UA125019C2 - Спосіб одержання сухої порошкової композиції для інгаляції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб - Google Patents

Спосіб одержання сухої порошкової композиції для інгаляції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб Download PDF

Info

Publication number
UA125019C2
UA125019C2 UAA201805271A UAA201805271A UA125019C2 UA 125019 C2 UA125019 C2 UA 125019C2 UA A201805271 A UAA201805271 A UA A201805271A UA A201805271 A UAA201805271 A UA A201805271A UA 125019 C2 UA125019 C2 UA 125019C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
particles
specified
physiologically acceptable
acceptable excipient
micronized particles
Prior art date
Application number
UAA201805271A
Other languages
English (en)
Inventor
Клаудіо Кафієро
Клаудио Кафиеро
Леонардо Ортензі
Леонардо Ортензи
Франческа Скьяретті
Франческа Скьяретти
Original Assignee
Кьєзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54548062&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125019(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кьєзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical Кьєзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA125019C2 publication Critical patent/UA125019C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить до порошкової композиції для введення шляхом інгаляції за допомогою інгалятора сухого порошку.
Зокрема, даний винахід належить до способу одержання сухої порошкової композиції, що включає комбінацію антихолінергічного засобу, агоніста бетаг»-адренорецептора і інгаляційного кортикостероїду.
Передумови створення винаходу
Респіраторні захворювання є широко розповсюдженою і важливою причиною захворювань і смертності по всьому світу. Фактично, багато з людей страждають від запальних і/або обструктивних захворювань легенів, категорії, що характеризується запаленими дихальними шляхами, що легко деформуються, перешкодою повітряному потоку, проблемами з диханням і частими відвідуваннями клінік ії госпиталізаціями. Типи запальних і/або обструктивних захворювань легенів включають астму, бронхоектаз, бронхіт і хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ).
Зокрема, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ) являє собою багатокомпонентне захворювання, що характеризується обмеженням повітряного потоку і запаленням дихальних шляхів. Загострення ХОХЛ значно впливають на якість життя, повсякденну діяльність і загальне благополуччя пацієнтів і є тяжким тягарем для системи охорони здоров'я. Таким чином, ціль терапії ХОХЛ включає не тільки полегшення симптомів і запобігання прогресуванню захворювання, але і запобігання і лікування загострень.
Хоча існуючі методи лікування поліпшують клінічні симптоми і зменшують запалення дихальних шляхів, вони безумовно не сповільнюють тривале прогресування і не усувають усі компоненти захворювання. Оскільки тягар ХОХЛ продовжує збільшуватися, тривають дослідження нових і поліпшених стратегій лікування для оптимізації фармакотерапії і, зокрема, комбінованих терапій, з огляду на їх комплементарні способи дії, що дозволяють впливати на багато компонентів захворювання. Дані останніх клінічних досліджень показують, що потрійна терапія, яка поєднує антихолінергічний засіб з інгаляційним кортикостероїдом і агоністом В2- адренорецептора тривалої дії, може забезпечити клінічні переваги, додатково до тих, які пов'язані з кожним лікуванням окремо, у пацієнтів з більше тяжкою формою ХОХЛ.
У наш час існує декілька рекомендованих класів терапії ХОХЛ, з яких бронходилататори, такі як Вг-агоністи і антихолінергічні засоби є головною опорою симптоматичної терапії при захворюваннях легкого і середнього ступеня тяжкості, які призначаються при необхідності при
ХОХЛ легкого ступеня тяжкості і як підтримуюча терапія при ХОХЛ середнього ступеня тяжкості.
Зазначені бронходилататори ефективно вводять шляхом інгаляції, підвищуючи, таким чином, терапевтичний індекс і зменшуючи побічні ефекти активної речовини.
Для лікування більш тяжких форм ХОХЛ рекомендується додавання інгаляційних кортикостероїдов (ІС5) до терапії бронходилататорами тривалої дії. Комбінації терапій досліджували, з огляду на їх комплементарні способи дії, що дозволяють впливати на багато компонентів захворювання. Дані останніх клінічних випробувань свідчать про те, що потрійна терапія, яка сполучає антихолінергічное засіб з Дг-агоністом тривалої дії (ГАВА) і ІС5, може забезпечити клінічні переваги, додаткові до тих, які пов'язані з кожним лікуванням окремо, у пацієнтів з помірними або тяжкими формами респіраторних захворювань, особливо з ХОХЛ від помірної до тяжкої форми.
Потрійна комбінація, що представляє інтерес, яка у цей час перебуває на стадії дослідження, включає: її формотерол, особливо його фумаратну сіль (далі позначувану як ЕЕ), агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії, який в цей час використовують клінічно при лікуванні астми, ХОХЛ і пов'язаних з ними розладів; ії) глікопіронію бромід, антихолінергічний (антимускариновий) засіб, недавно схвалений для підтримуючого лікування ХОХЛ; ії) беклометазону дипропіонат (ВОР), сильний протизапальний кортикостероїд, доступний під великою кількістю брендів для профілактики і/або лікування астми та інших респіраторних захворювань.
Композиція розчину для введення за допомогою дозованих аерозольних інгаляторів (РМОЇ) розкрита в УМО 2011/076843.
Зазначена композиція забезпечує високе осадження в легенях і рівномірний розподіл по всьому бронхіальному дереву і характеризується тим, що здатна доставляти велику фракцію частинок, які мають діаметр, що дорівнює або менший ніж 2,0 мікрон для всіх трьох активних інгредієнтів (надалі позначуваних як ультрадисперсна фракція).
Основна перевага зазначеної композиції пов'язана з поліпшеним проникненням уУ бронхіально-альвеолярний дистальний відділ респіраторного тракту, де, як відомо, запалення відіграє роль у спонтанних загостреннях симптомів астми, і де, як відомо, щільність бета-2 адренергічних рецепторів є особливо високою.
Однак, незважаючи на їх популярність, композиція РМОЇ може мати деякі недоліки, зокрема, у літніх і педіатричних пацієнтів, головним чином через складність для них синхронізувати введення в дію пристрою із вдихом.
Інгалятори сухого порошку (ОРІ5) являють собою діючу альтернативу МОЇ5 для введення лікарських засобів у дихальні шляхи.
З іншого боку, лікарські засоби у вигляді сухих порошків, призначені для інгаляції, варто використовувати у формі мікронізованих частинок. Їх об'ємне збільшення може являти собою перешкоду для розробки композиції, терапевтично еквівалентній композиції, у якій лікарські засоби доставляються у вигляді крапельок рідини.
Порошкові композиції для інгаляції, що містять всі три зазначених активних інгредієнти у фіксованій комбінації, описані в УМО 2015/004243. Зазначена композиція використовує переваги технологічної платформи, розкритої в УМО 01/78693, що передбачають використання носія, який складається із фракції крупнодисперсних частинок ексципієнта і фракції з дрібнодисперсних частинок ексципієнта і стеарату магнію.
Зокрема, ідея УМО 2015/004243 сфокусована головним чином на забезпеченні "надтонкодисперсної" порошкової композиції, у якій всі активні інгредієнти мають дуже дрібний розмір частинок для глибокого проникнення в дистальний відділ респіраторного тракту.
З іншого боку, вищевказана композиція призначена для введення з МЕХТПаїег, інгалятором сухого порошку, спеціально призначеним для генерування ультрадисперсних частинок і, отже, є особливо ефективним (Соітаді М еї а! Ехрегі Оріп Огид Оеїїм 2014, 11(9), 1497-1506).
Відповідно, композиція УМО 2015/004243, що завантажується у високоефективний інгалятор сухого порошку, може виявитися занадто ефективною, щоб відповідати експлуатаційним характеристикам відповідної композиції рМОЇ у формі розчину і, отже, її терапевтичним характеристикам.
Таким чином, метою даного винаходу є створення порошкової композиції, що підходить для
Зо високоефективних інгаляторів сухого порошку (ОРІ5), що включає формотеролу фумарат, глікопіронію бромід і ВОР у комбінації, яка долає зазначені вище проблеми і, зокрема, забезпечити порошкову композицію, що володіє терапевтичними характеристиками, які відповідають характеристикам відповідної композиції РМОЇ у формі розчину.
Завдання вирішується за допомогою композиції за даним винаходом і способу її одержання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований на спосіб одержання порошкової композиції для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначений порошок включає: (А) носій, що включає: (а) від 80 до 95 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, що має середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) від 19,6 до 4,9 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,1 до 0,4 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, солі жирної кислоти; і (В) мікронізовані частинки антимускаринового лікарського засобу, рг-агоніста тривалої дії і, необов'язково, інгаляційного кортикостероїду як активні інгредієнти, при цьому зазначений спосіб включає: () змішування всіх зазначених крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, усієї кількості зазначеної солі жирної кислоти, першої частини зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, всіх зазначених мікронізованих частинок зазначеного рег- агоніста тривалої дії, зазначеного антимускаринового лікарського засобу і, необов'язково, зазначеного інгаляційного кортикостероїду в посудині шейкер-міксера при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом не менше 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і (ї) додавання частини, що залишилася, зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта до зазначеної першої суміші, з одержанням другої суміші і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом щонайменше 120 хвилин.
У переважному варіанті здійснення антимускариновий засіб являє собою глікопіронію бромід, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат, ГАВА являє собою формотеролу 60 фумарату дигідрат і добавка являє собою стеарат магнію.
Отже, у другому аспекті, заявлений винахід спрямований на порошкову композицію для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначений порошок включає: (А) носій, що включає: (а) від 80 до 95 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, що мають середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) від 19,6 до 4,9 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,1 до 0,4 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, стеарату магнію; і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату, як активні інгредієнти, де зазначену композицію одержують способом, що включає: () змішування всіх зазначених крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, усього зазначеного стеарату магнію, першої частини зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, всіх зазначених мікронізованих частинок глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату в посудині шейкер- міксера при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом не менше 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і (ї) додавання частини, що залишилася, зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта до зазначеної першої суміші з одержанням другої суміші і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом щонайменше 120 хвилин; при цьому фракція ультрадисперсних частинок кожного активного інгредієнта становить між 20135 95.
У третьому аспекті, заявлений винахід належить до пристрою для інгалятора сухого порошку, заповнюваному вищевказаними сухими порошковими композиціями. Переважно інгалятор сухого порошку являє собою високоефективний інгалятор сухого порошку.
У четвертому аспекті заявлений винахід належить до заявлених композицій для
Зо застосування в профілактиці і/або лікуванні запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів, зокрема, астми або хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ).
У п'ятому аспекті, заявлений винахід належить до способу для профілактики і/або лікування запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів, зокрема, астми або хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), що включає введення шляхом інгаляції суб'єктові, що потребує цього, ефективної кількості композицій за даним винаходом.
У шостому аспекті, заявлений винахід належить до застосування заявлених композицій в одержанні лікарського засобу для профілактики і/або лікування запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів, зокрема, астми або хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ).
Визначення
У контексті даної заявки, термін "інгалятор сухого порошку (ОРІ) " належить до пристрою, що доставляє лікарські засоби в легені у вигляді сухого порошку. ОРІх можна розділити на два основних типи: ї) однодозові інгалятори для введення попередньо розділених одиничних доз активної сполуки; ії) багатодозові інгалятори сухого порошку (МОРІ5), або з попередньо розділеними одиничними дозами, або попередньо завантажені кількостями активного інгредієнта, достатніми для декількох доз; кожна доза створюється дозуючим пристроєм усередині інгалятора.
На основі необхідних швидкостей інспіраторного потоку (л/хв), які, у свою чергу, перебувають у строгій залежності від конструктивних і механічних характеристик інгаляторів, рРІ також підрозділяються на: ї) пристрої з низьким опором (290 л/хв); ії) пристрої із середнім опором (близько 60-90 л/хв); ії) пристрої із середньовисоким опором (близько 50-60 л/хв); їм) пристрої з високим опором (менше ніж 30 л/хв).
Представлена класифікація основана на швидкостях потоку, необхідних для створення перепаду тиску в 4 кПа (кілопаскалей) відповідно до Європейської фармакопеї (Еиг РИ).
У контексті даної заявки, термін "високоефективний інгалятор сухого порошку (ОРІ) " належить до багатодозового інгалятору сухого порошку, що активується вдихом, із середнім або 60 високим опором, що має корпус із мундштуком і постаченому системою деагломератора для деагломерації порошкоподібного лікарського засобу, що містить вихрову камеру (циклон), причому швидкість повітряного потоку для доставки лікарського засобу не нижча ніж 20 л/хв, переважно вона перебуває в діапазоні від 25 до 40 л/хв.
Терміни "антагоністи мускаринових рецепторів", "антимускаринові лікарські засоби" і "антихолінергічні лікарські засоби" можна використовувати як синоніми.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль глікопіролату" належить до солі сполуки (35, 2'К), (ЗА, 25)-3-((циклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1,1-диметилпіролідинію в рацемічній суміші приблизно 1:1, також відомої як сіль глікопіронію.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль формотеролу" належить до солі сполуки 2'-гідрокси- 5-(А5)-1-гідрокси-2 "(В85)-пара-метокси-с-метилфенетиліаміно)етил|форманіліду.
Термін "бСеклометазону дипропіонат" належить до сполуки (85, 9А, 105, 115, 135, 145, 165, 17нН)-9-хлор-11-гідрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-1 7-(2-(пропіонілокси)ацетил|- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-17-іл пропіонату.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає неорганічні і органічні солі. Приклади органічних солей можуть включати форміат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензолсульфонат, ксинафоат, памоат і бензоат. Приклади неорганічних солей можуть включати фторид, хлорид, бромід, йодид, фосфат, нітрат і сульфат.
Термін "фізіологічно прийнятний ексципієнт" належить до фармакологічно-інертної речовини, використовуваної як носій. У контексті даного винаходу, солі жирних кислот, які також є фізіологічно прийнятними ексципієнтами, визначаються як добавки.
Вираз "шейкер-міксер" належить до універсального змішувача із широким і регульованим діапазоном швидкості обертання і інверсійних циклів. У зазначених міксерах контейнер для змішування встановлений у карданному підвісі. Дві осі обертання розташовані перпендикулярно одна одній і приводяться в рух незалежно. Напрямок обертання і швидкість обертання обох осей піддаються постійній і незалежній зміні. Настроювання таких параметрів процесу змішування може гарантувати високе значення ефективності змішування. Типовий шейкер- міксер комерційно доступний як дупа-МІХ"М (УМІПу А. Васпоїеп АС, Зм/йгепапа) або міксер 30.5 (Етага Мийг СсітрБН, Септапу).
Зо Вираз "тумблер міксер" належить до міксера, що працює з різною тривалістю змішування і швидкостями змішування, але з характерним рухом, що характеризується взаємодією обертання, поступального руху і інверсії. Типовий тумблер міксер є комерційно доступним як
Тиша (уміу А. Васпоїеп АС, Зм/йлепапа).
Вираз миттєвий міксер або з високим зусиллям зсуву належить до міксерів, у яких ротор або робоче колесо разом зі стаціонарним компонентом, відомим як статор, використовують рівною мірою в резервуарі, що містить порошок для змішування, для створення зсуву.
Типовими міксерами з високим зусиллям зсуву є Р 100 і Р 300 (біозпа стрН, Септапу),
Вою Міх (ІМА, Паїу) і Сусіотіх"М (Нозокаула Микрон Стоир Це, дарап). Термін "мікронізований" належить до речовини, що має розмір декілька мікронів.
Термін "крупний" належить до речовини, що має розмір сто або декілька сотень мікронів.
Загалом, розмір частинок визначають кількісно шляхом вимірювання характеристичного діаметра еквівалентної сфери, відомого як об'ємний діаметр, методом лазерної дифракції.
Розмір частинок також можна визначити кількісно шляхом вимірювання масового діаметра за допомогою підходящого відомого інструмента, такого як, наприклад, ситовий аналізатор.
Об'ємний діаметр (МО) пов'язаний з масовим діаметром (МО) гувстиною частинок (за умови, що густина не залежить від розміру частинок).
У даній заявці розмір частинок активних інгредієнтів ії фракції дрібнодисперсних частинок виражений як об'ємний діаметр, у той час як розмір крупних частинок виражений як масовий діаметр.
Частинки мають нормальний (гауссовський) розподіл, який визначають як об'ємний або масовий медіанний діаметр (ММО або ММО), що відповідає об'ємному або масовому діаметру 50 масових відсотків частинок і, необов'язково, як об'ємний або масовий діаметр 10 95 і 90 95 частинок, відповідно.
Інший загальний підхід для визначення розподілу частинок за розмірами включає посилання на три значення: ї) медіанний діаметр 4(0,5), який являє собою діаметр, де 50 95 розподілу є вище і 50 9о є нижче; ії) 4(0,9), де 90 906 розподілу є нижче цього значення; їїї) 400,1), де 10 96 розподілу є нижче цього значення.
Діапазон являє собою ширину розподілу на основі 1095, 5095 і 9095 квантилів і розраховується за формулою. (510)
Діапазон- ом, 09|- ОМ, ол) рімоБ
Загалом, частинки з однаковим або схожим ММО або ММО можуть мати різний розподіл частинок за розмірами і, зокрема, різну ширину гауссовського розподілу, як надано значеннями а(Фта (0,9).
При аерозолізації розмір частинок виражають як масовий аеродинамічний діаметр (МАО), у той час як розподіл частинок за розмірами виражають як масовий медіанний аеродинамічний діаметр (ММАбБ) і геометричне стандартне відхилення (550). МАО вказує здатність частинок транспортуватися, будучи суспендованими в повітряному потоці. ММАО відповідає масовому аеродинамічному діаметру 50 масових відсотків частинок.
У кінцевій композиції розмір частинок активних інгредієнтів може бути визначений за допомогою скануючої електронної мікроскопії відповідно до методів, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Термін "тверді гранули" належить до сферичних або напівсферичних одиниць, серцевина яких складається із крупних частинок ексципієнта.
Термін "сферонізація" належить до процесу округлення частинок, яке відбувається при обробці.
Термін "хороша текучість" належить до композиції, яка легко піддається обробці в процесі виготовлення і здатна забезпечити точну і відтворену доставку терапевтично ефективної дози.
Характеристики текучості можна оцінити за допомогою різних критеріїв, таких як кут природнього укосу, індекс Карра, індекс Хауснера або швидкість потоку через отвір.
У контексті даної заявки, властивості текучості тестували шляхом вимірювання швидкості потоку через отвір відповідно до способу, описаного у Європейській фармакопеї (Ешпг. РП.) 8,6, 82 видання.
Вираз "хороша гомогенність" належить до порошку, у якому при змішуванні однорідність розподілу компонента, виражена як коефіцієнт варіації (СМ), також відомий як відносне стандартне відхилення (Е50), становить менше 5,0 95. Її звичайно визначають відповідно до відомих способів, наприклад, шляхом відбору зразків з різних частин порошку і тестування компонента за допомогою ВЕРХ або інших еквівалентних аналітичних методів.
Зо Вираз "респірабельна фракція" належить до показника, такого як відсоток активних частинок, які будуть потрапляти в легені пацієнта.
Респірабельну фракцію оцінюють іп міго з використанням підходящого пристрою, такого як каскадний імпактор Андерсена (АСІ), багатоступінчастий рідинний імпінджер (МІ 51) або імпактор нового покоління (МОЇ), відповідно до процедур, описаних у загальних фармакопеях, зокрема, у Європейській фармакопеї (Єиг. РП.) 8,4, 82 видання.
Її обчислюють як процентне відношення маси дрібнодисперсних частинок (яка раніше називалася дозою дрібнодисперсних частинок) до дози, що доставляється.
Дозу, що доставляється, розраховують із кумулятивного осадження в пристрої, тоді як масу дрібнодисперсних частинок розраховують із осадження частинок, що мають діаметр «5,0 мікрон.
У контексті даного винаходу, композиція визначається як ультрадисперсна композиція, коли, при інгаляції, активні інгредієнти доставляються із фракцією частинок, що мають розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 2,0 мікрон, дорівнює або більший ніж 20 95.
Термін "середня ФДЧУЧ" визначається як фракція дози, що доставляється, з розміром частинок у діапазоні від 2,0 до 5,0.
Вираз "фізично стабільний в пристрої перед використанням" належить до композиції, у якій активні частинки по суті не сегрегують і/або не відокремлюються від поверхні частинок носія як у процесі одержання сухого порошку, так і в пристрої подачі перед використанням. Тенденція до сегрегації може бути оцінена згідно з 5іапітогій еї аї. У. Рпагт. Рпаптасої. 34,700-706, 1982, і вважається прийнятним, якщо розподіл активного інгредієнта в порошковій композиції після випробування, виражений як відносне стандартне відхилення (К5О), не змінюється суттєво в порівнянні з таким розподілом у композиції перед випробуванням.
Вираз "хімічно стабільний" належить до композиції, що при зберіганні відповідає вимогам
ЕМЕА Сціаеійпе СРМР/ОУМР/122/02, що посилаються на "еїарійу Тевіїпуд ої Ехівіїпу Асіїме зЗиБеїапсез апа Реїаїєд Ріпізнейд Ргодисів".
Термін "покриття поверхні" належить до покриття поверхні частинок носія шляхом утворення плівки стеарату магнію навколо зазначених частинок. Товщина плівки, оцінена за допомогою рентгенівської фотоелектронної спектроскопії (ХР5), становить приблизно менше 10 нм.
Відсоток покриття поверхні вказує ступінь, у якій стеарат магнію покриває поверхню всіх частинок носія.
Термін "профілактика" означає підхід для зниження ризику виникнення захворювання.
Термін "лікування" означає підхід для одержання корисних або бажаних результатів, включаючи клінічні результати. Корисні або бажані клінічні результати можуть включати, але не обмежуються цим, полегшення або поліпшення одного або декількох симптомів або станів, зменшення ступеня захворювання, стабілізоване (тобто не погіршується) стан захворювання, запобігання поширення захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, поліпшення або ослаблення стану хвороби і ремісію (будь то часткова або повна), незалежно від того, є вона обумовленою або невизначуваною. Термін також може означати продовження виживання в порівнянні з очікуваним виживанням при відсутності лікування.
Відповідно до глобальної ініціативи по боротьбі із бронхіальною астмою (СІМА), "неконтрольована персистуюча астма" визначається як форма, що характеризується щоденними симптомами, частими загостреннями, частими симптомами нічної астми, обмеженням фізичної активності, об'ємом форсованого видиху за одну секунду (ЕЕМ'), що дорівнює або менший 80 95, за попередньою оцінкою і з варіабельністю більше 30 95. Відповідно до керівних вказівок від 2014 року глобальної ініціативи із боротьби із бронхіальною астмою (СІМА), "частково неконтрольована астма" визначається як форма, що характеризується щоденними симптомами менше ніж два рази на тиждень, менше ніж два рази на місяць, симптомами нічної астми і об'ємом форсованого видиху за одну секунду (РГЕМІ) більше 80 95, з варіабельністю в діапазоні від 20 до 30 95.
Відповідно до керівних вказівок глобальної ініціативи із боротьби із хронічною обструктивною хворобою легенів (5010), "тяжка ХОХЛ" являє собою форму, що характеризується відношенням між РЕМ: і форсованою життєвою ємністю легенів (ЕМС) менше 0,7 ї прогнозованим РЕМ: між 30 95 і 50 о. Дуже тяжка форма додатково характеризується хронічною респіраторною недостатністю. "Терапевтично ефективна доза" означає кількість активних інгредієнтів, що вводяться в той же самий час шляхом інгаляції при приведенні в дію інгалятора. Зазначена доза може бути доставлена за одне або декілька приведень у дію пристрою, переважно за одне приведення в
Зо дію (постріл) інгалятора. Термін "приведення в дію" належить до випуску активних інгредієнтів із пристрою за допомогою однієї активації (наприклад, механічної або дихальної).
Якщо в даній заявці зазначений числовий діапазон, то кінцеві точки включені.
Докладний опис винаходу
Даний винахід спрямований на спосіб одержання сухої порошкової композиції для застосування в інгаляторі сухого порошку (ОРІ), що включає носій і мікронізовані частинки антихолінергічного засобу, Вг2-агоніста тривалої дії (ГАВА) і, необов'язково, інгаляційного кортикостероїду (ІС5) як активні інгредієнти.
Активний інгредієнт ГАВА, що може бути присутнім у формі його фармацевтично прийнятних солей і/або у формі сольвату, може бути вибраний із групи, яка включає, але не обмежується цим, формотерол, салметерол, індакатерол, олодатерол, вілантерол і сполуку, що є агоністом Вг-адренорецептора надтривалої дії (п АВА), зареєстровану під кодом А2ОЗ3199.
Антихолінергічний засіб, що звичайно є присутнім у формі фармацевтично прийнятних неорганічних солей, може бути вибраний із групи, яка включає, але не обмежується цим, глікопіронію бромід або хлорид, тіотропію бромід, умеклідинію бромід, аклідинію бромід і сполуку зареєстроване під кодом О5К 233705.
ІС5, який може бути безводним або бути присутнім у формі гідратів, може бути вибраний із групи, що включає, але не обмежується цим, беклометазону дипропіонат і форму його моногідрату, будесонід, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат і мометазону фуроат.
Переважно, ГАВА являє собою формотеролу фумарату дигідрат, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат, і антихолінергічний засіб являє собою глікопіронію бромід.
Носій А) складається з а) фракції крупних частинок ексципієнта і фракції Б), що складається з мікронізованих частинок ексципієнтів, і солі жирної кислоти, як добавки, що сприяє поліпшенню респірабельної фракції.
Крупні частинки ексципієнта складаються з 80-95 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, що мають масовий медіанний діаметр, який дорівнює або більше 175 мікронів.
Переважно, всі крупні частинки мають масовий діаметр у діапазоні між 100 і 600 мікрон.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу масовий діаметр зазначених крупних частинок може бути між 150 і 500 мікрон, переважно між 200 і 400 мікрон. бо У переважному варіанті здійснення даного винаходу масовий діаметр крупних частинок перебуває в діапазоні між 210 і 360 мікрон.
Як правило, фахівець може вибрати найбільш підходящий розмір крупних частинок ексципієнта, якщо вони комерційно доступні, або шляхом просівання, з використанням підходящого класифікатора.
Переважно, крупні частинки ексципієнта можуть мати відносно високощілисту поверхню, тобто, на якій є щілини і западини та інші поглиблення, називані тут у загальному тріщинами. "Відносно високощілисті" крупні частинки можна визначити по індексу тріщин і/або коефіцієнту шорсткості, як описано в МУО 01/78695 і УМО 01/78693, зміст яких включено в дану заявку за допомогою посилання, і вони можуть бути охарактеризовані відповідно до опису, що міститься в них. Переважно, індекс тріщин зазначених крупних частинок щонайменше 1,25, переважно щонайменше 1,5, більш переважно щонайменше 2,0.
Зазначені крупні частинки також можуть бути охарактеризовані такими показниками, як насипна густина або загальна пористість, вимірюваними, як зазначено в УМО 01/78695.
Насипна густина зазначених крупних частинок переважно може бути менша ніж 0,8 г/см3У, переважно між 0,8 і 0,5 г/см3. Загальна пористість може бути щонайменше 0,8 см3, переважно щонайменше 0,9 см3у.
Фракція мікронізованих частинок Б) включає від 19,6 до 4,9 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, де щонайменше 90 95 зазначених частинок мають об'ємний діаметр менше ніж 15 мікронів, переважно менше ніж 12 мікрон. Переважно, об'ємний медіанний діаметр зазначених частинок становить від З до 7 мікронів, переважно між 4 і 6 мікрон, і не більше ніж 1095 зазначених частинок мають діаметр менше ніж 2,5 мікрон, переважно менше ніж 2,0 мікрон.
Переважно, дрібні і крупні частинки ексципієнта можуть складатися з будь-якого фармакологически інертного, фізіологічно прийнятного матеріалу або комбінації матеріалів; переважні ексципієнти являють собою такі, які утворені із кристалічних цукрів, зокрема, лактози; найбільш переважними є такі, які утворені з моногідрату с-лактози.
Переважно, як крупні частинки ексципієнта, так і дрібні частинки ексципієнта складаються з моногідрату а-лактози.
Зазначена фракція Б) додатково включає від 0,1 до 0,4 масових відсотків солі жирних
Зо кислот, таких як лауринова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бегенова кислота, або їх похідних (таких як складні ефіри і солі). Конкретними прикладами таких солей жирних кислот є: стеарат магнію; стеарил фумарат натрію; стеарил лактилат натрію; лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію.
Переважною сіллю жирної кислоти є стеарат магнію.
Переважно, коли його використовують як добавку, стеарат магнію покриває поверхню крупних і мікронізованих частинок ексципієнта а) і Б) так, щоб ступінь покриття поверхні була щонайменше 5 95, більш переважно, більше 10 95.
Ступінь, у якій стеарат магнію покриває поверхню частинок ексципієнта, може бути визначена за допомогою рентгенівської фотоелектронної спектроскопії (ХР), добре відомого інструмента для визначення ступеня, а також однорідності розподілу деяких елементів на поверхні інших речовин. У пристрої ХРО фотони певної енергії використовуються для збудження електронних станів атомів нижче поверхні зразка. Електрони, витиснуті з поверхні, енергетично фільтруються через напівсферичний аналізатор (НЗА) до того, як інтенсивність для певної енергії реєструється детектором. Оскільки електрони кістяка в атомах твердого тіла квантуються, отримані енергетичні спектри мають резонансні піки, характерні для електронної структури атомів на поверхні зразка.
Звичайно вимірювання ХР здійснюють на пристрої Ахіз-Ойга, доступному від Кгаїо5
Апа|уііса! (Манчестер, Великобританія) з використанням монохроматованого випромінювання АЇ
Ка (1486,6 еВ), що працює при емісійному струмі 15 мА і потенціалі анода 10 кВ (150 Вт). Для компенсації заряду ізолятора використовується зчитувальний електронний прожектор з низькою енергією. Скани, з яких виробляється кількісне визначення виявлених елементів, одержують із використанням енергії аналізатора 160 еВ і розміру кроку 1 еВ. Сканування з високим дозволом ділянок С 15, О 15, Мао 25, М 15 і СІ 2р здійснюється з енергією переходу 40 еВ і розміром кроку 0,1 еВ. Досліджувана площа становить приблизно 700 мкм х300 мкм для оглядового сканування і пляму діаметром 110 мкм для сканування з високим розрізненням.
В контексті даного винаходу, за допомогою ХРО можна розрахувати як ступінь покриття, так і товщину плівки стеарату магнію навколо частинок лактози. Ступінь покриття із стеарату магнію (М951) визначають із використанням наступного рівняння: до Мої покриття-(96 Маозатріє/ о Ма те)дх1 (0/0) (516) де
Мозатріее означає кількість Мо в суміші, що аналізується;
Масегозначає кількість Ма в контрольному зразку комерційно доступного Моб.
Звичайно значення розраховують як середнє від двох різних вимірювань. Типово, точність 10 95 допускається для рутинно здійснюваних ХР5 експериментів.
Альтернативно, коли частинки ексципієнта отримані з лактози, переважно моногідрату альфа-лактози, ступінь покриття поверхні можна визначити шляхом вимірювання кута контакту з водою і потім використання рівняння, відомого з літератури як рівняння Касьє-Бакстера, наприклад, зазначеного на стор. 338 Соіотрвро І! еї а! ІЇ Раптасо 1984, 39(10), 328-341, і яке представлено нижче.
СО5Усуміш-Їмові СО59 Мові--Тлактоза СО5 9 лактоза де Їмові і Тлактоза ОЗНачають долі площі поверхні стеарату магнію і лактози;
Змоє означає кут контакту з водою стеарату магнію;
З лактоза ОЗНачає кут контакту з водою лактози
Зсмесь означають експериментальні значення кутів контакту.
Для цілей винаходу кут контакту може бути визначений способами, які основані, по суті, на гоніометричному вимірюванні. Це має на увазі пряме спостереження за кутом, утвореним між твердим субстратом і випробовуваною рідиною. Тому його досить просто здійснити, при цьому єдине обмеження пов'язане з можливим зсувом, обумовленим внутрішньолабораторною мінливістю. Однак варто підкреслити, що цей недолік можна подолати шляхом прийняття повністю автоматизованої процедури, такої як аналіз зображень за допомогою комп'ютера.
Особливо корисний підхід являє собою метод спочиваючої або статичної краплі, що звичайно здійснюють шляхом осадження краплі рідини на поверхню порошку у вигляді диска, отриманого пресуванням (метод пресованого порошкового диска).
У межах експериментальної погрішності була виявлена гарна консистенція між величинами ступеня покриття, визначеної вимірюваннями ХР, і тими, які отримані із теоретичних розрахунків, основаних на рівнянні Касьє і Бакстера.
Ступінь, у якій стеарат магнію покриває поверхню частинок ексципієнта, також може бути визначений за допомогою скануючої електронної мікроскопії (ЗЕМ), відомої універсальної аналітичної методики.
Зо Такий мікроскоп може бути постачений ЕОХ аналізатором (ап ЕІестоп Оіврегвіме Х-гау апаіугег), який може забезпечувати зображення, селективне відносно певних типів атомів, наприклад, атомів магнію. Таким чином, можна одержати чіткі дані розподілу стеарату магнію на поверхні частинок ексципієнта.
ЗЕМ оальтернативно можна сполучати з ІЧ або Раманівською спектроскопією для визначення ступеня покриття, відповідно до відомих процедур.
Більш переважно, співвідношення між фракцією крупних частинок а), мікронізованими частинками ексципієнта і стеаратом магнію повинне бути в діапазоні від 85:14,7:0,3 до 90:9,8:0,2 за масою, переважно 90:9,8:0,2 за масою.
Переважно, всю кількість крупних частинок а) змішують із усією кількістю стеарату магнію і з першою частиною мікронізованих частинок ексципієнта.
Переважно, зазначена перша частина становить від 40 до 60 95, більш переважно від 45 до 5596, переважно 50905 розраховуючи на загальну масу всіх мікронізованих частинок ексципієнта.
Змішування здійснюють у будь-якому підходящому змішувачі, наприклад, тумблер міксерах, таких як Тийбша"М, протягом щонайменше 5 хвилин, переважно протягом щонайменше 30 хвилин, більш переважно протягом щонайменше двох годин.
Звичайно фахівець повинен скорегувати час змішування і швидкість обертання змішувача для одержання гомогенної суміші.
Коли бажані сферонізовані крупні частинки ексципієнта для одержання твердих гранул відповідно до визначень, зазначених вище, стадію змішування типово здійснюють протягом щонайменше чотирьох годин.
Оскільки стадія змішування не змінює розмір частинок, фахівець у даній галузі повинен вибрати підходящий розмір крупних частинок ексципієнта, мікронізованих частинок ексципієнта, а також стеарату магнію, або шляхом просівання, або шляхом використання класифікатора для досягнення бажаного розподілу частинок за розмірами, будучи впевненим, що кінцевий розмір частинок суміші буде відповідати вихідному розміру.
Матеріали для бажаного розподілу частинок за розмірами також комерційно доступні.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, носій А, що складається з крупних частинок ексципієнта а), 50 95 мікронізованих частинок ексципієнта і частинок стеарату магнію, можна бо одержати шляхом змішування в Тигрша"М міксері або в аупа-МІХ змішувачі при швидкості обертання від 11 до 45 об/хв, переважно від 16 до 32 об/хв, протягом щонайменше 30 хвилин, переважно в діапазоні від 60 до 300 хвилин.
На стадії ї), носій А), мікронізовані частинки ІС5, І АВА і антимускаринового лікарського засобу завантажують у посудину підходящого шейкер-міксера, що має широкий і регульований діапазон швидкості обертання і інверсійних циклів.
Дійсно, було виявлено, що зазначений тип змішувачів є особливо підходящим, завдяки їхній універсальності. Фактично, із зазначеними змішувачами можна часто змінювати цикли обертання для постійної зміни потоку порошку усередині змішувача і створення різних форм потоку порошку в барабані та для підвищення ефективності змішування.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу використовують дупа-мМІХ "М змішувач.
Суміш стадії ї) змішують при швидкості обертання щонайменше 16 об/хв, переважно між 20 і 28 об/хв, протягом не менше 60 хвилин, переважно в діапазоні від 60 до 120 хвилин.
На стадії ії), частину, що залишилася, микронізованого фізіологічно прийнятного ексципієнта додають і змішують при швидкості обертання не нижче 16 об/хв, переважно між 16 і 32 об/хв, протягом щонайменше 120 хвилин, переважно від 120 до 180 хвилин.
На противагу тому, що повідомлялося в попередньому рівні техніки, дійсно було виявлено, що при додаванні мікронізованих і, отже, дрібних, частинок ексципієнта після змішування активних інгредієнтів з носієм, можна зменшити деагрегацію зазначених активних інгредієнтів і, отже, зменшити респірабельну фракцію.
Не обмежуючись теорією, це може бути пов'язане з тим, що мікронізовані частинки ексципієнта покривають частинки активних інгредієнтів, у такий спосіб частково запобігаючи їх деагрегації.
Більше того, правильно контролюючи кількість мікронізованих частинок ексципієнта, можливе подальше зменшення респірабельної фракції.
Необов'язково, отриману суміш просівають через сито. Фахівець може вибрати розмір сита залежно від розміру крупних частинок.
Суміш стадії ії) на завершення змішують у будь-якому підходящому змішувачі для досягнення гомогенного розподілу активних інгредієнтів.
Фахівець може вибрати підходящий змішувач і відрегулювати час змішування і швидкість
Зо обертання змішувача для одержання гомогенної суміші.
Переважно, кожний активний інгредієнт присутній у композиції за даним винаходом в кристалічній формі, більш переважно зі ступенем кристалічності більше 9595, ще більш переважно більше 98 95, як визначено відповідно до відомих методів.
Оскільки порошкову композицію, отриману способом за даним винаходом, варто вводити в легені шляхом інгаляції, щонайменше 99905 зазначених частинок (9(м, 0,99)| повинні мати об'ємний діаметр, що дорівнює або менший ніж 10 мікронів, і по суті всі частинки мають об'ємний діаметр у межах від 8 до 0,4 мікрон.
Переважно, для кращого досягнення дистального відділу респіраторного тракту 90 95 мікронізованих частинок ІС5 і | АВА активних інгредієнтів повинні мати об'ємний діаметр менше ніж 6,0 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 5,0 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в діапазоні 1,2-2,5 мікрон, переважно 1,3-2,2 мікрон, і не більше ніж 10 95 зазначених частинок повинні мати діаметр менше ніж 0,6 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,7 мікрон, більш переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами частинок ІС і ГАВА активних інгредієнтів, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-4,0, більш переважно 1,2-3,5.
Відповідно до Спему єї а! У Рпагт РПпагтасеці зсі 2002, 5, 162-168, діапазон відповідає (а (м, 0,9) - дХм, 0,1 /ам, 0,5).
У випадку антихолінергічного лікарського засобу, для досягнення як дистального, так і верхнього відділу респіраторного тракту 90 95 мікронізованих частинок повинні мати об'ємний діаметр, що дорівнює або менший ніж 8,0 мікрон, переважно дорівнює або менший ніж 7 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в діапазоні 1,2-4,0 мікрон, переважно 1,7-3,5 мікрон, і не більше ніж 10 95 зазначених частинок мають діаметр менший ніж 0,5 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,6 мікрон, більш переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами для частинок антихолінергічного лікарського засобу, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-5,0, більш переважно 1,2- 4,0.
Розмір частинок активного інгредієнта визначають шляхом вимірювання характеристичного діаметра еквівалентної сфери, відомого як об'ємний діаметр, методом лазерної дифракції. У бо наведених прикладах об'ємний діаметр визначений з використанням пристрою МаїЇмегп. Однак фахівець у даній галузі може використати інший еквівалентний пристрій.
У переважному варіанті здійснення використовують пристрій НеїЇоз Азріго5 (Зутраїгес стрн,
СіІайизійа!-2еїПегпеїд, Сегтапу). Типові умови наступні: Егашппоїег ЕКЕЕ або Егашппоїтег НКГО алгоритм, К1 (0,1/0,18-35 мікрон) або К2 (0,25/0,45-87,5 мікрон) лінзи, тиск 1 бар.
Що стосується визначення розміру частинок, СМ--30 95 для а(м 0,1) ї СМ--20 95 для ам 0,5), д(м 0,9) ї а(м 0,99) вважаються в межах експериментальної помилки.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу ГАВА являє собою формотеролу фумарату дигідрат, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат, антихолінергічний засіб являє собою глікопіронію бромід і добавка являє собою стеарат магнію.
Отже, у конкретному варіанті здійснення, заявлений винахід спрямований на порошкову композицію для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначений порошок включає: (А) носій, що включає: (а) від 80 до 95 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, що мають середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) від 19,6 до 4,9 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,1 до 0,4 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, стеарату магнію; і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату як активні інгредієнти, де зазначену композицію одержують способом, що включає: () змішування всіх зазначених крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, усього зазначеного стеарату магнію, першої частини зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, всіх зазначених мікронізованих частинок глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату в посудині шейкер- міксера при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом не менше 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і (ї) додавання частини, що залишилася, зазначених мікронізованих частинок фізіологічно
Зо прийнятного ексципієнта до зазначеної першої суміші з одержанням другої суміші і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом щонайменше 120 хвилин; при цьому фракція ультрадисперсних частинок кожного активного інгредієнта становить 20- 9. 35 У переважному варіанті здійснення фракція ультрадисперсних частинок беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату становить від 20 до 3595, і фракція ультрадисперсних частинок глікопіронію броміду становить від 20 до 30 95.
Переважно, для кращого досягнення дистального відділу респіраторного тракту 90 95 мікронізованих частинок беклометазону дипропіонату (ВОР) ії формотеролу фумарату дигідрату повинні мати об'ємний діаметр менший ніж 6,0 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 5,0 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в діапазоні 1,2-2,5 мікрон, переважно 1,3-2,2 мікрон, і не більше ніж 10 95 зазначених частинок повинні мати діаметр менший ніж 0,6 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,7 мікрон, більш переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами для частинок ВОР і формотеролу фумарату дигідрату, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-4,0, більш переважно між 1,2-3,5.
У випадку глікопіронію броміду, для досягнення як дистального, так і верхнього відділу респіраторного тракту, 9095 мікронізованих частинок повинні мати об'ємний діаметр, що дорівнює або менший ніж 8,0 мікрон, переважно, що дорівнює або менший ніж 7,0 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в межах 1,2-4,0 мікрон, переважно 1,7-3,5 мікрон, і не більше ніж 10 95 зазначених мають діаметр менший ніж 0,5 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон, більш переважно, що дорівнює або менший ніж 1,0 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами для частинок антихолінергічного лікарського засобу, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-5,0, більш переважно між 1,2-4,0.
Для більшої ефективності також було б переважним, щоб мікронізовані частинки ВОР мали питому площу поверхні в межах 5,5-7,0 ме/г, переважно 5,9-6,8 м-/г, мікронізовані частинки формотеролу фумарату дигідрату мали питому площу поверхні в межах 5-7,5 мг/г, переважно 60 5,2-6,5 мг/г, більш переважно 5,5-5,8 мг/г, і мікронізовані частинки глікопіронію броміду мали питому площу поверхні в межах 1,8-5,0 ме/г, переважно 2,0-4,5 мг/м.
Питому площу поверхні визначають методом Брунауера-Еметта-Теллера (ВЕТ) за адсорбцією азоту відповідно до відомої процедури.
Всі мікронізовані активні інгредієнти, використовувані в композиції відповідно до даного винаходу, можна одержати шляхом обробки в підходящому млині відповідно до відомих методів.
В одному варіанті здійснення винаходу вони можуть бути отримані шляхом подрібнювання з використанням звичайного струминного млина, такого як комерційно доступні струминні млини найтоншого помелу, що мають камери для подрібнювання різних діаметрів.
Залежно від типу пристрою і розміру партії, фахівець у даній галузі повинен відповідним чином відрегулювати параметри подрібнювання, такі як робочий тиск, швидкість подачі та інші робочі умови для досягнення бажаного розміру частинок. Переважно, всі мікронізовані активні інгредієнти одержують без використання якої-небудь добавки в процесі мікронізації.
В одному варіанті здійснення винаходу мікронізовані частинки глікопіронію броміду можуть бути отримані відповідно до способу, описаного в МО 2014/173987, розкриття якої включено в дану заявку за допомогою посилання.
Порошкова композиція, що включає мікронізовані частинки глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату як активні інгредієнти, одержувана відповідно до способу даного винаходу, є фізично і хімічно стабільною, вільнотекучою і демонструє гарну гомогенність активних інгредієнтів.
Крім того, вищевказана порошкова композиція, що доставляється через високоефективний
ОРІ, такий як розкритий в УМО 2004/012801, виявилася терапевтично еквівалентною відповідній композиції РМОЇ в розчині.
Співвідношення між частинками носія і активних інгредієнтів буде залежати від типу використовуваного інгалятора і необхідної дози.
Порошкові композиції за винаходом можуть бути придатні для доставки терапевтичної кількості всіх активних інгредієнтів за одне або декілька приведень у дію (пусків або вдихань) інгалятора.
Переважно, композиції за винаходом повинні бути підходящими для доставки терапевтично
Зо ефективної дози всіх трьох активних інгредієнтів у діапазоні 50-600 мкг, переважно 100-500 мкг.
Наприклад, композиції будуть підходящими для доставки 3-15 мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, переважно 5,5-6,5 мкг або 10-13 мкг на одне дозування, переважно 6 або 12 мкг на одне дозування, 25-250 мкг беклометазону дипропіонату (ВОР) на одне дозування, переважно 40-60 мкг на одне дозування, або 80-120 мкг на одне дозування, або 160-240 мкг на одне дозування і 5-65 мкг глікопіронію (у вигляді броміду), переважно 5-15 мкг на одне дозування або 20-30 мкг на одне дозування, переважно 12,5 мкг або 25 мкг.
У конкретному варіанті здійснення композиція є підходящою для доставки б мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, 100 мкг беклометазону дипропіонату і 12,5 мкг глікопіронію (у вигляді броміду) на одне дозування.
В іншому варіанті здійснення композиція є підходящою для доставки 12 мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, 200 мкг беклометазону дипропіонату і 25 мкг глікопіронію (у вигляді броміду) на одне дозування.
Суху порошкову композицію за винаходом можна використати з будь-яким інгалятором сухого порошку.
Інгалятори сухого порошку (ОРІ) можна розділити на два основних типи: ї) однодозові інгалятори для введення разових окремих доз активної сполуки; кожна окрема доза звичайно укладена в капсулу; ії) багатодозові інгалятори, попередньо завантажені кількостями активних речовин, достатніми для більш тривалих циклів лікування.
Сухі порошкоподібні композиції за винаходом можуть бути використані як для багатодозових
ОРІ, що включають резервуар, з якого окремі терапевтичні дози можуть витягатися на вимогу за допомогою приведення в дію пристрою, так і для однодозових інгаляторів.
Типові багатодозові пристрої, які можна використовувати, являють собою, наприклад,
ОівзКив"М від СіахобтНКіІїпе, Титропа!ег М від Азіга7епеса, Тмівіпа|егМ від 5спегіпу, СіїскНаїегтм від Іппомаїа, бріготах М від Тема, Момоїї2е! "М від Меда і Сепиаї""М від АІтігаї!.
Приклади наявних на ринку ооднодозових пристроїв включають НоїопаІє"М від
СіахозтіййКіїпе, НапаїРа!етмМ від Воепгіпдег ІпдеІНеїт і Вгее2еНа|егМ від Момапів.
Переважно, порошковою композицією відповідно до заявленого винаходу заповнюють 60 високоефективний багатодозовий ОРІ, вибраний із групи, що складається із МЕХТНаїет"мМ, його варіант розкритий в заявці РСТ/ЕР2015/063803, зміст якої включений в дану заявку за допомогою посилання.
Інші підходящі високоефективні багатодозові ОРІ являють собою Момоїї2е! М ії СепиаїйМ,
Для захисту ЮРІ5 від потрапляння вологи в композицію може бути бажаним забезпечити зовнішню оболонку для пристрою у вигляді гнучкого упакування, здатного захистити від потрапляння вологи, наприклад, як розкрито в ЕР 1760008.
Введення композиції, отриманої відповідно до способу за даним винаходом, показане для профілактики і/або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) і астми будь-яких типів і тяжкості.
Композиція, отримана відповідно до способу за даним винаходом, також показана для профілактики і/або лікування інших респіраторних розладів, що характеризуються обструкцією периферичних дихальних шляхів у результаті запалення і присутності слизу, таких як хронічний обтруктивний бронхіоліт.
У деяких варіантах здійснення зазначена композиція є особливо підходящою для профілактики і/або лікування тяжких і/або дуже тяжких форм ХОХЛ і, зокрема, для підтримуючого лікування ХОХЛ пацієнтів із симптомами, обмеженням повітряного потоку і історією загострень.
Крім того, вона може бути підходящої для профілактики і/або лікування персистентної астми і астми в пацієнтів, не контрольованою середніми або високими дозами ІС5 у комбінації з
І АВА5.
Даний винахід докладно ілюструється наступними прикладами.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - Одержання носія
Використовували мікронізований моногідрат альфа-лактози (ОРЕ РІіапта, сСептапу), що має наступний розмір частинок: а(м0,1)-1,5 мікрон; а(мО0,5)-3,6 мікрон; і 4(м0,9)-7,5 мікрон.
Близько 1694 г зазначеного мікронізованого моногідрату альфа-лактози, близько 69,2 г стеарату магнію (Реїег Сгемеп, Септапу) і близько 31,13 кг крупних частинок, що мають тріщини, а-лактози моногідрату, що мають масовий діаметр 212-355 мікронів (співвідношення 90:10 завантажували в посудину змішувача ТигршатмМм (УМіШу А. Васпоїєп АС, Сегтапу) і
Зо змішували. Змішування здійснювали протягом 240 хвилин при швидкості обертання 16 об/хв.
Приклад 2 - Одержання сухої порошкової композиції
Використовували мікронізований дигідрат формотеролу фумарату (ЕЕ), що має наступний розмір частинок: а(м0О,1)-0,9 мікрон; 4(м0,5)-2,3 мікрон; і 4(м0,9)-4,2 мікрон.
Використовували беклометазону дипропіонат (ВОР), що має наступний розмір частинок: а(м0,1)-0,7 мікрон; 4(м0,5)-1,5 мікрон; і а(м0,9)-2,8 мікрон.
Використовували глікопіронію бромід (В), що має наступний розмір частинок: а(м0,1)-0,4 мікрон; 4(м0,5)-2,1 мікрон; 4(м0,9)-5,5 мікрон.
Носій, отриманий у Прикладі 1, змішували в «дупа-МіхХ'М змішувачі з дигідратом формотеролу фумарату, глікопіроній бромідом і ВОР при швидкості обертання 24 і 28 об/хв по черзі для осей обертання протягом 80 хвилин.
Потім додавали 1694 г мікронізованого моногідрату альфа-лактози і змішували при швидкості обертання між 16 і 32 об/хв по черзі для осей обертання протягом 150 хвилин.
Отриману суміш виливали в ситову установку, доступну від Егем/й (Ргібоигд, Зм/йгепапа), постачену ситом з розміром отворів 600 мікронів.
Після просівання суміш на завершення змішували в Юупатіх"М змішувачі протягом 60 хвилин при швидкості обертання 24 і 32 об/хв по черзі для досягнення гомогенного розподілу активних інгредієнтів.
Відношення активних інгредієнтів до 10 мг носія становить 6 мікрограм (мкг) ЕЕ дигідрату (теоретична доза, що доставляється, 4,5 мкг), 100 мікрограм (мкг) ВОР і 12,5 мікрограм (мкг) глікопіронію броміду (теоретична доза, що доставляється, 10,0 мкг).
Порошкова композиція була охарактеризована з погляду рівномірності розподілу активних інгредієнтів і дій аерозолю після її завантаження в багатодозовий інгалятор сухого порошку, описаний в УУО 2004/012801.
Рівномірність розподілу активних інгредієнтів оцінювали шляхом відбору 10 зразків з різних частин суміші і оцінювали за допомогою ВЕРХ.
Результати (середнє значення К5О) надані в Таблиці 1.
Оцінку дії аерозолю здійснювали з використанням Імпактора Нового Покоління (МОЇ) відповідно до умов, зазначених в Європейській фармакопеї 8,51 Еа 2015, раг 2.9.18, радез 309- 320. Після аерозолізації З доз із інгалятора МОЇ пристрій розбирали і кількості лікарського 60 засобу, осаджені у відсіках виділяли шляхом промивання сумішшю розчинників і потім оцінювали кількісно за допомогою Високо-Ефективної Рідинної Хроматографії (ВЕРХ)
Розраховували наступні параметри: ї) доза, що доставляється, яка являє собою кількість лікарського засобу, що доставляється з пристрою, витягнуту у всіх частинах імпактора; ії) маса дрібнодисперсних частинок (МДЧ), яка являє собою кількість дози, що доставляється, з розміром частинок, що дорівнює або менший ніж 5,0 мікрон; її) МДЧ надтонкодисперсних частинок, що являє собою кількість дози, що доставляється, з розміром частинок, що дорівнює або менший ніж 2,0 мікрон і/або дорівнює або менший ніж 1,0 мікрон, і; ім) МДЧ середньодрібних частинок, яка являє собою кількість дози, що доставляється, з розміром частинок у діапазоні від 2,0 і 5,0 мікрон, м) фракція дрібнодисперсних частинок (ФДЧМ), що являє собою співвідношення між масою дрібнодисперсних частинок і дозою, що доставляється; мі) ММАОЮ.
Результати (середнє значення 5.0) наведені в таблиці 1.
Таблиця 1 11111111 Активнийінгредієєт- -:-Г- /:/ХГ/Х/ЕУЄСЗ:Ч:Уу/ шин"? ІВ
ОМасаультрадисперснихчастинокхї мкмімк|Ї (| (7777/0677 шшпнш"6?ЮЬЬШИТиДцилцЇ ОВЛІООТЛВОООИОЛТЛВИТИТЬТЛТЛТДИЦТООВИТЬИОЬНТЬТЬТЬТТТЬТКИТЬИТЬТЬТЬТИЬЬХИЙИИОС НИ (Фракція ультрадисперснихчастинок«! мкмієЇ | -(//////77с/с98ИИ7270 11111111 воР.
Приклад З - Посилальний приклад з УМО 2015/004243
Одержували дві порошкові композиції відповідно до вказівок Прикладу 1, 3,4 ії 5 УМО 2015/004243.
Характеристики їх аерозолів, оцінені, як описано в Прикладі 2 даної заявки, описані в
Таблиці 2.
МЕ означає механічний фьоюжн-пристрій, і СУ означає Сусіотіх "М пристрій.
Таблиця 2 11111110 ПартіясМ | Партія ме
Маса дрібнодисперснихчастинокімк|д | 7777/6611 64
Доза щодоставляєтьсяімк|їд 11111906 11111195
Маса дрібнодисперснихчастинокімк!їд | 7777/6452 щ 669 9 Ф
Фракція дрібнодисперснихчастинокІЗ6|д -:/ | 77777712 1771111 699 24щ
Приклад 4 - Посилальний приклад з МО 2011/076843
Одержували композицію рМОї НЕА розчину відповідно до УМО 2011/076843.
Характеристики його аерозолів, оцінені, як описано в Прикладі 2 даної заявки, описані в
Таблиці 3.
Таблиця З
Таблиця З
Приклад 5 - Порівняння ЕЕХЗВ/ВОР сухої порошкової композиції за даним винаходом з відповідною композицією рРМОЇ розчину відповідно до УМО 2011/076843
Це дослідження призначене для того, щоб продемонструвати, що 6/100/12,5 мкг ЕР/5В/ВОР сухої порошкової композиції за даним винаходом, що доставляють через ОРІ пристрій, розкритий в УМО 2004/012801, терапевтично еквівалентна відповідній композиції РМОЇ НЕА розчину посилального Приклада 4 у здорових добровольців.
Доставку рМОЇї композиції здійснюють з і без Аегоспатрег Ріи5'М Ріож-Ми антистатичної клапанної камери.
План дослідження:
Відкрите рандомізоване 5-стороннє перехресне дослідження, що включає дві паралельні когорти.
Лікування: 8 однодозових інгаляцій для загальної дози 48 мкг ЕЕ, 100 мкг ЗВ і 800 мкг ВОР.
Для одержання 20 придатних для оцінки суб'єктів будуть відібрані випадковим чином приблизно 25 здорових добровольців.
Дослідження складається з 2 паралельних когорт суб'єктів, з п'яти періодів лікування для кожної, із введенням однієї дози, з перервою 16-2 днів для відмивання між двома послідовними прийомами лікування.
Первинні цілі: - Оцінити загальну системну експозицію 17-ВМР (активний метаболіт ВОР), ЕЕ і В як АОСої і Стах, - Оцінити наявність у легенів 17-ВМР (активний метаболіт ВОР), ЕЕ ї СВ, що оцінюється як системна експозиція (АШСо- і Стах) при блокаді вугіллям шлунково-кишкового тракту,
Вторинні цілі: - Оцінити фармакокинетичний(РК) профіль ВОР і додаткові РК параметри 17-ВМР, ЕЕ і СВ, що оцінюються при блокаді вугіллям шлунково-кишкового тракту після введення - Оцінити загальний профіль безпеки і переносимості з і без активованого вугілля.
Кінцеві точки:
Зо Первинні РК змінні - 17-ВМР/ЕР/аВ: АОсСо-, Стах.
Вторинні РК змінні - 17-ВМР/ЕР/ЯВ: АОсСо-о, АсСо-зотіп, Їтах і С. - ВОР: АШсоч, Стах Ї Їтах.
Змінні безпеки - Несприятливі події і небажані лікарські реакції. - Систолічний кров'яний тиск, діастолічний кров'яний тиск, частота серцевих скорочень.
Вимірювання і реєстрація:
Вимірювання фармакокінетики - ВОР/17-ВМР: 10 зразки крові будуть брати в наступних точках часу: до введення (за 60 хв до введення), 10, 15 і 30 хвилин, 1, 2, 4, 8, 12 і 24 години після введення. - ЕК: 10 зразки крові будуть брати в наступні точки часу: до введення (за 60 хв до введення), 10, 15 і 30 хвилин, 1, 2, 4, 8, 12 і 24 годин після введення. - СВ: 13 зразки крові будуть брати в наступні точки часу: до введення (за 60 хв до введення), 10, 15 їі 30 хвилин, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48 і 72 годин після введення.
Вимірювання безпеки - Кров'яний тиск і зроблена на місці ЕКГ для безпеки: будуть реєструватися - При скринінгу для оцінки суб'єктів як підходящих для включення. - У кожен Період для оцінки безпеки суб'єкта, у наступних точках часу: до введення (за 60 хв до введення), 10 хвилин, г і 72г після введення. - Клінічна біохімія і серологія: 1 зразок крові будуть брати при скринінгу (після утримання від прийому їжі щонайменше 10 годин). - Гематологія: 1 зразок крові будуть брати при скринінгу (після утримання від прийому їжі щонайменше 10 годин). - Серологічний тест на вагітність (тільки для жінок, здатних до дітородіння) буде зроблений при скринінгу для оцінки суб'єктів як підходящих для включення. - Дослідження сечі: зразки сечі будуть брати для аналізу сечі, розподілу в групу введення лікарського засобу і тесту на котинін, при скринінгу. - Тест сечі на вагітність (тільки для жінок, здатних до дітородіння) буде робитися в кожен
Період для оцінки суб'єктів як підходящих для включення (тільки при рандомізації) і безпеки суб'єкта
Статистичні методи:
Первинні РК змінні - 17-ВМР, ЕЕ ї СВ Стах і АОСо- (з/без активованого вугілля) будуть Іод-трансформовані і проаналізовані з використанням лінійної моделі, що включає лікування, послідовність, період і суб'єктів, згрупованих за фактором послідовності, як фіксовані ефекти. Для всіх порівнянь, що передбачаються, співвідношення скоректованих середніх геометричних значень будуть розраховані з їх 90 95 двосторонніми довірчими інтервалами (Сів).
Вторинні РК змінні 17-ВМР, ЕЕ ї СВ АОСо-ю, АОсСо-зотіп і ї» (з/без активованого вугілля), ВОР Стах і АОСо- (з/без активованого вугілля) будуть Іюд-трансформовані і проаналізовані з використанням лінійної моделі, що включає лікування, послідовність, період і суб'єктів, згрупованих за фактором послідовності, як фіксовані ефекти. Для всіх порівнянь, що передбачаються, співвідношення скоректованих середніх геометричних значень будуть розраховані з їх 90 95 двосторонніми довірчими інтервалами (Сів). 17-ВМР, ВОР, ЕЕ ї СВ їлах (з/без активованого вугілля) будуть проаналізовані з використанням знакового рангового критерію Уілкоксона на нетрансформованих даних і непараметричному критерії Ходжеса-Лемана для оцінки зсуву локалізації для всіх порівнянь, що
Ко) передбачаються.
Змінні безпеки
Кількість і відсоток суб'єктів, які випробовують щонайменше одне ТЕАЕ, пов'язане з лікарським засобом ТЕАЕ, серйозне ТЕАЕ, тяжке ТЕАЕ, ТЕАЕ, що приводить до припинення прийому досліджуваного лікарського засобу, і ТЕАЕ, що приводить до смерті, а також кількість подій буде узагальнюватися за групами лікування і у цілому.
Середнє абсолютне значення і середня зміна від до введення (у той же день у кожний період лікування) до кожної кінцевої точки після введення Кров'яного Тиску і Частоти Серцевих
Скорочень буде розраховуватися з їх 95 95 Сів за групами лікування.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання порошкової композиції для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначений порошок містить: (А) носій, що містить: (а) від 80 до 95 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, що мають середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) від 19,6 до 4,9 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,1 до 0,4 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, стеарату магнію; і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду, формотеролу фумарату дигідрату та беклометазону дипропіонату як активні інгредієнти, при цьому зазначений спосіб включає: () змішування всіх зазначених крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, усієї кількості зазначеного стеарату магнію, першої частини зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, всіх зазначених мікронізованих частинок формотеролу фумарату дигідрату, глікопіронію броміду і беклометазону дипропіонату в посудині шейкер- міксера при швидкості обертання не нижче ніж 16 об./хв. протягом не менше ніж 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і
(ї) додавання частини, що залишилася, зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта до зазначеної першої суміші, з одержанням другої суміші і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не нижче ніж 16 об./хв. протягом щонайменше 120 хвилин.
2. Спосіб за п. 1, який додатково включає: (ії) подальше змішування композиції, отриманої в (ії), для досягнення однорідного розподілу зазначених активних інгредієнтів.
З. Спосіб за п. 1 або 2, де зазначена перша частина зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта становить від 40 до 60 95, розраховуючи на загальну масу всіх зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта.
4. Спосіб за будь-яким одним із попередніх пунктів, де на стадії ї) перемішування здійснюють при швидкості обертання в діапазоні від 20 до 28 об./хв. протягом від 60 до 120 хвилин.
5. Спосіб за будь-яким одним із попередніх пунктів, де на стадії ії) перемішування здійснюють при швидкості обертання в межах від 16 до 32 об./хв. протягом від 120 до 180 хвилин.
6. Порошкова композиція для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначений порошок містить: (А) носій, що містить: (а) від 80 до 95 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, що мають середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) від 19,6 до 4,9 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,1 до 0,4 масових відсотків, розраховуючи на загальну масу зазначеного носія, стеарату магнію; і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату, як активні інгредієнти, де зазначену композицію одержують способом, що включає: () змішування всіх зазначених крупних частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, усього зазначеного стеарату магнію, першої частини зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, всіх зазначених мікронізованих частинок глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату в посудині шейкер-міксера при швидкості обертання не нижче ніж 16 об./хв. протягом не менше ніж 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і (ї) додавання частини, що залишилася, зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта до зазначеної першої суміші, з одержанням другої суміші і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не нижче ніж 16 об./хв. протягом щонайменше 120 хвилин; при цьому фракція ультрадисперсних частинок кожного активного інгредієнта становить між 20 і 35 9.
7. Порошкова композиція за п. 6, де зазначений спосіб додатково включає: (ії) подальше змішування композиції, отриманої в (її), для досягнення гомогенного розподілу активних інгредієнтів.
8. Порошкова композиція за п. 6 або 7, де зазначена перша частина зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта становить від 40 до 60 95, розраховуючи на загальну масу всіх зазначених мікронізованих частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта.
9. Порошкова композиція за будь-яким одним з пп. 6-8, у якій фракція ультрадисперсних частинок беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату становить між 20 і 35 Фо, ії фракція ультрадисперсних частинок глікопіронію броміду становить від 20 до 30 95.
10. Порошкова композиція за будь-яким одним із пп. б або 9, де фізіологічно прийнятний ексципієнт являє собою моногідрат альфа-лактози.
11. Порошкова композиція за будь-яким одним із пп. 6-10, де крупні частинки мають масовий діаметр у діапазоні між 210 і 360 мкм.
12. Інгалятор сухого порошку, заповнений сухою порошковою композицією за будь-яким одним із пп. 6-11.
13. Застосування сухої порошкової композиції за будь-яким одним із пп. 6-11 для профілактики або лікування запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів.
14. Застосування за п. 13, де захворювання являє собою астму або хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ).
UAA201805271A 2015-11-16 2016-11-14 Спосіб одержання сухої порошкової композиції для інгаляції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб UA125019C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194660 2015-11-16
PCT/EP2016/077558 WO2017085004A1 (en) 2015-11-16 2016-11-14 A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125019C2 true UA125019C2 (uk) 2021-12-29

Family

ID=54548062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201805271A UA125019C2 (uk) 2015-11-16 2016-11-14 Спосіб одержання сухої порошкової композиції для інгаляції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб

Country Status (36)

Country Link
US (4) US10086004B2 (uk)
EP (3) EP3620176B1 (uk)
JP (1) JP6963548B2 (uk)
KR (1) KR20180082443A (uk)
CN (1) CN108289962B (uk)
AR (1) AR106688A1 (uk)
AU (1) AU2016356858B2 (uk)
CA (1) CA3005290A1 (uk)
CL (1) CL2018001298A1 (uk)
CO (1) CO2018005141A2 (uk)
CY (3) CY1123042T1 (uk)
DK (3) DK3628331T3 (uk)
EA (1) EA037716B1 (uk)
ES (3) ES2895687T3 (uk)
GE (1) GEP20207157B (uk)
HR (3) HRP20211600T1 (uk)
HU (3) HUE049751T2 (uk)
IL (1) IL259329B (uk)
LT (3) LT3628331T (uk)
MA (3) MA50487B1 (uk)
MD (3) MD3620176T2 (uk)
ME (1) ME03778B (uk)
MX (1) MX2018005977A (uk)
MY (1) MY186229A (uk)
PE (1) PE20181488A1 (uk)
PH (1) PH12018501022B1 (uk)
PL (3) PL3377108T3 (uk)
PT (3) PT3377108T (uk)
RS (3) RS62404B1 (uk)
SA (1) SA518391570B1 (uk)
SG (2) SG10201912093YA (uk)
SI (3) SI3620176T1 (uk)
TW (1) TWI731891B (uk)
UA (1) UA125019C2 (uk)
WO (1) WO2017085004A1 (uk)
ZA (1) ZA201803168B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018206619A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
RU2742376C1 (ru) * 2017-05-11 2021-02-05 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
US11433063B1 (en) 2019-03-12 2022-09-06 Belhaven Biopharma, Inc. Intranasal composition of pharmaceutical countermeasures for chemical warfare nerve agents and accidental exposure to organophosphate pesticides
BR112021019077A2 (pt) * 2019-03-27 2021-11-30 Kemin Ind Inc Métodos para fabricar um ou mais carboxilatos de metal e múltiplos carboxilatos de metal em uma única reação, e, carboxilato de metal
CN112137957B (zh) * 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
WO2022045995A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
US20220304894A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 Cmpd Licensing, Llc Drug powderization within vials
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
SI1386630T1 (sl) 2002-07-31 2006-10-31 Chiesi Farma Spa Inhalator za prasek
EP2515855B3 (en) 2009-12-23 2023-05-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Combination therapy for COPD
ES2663878T3 (es) * 2012-12-06 2018-04-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico
JP6421989B2 (ja) * 2012-12-06 2018-11-14 チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー． ムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
SI3019153T1 (sl) * 2013-07-11 2018-12-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulacija suhega praška, obsegajoča antiholinergik, kortikosteroid in beta-adrenergik, za dajanje z inhalacijo

Also Published As

Publication number Publication date
PT3620176T (pt) 2021-09-28
MA43256A (fr) 2018-09-26
CY1124490T1 (el) 2022-07-22
MA50487A (fr) 2021-04-28
US10086004B2 (en) 2018-10-02
LT3377108T (lt) 2020-07-10
CY1124475T1 (el) 2022-07-22
EP3628331A1 (en) 2020-04-01
US10966991B2 (en) 2021-04-06
CN108289962A (zh) 2018-07-17
SG11201804050QA (en) 2018-06-28
EP3628331B1 (en) 2021-08-11
PE20181488A1 (es) 2018-09-18
LT3620176T (lt) 2021-11-10
MD3620176T2 (ro) 2021-12-31
SG10201912093YA (en) 2020-02-27
DK3377108T3 (da) 2020-04-20
IL259329B (en) 2020-10-29
TW201722404A (zh) 2017-07-01
MA50487B1 (fr) 2021-09-30
EP3620176B1 (en) 2021-08-11
ME03778B (me) 2021-04-20
HUE049751T2 (hu) 2020-10-28
US20180360849A1 (en) 2018-12-20
AU2016356858A1 (en) 2018-05-31
EP3377108B1 (en) 2020-02-19
US20170136035A1 (en) 2017-05-18
US11628175B2 (en) 2023-04-18
BR112018009807A2 (pt) 2018-11-06
HUE056260T2 (hu) 2022-02-28
AR106688A1 (es) 2018-02-07
JP6963548B2 (ja) 2021-11-10
RS60171B1 (sr) 2020-05-29
DK3628331T3 (da) 2021-09-27
BR112018009807A8 (pt) 2019-02-26
HRP20200537T1 (hr) 2020-06-26
HRP20211600T1 (hr) 2022-01-21
ES2895687T3 (es) 2022-02-22
PH12018501022A1 (en) 2018-12-17
ZA201803168B (en) 2019-07-31
ES2783855T3 (es) 2020-09-18
CY1123042T1 (el) 2021-10-29
MY186229A (en) 2021-06-30
CN108289962B (zh) 2021-09-14
US20210177866A1 (en) 2021-06-17
MA50488B1 (fr) 2021-09-30
EA037716B1 (ru) 2021-05-13
PL3628331T3 (pl) 2021-11-08
US10772896B2 (en) 2020-09-15
DK3620176T3 (da) 2021-09-20
RS62506B1 (sr) 2021-11-30
EP3377108A1 (en) 2018-09-26
RS62404B1 (sr) 2021-10-29
PL3377108T3 (pl) 2020-09-07
PH12018501022B1 (en) 2018-12-17
SI3620176T1 (sl) 2021-11-30
EP3620176A1 (en) 2020-03-11
WO2017085004A1 (en) 2017-05-26
SI3628331T1 (sl) 2021-11-30
PT3628331T (pt) 2021-10-20
KR20180082443A (ko) 2018-07-18
PT3377108T (pt) 2020-04-08
ES2891073T3 (es) 2022-01-26
AU2016356858B2 (en) 2021-06-24
CO2018005141A2 (es) 2018-09-28
MX2018005977A (es) 2018-08-29
CA3005290A1 (en) 2017-05-26
JP2019501876A (ja) 2019-01-24
MA50488A (fr) 2021-05-19
TWI731891B (zh) 2021-07-01
HUE056441T2 (hu) 2022-02-28
GEP20207157B (en) 2020-10-12
US20200368252A1 (en) 2020-11-26
MD3628331T2 (ro) 2021-12-31
EA201890966A1 (ru) 2018-11-30
CL2018001298A1 (es) 2018-09-14
MA43256B1 (fr) 2020-05-29
MD3377108T2 (ro) 2020-07-31
SI3377108T1 (sl) 2020-05-29
IL259329A (en) 2018-07-31
LT3628331T (lt) 2021-11-10
PL3620176T3 (pl) 2021-11-22
HRP20211598T1 (hr) 2022-01-07
SA518391570B1 (ar) 2022-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125019C2 (uk) Спосіб одержання сухої порошкової композиції для інгаляції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб
EP3019153B1 (en) Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
EP3527199B1 (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
US10959944B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
RU2742376C1 (ru) Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик
BR112018009807B1 (pt) Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico