UA126592C2 - Спосіб одержання бензотіофен-2-ілборонату - Google Patents
Спосіб одержання бензотіофен-2-ілборонату Download PDFInfo
- Publication number
- UA126592C2 UA126592C2 UAA202002884A UAA202002884A UA126592C2 UA 126592 C2 UA126592 C2 UA 126592C2 UA A202002884 A UAA202002884 A UA A202002884A UA A202002884 A UAA202002884 A UA A202002884A UA 126592 C2 UA126592 C2 UA 126592C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- obtaining
- toluene
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- YGHQIMOWWMQFLG-UHFFFAOYSA-N OBOC1=CC2=C(S1)C=CC=C2 Chemical compound OBOC1=CC2=C(S1)C=CC=C2 YGHQIMOWWMQFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- -1 for example Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HNLRRJSKGXOYNO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(methoxymethyl)-5-(7-methoxy-5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound N12N=CN=C(N)C2=C(C=2SC3=C(OC)C=C(C)C=C3C=2)C(COC)=C1CN1CCNC(=O)C1 HNLRRJSKGXOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229950010624 rogaratinib Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IEVVDVPWHKPWOI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonyl-5-thiophen-3-ylpent-4-enoic acid Chemical compound COC(=O)C(CCC(=O)O)=CC1=CSC=C1 IEVVDVPWHKPWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- NEGUYZPTEJBCNN-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C2SC=CC2=C1 NEGUYZPTEJBCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N benzo[b]thiophene-2-boronic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(B(O)O)=CC2=C1 YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- FMAMOHQHNNUMQJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC(C)=CC2=C1SC=C2 FMAMOHQHNNUMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSKUNCMDULMIFB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=CC=2C=CSC=21)C(=O)OC Chemical compound COC1=CC(=CC=2C=CSC=21)C(=O)OC MSKUNCMDULMIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZFZGTWXDXHULHR-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)methanol Chemical compound COc1cc(CO)cc2ccsc12 ZFZGTWXDXHULHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRYOVADKGPIBL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C)SC2=C1 WRRYOVADKGPIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNVVEUHXXPOBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-7-[[5-(chloromethyl)-1-benzothiophen-7-yl]methoxymethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCC=1C=C(C2=C(C=CS2)C1)COCC1=CC(=CC=2C=CSC21)CCl NTNVVEUHXXPOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSIJIOLZDBBVDH-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1-benzothiophen-7-ol Chemical compound OCC=1C=C(C2=C(C=CS2)C=1)O NSIJIOLZDBBVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical group O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IAUBUELRSHDINQ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-acetyloxy-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC(C)=O)=C2SC=CC2=C1 IAUBUELRSHDINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUPXKYYZZTLHF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-hydroxy-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C2SC=CC2=C1 BAUPXKYYZZTLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу одержання бензотіофен-2-ілборонату формули (VI): , (VI) який служить як проміжна сполука для одержання лікарських засобів і лікування та/або профілактики проліферативних порушень, таких як злоякісні новоутворення та пухлинні захворювання. 1 44
Description
Галузь техніки винаходу
Дана заявка відноситься до нового та ефективного способу одержання бензотіофен-2- ілборонату формули (МІ) но, в / но З о ж (МІ), який служить як проміжна сполука для одержання лікарських засобів, і для одержання лікарських засобів для лікування та/(або профілактики проліферативних порушень, таких як злоякісні новоутворення та пухлинні захворювання.
Передумови створення винаходу
Більш конкретно, бензотіофен-2-ілборонати формули (МІ) є придатними для одержання сполук формули (І) не
Сн» о
МН, Х 5
М - Оо-сН, їе М /
М
ШК
КК о (І) 4-Ц4-аміно-6-(метоксиметил)-5-(7-метокси-5-метил-1-бензотіофен-2- іл)упіроло(2,1щ4-11,2,4|"триазин-7-іл|метил)піперазин-2-ону, або його фармацевтично прийнятної солі, гідрату, або сольвату, який служить для одержання лікарських засобів, і для одержання лікарських засобів для лікування та/або профілактики проліферативних порушень, таких як злоякісні новоутворення та пухлинні захворювання. 4-Ц4-Аміно-6-(метоксиметил)-5-(7-метокси-5-метил-1-бензотіофен-2- іл)піроло|2,14-11,2,4|-"триазин-7-іл|метил)піперазин-2-ону було дано МНН Рогаратиніб.
Рогаратиніб має цінні фармакологічні властивості та може бути використаний для профілактики та лікування порушень у людини та інших ссавців.
Рогаратиніб є сильним інгібітором активності або експресії рецепторних тирозинкіназ, зокрема, кіназ ЕСЕК, і в першу чергу кіназ ЕСЕК-1 і ЕСЕК-3. В окремих варіантах здійснення порушення, пов'язані з активністю кіназ ЕСЕК, являють собою проліферативні порушення, зокрема злоякісні новоутворення та пухлинні захворювання.
Зо Злоякісне новоутворення є основною причиною смерті в усьому світі, і на його частку доводилося 7,6 мільйона смертей (приблизно 13 95 усіх смертей) в 2008 році. Прогнозується, що смертність від раку буде продовжувати рости в усьому світі та перевищить 11 мільйонів в 2030 році (джерело ВОЗ, факт-лист Мо 297, лютий 2011).
Спосіб одержання рогаратинібу, а також синтез ключової проміжної сполуки бензотіофен-2- ілборонатів розкрито в УМО 2013/087578.
Бензотіофен-2-ілборонати формули (МІ) легко одержувати, виходячи із заміщених похідних тіофенолу формули (ХХІМ) (див. Схему 1 нижче). Алкілування бромацеталем (ХХМУ) і наступна циклізація, опосередкована поліфосфорною кислотою, забезпечує одержання бензотіофенових проміжних сполук формули (ХХМІЇ), які потім металізуються в положенні 2 і піддаються реакції із триалкілборатом. Лужна обробка дає вільні (бензотіофен-2-іл)боронові кислоти формули (Міа), які за бажанням можуть бути перетворені в циклічні боронати, наприклад, так звані боронати
МІЮА формули (МІБ) за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі (див., наприклад, 0. М. Кпарр еї а!., У. Ат. Спет. ос. 131 (20), 6961-6963 (2009)|.
Схема 1:
Е в: вт он в: ко ОБ ог ху РРА --- нт --
ЗН С5,СО» 5 в? Ге (ХХІХ) (ХХМІ) в. в. он 1. п-Вшйі, В(ОЇРг)» / 2. водн. МаОН х 5 5 он в? в2 (ХХМІ) (Ма) угтеоон о не--м '
М осоон в Р -----3 х в м-н,
У водяна пастка З о в2 о (МІВ)
ІСТ. Р. А. Рів і Г.. У. Матей, .). Неїегосусіїс Спет. 25 (4), 1271-1272 (1988); А. Мепішгеїії єї аї., у.
Меа. Спет. 50 (23), 5644-5654 (2007)|.
Сполуки формули (ХХІМ) є або комерційно доступними, відомими з літератури, або можуть бути одержані з легкодоступних вихідних речовин шляхом адаптації стандартних способів, описаних в літературі. Докладні методики та літературні посилання для одержання вихідних речовин також можна знайти в Експериментальній частині в розділі про одержання вихідних речовин і проміжних сполук в МО 2013/087578. - Синтез відповідно до наведеної вище схеми має загальний недолік, який полягає в тому, що замикання кільця, що призводить до сполук формули (ХХМІЇ), вимагає жорстких умов, таких як надзвичайно високі температури реакції та несприятливі реагенти, як наприклад, сиропоподібна поліфосфорна кислота, яка може утворювати двофазні системи з реакційною сумішшю. Ці умови вимагають значних запобіжний заходів і значних інженерних зусиль при переході на промисловий масштаб, а отже, призводять до високих виробничих витрат. - Синтез відповідно до наведеної вище схеми має недолік утворення забруднень із високою структурною схожістю через згадані жорсткі умови реакції, які можна вилучити тільки шляхом інтенсивних зусиль з очищення сполук формули (ХХМІЇ) або на наступних стадіях синтезу. Це призводить до додаткових зусиль, витрат і значного зниження виходу - особливо в промисловому масштабі. Ці забруднення можуть навіть не видалятися до ступеня, необхідного
Зо для фармацевтичних продуктів згідно з відповідними нормативними положеннями.
Під час одержання бензотіофен-2-ілборонатів формули (МІ) через замикання кілець сполук (1) - (г):
7 1) РРА, 1802С 2) дистиляія в о глибокому вакуумі / - 2 6 -6Рт"фЙШ - З --2»- 14-20965 З
ОМе о (1) (г) 1) пВиці, ТГФ но 2) В(ОРОЗ тв / --- / но З о. (МІ) згідно зі способом, описаним в схемі 1, спостерігалося утворення забруднень, що відповідають структурам формул 3.1-3.6 відповідно до мас-спектрометрії. 5 но но / но / В /
В в / , / НО З но 5 но З
ОМе ОМе ОмМе (31) (32) (8.3) но но но х в-ї в в / 5 7 / но но 8 но 8
ОМе ОМе ОМе (3.4) (3.5) (8.56)
Ці забруднення можуть походити із забруднень, які відповідають структурам формул 4.1-4.6, в метокси-метил-бензотіофеновій проміжній сполуці (2). / / г 5 З З
ОМе ОМе ОМе (41) (4.2) (4.3)
7 / 7
З 8 8
ОМе ОМе ОМе (4.4) (4.5) (4.6)
Ці забруднення утворюються під час процесу замикання кілець з РРА при високих температурах, і вони продувалися фракційною дистиляцією у високому вакуумі сполуки (2), що знижує вихід до 14-20 95 в промисловому масштабі, але все ж таки не призводить до рівнів забруднень, які відповідають вимогам для АРІ на пізній стадії клінічної розробки.
Завданням даного винаходу є забезпечення ефективного способу одержання з високим виходом бензотіофен-2-ілборонату формули (МІ) но "В / но З
Оу (МІ) як ключового компонента для ефективного способу одержання з високим виходом сполуки формули (І) но
Сн» о
МН, Х 5
М - Оо-сН, ий / м
КК о (І) або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.
Короткий опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (МІ): но, в / но З о ьо (МІ),
який включає стадії: стадія 5: де сполуку формули (МІ):
З
З в) тм) піддають реакції, шляхом розчинення сполуки формули (МІ) в інертному розчиннику, такому як ТГФ, і додавання металоорганічної основи, такої як, розчин н-бутиллітію, і триалкілборату, такого як триіїзо-пропілборат, необов'язково в розчиннику, такому як ТГФ, одержуючи таким чином сполуку формули (МІ): но, в / но З о ж (МІ); причому зазначену сполуку формули (МІ):
З
З о їх (МІ) одержують на наступній стадії 4: де сполуку формули (Х): о
Мео Х
З о - (Х), піддають реакції, необов'язково в присутності інертного розчинника, такого як, наприклад,
ТІФ, з одним або декількома відновлювальними засобами, такими як, наприклад, розчин натрій- біс(2-метоксі-етокси)-алюміній-дигідриду, одержуючи таким чином сполуку формули (ІХ): но Х 5 о то) і піддають сполуку формули (ІХ) реакції з водним НСІ в присутності розчинника, такого як,
Зо наприклад, толуол, одержуючи таким чином сполуку формули (МІ):
СІ ХХ
З о 7 (МИ); і піддають сполуку формули (МІ) реакції з одним або декількома відновлювальними засобами, такими як, наприклад, розчин натрій-біс(2-метоксі-етокси)-алюміній-дигідриду, одержуючи таким чином сполуку формули (МІ).
Даний винахід також відноситься до сполуки, вибраної із:
СІ ХХ
З о 7 (МИ); /Ї он 5 он (ХМ); и о
Мео Х
З о - (Х).
Докладний опис винаходу
Як зазначено вище, завданням даного винаходу є забезпечення ефективного способу одержання з високим виходом бензотіофен-2-ілборонатів формули (МІ). но "В // но З
Оу (МІ) як ключового компонента для ефективного способу одержання з високим виходом сполуки формули (І)
не
СН» о
МН, Х 5
М - Оо-сН, соя /
З
КК о або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.
Це завдання досягається відповідно до даного винаходу наступним чином. Схема 2 нижче ілюструє окремі етапи реакції в якості прикладу.
Схема 2: ! ОН 0.4,До 1) маОоМе, меон о -0 2) НС (водн.), толуол -н-- - -3-
З оо / З в
Ї З
(ХМ) (ХІМ) (ХО о 1) Маон (водн.),
Ас 20, МаОдс, 7 МеОн о толуол / О 2)н,8о, он о З т он 6) (ХІ) (ХІ) 1) Бед-АЇ,
Мез5о,, Кос, о з) топуоя, тгФ ; а водн. толуол, ацетон ОМе Х но Ух - - - 5 5 523 ЖК 5 З о о (Х) (хх) 1) Кеа-АЇ, толуол, ТГФ, 2) Маон (водн.)
НС (водн.), толуол З) дистиляція в вакуумі Зх ----л- СІ х ----(ф-
З
З о. оС (МІ) (М)
1) пВийі, ТГФ 2) В(ОЇРЗ У он в -- 5 5 56(Щ:-ю -с 2 ,
З он о (М)
Один аспект даного винаходу направлений на одержання бензотіофен-2-ілборонату формули (МІ), вільного від забруднень (3,1-3,6), які показані вище, з використанням шляху синтезу згідно зі Схемою 2, який дозволяє уникнути замикання кільця тіофенової кільцевої системи з використанням умов, подібних реакції Фриделя-Крафтса при високій температурі, і використання поліфосфорної кислоти. Замість цього похідна бензотіофену з формулою (Х) утворюється в умовах дегідратації та потім перетворюється в бензотіофен-2-ілборонати формули (МІ) через похідну бензотіофену (МІ). Ці помірні умови призводять до високого значення ступеня перетворення, і забруднення із цього процесу можна добре вилучити під час дистиляції в вакуумі сполуки (МІ). Незважаючи на збільшення кількості стадій синтезу, загальний вихід є значно покращеним, і можна використовувати стандартну дослідно- промислову установку, що призводить до значного зниження виробничих витрат.
Замикання кільця, розкрите на стадіях 1 і 2 нижче, уже відоме в модифікованій формі із ЕР 2338887 АЇї, посилальні Приклади 12 і 13, а також у додатковій модифікованій версії із "ЗАС Мої 129, Мо.45, 2007 Воде" евї аї.
З цим способом лабораторного масштабу пов'язані наступні недоліки, що призводять до етил 7-ацетокси-3-метилбензо|БІтіофен-о-карбоксилату відповідно до Водег, еї дла)Ї.: спостерігаються низькі загальні виходи - імовірно, через розкладання тіофенальдегіду в основних умовах реакції при реакції конденсації. Тому були використані більші кількості сукцинатних реагентів (наприклад, б еквівалентів). В реакції замикання кільця в умовах дегідратації був застосований великий надлишок ангідриду оцтової кислоти з використанням ангідриду оцтової кислоти як розчинника при високій температурі реакції до 140" С. В результаті продукт етил 7-ацетокси-3З-метилбензо|бІгіофен-5-карбоксилат міг бути виділений тільки з виходом 40 95 після очищення хроматографією. Крім того, реакція в ангідриді оцтової кислоти, що нагрівається зі зворотним холодильником, потребує забезпечення значних запобіжний заходів і технічної безпеки при переході на масштаб високого рівня.
Ми несподівано змогли досягтися високого значення ступеня перетворення в реакції конденсації відносно проміжної сполуки (ХІІ), змінивши порядок додавання шляхом додавання
Зо тіофен-3-альдегіду до суміші складного ефіру бурштинової кислоти та метанолату натрію. В цих умовах повинен застосовуватися тільки невеликий надлишок сукцинату (2,5 еквівалента).
Побічні компоненти та надлишкові реагенти можуть бути вилучені на цій ранній стадії шляхом кристалізації цієї проміжної сполуки, наприклад. з толуолу, уникаючи хроматографічного очищення на більш пізній стадії.
Крім того, замикання кільця в умовах дегідратації може бути завершене за допомогою невеликого надлишку ангідриду оцтової кислоти, розведеного толуолом як інертним розчинником, при помірних температурах усього 75 "С протягом 7 годин. Ці умови сприяють меншій кількості побічних реакцій і безпечній обробці реакційної маси в промисловому масштабі. Якщо сиру проміжну сполуку - складний ефір бензотіофенкарбонової кислоти (ХІЇ) потім піддають омиленню водним МаОН в МеонН з наступною нейтралізацією кислотою, бензотіофенкарбонова кислота може бути виділена з високим виходом і чистотою у вигляді твердої речовини.
Перший аспект даного винаходу направлений на спосіб одержання бензотіофен-2- ілборонатів формули (МІ).
Стадія 1:
І ОН ос, о 1) маОМе, меон о -0 2) НС (водн.), толуол оо 5 / х о
І 5 (ХМ) (ХІМ) (ХІІ)
Відповідно до першого аспекту даного винаходу реакція (ХМ) і (ХІМ) - (ХІІ), як показано вище, здійснюється шляхом конденсації (ХМ) з (ХІМ). Це здійснюють шляхом додавання розчину спирту лужного металу, такого як метанолат натрію, в спирті, переважно метанолі, до розчину диметилсукцинату при темпері ефіри, оскільки складні ефіри розщеплюються на наступних стадіях.
Суміш нагрівають зі зворотним холодильником і додають розчин тіофен-3з-альдегіду. Після повного перетворення суміш гідролізують шляхом додавання води та продукт екстрагують толуолом (або іншими розчинниками, що не змішуються з водою). Після видалення розчинника сиру сполуку (ХІЇЇ) очищають шляхом кристалізації та/або повторного суспендування з толуолу (або інших підходящих розчинників). - Цей спосіб має перевагу високого значення ступеня перетворення відносно альдегіду, завдяки повільному додаванню тіофен-3-альдегіду до реакційної суміші. - Цей спосіб має перевагу застосування зменшеного надлишку диметилсукцинату для повного перетворення. - Цей спосіб має перевагу в тому, що дає дуже чисту та тверду проміжну сполуку (ХІЇЇ) після очищення кристалізацією або повторним суспендуванням, сприяючи, таким чином, запобіганню очищення на більш пізніх стадіях за допомогою, наприклад, препаративної хроматографії.
Стадія 2: о 1) Маон (водн.),
ОН Ас.О, Маодс, ; Меон о о толуол / О 2)н,во, ж 5 І он он о З /У о т он
З о (ХП) (ХІЇ) (ХО)
Відповідно до першого аспекту винаходу реакція (ХІЇЇ) до проміжної сполуки карбонової кислоти (ХІ) через (ХІЇ), як показано на Стадії 2, здійснюється шляхом замикання кільця до похідного бензотіофену (ХІІ) в умовах дегідратації та гідролізу фрагментів складного ефіру з одержанням 7-гідрокси-1-бензотіофен-5-карбоновой кислоти (ХІІ). Це здійснюють шляхом
Зо нагрівання (ХІІ) за допомогою ангідриду оцтової кислоти та ацетату натрію в толуолі при 70- 75"С протягом 7 годин (інші дегідрувальні агенти: наприклад, ангідриди кислот (ангідрид трифтороцтової кислоти), метилхлорформіат, інші основи, які не є ацетатом натрію (ацетат калію; Т 8 ї можуть варіювати для всіх стадій способу). Суміш гідролізують шляхом додавання води при 25-30 "С. Органічну фазу відокремлюють, промивають водою знову, а розчинник частково видаляють дистиляцією при зниженому тиску. Розчин сполуки (ХІІ) в толуолі, що залишився, розводять МеОН і водою, і водний розчин гідроксиду натрію (інші основи, в основному неорганічні) повільно додають при температурі нижче 45 "С и наприкінці нагрівають при температурі до 50-55 "С протягом 5 год. Водну фазу відокремлюють і далі розводять водою, і продукт осаджується за допомогою додавання сильної протонної кислоти, такої як НСІ, НМОз, сульфокислоти, СНІСООН і Нг5О», краще На5О» при 10-15 "С до досягнення значення рН 2-3.
Суспензію нагрівають до 40-45 "С і охолоджують до 25-30 "С протягом 2 годин для покращення фільтруючих властивостей продукту, і виділяють шляхом фільтрації. - Цей спосіб має перевагу підвищеної безпеки процесу в промисловому масштабі, оскільки не використовується великий надлишок ангідриду оцтової кислоти як розчинника, а використовується обмежений надлишок шляхом розведення в толуолі. Безпечна обробка досягається шляхом контрольованого вивільнення енергії при гідролізі ангідриду оцтової кислоти в умовах розведення. - Цей спосіб має перевагу в тому, що дає зменшену кількість побічних продуктів, використовуючи тільки помірні температури реакції під час стадії замикання кільця у відношенні (ХІІ). - Цей спосіб має перевагу в прийнятному часі фільтрації в промисловому масштабі під час виділення (ХІ) за рахунок покращення властивостей у твердому стані під час температурної обробки перед виділенням. - Цей спосіб має перевагу, що полягає в одержанні твердого продукту, що добре кристалізується, проміжної сполуки (ХІ) з дуже високою чистотою при дуже гарному виході, уникаючи додаткових стадій очищення проміжної сполуки (ХІЇ) або більш пізніх стадій синтезу.
Стадія 3: о; Ме5о,, К.С, о гпое толуол, ацетон ОМе х --Ф 5 8 он о (ХІ) 0)
Відповідно до першого аспекту даного винаходу реакцію сполуки (ХІ) до метил 7-метокси-1- бензотіофен-5-карбоксилату (Х), як показано на схемі, здійснюють шляхом метилювання складного ефіру та фенольного фрагмента. Це здійснюють шляхом розчинення (Хі) у суміші ацетону та толуолу (інших розчинників). Після додавання карбонату калію (інших основних неорганічних сполук, амінів...) суспензію нагрівають до 50-60"С і повільно додають диметилсульфат (інші метилювальні агенти: метил йодид). Після повного перетворення розчинник частково відганяють при 85 "С и додають воду. Фази розділяють і водну фазу додатково екстрагують толуолом. Об'єднані органічні фази промивають водою, а розчинник видаляють при зниженому тиску при 60 "С. Сирий продукт піддають наступній стадії.
Стадія 4: 1) Кед-АЇ, (в) толуол, ТГФ 2) Маон (водн.)
МеО У - -- з. но Х
З З о Оу (Х) (ю 1) Кед-АЇ, толуол, ТГФ 2) Маон (водн.)
НС (водн.) толуол 3) дистиляція в вакуумі з -- - -- - в с хх З- -3»» 5 З
Оу о т МІ (МИ) (МІ)
Зо Відповідно до першого аспекту даного винаходу реакцію сполуки (Х) до 7-метокси-5-метил- 1-бензотіофену (МІЇ) здійснюють шляхом відновлення складноефірного фрагмента до метильної групи, з одержанням (МІ). Це краще досягається шляхом поетапного відновлення шляхом відновлення складноефірного фрагмента (Х) до спирту (ІХ) з наступним хлоруванням спиртового фрагмента до (МІ) з наступним відновленням до (МІЇ), як показано на Стадії 4. Це здійснюють шляхом розчинення сирого продукту (Х) в інертному розчиннику, такому як ефіри, наприклад діоксан Ме-ТГФ, СРМЕ і МТВЕ, ароматичні та аліфатичні вуглеводні, наприклад бензол, толуол, ксилол циклогексан; краще використовують ТГФф і додають розчин натрій-біс(2-
метоксі-етокси)-алюміній-дигідрид (Кей-АКЕ) ов толуолі при 25-30"С. Інші підходящі відновлювальні засоби включають водень (з підходящим каталізатором), АН, борани та силани.
Суміш гідролізують шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрію (інших водних основ) і продукт екстрагують толуолом (іншими розчинниками, що не змішуються з водою, або осаджують/кристалізують шляхом додавання антирозчинників) і виділяють шляхом видалення розчинника при зниженому" тиску при температурі 60 "С.
Сиру сполуку (ІХ) розчиняють в толуолі та при 50-55 7С повільно додають водний розчин
НС. Можуть бути використані інші хлоровані агенти, такі як ЗОСІ». Після повного перетворення суміш гідролізують водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушать за допомогою обробки соляним розчином, Ма»5Ох і азеотропного сушіння шляхом видалення розчинника при зниженому тиску при 60 "С.
Крім того, інші відхідні групи можуть бути використані як альтернативний хлор в структурі (МІ), як наприклад, Вг, І, Е, Н5Оз.
Сирий продукт (МІ) розчиняють в інертному розчиннику, такому як ефіри, наприклад,
Діоксан Ме-ТГФ, СРМЕ і МТВЕ, ароматичні та аліфатичні вуглеводні, наприклад, бензол, толуол, ксилол циклогексан; краще використовують ТГФ, і відновлений, з використанням відновника, такого як розчин натрій-біс(2-метоксі-етокси)-алюміній-дигідрид (Кеа-АЇгФ) в толуолі, додають при 25-30 "С. Інші підходящі відновлювальні засоби включають водень (з підходящим каталізатором), Г АН, борани та силани.
Суміш гідролізують шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрію (інших водних основ) і продукт екстрагують толуолом (іншими розчинниками, що не змішуються з водою, або осаджують/кристалізують шляхом додавання антирозчинників) і виділяють шляхом видалення розчинника при зниженому тиску при температурі 60 "С. Сполуку (МІЇ) очищають шляхом дистиляції в вакуумі при 125-160 "С. - Цей спосіб має перевагу в тому, що дає 7-метокси-5-метил-1-бензотіофен (МІ) з високим виходом і високою чистотою без забруднень згідно зі Схемою 1, які мають вирішальне значення для якості кінцевого фармацевтичного інгредієнта (І) для клінічного застосування та не можуть бути легко вилучені на одній з наступних стадій способу у відношенні (1).
Зо - Цей спосіб має перевагу в тому, що дає 7-метокси-5-метил-1-бензотіофен (МІЇ), використовуючи стандартне багатоцільове устаткування та безпечні реагенти в промисловому масштабі. Уникають використання жорстких умов реакцій, таких як високі температури » 160" С, і несприятливих реагентів, таких як сиропоподіюна поліфосфорна кислота, яка не повністю розчиняється у використовуваній суміші. Таким чином, виключаються дуже дорогі запобіжні заходи та засоби технічної безпеки в промисловому масштабі.
Стадія 5: 1) пВиїї, ТГгФ
Х 2) В(ОЇРОЗ он - -3 З В,
З 5 он о - о Кк (МІ) (М)
Відповідно до першого аспекту даного винаходу реакцію сполуки (МІЇ) до бензотіофен-2- ілборонатів формули (МІ) здійснюють шляхом борилювання. Сполуку (МІ) розчиняють в інертному розчиннику, такому як ТГФ, і металізують шляхом додавання до металоорганічної основи, такої як розчин н-бутиллітію в ТГф/гексані при температурі від -73 до -80 "С. Після перемішування реакційної маси протягом 30 хвилин повільно додають триїзопропілборат при температурі від -73 до -80 "С. Через 30 хвилин реакційну суміш гідролізують водним розчином гідроксиду калію при температурі «10 "С ї фази розділяють при температурі 20-30 "С. Водну фазу промивають толуолом і продукт осаджують додаванням водного розчину сірчаної кислоти при 0-57С (інших кислот). Сполуку (МІ) виділяють шляхом фільтрації та промивають водою.
Продукт повторно суспендують розчинником, таким як циклогексан, при 40-45 "С, виділяють і сушать при 40-45 "С при зниженому тиску. - Цей спосіб має перевагу в тому, що дає (7-метокси-5-метил-1-бензотіофен-2-іл)/бороновую кислоту (МІ) з високим виходом і високою чистотою без забруднень згідно зі Схемою 1, які мають вирішальне значення для якості кінцевого фармацевтичного інгредієнта (І) для клінічного застосування та не можуть бути легко вилучені на одній з наступних стадій способу у відношенні (1).
Відповідно до альтернативного варіанту здійснення першого аспекту даного винаходу, шлях із проміжної сполуки (ХІІ) до одержання (Х) показано на наступній Схемі 3: о 2 о Мезо,, к.с, о / о КоСО,, ЕН У толуол, ацетон й од З З о он оц (ХІ) (хм) 0)
Альтернативним варіантом цього першого аспекту даного винаходу є перетворення проміжної сполуки (ХІЇ) в (Х) через проміжну сполуку (ХМ). Тільки ацетильну функцію (ХІЇ) селективно гідролізують до проміжної сполуки (ХМ), застосовуючи більш слабку основу в порівнянні зі способом одержання проміжної сполуки (ХІ). Це здійснюють шляхом змішування (ХІЇ) з карбонатом калію в етанолі при підвищеній температурі. Реакційну масу гідролізують шляхом додавання водного розчину хлористого водню та продукт екстрагують метилтретбутиловим ефіром. Сполуку (ХМ) одержують після видалення розчинника при зниженому тиску.
Реакцію сполуки (ХМ) до метил 7-метокси-1-бензотіофен-5-карбоксилату (Х) проводять обробкою метилювальним агентом з присутністю або без присутності основи. Це здійснюють шляхом змішування (ХМ) з карбонатом калію та диметилсульфатом в 2-бутаноні та перемішування при кімнатній температурі. Після завершення реакції додають водний розчин аміаку та метилтретбутилового ефіру. Органічну фазу концентрують при зниженому тиску з виходом сполуки (Х). - Цей альтернативний спосіб має недолік, який полягає в тому, що він не дозволяє добре кристалізуватися твердому продукту проміжної сполуки (ХІІ). - Цей альтернативний спосіб має перевагу, яка полягає в тому, що він дозволяє телескопіювати ХМ як розчин і застосовувати меншу кількість токсичного митилювального агента при помірній температурі.
В альтернативному варіанті здійснення першого аспекту даного винаходу шлях синтезу від
Зо проміжної сполуки (ХІ) до одержання 7-метокси-5-метил-1-бензотіофену (МІЇ) показано на наступній Схемі 4: о Кед-АЇ толуол, ТГФ
Ї он й бно .щф он он он (хи) (ХМ) (ХМ)
Мезо,,
К.СО (4) 00--к у 8 о (МІ)
В даному шляху синтезу сполуку (ХІЇЇ) спочатку відновлюють в одну стадію, з одержанням (ХМІЇ) або в 2 стадії, з одержанням проміжної сполуки (ХМІІ) через проміжну сполука (ХМІ). Потім сполуку (ХМІЇ) метилюють до (МІ).
Солі в контексті даного винаходу краще являють собою фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до винаходу (наприклад, див. 5.М. Вегде еї аї., "Рпаптасешіса! зайве", 5.
РПпапт. Осі. 1977, 66, 1-19). Солі, які самі по собі не підходять для фармацевтичного застосування, але можуть використовуватися, наприклад, для виділення або очищення сполук відповідно до винаходу, також включені в обсяг даного винаходу.
Фармацевтично прийнятні солі включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфокислот, наприклад солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти та бензойної кислоти.
Фармацевтично прийнятні солі також включають солі звичайних основ, такі як, наприклад, і краще, солі лужних металів (наприклад, солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію та магнію) і солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів, як наприклад, у якості ілюстрації та кращих варіантів, етиламін, діетиламін, триетиламін, М,М- дііззопропілетиламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, диметиламіноетанол, діетиламіноетанол, прокаїн, дициклогексиламін, дибензиламін, М-метилморфолін, М- метилпіперидин, аргінін, лізин і 1,2-етилендіамін.
Сольвати в контексті винаходу визначаються як ті форми сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс в твердому або рідкому стані при стехіометричній координації з молекулами розчинника. Гідрати є специфічною формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Гідрати є кращими сольватами в контексті даного винаходу.
Сполуки даного винаходу можуть або за природою асиметричних центрів, або за допомогою обмеженого обертання бути присутніми у формі ізомерів (енантіомерів, діастереомерів). Може бути присутнім будь-який ізомер, в якому асиметричний центр має ((К)-, (5)-, або (К, 5)- конфігурацію.
Всі ізомери, коли розділяються, є чистими, частково чистими або в рацемічній суміші, сполук даного винаходу, є включеними в обсяг цього винаходу. Очищення зазначених ізомерів і розділення зазначених ізомерних сумішей можуть бути виконані стандартними методами, відомими в даній галузі. Наприклад, діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі ізомери за допомогою хроматографічних способів або кристалізації, а рацемати можуть бути розділені на відповідні енантіомери або за допомогою хроматографічних способів на хіральних
Зо фазах, або за допомогою повторного розчинення.
Крім того, в обсяг даного винаходу включені всі можливі таутомерні форми сполук, описаних вище.
Даний винахід також охоплює всі підходящі ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу.
Під ізотопним варіантом сполуки відповідно до винаходу мають на увазі сполуку, в якій принаймні один атом у сполуці відповідно до винаходу був замінений на інший атом з таким же атомним числом, але з атомною масою, відмінною від атомної маси, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені в сполуку відповідно до винаходу, є ізотопи водню, карбону, азоту, кисню, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 90, 190, 15М, 170, 180, 18р, 5601, 82Вг, 128), 124), 129) ї 191І, Окремі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, особливо ті, в які включено один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути кращими, наприклад, для вивчення механізму дії або розподілу активної сполуки в організмі. Через порівняно просту підготовку та виявлення особливо підходять для цієї мети сполуки, мічені ізотопами УН або "С. Крім того, включення ізотопів, наприклад дейтерію, може призвести до певних терапевтичних переваг, як наслідок, до більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, до продовження періоду напіврозпаду в організмі або зменшенню необхідної активної дози. Отже, такі модифікації сполук відповідно до винаходу можуть у деяких випадках також являти собою кращий варіант здійснення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу можуть бути одержані способами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, наприклад, способами, описаними нижче, і способами, описаними в робочих прикладах, з використанням відповідних ізотопних модифікацій конкретних реагентів і/або вихідних сполук в них.
Якщо не зазначено інакше, підходящими основами для реакцій сполучення, де це необхідно, є, зокрема, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, калію або цезію, фосфати лужних металів, такі як фосфат натрію або калію, або лужні фториди, такі як фторид калію або цезію. Зазвичай ці основи використовують у вигляді водних розчинів. Реакції проводять в органічних розчинниках, які є інертними в умовах реакції. Краще використовують органічні розчинники, що змішуються з водою, такі як 1,2-диметоксієтан, тетрагідрофуран, 1,4- діоксан, ацетонітрил, М,М-диметилформамід (ДМФА) або диметилсульфоксид (ДМСО), але інші інертні розчинники, такі як дихлорметан або толуол, також можуть бути використані. 60 Якщо не зазначено інакше, конденсуючі агенти, що підходять для стадій способу, де це необхідно, включають, наприклад, карбодіїміди, такі як М,М'-діетил-, М,М'-дипропіл-, М,М'- діізопропіл-, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (сс) або М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодімід (ЕЮС), похідні фосгену, такі як М,М'-карбонілдімідазол (СОЇ) або ізобутилхлорформіат, о-хлоренаміни, такі як 1-хлор-2-метил-1-диметиламіно-1-пропен, фосфорні сполуки, такі як пропанфосфоновий ангідрид, діетилціанофосфонат, біс(2-оксо-3- оксазолідиніл)уфосфорилхлорид, гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси- трис(диметиламіно)фосфофонію (ВОР) або гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси- трис(піролідино)фосфінію (РУВОР), і сполуки уронію, такі як тетрафторборат О-(бензотриазол- 1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТВТІО), гексафторфосфат О- (бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуронію (НВТО), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-піридил)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТРТУ), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НАТ) або тетрафторборат О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (ТСТУ), за необхідності в комбінації з додатковими допоміжними речовинами, такими як 1- гідроксибензотриазол (НОВІ) або М-гідроксисукцинімід (НОЗи) і/або основи, такі як лужні карбонати, наприклад карбонат натрію або калію, або органічні амінні основи, такі як триетиламін, М-метилпіперидин, М-метилморфолін (МММ), М,М-діізопропілетиламін (ОІРЕА), піридин або 4-М,М-диметиламінопіридин (ОМАР). Перевага надається використанню гексафторфосфату /О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметилуронію (НАТО) або тетрафторборату О-(бензотриазол-1-іл) -М,М,М',М'-тетраметилуронію (ТВТИ) в комбінації з М,М- діїзопропілетиленаміном (ОІРЕА) і необов'язково 1-гідроксибензотриазолом (НОВО.
Якщо не зазначено інакше, прийнятними інертними розчинниками для способу (де це необхідно) є, наприклад, ефіри, такі як дієтиловий ефір, трет-бутилметиловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4-діоксан або 1,2-диметоксієтан, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан або циклогексан, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, 1,2-дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол або інші розчинники, такі як ацетон, ацетонітрил, етилацетат, піридин, диметилсульфоксид (ДМСО), М,М- диметилформамід (ДМФА), М,М'-диметилпропіленсечовина (ОМРІИ) або М-метилпіролідинон (ММР). Також можливе використання сумішей цих розчинників. Перевага надається використанню дихлорметану, тетрагідрофурану, М,М-диметилформаміду або їх сумішей.
Приклади
Абревіатури та скорочення: конц. 0 фконцентрований/
Я 0 ЇдуплетбН-ЯМРосигналу.д//З диметилгідантоїн періодинан И,1-триацетокси-1,1-дигідро-
Десса- 1,2-бензіодоксол-3(1Н)-он
Мартіна " (МО) екв. (еквіваленти) -:/ (МО)
спектрометрія ядерним магнітним резонансом хроматографія спектрометрією відношення маси до заряду від теор. . вихід)
П,1- тоснорро Бодифеніюсфнохдеронн дихлорпаладій(І!) біс(дибензиліденацетон)
Я 0000 фквартетСН-ЯМРсигналуї7//-/З-З
ВР |оберненафаза(ВЕРХ) тетрафторборат М-(1 Н- ілокси)(диметиламіно)метилені-
М-метилметанамінію
РХМС (метод 1): НІЗЗТЗ
Прилад: система У/аіет5 АСОШІТМ БОЮ ОРІ С; колонка: УУаїєт5 Асдийу ОРІ С Н55 ТЗ 1.8 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води «0.25 мл 99 95 мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу їж 0.25 мл 9995 мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 9095 А - 1.2 хв 595 А -- 2.0 хв 595 А; швидкість потоку: 0.40 мл/хв; УФ-детектування: 208 - 400 нм.
РХМС (метод 2): МН2-ОР-СсСі0ЇЯ
Прилад: Містотавз5 Оцацто Ргетієї з системою УУаїет5 ОРІ С Асдийу; колонка: Тпепто
Нурегзії СОЇ О 1.9 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води ж 0.5 мл 50 95 мурашиної кислоти, елюент
В: 1 л ацетонітрилу «т 0.5 мл 50 9о мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 97 95 А -- 0.5 хв 97 95 А -- 3.2 хв 5965 А -» 4.0 хв 595 А; температура в печі: 50 "С; швидкість потоку: 0.3 мл/хв; УФ- детектування: 210 нм.
РХМС (метод 3): МСМУ-ЕТ-М5-МІ1
Прилад: ТПегто 5сієпійс ЕТ-М5 ОВЕРХ» система ТНепто 5бсієпійіс ОМіМаїє 3000; колонка:
Муазег5, НОБТЗ, 2.1 х 75 мм, С18 1.8 мкм; елюент А: 1 л води т 0.01 95 мурашиної кислоти; елюент В: 1 л ацетонітрил « 0.01 95 мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 10 95 В -» 2.5 хв 95 95 В - 3.5 хв 95 95 В; температура в печі: 50 "С; швидкість потоку: 0.90 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм/ Оріїтит Іпіедгайоп Раїп 210-300 нм.
РХМС (метод 4): МСМУ 50-Н55ТЗ І Ома
Прилад: система У/аіет5 АСОШІТМ БОЮ ОРІ С; колонка: УУаїєт5 Асдийу ОРІ С Н55 ТЗ 1.8 мкм 50 х 1 мм; елюент А: 1 л води «0.25 мл 99 95 мурашиної кислоти, елюент В: 1 л ацетонітрилу їж 0.25 мл 9995 мурашиної кислоти; градієнт: 0.0 хв 95595 А -» 6.0 хв 5595 А -з 7.5 хв 595 А; температура в печі: 50 "С; швидкість потоку: 0.35 мл/хв; УФ-детектування: 210 - 400 нм.
ГХМС (метод 1): О5О-1Ї
Прилад: Тпепгто з5сіепіййс ОБОЇ, система Тпепто Зсіепіййс Тгасе С ОКга; колонка: Кевіек
ВТХ-35МЄ5, 15 м х 200 мкм х 0.33 мкм; безперервний потік гелію: 1.20 мл/хв; температура в печі: 60 "С; при вході: 220 "С; градієнт: 60 "С, 30 "С/хв -» 300 "С (час утримання 3.33 хв).
ВЕРХ метод 1:
Система: Високоефективний рідинний хроматограф з градієнтними насосами, УФ-детектор з реєстратором даних і інтеграційним програмним забезпеченням; колонка: 7огбах Есіїрсе ХОВ
С18 (150мм х Змм, 3.5 мкм); потік: 0.5 мл/хв; температура колонки: 30 "С; об'єм інжекції: 10 мкл, детектування: 226 нм, час проведення хроматографії: 30 хв; рухома фаза А: 1.15 г МНАНгРО: і 1.16 г НзРО» (85 95) в 1 л води тії-О; рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт: 00011117Г1111951111111Ї111111111115 ССС 00501114 1111111111116с7с7с7сИс20 12501112 11111111111180сс7сСс20
Приклад 1 3-(Метоксикарбоніл)-4-(3-тієніл)бут-3-енкарбонова кислота (ХІЇЇ) он о 5
Спочатку 256 кг диметилсукцинату завантажують в 296 л метанолу. 332 кг МаОМе (30 95 в
Меон) додають протягом 2 год. при температурі від 25-40 "С. Реакційну суміш нагрівають до 65-70 С і розчин 98.5 кг тіофен-З-альдегіду в 20 л метанолу додають протягом 4 год. Потім суміш перемішують протягом 2 год. і потім охолоджують до 30-35 "С. Розчинник відганяють при зниженому тиску при «55 "С (залишковий об'єм прибл. 400 л). Суміш охолоджують до 10-30 "С і додають 296 л толуолу і 788 л води. Фази розділяють і значення рН водної фази встановлюють на рН 1-3 за допомогою конц. НСІ. Водну фазу екстрагують ще три рази за допомогою загальної кількості толуолу 789 л і об'єднані органічні фази промивають розчином 98.5 кг Масі в 493 л води. Розчинник відганяють при зниженому тиску при «60 "С і 197 л толуолу додають до залишку при 35-40 "С. Суміш охолоджують до -5"С і фільтрують. Залишок на фільтрі промивають 49 л толуолу і 197 л гексану і потім сушать при зниженому тиску при 45-50 "С. 128.9 кг сполуки З одержують з виходом 65 95.
Сирий продукт із лабораторних експериментів, одержаний за аналогією з вищевказаними методиками - але в меншому масштабі - додатково очищають згідно з наступним методом для аналітичного дослідження:
45 г сирого продукту в 90 мл толуолу перемішують при 40 "С протягом 1 год. і потім охолоджують до -57С протягом 2 год. і виділяють на фільтрі. Залишок на фільтрі додатково промивають холодним толуолом і гексаном і сушать в вакуумній сушильній шафі при 40 "с.
Одержують 25.6 г (ХІІ) і визначають характеристики:
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 3.53 (5, 2Н), 3.74 (5, ЗН), 7.31 (да, 9У-4.95, 1.10 Гц, 1), 7.67 (да, 9-4.95, 2.93 Гц, 1Н), 7.75 (5, 1Н), 7.86 (а, 952.57 Гу, 1Н), 12.53 (Брг 5, 1Н)
РХМС (метод 3): Еч-1.27 хв; МС (Е5БІ позитив.): т/2-5227 (МН):
Приклад 2
Метил 7-ацетокси-1-бензотіофен-5-карбоксилат (ХІЇ) о 5 що о 73.1 кг сполуки (ХІІ) спочатку завантажують в 731 л толуолу і додають 115.5 кг ангідриду оцтової кислоти і 32.2 кг ацетату натрію. Реакційну суміш нагрівають до 70-75 "С протягом 7 год.
Додають 366 л води при 25-30 "С і фази розділяють і органічну фазу промивають 366 л води.
Органічну фазу концентрують при зниженому тиску при «60 "С до залишкового об'єму 300-360 л. Сирий продукт використовують у вигляді розчину на наступній стадії.
Аналітичну характеристику здійснюють на зразку з наступної лабораторної процедури: 204 г проміжної сполуки (ХІІ) спочатку завантажують в 720 мл толуолу і додають 230 г ангідриду оцтової кислоти і 89 г ацетату натрію. Реакційну суміш нагрівають до 70-75" протягом 7 год. Після охолодження, реакційну суміш фільтрують, фільтрат промивають 1 л води і фази розділяють. Органічну фазу промивають 1 л насич. водного розчину Масі. Органічну фазу концентрують при зниженому тиску при «60 "С, і додають 2 х 200 мл етанолу і суміш знову концентрують. Одержують 202 г сирого продукту сполуки 4, які можна використовувати без додаткового очищення на наступній стадії. 10 г сирого продукту повторно кристалізують із 50 мл діїзопропілового ефіру і сушать в сушильній шафі при 40 "с.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 2.41 (5, ЗН), 3.91 (5, ЗН), 7.70 (ай, У-5.38 Гц, 1Н), 7.76 (в, 1Н), 7.95 (й, 9-5.38 Гц, 1Н), 8.46 (5, 1Н)
Зо РХМС (метод 4): Еч-2.72 хв; МС (Е5БІ позитив.): т/2-:251 (МН):
Приклад З 7-Гідрокси-1-бензотіофен-5-карбонова кислота (ХІ) о / | он 5 он 146 л метанолу і 292 л води додають до концентрованого сирого розчину сполуки (ХІЇ) при 25-30 70 і додають розчин 77.5 кг Маон в 366 л води при «45 "С протягом 1.5 год. Реакційну суміш нагрівають до 50-55 "С протягом 5 год. Фази розділяють і водну фазу далі розводять 73 л води. Водну фазу підкисляють до значення рН 2-3 за допомогою напівконцентрованої сірчаної кислоти при 10-15 і потім нагрівають до 40-457С протягом ще 1 год. Після повільного охолодження до 25-30 "С протягом 2 год., продукт виділяють на центрифужному фільтрі і промивають 219 л води. Після сушіння в сушарці з теплим повітрям при 60-65 "С, одержували 57.5 кг проміжної сполуки (ХІ) (вихід: 92 б).
Аналітичну характеристику здійснюють на зразку з наступної лабораторної процедури: 2.0 г сполуки 4 спочатку завантажують в 15 мл етанолу і 5 мл ТГФ при кімнатній температурі і додають 20 мл водного розчину гідроксиду натрію (2 молярний). Суміш нагрівають до 50 С протягом З год. і потім додають 50 мл етилацетату і 10 мл толуолу. Фази розділяють і водну фазу підкисляють за допомогою3.б г напівконцентрованої сірчаної кислоти. Суспензію охолоджують до 0 "С і фільтрують. Залишок на фільтрі промивають водою і сушать в вакуумній сушильній шафі при 40 "С. Одержують 1.4 г (90 Фо) сполуки (ХІ) і визначають характеристики:
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 2.50 (йї, 9У-3.55, 1.77 Гц, 1Н), 2.54 (5, 1Н) 3.32 (5, ЗН), 7.33 (а, 9-1.10 Гу, 1Н), 7.53 (а, 9-5.38 Гц, 1Н), 7.79 (й, 9У-5.38 Гц, 1Н), 8.00 (а, 9-1.34 Гц, 1Н), 10.64 (5, 1Н), 12.79 (5, 1Н)
РХМС (метод 1): Еч-0.67 хв; МС (Е5БІ негатив.): т/2-194 (М-Н)
Приклад 4
Метил 7-метокси-1-бензотіофен-5-карбоксилат (Х) о по 5 о.
Метод А: 61.0 кг проміжної сполуки (ХІ) спочатку завантажують в 244 л ацетону і додають 427 л толуолу і 130.2 кг К»СОз. Суспензію нагрівають до 50-60 "С і додають 79.2 кг диметилсульфату протягом 1 год. Суміш перемішують протягом ще 8 год. при цій температурі і розчинник потім відганяють при 85 "С до зникнення подальшого дистиляту.
Після охолодження до 25-30 "С, додають 610 л води і фази розділяють. Водну фазу екстрагують 244 л толуолу, об'єднані органічні фази промивають 305 л води і розчинник відганяють при зниженому тиску при 60 "С. Сирий продукт (Х) використовують без додаткового очищення на наступній стадії.
Метод В: 18.5 г проміжної сполуки (ХМ) спочатку завантажують в 220 мл 2-бутанону і додають 18.4 г карбонату калію і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хв. Потім додають 8.4 мл диметилсульфату і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год. До суспензії додають 26.7 мл 28 95 розчину аміаку, 220 мл води і 220 мл метил-трет-бутилового ефіру і суміш перемішують протягом 1 год. Фази розділяють і водну фазу екстрагують З х 220 мл метил-трет-бутилового ефіру. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску при 40 "С. Проміжну сполуку (Х) одержують в кількісному виході.
Для аналітичного дослідження комбінований зразок з декількох лабораторних експериментів очищають за допомогою препаративної хроматографії та визначають характеристики:
Зо 11.4 г сирого продукту (Х) очищають хроматографічно на прибл. 370 г силікагелю з використанням н-гептану та етилацетату (95:5-90:10). 7.4 г сполуки б одержують шляхом концентрації основної фракції та визначають аналітичні характеристики:
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 м.ч. 3.91 (5, ЗН), 4.03 (5, ЗН), 7.40 (5, 1Н), 7.61 (а, 9-5.26 Гц, 1Н), 7.88 (й, 9-5.38 Гц, 1Н), 8.19 (5, 1Н)
ГХМС (метод 1): Еч-6.51 хв; МС: т/2-222 (М):
Приклад 5 (7-метокси-1-бензотіофен-5-іл)метанол (ІХ) / Ї он
З о.
Сирий продукт (Х), одержаний на попередній стадії, розчиняють в 244 л ТГФ і додають 159 кг 60 95 розчину натрій-біс(2-метоксіетокси)алюміній-дигідриду (Кеа-АІФ) в толуолі при 25-30 "С протягом З год. Реакційну суміш перемішують протягом ще З год., охолоджують до 0-5 "С і потім гідролізують за допомогою розчину 61.0 кг Маон в 610 л води при «25 "С. Потім додають 122 л толуолу при 25-30 "С, фази розділяють і водну фазу екстрагують 305 л толуолу.
Об'єднані органічні фази промивають розчином 61 кг Масі в 305 л води і концентрують при зниженому тиску при 60 "С. Проміжну сполуку (ІХ) використовують без додаткового очищення на наступній стадії.
Зразок для аналітичної характеристики одержували згідно з наступною процедурою: 26.3 г сполуки (Х) розчиняють в 230 мл ТГФф і додають 25.2 мл 2.4 молярного розчину гідриду літію алюмінію в ТГФ при 10-20 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш перемішують протягом ще 1 год. і потім гідролізують за допомогою 84 мл водної соляної кислоти (1М) в льодяній бані.
Додають 130 мл метил-трет-бутилового ефіру і встановлюють значення рН на рН 1 за допомогою 80 мл водної соляної кислоти (2М). Водну фазу відділяють і екстрагують метил-трет- бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають 50 мл 5 95 водного соляного розчину, сушать над Маг5О4 і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою препаративної хроматографії на 900 г силікагелю (елюент н-гептан: етилацетат 70:30-65:35).
Одержують 18.5 г (92 95) продукту (ІХ) у вигляді масла.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 3.95 (5, ЗН), 4.61 (а, 9-5.75 Гц, 2Н), 5.25 (І, У-5.75 Гц, 1Н), 6.90 (5, 1Н), 7.37-7.45 (т, 2Н) 7.70 (й, 9-5.26 Гц, 1Н)
ГХМС (метод 1): Еч-6.45 хв; МС: т/2-194 (М)"
Приклад 6 5-(Хлорметил)-1-бензотіофен-7-ілметиловий ефір (МІ) / Ї СІ 5 о.
Проміжну сполуку (ІХ) нагрівають до 50-55"С в 852 л толуолу і додають 609 л концентрованого водного НСІ протягом 90 хв. Суміш перемішують протягом ще 6 год. і потім охолоджують до 25-30 "С. Фази розділяють і органічну фазу додають до розчину 54.8 кг МанСОз в 609 л води. Органічну фазу відділяють, промивають 61 кг Масі в 304 л води і додають 60.9 кг
Маг5О.. Суспензію фільтрують і осад на фільтрі промивають 61 л толуолу. Розчинник відганяють при зниженому тиску при «60 "С і сполуку (МІ) використовують без додаткового очищення на наступній стадії.
Зразок для аналітичного дослідження одержували згідно з наступною процедурою: 6.3 мл тіонілхлориду додають до 14.0 г проміжної сполуки (ІХ) в 210 мл толуолу при кімнатній температурі і суміш перемішують протягом 2 год. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску при 60 "С і ще додають толуол двічі, по 150 мл кожного разу, і суміш концентрують.
Залишок вносять в 230 мл метил-трет-бутилового ефіру і 150 мл води. Додають 30 мл 10 95 водного соляного розчину і суміш нейтралізують за допомогою 15 мл насиченого водного розчину МаНСОз. Органічну фазу промивають 30 мл 1095 водного соляного розчину і
Зо концентрують при зниженому тиску. Для сушіння, залишок обробляють двічі невеликою кількістю етилацетату і концентрують. 14.20 г (93 95) продукту (МІІЇ) одержують у вигляді масла.
ГХМС (метод 1): Еч-6.29 хв; МС: т/2-5212 (М)-
Приклад 7 7-Метокси-5-метил-1-бензотіофен (МІ) о 5 о.
Сирий продукт (МІ!) із попередньої стадії розчиняють в 304 л ТГФ і додають 237.5 кг 60 95 розчину натрій-біс(2-метоксіетокси)далюміній-дигідриду (Ней-АКЕ) в толуолі при 20-357С протягом 4 год. Реакційну суміш перемішують протягом ще 2 год., охолоджують до 0-5 "С і потім повільно додають розчин 91.3 кг Маон в 913 л води при «25 "С. Потім додають 122 л толуолу при 25-30 "С, фази розділяють і водну фазу екстрагують 304 л толуолу. Об'єднані органічні фази промивають розчином 60.9 кг Масі в 305 л води і концентрують при зниженому тиску при 60 "С. Сирий продукт очищають шляхом фракційної дистиляції при 125-160 "С в глибокому вакуумі. Одержували 34.3 кг проміжної сполуки (МІ).
ВЕРХ (метод 1): область 9: 99.56 95 МІІ; вміст: 99.9 мас. 95
Приклад 8 (7-Метокси-5-метил-1-бензотіофен-2-іл/боронова кислота (МІ) но 00 но (з о
БО т
357 л ТГФ охолоджують до -68 - -80 "С і 118.2 кг н-бутиллітію (2.5М в гексані) додають при цій температурі. Суміш потім додатково охолоджують до -73З - -80 "С.
В додатковій реакційній посудині, 51.0 кг сполуки (МІЇ) розчиняють в 87 л ТГФ і повільно додають до дуже охолодженого попередньо приготовленого розчину н-бутиллітію. Реакційну суміш потім перемішують ще 30 хв при більш низькій температурі і потім додають 109 л триїзопропілборату при температурі -70 - -80 "С. Через 30 хв, 20.9 кг КОН в 102 л води додають при «10 "С. Суміш потім додатково розводять 663 л води і органічну фазу розділяють при 20- 30.
Водну фазу промивають З рази 153 л толуолу, охолоджують до 0-57С і повільно підкисляють до значення рН 2-3 за допомогою напівконцентрованої сірчаної кислоти. Через З год. при 0 - -5 "С, суміш фільтрують і залишок на фільтрі промивають 510 л води. Вологий осад на фільтрі суспендують в 510 л циклогексану при 40-45 "С, виділяють шляхом фільтрації при 20-35 "С і промивають на фільтрі 255 л циклогексану.
Продукт сушать в вакуумній сушильній шафі при 40-45 "С. Одержують 64.8 кг сполуки (МІ) з вмістом води прибл. 10-15 95.
ВЕРХ (метод 1) область 9: 99.01 95 МІ, 0.97 905 МІЇ; вміст: 88.6 мас. 95
Зразок для характеристик ЯМР одержували згідно з ідентичною методикою, як описано вище, але в меншому лабораторному масштабі:
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСОО-ав) 5 м.ч. 2.43 (5, З Н), 3.93 (5, З Н), 6.77 (в, 1 Н), 7.29 (5, 1 Н), 7.86 (5, 1 Н), 8.44 (5,2 Н)
Альтернативні проміжні сполуки синтезу
Приклад 9
Метил 7-гідрокси-1-бензотіофен-5-карбоксилат (ХМ) о / 07 8 он 22.6 г проміжної сполуки (Х) спочатку завантажують в 560 мл етанолу і додають 13.7 г
К»бОз. Суспензію нагрівають зі зворотнім холодильником протягом 4 год. і потім концентрують при зниженому тиску при 40 "С.
Зо 560 мл води і 560 мл метил-трет-бутилового ефіру додають до залишку і значення. рн встановлюють на 2-3 за допомогою 2М водного НСІ. Фази розділяють і водну фазу екстрагують
З х 230 мл метил-трет-бутилового ефіру. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску при 40 "С. 18.8 г проміжної сполуки (ХМ) одержують в кількісному виході.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 м.ч. 3.87 (5, ЗН), 7.34 (а, 9У-0.98 Гц, 1Н), 7.55 (а, 9-5.26 Гц, 1Н), 7.82 (0, 9-5.38 Гц, 1Н), 8.03 (а, 9У-1.10 Гц, 1Н), 10.73 (5, 1Н)
РХМС (метод 3): Еч-1.52 хв; МС (Е5БІ позитив.): т/2-:209 (МАН).
Приклад 10 5-(Гідроксиметил)-1-бензотіофен-7-ол (ХМІ) / Фін!
З он 25.0 г проміжної сполуки (ХІ) спочатку завантажують в 250 мл тетрагідрофурану і додають 117.1 г 60 95 розчину натрій-біс(2-метоксіетокси)алюміній-дигідриду (Неа-АІФ) в толуолі при 15- 20 7С протягом 1.5 год. Реакційну суміш перемішують протягом ще 20 год., охолоджують до 5- 10 С ї потім повільно додають 300 мл 2М водної соляної кислоти і 100 мл води. Додають 350 мл метил-трет-бутилового ефіру і суміш фільтрують над діатомовою землею з наступними 100 мл метил-трет-бутилового ефіру. Фази розділяють і водну фазу екстрагують 2 х 60 мл метил- трет-бутилового ефіру. Об'єднані органічні фази промивають 50 мл води, сушать над Ма5Ох і концентрують при зниженому тиску при 35 "С. Одержують 18.4 г проміжної сполуки (ХМІ).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 4.53 (а, 9-5.75 Гц, 2Н), 5.16 (І, У-5.75 Гц, 1Н), 6.76 (5, 1Н), 7.27 (5, 1Н), 7.35 (й, 9-5.26 Гц, 1Н), 7.64 (а, 9У-5.26 Гу, 1Н), 10.19 (5, 1Н)
РХМС (метод 1): Еч-0.58 хв; МС (Е5БІ позитив.): пп/2-:179 (М-Н):
Claims (9)
1. Спосіб одержання сполуки формули (МІ): но, в / но З о ьо ; (МІ) який включає наступні стадії: стадія 5: де сполуку формули (МІЇ) х З о і: (МІ) піддають реакції шляхом розчинення сполуки формули (МІЇ) в інертному розчиннику, такому як ТГФ, і додавання металоорганічної основи, такої як розчин н-бутиллітію, і триалкілборату, такого як триізопропілборат, необов'язково в розчиннику, такому як ТГФ, одержуючи таким чином сполуку формули (МІ) но, в / но З о ж ; (МІ) причому зазначену сполуку формули (МІЇ) З З о) ех (МІ) одержують на наступній стадії 4: де сполуку формули (Х) о Мео Х 5 о - (Х) піддають реакції, необов'язково в присутності інертного розчинника, такого як, наприклад, ТГ/Ф, з одним або декількома відновлювальними засобами, такими як, наприклад, розчин натрій- біс(2-метоксіетоксі)-алюмінійдигідриду, одержуючи таким чином сполуку формули (ЇХ)
но Х о о) і піддають сполуку формули (ІХ) реакції з водним НСІ в присутності розчинника, такого як, 5 наприклад, толуол, одержуючи таким чином сполуку формули (МІ!) СІ ХХ З о 7 (МИ) і піддають сполуку формули (МІ) реакції з одним або декількома відновлювальними засобами, такими як, наприклад, розчин натрій-біс(2-метоксіетоксі)-алюмінійдигідриду, одержуючи таким чином сполуку формули (МІ).
2. Спосіб за п. 1, де зазначену сполуку формули (Х) о Мео Х З о - (Х) одержують на наступній стадії 3: де сполуку формули (ХІ) о / | он 5 піддають реакції в присутності метилювального агента, такого як, наприклад, диметилсульфат, в розчиннику, такому як, наприклад, суміш ацетону та толуолу, одержуючи таким чином сполуку формули (Х).
3. Спосіб за п. 2, де зазначену сполуку формули (ХІ) о / | он 8 одержують на наступній стадії: де сполуку формули (ХІЇ)
о / о о о (ХІ) піддають реакції в присутності основи, такої як, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію, і обробляють сильною протонвмісною кислотою, такою як, наприклад, Не5О», одержуючи таким 5 чином сполуку формули (ХІ).
4. Спосіб за п. 1, де зазначену сполуку формули (Х) і) Мео Х З о - (Х) одержують на наступній стадії З: де сполуку формули (ХІЇ) о / о 5 о о (ХІ) піддають реакції з основою, такою як, наприклад, карбонат калію, в присутності розчинника, такого як, наприклад, етанол, одержуючи таким чином сполуку формули (ХМ) о - Гі о 5 он (ху) і потім піддають сполуку формули (ХМ) реакції в присутності метилювального агента, такого як, наприклад, диметилсульфат, необов'язково в присутності основи, одержуючи таким чином сполуку формули (Х).
5. Спосіб за одним із пп. З або 4, де зазначену сполуку формули (ХІЇ) о / 07 5 о о (ХІ)) одержують на наступній стадії 2: де сполуку формули (ХІЇЇ)
он о уон /У о З (ХІ) піддають реакції з дегідрувальним агентом, таким як, наприклад, ангідрид оцтової кислоти, в присутності основи, такої як, наприклад, ацетат натрію, і продукт реакції гідролізують шляхом додавання води, одержуючи таким чином сполуку формули (ХІЇ).
6. Спосіб за п. 5, де зазначену сполуку формули (ХІЇЇ) он о уон /У о З (ХІ) одержують на наступній стадії 1: де сполуку формули (ХМ) І У ото ом піддають реакції зі сполукою формули (ХІМ) -0 г З (ХІМ) в присутності основи, такої як, наприклад, метанолат натрію, в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, одержуючи таким чином сполуку формули (ХІЇЇ).
7. Сполука, вибрана із: й он З он (ХМ)
8. Застосування сполуки, вибраної із: СІ Х З о 7 (МИ) й он З он (ХМ)
і о Мео Х З о - ;(Х) для одержання сполуки формули (МІ) но, в / но З о то - (МІ)
9. Застосування сполуки, вибраної із: СІ Х 5 о т (МІ) МІ он 5 он (ХМ) і о Мео Х 5 о - ;(Х) для одержання рогаратинібу н.с СН, о МН, Ж 8 М ла - Оо-снН, ія / м КК Од
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17198336 | 2017-10-25 | ||
| PCT/EP2018/078586 WO2019081346A1 (en) | 2017-10-25 | 2018-10-18 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZOTHIOPHEN-2YL BORONATE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126592C2 true UA126592C2 (uk) | 2022-11-02 |
Family
ID=60293714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002884A UA126592C2 (uk) | 2017-10-25 | 2018-10-18 | Спосіб одержання бензотіофен-2-ілборонату |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11274110B2 (uk) |
| EP (1) | EP3700894A1 (uk) |
| JP (1) | JP2021500392A (uk) |
| KR (1) | KR20200074128A (uk) |
| CN (1) | CN111225907B (uk) |
| AR (1) | AR113793A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018354780A1 (uk) |
| BR (1) | BR112020008063A2 (uk) |
| CA (1) | CA3084755A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020001093A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020004984A2 (uk) |
| IL (1) | IL273952A (uk) |
| JO (1) | JOP20200090A1 (uk) |
| MX (1) | MX2020004285A (uk) |
| PE (1) | PE20211268A1 (uk) |
| SG (1) | SG11202002199RA (uk) |
| TW (1) | TWI784074B (uk) |
| UA (1) | UA126592C2 (uk) |
| UY (1) | UY37949A (uk) |
| WO (1) | WO2019081346A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2021353004A1 (en) | 2020-09-30 | 2023-04-13 | Nobell Foods, Inc. | Recombinant milk proteins and food compositions comprising the same |
| US10947552B1 (en) | 2020-09-30 | 2021-03-16 | Alpine Roads, Inc. | Recombinant fusion proteins for producing milk proteins in plants |
| US10894812B1 (en) | 2020-09-30 | 2021-01-19 | Alpine Roads, Inc. | Recombinant milk proteins |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20030355A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composti ad attivita' citotossica derivati della combretastatina. |
| US20090047246A1 (en) * | 2007-02-12 | 2009-02-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| EP2338887A4 (en) | 2008-10-15 | 2012-05-09 | Kissei Pharmaceutical | FUSIONED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES |
| UY34484A (es) | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
| CA2862981C (en) * | 2011-12-15 | 2020-02-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof in the treatment cancer |
-
2018
- 2018-10-18 CA CA3084755A patent/CA3084755A1/en active Pending
- 2018-10-18 JP JP2020523692A patent/JP2021500392A/ja active Pending
- 2018-10-18 KR KR1020207011684A patent/KR20200074128A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-18 PE PE2020000736A patent/PE20211268A1/es unknown
- 2018-10-18 BR BR112020008063-2A patent/BR112020008063A2/pt unknown
- 2018-10-18 AU AU2018354780A patent/AU2018354780A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-18 JO JOP/2020/0090A patent/JOP20200090A1/ar unknown
- 2018-10-18 WO PCT/EP2018/078586 patent/WO2019081346A1/en unknown
- 2018-10-18 US US16/759,139 patent/US11274110B2/en active Active
- 2018-10-18 SG SG11202002199RA patent/SG11202002199RA/en unknown
- 2018-10-18 CN CN201880069634.9A patent/CN111225907B/zh active Active
- 2018-10-18 MX MX2020004285A patent/MX2020004285A/es unknown
- 2018-10-18 UA UAA202002884A patent/UA126592C2/uk unknown
- 2018-10-18 EP EP18786350.1A patent/EP3700894A1/en not_active Withdrawn
- 2018-10-24 TW TW107137491A patent/TWI784074B/zh active
- 2018-10-25 UY UY0001037949A patent/UY37949A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-10-25 AR ARP180103104A patent/AR113793A1/es unknown
-
2020
- 2020-04-13 IL IL273952A patent/IL273952A/en unknown
- 2020-04-23 CL CL2020001093A patent/CL2020001093A1/es unknown
- 2020-04-23 CO CONC2020/0004984A patent/CO2020004984A2/es unknown
-
2022
- 2022-03-10 US US17/691,858 patent/US20220356194A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220356194A1 (en) | 2022-11-10 |
| PE20211268A1 (es) | 2021-07-19 |
| RU2020115600A (ru) | 2021-11-25 |
| MX2020004285A (es) | 2020-07-29 |
| TWI784074B (zh) | 2022-11-21 |
| CL2020001093A1 (es) | 2020-10-23 |
| KR20200074128A (ko) | 2020-06-24 |
| AU2018354780A1 (en) | 2020-04-09 |
| WO2019081346A1 (en) | 2019-05-02 |
| CN111225907A (zh) | 2020-06-02 |
| EP3700894A1 (en) | 2020-09-02 |
| RU2020115600A3 (uk) | 2022-03-29 |
| BR112020008063A2 (pt) | 2020-11-03 |
| CO2020004984A2 (es) | 2020-05-05 |
| US20200339606A1 (en) | 2020-10-29 |
| IL273952A (en) | 2020-05-31 |
| UY37949A (es) | 2019-05-31 |
| CN111225907B (zh) | 2023-05-26 |
| US11274110B2 (en) | 2022-03-15 |
| JOP20200090A1 (ar) | 2020-05-03 |
| TW201925211A (zh) | 2019-07-01 |
| AR113793A1 (es) | 2020-06-10 |
| SG11202002199RA (en) | 2020-04-29 |
| CA3084755A1 (en) | 2019-05-02 |
| JP2021500392A (ja) | 2021-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126592C2 (uk) | Спосіб одержання бензотіофен-2-ілборонату | |
| JP2018522944A (ja) | カンナビジオール及びδ−９−テトラヒドロカンナビノールの生成のためのプロセス | |
| SU776557A3 (ru) | Способ получени оптически активных антрациклинонов | |
| CA3047776A1 (en) | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid | |
| TW202039471A (zh) | Apol1抑制劑及其使用方法 | |
| WO2018181345A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| CN110041333B (zh) | 溴结构域抑制剂化合物及其用途 | |
| CN116813596A (zh) | 大环hcv ns3抑制三肽的合成 | |
| WO2007076159A2 (en) | Pure darifenacin hydrobromide substantially free of oxidized darifenacin and salts thereof and processes for the preparation thereof | |
| US11168047B2 (en) | Cocrystal of 2-[(1R,6R)-6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-l,3-diol | |
| JP2023503962A (ja) | 新規な甲状腺ホルモン模倣物 | |
| Kanamathareddy et al. | Calixarenes: selective functionalization and bridge building | |
| EP3872081A1 (en) | Preparation method for deuterated macrocyclic compound | |
| AU2022334580A1 (en) | Solid forms of spirotricyclic apol1 inhibitors and methods of using same | |
| RU2722441C2 (ru) | Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена | |
| EP2885294A1 (en) | Synthesis of an antiviral compound | |
| AU2014286074A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| JP2022510736A (ja) | 大環状化合物とその使用 | |
| EP3681881B1 (en) | Hormone receptor modulators for treating metabolic mutagenic and fibrotic conditions and disorders | |
| Aaseng et al. | Synthesis of (S)-2-amino-7-methoxytetralin and isoindolo [1, 2-a] isoquinolinone derivatives from l-aspartic acid | |
| PT1907371E (pt) | Processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6 dimetil-2-tetrahidropiran carboxílico | |
| JP2020152649A (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| Hu et al. | Process development of clinical anti-HBV drug Y101: identification and synthesis of novel impurities | |
| CN115677579A (zh) | 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 | |
| CN109096075A (zh) | 5-氯-2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的分离提纯方法 |