UA126920C2 - Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA126920C2 UA126920C2 UAA202000317A UAA202000317A UA126920C2 UA 126920 C2 UA126920 C2 UA 126920C2 UA A202000317 A UAA202000317 A UA A202000317A UA A202000317 A UAA202000317 A UA A202000317A UA 126920 C2 UA126920 C2 UA 126920C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- inhibitor
- branched
- anticancer agent
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 63
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title abstract 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 title description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 78
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 56
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 64
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 64
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 54
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 41
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 20
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 12
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 claims description 10
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 9
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000764773 Inna Species 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 111
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 26
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- -1 more preferably Chemical compound 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101100454194 Caenorhabditis elegans mei-1 gene Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000608228 Homo sapiens NLR family pyrin domain-containing protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101000849714 Homo sapiens Ribonuclease P protein subunit p29 Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017704 MH-Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017739 MH—Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 102100039890 NLR family pyrin domain-containing protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002624 low-dose chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Abstract
Description
Область техніки, до якої належить винахідThe field of technology to which the invention belongs
Цей винахід стосується комбінації інгібітору МсіІ-1 з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибирають з антрациклінів (таких як ідарубіцин, даунорубіцин), цитарабіну (також відомий як цитозин арабінозид або ага-С) і гіпометилюючих агентів (таких як децитабін, азацитидин). Цей винахід стосується комбінації інгібітору МсіІ-1 з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибирають з ідарубіцину, даунорубіцину, мітоксантрону, цитарабіну, децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, більш краще ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину. Також винахід стосується застосування зазначеної комбінації для лікування злоякісного новоутворення, зокрема гематологічного злоякісного новоутворення, і більш краще гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ), мієлодиспластичних синдромів, гострої лимфоцитарної лейкемії (АГ) і лімфоми. Також забезпечуються фармацевтичні препарати, які підходять для введення таких комбінацій.This invention relates to the combination of an MsiI-1 inhibitor with a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines (such as idarubicin, daunorubicin), cytarabine (also known as cytosine arabinoside or aga-C) and hypomethylating agents (such as decitabine, azacitidine) . This invention relates to the combination of an MsiI-1 inhibitor with a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, azacitidine and guadecitabine, more preferably idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine. The invention also relates to the use of the specified combination for the treatment of a malignant neoplasm, in particular a hematological malignant neoplasm, and more preferably acute myeloid leukemia (AMI), myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia (AL) and lymphoma. Pharmaceutical preparations suitable for the administration of such combinations are also provided.
Наявність множини набутих мутацій у декількох клонах у кожному випадку АМІ. робить концепцію успішного вибіркового націлювання особливо складною. Цей винахід пропонує концепцію, згідно з якою ракові захворювання з різноманітними і багатоклональними молекулярними композиціями можна успішно лікувати за допомогою комбінації інгібітору Меїі-1 і цитотоксичного лікарського засобу, здатного ефективно активувати клітинний апоптоз різнорідним чином, що призводить до загальної загибелі ракових клітин вищої за ту, яка досягається за використання інгібіторів МсіІ-1 або хіміотерапії за стандартом лікування (50) окремо. Цей підхід може призвести до підвищення частоти ремісії та збільшення кліренсу мінімального залишкового захворювання в умовах індукційної хіміотерапії, і це може призвести до зниження частоти рецидивів захворювання і, як приклад, до більш високих показників загального виліковування за АМІ. АМГ. пропонується як модельний приклад завдяки здатності кількісно вимірювати зміни клональної композиції по черзі з лікуванням, використовуючи цифрові РСК і КТ-ЯРСВ.The presence of multiple acquired mutations in several clones in each case of AMI. makes the concept of successful selective targeting particularly difficult. The present invention proposes a concept whereby cancers with diverse and multiclonal molecular compositions can be successfully treated with a combination of a Meii-1 inhibitor and a cytotoxic drug capable of effectively activating cell apoptosis in a heterogeneous manner, resulting in overall cancer cell death higher than which is achieved using MsiI-1 inhibitors or standard-of-care chemotherapy (50) alone. This approach may result in increased remission rates and increased clearance of minimal residual disease in the setting of induction chemotherapy, and this may lead to lower rates of disease recurrence and, for example, higher overall cure rates for AMI. AMG. is offered as a model example due to the ability to quantitatively measure changes in clonal composition alternately with treatment using digital RSC and CT-RSV.
Інгібітори МсІ-- в поєднанні з низькодозовою хіміотерапією 5ОС можуть підвищити спрямованість лейкозних стовбурових клітин і клітин-попередників за рахунок зниження апоптотичного порога. Цей підхід може використовуватись в умовах пост-ремісії як підтримуюча терапія для усунення залишкових стовбурових клітин АМІ. і клонів передлейкозних стовбуровихInhibitors of Msi-- in combination with low-dose chemotherapy 5OS can increase the targeting of leukemic stem cells and progenitor cells due to lowering the apoptotic threshold. This approach can be used in the post-remission setting as maintenance therapy to eliminate residual AMI stem cells. and preleukemic stem cell clones
Зо клітин, що складаються з різних молекулярних і цитогенетичних аномалій. Принцип демонстрації ерадикації лейкозних і передлейкозних попередників буде продемонстрований шляхом зниження рівнів клональних мінімальних залишкових захворювань або передлейкозних клонів, виміряних в диференційованих мононуклеарних клітинах в пост-ремісійних умовах після дії інгібітору Мсі-1 в комбінації з БХОС-хіміотерапією.From cells consisting of various molecular and cytogenetic abnormalities. The principle of demonstrating the eradication of leukemic and pre-leukemic progenitors will be demonstrated by reducing the levels of clonal minimal residual disease or pre-leukemic clones measured in differentiated mononuclear cells in post-remission conditions after Msi-1 inhibitor action in combination with BCS chemotherapy.
Передумови створення винаходуPrerequisites for creating an invention
Апоптоз являється строго регульованим шляхом загибелі клітин, який ініціюється різними цитотоксичними стимулами, включаючи онкогенний стрес і хіміотерапевтичні засоби. Було показано, що ухилення від апоптозу є характерною ознакою злоякісного новоутворення і що ефективність багатьох хіміотерапевтичних засобів залежить від активації внутрішнього мітохондріального шляху. Три різні підгрупи сімейства білків Всі-2 контролюють внутрішній апоптотичний шлях: (І) проапоптотичні ВНЗ (Всі-2 гомологія 3) - тільки білки; (ІІ) представники, що дають змогу виживати, такі як сам Всі-2, Всі-хІ, Всі-м, МеіІ-1 ії ВсіІ-2а1; і (ії) проапоптотичні ефекторні білки ВАХ і ВАК (Слабоїаг та ін., Майте Неміем5 Моїіесшіаг сеї! Біоїоду 2014, 15, 49-63).Apoptosis is a tightly regulated cell death pathway that is initiated by various cytotoxic stimuli, including oncogenic stress and chemotherapeutic agents. It has been shown that evasion of apoptosis is a characteristic feature of malignancy and that the effectiveness of many chemotherapeutic agents depends on the activation of the intrinsic mitochondrial pathway. Three different subgroups of the All-2 family of proteins control the intrinsic apoptotic pathway: (I) pro-apoptotic HNS (All-2 homology 3) - only proteins; (II) representatives that enable survival, such as Vsy-2 itself, Vsy-xI, Vsy-m, MeiI-1 and VsyI-2a1; and (iii) pro-apoptotic effector proteins VAH and VAH (Slaboiag et al., Maite Nemiem5 Moiiesshiag sei! Bioiodu 2014, 15, 49-63).
Надекспресія анти-апоптотичних представників сімейства Всі-2 спостерігається за багатьох злоякісних новоутворень, особливо у випадку злоякісних захворюваннях системи крові, таких як лімфома з клітин зони мантії (МСІ)3, фолікулярна лімфома/дифузна крупноклітинна В-клітинна лімфома (Р/ ГСІ) ї множинна мієлома (Адате5 і Согу, Опсодепе 2007, 26, 1324-1337).Overexpression of anti-apoptotic members of the All-2 family is observed in many malignant neoplasms, especially in the case of malignant diseases of the blood system, such as mantle cell lymphoma (MCL)3, follicular lymphoma/diffuse large B-cell lymphoma (P/ B-cell lymphoma) and multiple myeloma (Adate5 and Sogu, Opsodepe 2007, 26, 1324-1337).
Фармакологічне інгібування анти-апоптотичниї білків Всі-г, Всі-хІ, Всі-м/ ії МсІі-ї за допомогою розроблених нещодавно ВНЗ-міметичних лікарських засобів, таких як АВТ-199 (венетоклакс),Pharmacological inhibition of anti-apoptotic proteins Vsi-g, Vsi-xI, Vsi-m/ and MsiI-i with the help of newly developed VZ-mimetic drugs, such as AVT-199 (venetoclax),
АВТ-263 (навітоклакс) і 563845, являється терапевтичною стратегією для індукування апоптозу і викликає регресію пухлини за злоякісного новоутворення (2Папа та ін., Огид Кевівзі. Орааї. 2007, 10, 207-217; Коївспу єї аї!., Маїшге 2016, 538, 477-482). Проте, проводяться спостереження щодо механізмів резистентності до ВНЗ- міметиків (Споцапагу еї аї., Сеїї Оеєайй і ОСізеазе 2015 року, 6, е1593), також застосування комбінаційної терапії могло б поліпшити ефективність і затримати або навіть скасувати розвиток стійкості.AVT-263 (navitoclax) and 563845, is a therapeutic strategy for inducing apoptosis and causing tumor regression in malignant neoplasms (2Papa et al., Ogyd Kevivzi. Oraai. 2007, 10, 207-217; Koivspu eyi ai!., Maishge 2016, 538, 477-482). However, observations are being made regarding the mechanisms of resistance to HNZ-mimetics (Spotsapagu ei ai., Seiyi Oeyayi and Osizease 2015, 6, e1593), and the use of combination therapy could improve the effectiveness and delay or even cancel the development of resistance.
Гостра мієлоїдна лейкемія (АМІ) являє собою смертельне злоякісне захворювання крові, що стрімко розвивається, та яке виникає у випадку клонової трансформації гемопоетичних стовбурових клітин, що призводить до паралічу нормального функціонування кісткового мозку і смерті внаслідок ускладнень від абсолютної панцитопенії. АМІ. відповідає за 25 95 усіх лейкозів бо у дорослих, при цьому найбільший коефіцієнт захворюваності спостерігається в СполученихAcute myeloid leukemia (AMI) is a fatal blood malignancy that develops rapidly and occurs in the case of clonal transformation of hematopoietic stem cells, leading to paralysis of the normal functioning of the bone marrow and death due to complications from absolute pancytopenia. AMI. responsible for 25 95 of all leukemias in adults, with the highest incidence rate observed in the United States
Штатах Америки, Австралії та Європі (М/НО. СІ ОВОСАМ 2012. Евіітайей сапсег іпсідепсе, топаїйу апа ргемаіепсе мопам/іаде іп 2012. Іпіегпаййопа! Адепсу ог Незеагсі оп Сапсег). У всьому світі щорічно діагностується приблизно 88 тис. нових випадків. АМІ продовжує зберігати найбільш низький коефіцієнт виживаності з усіх лейкозів з передбачуваним 5-ти річним виживанням тільки 24 95.States of America, Australia and Europe (M/NO. SI OVOSAM 2012. Eviitaye sapseg ipsidepse, topaiyu apa rgemaiepse mopam/iade ip 2012. Ipiegpaiyopa! Adepsu og Nezeagsi op Sapseg). Approximately 88,000 new cases are diagnosed annually worldwide. AMI continues to have the lowest survival rate of all leukemias, with an estimated 5-year survival of only 24 95.
Сучасні способи лікування АМІ. включають введення цитарабіну окремо або в комбінації з антрацикліном, таким як даунорубіцин або ідарубіцин. Низькі дози цитарабіну для лікування й агенти, що деметилюють, такі як азацитидин і децитабін, також рекомендуються як варіанти низької інтенсивності для пацієнтів, які не підходять для інтенсивної хіміотерапії (ОбНпег еї аї.,Modern methods of treatment of AMI. include administration of cytarabine alone or in combination with an anthracycline such as daunorubicin or idarubicin. Low-dose cytarabine for treatment and demethylating agents such as azacitidine and decitabine are also recommended as low-intensity options for patients unfit for intensive chemotherapy (ObNpeg ei ai.,
БОЇ 10.1182/біо0а-2016-08-733196). Незважаючи на те, що стандартна терапія АМІ. (цитарабін в комбінації з антрациклінами) була задумана більше 4 десятиліть тому, впровадження успішних цільових методів лікування цього захворювання залишається невирішеною задачею. Концепція цільової терапії у випадку АМІ була утруднена усвідомленням того, що це захворювання розвивається у вигляді мультиклональної ієрархії з швидким зростанням лейкозних субклонів як основної причини стійкості до лікарських засобів і рецидиву захворювання (біпд еї аї., Майшге 2012 481, 506-510). Нещодавні клінічні дослідження продемонстрували ефективність інгібіторівBOI 10.1182/био0а-2016-08-733196). Although standard therapy for AMI. (cytarabine in combination with anthracyclines) was conceived more than 4 decades ago, the implementation of successful targeted methods of treatment of this disease remains an unsolved problem. The concept of targeted therapy in the case of AMI has been complicated by the realization that this disease develops in the form of a multiclonal hierarchy with the rapid growth of leukemic subclones as the main reason for drug resistance and disease relapse (bipd ei ai., Maishge 2012 481, 506-510). Recent clinical trials have demonstrated the effectiveness of inhibitors
Всі-2 в лікуванні АМІ. (Копорієма вї а!., Атетсап босієїу ої Нетайіоаду 2014 року, 118).All-2 in the treatment of AMI. (Koporiema vy a!., Atetsap bosieiu oi Netaiioadu 2014, 118).
Залишається необхідність в новому лікуванні та терапії гематологічного злоякісного новоутворення, зокрема АМІГ, мієлодиспластичних синдромів, АГ ЇЇ і лімфоми, і ще краще, в лікуванні АМІ. Цей винахід забезпечує нову комбінацію інгібітору Мсі-1 і другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів, більш бажано ідарубіцину, даунорубіцину, мітоксантрону, цитарабіну, децітабіну, азацитидину та гвадецитабіну, і більш бажано ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децітабіну й азацитидину. Результати показують, що інгібітор МсіІ-ї4 в комбінації з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, цитарабіну та децитабіну, синергетично взаємодіє з клітинними лініями АМІ (фігура 1; таблиці З, 4 і 5).There is still a need for new treatment and therapy for hematological malignancy, in particular AMIG, myelodysplastic syndromes, AEG, and lymphoma, and even better, in the treatment of AMI. The present invention provides a novel combination of an Msi-1 inhibitor and a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents, more preferably idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, azacitidine, and guadecitabine, and more preferably idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine. The results show that MsiI-4 inhibitor in combination with a second anticancer agent, where the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine and decitabine, synergistically interacts with AMI cell lines (Figure 1; Tables C, 4 and 5).
Винахідниками також показано, що комбінація інгібітору Мсі-1 з другим протираковим агентом, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину або децитабіну, проявляє синергетичну проапоптотичну активність у первинних зразках АМІ людини (фігури 2 та 6; таблиця 6).The inventors have also shown that the combination of an Msi-1 inhibitor with a second anticancer agent, where the second anticancer agent is selected from idarubicin or decitabine, exhibits synergistic proapoptotic activity in primary human AMI samples (Figures 2 and 6; Table 6).
Зо Винахідниками також показано, що підмножина первинних зразків АМІ була чутливою до комбінації інгібітору Мсі-1 з цитарабіном, тоді як нормальні людські клітини-попередники СОЗ4. були стійкі до тієї самої дози (фігура 3). Винахідниками також показано, що інгібітор Мсі-1 у поєднанні з децитабіном добре переносився без втрати ваги протягом лікування і, тим не менш, призводить до посилення активності проти АМІ у людини на моделі ксенотрансплантата, отриманої від пацієнта іп мімо (фігури 4, 5 і 6). На завершення, винахідниками показано, що комбінація інгібітору МсІ-1 з цитарабіном може бути корисною для лікування пацієнтів з АГ. (таблиця 7).The Inventors have also shown that a subset of primary AMI samples were sensitive to the combination of the Msi-1 inhibitor with cytarabine, whereas normal human progenitor cells were POP4. were resistant to the same dose (Figure 3). The inventors also demonstrated that the Msi-1 inhibitor in combination with decitabine was well tolerated without weight loss during treatment and nevertheless resulted in enhanced anti-AMI activity in humans in a xenograft model derived from a patient i.p. mimo (Figures 4, 5 and 6 ). In conclusion, the inventors have shown that the combination of an McI-1 inhibitor with cytarabine may be useful in the treatment of patients with hypertension. (table 7).
Короткий опис винаходуBrief description of the invention
Цей винахід стосується комбінації, яка містить: (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (1): у в в і і во ня м» ул у в В! чив хх о ХК Кі їх з г БЕ -- 5 х ЯThe present invention relates to a combination containing: (a) an Msi-1 inhibitor having the formula (1): chiv xx o ХК Ki ih z g BE -- 5 x Я
ХижіCarnivores
Хі В,Hee W,
По () де:By () where:
О являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,O represents a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
Е являє собою фурильне, тієнільне або піролільне кільце,E is a furyl, thienyl or pyrrolyl ring,
Хі, Хз, Ха і Хо незалежно один від одного являють собою атом вуглецю або атом азоту,Xy, Xz, Xa and Xo independently of each other represent a carbon atom or a nitrogen atom,
Хг являє собою С-Нгє групу або атом азоту, я б-к означає, що кільце є ароматичним,Xg represents a C-Hg group or a nitrogen atom, I b-k means that the ring is aromatic,
У являє собою атом азоту або С-Вз групу, 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,U represents a nitrogen atom or C-Bz group, 7 represents a nitrogen atom or C-B;y group,
В: являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (С.1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -Сув, -алкіл(Со-Св)-МА Ві", -О-алкіл(С1-Св)-МА А", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0О-B: represents a halogen atom, a linear or branched (C1-Cv) alkyl group, a linear or branched (C2-Cv) alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv) alkynyl group, a linear or branched (C:-Cv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy (C.1-Cv)alkyl group, linear or branched (C1-Cv)alkyl group, -5-(C1-Cv)alkyl group, cyano group, nitro group, -Cv, -alkyl Co-Cv)-MA Bi", -O-alkyl(C1-Cv)-MA A", -O-alkyl(C1-Cv)-Bi2, -C(0)-ОВ1, -0О-
С(0)-Ви, -С(0О)-МА А», -МА11-С(0)-В»,. -«МА11-С(0)-ОВі г, -алкіл(С1-Св)-МА11-С(0)-В11»,. -505-C(0)-Vy, -C(0O)-MA A», -MA11-C(0)-B». -"MA11-C(0)-OBi g, -alkyl(C1-Cv)-MA11-C(0)-B11". -505-
МАВ» або -5О2-алкіл(С1-Св),MAV" or -5O2-alkyl(C1-Cv),
В», В», Ва і К5 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св) алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА 1 Ві», -О-Су:, -алкіл(Со-B", B", Ba and K5 independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C:-C) alkyl group, a linear or branched (C2-C) alkenyl group, a linear or branched (C2- C1-C8) alkynyl group, linear or branched (C:1-C8) polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy (C1-C8) alkyl group, linear or branched (C:1-C8) alkoxy group, -5-(C1-C8) ) alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MA 1 Vi», -O-Su:, -alkyl(Co-
Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-МА Ач", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -Sv)-Sui, -alkenyl(C2-Sv)-Sui, -alkynyl(C2-Sv)-Sui, -O-alkyl(C1-Sv)-MA Ach", -O-alkyl(C1-Sv)-Bi2 , -
С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВи, -С(0)-МАч1ВАи»,. -МА11-С(0)-Ви1»,. -МА11-С(0)-ОВіг, -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВы, -С(0)-МАч1ВАы». -МА11-С(0)-Вы1». -MA11-C(0)-OVig, -alkyl(C1-Cv)-MAch1-
С(О)-Ви», -502-МА1А1" або -5О»2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Ні, г), (Р2, Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене 1-2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, алкіл(Со-Св)-МА 1 А», -МАзВіз", -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,C(O)-Vy", -502-MA1A1" or -5O»2-alkyl(C1-Cv), or pair substituents (Ni, r), (P2, Bz), (Bz, Ba), (Ba, B5) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting the ring can be substituted by 1-2 groups selected from halogen, linear or branched (C1-Cv)alkyl, alkyl(Co-Cv)-MA 1 A", -MAzVis", -alkyl(Co-Cv)-Sui or oxo ,
Ве и АВ; незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2г-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА:1Ві», -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Ви", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суч, - алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ніг, -С(0)-ОВ11ї, -0О-С(0)-ВНиї, -Ф(0)-Ve and AV; independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C1-C) alkyl group, a linear or branched (C2-C) alkenyl group, a linear or branched (C2g-C) alkynyl group, a linear or branched (C :1-Cv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (Ci-Cv) alkoxy group, -5-(C1-Cv) alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MA:1Bi », -O-alkyl(C1-Cv)-MAch1Vy", -O-Sui, -alkyl(Co-Cv)-Such, - alkenyl(C2-Cv)-Sui, -alkynyl(C2-Cv)-Sui, -O-alkyl(C1-Cv)-Ni, -С(0)-ОВ11і, -ОО-С(0)-ВНіі, -Ф(0)-
МАВ», -МА11-С(О0)-ВА», -МА11-С(0)-ОВ11», -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-В11», -502-МА Ви" або -502- алкіл(С:-Св), або замісники пари (Еб, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МА1зВіз», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,MAV», -MA11-С(О0)-BA», -MA11-С(0)-ОВ11», -alkyl(С1-Св)-МАч1-С(0)-Б11», -502-MA Vy" or -502- alkyl (C:-Cv), or pair substituents (Eb, B7), when they are present on two adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms that carry them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5- 7 ring members, which can contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring can be replaced by a group selected from a linear or branched (C1-C8) alkyl group, -MA1zViz" , -alkyl(Co-Cv)-Sui or oxo,
МУ являє собою -СНе- групу, -МН- групу або атом кисню,MU is a -СНе- group, -МН- group or an oxygen atom,
Ав являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-Св)алкільну групу, -«СНВАУРЬ групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св)-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)-групу,Av represents a hydrogen atom, a linear or branched (C1-Cv) alkyl group, a -"CNH group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl(C1-Cv) group or a heteroarylalkyl(C1-Cv) group,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», - алкіл(Сі-Св)-Су», -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2е-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В:« або -С(0)-МА:чаВ'іг,Bo represents a hydrogen atom, a linear or branched (C:-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, -Su", - alkyl (Ci-Cv )-Su», -alkenyl(C2-Cv)-Su», -alkynyl(C2e-Cv)-Su», -Sug-Suz, -alkynyl(C2-Cv)-O-Sug, -Sug- alkyl(Co -Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-Cu, halogen atom, cyano group, -C(0)-B: or -C(0)-MA:chaV'ig,
Віо являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арилалкіл(Сі-Сє) групу, циклоалкілалкіл (С1-Св)-групу, лінійну або розгалужену (С1-Vio represents a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8) alkyl group, a linear or branched (C2-C8) alkenyl group, a linear or branched (C2-C8) alkynyl group, an arylalkyl (C1-C6) group, a cycloalkylalkyl (C1 -Cv)-group, linear or branched (C1-
Св)полігалогеналкільну групу або -алкіл(С1-Св)-О-Суа, або замісники пари (К», Во), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,Св)polyhaloalkyl group or -alkyl(С1-Св)-О-Суа, or pair substituents (К», Бо), when they are present on two adjacent carbon atoms, form together with the carbon atoms that carry them, aromatic or non-aromatic a ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,
Ви: ї Кч1" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Суч, або замісники пари (Кі, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, і яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений 1-2 групами, які являють собою атом водню, або лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані,Vy: and Kch1" independently of each other represent a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group or alkyl(Co-Cv)-Such, or pair substituents (Ki, Vi") form together with the nitrogen atom bearing them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, and which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that said nitrogen can be substituted by 1-2 groups representing a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-Cv)alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated,
НВіг2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Суб-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-HVig2 is -Suv5, -Suv-alkyl(Co-Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-Suv, -Suv-alkyl(Co-Cv)-Suvye, -Suv-alkyl(Co-Cv)-MA11 -alkyl(Co-Cv)-Suve, -Sub-Suv-O-alkyl(Co-Cv)-Su?, -Sub-alkyl(Co-Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-
Су, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сує, -МН-С(О)-МН-Ні:ї, -Сув-алкіл(Со-Св)-МАч11-алкіл(Со-Св)-Су», -С(0)-Su, -Sw-alkyl(Co-Cv)-Su, -MH-C(O)-MH-Ni:i, -Sw-alkyl(Co-Sv)-MAch11-alkyl(Co-Sv)-Su» -С(0)-
МАВ», -МАч1 Ви», «ОВ, -МА11-С(О)-Ви», -О-алкіл(С1-Св)-ОВ1, -502-В11, -0(0)-ОВІ1, нас сн, С, Вл тн В о у 7 ве Її, Ко» у 7 МMAV", -MAch1 Vy", "OB, -MA11-C(O)-Vy", -O-alkyl(C1-Cv)-OV1, -502-B11, -0(0)-ОВИ1, nas sn, S, Vl tn V o u 7 ve Her, Ko» u 7 M
М и КОМ, у - Т ; | | і зва М я .M and KOM, y - T ; | | and my name is M.
Кзе рани Кк Кої і 7 за можливості, що амоній, який визначений таким чином, існує у вигляді цвітер-іонної форми або має одновалентний аніонний протийон,Kse rana Kk Koi and 7 on the possibility that the ammonium, which is defined in this way, exists in the form of a zwitterionic form or has a monovalent anionic counterion,
Віз, Віз", Віа і Віг незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,Wiz, Wiz", Via and Vig independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group,
Ва являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,Ba is a hydrogen atom or a linear or branched (C:1-Cv)alkyl group,
Вь являє собою -0-С(0)-О-Вс групу, -0-С(0)-МАеВе групу або -ОР(ОХОВс)» групу,В is a -0-С(0)-О-Вс group, -0-С(0)-МАеВе group or -ОР(ОХОВс)» group,
Вес и Ке незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Ves and Ke independently of each other represent a hydrogen atom, linear or branched (C1-
Св)алкільну груп, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкокси(Сі-Сє) алкільну групу або (С--C1-C8 alkyl group, cycloalkyl group, (C1-C8) alkoxy (C1-C6) alkyl group or (C--
Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники пари (Кс, Ве) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,Alkoxycarbonyl (C-Cv) alkyl group or pair substituents (Ks, Be) form, together with the nitrogen atom that carries them, a non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1- 3 heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be replaced by a group that is a linear or branched (C1-C8) alkyl group,
Суї, Суг, Суз, Суг, Су5, Сув, Су, Сув і Суто незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,Sui, Sug, Suz, Sug, Su5, Suv, Su, Suv and Suto independently represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
КвSq
Кк. у Ж. но ку ЇЇKk. in Z. no ku HER
Су» являє собою бл , або Су» являє собою гетероарильну групу, яка заміщена групою, вибраною з -ОР(ОХОВ?2го)»; 25... -О-Р(ООХО-М)2г; «СНа)р-О-(СНА 8-СНА15-0)4-Р2го; гідрокси; гідрокси(С1-Св)алкілу; -««СНг)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкілу; або -0О-(СНг)а-МАг1 Ваг,Su" represents bl, or Su" represents a heteroaryl group, which is substituted by a group selected from -OR(OHOV?2ho)"; 25... -O-P(OOHO-M)2g; "СНа)р-О-(СНА 8-СНА15-0)4-Р2го; hydroxy; hydroxy(C1-C1)alkyl; -««CHn)-O-(CHn)in-heterocycloalkyl; or -O-(CHg)a-MAg1 Wag,
Віз являє собою атом водню; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Нго групу; лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу; -О-(СНег)а-МАгіАВоє групу; або /(СНг)-Ш0-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу,Wiz is a hydrogen atom; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Но group; linear or branched (C1-Cv) alkoxy (Ci-Cv) alkyl group; -O-(SNeg)a-MAhiA group; or /(CHn)-CH0-(CHn)»- heterocycloalkyl group,
Віє являє собою атом водню; гідрокси групу; гідрокси(С1-Св)алкільну групу; «"СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; (СНг)-0-М-О-Р(ОХОВ»о)2 групу; -О-Р(ФХО-М-)2 групу; -««СНг)р-О- (СНЕ:8-СНА5-О)4а-Вго групу; -««СНг)р-0О-С(0)-МАг2г2В2з групу; або -0О-(СНг)а-МАгі В2г групу,Vie is a hydrogen atom; hydroxy group; hydroxy(C1-Cv)alkyl group; "CHn)-0O-(CHn)" - heterocycloalkyl group; (CHn)-0-M-O-P(OKHOV»o)2 group; -O-P(FHO-M-)2 group; -«« CHn)p-O- (СНЕ:8-СНА5-О)4a-Bho group; -""CHn)p-0O-C(0)-MAg2h2B2z group; or -O-(CHg)a-MAgi B2g group,
В: являє собою атом водню; -(СНг)р-0О-(СНА:8-СНА1-0)4-Нго групу; -«О-Р(ОХО20)2 групу; -О-C: is a hydrogen atom; -(СНг)р-0О-(СНА:8-СНА1-0)4-Но group; - "О-Р(ОЧО20)2 group; -AT-
Р(ІОХО-М-)2 групу; о сгідрокси групу; гідрокси(Сі-Св)алкільну групу; /-«(СНег)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкільну групу; -0О-(СНг)а-МАг1 Аг" групу; або альдонову кислоту,P(IOHO-M-)2 group; o shydroxy group; hydroxy(Ci-Cv)alkyl group; /-«(CHeg)-O-(CHg)v- heterocycloalkyl group; -O-(CHg)a-MAg1 Ag" group; or aldonic acid,
М-- являє собою фармацевтично прийнятний одновалентних катіон,M- is a pharmaceutically acceptable monovalent cation,
М являє собою зв'язок або атом кисню,M is a bond or an oxygen atom,
М являє собою -(СНг)»5- групу або-С(0О)- групу,M is a -(CHg)»5- group or -С(ОО)- group,
Вів являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу,Viv is a hydrogen atom or a (C:i-Cv) alkoxy (C1-Cv) alkyl group,
Ві» являє собою атом водню або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,Vi" represents a hydrogen atom or a hydroxy(C1-Cv)alkyl group,
Вго являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,Hgo is a hydrogen atom or a linear or branched (C:1-Cv)alkyl group,
Ва и Ко: незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або гідрокси(С:1-Св)алкільну групу, або замісники пари (21, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,Va and Co: independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (Ci-Cv)alkyl group or a hydroxy(C:1-Cv)alkyl group, or pair substituents (21, B2g) form together with a nitrogen atom, which they are carried by an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group , which is a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group,
Вгг являє собою (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу, -«("СНг)р-МАгаВ2г групу, або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА9-0)4-А2о групу,Vgg is a (C1-Cv)alkoxy(Ci-Cv)alkyl group, -«("CHg)p-MAgaB2g group, or -(CHg)p-O- (СНА:8-СНА9-0)4-А2о group ,
Вгз являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (К2г, Вгз) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-18 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або гетероциклоалкільну групу,Vgz is a hydrogen atom or a (C:i-Cv)alkoxy(C1-Cv)alkyl group, or the pair substituents (K2g, Vgz) form, together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5- 18 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be replaced by a group that is a hydrogen atom, linear or branched (C1- an alkyl group or a heterocycloalkyl group,
Вга и Коє незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (24, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,Vga and Koe, independently of each other, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group, or the pair substituents (24, B2g) form, together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be replaced by a group that is a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,Vo represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxy(C1-Cv)alkyl group,
Вгв являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, або ціано групу,Hgv is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C:-Cv)alkyl group, or a cyano group,
В2? являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,B2? represents a hydrogen atom or a linear or branched (C:1-Cv)alkyl group,
АВгв являє собою -О-Р(О)(0-)(О-) групу, -О-Р(Ф(О-ХОВз0) групу, -О-Р(Ф(ОВзо(ОВзо) групу, -АВгв represents -О-Р(О)(0-)(О-) group, -О-Р(Ф(О-ХОВз0) group, -О-Р(Ф(ОВзо(ОВзо) group, -
О-502-0- групу, -0-502-ОНзо групу, -Суто, -0-С(0)-Вго групу, -0О-С(0)-ОВ2о групу або -0О-С(0)-О-502-0- group, -0-502-ОНzo group, -Suto, -0-С(0)-Вго group, -0О-С(0)-ОВ2о group or -0О-С(0)-
МАгоНге" групу;MAgoNge" group;
Вго и Ко незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або лінійну, або розгалужену аміно(С1-Св)алкільну групу,Hgo and Co independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C) alkyl group or a linear or branched amino (C1-C) alkyl group,
Взо и Кзо незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або арилалкіл(С:-Св)групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, р є цілим числом, рівним 0, 1 або 2, д є цілим числом, рівним 1, 2, З або 4, гі 5 є незалежно цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що:Bzo and Kzo independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8)alkyl group or an arylalkyl(C:-C8) group, n is an integer equal to 0 or 1, p is an integer equal to 0, 1 or 2, d is an integer equal to 1, 2, C or 4, and g 5 is independently an integer equal to 0 or 1, and it should be understood that:
Зо - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С-і-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2о-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Свє) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (С:-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-МЕ'К", -МА'К", - (С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкіла, трифторметокси, або галогену, причому слід розуміти, що К" и К" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можутьZo - "aryl" means a phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl or indenyl group, - "heteroaryl" means any mono- or bicyclic group which consists of 5-10 ring members and which contains at least one aromatic moiety and contains 1 - 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, - "cycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members, - "heterocycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic a group containing 3-10 ring members and containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen and may include fused, bridged or spiro ring systems, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups being defined as such, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy can be substituted by 1-4 groups selected from an optionally substituted linear or branched (C-i-C) alkyl group, an optionally substituted linear or branched (C2o-C) alkenyl group , an optionally substituted linear or branched (C2-C8)alkynyl group, an optionally substituted linear or branched (C1-C8) alkoxy group, an optionally substituted (C:-C8)alkyl-5-, hydroxy, oxo group (or M-oxide, where necessary), nitro, cyano, -2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-ME'K", -MA'K" , - (C-MA")-OK", linear or branched (C1-Cv) polyhaloalkyl, trifluoromethoxy, or halogen, and it should be understood that K" and K" independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C1-C8)alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents may
БО бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.BO be deuterated, or enantiomers, diastereoisomers, atropoisomers thereof, or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential, or separate administration.
Зазначені сполуки формули (І), їхній синтез, їхнє застосування для лікування злоякісного новоутворення й їхні фармацевтичні склади описані в ММО 2015/097123, УМО 2016/207216, УМО 2016/207217, МО 2016/207225, МО 2016/207226, ії МО 2017/125224, зміст яких включено за допомогою посилання. 60 Відповідно до першого аспектом винаходу забезпечується комбінація, яка містить:The specified compounds of formula (I), their synthesis, their use for the treatment of malignant neoplasms, and their pharmaceutical compositions are described in MMO 2015/097123, UMO 2016/207216, UMO 2016/207217, MO 2016/207225, MO 2016/207226, and MO 2017 /125224, the contents of which are incorporated by reference. 60 According to the first aspect of the invention, a combination is provided that contains:
(а) інгібітор МсІ-1 формули (ІЇ), окремий випадок інгібітору МсІ-1 формули (1):(a) Msi-1 inhibitor of formula (II), a special case of Msi-1 inhibitor of formula (1):
Кк ки 7 лину Бах / ех Т ЕЕ, В о. у й в о о д о Х роз тр - ях х я щ С щі й м (1) де: 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,Kk ky 7 linu Bach / eh T EE, V o. y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y
В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-B: represents a linear or branched (C1-Cv) alkyl group, a linear or branched (Cg-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)далкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену /((С1-C)alkenyl group, linear or branched (C2-C)alkynyl group, linear or branched (Ci-C)daloxy group, -5-(C1-C)alkyl group, linear or branched /((C1-
Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, ціано, -МАч Ві», -Сув або атом галогену,Sv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, cyano, -MAch Vi», -Suv or halogen atom,
В», Вз і Ка незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА Ні", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», - 15. МА-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА:1-С(0)-В1», -502-МА1Ві г" або -5Ог-алкіл(С1-Св), або замісники однієї з груп (Не, Аз), (Аз, На) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-B", Bz and Ka independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C:-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, linear or branched (C:1-Cv)polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (Ci-Cv)alkyl group, -5-(C1-Cv)alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl (Co -Cv)-MA No", -O-Cv, -alkyl(Co-Cv)-Cv, -alkenyl(C2-Cv)-Cv, - alkynyl(C2-Cv)-Cv, -O-alkyl(C1- Sv)-Bi2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 A», -МА11-С(О)-Вы», - 15. MA-С (0)-ОВy g», -alkyl(C1-Cv)-MA:1-С(0)-В1», -502-MA1Bi g" or -5O-alkyl(C1-Cv), or substituents of one of the groups (He, Az), (Az, Na) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen , and it should be understood that the resulting ring can be replaced by a group selected from linear or branched (C1-
Св)алкільної групи, груп -МА!1зВіз», -алкіл(Со-Св)-Су:ї або оксо,C) alkyl group, groups -MA!1zViz", -alkyl(Co-Cv)-Su:i or oxo,
Ве ії КЕ незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1НАт1, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», -The major KE independently of each other are a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C1-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, a linear or branched (C1-Cv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C1-Cv) alkoxy group, -5-(C1-Cv) alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MAch1NAt1, -O-Sui, -alkyl(Co-Cv)-Sui, -alkenyl(C2-Cv)-Sui, -alkynyl(C2-Cv)-Sui, -O-alkyl(C1-Cv)-Bi2, -C( 0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 A», -МА11-С(О)-Вы», -
МА11-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-ВА», -502-МА 1 А" або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Кв, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, групи -МАзВіз"», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,МА11-С(0)-ОВы г", -alkyl(С1-Св)-МА11-С(О0)-BA", -502-МА 1 А" or -5О2-alkyl(С1-Св), or pair substituents (Kv, B7), when they are present on two adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms that carry them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C1-C8)alkyl group, a -MAzViz" group, -alkyl(Co-C8)-Sui or oxo ,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-Св)алкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св)-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)-групу,Bb represents a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8) alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl (C1-C8) group or a heteroarylalkyl (C1-C8) group,
В» являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-B" represents a linear or branched (С1-Св) alkyl group, a linear or branched (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», -алкіл(С1-Св)-Су», - алкеніл(С2-Св)-Суг, -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Су», -Суг-алкіл(Со-Св)-О- алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В1а або -С(О)-МАч2В'іг,Св)alkenyl group, linear or branched (С2-Св)alkynyl group, -Су», -alkyl(С1-Св)-Су», - alkenyl(С2-Св)-Су, -alkynyl(С2-Св)-Су », -Sug-Suz, -alkynyl(С2-Св)-О-Су», -Суг-alkyl(Со-Св)-О- alkyl(Со-Св)-Суз, halogen atom, cyano group, -С( 0)-B1a or -C(O)-MAch2Vig,
Ви: ї Кч1" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Су!, або замісники пари (Кі, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою атом водню, або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, бVi: and Kch1" independently of each other represent a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group or alkyl(Co-Cv)-Su!, or pair substituents (Ki, Vi") form together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the indicated nitrogen can be substituted by a group that represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-C8)alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents can be deuterated, b
Ніг2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сує-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -С(О)-МА 1 В», «МА Ви», «ОВ, -Nig2 is -Suv5, -Suv-alkyl(Co-Cv)-Suv, -Suv-alkyl(Co-Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-Suv, -Suv-alkyl(Co-Cv)-MA11 -alkyl(Co-Cv)-Suvye, -Suye-Suv-O-alkyl(Co-Cv)-Su?, -C(O)-MA 1 B", "MA Vy", "OB, -
МА11-С(О0)-Ві», -О-алкіл(С1-Св)-ОВи1, -502-Ви, -ФС(0)-ОВ11 або -МН-С(О)-МН-Ви,МА11-С(О0)-Ви», -O-alkyl(С1-Св)-ОВы1, -502-Вы, -ФС(0)-ОВ11 or -МН-С(О)-МН-Вы,
Віз, Віз", Віа і Ві? незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язковоWiz, Wiz", Via and Vi? independently of each other represent a hydrogen atom or optionally
Ззаміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,Substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,Vo represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxy(C1-Cv)alkyl group,
Су, Суг, Суз, Су, Сув, Су; і Сув незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С-і-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2о-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Свє) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (С:-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-МЕ'К", -МА'К", - (С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалогеналкіла, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що К" и К" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, і причомуSu, Sug, Suz, Su, Suv, Su; and Suv independently of each other represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, n is an integer equal to 0 or 1, and it should be understood that: - "aryl" means phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl or indenyl group, - "heteroaryl" means any mono- or bicyclic group which consists of 5-10 ring members and which contains at least one aromatic moiety and contains 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, - "cycloalkyl " means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members, - "heterocycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members and containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and may include fused, bridged, or spiro ring systems, wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl groups are defined as such, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, may be substituted 1-4 groups selected from an optionally substituted linear or branched (C-i-Cv)alkyl group, an optionally substituted linear or branched (C2o-Cv)alkenyl group, an optionally substituted linear or branched (C2-Cv)alkynyl group , optionally substituted linear or branched (C1-C6) alkoxy group, optionally substituted (C:-C6)alkyl-5-, hydroxy, oxo (or M-oxide, where necessary), nitro, cyano, - 2(0)-ОВ", -0О-С(0)-8", -С(0)-ME'K", -MA'K", - (С-МА")-OK", linear or branched (C1-C) polyhaloalkyl, trifluoromethoxy or halogen, and it should be understood that K" and K" independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C1-Cb) alkyl group, and
Зо слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.It is to be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated, or their enantiomers, diastereoisomers, atropisomers, or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines , cytarabine and hypomethylating agents for simultaneous, sequential or separate use.
У першому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) сполуку 1: (2К)-2--:(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метоксиуфеніл)пропанова кислота або її фармацевтично прийнятна кислота і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.In the first embodiment, the invention provides a combination that contains: (a) compound 1: (2K)-2--:(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazine- 1-yl)ethoxy|phenyl)-6-(4-fluorophenyl)thieno(2,3-4|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl |methoxyuphenyl)propanoic acid or a pharmaceutically acceptable acid thereof and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential, or separate administration.
Як альтернатива, винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) сполуку 2: (28)-2-І:(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-111-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5- іл|Іметокси)феніл)пропанова кислота або її фармацевтично прийнятна кислота та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.Alternatively, the invention provides a combination comprising: (a) compound 2: (28)-2-I:(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazine-1) -yl)ethoxy|phenyl)-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno|2,3-4|Ipyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-111-(2,2,2- trifluoroethyl)-1H-pyrazol-5-yl|Imethoxy)phenyl)propanoic acid or a pharmaceutically acceptable acid thereof and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential, or separate administration.
В особливому варіанті здійснення другий протираковий агент являє собою антрациклін, вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, більш краще, ідарубіцину та даунорубіцину, найкраще, являє собою ідарубіцин.In a particular embodiment, the second anticancer agent is an anthracycline selected from idarubicin, daunorubicin and mitoxantrone, more preferably idarubicin and daunorubicin, most preferably idarubicin.
В особливому варіанті здійснення другий протираковий агент являє собою гіпометилюючий агент, вибраний з децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, більш краще, децитабіну й азацитидину, ще більш краще, являє собою децитабін.In a particular embodiment, the second anticancer agent is a hypomethylating agent selected from decitabine, azacitidine and guadecitabine, more preferably decitabine and azacitidine, even more preferably decitabine.
В особливому варіанті здійснення другий протираковий агент являє собою ідарубіцин, даунорубіцин, цитарабін, децитабін і азацитидин, більш краще, ідарубіцин, цитарабін і децитабін.In a particular embodiment, the second anticancer agent is idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine, and azacitidine, more preferably, idarubicin, cytarabine, and decitabine.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, як описано вище, для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення, більш краще, лікування гематологічного злоякісного новоутворення. Лікування АМІ, мієлодиспластичних синдромів, гострої лімфоцитарної лейкемії та лімфоми є особливо кращим варіантом. Більш кращим варіантом являється лікування АМІ.In another embodiment, the invention provides a combination as described above for use in the treatment of a malignancy, more preferably, the treatment of a hematological malignancy. Treatment of AMI, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia, and lymphoma is a particularly preferred option. A better option is to treat AMI.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує застосування комбінації, як описано вище, для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення, більш краще, лікування гематологічного злоякісного новоутворення, ще більш краще, лікування АМІ, мієлодиспластичних синдромів, гострої лімфоцитарної лейкемії та лімфоми.In another embodiment, the invention provides the use of a combination as described above for the preparation of a medicament for the treatment of a malignancy, more preferably, the treatment of a hematological malignancy, even more preferably, the treatment of AMI, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia and lymphoma.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує лікарський засіб, який містить, окремо або разом, (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (І) і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів або (а) інгібітор МесІ-1, що має формулу (ІІ), як описано вище, та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.In another embodiment, the invention provides a medicament comprising, alone or in combination, (a) an McI-1 inhibitor of formula (I) and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents or (a) a MesI-1 inhibitor of formula (II) as described above, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential, or separate administration, and wherein an Msi-1 inhibitor and a second anticancer agent provided in effective amounts for the treatment of a malignant neoplasm.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсіІ-1, що має формулу (І) і (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів або (а) інгібітору МсІ-1, що має формулу (ІІ), як описано вище, та (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів,In another embodiment, the invention provides a method of treating a malignant neoplasm, which comprises co-administering a therapeutically effective amount of: (a) an MsiI-1 inhibitor of formula (I) and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine and hypomethylating agents, or (a) an McI-1 inhibitor of formula (II) as described above, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines,
Зо цитарабіну та гіпометилюючих агентів суб'єкту, що цього потребує.Of cytarabine and hypomethylating agents in a subject in need thereof.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МесІ-1 являє собою (2Н)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-д|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметоксих)феніл)пропанову кислоту (Сполука 1).In another embodiment, the MesI-1 inhibitor is (2H)-2-1(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy|phenyl) -6-(4-fluorophenyl)thieno|2,3-d|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl|Imethoxy)phenyl)propanoic acid ( Compound 1).
В іншому варіанті здійснення інгібітор МсіІ-1 являє собою (2Н)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3- (2-Ц1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметокси)феніл)пропанову кислоту (Сполука 2).In another embodiment, the MsiI-1 inhibitor is (2H)-2-1(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy|phenyl) -6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno(2,3-4|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazole- 5-ilymethoxy)phenyl)propanoic acid (Compound 2).
Короткий опис фігурA brief description of the figures
На фігурі 1 проілюстровані як приклад ефект інгібування росту клітин і синергічні матриці комбінації для інгібування росту клітин (зліва) й інгібування надлишку І оєуе (праворуч), що забезпечуються Сполукою 2 (інгібітор Мсес!-1) в комбінації з ідарубіцином на клітинній лінії АМІFigure 1 illustrates as an example the effect of cell growth inhibition and synergistic combination matrices for cell growth inhibition (left) and inhibition of excess Ioeue (right) provided by Compound 2 (Mses!-1 inhibitor) in combination with idarubicin on the AMI cell line
ОСІ-АМІ 3 в двох незалежних експериментах. Значення в матриці ефекту знаходяться в діапазоні від 0 (немає інгібування) до 100 (повне інгібування). Значення в матриці синергізму являю собою ступінь інгібування росту, що перевищує теоретичну адитивність, розраховану на основі активності окремих засобів, Сполуки 2 та ідарубіцину, в концентраціях, що тестуються.OSI-AMI 3 in two independent experiments. Values in the effect matrix range from 0 (no inhibition) to 100 (complete inhibition). Values in the synergism matrix represent the degree of growth inhibition that exceeds the theoretical additivity calculated based on the activity of the individual agents, Compound 2 and idarubicin, at the concentrations tested.
На Фігурі 2 проілюстровано, що комбінація інгібітору МсіІ-1 з ідарубіцином має синергетичну активність у випадку АМГ. Ряд первинних зразків АМІ. від пацієнтів з різними цитогенетичними та молекулярними характеристиками інкубували протягом 48 годин з однією Сполукою 2 або ідарубіцином окремо або в комбінації, і з певним ефектом ураження І С50. Це показало значний синергізм цієї комбінації в більшій частині первинних зразків АМІ.Figure 2 illustrates that the combination of MsiI-1 inhibitor with idarubicin has synergistic activity in AMH. A number of primary samples of AMI. from patients with different cytogenetic and molecular characteristics were incubated for 48 hours with either Compound 2 or idarubicin alone or in combination, and with some effect of I C50 damage. This showed significant synergism of this combination in most of the primary AMI samples.
На Фігурі З проілюстроване порівняння активності первинних зразків АМІГ. відносно здорових донорських клітин СОЗ34-- для цитарабіну, Сполука 2 (інгібітор Мсі-1) та Сполука 2 в комбінації з цитарабіном. Показана життєздатність первинних клітин АМІ. і нормальних клітин СОЗ4-- (сіра лінія), нормалізованих до контролю носія після впливу цитарабіну, показані Сполука 2 і Сполука 2 в комбінації з цитарабіном (в нМ).Figure C illustrates a comparison of the activity of primary AMIG samples. relative to healthy donor SOZ34 cells for cytarabine, Compound 2 (Msi-1 inhibitor) and Compound 2 in combination with cytarabine. The viability of primary AMI cells is shown. and normal COZ4 cells (grey line) normalized to vehicle control after exposure to cytarabine, Compound 2 and Compound 2 in combination with cytarabine (in nM) are shown.
На Фігурі 4 проілюстровано підтримку нормальної маси тіла протягом терапії. Мишей лініїFigure 4 illustrates maintenance of normal body weight during therapy. Mouse line
МС лікували децитабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг внутрішньочеревинно або децитабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг у комбінації зі Сполукою 2 (інгібітор МсеіІ-1) 25 мг/кг (в/в) протягом 1 тижня.MS were treated with decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg i.p. or decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg in combination with Compound 2 (a MseI-1 inhibitor) 25 mg/kg (in/ c) within 1 week.
На Фігурі 5 проілюстрована гематологічна токсичність у мишей лінії М5О протягом терапії. 60 Мишей лінії М5О лікували децитабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції або децітабіном 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг у комбінації зі Сполукою 2 (інгібітор МесіІ-1) 25 мг/кг (в/в) протягом 1 тижня, при цьому кількість лейкоцитів (МУВС), тромбоцитів, гемоглобіну (НБ), кількість еритроцитів (КВС) визначають за допомогою аналізатора крові Хемавета.Figure 5 illustrates hematological toxicity in M5O mice during therapy. 60 M5O mice were treated with decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg by intraperitoneal injection or with decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg in combination with Compound 2 (MesiI-1 inhibitor ) 25 mg/kg (in/in) for 1 week, while the number of leukocytes (MUVS), platelets, hemoglobin (NB), the number of erythrocytes (RBC) is determined using a Hemavet blood analyzer.
На Фігурі 6 проілюстрована чудова ефективність децитабіну в комбінації зі Сполукою 2 (інгібітор МсіІ-ї) в порівнянні з одним із агентів, що взятий окремо. Мишам лінії МКО-5(Г123 трансплантували 106 первинних клітин АМІ. (АМІ 54). Приживлення було підтверджено через 6 тижнів шляхом виявлення пПСО45 в периферичній крові. Потім групам мишей давали а) носій, б)Figure 6 illustrates the superior efficacy of decitabine in combination with Compound 2 (an MsiI inhibitor) compared to either agent alone. Mice of the MKO-5(H123) line were transplanted with 106 primary AMI cells. (AMI 54). Engraftment was confirmed after 6 weeks by detection of pPSO45 in peripheral blood. Then groups of mice were given a) vehicle, b)
Сполуку 2 (інгібітор Мсі-1ї) 25 мг/кг в/в (2 дні) в) децитабін 0,4 мг/кг/д за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції (5 днів) або г) комбінацію Сполука 2 ж децитабін. Мишей умертвляли на 8-й день після цього і визначали тяжкість лейкемії за забарвленням проточної цитометрії промитих стегнових кісток, що показувала відсоток людських клітин СО45-- після зазначеної процедури.Compound 2 (Msi-1 inhibitor) 25 mg/kg IV (2 days) c) decitabine 0.4 mg/kg/d by intraperitoneal injection (5 days) or d) a combination of Compound 2 and decitabine. Mice were sacrificed on the 8th day thereafter and the severity of leukemia was determined by flow cytometry staining of washed femurs, which showed the percentage of human CO45 cells after the indicated procedure.
Детальний опис винаходуDetailed description of the invention
Отже, винахід забезпечує в варіанті здійснення Е1 комбінацію, що містить: (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (1):Therefore, the invention provides, in the E1 embodiment, a combination containing: (a) an McI-1 inhibitor having the formula (1):
Кк Во айKk Vo ay
М ІВ; / В щи їі 7 ш- в / Ше о ;M IV; / In shchi ii 7 sh- in / She o ;
В не о ХХ К.In not about XX K.
ОЇ вуОИ ву
Ха 10 () де:Kha 10 () where:
О являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,O represents a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
Е являє собою фурильне, тієнільне або піролільне кільце,E is a furyl, thienyl or pyrrolyl ring,
Хі, Хз, Ха і Хо незалежно один від одного являють собою атом вуглецю або атом азоту,Xy, Xz, Xa and Xo independently of each other represent a carbon atom or a nitrogen atom,
Х2 являє собою С-Н2в групу або атом азоту, .-- означає, що кільце є ароматичним,X2 is a C-H2 group or a nitrogen atom, .-- means that the ring is aromatic,
У являє собою атом азоту або С-Вз групу, 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,U represents a nitrogen atom or C-Bz group, 7 represents a nitrogen atom or C-B;y group,
В: являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св) алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (С.1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -Сув, -алкіл(Со-Св)-МА Ві", -О-алкіл(С1-Св)-МА А", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0О-B: represents a halogen atom, a linear or branched (C1-Cv) alkyl group, a linear or branched (C2-Cv) alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv) alkynyl group, a linear or branched (C:-Cv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy (C.1-Cv)alkyl group, linear or branched (C1-Cv)alkyl group, -5-(C1-Cv)alkyl group, cyano group, nitro group, -Cv, -alkyl Co-Cv)-MA Bi", -O-alkyl(C1-Cv)-MA A", -O-alkyl(C1-Cv)-Bi2, -C(0)-ОВ1, -0О-
С(О)-Виї,. -С(0)-МА Ви», -МА1-С(0)-В11»,. -МА11-С(0)-ОВ І», -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-Ві, -502-S(O)-Vii,. -С(0)-MA Vy», -MA1-С(0)-В11». -MA11-C(0)-OB I", -alkyl(C1-Cv)-MAch1-C(0)-Bi, -502-
МАВ» або -5О2-алкіл(С1-Св),MAV" or -5O2-alkyl(C1-Cv),
В», В», Ва і К5 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св) алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА 1 Ві», -О-Су:, -алкіл(Со-B", B", Ba and K5 independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C:-C) alkyl group, a linear or branched (C2-C) alkenyl group, a linear or branched (C2- C:i-Cv)alkynyl group, linear or branched (C:i-Cv)polyhaloalkyl group, hydroxy group, hydroxy (Ci-Cv)alkyl group, linear or branched (C:i-Cv)alkyl group, -5-(C1-Cv) ) alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MA 1 Vi», -O-Su:, -alkyl(Co-
Св)-Су:ї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Ві", -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -Св)-Св:и, -alkenyl(С2-Св)-Суи, -alkynyl(С2-Св)-Суи, -O-alkyl(С1-Св)-Мах1Ви", -О-alkyl(С1-Св)- B2, -
С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВи, -С(0)-МАч1ВАи»,. -МА11-С(0)-Ви1»,. -МА11-С(0)-ОВіг, -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВы, -С(0)-МАч1ВАы». -МА11-С(0)-Вы1». -MA11-C(0)-OVig, -alkyl(C1-Cv)-MAch1-
Ф(0)-Ві», -502-МА Ви" або -5О»5-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Кі, Нг), (Р2, Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене 1-2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, алкіл(Со-Св)-МА 1 А», -МАзВіиз", -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,Ф(0)-Bi", -502-MA Vi" or -5O»5-alkyl(C1-Cv), or pair substituents (Ki, Hg), (P2, Bz), (Bz, Ba), (Ba , B5) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that obtained in as a result, the ring can be replaced by 1-2 groups selected from halogen, linear or branched (C1-Cv)alkyl, alkyl(Co-Cv)-MA 1 A", -MAzViyz", -alkyl(Co-Cv)-Sui or oxo
Ве ії КЕ незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА:1Віг», -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Ви", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суч, - алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Віг, -С(0)-ОВ11, -0О-С(0)-ВНВиї, -6(0)-The major KE independently of each other are a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C1-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, a linear or branched (C1-Cv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C1-Cv) alkoxy group, -5-(C1-Cv) alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MA: 1Vig", -O-alkyl(C1-Cv)-MAch1Vy", -O-Sui, -alkyl(Co-Cv)-Such, - alkenyl(C2-Cv)-Sui, -alkynyl(C2-Sv)-Sui .
МАВ», -МА11-С(О0)-ВА», -МА11-С(0)-ОВ11», -алкіл(С1-Св)-МАч1-С(0)-В11», -502-МА Ви" або -502- алкіл(С:-Св), або замісники пари (Еб, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, групи -МАзВіз"», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,MAV», -MA11-С(О0)-BA», -MA11-С(0)-ОВ11», -alkyl(С1-Св)-МАч1-С(0)-Б11», -502-MA Vy" or -502- alkyl (C:-Cv), or pair substituents (Eb, B7), when they are present on two adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms that carry them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5- 7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C1-C8) alkyl group, the -MAzViz group "", -alkyl(Co-Cv)-Sui or oxo,
МУ являє собою -СНе- групу, -МН- групу або атом кисню,MU is a -СНе- group, -МН- group or an oxygen atom,
Ав являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-С8в)алкільну групу, -СНВАВУРЬ групу, арильну групу, гетероарильню групу, арилалкіл(Сі-Св)-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)-групу,Av represents a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8c) alkyl group, a -CHNVAVUR group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl (Ci-Cv) group or a heteroarylalkyl (C1-Cv) group,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», - алкіл(Сі-Св)-Су», -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2е-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(О)-Віа або -С(О0)-МА:4Віг,Bo represents a hydrogen atom, a linear or branched (C:-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, -Su", - alkyl (Ci-Cv )-Su», -alkenyl(C2-Cv)-Su», -alkynyl(C2e-Cv)-Su», -Sug-Suz, -alkynyl(C2-Cv)-O-Sug, -Sug- alkyl(Co -Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-Cus, halogen atom, cyano group, -C(O)-Via or -C(O0)-MA:4Vig,
Віо являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арилалкіл(Сі-Сє) групу, циклоалкілалкіл (С1-Св)-групу, лінійну або розгалужену (С1-Vio represents a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8) alkyl group, a linear or branched (C2-C8) alkenyl group, a linear or branched (C2-C8) alkynyl group, an arylalkyl (C1-C6) group, a cycloalkylalkyl (C1 -Cv)-group, linear or branched (C1-
Св)полігалогеналкільну групу або -алкіл(С1-Св)-О-Суа, або замісники пари (Р», Во), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,C)polyhaloalkyl group or -alkyl(C1-Cv)-O-Sua, or pair substituents (P», Bo), when they are present on two adjacent carbon atoms, form together with the carbon atoms that carry them, aromatic or non-aromatic a ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen,
Ві: ї Вії" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Су!, або замісники пари (Ні, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, і яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може заміщатися 1-2 групами, які являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або декілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані,Vi: and Vii" independently of each other represent a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group or alkyl(Co-Cv)-Su!, or pair substituents (Ni, Vi") form together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, and which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be replaced by 1-2 groups, which represent a hydrogen atom or a linear or branched (C1-C) alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents can be deuterated,
НВіг2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Суб-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-HVig2 is -Suv5, -Suv-alkyl(Co-Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-Suv, -Suv-alkyl(Co-Cv)-Suvye, -Suv-alkyl(Co-Cv)-MA11 -alkyl(Co-Cv)-Suve, -Sub-Suv-O-alkyl(Co-Cv)-Su?, -Sub-alkyl(Co-Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-
Су», -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -МН-С(О)-МН-Нч:, -Сув-алкіл(Со-Св)-МА:1-алкіл(Со-Св)-Сувє, --С(0)-Su», -Sw-alkyl(Co-Cv)-Suv, -MH-C(O)-MH-Nch:, -Sw-alkyl(Co-Sv)-MA:1-alkyl(Co-Sv)-Suvye , --С(0)-
МАВ», -МАч1 Ви», «ОВ, -МА11-С(О)-Ви», -О-алкіл(С1-Св)-ОВ1, -502-В11, -0(0)-ОВІ1, нс сн. си, В дтт В боту та шт Кат І Ж Й Ж ин ши КТК у я г . І | ою и р ,MAV", -MAch1 Vy", "OB, -MA11-C(O)-Vy", -O-alkyl(C1-Cv)-OV1, -502-B11, -0(0)-ОВИ1, ns sn. sy, In dtt In botu and sht Cat I Z Y Yin sy KTK in I g . And | oyu and r
Ка м й М Ко В Ка і т за можливості, що амоній, який визначений таким чином, існує у вигляді цвітер-іонної форми або має одновалентний аніонний протийон,Ka m y M Ko V Ka i t on the possibility that ammonium, which is defined in this way, exists in the form of a zwitterionic form or has a monovalent anionic counterion,
Віз, Віз", Віа і Віг незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,Wiz, Wiz", Via and Vig independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group,
Ва являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,Ba represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group,
Вь являє собою -0-С(0)-О-Вс групу, -0-С(0)-МАеВе групу або -ОР(ОХОВс)» групу,В is a -0-С(0)-О-Вс group, -0-С(0)-МАеВе group or -ОР(ОХОВс)» group,
Вес и Ке незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Ves and Ke independently of each other represent a hydrogen atom, linear or branched (C1-
Св)алкільну груп, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкокси(С1і-Сє6) алкільну групу або (С--C1-C6) alkyl group, cycloalkyl group, (C1-C8) alkoxy (C1i-C6) alkyl group or (C--
Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники пари (Кс, Ве) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,Alkoxycarbonyl (C-Cv) alkyl group or pair substituents (Ks, Be) form, together with the nitrogen atom that carries them, a non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1- 3 heteroatoms selected from oxygen and nitrogen, and it should be understood that the specified nitrogen can be replaced by a group that is a linear or branched (C1-C8) alkyl group,
Суї, Суг, Суз, Суг, Су5, Сув, Су, Сув і Суто незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,Sui, Sug, Suz, Sug, Su5, Suv, Su, Suv and Suto independently represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
ЧеChe
Кк, З ек шт С де ЮК 7 ї я Її я хо ктKk, Z ek sht S de YK 7 th i Her i ho kt
Сувявляєсобою (С т або Су» являє собою гетероарильну групу, яка заміщена групою, вибраною з -ОР(ОХОВ?2го)»; -0О-Р(0(О-М2; «"СНаг)р-О-(СНА8-СНА19-О)9-Р2о; гідрокси; гідрокси(С1-Св)алкілу; -««СНг)-0О-(СНег)»в- гетероциклоалкілу; або -0О-(СНг)а-МАг1 Ваг,By itself (C t or Su" is a heteroaryl group, which is substituted by a group selected from -OR(ОЧОВ?2го)"; -ОО-Р(О(О-М2; "СНаг)р-О-(СНА8-СНА19 -O)9-P2o; hydroxy; hydroxy(C1-C)alkyl; -""CHg)-O-(CHeg)"c- heterocycloalkyl; or -O-(CHg)a-MAg1 Wag,
Віз являє собою атом водню; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Нго групу; лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу; -О-(СНег)4-МАгіАгіи групу; або /-«(СнНг)-О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу,Wiz is a hydrogen atom; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Но group; linear or branched (C1-Cv) alkoxy (C1-Cv) alkyl group; -O-(SNeg)4-MAhiAgy group; or /-"(SnHg)-O-(CHg)"- heterocycloalkyl group,
Віє являє собою атом водню; гідрокси групу; гідрокси(С:1-Св)алкільну групу; «"СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; (СНг)-0-М-О-Р(ОХОВ»о)2 групу; -О-Р(ФХО-М-)2 групу; -««СНг)р-О- (СНЕА8-СНА95-О)4а-Вго групу; -««СНг)р-0О-С(0)-МАг2В2з групу; або -0О-(СНг)а-МАгі В2г групу,Vie is a hydrogen atom; hydroxy group; hydroxy(C:1-Cv)alkyl group; "CHn)-0O-(CHn)" - heterocycloalkyl group; (CHn)-0-M-O-P(OKHOV»o)2 group; -O-P(FHO-M-)2 group; -«« CHn)p-O- (CHNE8-CHNA95-O)4a-Bho group; -""CHn)p-0O-C(0)-MAg2B2z group; or -O-(CHg)a-MAgi B2g group,
В: являє собою атом водню; -(СНг)р-0О-(СНА:8-СНА1-0)4-Нго групу; -«О-Р(ОХО20)2 групу; -О-C: is a hydrogen atom; -(СНг)р-0О-(СНА:8-СНА1-0)4-Но group; - "О-Р(ОЧО20)2 group; -AT-
Р(ОХО-М-)2 групу; о сгідрокси групу; гідрокси(Сі-Св)алкільну групу; /-(СНг)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкільну групу; -0О-(СНг)а-МАг21 Аг" групу; або альдонову кислоту,P(OKHO-M-)2 group; o shydroxy group; hydroxy(Ci-Cv)alkyl group; /-(CHg)-O-(CHg)v- heterocycloalkyl group; -O-(CHg)a-MAg21 Ag" group; or aldonic acid,
М-- являє собою фармацевтично прийнятний одновалентних катіон,M- is a pharmaceutically acceptable monovalent cation,
М являє собою зв'язок або атом кисню,M is a bond or an oxygen atom,
М являє собою -(СНг)»5- групу або-С(0О)- групу,M is a -(CHg)»5- group or -С(ОО)- group,
Вів являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу,Viv is a hydrogen atom or a (C:i-Cv) alkoxy (C1-Cv) alkyl group,
Ві» являє собою атом водню або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,Vi" represents a hydrogen atom or a hydroxy(C1-Cv)alkyl group,
Вго являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,Hgo is a hydrogen atom or a linear or branched (C:1-Cv)alkyl group,
Ва и Ко: незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С-Св)алкільну групу або гідрокси(С:-Св)алкільну групу, або замісники пари (21, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню абоBa and Co: independently of each other, they represent a hydrogen atom, a linear or branched (C-C) alkyl group or a hydroxy (C:-C) alkyl group, or the pair substituents (21, B2g) form together with a nitrogen atom, which bearing, aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group, which is a hydrogen atom or
Зо лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,From a linear or branched (C1-C8) alkyl group,
Вгг являє собою (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу, -«("СНг)р-МАгаВ2г групу, або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА9-0)4-А2о групу,Vgg is a (C1-Cv)alkoxy(Ci-Cv)alkyl group, -«("CHg)p-MAgaB2g group, or -(CHg)p-O- (СНА:8-СНА9-0)4-А2о group ,
Вгз являє собою атом водню або (С:і-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (К22, Вгз) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-18 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або гетероциклоалкільну групу,Vgz is a hydrogen atom or a (C:i-Cv)alkoxy(C1-Cv)alkyl group, or pair substituents (K22, Vgz) form, together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5- 18 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-5 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be replaced by a group that is a hydrogen atom, linear or branched (C1- an alkyl group or a heterocycloalkyl group,
Вга и Коє незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (24, В2г) утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, яка являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,Vga and Koe, independently of each other, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group, or the pair substituents (24, B2g) form, together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be replaced by a group that is a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,Vo represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxy(C1-Cv)alkyl group,
Вгв являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, або ціано групу,Hgv is a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C:-Cv)alkyl group, or a cyano group,
В2? являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,B2? represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cv)alkyl group,
АВгв являє собою -О-Р(О)(0-)(О-) групу, -О-Р(Ф(О-ХОВз0) групу, -О-Р(Ф(ОВзо(ОВзо) групу, -АВгв represents -О-Р(О)(0-)(О-) group, -О-Р(Ф(О-ХОВз0) group, -О-Р(Ф(ОВзо(ОВзо) group, -
О-502-0- групу, -0-502-ОНзо групу, -Суто, -0-С(0)-Вго групу, -0О-С(0)-ОВ2о групу або -0О-С(0)-О-502-0- group, -0-502-ОНzo group, -Suto, -0-С(0)-Вго group, -0О-С(0)-ОВ2о group or -0О-С(0)-
МАгоН2е" групу;МАгоН2е" group;
Вго и Ко незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або лінійну, або розгалужену аміно(С1-Св)алкільну групу,Hgo and Co independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C) alkyl group or a linear or branched amino (C1-C) alkyl group,
Взо и Кзо незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або арилалкіл(С:-Св)групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, р є цілим числом, рівним 0, 1 або 2, д є цілим числом, рівним 1, 2, З або 4, гі 5 є незалежно цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси можуть заміщатися 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (Сі-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М- оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -С(0)-ОВ8", -0-С0(0)-8", -С(0)-МА'В", -МА'В", -(«С-МА")-ОВ", лінійного або розгалуженого (С1-Сб)полігалогеналкіла, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що В" їі А" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або декілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання зBzo and Kzo independently of each other represent a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8)alkyl group or an arylalkyl(C:-C8) group, n is an integer equal to 0 or 1, p is an integer equal to 0, 1 or 2, d is an integer equal to 1, 2, C or 4, and g 5 is independently an integer equal to 0 or 1, it being understood that: - "aryl" means phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl or indenyl group, - "heteroaryl" means any mono- or bicyclic group consisting of 5-10 ring members and containing at least one aromatic moiety and containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, - "cycloalkyl " means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members, - "heterocycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members and containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and may include fused, bridged, or spiro ring systems, wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl groups are defined as such, and alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy may be substituted with 1-4 groups, selected from an optionally substituted linear or branched (Ci-C) alkyl group, an optionally substituted linear or branched (C2-C) alkenyl group, an optionally substituted linear or branched (C2-C) alkynyl group, optionally substituted linear or branched (C1-C) alkoxy group, optionally substituted (C1-C) alkyl-5-, hydroxy, oxo (or M- oxide, where necessary), nitro, cyano, -C(0)- ОВ8", -0-С0(0)-8", -С(0)-MA'В", -MA'В", -("С-МА")-ОВ", linear or branched (С1-Сб ) polyhaloalkyl, trifluoromethoxy or halogen, and it should be understood that B" and A" independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C:-C) alkyl group, and it should be understood that one or several carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated, or their enantiomers, diastereoisomers, atropisomers or their addition salts with
Зо фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.With a pharmaceutically acceptable acid or base, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential, or separate administration.
У цій заявці далі описані додаткові варіанти здійснення (Е) винаходу. Слід розуміти, що ознаки, зазначені в кожному з варіантів здійснення, можуть бути об'єднані з іншими зазначеними ознаками для забезпечення додаткових варіантів здійснення цього винаходу.This application further describes additional embodiments of (E) of the invention. It should be understood that the features specified in each of the variants of implementation can be combined with other specified features to provide additional variants of the implementation of the present invention.
Е2. Комбінація відповідно до ЕЇ1, яка містить: (а) інгібітор МсІ-1 формули (Ії), окремий випадок інгібітору МсіІ-1 формули (1):E2. A combination according to EII1, which contains: (a) an MsiI-1 inhibitor of the formula (Ii), a special case of an MsiI-1 inhibitor of the formula (1):
Код. ктCode. kt
СЯ джу Бах і ле те їх жи В о І х ЛШSYA zhu Bach i le te ih zhi V o I x LSH
Кк по то 5 о і / Кі ш- -х -» ща г т 7 в (1) де: 7 являє собою атом азоту або С-В;и групу,Kk po to 5 o i / Ki sh- -x -» shcha g t 7 in (1) where: 7 represents a nitrogen atom or a C-B;y group,
В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-B: represents a linear or branched (C1-Cv) alkyl group, a linear or branched (Cg-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)далкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену /((С1-C)alkenyl group, linear or branched (C2-C)alkynyl group, linear or branched (Ci-C)daloxy group, -5-(C1-C)alkyl group, linear or branched /((C1-
Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, ціано, -МАч Ві», -Сув або атом галогену,Sv) polyhaloalkyl group, hydroxy group, cyano, -MAch Vi», -Suv or halogen atom,
В», Вз і Ка незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу,B", Bz and Ka independently of each other represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C:-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, linear or branched (C:1-Cv)polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (Ci-Cv)alkyl group, -5-(C1-Cv)alkyl group,
Цціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА Ні", -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», -Cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MA Ni", -O-Sui, -alkyl(Co-Cv)-Sui, -alkenyl(C2-Cv)-Sui, - alkynyl(C2-Cv) -Sui, -O-alkyl(C1-Cv)-Bi2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 A», -МА11-С(О) -You", -
МА11-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-ВА», -502-МА 1 А" або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники однієї з груп (Не, Аз), (Аз, На) утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-МА11-С(0)-ОВы г", -alkyl(С1-Св)-МА11-С(О0)-BA", -502-МА 1 А" or -5О2-alkyl(С1-Св), or substitutes of one from groups (He, Az), (Az, Na) form, together with the carbon atoms that carry them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from linear or branched (C1-
Сб)алкільної групи, груп -МА:зВі1з", -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,Cb)alkyl group, groups -MA:zBi1z", -alkyl(Co-Cv)-Sui or oxo,
Ве ії КЕ незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Нтї» -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 А», -МА11-С(О)-Ви», -The major KE independently of each other are a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched (C1-Cv)alkyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkenyl group, a linear or branched (C2-Cv)alkynyl group, a linear or branched (C1-C) polyhaloalkyl group, hydroxy group, linear or branched (C1-C) alkoxy group, -5-(C1-C) alkyl group, cyano group, nitro group, -alkyl(Co-Cv)-MAch1Nti" -O-Sui, -alkyl(Co-Cv)-Sui, -alkenyl(C2-Cv)-Sui, -alkynyl(C2-Cv)-Sui, -O-alkyl(C1-Cv)-Bi2, -C( 0)-ОВ1, -0-С(О0)-Н1, -С(О)-МА1 A», -МА11-С(О)-Вы», -
МА11-С(0)-ОВи г», -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-ВА», -502-МА 1 А" або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Кв, В7), коли вони наявні на двох розташованих поруч атомах вуглецю, утворюють разом з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому слід розуміти, що отримане в результаті кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МВА:зАіз"», -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,МА11-С(0)-ОВы г", -alkyl(С1-Св)-МА11-С(О0)-BA", -502-МА 1 А" or -5О2-alkyl(С1-Св), or pair substituents (Kv, B7), when they are present on two adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms that carry them, form an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and it should be understood that the resulting ring may be substituted by a group selected from a linear or branched (C1-C8)alkyl group, -MBA:zAliz", -alkyl(Co-C8)-Sui or oxo
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену(С1-Св)алкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(Сі-Св)-групу або гетероарилалкіл(С:і-Св)-групу,Bb represents a hydrogen atom, a linear or branched (C1-C8) alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl (C1-C8) group or a heteroarylalkyl (C:i-C8) group,
В» являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-B" represents a linear or branched (С1-Св) alkyl group, a linear or branched (Сг-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», -алкіл(С1-Св)-Су», - алкеніл(С2-Св)-Суг, -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Су», -Суг-алкіл(Со-Св)-О- алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В1а або -С(О)-МАч2В'іг,Св)alkenyl group, linear or branched (С2-Св)alkynyl group, -Су», -alkyl(С1-Св)-Су», - alkenyl(С2-Св)-Су, -alkynyl(С2-Св)-Су », -Sug-Suz, -alkynyl(С2-Св)-О-Су», -Суг-alkyl(Со-Св)-О- alkyl(Со-Св)-Суз, halogen atom, cyano group, -С( 0)-B1a or -C(O)-MAch2Vig,
Ви: ї Кч1" незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Су!, або замісники пари (Кі, Ві") утворюють разом з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, причому слід розуміти, що вказаний азот може бути заміщений групою, яка являє собою атом водню, або лінійну або розгалужену (С1-Сб)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані,Vi: and Kch1" independently of each other represent a hydrogen atom, an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group or alkyl(Co-Cv)-Su!, or pair substituents (Ki, Vi") form together with the nitrogen atom that carries them, an aromatic or non-aromatic ring consisting of 5-7 ring members, which may contain, in addition to the nitrogen atom, 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and it should be understood that the indicated nitrogen may be substituted by a group that represents a hydrogen atom or a linear or branched (C1-Cb)alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated,
Ніг являє собою -Су5, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сує-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -С(О)-МА 1 В», «МА Ви», «ОВ, -Nig is -Su5, -Suv-alkyl(Co-Cv)-Suvie, -Suv-alkyl(Co-Cv)-O-alkyl(Co-Cv)-Suv, -Suv-alkyl(Co-Cv)-MA11 -alkyl(Co-Cv)-Suvye, -Suye-Suv-O-alkyl(Co-Cv)-Su?, -C(O)-MA 1 B", "MA Vy", "OB, -
МА11-С(О0)-Ві», -О-алкіл(С1-Св)-ОВи1, -502-Ви, -ФС(0)-ОВ11 або -МН-С(О)-МН-Ви,МА11-С(О0)-Ви», -O-alkyl(С1-Св)-ОВы1, -502-Вы, -ФС(0)-ОВ11 or -МН-С(О)-МН-Вы,
Віз, Віз", Віа і Ві? незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,Wiz, Wiz", Via and Vi? independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C:-Cv)alkyl group,
Во являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,Vo represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a hydroxy(C1-Cv)alkyl group,
Су, Суг, Суз, Су, Сув, Су; і Сув незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, п є цілим числом, рівним 0 або 1, причому слід розуміти, що: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, яка складається з 5-10 кільцевих членів, і яка містить щонайменше один ароматичний фрагмент і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить 3-10 кільцевих членів, і містить 1-3 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту, і може включати конденсовані, місткові або спірокільцеві системи, причому арильна, гетероарильна, циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи, які 60 визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алюокси можуть заміщатися 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св) алкокси групи, необов'язково заміщеної групи (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М- оксиду, де необхідно), нітро, ціано, -С(0)-ОВ8", -0-0(0)-8", -С(0)-МАЕ'К", -«МЕ'К", -(«С-МА")-ОК", лінійного або розгалуженого (С1-Сб)полігалогеналкіла, трифторметокси або галогену, причому слід розуміти, що К" ії К" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, і причому слід розуміти, що один або декілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропоїзомери або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування.Su, Sug, Suz, Su, Suv, Su; and Suv independently of each other represent a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, n is an integer equal to 0 or 1, and it should be understood that: - "aryl" means phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl or indenyl group, - "heteroaryl" means any mono- or bicyclic group consisting of 5-10 ring members and containing at least one aromatic moiety and containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, - "cycloalkyl " means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members, - "heterocycloalkyl" means any mono- or bicyclic non-aromatic carbocyclic group containing 3-10 ring members and containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and may include fused, bridged, or spiro ring systems, wherein aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl groups are defined as such, and alkyl, alkenyl, alkynyl, aluoxy may be substituted with 1-4 groups , selected from an optionally substituted linear or branched (C1-C) alkyl group, an optionally substituted linear or branched (C2-C) alkenyl group, an optionally substituted linear or branched (C2-C) alkynyl group, optionally necessarily substituted linear or branched (C1-C8) alkoxy group, optionally substituted group (C1-C8)alkyl-5-, hydroxy, oxo (or M-oxide, where necessary), nitro, cyano, -C(0) -ОВ8", -0-0(0)-8", -С(0)-MAE'K", -"ME'K", -("С-МА")-OK", linear or branched (C1 -Cb)polyhaloalkyl, trifluoromethoxy or halogen, and it should be understood that K" and K" independently of each other represent a hydrogen atom or an optionally substituted linear or branched (C:-C)alkyl group, and it should be understood that one or more carbon atoms of the above possible substituents may be deuterated, or enantiomers, diastereoisomers, atropisomers thereof, or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential or separate application.
ЕЗ. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою антрациклін, вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину та мітоксантрону, більш краще, ідарубіцину та даунорубіцину, ще більш краще, являє собою ідарубіцин.EZ The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is an anthracycline selected from idarubicin, daunorubicin and mitoxantrone, more preferably, idarubicin and daunorubicin, even more preferably, is idarubicin.
Е4. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою гіпометилюючий агент, вибраний з децитабіну, азацитидину та гвадецитабіну, більш краще, децитабіну й азацитидину, ще більш краще, являє собою децитабін.E4. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is a hypomethylating agent selected from decitabine, azacitidine and guadecitabine, more preferably, decitabine and azacitidine, even more preferably, is decitabine.
Е5. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину.E5. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine.
Еб. Комбінація відповідно до ЕЇї або Е2, де другий протираковий агент являє собою ідарубіцин.Eb. The combination according to E11 or E2, wherein the second anticancer agent is idarubicin.
Е7. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою цитарабін.E7. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is cytarabine.
Е8. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою децитабін.E8. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is decitabine.
Зо Е9У. Комбінація відповідно до Еї або Е2, де другий протираковий агент являє собою азацитидинFrom E9U. The combination according to E1 or E2, wherein the second anticancer agent is azacitidine
Е10. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е9, де інгібітор МсІ-1 являє собою (2Н8)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2- іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5- іл|метокси)феніл)пропанову кислоту.E10. The combination according to any one of E1-E9, wherein the McI-1 inhibitor is (2H8)-2-((55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazine- 1-yl)ethoxy|phenyl)-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno|2,3-4|Ipyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C1-(2,2,2 -trifluoroethyl)-1H-pyrazol-5-yl|methoxy)phenyl)propanoic acid.
Е11. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е9, де інгібітор МсІ-1 являє собою (2К)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанову кислоту.E11. The combination according to any of E1-E9, wherein the McI-1 inhibitor is (2K)-2- ((55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazine- 1-yl)ethoxy|phenyl)-6-(4-fluorophenyl)thieno|2,3-a|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl |Methoxy)phenyl)propanoic acid.
Е12. Комбінація відповідно до ЕТ або Е2г, яка містить: (а) інгібітор МсіІ-ї, вибраний з (2Н8)-2-Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(11-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметоксиу)феніл)пропанової кислоти або (28)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2- метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфенил)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл)пропанової кислоти і (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, цитарабіну, децитабіну й азацитидину для одночасного, послідовного або роздільного застосування.E12. A combination according to ET or E2g, which contains: (a) an MciI inhibitor selected from (2H8)-2-C(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4- methylpiperazin-1-yl)ethoxy|phenyl)-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno|(2,3-4|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-(11-(2 ,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-5-ylmethoxy)phenyl)propanoic acid or (28)-2-1(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4 -methylpiperazin-1-yl)ethoxy|phenyl)-6-(4-fluorophenyl)thieno|2,3-4|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine- 4-yl|methoxy)phenyl)propanoic acid and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine for simultaneous, sequential or separate administration.
Е13. Комбінація відповідно до Е11 або Е12, де доза (2Н8)-2-(Ц(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл) тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїіметокси)феніл)упропанової кислоти протягом комбінованого лікування становить від 25 мг до 1500 мг.E13. The combination according to E11 or E12, where the dose of (2H8)-2-(C(55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy|phenyl) -6-(4-fluorophenyl)thieno|2,3-4|Ipyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-ylimiethoxy)phenyl)upropanoic acid during combined treatment is from 25 mg to 1500 mg.
Е14. Комбінація відповідно до Е11, Е 12 або Е13, де (28)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл) тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл)пропанову кислоту вводять протягом комбінованого лікування один раз на тиждень.E14. The combination according to E11, E12 or E13, where (28)-2-((55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy|phenyl) )-6-(4-fluorophenyl)thieno|2,3-4|Ipyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-ylmethoxy)phenyl)propanoic acid is administered during combined treatment once a week.
Е15. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е14, де інгібітор МсІ-1 вводять перорально.E15. The combination according to any one of E1-E14, wherein the McI-1 inhibitor is administered orally.
Е16. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е14, де інгібітор МсІ-1 вводять перорально.E16. The combination according to any one of E1-E14, wherein the McI-1 inhibitor is administered orally.
Е17. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е16 для застосування в лікуванні злоякісного бо новоутворення.E17. A combination according to any one of E1-E16 for use in the treatment of a malignant neoplasm.
Е18. Комбінація відповідно до Е17, де злоякісне новоутворення являє собою гостру мієлоїдну лейкемію.E18. The combination according to E17, where the malignant neoplasm is acute myeloid leukemia.
Е19. Комбінація відповідно до Е17, де злоякісне новоутворення являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію.E19. The combination according to E17, where the malignant neoplasm is acute lymphocytic leukemia.
Е20. Комбінація для застосування відповідно до будь-якого з Е17-Е19, де інгібітор МеІ-1 та другий протираковий агент забезпечують в кількостях, які спільно є терапевтично ефективними для лікування злоякісного новоутворення.E20. The combination for use according to any one of E17-E19, wherein the MeI-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in amounts that are together therapeutically effective for the treatment of a malignant neoplasm.
Е21. Комбінація для застосування відповідно до Е20, де інгібітор МсІ-1 та другий протираковий агент забезпечують в кількостях, які являються синергічно ефективними для лікування злоякісного новоутворення.E21. The combination for use according to E20, wherein the McI-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in amounts that are synergistically effective for the treatment of a malignant neoplasm.
Е22. Комбінація для застосування відповідно до Е21, де Меїі-1інгібітор та другий протираковий агент забезпечують в синергетично ефективних кількостях, які дозволяють зменшити дозу, необхідну для кожної сполуки при лікуванні злоякісних новоутворень, забезпечуючи ефективне лікування злоякісного новоутворення з подальшим зменшенням побічних ефектів.E22. A combination for use according to E21, wherein the MeII-1 inhibitor and the second anticancer agent are provided in synergistically effective amounts that allow for a reduction in the dose required of each compound in the treatment of malignant neoplasms, providing effective treatment of the malignant neoplasm with further reduction of side effects.
Е23. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е16, для застосування в лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які досягають ремісії.E23. A combination according to any one of E1-E16, for use in the treatment of acute myeloid leukemia in patients who achieve remission.
Е24. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е23, яка додатково містить один або кілька наповнювачів.E24. A combination according to any of E1-E23, which additionally contains one or more excipients.
Е25. Комбінація відповідно до ЕТ, яка додатково містить третій протираковий агент.E25. A combination according to ET further comprising a third anticancer agent.
Е26. Комбінація відповідно до Е25, де другий протираковий агент являє собою цитарабін, а третій протираковий агент являє собою даунорубіцин або ідарубіцин.E26. The combination according to E25, wherein the second anticancer agent is cytarabine and the third anticancer agent is daunorubicin or idarubicin.
Е27. Застосування комбінації відповідно до будь-якого з Е1-Е2б6 для приготування лікарського засобу для лікуванні злоякісного новоутворення.E27. Use of a combination according to any of E1-E2b6 for the preparation of a medicinal product for the treatment of a malignant neoplasm.
Е28. Застосування відповідно до Е27, де злоякісне новоутворення являє собою гостру мієлоїдну лейкемію.E28. Use according to E27, where the malignant neoplasm is acute myeloid leukemia.
Е29. Застосування відповідно до Е27, де злоякісне новоутворення являє собою гостру лімфоцитарну лейкемію.E29. Use according to E27, where the malignant neoplasm is acute lymphocytic leukemia.
ЕЗз0. Лікарський засіб, який містить, разом або окремо,ЕЖз0. A medicinal product that contains, together or separately,
Зо (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (І), як визначено в Е1, та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор МсіІ-1 та другий протираковий агент забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.(a) an McI-1 inhibitor of formula (I) as defined in E1, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential, or separate administration, and wherein the MsiI-1 inhibitor and the second anti-cancer agent are provided in effective amounts to treat the malignancy.
ЕЗ31. Лікарський засіб, який містить, разом або окремо, (а) інгібітор МсІ-1, що має формулу (ІІ), як визначено в Е2, та (б) другий протираковий агент, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів для одночасного, послідовного або роздільного застосування, і де інгібітор Мсі-1 та другий протираковий агент забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.EZ31. A medicament comprising, together or separately, (a) an McI-1 inhibitor of formula (II) as defined in E2, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine, and hypomethylating agents for simultaneous, sequential or separate administration, and wherein the Msi-1 inhibitor and the second anti-cancer agent are provided in effective amounts to treat the malignancy.
Ез32. Лікарський засіб відповідно до ЕЗО або ЕЗ1, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину.Ez32. The medicament according to EZO or EZ1, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine.
ЕЗ3. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсІ-1, що має формулу (І), як визначено в Е1, та (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів суб'єкту, що цього потребує.EZ3. A method of treating a malignant neoplasm, which comprises co-administering a therapeutically effective amount of: (a) an McI-1 inhibitor of formula (I) as defined in E1, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine and hypomethylating agents to a subject in need thereof.
ЕЗ34. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає спільне введення терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МсіІ-1, що має формулу (ІЇ), як визначено в Е2, та (б) другого протиракового агенту, де другий протираковий агент вибраний з антрациклінів, цитарабіну та гіпометилюючих агентів суб'єкту, що цього потребує.EZ34. A method of treating a malignant neoplasm, which comprises co-administering a therapeutically effective amount of: (a) an MsiI-1 inhibitor of formula (II) as defined in E2, and (b) a second anticancer agent, wherein the second anticancer agent is selected from anthracyclines, cytarabine and hypomethylating agents to a subject in need thereof.
ЕЗ35. Спосіб відповідно до ЕЗЗ або ЕЗ34, де другий протираковий агент вибраний з ідарубіцину, даунорубіцину, цитарабіну, децитабіну та азацитидину.EZ35. The method according to EZZ or EZ34, wherein the second anticancer agent is selected from idarubicin, daunorubicin, cytarabine, decitabine and azacitidine.
Ез36. Спосіб відповідно до ЕЗЗ або ЕЗ34, де інгібітор МсІ-1 формули (І) являє собою (2К)-2- ((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанову кислоту.Ez36. The method in accordance with EZZ or EZ34, where the McI-1 inhibitor of formula (I) is (2K)-2-((55a)-5-(3-chloro-2-methyl-4-(2-(4-methylpiperazine- 1-yl)ethoxy|phenyl)-6-(4-fluorophenyl)thieno|2,3-a|pyrimidin-4-yl|oxy)-3-(2-C2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl |Methoxy)phenyl)propanoic acid.
Е37. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) не піддається лікуванню щонайменше однієї хіміотерапією, або (Ії) у якого рецидив після лікування хіміотерапією, або в тому і в іншому випадку (І) ї (І), де спосіб включає спільне введення терапевтично ефективної кількості інгібітору МесІ-1 формули (І) як зазначено в ЕТ в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, вказаному пацієнтові.E37. A method of sensitizing a patient who (I) is refractory to at least one chemotherapy, or (II) has relapsed after chemotherapy treatment, or both of (I) and (I), wherein the method includes co-administration of a therapeutically effective amount of an inhibitor MesI-1 of formula (I) as indicated in ET in combination with a second anticancer agent as described above to the indicated patient.
Е38. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) не піддається лікуванню щонайменше однієї хіміотерапією, або (Ії) у якого рецидив після лікування хіміотерапією, або в тому і в іншому випадку (І) ї (І), де спосіб включає спільне введення терапевтично ефективної кількості інгібітору МесІ-1 формули (І) як зазначено в Е2 в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, вказаному пацієнтові. "Комбінація" відноситься або до комбінації з фіксованою дозою в одній окремо взятій дозованій формі (наприклад, капсулі, таблетці або саше), комбінації з нефіксованою дозою, або набору для комбінованого введення, де сполука відповідно до цього винаходу і один або декілька компонентів з комбінації (наприклад, другий лікарський засіб, як пояснюється нижче, також позначається у вигляді "терапевтичного засобу" або "спів агенту") можуть вводитися незалежно в один і той самий час або окремо протягом часових інтервалів, особливо, якщо ці часові інтервали надають можливість для компонентів комбінації проявляти спільний, наприклад, синергетичний ефект.E38. A method of sensitizing a patient who (I) is refractory to at least one chemotherapy, or (II) has relapsed after chemotherapy treatment, or both of (I) and (I), wherein the method includes co-administration of a therapeutically effective amount of an inhibitor MesI-1 of formula (I) as set forth in E2 in combination with a second anticancer agent as described above to the indicated patient. "Combination" refers to either a fixed-dose combination in a single dosage form (e.g., a capsule, tablet, or sachet), a non-fixed-dose combination, or a combination administration kit, where a compound according to the present invention and one or more components of the combination (eg, a second drug, as explained below, also referred to as a "therapeutic agent" or "co-agent") may be administered independently at the same time or separately at time intervals, especially if these time intervals allow for the components combinations to show a common, for example, synergistic effect.
Терміни "спільне введення" або "комбіноване введення", або тому подібні, як використовується в цій заявці, охоплюють введення вибраного компонента комбінації окремо взятому суб'єкту, який цього потребує (наприклад, пацієнту), і включають схеми лікування, за яких агенти не обов'язково вводяться одним і тим самим шляхом введення або в один і той самий час.The terms "co-administration" or "combination administration" or the like, as used herein, encompass the administration of a selected component of a combination to a single subject in need (e.g., a patient) and include regimens in which the agents do not must be administered by the same route of administration or at the same time.
Термін "комбінація з фіксованою дозою" означає, що активні компоненти, наприклад, сполука формули (І) і один або декілька компонентів комбінації вводяться пацієнтові одночасно у формі єдиного цілого або дозування.The term "fixed dose combination" means that the active components, for example, the compound of formula (I) and one or more components of the combination are administered to the patient simultaneously in the form of a single unit or dosage.
Термін "комбінація з нефіксованою дозою" означає, що активні компоненти, наприклад, сполука відповідно до цього винаходу і один або декілька компонентів комбінації вводяться пацієнтові у вигляді роздільних складових або одночасно, або послідовно, без специфічних часових обмежень, де таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта. Останнє також застосовується для коктейльної терапії, наприклад, введення трьох або більше активних компонентів.The term "fixed-dose combination" means that the active components, for example, a compound according to the present invention and one or more components of the combination are administered to the patient as separate components either simultaneously or sequentially, without specific time limits, where such administration provides therapeutically effective levels of two compounds in the patient's body. The latter is also used for cocktail therapy, for example, the introduction of three or more active components.
Термін "злоякісне новоутворення" означає клас захворювання, за якого група клітин демонструє неконтрольований ріст. Типи злоякісних новоутворень включають гематологічні злоякісні новоутворення, включаючи гостру мієлоїдну лейкемію, мієлодиспластичні синдроми, гостру лімфоцитарну лейкемію та лімфому. Типи злоякісних новоутворень також включають солідні пухлини, включаючи карциному, саркому або бластому.The term "malignancy" refers to a class of disease in which a group of cells exhibits uncontrolled growth. Types of malignancies include hematologic malignancies, including acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, acute lymphocytic leukemia, and lymphoma. Types of malignancy also include solid tumors, including carcinoma, sarcoma, or blastoma.
Термін "спільно терапевтично ефективні" означає, що терапевтичні засоби можуть вводитися окремо (в хронологічно встановленому порядку, в особливості з урахуванням послідовності) у такі часові інтервали, що вони можуть, у кращому варіанті, у теплокровної тварини, особливо в людини, лікувати, все ще проявляючи (у кращому випадку синергетичну) взаємодію (спільно терапевтичний ефект). У будь-якому разі, це може бути встановлено, зокрема, шляхом визначення наступних рівнів в крові, які свідчать про те, що обидві сполуки наявні в крові людини, що піддається лікуванню, щонайменше протягом певних часових інтервалів.The term "jointly therapeutically effective" means that the therapeutic agents can be administered separately (in a chronologically established order, especially taking into account the sequence) in such time intervals that they can, in the best version, in a warm-blooded animal, especially in a human, treat, all still showing (at best, synergistic) interaction (jointly therapeutic effect). In any case, this can be established, in particular, by determining the following levels in the blood, which indicate that both compounds are present in the blood of the person subject to treatment, at least during certain time intervals.
Термін "стандартний лікарський препарат" або "стандартна хіміотерапія" означає ідарубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, цитарабін, децитабін, гвадецитабін або азацитидин. Зокрема, термін "стандартний лікарський препарат" або "стандартна хіміотерапія" припускає ідарубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, цитарабін, децитабін, гвадецитабін або азацитидин. "Синергетично ефективні" або "синергізм" означає, що терапевтичний ефект, що спостерігаються після введення двох або більше агентів є більшим, ніж сума терапевтичних ефектів, які спостерігаються після введення кожного окремо взятого засобу.The term "standard drug" or "standard chemotherapy" means idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, guadecitabine or azacitidine. In particular, the term "standard drug" or "standard chemotherapy" includes idarubicin, daunorubicin, mitoxantrone, cytarabine, decitabine, guadecitabine or azacitidine. "Synergistically effective" or "synergism" means that the therapeutic effect observed after the administration of two or more agents is greater than the sum of the therapeutic effects observed after the administration of each individual agent.
Як використовується в цій заявці термін "лікувати", "лікування" або "терапія" будь-якого захворювання або порушення відноситься в одному варіанті здійснення до ослаблення захворювання або порушення (тобто, полегшення або зупинка, або зменшення розвитку захворювання, або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті 60 здійснення "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до ослаблення або полегшення щонайменше одного фізичного параметра, включаючи ті, які пацієнт може не відчувати. У ще іншому варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до модуляції захворювання або порушення, або фізично, (наприклад, стабілізація симптому, що розрізняється), фізіологічно, (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або обох.As used in this application, the term "treating", "treating" or "therapy" of any disease or disorder refers in one embodiment to attenuating the disease or disorder (ie, alleviating or stopping or reducing the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment 60, “treating,” “treating,” or “therapy” refers to attenuating or ameliorating at least one physical parameter, including those that the patient may not experience. In yet another embodiment, "treating," "treatment," or "therapy" refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilizing a distinct symptom), physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both.
Як використовується в цій заявці суб'єкт "потребує" лікування, якщо такий суб'єкт буде отримувати переваги біологічно, медично або якість життя від такого лікування.As used in this application, a subject "needs" treatment if such subject would benefit biologically, medically, or in quality of life from such treatment.
Термін "ремісія" відноситься до зменшення або зникнення ознак і симптомів злоякісного новоутворення.The term "remission" refers to the reduction or disappearance of signs and symptoms of a malignant neoplasm.
В іншому аспекті забезпечується спосіб сенсибілізації людини, який (І) є рефракторним до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (ІЇ) має рецидив після лікування із застосуванням хіміотерапії, або в обох випадках (І) і (ІІ), де спосіб включає введення інгібіторуIn another aspect, there is provided a method of sensitizing a human that (I) is refractory to at least one chemotherapy treatment, or (II) has relapsed after treatment with chemotherapy, or both (I) and (II), wherein the method comprises administering an inhibitor
МсіІ-1 формули (І) в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, пацієнту.MsiI-1 of formula (I) in combination with a second anticancer agent, as described above, to the patient.
Пацієнт, якого сенсибілізують, являє собою пацієнта, який відповідає на лікування, що включає введення інгібітору МсіІ-1 формули (І) в комбінації з другим протираковим агентом, як описано вище, або в нього не розвинулася резистентність до такого лікування. "Лікарський засіб" означає фармацевтичну композицію або комбінацію декількох фармацевтичних композицій, які містять один або декілька активних компонентів за наявності одного або декількох наповнювачів. "АМІ" означає гостру мієлоїдну лейкемію. "АГ" означає гостру лімфоцитарну лейкемію.A patient who is sensitized is a patient who responds to treatment involving the administration of an MsiI-1 inhibitor of formula (I) in combination with a second anticancer agent as described above, or has not developed resistance to such treatment. "Medicine" means a pharmaceutical composition or a combination of several pharmaceutical compositions that contain one or more active ingredients in the presence of one or more excipients. "AMI" stands for acute myeloid leukemia. "AG" stands for acute lymphocytic leukemia.
У фармацевтичних композиціях за цим винаходом пропорція активних компонентів за вагою (вага активних компонентів по відношенню до загальної ваги композиції) становить 5-50 95.In pharmaceutical compositions according to this invention, the proportion of active components by weight (weight of active components in relation to the total weight of the composition) is 5-50 95.
Як фармацевтичні композиції за цим винаходом більш специфічно використовують ті, які є придатними для введення пероральним, парентеральним і особливо внутрішньовенним, через- або транс-шкірним, назальним, ректальним, під'язиковим, очним або респіраторним шляхом, більш специфічно таблетки, драже, під'язикові таблетки, тверді желатинові капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, капсули, пастилки, ін'єкційні препарати, аерозолі, очні краплі або краплі в ніс, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та ін.As pharmaceutical compositions according to the present invention, those that are suitable for oral, parenteral and especially intravenous, transdermal, nasal, rectal, sublingual, ocular or respiratory administration are more specifically used, more specifically tablets, dragees, under "lingual tablets, hard gelatin capsules, tablets for slow dissolution under the tongue, capsules, pastilles, injectable preparations, aerosols, eye drops or drops in the nose, suppositories, creams, ointments, skin gels, etc.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити один або декілька наповнювачів або носіїв, вибраних з розріджувачів, змащувальних речовин, сполучних речовин,Pharmaceutical compositions according to the present invention may contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders,
Зо дезінтеграторів, стабілізаторів, консервантів, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та ін.From disintegrators, stabilizers, preservatives, absorbents, dyes, sweeteners, flavorings, etc.
Як необмежуючий приклад можна зазначити: як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, як змащувальні речовини: діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота й її магнієва та кальцієва солі, поліетиленгліколь, як сполучних речовин: алюмосилікат магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон, як дезінтеграторів: агар, альгінова кислота й її натрієва сіль, шипучі суміші.As a non-limiting example, we can mention: as diluents: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin, as lubricants: silicon dioxide, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol, as binders: magnesium aluminosilicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone as disintegrants: agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures.
Сполуки комбінації можуть вводитися одночасно або послідовно. Шлях введення в кращому варіанті являє собою внутрішньовенну інфузію або ін'єкцію, а відповідні фармацевтичні композиції можуть надавати можливість негайного або модифікованого вивільнення активних компонентів. Сполуки комбінації, крім того, можуть вводитися у формі двох роздільних фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один з активних компонентів, або у формі єдиної фармацевтичної композиції, в якій активні компоненти представлені в суміші.The compounds of the combination can be administered simultaneously or sequentially. The preferred route of administration is intravenous infusion or injection, and appropriate pharmaceutical compositions may provide immediate or sustained release of active ingredients. Compounds of the combination, in addition, can be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions, each of which contains one of the active components, or in the form of a single pharmaceutical composition in which the active components are presented in a mixture.
Схеми дозування, що застосовуються, змінюються залежно від статі, віку та ваги пацієнта, шляху введення, природи злоякісного новоутворення і будь-яких супутніх лікувань і знаходяться в діапазоні від 25 мг до 1500 мг Меї-1 інгібітору на тиждень, ще краще, від 50 мг до 1400 мг на тиждень. Доза другого протиракового агенту, як описано вище, буде такою самою, як за використання у разі його самостійного введення.The dosage regimens used vary depending on the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the malignancy and any concomitant treatments and range from 25 mg to 1500 mg of Mei-1 inhibitor per week, preferably from 50 mg to 1400 mg per week. The dose of the second anticancer agent, as described above, will be the same as if it were administered alone.
Фармакологічні даніPharmacological data
Приклад 1. Вплив на проліферацію іп мійго комбінації інгібітору Мсі-1 з ідарубіцином, цитарабіном і децитабіном на клітинних лініях гострої мієлоїдної лейкемії (АМІ)Example 1. Effect on the proliferation of the combination of Msi-1 inhibitor with idarubicin, cytarabine and decitabine on cell lines of acute myeloid leukemia (AMI)
Речовини та методиSubstances and methods
Клітинні лінії отримували та підтримували в лужному середовищі, доповненому фетальною бичачою сироваткою, як зазначено в таблиці 1. Додатково, всі поживні середовища містили пеніцилін (100 МО/мл), стрептоміцин (100 мкг/мл) і І -глутамін (2 мМ).Cell lines were obtained and maintained in alkaline medium supplemented with fetal bovine serum as indicated in Table 1. Additionally, all media contained penicillin (100 IU/ml), streptomycin (100 μg/ml), and I -glutamine (2 mM).
Клітинні лінії культивували за 37 "С в зволоженій атмосфері, що містить 5965 СО, і поширювали в колбах Т-150. У всіх випадках клітини розморожували із заморожених стоків, пропускали через 2 1 пасаж, використовуючи відповідні розведення, підраховували й оцінювали бо їхню життєздатність, використовуючи САЗУ-лічильник клітин перед висіванням 150 мкл/лунку за щільності, зазначеній у таблиці 1, в 9б6-лункові планшети. Всі клітинні лінії визначали як такі, що не містять мікоплазматичних забруднень за допомогою власних методів. Маткові розчини сполук готували за концентрації 5 мМ в ДМСО і зберігали за -20 "С.Cell lines were cultured at 37 °C in a humidified atmosphere containing 5965 CO and propagated in T-150 flasks. In all cases, cells were thawed from frozen effluents, passaged 2 1 using appropriate dilutions, counted and assessed for viability, using a SAZU cell counter prior to seeding 150 μl/well at the density indicated in Table 1 into 9b6-well plates. All cell lines were determined to be free of mycoplasma contamination using proprietary methods. Compound stock solutions were prepared at a concentration of 5 mM in DMSO and stored at -20 "С.
Щоб проаналізувати активність сполук як окремих агентів, клітини висівали й обробляли дев'ятьма 2-кратними серійними розведеннями кожної сполуки, що роздається індивідуально безпосередньо в планшети для аналізу клітин. Вплив сполук на життєздатність клітин оцінювали після З днів інкубації за 37 "С/5 95 СО»2 шляхом кількісного визначення рівнів АТФ в клітинах з використанням СеїїТйегсіо за концентрації реагенту 75 мкл/лунку. Всі експерименти виконувались у трьох повторах. Люмінесценцію кількісно визначали на багатофункціональному планшет-рідері. Значення ІСво для одного агенту розраховували з використанням стандартного підбору чотирьохпараметрної кривої. Значення ІСво визначається як концентрація сполуки, за якої сигнал СТО зменшується до 50 95 від виміряного для контролю носія (ДМСО) (таблиця 2).To assay the activity of the compounds as individual agents, cells were seeded and treated with nine 2-fold serial dilutions of each compound dispensed individually directly into cell assay plates. The effect of the compounds on cell viability was evaluated after 3 days of incubation at 37 "C/5 95 CO"2 by quantifying the ATP levels in the cells using the SeyTiegsio assay at a reagent concentration of 75 μl/well. All experiments were performed in triplicate. Luminescence was quantified on a multifunctional tablet readers Single-agent IC values were calculated using standard four-parameter curve fitting.IC values are defined as the compound concentration at which the SRT signal decreases to 50 95 of that measured for the vehicle control (DMSO) (Table 2).
Щоб проаналізувати активність сполук у комбінації з цитарабіном (таблиця 3), ідарубіцином (таблиця 4) і децитабіном (Таблиця 5), клітини висівали й обробляли семи або восьми 3,16- кратними серійними розведеннями для кожного диспергованого середовища, або індивідуально, або ж у всіх можливих перестановках у шаховому порядку безпосередньо в планшетах для аналізу клітин, як вказано на фігурі 1. Вплив окремо взятих агентів, а також їхніх комбінацій в шаховому порядку, на життєздатність клітин оцінювали після інкубування протягомTo analyze the activity of the compounds in combination with cytarabine (Table 3), idarubicin (Table 4), and decitabine (Table 5), cells were seeded and treated with seven or eight 3.16-fold serial dilutions of each dispersion medium, either individually or in all possible permutations in a staggered order directly in cell assay plates as indicated in Figure 1. The effect of individual agents, as well as their staggered combinations, on cell viability was evaluated after incubation for
З днів зв 37 "С/5 95 С0О»2 шляхом кількісного визначення клітинних рівнів АТФ, використовуючиFrom days zv 37 "С/5 95 С0О»2 by quantitative determination of cellular ATP levels using
СеїПТйегоо в кількості 75 мкл реагенту/лунку. Здійснювали щонайменше два незалежних експерименти, кожен з них здійснювали в двох повторах. Люмінесценцію кількісно визначали на багатоцільовому планшет-рідері.SeyPTyegoo in the amount of 75 μl reagent/well. At least two independent experiments were performed, each of them was performed in duplicate. Luminescence was quantified on a multipurpose tablet reader.
Оцінювали потенційні синергетичні взаємодії між комбінаціями сполук, використовуючи 20 матрицю надлишку інгібування відповідно до моделі адитивності Гоемжме і представляли у вигляді Оцінки синергізму (І епаг єї а!., Маїшге Віоїесппоіоду 2009 27 (7), 659-66). Усі розрахунки здійснювали, використовуючи програмне забезпечення СіаїїсетМ Віоіптогтаїйісе, доступне на вебсайті Ногі2оп.Potential synergistic interactions between combinations of compounds were evaluated using a 20-inhibition excess matrix according to the Goemzhme additivity model and presented in the form of Synergism Evaluation (I epag eyi a!., Maishge Vioiespoiodu 2009 27 (7), 659-66). All calculations were performed using the SiaisetM Vioiptogtaiise software available on the Nogi2op website.
Час подвоєння, вказаний у таблиці 1, являє собою середнє значення часу подвоєння, отримане в різних пасажах (в колбах Т-150), проведених із розморожених клітин за їхньогоThe doubling time shown in Table 1 represents the average value of the doubling time obtained in different passages (in T-150 flasks) carried out from thawed cells at their
Зо висівання в 96-лункові планшети.From sowing in 96-well plates.
Оцінка синергізму 550 - Адитивний 5521 - Слабкий синергізм з 22 - СинергізмSynergism Score 550 - Additive 5521 - Weak Synergism out of 22 - Synergism
Таблиця 1Table 1
Умови ідентифікації та аналізів для 13 клітинних ліній АМІ.,, що використовуються в комбінованих експериментахIdentification and assay conditions for 13 AMI cell lines used in combined experiments
Час КількістьTime Quantity
Клітинна лінія! Середовище ЕВ Джерело подвоєння висіяних години клітин /лункCell line! EV medium Source of doubling of plated hours of cells/well
Таблиця 2Table 2
Зазначені значення ІСво для окремо взятої Сполуки 1, Сполуки 2, цитарабіну, ідарубіцину та децитабіну в 13 клітинних лініях АМІ.IC values for individual Compound 1, Compound 2, cytarabine, idarubicin and decitabine in 13 AMI cell lines are indicated.
Клітинна Вих. Вих. Вих. Вих. Вих. с. ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво оМото-ї | 005 |0013| 005 |0022 20 | 099 | 01 |0028| 50 | »5Cellular Ex. Ex. Ex. Ex. Ex. with. ISvo ISvo ISvo ISvo ISvo oMoto-i | 005 |0013| 005 |0022 20 | 099 | 01 |0028| 50 | "5
ОСІАМІЗ| 200 |0146| 200 |09340 20 | 52 | 01 |0020| 300 | 80OSIAMIZ 200 |0146| 200 |09340 20 | 52 | 01 |0020| 300 | 80
БО -1 | оло |0001| оло |0002 20 | 009 | 01 |0002| 50 / 040BO -1 | olo |0001| olo |0002 20 | 009 | 01 |0002| 50 / 040
Таблиця ЗTable C
Зазначені оцінки синергізму для інгібітору МсіІ-1 у комбінації з цитарабіном у зазначених клітинних лініях АМГІ.. Взаємодії вважаються синергетичними, якщо спостерігається оцінка г 2,0.The indicated synergism scores for the MsiI-1 inhibitor in combination with cytarabine in the specified AMDI cell lines. Interactions are considered synergistic if a g score of 2.0 is observed.
Зазначені вихідні концентрації сполук, середнє значення максимального інгібування та стандартне відхилення (3) в оцінках синергізму 1 2 бін Сполука 1 -Цитарабін Сполука 24-ЦитарабінThe initial concentrations of the compounds, the mean value of the maximum inhibition and the standard deviation (3) in the synergism estimates are indicated 1 2 bin Compound 1 -Cytarabine Compound 24-Cytarabine
Клітинна Вих. Вих. Вих. Середнє Відхилення Середнє Відхилення в лінія конц. конц. конц. значення в оцінці значення оцінці мк МІ мк МІ ІМКМІ оцінки синергізму оцінки синергізму синергізму (со) синергізму (со)Cellular Ex. Ex. Ex. Average Deviation Average Deviation in line conc. conc. conc. value in evaluation value evaluation mk MI mk MI IMKMI evaluation of synergism evaluation of synergism synergism (co) synergism (co)
Мото-її | 1 03 | 20 МО МО 71771 20 | 03Moto-her | 1 03 | 20 MO MO 71771 20 | 03
ТНРЯЯ | - | 03 | 20 МО Мо 177 06 | 04 небо | - її 03 | 20 МО мо 17710 | 00TNRYAYA | - | 03 | 20 MO Mo 177 06 | 04 sky | - her 03 | 20 MO mo 17710 | 00
Кавиті!| - | 03 | 20 МО МО 177 33 | 04Cavities!| - | 03 | 20 MO MO 177 33 | 04
ОСІ- во | - | 01 | 20 Мо мо 177 27 | 04 сеом- | 01 1 03 | 20 | з | 00 | 42 | 04 каї | - | 20 | 20 мо мо 17709 | оAXIS | - | 01 | 20 Mo mo 177 27 | 04 seom- | 01 1 03 | 20 | with | 00 | 42 | 04 kai | - | 20 | 20 mo mo 17709 | at
Коста | - | 50 | 20 |мМмо |мо | 15 | 05Costa | - | 50 | 20 |mMmo |mo | 15 | 05
Таблиця 4Table 4
Зазначені оцінки синергізму для інгібітору Мсі-1 у комбінації з ідарубіцином у зазначених клітинних лініях АМГІ.. Взаємодії вважаються синергетичними, якщо спостерігається оцінка г 2,0.The indicated estimates of synergism for the Msi-1 inhibitor in combination with idarubicin in the indicated cell lines AMGI.. Interactions are considered synergistic if an estimate of g 2.0 is observed.
Зазначені вихідні концентрації сполук, середнє значення максимального інгібування та стандартне відхилення (3) в оцінках синергізму . Комбінація КомбінаціяInitial compound concentrations, mean maximum inhibition, and standard deviation (3) in synergism estimates are indicated. Combination Combination
Клітинна Середнє Відхилення Середнє ВідхиленняCellular Mean Deviation Mean Deviation
ІмкМІ ІмкМІ ІмкМІ оцінки синергізму оцінки синергізму синергізму (со) синергізму (со)ImkMI ImkMI ImkMI synergism ratings synergism ratings synergism (co) synergism (co)
РІ-2І 103 | 20 | 01 1 70 | 01 | 16 | 06 /RI-2I 103 | 20 | 01 1 70 | 01 | 16 | 06 /
Мото-її | - | 03 | 01 Мо |мМО0 | 22 | 00Moto-her | - | 03 | 01 Mo |mMO0 | 22 | 00
ТНРЯЯ 177-103 | 01 мо (мо | 7 | 03 нео 17 - | 03 | 01 мо (мо | 78 | 03TNRYAYA 177-103 | 01 mo (mo | 7 | 03 neo 17 - | 03 | 01 mo (mo | 78 | 03
Кавит-!ї | /- | 03 | 01 мо (мо | зи | 05 /Cavity-!i | /- | 03 | 01 mo (mo | zy | 05 /
ОСІАМІЗІ 2 | 20 | 01 | 55 | 06 | 82 | 10OSIAMIZI 2 | 20 | 01 | 55 | 06 | 82 | 10
БОС 17-01 | 01 мо (мо | 398 | 12 каї 177-120 | 01 мо (мо | 78 | 09BOS 17-01 | 01 mo (mo | 398 | 12 kai 177-120 | 01 mo (mo | 78 | 09
Коза 1 - | 50 | 01 мо |мо | 74 | 04Goat 1 - | 50 | 01 mo |mo | 74 | 04
Таблиця 5Table 5
Зазначені оцінки синергізму для інгібітору Мсі!І-1 у комбінації з децитабіном у зазначених клітинних лініях АМГІ.. Взаємодії вважаються синергетичними, якщо спостерігається оцінка г 2,0.The indicated estimates of synergism for the Msi!I-1 inhibitor in combination with decitabine in the indicated cell lines AMGI.. Interactions are considered synergistic if an estimate of r 2.0 is observed.
Зазначені вихідні концентрації сполук, середнє значення максимального інгібування та стандартне відхилення (3) в оцінках синергізмуInitial compound concentrations, mean maximal inhibition, and standard deviation (3) in synergism estimates are indicated
Клітинна Середнє | Відхилен-| Середнє | Відхилен- лінія Вих. конц. | Вих. конц. | Вих. конц.| значення | ня в оцінці)! значення | ня в оцінці синергізму (со) синергізму (со)Cellular Average | Rejected-| Average | Rejected - line Ex. conc. | Ex. conc. | Ex. conc value | not in the evaluation)! value | in the assessment of synergism (co) synergism (co)
Мото-її | - | 03 / 50 |МО |МО | 41 | 0Moto-her | - | 03 / 50 | MO | MO | 41 | 0
ТНРЯ 1777777 - 171103 1 50 |мМО МО | 77 | 04 нев 1777-71 03 1 50 |мМО |мМО0 | 23 | 02TNRYA 1777777 - 171103 1 50 |mMO MO | 77 | 04 Nov 1777-71 03 1 50 |mMO |mMO0 | 23 | 02
Кавит-ї | - | 03 / 50 |МО |мМОо | 48 | 04Cavity | - | 03 / 50 |MO |mMOo | 48 | 04
ОСІАМІЗ 2 | 20 | ю50 | 66 | 07 | 71 | 00OSIAMIZ 2 | 20 | u50 | 66 | 07 | 71 | 00
БО 177777 - 71 01 1 50 |мМОо |мМОо | 63 | 12 сом 101 | 03 | 50 | 45 | 03 | 43 | 06 каї 17777717 - 171720 1 50 |мМОо |мМОо | 28 | 04BO 177777 - 71 01 1 50 |mMOo |mMOo | 63 | 12 soms 101 | 03 | 50 | 45 | 03 | 43 | 06 kai 17777717 - 171720 1 50 |mMOo |mMOo | 28 | 04
Ксза 1777-50 1 50 |мМо |мМо | 27 | 08Ksza 1777-50 1 50 |mMo |mMo | 27 | 08
РезультатиThe results
Вплив на проліферацію комбінації інгібіторів Мсі-ї цього винаходу з цитарабіном, ідарубіцином і децитабіном оцінювали на панелі 13 клітинних ліній АМІ. Інгібітори Мсі-1 як окремі агенти сильно інгібували ріст більшості з 13 протестованих ліній АМІ. (значення ІСбво від 1The effect on the proliferation of the combination of Msi inhibitors of the present invention with cytarabine, idarubicin and decitabine was evaluated on a panel of 13 AMI cell lines. Msi-1 inhibitors as single agents strongly inhibited the growth of most of the 13 AMI lines tested. (ISbvo value from 1
НМ до 2,2 мкМ - таблиця 2). У комбінації зі стандартними лікарськими засобами цитарабіном, ідарубіцином і децитабіном спостерігалося синергетичне інгібування росту (тобто Оцінка синергізму - вище 2 (І еРаг єї аїЇ, 2009)) для більшості протестованих клітинних ліній (таблиці 3, 4 і 5). Ці дані вказують на те, що комбінація інгібіторів Мсі-ї- зі стандартними лікарськими препаратами для медичної допомоги для лікування гематологічного злоякісного новоутворення може бути корисною для лікування пацієнтів з АМІ.NM to 2.2 μM - table 2). In combination with the standard drugs cytarabine, idarubicin, and decitabine, synergistic growth inhibition (i.e., Synergism Score of greater than 2 (I eRag et al., 2009)) was observed for most cell lines tested (Tables 3, 4, and 5). These data indicate that the combination of Msi-γ inhibitors with standard of care drugs for the treatment of hematologic malignancy may be beneficial in the treatment of patients with AMI.
Приклад 2. Синергетична проапоптотична активність комбінації інгібіторів Мсі-ї з ідарубіцином в первинних зразках АМІ. людиниExample 2. Synergistic pro-apoptotic activity of the combination of Msi inhibitors with idarubicin in primary AMI samples. a person
Речовини та метод: пацієнт з клітинами АМГІ-Substances and method: a patient with AMDI- cells
Зразки кісткового мозку від пацієнтів з АМІ. були зібрані після інформованої згоди відповідно до основних принципів, затверджених Комітетом з етики наукових досліджень при лікарніBone marrow samples from patients with AMI. were collected after informed consent in accordance with the basic principles approved by the Hospital's Research Ethics Committee
Альфреда.Alfred
Мононуклеарні клітини виділяли центрифугуванням в градієнті щільності Рісої-Нурадие (СЕMononuclear cells were isolated by centrifugation in a Risoi-Nuradie density gradient (SE
Неайрсаге, Австралія), а лізис еритроцитів проводили з використанням 0,156 М МНеСІ, 0,017 МNeairsage, Australia), and erythrocyte lysis was performed using 0.156 M MNeCl, 0.017 M
Ттів-НСЇІ, за рН 7,2, як описано раніше (Кіа! еї аї., Віоой 2015 року, 125, 2815-2824). Клітини потім повторно суспендували в забуференому фосфатом соляному розчині, що містить 2 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5; Бідта, Австралія). Потім мононуклеарні клітини суспендували в середовищі КРМІ-1640 (С5ІВСО, Австралія), що містить пеніцилін і стрептоміцин (СІВСО) та інактивовану теплом фетальну бичачу сироватку 15 95 (Зідта). Клітини промивали в фосфатно-соляному буфері (РВ5), що містить 2 95 ЕВ5, перед використанням.Ttiv-NSII, at pH 7.2, as previously described (Kia!ei ai., Viooi 2015, 125, 2815-2824). The cells were then resuspended in phosphate-buffered saline containing 2 95 fetal bovine serum (EB5; Bidta, Australia). The mononuclear cells were then suspended in KRMI-1640 medium (C5IVSO, Australia) containing penicillin and streptomycin (SIVSO) and heat-inactivated fetal bovine serum 15 95 (Zidta). Cells were washed in phosphate-buffered saline (PB5) containing 2 95 EB5 before use.
Аналіз життєздатності клітинAnalysis of cell viability
Щойно очищені мононуклеарні клітини із зразків пацієнтів з АМІ доводили до концентрації 2,5 х 105/мл, і відбирали аліквоту клітин об'ємом 100 мкл на лунку в 96-лункові планшети (Зідта). Клітини потім обробляли ідарубіцином і Сполукою 2 в рамках 5 Іод-концентрацій у діапазоні від 1 нМ до 10 мкМ протягом 48 годин. Для аналізів комбінацій препарати додавали в співвідношенні 1: 1, отримуючи концентрації від 1 нМ до 10 мкМ, і клітини інкубували за 37 "С і 596 СО». Клітини потім зафарбовували за допомогою барвника буїох ріце писівїс асій «гаїп (Іпмігодеп, Австралія), а рлуоресценцію вимірювали за допомогою проточного цитометричного аналізу з використанням І 5К-ІІ Рогпезза (Весіоп бісКіпзоп, Австралія). Щоб зібрати дані,Freshly purified mononuclear cells from AMI patient samples were diluted to a concentration of 2.5 x 105/ml, and a 100 μl aliquot of cells per well was collected in 96-well plates (Zidta). Cells were then treated with idarubicin and Compound 2 at 5 Iodine concentrations ranging from 1 nM to 10 μM for 48 hours. For combination assays, drugs were added in a 1:1 ratio to obtain concentrations ranging from 1 nM to 10 μM, and cells were incubated at 37 °C and 596 °C. Cells were then stained with Buioch rice pisivis asii gyp dye (Ipmigodep, Australia). and fluorescence was measured by flow cytometric analysis using Rogpezza I 5K-II (Wesiop bisKipzop, Australia).To collect data,
Зо використовували програмне забезпечення ЕБАСЗОіма, а програмне забезпечення Ріомуо використовували для аналізу. Бластні клітини стробіювали з використанням властивостей прямого і бокового розсіювання. Параметри життєздатних клітин, які не включали Буїох Біне, визначали за 6 концентрацій для кожного препарату і визначали 50 95 летальну концентрацію (І Сво, в мкМ).EBASOima software was used for analysis and Riomuo software was used for analysis. Blast cells were strobed using forward and side scattering properties. The parameters of viable cells, which did not include Buioch Bine, were determined for 6 concentrations for each drug and the 50 95 lethal concentration (I Svo, in μM) was determined.
Таблиця 6Table 6
Синергетична проапоптотична активність в первинних зразках АМІ. людиниSynergistic proapoptotic activity in primary AMI samples. a person
Паці . Сполука 2 «з ІдарубіцинGuys Compound 2 "from Idarubicin
РезультатиThe results
Вплив на виживаність комбінації інгібіторів Мсі-ї відповідно до винаходу з ідарубіцином оцінювали в декількох первинних зразках АМІ людини (фігура 2; таблиця 6). Навіть якщо кілька зразків являються чутливими до інгібіторів Мсі-ї і стандартних лікарських препаратів для лікування АМІ як монотерапії, більша кількість зразків, де монотерапія неефективна або слабко ефективна, являються синергетично чутливими до комбінації інгібіторів Мсі-1 зі стандартними лікарськими препаратами для лікування гематологічного злоякісного новоутворення, демонструючи, що комбінація може бути корисна для лікування пацієнтів з АМІ.The effect on survival of the combination of Msi inhibitors according to the invention with idarubicin was evaluated in several primary human AMI samples (Figure 2; Table 6). Even if a few samples are sensitive to Msi-1 inhibitors and standard drugs for the treatment of AMI as monotherapy, a greater number of samples, where monotherapy is ineffective or weakly effective, are synergistically sensitive to the combination of Msi-1 inhibitors with standard drugs for the treatment of hematological malignancy , demonstrating that the combination may be useful in the treatment of patients with AMI.
Приклад 3. Лейкозні бластні клітини показували велику чутливість до інгібіторів Мсі-1 у комбінації з цитарабіном, ніж кровотворні клітини- попередники СОЗ4--Example 3. Leukemic blast cells showed greater sensitivity to Msi-1 inhibitors in combination with cytarabine than hematopoietic cells - precursors of SOZ4--
Речовини та метод: аналізи колонієутворенняMaterials and method: colony formation assays
Аналізи колонієутворення проводили на щойно очищених і заморожених мононуклеарних фракціях від пацієнтів з АМІ.Colony formation assays were performed on freshly purified and frozen mononuclear fractions from patients with AMI.
Первинні клітини культивували в двох екземплярах в 35 мм посудинах (Сгіепег-ріо,Primary cells were cultured in duplicate in 35 mm dishes (Sgiepeg-rio,
Німеччина) від 1 х 102 до 1 х 105. Клітини висівали в 0,6 95 агару (Оїїсо, Австралія): АІМОМ 2х (МОМ порошок-Іпмігодеп, доповнений Мансо», декстраном, Реп/5ігер, В-меркаптоетанолом і аспарагіном): фетальна бичача сироватка (Зідта) у співвідношенні 2: 1: 1. Для оптимальних умов росту все посудини містили 2М-С5Е (100 нг на посудину), 1-3 (100 нг на посудилдук 5 0Germany) from 1 x 102 to 1 x 105. Cells were seeded in 0.6 95 agar (Ohio, Australia): AIMOM 2x (MOM powder-Ipmigodep, supplemented with Manso", dextran, Rep/5iger, B-mercaptoethanol and asparagine): fetal bovine serum (Zidta) in a ratio of 2: 1: 1. For optimal growth conditions, all vessels contained 2M-C5E (100 ng per vessel), 1-3 (100 ng per vessel 5 0
Бузівт5, США), ЗСЕ (100 нг/посудину системи К 8. 0) та ЕРО (4 од./посудину). Ріст відбувався протягом 2-3 тижнів за наявності та відсутності препарату за 37 "С і 595 СО» в інкубаторі з високою вологістю. Після інкубації планшети фіксували за допомогою 2,5 95 глутаральдегіду в соляному розчині та оцінювали, використовуючи СеІСоцпі від Охіога Орігопіх (Абінгдон,Buzivt5, USA), ZSE (100 ng/vessel of K 8.0 system) and ERO (4 units/vessel). Growth occurred for 2-3 weeks in the presence and absence of the drug at 37 °C and 595 °C in a high humidity incubator. After incubation, plates were fixed with 2.5 95 glutaraldehyde in saline and evaluated using SeISocpi from Ohio Origopih (Abingdon ,
Великобританія).Great Britain).
РезультатиThe results
У клоногенних аналізах підмножина первинних зразків АМІ і нормальних клітин- попередників СОЗ34-- людини були стійкі до 100 нМ Сполуки 2. На відміну від цього, стандартні лікарські препарати, такі як цитарабін 10 нМ, були токсичними для клоногенного росту якIn clonogenic assays, a subset of primary AMI samples and normal human SOZ34 progenitor cells were resistant to 100 nM Compound 2. In contrast, standard drugs such as 10 nM cytarabine were toxic to clonogenic growth as
Зо лейкемічних, так і нормальних клітин-попередників. Зрештою, підмножина первинних зразківFrom leukemic and normal progenitor cells. After all, a subset of the primary samples
АМІ. було чутливим до 10 нМ Сполуки 2 « цитарабін, тоді як на нормальні клітини-попередникиAMI. was sensitive to 10 nM of Compound 2 "cytarabine, whereas normal progenitor cells
СОрз34 людини ця доза мала менший вплив (фігура 3).This dose had a smaller effect on human SOrz34 (Figure 3).
Приклад 4. Інгібітор МсіІ-ї4 у комбінації з децитабіном являється таким, що добре переноситься іп мімоExample 4. MsiI-4 inhibitor in combination with decitabine is well-tolerated by
Щоб визначити переносимість Сполуки 2 в комбінації з децитабіном МЗО-мишам вводили: а) децитабін 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг за допомогою інтраперитонеальної ін'єкції або б) децитабін 0,4 мг/кг або 0,8 мг/кг в комбінації зі Сполукою 2 25 мг/кг (в/в), протягом 1 тижня і кількість лейкоцитів (М/ВС), тромбоцитів, гемоглобіну (НБ), кількість еритроцитів (КВС) визначали за допомогою аналізатора крові Нетамеї.To determine the tolerability of Compound 2 in combination with decitabine, MZO mice were administered: a) decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg by intraperitoneal injection or b) decitabine 0.4 mg/kg or 0.8 mg/kg in combination with Compound 2 25 mg/kg (in/in) for 1 week and the number of leukocytes (M/BC), platelets, hemoglobin (HB), and the number of erythrocytes (RBC) were determined using a Netameya blood analyzer.
Сполука 2 в поєднанні з децитабіном являється такою, що добре переноситься (фігура 5), і миші не втрачали вагу протягом лікування (фігура 4).Compound 2 in combination with decitabine is well tolerated (Figure 5) and mice did not lose weight during treatment (Figure 4).
Взяті загалом, приклади 2, З і 4 показують, що комбінація інгібіторів МсіІ-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічного злоякісного новоутворення є новим підходом до лікування, зокрема, АМІ., без необхідності в додатковій хіміотерапії і з прийнятним терапевтичним вікном безпеки.Taken together, examples 2, 3 and 4 show that the combination of MsiI-1 inhibitors and a standard drug for the treatment of hematological malignancy is a new approach to the treatment of AMI in particular, without the need for additional chemotherapy and with an acceptable therapeutic safety window.
Приклад 5. Інгібітор МсіІ-1 у комбінації з децитабіном синергічно інгібує РОХ АМІ іп мімоExample 5. MsiI-1 inhibitor in combination with decitabine synergistically inhibits ROK AMI ip mimo
Речовини та методSubstances and method
Лейкозні бластні клітини кісткового мозку зі зразка АМІ 54 пацієнта з АМІ. внутрішньовенно ін'єктгували мишам МОЮ-ІІ2Кспиї! (МКО) (Те дасКбоп Іарогаїгу, Ваг Нагрог, США) для розмноження. Мишей-МНО-5053 піддавали моніторингу на розвиток лейкемії за допомогою проточного цитометричного аналізу периферичної крові щодо СО45-позитивних (пПСО45-) клітин людини. Щоб створити мишачі моделі первинної АМІ. у пацієнтів, мишей-МАа-553 ін'єктували 1 х 106 лейкозними бластних клітинами за допомогою ін'єкції в хвостову вену, і тварин спостерігали щодо прогресування лейкемії з використанням проточного цитометричного аналізу периферичної крові щодо клітин пПСО45-. Кількість клітин пСО45- в кістковому мозку від стегнових кісток у тварин, яких умертвили, використовували для визначення ступеня інфільтрації лейкемії. Клітини кісткового мозку витягували шляхом промивання стегнових кісток в РВ5 з додаванням 2 95 ембріональної бичачої сироватки. Щоб визначити дію на АМІ.,, групам мишей вводили контрольний носій, децитабін (0,4 мг/кг"; щодня протягом 5 днів, інтраперитонеально, двічі на тиждень внутрішньовенно ін'єкцією Сполуку 2 (інгібітор Мсі-1, 25 мг/кг) або децитабіну в комбінації зі Сполукою 2. Ефективність препарату визначали за допомогою проточного цитометричного аналізу клітин ПСО45-- в кістковому мозку, виділеному зі стегнових кісток мишей в носії.Bone marrow leukemic blast cells from an AMI sample of 54 patients with AMI. mice were injected intravenously with MY-II2Kspii! (MKO) (Te dasKbop Iarogaigu, Wag Nagrog, USA) for breeding. MICE-MNO-5053 were monitored for the development of leukemia using flow cytometric analysis of peripheral blood for human CO45-positive (pPSO45-) cells. To generate mouse models of primary AMI. in patients, MAa-553 mice were injected with 1 x 106 leukemic blast cells via tail vein injection, and the animals were monitored for leukemia progression using flow cytometric analysis of peripheral blood for pPSO45- cells. The number of pСО45- cells in the bone marrow from the femurs of euthanized animals was used to determine the degree of leukemia infiltration. Bone marrow cells were extracted by washing the femurs in PB5 with the addition of 2 95 fetal bovine serum. To determine the effect on AMI, groups of mice were injected with a control vehicle, decitabine (0.4 mg/kg); daily for 5 days, intraperitoneally, twice a week intravenously by injection of Compound 2 (Msi-1 inhibitor, 25 mg/kg ) or decitabine in combination with Compound 2. The effectiveness of the drug was determined by flow cytometric analysis of PSO45 cells in the bone marrow isolated from the femurs of mice in the carrier.
РезультатиThe results
Як показано на фігурі 6, спостерігалося значне зниження кількості клітин АМІ людини у мишей, яким вводили децитабін в комбінації зі Сполукою 2, причому клітини ПСО45-- становили менше 9 95 лейкоцитів кісткового мозку. Ці результати показують, що комбінація інгібітору Меїі-1 і стандартного лікарського препарату для лікування гематологічного злоякісного новоутворення ефективно вбиває об'ємні бластні клітини АМІ. людини в РОХ-моделі АМІ 54.As shown in Figure 6, there was a significant decrease in the number of human AMI cells in mice administered decitabine in combination with Compound 2, and PSO45 cells were less than 9 95 bone marrow leukocytes. These results show that the combination of a MeII-1 inhibitor and a standard drug for the treatment of hematological malignancy effectively kills AMI bulk blast cells. of a person in the ROX-model AMI 54.
Приклад 6. Синергетична проапоптотична активність комбінації інгібіторів Мсі-1 зі стандартними лікарськими препаратами для медичної допомоги в первинних зразках АГ. людиниExample 6. Synergistic pro-apoptotic activity of the combination of Msi-1 inhibitors with standard drugs for medical care in primary samples of AH. a person
Речовини та метод: первинні зразки АГ ЇЇ. пацієнтаMaterials and method: primary samples of AG HER. the patient
Зразки кісткового мозку або периферичної крові пацієнтів з АЇЇ були зібрані після інформованої згоди відповідно до основних принципів, затверджених Комітетом з етики наукових досліджень в лікарні Альфреда. Мононуклеарні клітини виділяли центрифугуванням у градієнті щільності РісоП-Радце (СЕ Неаїїйсаге, Ає,йзігаійа) з подальшим зменшенням еритроцитів у лізисному буфері хлориду амонію (МНАСІ) за 37 "С протягом 10 хвилин. Згодом клітини повторно суспендували в забуференому фосфатом соляному розчині, що містить 2 95 фетальної бичачої сироватки (Зідта, Австралія). Потім мононуклеарні клітини суспендували в середовищі КРМІ-1640 (СІВСО, Австралія), що містить пеніцилін і стрептоміцин (ЗІВСО) таBone marrow or peripheral blood samples from AI patients were collected after informed consent in accordance with the basic principles approved by the Alfred Hospital Research Ethics Committee. Mononuclear cells were isolated by centrifugation in a RisoP-Radze density gradient (SE Neaiisage, Aye,izigaia) with subsequent reduction of erythrocytes in ammonium chloride lysis buffer (AChCl) at 37 "C for 10 minutes. Subsequently, the cells were resuspended in a phosphate-buffered saline solution containing 2 95 fetal bovine serum (Zidta, Australia).The mononuclear cells were then suspended in KRMI-1640 medium (SIVSO, Australia) containing penicillin and streptomycin (ZIVSO) and
Зо інактивовану теплом фетальну бичачу сироватку 15 95 (Бідта).From heat-inactivated fetal bovine serum 15 95 (Bidta).
Аналіз життєздатності клітинAnalysis of cell viability
Щойно очищені мононуклеарні клітини із зразків пацієнтів з АГ доводили до концентрації 2,5 х 105/мл, і відбирали аліквоту клітин об'ємом 100 мкл на лунку в 96-лункові планшети (Зідта). Клітини потім обробляли зазначеними лікарськими засобами в рамках 6 Іод- концентрацій у діапазоні від 1 НМ до 10 мкМ протягом 48 годин. Для аналізів комбінації препарати додавали в співвідношенні 1: 1, отримуючи концентрації від 1 нМ до 10 мкМ, і клітини інкубували за 37 "С і 5 95 СО». Клітини потім зафарбовували за допомогою барвника Зуїох Біпе писіевїс асіа віаіп (Іпмігодеп, Австралія), а флуоресценцію вимірювали за допомогою проточного цитометричного аналізу з використанням І 5БЕ-ІЇ Рогієзза (Весіоп бісКіпбоп, Австралія). Щоб зібрати дані, використовували програмне забезпечення ГАСЗОЇїма, а програмне забезпеченняFreshly purified mononuclear cells from samples of patients with AH were adjusted to a concentration of 2.5 x 105/ml, and a 100 μl aliquot of cells per well was collected in 96-well plates (Zidta). The cells were then treated with the specified drugs in 6 iodine concentrations ranging from 1 nm to 10 µM for 48 hours. For combination assays, drugs were added in a 1:1 ratio to obtain concentrations ranging from 1 nM to 10 μM, and cells were incubated at 37 °C and 5 95 °C. Cells were then stained with Zuioch Bipe pisievis asia viaip dye (Ipmigodep, Australia), and fluorescence was measured by flow cytometric analysis using Rogiezza I5BE-II (Vesiop bisKipbop, Australia).
Біомло використовували для аналізу. Бластні клітини стробіювали з використанням властивостей прямого і бокового розсіювання. Параметри життєздатних клітин, які не включали зуїох рісе, визначали за б концентрацій для кожного препарату і визначали 50 95 летальну концентрацію (І Со, в МКМ).Biomlo was used for analysis. Blast cells were strobed using forward and side scattering properties. The parameters of viable cells, which did not include zygote cells, were determined at b concentrations for each drug and the 50 95 lethal concentration (I Co, in MKM) was determined.
Таблиця 7Table 7
Синергетична проапоптотична активність в первинних зразках АЇЇ. людиниSynergistic proapoptotic activity in primary samples of AI. a person
РезультатиThe results
Вплив на виживаність комбінації інгібіторів Мсі-ї відповідно до винаходу з цитарабіном оцінювали в декількох первинних зразках АЇЇ людини (таблиця 7). Навіть якщо кілька зразків являються чутливими до інгібіторів Мсі-1 і стандартних лікарських препаратів для лікування АГ Ї. як монотерапії, більша кількість зразків, де монотерапія неефективна або слабко ефективна, являються синергетично чутливими до комбінації інгібіторів Мсі-1 зі стандартними лікарськими препаратами для лікування гематологічного злоякісного новоутворення, демонструючи, що комбінація може бути корисна для лікування пацієнтів з А |.The effect on survival of the combination of Msi inhibitors according to the invention with cytarabine was evaluated in several primary samples of human AII (table 7). Even if a few samples are sensitive to Msi-1 inhibitors and standard drugs for the treatment of AH as monotherapy, a larger number of samples, where monotherapy is ineffective or weakly effective, are synergistically sensitive to the combination of Msi-1 inhibitors with standard drugs for the treatment of hematological malignancy, demonstrating that the combination may be useful for treating patients with A |.
Приклад 7. Інгібітор Мсі-1 у поєднанні з децитабіном синергічно інгібує РОХ АМІ іп мімоExample 7. Msi-1 inhibitor in combination with decitabine synergistically inhibits ROX AMI ip mimo
Речовини та методSubstances and method
Щоб створити мишачі моделі первинної АМІ. у пацієнтів, мишей-МОЮ-ІІ 2Всупиї! (МНа-51(43) (Тне ЧаскКвоп І арогаїюгу, Ваг Нагтогї, МЕ, США) ін'єккгували 1 х 106 лейкозними бластними клітинами шляхом ін'єкції в хвостову вену, і тварин спостерігали щодо прогресування лейкемії з використанням проточного цитометричного аналізу периферичної крові щодо клітин НСО45к.To generate mouse models of primary AMI. in patients, mice-MY-II 2Vsupia! (MNa-51(43) (Tne ChaskKwop I arogaiyugu, Wag Nagtogyi, ME, USA) were injected with 1 x 106 leukemic blast cells by tail vein injection, and animals were monitored for leukemia progression using flow cytometric analysis of peripheral blood in relation to HSO45k cells.
Кількість клітин ПСО45-4 в кістковому мозку від стегнових кісток у тварин, яких умертвили, використовували для визначення ступеня інфільтрації лейкемії. Клітини кісткового мозку витягували шляхом промивання стегнових кісток в РВ5 з додаванням 295 ембріональної бичачої сироватки. Щоб визначити дію комбінації Сполука 1 ж децитабін, мишам вводилиThe number of PSO45-4 cells in the bone marrow from the femurs of euthanized animals was used to determine the degree of leukemia infiltration. Bone marrow cells were extracted by washing the femurs in PB5 with the addition of 295 fetal bovine serum. To determine the effect of the combination of Compound 1 and decitabine, mice were injected
Сполуку 1 по 25 мг/кг двічі на тиждень внутрішньовенно, а децитабін інтраперитонеально кожен день (01-05) по 0,4 мг/кг. Ефективність препарату визначали за допомогою проточного цитометричного аналізу клітин пЙСО45- в кістковому мозку, виділеному зі стегнових кісток.Compound 1 at 25 mg/kg twice a week intravenously, and decitabine intraperitoneally every day (01-05) at 0.4 mg/kg. The effectiveness of the drug was determined by flow cytometric analysis of pJSO45- cells in bone marrow isolated from femurs.
Грудні кістки фіксували у формаліні, робили зрізи і фарбували гематоксиліном та еозином або анти-пСО45 для оцінки тяжкості лейкемії та насиченості лейкозними клітинами...Sternums were fixed in formalin, sections were made and stained with hematoxylin and eosin or anti-pCO45 to assess the severity of leukemia and the saturation of leukemic cells...
РезультатиThe results
Отримані дані показують, що комбінація інгібіторів МсіІ-1 зі стандартними лікарськими препаратами для лікування гематологічного злоякісного новоутворення може бути корисною для лікування пацієнтів з АМІ..The obtained data show that the combination of MsiI-1 inhibitors with standard drugs for the treatment of hematological malignancy may be useful in the treatment of patients with AMI.
ЗоZo
Claims (26)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762523389P | 2017-06-22 | 2017-06-22 | |
| EP17189550 | 2017-09-06 | ||
| PCT/EP2018/066551 WO2018234433A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126920C2 true UA126920C2 (en) | 2023-02-22 |
Family
ID=62631122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000317A UA126920C2 (en) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11466023B2 (en) |
| EP (1) | EP3641775B1 (en) |
| JP (1) | JP7186731B2 (en) |
| KR (1) | KR20200018681A (en) |
| CN (2) | CN111032050B (en) |
| AR (1) | AR112202A1 (en) |
| AU (1) | AU2018288520A1 (en) |
| BR (1) | BR112019026959A2 (en) |
| CA (1) | CA3068096C (en) |
| CL (1) | CL2019003763A1 (en) |
| CO (1) | CO2019014479A2 (en) |
| CU (1) | CU20190105A7 (en) |
| EA (1) | EA202090082A1 (en) |
| GE (1) | GEP20227357B (en) |
| IL (1) | IL271475B2 (en) |
| JO (1) | JOP20190287A1 (en) |
| MA (1) | MA49444A (en) |
| NI (1) | NI201900128A (en) |
| PH (1) | PH12019502789A1 (en) |
| SG (1) | SG11201911891WA (en) |
| TW (1) | TWI753178B (en) |
| UA (1) | UA126920C2 (en) |
| UY (1) | UY37777A (en) |
| WO (1) | WO2018234433A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201908446B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1720044A (en) * | 2002-11-06 | 2006-01-11 | 惠氏公司 | Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome |
| EP3124494B1 (en) * | 2008-12-09 | 2019-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of mcl-1 |
| ES2602475T3 (en) * | 2010-04-15 | 2017-02-21 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Enhancement of anticancer activity by combination therapy with BER inhibitors |
| CA2712747A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-11 | Universite De Montreal | Combinatory cancer treatment |
| FR3015483B1 (en) | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | NOVEL THIENOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
| AU2015274361B2 (en) * | 2014-06-13 | 2020-11-05 | Calithera Biosciences, Inc. | Combination therapy with glutaminase inhibitors |
| FR3037959B1 (en) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | NOVEL BICYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
| FR3037956B1 (en) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | NOVEL AMINO ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
| FR3037957B1 (en) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | NOVEL HYDROXYESTER DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
| FR3037958B1 (en) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | NOVEL HYDROXY ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| FR3046792B1 (en) | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | NOVEL AMMONIUM DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| WO2018236904A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-27 | Surface Oncology, Inc. | Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof |
-
2018
- 2018-06-21 AR ARP180101729 patent/AR112202A1/en unknown
- 2018-06-21 EA EA202090082A patent/EA202090082A1/en unknown
- 2018-06-21 UA UAA202000317A patent/UA126920C2/en unknown
- 2018-06-21 AU AU2018288520A patent/AU2018288520A1/en active Pending
- 2018-06-21 US US16/622,967 patent/US11466023B2/en active Active
- 2018-06-21 CA CA3068096A patent/CA3068096C/en active Active
- 2018-06-21 KR KR1020207001915A patent/KR20200018681A/en not_active Application Discontinuation
- 2018-06-21 EP EP18731845.6A patent/EP3641775B1/en active Active
- 2018-06-21 SG SG11201911891WA patent/SG11201911891WA/en unknown
- 2018-06-21 IL IL271475A patent/IL271475B2/en unknown
- 2018-06-21 CU CU2019000105A patent/CU20190105A7/en unknown
- 2018-06-21 TW TW107121294A patent/TWI753178B/en active
- 2018-06-21 WO PCT/EP2018/066551 patent/WO2018234433A1/en unknown
- 2018-06-21 BR BR112019026959-2A patent/BR112019026959A2/en unknown
- 2018-06-21 UY UY0001037777A patent/UY37777A/en unknown
- 2018-06-21 GE GEAP201815242A patent/GEP20227357B/en unknown
- 2018-06-21 CN CN201880053619.5A patent/CN111032050B/en active Active
- 2018-06-21 MA MA049444A patent/MA49444A/en unknown
- 2018-06-21 JP JP2019570386A patent/JP7186731B2/en active Active
- 2018-06-21 CN CN202410099418.6A patent/CN117959451A/en active Pending
- 2018-12-22 JO JOP/2019/0287A patent/JOP20190287A1/en unknown
-
2019
- 2019-12-10 PH PH12019502789A patent/PH12019502789A1/en unknown
- 2019-12-18 ZA ZA2019/08446A patent/ZA201908446B/en unknown
- 2019-12-19 NI NI201900128A patent/NI201900128A/en unknown
- 2019-12-19 CL CL2019003763A patent/CL2019003763A1/en unknown
- 2019-12-20 CO CONC2019/0014479A patent/CO2019014479A2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20150024008A1 (en) | Methods and Compositions Involving Induced Senescent Cells for Cancer Treatment | |
| TWI759316B (en) | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR20180014834A (en) | Compositions and uses containing carboplatin | |
| UA126920C2 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU2746705C2 (en) | Combination of bcl-2 inhibitor and mcl-1 inhibitor, use and pharmaceutical compositions thereof | |
| US20220016118A1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| Bader et al. | Synergistic effects of deuterium oxide and gemcitabine in human pancreatic cancer cell lines | |
| RU2792057C2 (en) | Combination of an mcl-1 inhibitor and a standard drug for the treatment of hematological malignancies, its use and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP3892267A1 (en) | Combinatory treatment for lymphoma | |
| Erba et al. | Flow-cytometric analysis of DNA distribution after VP16-213 treatment of Lewis lung carcinoma | |
| RU2763544C2 (en) | Combination of mcl-1 inhibitor and taxane compound, their applications and pharmaceutical compositions | |
| EA044990B1 (en) | COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND STANDARD DRUG FOR TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNANCES, ITS APPLICATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT | |
| OA19591A (en) | Combination of a Mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for hematologic cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof. | |
| RU2818453C2 (en) | Combination of mcl-1 inhibitor and midostaurin, its applications and pharmaceutical compositions | |
| IL300145A (en) | Combination of a bcl-2 inhibitor and a hypomethylating agent for treating cancers, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| Donadoni et al. | Treatment of HIV-associated Burkitt lymphoma | |
| EA044971B1 (en) | COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND MIDOSTAURIN, ITS APPLICATIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| WO2024023279A1 (en) | Cancer combination therapy including a bcl-2 inhibitor | |
| Lombardo et al. | Toxicity and anti-tumor effects of cytarabine and doxorubicin on acute myeloid leukemia | |
| WO2009024924A1 (en) | Albumin for treating cancer and a pharmaceutical composition comprising the combination of an anti-neoplastic agent and albumin |