UA125241C2 - СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP - Google Patents

СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP Download PDF

Info

Publication number
UA125241C2
UA125241C2 UAA202005954A UAA202005954A UA125241C2 UA 125241 C2 UA125241 C2 UA 125241C2 UA A202005954 A UAA202005954 A UA A202005954A UA A202005954 A UAA202005954 A UA A202005954A UA 125241 C2 UA125241 C2 UA 125241C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
inhibitor
weeks
compound
group
Prior art date
Application number
UAA202005954A
Other languages
English (en)
Inventor
Дацзюнь Ян
Іфань Чжай
Ифань Чжай
Ґуанфен Ван
Гуанфен Ван
Original Assignee
Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд.
Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд., Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. filed Critical Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд.
Publication of UA125241C2 publication Critical patent/UA125241C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

У даному документі запропонований комбінований продукт, який містить інгібітор Bcl-2, антитіло до CD20 та/або бендамустин, або комбінований продукт, який містить інгібітор Bcl-2 та CHOP, при цьому комбінований продукт передбачає застосування комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання (наприклад раку, ревматоїдного артриту (RA), гранулематозу з поліангіїтом (GPA) та мікроскопічного поліангіїту).

Description

Галузь техніки
Даний винахід стосується галузі медичної технології та, зокрема, стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2, антитіло до СО20 та/або бендамустин, або комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та СНОР, при цьому комбінований продукт призначений для застосування в попередженні та/або лікуванні захворювань (наприклад, видів раку, ревматоїдного артриту (ВА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту).
Рівень техніки
Апоптоз (запрограмована загибель клітини) є природним шляхом для видалення з організму аномальних або небажаних клітин, які можуть зумовлювати різні захворювання, такі як види раку, у разі виникнення захворювання.
Антиапоптотичні білки Всі-2 асоційовані з багатьма захворюваннями. Білки з родини Всі-2 є ключовими регуляторами в опосередкованому мітохондріями апоптотичному шляху. Ухилення від апоптозу є однією з характеристик видів раку людини та є частою причиною видів клінічної резистентності щодо лікарського засобу.
У приблизно однієї третини пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (ОВС) експресується на високому рівні білок ВСІ -2. Таким чином, спрямований вплив на білок ВСІ -2 з метою індукування апоптозу вважається ефективним способом лікування В-клітинних лімфоїдних злоякісних пухлин. Проте довготривале застосування інгібіторів ВСІ-2 може викликати резистентність до лікарського засобу. Механізми резистентності до лікарського засобу включають індукцію експресії інших антиапоптозних білків, таких як МСІ -1 та ВСІ-ХІ, безперервну активацію внутрішньоклітинної передачі сигналів (тобто низхідної передачі сигналу від ВСК) тощо (уоше КУ, 5ігаззег А. Пе ВСІ -2 ргоївїп Тату: оррозіпу асіїміе5 їТтаї теадіаге сеї деаї. Маї Рем Мої! Сеї! Віо!. 2008; 9(1): 47-59). Дослідження показали, що набута резистентність до лікарського засобу викликана тривалим впливом інгібіторів ВСІ -2 в клітинних лініях РІ ВСІ, що призводить до великої кількості активацій АКТ та підвищення рівнів експресії МС -1 та ВСІ - х. (Споцанагу а5, АІ-Наті 5, Магитавег 5, єї АІ. МСІ-1 апа ВСї-х!. дерепаепі гезівіапсе о Ше
ВСІ -2 іппірйог АВТ-199 сап ре омегсоте Бу ргемепіїпа РІЗК/АКТ/тптТОв асіїмаїйоп іп Іутрноїа таїїдпапсієв. Сеї! Оєаїй ів. 2015; 6: е1593.).
Інші дослідження показали, що антитіло до СО2О другого покоління, обінутузумаб, блокує
Зо експресію ВСІ -х! шляхом пригнічення активації сигнального шляху МЕ-кВ (Спігоп 0, Веїапдег
С, Раріп А, єї а. Райопаї! їагдеїей Інегарієз Ю омегсоте тістоепмігоптепі-дерепаепі ехрапвіоп ої тапіе сеї! ГІутрпота. Віоса. 2016; 128(24): 2808-2818).
Із розвитком молекулярної біології молекулярно-таргетна терапія, яка забезпечує спрямований вплив, стає дуже популярною в медичних дослідженнях (зокрема, у дослідженнях пухлини). У біологічній поведінці більшості пухлин переважає не один сигнальний шлях, а сукупність сигнальних шляхів, що працюють разом. Таким чином, в попередньому рівні техніки існує необхідність в схемі прийому та продукті для лікарських засобів у комбінації, які націлені на різні цільові білки та/або різні сигнальні шляхи, та при цьому схема прийому та продукт для лікарських засобів в комбінації можуть зменшувати дозу одного лікарського засобу, зменшувати побічні ефекти одного лікарського засобу та/або діяти синергічно для забезпечення попередження та/або лікування захворювання.
Зміст винаходу
З метою задоволення потреб попереднього рівня техніки даний винахід пропонує комбінований продукт, що містить інгібітор Всі-2, антитіло до СО20 та/або бендамустин, або комбінований продукт, що містить інгібітор Всі-- та СНОР, при цьому комбінований продукт призначений для застосування в попередженні та/або лікуванні захворювань (наприклад, видів раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (РА) та мікроскопічного поліангіїту).
Зокрема, перший аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та тАбБ до СО20. Також даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі--, тАбБ до СО20 та бендамустин. Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон).
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
в)
Ода гу бО--МН о 4 чі
Кі х савани ваш:
С
М ок ду
СІ 1І-А, де:
А являє собою
Ве шій 2 де. що К я сли рек, їй Ше як
Х зі Бе с. ДА
С Кв» щи щи 7 З кі
Я де рей ді во в Вод до б - де я би, й янв,
Аді ХК С ях А Се ро: зах нку с- ким рвав
У т Б йо Б Б в
Аа А , дав А шт в т со» гі ВХ дв» ся ч, Ай я -ї
Я в. ей ши Ж з й У де да -в та ла і
Е являє собою атом вуглецю, та -- являє собою подвійний зв'язок; або
Е являє собою -С(Н)-, та --- являє собою одинарний зв'язок; або
Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок; кожен із Х'", Х2 та ХЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з -СН8: та -М-;
В": та Ех, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5- членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або
В: та ЕЕ», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5- членний необов'язково заміщений гетероцикл;
В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«5О02СНз та -502СЕз; 82 вибраний із групи, яка складається з водню та Х;
ВЗ вибраний із групи, яка складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(В2) (В);
В: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С.-валкілу, необов'язково заміщеного Сзєциклоалкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;
ВА» вибраний із групи, яка складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із Кба, Нбс, бе, Де та Кбя незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із б» та б незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-4алкілу та галогену;
В' вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С.-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та
В? вибраний із групи, яка складається з водню та галогену.
Зо У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 вибраний із групи, яка складається з наступних сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів:
гу М. и хо щи В у В НИ о ві 0-0 ся та, об Й о, Седт строї х ! х й х й і х, Й ох - МИ 5- ФМ 2-- бе МН а- но ДКЗ ери М і Х їх Кен А во де де у ва, ій В Во М Т Мн
М ; ' Й й або М ї
І се "м ще м 7 я о що ее пд роки с Ше Ка х и ки с Мн с ас роси
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою наступну сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
МО» Н
АХ щи М ої 4 Зо
ОВ пд ЗЕ ці У о У МН о - ж
Ак -0 ване НТ (й М І Ки
Ї Мн с
Д а о: ж ,
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ТЗЗУ, Рго13192 та САТ01, ТКО-015.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі--2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі таблетки, капсули, гранули, сиропу, порошку, пастилки, саше, крохмальної капсули, настоянки, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозолю, мазі, крему та розчину для ін'єкцій.
Другий аспект даного винаходу стосується застосування інгібітора Всі-2 та тАБб до СО20 у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з
Зо поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується застосування інгібітора Всі-2, тАб до СО20 та бендамустину в виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (БА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується застосування інгібітора Всі-2 та СНОР у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, де захворювання являє собою рак.
Третій аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та тАБб до
СО20, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР, та захворювання являє собою рак.
Четвертий аспект даного винаходу стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та тАБб до СО20, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора ВсІі-2, тАб до СО20 та бендамустину, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання,
Зо що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та СНОР, та захворювання являє собою рак.
Стислий опис графічних матеріалів
На фігурі 1 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки б окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини лінії клітин Тоїедо (0 ВСІ) людини.
На фігурі 2 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки б окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ОСІ-І 8 (ОСІ ВСІ) людини.
На фігурі З показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки б окремо або в комбінації з ВЕ (бендамустин жї- ритуксимаб) в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ОСІ-їМ8 (0ЇВСІ) людини (В в ВК означає бендамустин, і Є в ВЕ являє собою ритуксимаб).
На фігурі 4 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки 6 окремо або в комбінації з ВЕ в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ООННА (РЕ) людини.
На фігурі 5 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки 6 окремо або в комбінації з СНОР в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ООННА (ЕІ) людини.
Визначення
Використовуваний у даному документі термін "пАб до СО" означає імуноглобулін, такий як моноклональне або поліклональне антитіло тварини або людини, специфічне щодо рецептора
СО20, антигена клітинної поверхні або детермінанти клітинної поверхні.
Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або вільної основи, яка зазвичай одержується шляхом реакції вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою або шляхом реакції кислоти з придатною органічною або неорганічною основою. Цей термін можна використовувати з будь-якою зі сполук за даним винаходом. Ілюстративні солі включають ацетат, безилат, бензоат, бікарбонат, гідросульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камфорсульфонат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, етандисульфонат, естолат, езилат, фумарат, 60 глюкогептонат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін,
гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, малеат монокалію, мукат, нафталінсульфонат, нітрат, сіль М-метилглюкозаміну, оксалат, памоат (дигідроксилнафталат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, сіль калію, саліцилат, сіль натрію, стеарат, основну оцтовокислу сіль, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, п- толуолсульфонат, триєетіодид, сіль триметиламіну та валерат. За наявності кислотного замісника, такого як -СООН, амонійна сіль, морфолінова сіль, сіль натрію, сіль калію, сіль барію, сіль кальцію тощо можуть бути утворені для застосування в лікарській формі. За наявності основної групи (наприклад, у лімоноїдній сполуці або 1,1-диметилбігуаніді), такої як аміногрупа або основна гетероарильна група, наприклад піридильна група, може бути утворена сіль кислоти, така як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, піруват, малонат, сукцинат, цитрат, тартрат, фумарат, манделат, бензоат, цинамат, метансульфонат, етансульфонат, пікрат тощо.
Використовуваний у даному документі термін "попередження/попереджувати" означає, що сполука або лікарський препарат (наприклад, комбінований продукт, що заявляється в даному документі) можуть знизити частоту виникнення симптому медичного стану в суб'єкта або сповільнити його появу під час їхнього застосування проти захворювання або стану (наприклад, раку), порівняно із суб'єктом, який не піддається застосуванню сполуки або лікарського препарату.
Використовуваний у даному документі термін "лікування/лікувати" означає зменшення, полегшення або зниження інтенсивності симптомів захворювання або стану, зниження інтенсивності, спричиненого потенційним метаболізмом, пригнічення захворювання або симптому, наприклад попередження прогресування захворювання або порушення, зниження інтенсивності захворювання або стану, забезпечення регресії захворювання або стану, полегшення симптомів, зумовлених захворюванням або станом, або попередження симптому захворювання або стану.
Використовуваний у даному документі термін "рак" означає новоутворення або пухлину, спричинені аномальним, неконтрольованим ростом клітин. Необмежувальні приклади включають такі ілюстративні види раку, які описані в докладному описі даного винаходу. Термін
Зо "рак включає захворювання, спричинені як передзлоякісними раковими клітинами, так і злоякісними раковими клітинами.
Використовуваний у даному документі термін "сольват" являє собою результат комбінування, фізичного зв'язування та/або сольватації сполуки за даним винаходом із молекулою розчинника, такою як дисольват, моносольват, гемісольват. Сполуки за даним винаходом можуть бути представлені у формі сольвату з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол, етанол тощо, який значною мірою не впливає на фармакологічну активність або токсичність сполук та який може діяти як фармакологічний еквівалент.
Використовуваний у даному документі термін "суб'єкт" передбачає включення людей (наприклад, пацієнтів) і тварин (наприклад, мишей, щурів, собак, котів, кроликів, курей, мавп тощо). Якщо суб'єкт являє собою пацієнта-людину (зазвичай у перерахунку на вагу тіла 60 кг), описана в даному документі доза може бути одержана за допомогою перерахунку, здійснюваного з використанням коефіцієнта перерахунку для експериментальної тварини (наприклад, доза для людини - доза для миші/12,3), якщо не вказано інше (Кіп Тат. "Евійтаїййпа
Ше "Рії5і іп пПитап" до5е-а гемібії мій рапісшаг етрНавів оп опсоЇоду агидз, АОМЕТ 4 ОМРК 1 (4) (2013) 63-75). Фахівці в даній галузі техніки можуть обгрунтовано коригувати дозу з огляду на загальні принципи та згідно з конкретною вагою суб'єкта, типом і тяжкістю захворювання та іншими факторами, і всі з даних скоригованих технічних рішень знаходяться в межах обсягу технічних рішень, заявлених у даному винаході.
Використовуваний у даному документі термін "ефективна кількість" або "профілактично та/лабо терапевтично ефективна кількість" означає достатню кількість (наприклад, дозу) лікарського препарату або сполуки, що підлягають введенню, яка полегшить один або декілька симптомів захворювання або стану, які підлягають лікуванню, до певної міри. Результатом може бути зменшення та/або послаблення впливу причини стану або захворювання або будь-які інші бажані зміни в біологічній системі. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування являє собою кількість сполуки або лікарського препарату (наприклад, комбінованого продукту, заявленого в даному документі), яка забезпечує значне зниження клінічних симптомів захворювання або стану без спричинення надлишкових токсичних побічних ефектів.
Використовуваний у даному документі термін "доза" означає вагу (наприклад, у міліграмах (мг)) активної речовини на кілограм (кг) ваги тіла суб'єкта.
Використовуваний у даному документі термін "ІСво" означає кількість, концентрацію або дозу конкретно тестованої сполуки або лікарського препарату, за допомогою яких досягають 50 95 інгібування максимального ефекту в аналізі в якому вимірюють такий ефект, наприклад, інгібування ВСІ -2 або ВТК.
Використовуваний у даному документі термін "кімнатна температура" означає 25 "С ж 176.
Водночас, якщо експериментальна температура не вказана, вона також являє собою кімнатну температуру.
Використовуваний у даному документі термін "приблизно" означає 1095, більш переважної5 9Уою і найбільш переважнож2 95 від значення, модифікованого терміном, таким чином, фахівець у даній галузі техніки може легко визначити обсяг терміна "приблизно" згідно з модифікованим значенням.
Використовувані в даному документі терміни "аліфатичне кільце", "гетероцикл", "гетероциклоалкіл", "гетероалкіл", "циклоалкілалкіл" і "галоген" мають звичайні значення в даній галузі техніки, і фахівець у даній галузі техніки зможе зрозуміти їхнє значення із загальнодоступних відомостей або посилання на попередній рівень техніки (наприклад, УМО 2018/027097, повне розкриття якої включене в даний документ за допомогою посилання).
Детальний опис винаходу
Перший аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі- 2 та тАБб до СО20 або складається з них.
Також даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2, тАБб до
СО20 та бендамустин або складається з них.
Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та
СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) або складається з них.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: 9)
О-й 5
ОО МН о іже йо
Хх ле М и
М т М в
С
М ва й: дів - сі ТА, де:
Зо А являє собою та
ЕТ Ка ешя ді
У ми НА 1. ОК 7 дах Ж у дети да да АВ
СИ БИ дв ій реч Оу діти В ран Ж
НІ я М М їй вояк о ї доц ої Яке ось яд Коня а
Б їй У КЗ 7 їх х й Кт зх я й рез дае дея о де г я ще ве, г М зе дині й до рю Кя долю им з Ж дю
А Й Аг та Ма,
Е являє собою атом вуглецю, та -- являє собою подвійний зв'язок; або
Е являє собою -С(Н)-, та --- являє собою одинарний зв'язок; або
Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок; кожен із Х'", Х2 та ХЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з -СН8: та -М-;
В": та В», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5- членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або
В": та В», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5- членний необов'язково заміщений гетероцикл;
В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«502СНз та -502СЕз; 82 вибраний із групи, яка складається з водню та Х;
ВЗ вибраний із групи, яка складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(Н2)(ВБ);
Вл: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сзєциклоалкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;
ВА» вибраний із групи, яка складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із ба, Вес, бе, Де та бо незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із б» та б незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-4алкілу та галогену;
В" вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та
ВУ вибраний із групи, яка складається з водню та галогену.
У вищевказаній сполуці формули І-А "Х" у визначенні варіанта Кг означає галоген. Крім того, галоген, згаданий вище, означає Е, СІ, Вг або І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І-А, де А вибраний із групи, яка складається з А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8 та А-9; В"г вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та кожен із ба, Вес, ІДбе, ДЯ та Дб незалежно вибраний
Зо із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С;і-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-- являє собою сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, вн: о иВ?
Ох ех о МН
Я ин су Іва; ми де с ! ше р в сі а 1. де:
Е являє собою атом вуглецю, та ---: являє собою подвійний зв'язок; або Е являє собою -
С(Н)-, та -- являє собою одинарний зв'язок; або Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок;
В": та В"» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або
В': та Ех разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5-членний необов'язково заміщений гетероцикл;
В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«5О02СНз та -502СЕз;
ВЗ вибраний із групи, яка складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(В2) (В);
В: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;
В?» вибраний із групи, яка складається з водню та С.-залкілу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
І н ди М раз о-ДлИ 75
О.М о
Кам
Мн са
М рови сі ТІ, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та В? та ІД": є такими, як визначено щодо формули І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, ? кн ш М. див ої з 0 МН о вва; -
М
Мн тм ро сі ТП, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та В: та ІЗ"а є такими, як визначено щодо формули І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули ІМ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
"ра ес ? (а. МН 6)
Фа; р
М
Мн ш
М ро сі ТУ, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та В? та ІД": є такими, як визначено щодо формули І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули М або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, онй-А
Е! о Мн х рес -
М т Мн с
М роя
СІ У, де М вибраний із групи, яка складається з -СНо- та -О-, та А, Х', Хг та ХЗ є такими, як визначено щодо формули І1-А.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
А
Оз мн шт
М МН о | шо й я о з и М
С
М роз с М, де У вибраний із групи, яка складається з -СНо- та -О-, та А є таким, як визначено щодо формули 1-А.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-1.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-2.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-3.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-4.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-5.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-6.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-7.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-8.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-9.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-10.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
Кк? г Н до о
Ох Е
Ох МН хх - йо Мов со
М сісо
СІ : УП, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та Х", Х2, ХУ, В? та Ка є такими, як визначено щодо формули І1-А.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де всі з Х", Х? та Х? являють собою -СН-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х' являє собою -СЕ-, та як Х-, так і ХЗ
Зо являють собою -СН-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Х" являють собою -СНЕ, та Х? являє собою -СЕ-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х'", так і Хг являють собою -СН-, та ХЗ являє собою -СЕ-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х' являє собою -М-, та як Х-, так і ХЗ являють собою -СН-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Х" являють собою -СНЕ, та Х? являє собою -М-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х'", так і Хг являють собою -СНе, та ХЗ являє собою -М-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул ІІ-МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У являє собою -О-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул ІІ-МІ!І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У являє собою -СНе-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул 1-А або І-МІІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К"являє собою -МО».
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул І-МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Ка вибраний із групи, яка складається з я ав я рань со щоя мих, З -ше о гей саме а ах їй ке 5 і Е ще ц я са З М й кі т. маже г, а -е Со не їй о! ро яр
Є м У я з чи т ке: в нм, що. рова я ща рве а виш еша: С,
Ся " и НИ сер;
К. ме реа т т та з ь , ке: - вич
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул І-А або У-МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де кожен із Ве, В», ФІНба та В" незалежно вибраний із групи, яка складається з ра , сей а че о єго. о о бр і ит у «тр у | кан ; ту , і о 3 щ З - « м
Зк й т рань
Чу ко. хо
ІФ: оно чньнОоче щит чн Ми
К - 7 Аа : ши ьо ГТ о У т з зи дк
К. т
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Щ2а являє собою водень або фтор, та Ва є таким, як визначено щодо формули 1-А.
МО» н
М. дав о
Ох ва
Ох МН о) с ІФ; ит
М
М ж с ще
СІ СЯ чи,
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К"2 вибраний із групи, яка складається з й - , рай Ко - вва, З они аошшньнОоше ит о "о вия є щи о | з ФІ «То йОще с м жи о т ке ная
З - х чу и (7
ІФ! х що і-й що У. я то ся м йк чи р че ! п кеш кА МН " ї ях 7 ї мае: т ех жа.
Ка о
Ка з то та ит , рагу
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Таблиця 1
Структура
МО» Н той (о) (9) МН о в; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 4 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- н іл)окси)-4-(1-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- й іл)метил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)/бензамід
М с й
МО» Н
М ю З
Ов. о МН о шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 2 ММ хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-
М н 1-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М роз
СІ
М
СУ З
75 (9) МН о осо 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
З ММ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М Н ((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-
С З іл)уметил)аміно)дфеніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ Щі
МО» о МН
О. хх ні; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 4 М М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- с ((З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ В той (в) о МН в ше; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3-
ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-р|піридин-о-
Н іл)окси)-4-(1-((6-(4-хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6-ен-7- й іл)метил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)/бензамід
М ось (о)
МО; Н
М. о-і з (9) МН в шк; (5)-М-((4-(((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- пак нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-
М Н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- (С З ілуметил)піперазин-1-іл)бензамід
М
СІ Ся
МО»
М їх ів
Ов. о. МН о в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- 7 ММ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)-1,2,3,6-
Н тетрагідропіридин-4-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-
З піран-4-ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М сі той (в) в) МН о тео (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3-
ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-
М Н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6-ен-7-
С З іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М роз сі
М ю З ов. в) МН Ге) в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- кат хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6б-ен-7-ілуметил)-1,2,3,6-
Н тетрагідропіридин-4-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н- я піран-4-ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М сіба сі
МО» Н
М тв ов. о МН о й фі; 2-((1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
М Й хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
С ((4-(метиламіно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
(е
МО» той їз (в)
Ов. ої МН о хх
Нв; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 11 М їх хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- с ((4-(диметиламіно)-3-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М сі
М їх З осв. в) МН Ге) шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- 12 ак хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-б-ен-7-іл)уметил)піперидин-4-іл)-
Н М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід
М
(в)
МО» Н той (е) (Ф) МН в ше; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 13 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-
М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- (С З іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М сі
МО» ц
М ов. ої МН (в; в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 14 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М сі
МО»
М ву З ов. о МН МН ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- ц й ((З-нітро-4-((піперидин-4-
С ) ілметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М у ов. о МН М в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 16 Це М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й (4-((1-метилпіперидин-4-ілуметил)аміно)-3- (С 3 нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М їх іє ов. о чн М ше; / » 12-(1Н-Піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 17 ще М о |хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піперидин-4-
С ) ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
Це)
МО» Н
М ю о о: о. МН М ше; їв 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 18 що М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((1-(оксетан-З-іл)/піперидин-4-
С ) іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М о У Ве
Ов. о, АН о
Оу 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 19 ува; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((оксетан-3-
СО ілметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
СІ
МО, у" о о. о МН сс 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Му хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
С ((4-ціано-3-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
(о)
МО, о
Ох. ох, МН ссо 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 21 СИ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
С ((4-етиніл-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
(о
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1-А, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Таблиця 1-А
Структура 5-
МОо
Со ря (о) М о змі о. МН о. ле 2-(1Н-Піроло|2,3-рІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 22 но; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1- її м іл)-М-((3-фтор-2-(2-(2-метоксиетокси)етил)-4-нітро-2Н-
С 3 індазол-б-іл/усульфоніл)бензамід
М сі
МО,
Фо;
Ге) МН о о. лю 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Кф; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1- 23 Ми й іл)-М-((7-нітро-3-оксо-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-
М 2,3,За, 7а-тетрагідро-1 Н-ізоіндол-5-
Са іл)усульфоніл)бензамід сі
МО»
ЩІ
Ще ве; о МН "ес 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 24 що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-М-((Б-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1 Н- (С ) пірол-З-іл)усульфоніл)бензамід
М
(о
МО»
Уа;
Ов. о. МН У "со 2-(1 Н-Піроло|(2,3-БІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ат хпорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М н іл)-М-((Б-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н-
С 3 пірол-3-іл)усульфоніл)бензамід
М сі
МО» Н о
М во осв;
Ге) МН
О. хх У (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 26 Е Фа; нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С 3 ілуметил)піперазин-1-іл)-5-фторбензамід
М
СІ
МО» Н о
М уенко)
Ов.
Ге) МН кт (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 27 Ї 2 Іва; нітрофеніл)сульфоніл)-3-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М Н іл)окси)-5-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)піколінамід
М
(о)
МО» Н о
М то
Ох.
Ге) МН ан (5)-4-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-3- 28 | ом Фа; нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М Н іл)окси)-6-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)нікотинамід
М
СІ
МО» Н
М еко, осв. Е
Ге! МН кт 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 29 Фа; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-М-((3-фтор-5-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-
С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Нн
М ев, ох
Ге) Мн п их х 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- 30 ще Іва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М щі іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)піколінамід
М
СІ
МОН обу тет о-є
Ге) МН ме шо 3-1 Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- 34 Ї а що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3-
Са нітрофеніл)сульфоніл)піколінамід
СІ
МО» Н
М ов - о. МН ч ша 2-(1 Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-6-(4-((6-(4- 42 | ом І М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М н іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-
С іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)нікотинамід (о)
МО,» Н ву те. о:
Ге) МН
Го. лю 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-6-(4-((6-(4- 33 Ї ом Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М н іл)-М-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3-
С нітрофеніл)сульфоніл)нікотинамід (і)
В ловив е й 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- з і ви; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- г й іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- м нітрофеніл)сульфоніл)піколінамід сі Мо; оф рт о МН
О. ль з 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М ЩІ іл)-М-((1-(2-метоксиетил)-5-нітро-1 Н-пірол-3- (3) іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н (о;
М
С о:
Го) МН в; (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- зв що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- киш я щі) іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- (С 3 ілуметил)піперазин-1-іл)-3-фторбензамід
М
(о)
МО» у онії
Ге) МН о. т 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 37 ІФ; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
Й М Н іл)-5-фтор-М-(4-(2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- ( ) нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М а
МО, 790; ов.
Ге! Мн У 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- (в)
НІ; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1-
З8 ММ іл)-М-((7-нітро-3-оксо-2-((тетрагідро-2Н-піран-4- н
М іл)уметил)-2,3,За, 7а-тетрагідро-1 Н-ізоїндол-5-
Се іл)усульфоніл)бензамід
СІ
МО» (о)
М еко, о:
Ге МН тео (5)-4-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-3- 39 що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
Е М ЩІ іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- (С З ілуметил)піперазин-1-іл)-5-фторбензамід
М сі
МО» Н (о)
М певне)
Е
Ге! МН тео (5)-4-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-3-фтор-5- ще М нітрофеніл)сульфоніл)-2-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- (С 3 іл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
М сі
МО» Н
М
Су о:
Ге) МН й "Є 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ді що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-6-фтор-М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М
УФ - о:
Ге) МН "ее 2-(1Н-Піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- до що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Е Н іл)-3-фтор-М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МОН у ос 0. МН "са 2-(1 Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 43 Мк хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Е Н іл)-3-фтор-М-(4-(2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- ( ) нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М оо що са
МО, у в) т о
Ов. о МН Є В, шо; (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-2-фтор-5- 44 Мам нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- й ) іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М
СІ й МО» "й ой 7-9 «5 о МН В, р (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-2-фтор-3- 45 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С ) іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М сі
МО, ) М- о-8 сх,
Ге) МН шо; 2-(1Н-Піроло(2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 46 ще м хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
К Н іл)-М-(2-метил-7-нітро-2Н-індазол-5- (С ) іл)усульфоніл)бензамід
Іх сі
МО ве ой Й о, МН не; 2-(1 Н-Піроло|(2,3-БІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 47 ММ хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-((7-нітро-1Н-бензої|д|імідазол-5-
С 3 іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО»
М пев а;
Ге) Мн ше; 2-(1Н-Піролої|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 48 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-М-((7-нітро-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2Н- (С 3 індазол-5-іл)усульфоніл)бензамід
М
(в
МО»
М, ой. г о, МН тео 2-(1Н-Піролої|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 49 ММ хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
Кі н іл)-М-((1-метил-7-нітро-1Н-індазол-5-
С 3 іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» в) Мн ов. й:
Ге) Мн (о) но; 2-(1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 50 й Й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- с іл)-М-((7-нітро-2Н-індазол-5-іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» ов. зад
Ге МН (в) но; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 51 Ми й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
С іл)-М-((4-нітро-2Н-індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» о ой В, о МН х шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Бо акт хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-((1-метил-4-нітро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б- (С ) іл)усульфоніл)бензамід
М сі
МО, Н ув о) ї ов. М ее ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
БЗ акт хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-((7-нітро-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- й З бензо|д|іімідазол-5-іл)усульфоніл)бензамід
М сі
Мо; р - о ней в 2-(«(Н-Піроло|2,3-5Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
БА НІ; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- ї "он іл)-М-((2-(2-(2-метоксиетокси)етил)-4-нітро-2Н-
ЩІ індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід сі
Мо; / точ
Ов. зді о. Мн о. ль 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-(2-(2-метоксиетил)-4-нітро-2Н-індазол-б-
С іл)усульфоніл)бензамід с ов. о МН (в) фо; 2-(1Н-Піроло(2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 56 М Й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
С іл)-М-(нафталін-2-ілесульфоніл)бензамід
М
(в)
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1-В, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Таблиця 1-8
Структура
МО» Н о
Ма. еко,
Ов.
Ге) Мн т (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- - с нітрофеніл)сульфоніл)-5-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- 97 | 5-5 іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро/3.5|нон-б-ен-7-
С 3 мн іл)уметил)піперазин-1-іл)піколінамід
М
СІ
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗМ, Рго13192 та сА101, ТКИ-015; переважно тАб до СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно 3 тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-- та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ--, тАбБ до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2
Зо рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-- та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення кількість інгібітора Всі-2 становить 1 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 487 мг, 490 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 731 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад від 1 мг до 1000 мг, від 30 мг до 900 мг, від ЗО мг до 800 мг, від ЗО мг до 900 мг, від 30 мг до 800 мг, від ЗО мг до 700 мг, від 30 мг до 600 мг, від 30 мг до 500 мг, від 30 мг до 490 мг, від 30 мг до 487 мг, від 60 мг до 1000 мг, від 60 мг до 900 мг, від 60 мг до 800 мг, від 60 мг до 731 мг, від 731 мг до 1000 мг тощо; та кількість тАб до СО20 становить 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 19,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, 48,8 мг, 49 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 800 мг та 60 знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад від 1 мг до 800 мг, від 10 мг до
800 мг, від 15 мг до 5800 мг, від 19,5 мг до 700 мг, від 19,5 мг до 500 мг, від 19,5 мг до 300 мг, від 19,5 мг до 100 мг, від 19,5 мг до 90 мг, від 19,5 мг до 80 мг, від 19,5 мг до 70 мг, від 19,5 мг до 60 мг, від 19,5 мг до 50 мг, від 19,5 мг до 48,8 мг тощо; кількість бендамустину становить мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 121,95 мг, 150 мг, 160 мг, 180 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад від 1 мг до 1000 мг, від 50 мг до 900 мг, від 100 мг до 800 мг, від 121,95 мг до 1000 мг, від 121,95 мг до 900 мг, від 121,95 мг до 800 мг, від 121,95 мг до 700 мг, від 121,95 мг до 600 мг, від 121,95 мг до 500 мг, від 121,95 мг до 400 мг, від 121,95 мг до 300 мг, від 121,95 мг до 200 мг, від 121,95 мг до 150 мг тощо; та СНОР включає: циклофосфамід у кількості 10 мг, 50 мг, 97,5 мг, 100 мг, 150 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 10 до 150 мг, від 50 до 100 мг, від 97,5 мг до 150 мг тощо; доксорубіцин в кількості 1 мг, 5 мг, 9,75 мг, 10 мг, 15 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 1 мг до 15 мг, від 5 мг до 10 мг, від 9,75 мг до 15 мг тощо; вінкристин в кількості, що становить 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,49 мг, 0,6 мг, 0,8 мг, 1 мг, 1,5 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 0,1 мг до 1,5 мг, від 0,1 мг до 0,6 мг, від 0,49 мг до 1,5 мг тощо; преднізон в кількості, що становить 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2,44 мг, 5 мг, 10 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 0,5 мг до 10 мг, від 0,5 мг до 5 мг, від 2,44 мг до 10 мг тощо.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі таблетки, капсули, гранули, сиропу, порошку, пастилки, саше, крохмальної капсули, настоянки, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозолю, мазі, крему та розчину для ін'єкцій.
Другий аспект даного винаходу стосується застосування інгібітора ВсІ-2 та тАб до СО20 у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується застосування інгібітора Всі-2, тАб до СО20 та
Зо бендамустину у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку та ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується застосування інгібітора ВсІ-2 та СНОР у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, при цьому захворювання являє собою рак.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗ3М, Рго13192 та САТ01, ТКО-015. Переважно тАр до
СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення лікарський засіб представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі--2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, 60 приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно
48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно 3 тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі--2 та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження: 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-- та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, моноклональне антитіло до СО20 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, бендамустин або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) або їх фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять в дозах, описаних в першому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення захворювання являє собою рак.
Крім того, рак, описаний в даному винаході, включає без обмеження рак, вибраний з групи, 60 яка складається з раку наднирників, лімфоїдної епітеліоми, ацинозноклітинної аденокарциноми,
Зо лімфоми, невриноми слухового нерва, гострого лімфоцитарного лейкозу, акральної лентигінозної меланоми, гострого мієлогенного лейкозу, акроспіроми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого еозинофільного лейкозу, раку печінки, гострого еритроїдного лейкозу, дрібноклітинного раку легені, гострого лімфобластного лейкозу, недрібноклітинного раку легені, гострого мегакаріобластного лейкозу, лімфоми МАТ, гострого моноцитарного лейкозу, злоякісної фіброзної гістиоцитоми, гострого промієлоцитарного лейкозу, злоякісних периферичних шваном, аденокарциноми, злоякісної тритон-пухлини, аденокістозної карциноми, лімфоми з клітин мантійної зони, аденоми, В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, аденоматоїдної одонтогенної пухлини, тучноклітинного лейкозу, залозизсто-плоскоклітинної карциноми, медіастинальної герміногенної пухлини, новоутворення жирової тканини, медулярної карциноми молочної залози, карциноми кори наднирників, медулярної тиреоїдної карциноми, Т-клітинного лейкозу/лімфоми у дорослих, медулобластоми, агресивного МК- клітинного лейкозу, меланоми, асоційованої зі СНІДом лімфоми, менінгіом, альвеолярної рабдоміосаркоми, карциноми з клітин Меркеля, альвеолярної саркоми м'яких тканин, мезотеліоми, амелобластичної фіброми, метастатичної уротеліальної карциноми, анапластичної великоклітинної лімфоми, змішаної пухлини Мюллера, анапластичного раку щитоподібної залози, муцинозної пухлини, ангіоїмунобластної Т-клітинної лімфоми, множинної мієломи, ангіоміоліпоми, новоутворення м'язової тканини, ангіосаркоми, грибоподібного мікозу, астроцитоми, міксоїдної ліпосаркоми, атипової тератоїд-рабдоїдної пухлини, міксоми, В- клітинного хронічного лімфоцитарного лейкозу, міксосаркоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, носоглоткової карциноми, В-клітинної лімфоми, невриноми, базальноклітинної карциноми, нейробластоми, раку жовчних проток, нейрофіброматозу, раку сечового міхура, невроми, бластоми, вузликової меланоми, раку кістки, раку очей, пухлини Бреннера, олігодендрогліоми, бурої пухлини, олігодендрогліоми, лімфоми Беркітта, онкоцитоми, раку молочної залози, менінгіоми оболонки зорового нерва, раку головного мозку, пухлини зорового нерва, карциноми, карциноми ротової порожнини, карциноми іп 5йи, остеосаркоми, карциносаркоми, раку яєчників, пухлини хряща, пухлини верхівки легені, цементоми, папілярної тиреоїдної карциноми, мієлоїдної саркоми, парагангліоми, хондроми, пінеалобластоми, хордоми, пінеалоцитоми, хоріокарциноми, пухлини гіпофіза, папіломи хоріоїдного сплетіння,
Зо аденоми гіпофіза, світлоклітинної саркоми нирки, пухлини гіпофіза, краніофарингіоми, плазмоцитоми, Т-клітинної лімфоми шкіри, поліембріоми, раку шийки матки, лімфоми з попередників Т-лімфобластів, колоректального раку, первинної лімфоми центральної нервової системи, хвороби Дегоса, первинної випітної лімфоми, десмопластичної дрібнокруглоклітинної пухлини, первинного перитонеального раку, дифузної В-великоклітинної лімфоми, раку передміхурової залози, дизембріопластичної нейроепітеліальної пухлини, раку підшлункової залози, дисгерміноми, фарингіальної карциноми, ембріональної карциноми, перитонеальної псевдоміксоми, пухлини ендокринної залози, нирково-клітинної карциноми, пухлини ендодермального синусу, ниркової медулярної карциноми, асоційованої з ентеропатією Т- клітинної лімфоми, ретинобластоми, раку стравоходу, рабдоміоми, плода в плоді, рабдоміосаркоми, фіброми, перетворення Ріхтера, фібросаркоми, ректального раку, фолікулярної лімфоми, саркоми, фолікулярного раку щитоподібної залози, шваноматозу, гангліоневроми, пухлини яєчка, раку шлунково-кишкового тракту, пухлини з клітин Сертолі, герміногенної пухлини, пухлини строми статевого тяжа яєчників та спеціалізованої гонадної строми, гестаційної хоріокарциноми матки, перснеподібно-клітинного раку, гігантоклітинної фібробластоми, раку шкіри, гігантоклітинної пухлини кістки, пухлини з "малих округлих синіх клітин", гліальної пухлини, дрібноклітинної карциноми, мультиформної гліобластоми, саркоми м'яких тканин, гліоми, соматостатиноми, гліоматозу головного мозку, раку сажотрусів, глюкагономи, спинномозкової пухлини, гонадобластоми, лімфоми селезінки з клітин маргінальної зони, гранульозоклітинної пухлини, плоскоклітинної карциноми, гінандробластоми, синовіальної саркоми, карциноми жовчного міхура, хвороби Сезарі, раку шлунка, раку тонкої кишки, волосатоклітинного лейкозу, плоскоклітинної карциноми, гемангіобластоми, раку шлунку, раку голови та шиї, Т-клітинної лімфоми, гемангіоперицитоми, тестикулярного раку, гемобластозу, гепатобластоми, раку щитоподібної залози, Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки, перехідно-клітинної карциноми, лімфоми Ходжкіна, раку горла, неходжкінської лімфоми, карциноми сечової протоки, інвазивного часточкового раку, урогенітального раку, кишкового раку, уротеліальної карциноми, раку нирки, увеальної меланоми, раку гортані, раку матки, злоякісного лентіго, бородавчастого раку, смертельної карциноми серединної лінії, гліоми зорового шляху, лейкозу, раку піхви, тестикулярної стромальної пухлини, вагінального раку, ліпосаркоми, макроглобулінемії Вальденстрема, раку легені, аденолімфоми, лімфангіоми, бо нефробластоми та лімфангіосаркоми.
Переважно рак вибраний із групи, яка складається з гострого моноцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу та лейкозу змішаного походження, раку серединної лінії МОТ, множинної мієломи, дрібноклітинного раку легені, нейробластоми, лімфоми Беркітта, раку шийки матки, раку стравоходу, раку яєчників, колоректального раку, раку передміхурової залози та раку молочної залози.
Переважно рак являє собою гемобластоз.
Більш переважно гемобластоз вибраний із групи, яка складається з гострого мієлоїдного лейкозу (АМУ), гострого лімфобластного лейкозу (АГІХ, дифузної В-великоклітинної лімфоми (БІ ВСІ), фолікулярної лімфоми (Р), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ )/дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (511), лімфоми з клітин маргінальної зони (М21), хронічного мієлогенного лейкозу (СМІ), лімфоми з клітин мантійної зони (МС), макроглобулінемії
Вальденстрема (М/УМ). Найбільш переважно гемобластоз вибраний із групи, яка складається з дифузної В-великоклітинної лімфоми (СІ ВСІ) та фолікулярної лімфоми (Є).
Переважно рак вибраний із групи, яка складається з раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої кишки (у тому числі колоректального раку), раку стравоходу, раку голови та шиї, раку печінки, раку легені (дрібноклітинного та недрібноклітинного), меланоми, мієломи, нейробластоми, раку яєчників, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку нирки, саркоми (у тому числі остеосаркоми), раку шкіри (у тому числі плосколкітинної карциноми), раку шлунка, раку яєчка, раку щитоподібної залози, раку матки, мезотеліоми, холангіокарциноми, лейоміосаркоми, ліпосаркоми, меланоми, носоглоткової карциноми, нейроендокринної карциноми, раку яєчників, ниркового раку, раку слинних залоз або метастатичної пухлини, викликаної веретеноклітинною карциномою, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна та гемобластозів, таких як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфобластний лейкоз (АГЇ), дифузна В-великоклітинна лімфома (0 ВСІ3, фолікулярна лімфома (РІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ).
У деяких варіантах здійснення захворювання являє собою ревматоїдний артрит (КА), гранулематоз з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічний поліангіїт.
Зо Третій аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та тАБб до
СО20, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту. Крім того, рак включає без обмеження ті види раку, які описані у другому аспекті даного винаходу у вищенаведеному
З5 докладному описі даного винаходу.
У той же час даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсіІ-2, тАб до СО20 та бендамустин, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР, та захворювання являє собою рак.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗ3М, Рго13192 та САТ01, ТКО-015. Переважно тАр до
СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--, тАбБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсіІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно 3 тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-- та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІі-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження: 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-- та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, шляхом місцевого застосування, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, моноклональне антитіло до СО20 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, бендамустин або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) або їх фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять в дозах, описаних в першому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.
Четвертий аспект даного винаходу стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та тАБб до СО20, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту. Крім того, рак включає без обмеження ті види раку, які описані у другому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.
У той же час даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустину, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з видів раку, аутоїмунних захворювань та запальних захворювань.
Крім того, даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та СНОР, при цьому захворювання являє собою рак.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗ3М, Рго13192 та СА101, ТКО-015. Переважно тАб до
СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та тАр до СО20 представлені у формі
Зо фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІі-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-- та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, 60 приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно
48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження: 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі--д та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ--,; тАбБ до СО20 та СНОР можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально,
Ко) ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 вводять щодобово в дозі, що становить 0,017 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,17 мг/кг, 0,33 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,67 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1 мг/кг, 1,16 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,67 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,33 мг/кг, 4,17 мг/кг, 5 мг/кг, 5,83 мг/кг, 6,67 мг/кг, 7,5 мг/кг, 7,67 мг/кг, 7,83 мг/кг, 8 мг/кг, 8,12 мг/кг, 8,16 мг/кг, 8,33 мг/кг, 9,17 мг/кг, 10 мг/кг, 10,83 мг/кг, 11,66 мг/кг, 12,5 мг/кг, 13,33 мг/кг, 14,17 мг/кг, 15 мг/кг, 15,83 мг/кг, 16,67 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,017 мг до 16,67 мг/кг, від 0,083 мг до 16,67 мг/кг, від 0,17 мг до 16,67 мг/кг, від 0,33 мг до 16,67 мг/кг, від 0,5 мг до 15 мг/кг, від 0,5 мг до 13,33 мг/кг, від 0,5 мг до 11,67 мг/кг, від 0,5 мг до 10 мг/кг, від 0,5 мг до 8,33 мг/кг, від 0,5 мг до 8,16 мг/кг, від 0,5 мг до 8,12 мг/кг тощо; та добова доза введення тАб до СО20 становить 0,16 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,325 мг, 0,41 мг/кг, 0,66 мг/кг, 0,75 мг/кг, 0,81 мг, 1 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,66 мг/кг, 3,33 мг/кг, 5 мг/кг, 6,66 мг/кг, 8,33 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,16 мг до 8,33 мг/кг, від 0,16 мг до 0,81 мг/кг, від 0,325 мг до 8,33 мг/кг, від 0,81 мг до 8,33 мг/кг, від 0,325 мг до 8,33 мг/кг тощо; та добова доза введення бендамустину становить 0,16 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,66 мг/кг, 2,03 мг, 3,33 мг/кг, 5 мг/кг, 6,66 мг/кг, 8,33 мг/кг, 16,6 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,16 мг до 16,6 мг/кг, від 0,16 мг до 2,03 мг/кг, від 2,03 мг до 16,6 мг/кг, від 2,03 мг до 16,6 мг/кг тощо; та
СНОР включає: циклофосфамід в добовій дозі, що становить 0,16 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1,625 мг/кг, 1,66 мг/кг, 2,5 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,16 до 2,5 мг/кг, від 0,83 до 2,5 мг/кг, від 1,66 мг до 2,5 мг/кг тощо; доксорубіцин в добовій дозі, що становить 0,016 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,162 мг/кг, 0,166 мг/кг, 0,25 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,016 мг до 0,25 мг/кг, від 0,083 мг до 0,25 мг/кг, від 0,162 мг до 0,25 мг/кг тощо; вінкристин в добовій дозі, що становить 0,0016 мг/кг, 0,0033 мг/кг, 60 0,005 мг/кг, 0,0081 мг/кг, 0,016 мг/кг, 0,025 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,0016 мг до 0,025 мг/кг, від 0,0033 мг до 0,025 мг/кг, від 0,0081 мг до 0,025 мг/кг тощо; преднізон в добовій дозі, що становить 0,0083 мг/кг, 0,016 мг/кг, 0,025 мг/кг, 0,04 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,16 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,0083 мг до 0,16 мг/кг, від 0,025 мг до 0,16 мг/кг, від 0,04 мг до 0,16 мг/кг тощо.
Нарешті, МО 2018/027097 включений за допомогою посилання в даний документ у всій своїй повноті та для всіх цілей.
Приклади даного винаходу
Даний винахід буде додатково проілюстровано за допомогою наступних прикладів і контрольних прикладів. Однак слід розуміти, що такі приклади і контрольні приклади застосовуються тільки для пояснення даного винаходу більш детально та не призначені для обмеження даного винаходу.
Приклад 1. Загальні експериментальні способи, що застосовуються у даному винаході (1) Експериментальний спосіб оцінки фармакодинаміки іп мімо
Метод інокуляції клітин був використаний для створення моделі підшкірного ксенотрансплантата пухлини людини у імунодефіцитних мишей для тестування антипроліферативного ефекту (Соцій ЗЕ еї аї. Ткапвіайопаї! маше ої тоивзе тодеї!5 іп опсоіоду дгид демеІортепі. Маїйге теадісіпе. 2015 21, 431-439): пухлинні клітини у фазі логарифмічного росту збирали та підраховували, ресуспендували в 1 х РВ5 та концентрацію клітинної суспензії доводили до 2,5-5 х 10//мл. Клітини пухлини інокулювали підшкірно в правий бік імунодифіцитних мишей за допомогою шприца об'ємом 1 мл (голка 4-го типу), 5-10 х 105/0,2 мл/миша (експериментальних тварин купували у Веїйїіпд Мпа! Кімег Гарогаїюгу Апіта! Тесппоїоду
Со., Ца., 5ОХК (Веїіпу) 2016-0006). Усі експерименти з тваринами проводилися чітко згідно з лабораторною практикою з утримання і використання тварин, прийнятою СепеРНапта Со., ЦЮ. і
Авсепіаде Рпапта Стоцир Со., Ї 4. Розрахунок відповідних параметрів наведений у "Спцідеїїпе5 ог Моп-Сіїпіса! Везеагсп ТесНпіднез ої Суїоїюхіс Апійитог Огидв" від СЕВСА Китаю.
Лінії клітин одержували наступним чином: Тоіедо купували у Міаозпип (Шанхай)
Віоїесппоїосду Со., Па. ОСІ-Ї 8 наданий онкологічним центром Університету імені Сунь Ят-
Сена; ООННе2 був одержаний від професора Університету Мічигану Вана Шаомена, США. Усі клітини, які застосовували в даному винаході вище, були комерційно доступними від
Зо Американської колекції типових культур (АТСС).
Вагу тіла тварини та розмір пухлини вимірювали два рази на тиждень під час експерименту.
Кожен день спостерігали за станом і смертю тварин. Стандартний моніторинг включав вплив росту пухлини і обробки на нормальну поведінку тварини, у тому числі активність, випадки прийому їжі і пиття, набір або втрату ваги, аномалії очей, шерсті та інші у експериментальних тварин. Випадки смерті та клінічні симптоми, які спостерігалися протягом експерименту, записували у необроблювані дані. Усі операції введення, вимірювання ваги тіла миші та об'єму пухлини проводили у ламінарному боксі. Збирали плазму крові та тканини пухлини, зважували та фотографували після завершення останнього введення згідно з протоколом експерименту.
Зразки плазми крові та пухлини швидко заморожували та зберігали при -80 "С.
Об'єм пухлини (ТМ) розраховували як: ТУ-а х р-/2, де а і 5 являють собою виміряні довжину та ширину пухлини відповідно. Відносний об'єм пухлини (КТМ) розраховували як: ЕТУ-МуМ:, де
Мі являє собою об'єм пухлини під час розподілення на групи та введення, і Мі являє собою об'єм пухлини, виміряний у день після введення. Індекс оцінки протипухлинної активності являв собою ступінь відносної проліферації пухлини Т/С (95), який розраховували як: ступінь відносної проліферації пухлини Т/С (965) - (Твтм / Свту) х 100 95, де Тнтум являє собою ЕТМ групи обробки,
Снти являє собою КТМ групи контролю з середовищем-носієм; ступінь ремісії пухлини (95) розраховували як: (кількість випадків 50 (стабільного захворювання), РК (часткової регресії пухлини) і СЕ (повної регресії пухлини) у мишей, які несуть пухлину, після обробки) / загальна кількість мишей у групі х 100 95.
Фо зміни ваги тіла - (виміряна вага тіла - вага тіла під час розподілення на групи) / вага тіла під час розподілення на групи х 100 95.
Критерії оцінювання терапевтичної ефективності: згідно СЕВБА Китаю "Тесппісаї диїдеїїпе5 ог поп-сіїпіса! гезеагсп оп суїохіс апійитог агидв" (листопад 2006 р.), її визначали як ефективну, якщо значення Т/С (95) становило «40 95, і статистичний аналіз демонстрував р « 0,05; і доза лікарського засобу вважалася сильно токсичною, якщо вага тіла мишей знижувалася на більш ніж 20 95, або ступінь пов'язаних з лікарським засобом випадків смерті перевищував 20 95.
Синергічний аналіз проводили за допомогою наступної формули: показник синергії - (А/С) х (В/С)) / (АВ/С); де А - значення КТМ для групи, якій вводили тільки А; В - значення КТМ для групи, якій вводили тільки В; С - значення КТМ для контрольної групи, що одержувала бо середовище-носій; АВ - значення ЕТМ для групи, якій вводили А і В в комбінації (Сіагке К.
Зб
Ів5йез іп ехрегітепіа! де5ідп апа епароіпі апаїувзів іп Те зішау ої ехрегітепіаї! суююхіс адепів іп мімо іп ргєавзі сапсег апа оїпег тоадве!5 ІД. Вгеазі Сапсег Незеагсі 5 Тгєаїтепі, 1997, 46(2-3): 255- 278). Якщо показник синергії становив 21, то був присутній синергічний ефект; якщо показник синергії - 1, то був присутній адитивний ефект; якщо показник синергії « 1, то був присутній антагоністичний ефект.
Приклад 2. Одержання ілюстративних сполук як інгібіторів Всі-2 (сполук 3, 6 і 13) (1) Синтез 2-(1Н-піроло(|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- іл)уметил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-«((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензаміду (сполуки 3) що овА Ж
КІ зи За и сю и,
Б
Ся в
Суміш 2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- ілуметил)піперазин-1-іл)бензойної кислоти (1,75 г, З ммоль), З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)бензолсульфонаміду (1,43 г, 4,5) вводили в реакцію в ЕОСІ (1,15 г, б ммоль) і 4- (М, М-диметиламіно)піридині (550 мг, 4,5 ммоль) та дихлорметані (40 мл) при кімнатній температурі протягом ночі і потім додавали воду. Водний шар екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, концентрували та очищували на колонці з силікагелем з одержанням /-2-(1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензаміду (1,7 г, 64,4 95), який одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,70 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-92, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н),7,55 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-92 Гц, 1Н), 6,77 (дд, уУ-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,44 (д, У-3,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 4,02-3,94 (м, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,41-3,25 (м, 7Н), 2,42 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,00-1,67 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 2Н). (2) Синтез (2)-М-((4-((1,4-діоксан-2-іл)метил)аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|(2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл))метил)піперазин-1- іл)бензаміду (сполука 13)
МО»
АЙ о- ої Я Хв вл ч; о-.-МН о-
ЖК -0. ни тм щи; 1 МН г т
Ло ср
Вказану у заголовку сполуку одержували подібним чином, як описано для синтезу сполуки 3.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,66 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,84 (дд, У-9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-24 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,94 (д, 929,2 Гц, 1Н), 6,76 (дд, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9-33 Гц,
1Н), 6,36 (д, 9-23 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 9У-11,8, 4,2 Гц, ЗН), 3,83-3,70 (м, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 3,62 (дд, 9У-11,7, 2,9 Гу, 1Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,29 (дкв, 9У-3,2, 1,6 Гу, 1Н), 2,41 (с, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 2,00-1,77 (м, 6Н).
Аналогічно, сполуку 6 одержували подібним чином згідно зі способом, описаним для синтезу сполуки 13, із конкретним посиланням на УМО 2018/027097.
МО»
Н
М. о: Су , (о; хв (с ох МН и
О.
Іва; мн
В є сі Сполука 6
Приклад 3. Ефекти сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом (антитіло до СЮО20О) в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини 1. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ ВСІ з лінії клітин ТоїЇедо людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В експериментах іп міго з клітинами ТоЇедо клітини являли собою одну з ліній клітин С ВСІЇ людини, чутливих щодо сполуки б зі значенням /іС5о, що становить 0,049-0,005 мкМ. Таким чином, в даному експерименті встановлена мишача модель ксенотрансплантата пухлини ТоїЇедо (Апагемж/ У Боцеїв5 єї аї., АВТ-199, а роїепі апа 5еїІесіїме ВСІ -2 іппірйог, аспієме5 апійштог асіїмну ме зраїппа ріаїеЇеї5. Маїшге Меадісіпе мої! 19, 202-208 (2013)). Коли об'єм пухлини досягнув 100-200 мм, проводили рандомізацію згідно з об'ємом пухлини та вагою тіла миші. На даній моделі оцінювали протипухлинний ефект сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом. (2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі ТА та в таблиці 1, сполуку 6 вводили в режимі 100 мг/кг, перорально, да х 14 днів. Наприкінці експерименту (15-й день) значення Т/С становило 38 95 (Р.-О0,01).
Ритуксимаб не показав пригнічення росту пухлини після введення в дозі 4 мг/кг внутрішньовенно, в режимі дм, зі значенням Т/С, що дорівнює 69 95 (Р»0,05). Проте сполука 6 в комбінації з ритуксимабом показала покращену протипухлинну активність зі значенням Т/С, що дорівнює 19 95 (Р«0,01). Синергічний аналіз (для опису синергічного аналізу слід звертатися до:
Сіаже В. Із5!цез іп ехрегітепіа! аезідп апа епароїпі апаїувів іп Те 5щшау ої ехрегітепіаї! суїоюхіс адепів іп мімо іп Бгєаві сапсег апа оїйег тодві!5 (|. В Вгєавзі Сапсег Везеєагсі 8 Тгєаїтенпі, 1997, 46 (2-3): 255-278) показав, що комбінація двох лікарських засобів призводить до синергічного протипухлинного ефекту, який в значній мірі переважав ефект окремих препаратів.
Зо
Таблиця 1
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ТоЇедо людини (ОСІ ВСІ)
ЕТМ на 15-й день після Т/С (965) на 15-й введення (середнє : Щі
Обробка день після Показник синергії значення х стандартна похибка) введення
НСТУ НИЄ я НИ НО ПОЛ стюляєв | яю 00110081
Риуєтеє | вел 01011089 ритуксимаб " Р.б,01, порівняно з групою, що одержувала розчинник; 2? Р.«0,01, порівняно з групою, що одержувала сполуку 6; Р.-0,05, порівняно з групою, що одержувала ритуксимаб.
Показник синергії » 1, синергічний ефект; показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 18), але значно збільшувала протипухлинний ефект застосовуваного окремо лікарського засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ТоЇедо (І ВСІ) людини зі значним синергічним ефектом (показник синергії становив 1,37, що більше ніж 1). Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (І ВСІ). 2. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-ГУ8 людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В експерименті іп міго клітини
ОСІ-ЇМ8 також являли собою лінії клітин СЇВСІЇ людини, чутливі до обробки сполукою 6 зі значенням Со, що становить 0,006-0,002 мкМ. Таким чином, в даному експерименті застосовували клітини ОСІ-І 8 для створення мишачої моделі ксенотрансплантата пухлини людини (А. Евіеме-Агепувз єї аі. Те ВЕТ Ботодотаїп іппірйог СРІ2ОЗ омегсотез гевівіїапсе Ю
АВТ-199 (мепеїосіах) Бу домпгедшіайоп ої ВР -1/А1 іп іп мій ап іп мімо тодаеї5 ої
МУС-/ВСІ 2--доиріє пи утрпота. Опсодепе 37(14). дхапиагу 2018.) та, таким чином, оцінювали протипухлинний ефект сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом. (2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі 2А та в таблиці 2, ОСІ-ЇУ8 показували швидкий ріст ксенотрансплантата пухлини, та на 11-й день після введення контрольних тварин умертвляли, оскільки об'єм пухлини перевищував межу, допустиму для благополуччя тварин. Режими для сполуки 6 в дозах 25, 50 та 100 мг/кг, перорально, да х 15 днів, відповідно показали значення
Т/С, рівні 37 95 (Р-«е0,01), 33 до (Р«0,001) та 30 95 (Р«0,001) на 11-й день. Значення Т/С для ритуксимабу в дозі 4 мг/кг, внутрішньовенно, дм/ х 2 тижні, складало 7 95 (Р«0,001). Четверо з п'яти тварин досягали РК (частота ремісії становила 80 95). Значення Т/С для сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом у дозах 50 мг/кг та 100 мг/кг складали З 95 (Р«0,001) та 2 95 (Р.0,001) відповідно. У групі, якій вводили сполуку б в дозі 50 мг/кг в комбінації з ритуксимабом, 5/6
Зо тварин досягли РК (частота ремісії 83 95), в той час як у групі, якій вводили сполуку 6 в дозі 100 мг/кг в комбінації з ритуксимабом, РЕК спостерігали у 6/6 тварин (частота ремісії становила 100 95). Крім того, на 22-й день після введення та в умовах припинення прийому лікарського засобу, порівняно з групою, яка одержувала тільки ритуксимаб, значення Т/Свту в комбінованій групі при 50 мг/кг (сполука 6) або 100 мг/кг (сполука 6) становили 23 95 (Р«0,05) та 15 95 (Р.0,05) відповідно, що вказує на значне посилення пригнічення росту пухлини в цих двох комбінованих групах.
Таблиця 2
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-І 8 людини (ОІ ВСІ)
ЕТМ на 11-й ЕТМ на 22-й Стан день після | Т/с (96) на день після | Т/(орт, (96) на пухлини на Показник введення 11-й день введення 22-й День 11-й день | синергії на
Обробка (середнє і (середнє і після 11-й день після після . значення х значення ж введення після введення введення стандартна стандартна (частота введення похибка) похибка) ремісії Ура 0/6 СА, 0/6
Спол. 6, 25 їх 0/5 СА, 0/5
Спол. 6, 50 зе 0/5 СА, 0/5
Спол. 6, 100 зе 0/5 СА, 0/5
Ритуксимаб їх 0/5 СВ, 4/5
Спол. 6, 50 мг/кг ж 0,55:20,1679 З 4,61--1,931 23 0/6 СВ, 5/6 0,83
РА (83 9) ритуксимаб
Спол. 6, 100 мг/кг оовхоови | 2 3,1051,851 15 ОБСАВВІ145
РА (100 95) ритуксимаб пра0,01, 7 Р.0,001, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище-носій; тр.-0,05, порівняно з групою, що одержувала тільки сполуку 6; ТР.-0,05, порівняно з групою, що одержувала ритуксимаб; г ремісія, включаючи СЕ, РЕА та 50. Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 28) та значно збільшувала протипухлинний ефект порівняно зі застосовуваними окремо сполукою 6 або ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-ЇМ8 людини. Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (І ВСІ).
Приклад 4. Ефекти сполуки б в комбінації з ритуксимабом та бендамустином в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини 1. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-ГУ8 людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. Бендамустин являв собою схвалений БА лікарський засіб для лікування В-клітинної неходжкінської лімфоми.
Протипухлинний ефект сполуки б з бендамустином (В: 25 мг/кг, внутрішньовенно) та ритуксимабом (К: 10 мг/кг, внутрішньовенно) в комбінації (ВК) послідовно оцінювали в тому ж самому експерименті. (2) Як показано на фігурі ЗА та в таблиці 3, на 11-й день після введення контрольних тварин умертвляли внаслідок надлишкового росту пухлини. Значення Т/С на 11-й день після введення сполуки 6 в дозі 100 мг/кг, перорально у режимі да становило 30 95 (Р«е0,001). Значення Т/С на 11-й день після введення ВК в групі з подвійною комбінацією лікарського засобу досягнуло 2 95 (Р«0,001; 1/6 СЕ та 5/6 РЕ; частота ремісії становила 100 95). Значення Т/С на 11-й день після введення сполуки б з ВЕ в групі з потрійною комбінацією лікарського засобу досягнуло 1 95 (Р«0,001; 3/6 СЕ та 3/6 РЕ; частота ремісії становила 100 95). Хоча не було значної різниці в протипухлинній активності та частоті ремісії між подвійною терапією (ВК) та потрійною терапією (сполука 6-ВК), більша кількість СК була зареєстрована для потрійної терапії, що включає сполуку 6. Переваги потрійної терапії в подальшому проявлялися після припинення введення.
На 22-й день після введення у всіх тварин в групі з потрійною терапією підтримувалась ремісія пухлини (3/6 СЕК, 3/6 РК, 100 95 ремісія), в той час як тільки у 33 95 тварин в групі з подвійною терапією зберігалася ремісія пухлини (1/6 СЕ, 1/6 РК). Результати показали, що сполука 6 може ефективно покращувати клінічний протипухлинний ефект бендамустину та ритуксимабу.
Таблиця З
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ВЕ в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-ЇУ8 людини (ОІ-ВСІ)
ЕТМ на 11-й ЕТМ на 22-й день після На 11-й Показник | день після На 22-й введення ттйдьне день після синергії на | введення ток о, на день після
Обробка (середнє після введення 11-й день | (середнє після введення значення х введення (частота після значення х введення (частота стандартна ремісії У52) | введення )/|стандартна ремісії сег) похибка похибка 0/6 СВ, 0/6 тент |свюиг | 0001101
Спол. 6, 100 ше 0/5 СВ, 0/5 маг рве зоб 1
Бендамустин, 25 мг/кг в - 1/6 СВ, 5/6 1/6 СВ, 1/6
Шин ня з ВЖУВ содтнню) 8 ВВЕ мг/кг
Спол. 6, 100 мг/кг ж а 3/6 СВ, 3/6 3/6 СВ, 3/6 бендамустин- | 140,07." ! РА(10095)| 079 | бивЖОов ! РА (100 92) ритуксимаб пре0,001, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище-носій; "Р«0,05, порівняно з групою, що одержувала тільки сполуку 6;
ТрРе0,05, порівняно з ВЕ. групою; 2 ремісія, включаючи СЕ, РЕ та 50. Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом та бендамустином не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 28) та значно збільшувала протипухлинний ефект кожного окремого засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-І 8 людини. Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом та бендамустином може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (ПІ ВСІ). 2. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата з використанням мишей, які несуть ксенотрансплантати пухлини РІ. БОННО2 людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В експериментах іп міго з клітинами СОННО2 являла собою лінію клітин фолікулярної лімфоми (РІ, належить до МН) людини, яка була відносно чутливою до обробки сполукою 6. Таким чином, в даному експерименті встановлена мишача модель ксенотрансплантата пухлини РІ., одержана з клітин ронна (Апагем У 5оцегз еї а!., АВТ-199, а роїепі апа зеїесіїме ВСІ -2 іппіріюг, аспіеме5 апіййтог асіміу м/піє врагіпоа ріаїеієї5. Маїште Медісіпе мо! 19, 202-208 (2013), для оцінки протипухлинного ефекту сполуки 6 в комбінації з ВК. (2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі 4А та в таблиці 4, в разі обробки протягом 15 днів подвійна терапія із застосуванням ВК показала ефективну протипухлинну активність зі значенням Т/С, що дорівнює 1,4 95 (Р«0,01; 1/5 СЕК та 4/5 РЕ, частота ремісії становила 100 95). Сполука 6 показала значний протипухлинний ефект після введення 100 мг/кг, перорально, режим ад, зі значенням
Т/С 28 95 (Р«0,01). Потрійна терапія із застосуванням сполуки 6 плюс ВЕ призводить практично до повної регресії пухлини зі значенням Т/С 0,2 95 (Р«0,001; 2/5 СЕК та 3/5 РЕ; частота ремісії становила 100 95). Дані вказують на те, що сполука б в комбінації з ВК може забезпечити досягнення більшого СЕ, підтверджуючи ефективність потрійної терапії на моделі Р...
Таблиця 4
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ВЕ в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ООННАЗ (ЕІ) людини (АРЗ-ЕЕ-75-2017-ВОННг)
ЕТМ на 15-й день після введення Т/С (96) на 15-й Частота рем Показник іБ-й
Обробка (середнє день після пухлини на 15-й синергії на 15-й значення х введення день після день після стандартна д введення Ура введення похибка)
Контроль, що являє собою о середовище- 11,02:21,49 0/5 СВ, 0/5 РА (0 95) носій мг/кг
Бендамустин, 25 мг/кг ях 15 СВ, 4/5 РА в ритуксимаб, олажо,ої 14 (100 95) 10 мг/кг (ВК) еі 2/5 СВ, 3/5 РА "Р « 0,01, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище-носій; Р « 0,05, порівняно з групою, що одержувала сполуку 6; 2 ремісія, включаючи СЕ, РЕ та 50.
Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії «1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом та бендамустином не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 28) та значно збільшувала протипухлинний ефект кожного окремого лікарського засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ЮОННІ2 (РЕ) людини. Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом та бендамустином може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з фолікулярною лімфомою (ЕІ).
Приклад 5. Ефекти сполуки б в комбінації з СНОР (тобто циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином та преднізоном) в моделі ООНН2 (Р) (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В моделі ПООННУІ (Апагем/ .) 5оцетв еї аї.,, АВТ-199, а роїепі апа зеїІесіїме ВСІ -2 іппірйог, аспієме5 апіййтог асіїмйу м піе з5рагіпа ріаїєї!вїв5. Маїшге Меадісіпе мої! 19, 202-208 (2013) був додатково оцінений протипухлинний ефект сполуки б в комбінації з СНОР (тобто циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином та преднізоном). СНОР включає: циклофосфамід, 20 мг/кг, внутрішньочеревинна ін'єкція, вводять на 1-й та 9-й дні; доксорубіцин, 2 мг/кг, внутрішньовенна ін'єкція, вводять на 1-й день; вінкристин, 0,1 мг/кг, внутрішньовенна ін'єкція, вводять на 1-й та 9-й дні; преднізон, 0,5 мг/кг, вводять перорально на 1-й день. Серед них циклофосфамід (номер партії: 09121921) купували у Лапази
Непагиі Медісіпе Со., 14. Циклофосфамід вводили внутрішньочеревинно. Введена доза становила 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в фізіологічному розчині. Доксорубіцин (номер партії: 20061106) купували у Зпапойаї Кіспет Іпс. Доксорубіцин вводили за допомогою внутрішньовенної ін'єкції в дозі 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в фізіологічному розчині. Вінкристин (номер партії: 0708м1) купували у З5пеп2пеп Маїп ГисК Рпагтасецшцісаї5 Іпс.
Вінкристин вводили за допомогою внутрішньовенної ін'єкції в дозі 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в фізіологічному розчині. Преднізон (номер партії: МО412А) купували у Оаїйап Мейип
Віоїесппоїоду Со., ЦЯ. Преднізон вводили за допомогою шлункового зонда в дозі 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в 1095 РЕС: 400/5 95 ЕІ! /85 95 РВ5. Дозовані склади одержували прямо перед використанням. Одержання та застосування дозованих складів завжди проводили в стерильних умовах.
(2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі 5А та в таблиці 5, після 15 днів обробки для групи, що одержувала тільки сполуку б в дозі 100 мг/кг та для групи обробки за допомогою СНОР значення Т/С становили 28 95 (Р«0,01) та 50 95 (Р«е0,05) відповідно, без ремісії РК або СК. Сполука 6 в комбінації з СНОР характеризувалася в значній мірі посиленим ефектом пригнічення росту зі значенням Т/С 9 95 (Р «0,001; 0/5 СК та 4/5 РЕ; коефіцієнт ремісії 80 95).
Таблиця 5
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з СНОР в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ООННАІ (ЕЕ) людини
ЕТ на 15-й день Т/С (96) на 15- Частота ремісії Показник синергії після введення - й пухлини на 15-й -
Обробка й день після . на 15-й день (середнє значення х день після І введення після введення стандартна похибка) введення 92
Контроль з о
Спол. 6, 100 мг/кг 3,0620,7972 0/5 СВ, 0/5 РА(093Ї 00-00
СНОР 5,5151,507 0/5 СВ,0/5РА(ОЗЇ 1-11
Спол. бСНОР 0,950, дих 9 0/5 СВ, 4/5 РА (80 95 "Р«0,05, Ре0,01, "Р.0,001, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище- носій; г ремісія, включаючи СВ, РЕ та 50. Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з СНОР не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 58), що значно збільшувало протипухлинний ефект кожного окремого засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини СОННА (ЕІ) людини та мало значний синергічний ефект (показник синергії становив 1,61» 1). Такі результати вказують на те, що комбінація сполуки 6 та СНОР може принести клінічну користь пацієнтам з фолікулярною лімфомою (Р).

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Комбінований продукт, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20, де інгібітор ВсІ-2 являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват: ше Я хх во й рр ту Гу - ! син о М я, м ша ся СЕ ЩІ де: М являє собою -СНе- або -О-; В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«5О02СНз та -502СЕз; Ва вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; де тАБб до СО20 вибрано з групи, яка складається з ритуксимабу, ІЕ5, ібритумомабу тіуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗМ, Рго13192 та сСАТО1, ТА!АО-015.
2. Комбінований продукт за п. 1, де інгібітор Всі-- являє собою наступну сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват: чо 7 н ки М о Е Ода то Мн що Оу 02 Б на вшв; - М - ді і Н
М. щ ще М о с си
3. Комбінований продукт за п. 1, де тАб до СО20 являє собою ритуксимаб.
4. Комбінований продукт за будь-яким з пп. 1-3, де інгібітор Всі-- та тАБ до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
5. Комбінований продукт за будь-яким з пп. 1-3, який додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
6. Застосування інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 за будь-яким із пп. 1-5 для виготовлення лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту.
7. Застосування за п. 6, де рак вибраний із групи, яка складається з раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої кишки (у тому числі колоректального раку), раку стравоходу, раку голови та шиї, раку печінки, раку легені (дрібноклітинного та недрібноклітинного), меланоми, мієломи, нейробластоми, раку яєчників, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку нирки, саркоми (у тому числі остеосаркоми), раку шкіри (у тому числі плоскоклітинного раку), раку шлунка, раку яєчка, раку щитоподібної залози, раку матки, мезотеліоми, холангіокарциноми, лейоміосаркоми, ліпосаркоми, меланоми, носоглоткової карциноми, нейроендокринної карциноми, раку яєчників, ниркового раку, раку слинних залоз або метастазів, спричинених веретеноклітинним раком, неходжкінської лімфоми Зо (МН), лімфоми Ходжкіна, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (БІ ВСІ), фолікулярної лімфоми (Є), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ 3/дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5), лімфоми з клітин маргінальної зони (МА), хронічного мієлогенного лейкозу (СМ), лімфоми з клітин мантійної зони (МС), макроглобулінемії Вальденстрема (М/М).
8. Застосування за п. 6 або 7, де інгібітор Всі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять в кількості, яка становить приблизно 0,0025-1500 мг/добу, та тАб до СО20 вводять в кількості, яка становить приблизно 0,0025-800 мг/добу.
А. З2004 че Контроль із середовашеменосієм, пероратьно, ді х й тижні, пе зн С ПОНУКа В, 100 мг перорально, о х о тні, Те се ЖЩО0Я У. Ритуксимай, Я мок, внутрішньовенно ух х З лижні ян Ж Свнояжка СНО мет, перерально, зі х Її ТИЖНІ ретуксиМмає і анУкг, Шк 55 0004 0 ВНутрінньовенно ях ях ТИЖНІ це ; 5 1600 Б : ! що 200 ни а, ! ШО джвнннн 7 вх кни й М т З несе Е: -58 ОО я Хе ї м се і Б Нік йКссся донині КЕ й 100 Як й « смт - кдовкеінетонннянняЙ й т я зай й сек ди - мк час Й 1 й 7 1 13 їв Дні обробки ід 7 Контроль із серсдовищем-носієм, перорально, ді х 2 тижня
В. ге СЛЮЛУКа Є, НЮ мглюг, переральни; до х 2 тнні. пе о мае РитуксиМаб, Я мрякг, внугріааньовенно, Де х 2 УНН, Вея хх 1 ! Сполука 64100 хизке; пероржтьно, дб х З тижні я як оно й що : пе ; є
2 . ретуксимаб (4 миукг, внутривньовенно, ях 2 тижні); пе Во шов не ї
Б . шен ка ; ОВО доля мінет ттренеміммя 5 Пн код НІ й ! КО Повені, 5-85 5 з ше : - 5 їх й з я 7 | й пов «10 І 454 т т : 1 4 7 Кто 13 16 Дн оїжниеки
Фіг. 1
А за КІТ ІЗ сект лелек твоєю, пороукально, до ТВ днів; те ж ювука в со ме кг, персона, Я х 15 ДНІВ, В-3 не подуке в, ЗО мелкс; перорально дО 15 днів, п зе педуюа б, ТОЙ милкк, перекрально, ЧИ 5 15 днів. пеня тери тукснмао, Я міх, внутріш ьсво вію, п х 2 тижні пе зго з пюМІККЯХ, З ВЕЕоКК. 0) х бе дев, З ритенковиаєья мах, ви прннввовевко. дл Ой рюють де апетука є. ВОК міс, НЕ х ЗК ев, є ритекоРай, і мкг. вигутучивньсветнния, дм я ати. веб шо ЖВООЯ і - ! 2 і - ж: НЕ ї ї том ї у що і КЕ - г ї хЯ ї Брно вве Е й й за Ж : їй Кі Ге ж зво МЕ Кі що й | і в ря є Е ; ще Ж ї ї - Ж ад» ой у ; Е каакне А В 4 оду ША ли і ЖИ З Ї й до ра і в і Й кї КК Й і Со й, сх й ще ДИ х я Еш Шк я фон А: дн з Як і фени рентянтя ї г: 15 зї 3 Днгобробки
В. мае Кок уюєть Ге сере зов ем- кв; міерютуаєньн і х З КН, лев «ке Срок, 5 язик, пеурерхвьно, і З дн, я се пОЛЕКа б, ЗО ягонг, пероральної ЯЯ є 15 днів кн НОляка є 0 мгкг, пероралаіе: іх ТЯ дея, Я Зб сеєКижуюсимає, мікс, Важ ерізиьсювення ре я 2ОБИЖН дея я ансполУка є, ЗО зікг, й 2О днів, З итуксимий, Я міг'кт; вн прово, дя х З терені, пеб ще ЩА аесСпотук: В МЕНІ веглкгу ДВ ЗУ ов. З ДМЕ Ні, КА ЗР ЛІКТЕМ ТЕ ЕЕЕНСя ЕК СЕКОЖНЕ, Зв» в і І ш й : : Кк й - ШЕ и ж ШЕ кін сі з кт Ж й ж ом й: ра ї х Ж Сас Я Я 5 А й З ї є - 58 ро дис м ПИ і п Б Йде а !
5. сві Ми: нин і і ко дайте од кнокуе ле хеуєкчечахевх хкрхенехєнектечичемет тех фхе чеки ЇЇ КУ 1 В 5 2 28
«5. С бе Дні оборки
Фіг. 2
«ака нтркк із серед оцеме нею переуретьнє; с я БІ дев; пев
А. ченсполука 6; 100 мг/кг, перорально, й є ГЕ днів. ве ней 5 зат кун прізеєввовнко екз уж че ЖЕ, МУ матку вуст увасьвнсх «пев рога, ве Спелука в СЕОВ мкг, пероретьно, с 35 дівка мех сере троян, сли Н Ва є КСО мкг, ВЕлеИре нев, ом рази лей до БЮ і Ж Ж дО і у да МІ ІЗ З я : з В Ї і Е : у Шй й й Го Ж С ий х, с! КХ Са й с ГЗІ . ; і ;
Ж Я. Ко в Ану Е з «Ж я МО кн ясла квт села ЗАЙ ні З В "В. 2 23 ЗЕ Диеобробки: н ман Кр'яремвь ях вередеви ве ою перелаз, со 1 духу те сере СТВН КН бу 100 меуку; перернльнасуйх я дн, ея збчй Ве може, виутринквяненно, олинорая є. Ні мекг ГУТІ ИхньОВенНкх - джин раз. пе ко КЕКВ КК мкг передальное, зас Хе дев я ВУ МКК, ще ще вітрин дев ра ВТО же, ви КЕк пев ек, в рак Те наше Ж ! щій 15 Ї х я щи й з 104 й / 4 Ще - В й и в не НЕ щи щ Е у ей ш! й гу й і З и ин я | и ' 8 15 Е 58 36 Дніобревки
Фіг. З
А «ве Контреь їз сереповинем-носієм. перорально, з х ТЯ дея, ее веб спожека В, НЮ мгокг, пероральна. да ж 15 днів, п-5 фФендамуєтнн, 25 муку, внутрнеаньсвенно, пднеюратна деза є ритуюнх, зво ко мкг, Верн ЕКвеко, секс рать лекри, Кей Кава я Е . РИ сот КХ : У Ще рр Тука В СІК матку, ДЕ х 15 пнів) є бендамуечтнв 25 мук, внутВійеньсвенно, - однократна доза), ритукснмао 10 вокг, весно, слескратна дози); щ - Зак - Ві " що ' реа що ВІК - В Р, ШОК - В Е б; лю І Н нен Є ш зни деки В, сії тососсн Тен М ші й 8 ві Хе ОВ олово за ї 4 7 3а НІ Я ГЕ к Мукчкайкчеву Дні вороки в ян сереловивносій, пе яв поалукюа б. НЕЮ міткт, перорально, до х 15 дів. п-я 2-й Бендамустин, 25 мкг, виутрипньовенно, однократна доза У ритуксимай, НО мгокг, знукрішньовенно, однократна дю, п-я се «асполука 600 може, де х 15 дев Є бендамуєтин (ме кт. внутрниньовенно, ше В сднокрачна дозаї т ритуксняй Є хнокг, вну ткуасковению, слднократна дочя і пе -з нн -Ю ання ШИХ Тоня ОН ! ца Її й із ж Е я звефт не кенентевтжютттетя р: МЕ я : и 85 Ок ще з ней Е - с й Ши з Я з а сенкан неси Й Шішшне й Гете ооо ї Я ча - скл Ж 4 ї 10 ТЕ НІ, Дн обробки
Фіг. 4
UAA202005954A 2018-07-31 2019-07-22 СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP UA125241C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810867252 2018-07-31
PCT/CN2019/097028 WO2020024826A1 (en) 2018-07-31 2019-07-22 Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125241C2 true UA125241C2 (uk) 2022-02-02

Family

ID=69231401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005954A UA125241C2 (uk) 2018-07-31 2019-07-22 СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11554127B2 (uk)
EP (1) EP3672591B1 (uk)
JP (1) JP2021516262A (uk)
KR (1) KR20200139139A (uk)
CN (1) CN110772640B (uk)
AU (1) AU2019315466B2 (uk)
BR (1) BR112020019134A2 (uk)
CA (1) CA3092753C (uk)
EA (1) EA202091963A1 (uk)
GE (1) GEP20237460B (uk)
IL (1) IL277309A (uk)
MX (1) MX2020009759A (uk)
TW (1) TWI726362B (uk)
UA (1) UA125241C2 (uk)
WO (1) WO2020024826A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200139139A (ko) 2018-07-31 2020-12-11 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과
US11478469B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
TWI772992B (zh) * 2019-12-03 2022-08-01 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為bcl-2抑制劑的n-(苯基磺醯基)苯甲醯胺及相關化合物
EP4069233A4 (en) * 2019-12-04 2024-03-13 Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd PHARMACEUTICAL COMBINATION AND USE THEREOF
CN116744919A (zh) * 2020-10-16 2023-09-12 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 Bcl-2抑制剂与化疗药的组合
WO2022143602A1 (en) * 2020-12-28 2022-07-07 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Methods of treating multiple sclerosis

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
US7842681B2 (en) 2006-09-05 2010-11-30 Abbott Laboratories Treatment of myeoproliferative diseases
CN101611154A (zh) 2006-12-04 2009-12-23 艾博特公司 用于癌症治疗的成对诊断测定
US20090098118A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
PE20091180A1 (es) 2007-12-27 2009-08-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamientos terapeuticos contra el cancer
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
PT2376480T (pt) 2008-12-05 2016-10-26 Abbvie Inc Derivados de sulfonamida como agentes indutores de apoptose seletivos de bcl-2 para o tratamento do cancro e de doenças imunes
EP2396427A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Abbott Laboratories Methods and compositions for identifying, classifying and monitoring subject having bcl-2 family inhibitor-resistant tumors and cancers
CN109966294A (zh) * 2009-05-26 2019-07-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
NZ610151A (en) 2010-11-23 2015-06-26 Abbvie Inc Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
ES2693107T3 (es) 2011-01-25 2018-12-07 The Regents Of The University Of Michigan Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer
US9539251B2 (en) * 2012-09-07 2017-01-10 Genentech, Inc. Combination therapy of a type II anti-CD20 antibody with a selective Bcl-2 inhibitor
NZ709635A (en) 2013-01-16 2019-10-25 Univ Michigan Bcl-2bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2015130585A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treating cancer
ES2712973T3 (es) 2014-04-17 2019-05-17 Univ Michigan Regents Inhibidores de MDM2 y métodos terapéuticos que usan los mismos
DK3179991T3 (da) 2014-08-11 2021-12-06 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af en btk-inhibitor og en bcl-2-inhibitor
RU2727196C2 (ru) * 2015-05-26 2020-07-21 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Комбинированная терапия на основе антитела к cd20 в сочетании с ингибитором bcl-2 и ингибитором mdm2
CN105061315B (zh) 2015-08-06 2017-10-24 大连理工大学 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用
US20190060309A1 (en) 2015-08-28 2019-02-28 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
LT3494115T (lt) 2016-08-05 2021-01-25 The Regents Of The University Of Michigan N-(fenilsulfonil)benzamido dariniai kaip bcl-2 inhibitoriai
CN110772521A (zh) * 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
TWI725488B (zh) 2018-07-31 2021-04-21 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Bcl-2抑制劑與化療藥的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途
US11478469B2 (en) * 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
KR20200139139A (ko) 2018-07-31 2020-12-11 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 리툭시맙 및/또는 벤다무스틴과 병용된 Bcl-2 억제제 또는 CHOP와 병용된 Bcl-2 억제제의 시너지적 항종양 효과
CN111214471B (zh) 2018-11-23 2021-04-02 苏州亚盛药业有限公司 药物组合物及其用途
TWI770503B (zh) * 2019-05-13 2022-07-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 用於預測bcl-2/bcl-xl抑制劑對癌症的功效的方法和組合物
CN112168830B (zh) * 2019-07-02 2022-01-25 苏州亚盛药业有限公司 一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用
WO2021018240A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of a bcl-2/bcl-xl inhibitor and a chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
TWI772992B (zh) * 2019-12-03 2022-08-01 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為bcl-2抑制劑的n-(苯基磺醯基)苯甲醯胺及相關化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020009759A (es) 2020-10-08
US11554127B2 (en) 2023-01-17
TWI726362B (zh) 2021-05-01
KR20200139139A (ko) 2020-12-11
US20210361678A1 (en) 2021-11-25
AU2019315466A1 (en) 2020-09-24
EP3672591A1 (en) 2020-07-01
CA3092753C (en) 2023-10-17
EP3672591B1 (en) 2024-02-14
GEP20237460B (en) 2023-01-25
CN110772640B (zh) 2023-02-03
EP3672591A4 (en) 2021-01-13
BR112020019134A2 (pt) 2021-02-09
WO2020024826A1 (en) 2020-02-06
JP2021516262A (ja) 2021-07-01
CN110772640A (zh) 2020-02-11
IL277309A (en) 2020-10-29
CA3092753A1 (en) 2020-02-06
AU2019315466B2 (en) 2022-05-19
EA202091963A1 (ru) 2021-05-13
TW202019409A (zh) 2020-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125241C2 (uk) СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP
EP3672639B1 (en) Combination product of a bcl-2 inhibitor and ibrutinib for use in the prevention and/or treatment of cancer
EP3672594B1 (en) Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
EP3672595B1 (en) Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
AU2004241873C1 (en) Pharmaceutical composition containing histone deacetylase inhibitor
EP3042669B1 (en) Antitumor agent and antitumor effect enhancer
US20230010772A1 (en) Treatment for acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome