UA122908C2 - Pharmaceutical composition comprising an hmg-coa reductase inhibitor and an eca inhibitor - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising an hmg-coa reductase inhibitor and an eca inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- UA122908C2 UA122908C2 UAA201802860A UAA201802860A UA122908C2 UA 122908 C2 UA122908 C2 UA 122908C2 UA A201802860 A UAA201802860 A UA A201802860A UA A201802860 A UAA201802860 A UA A201802860A UA 122908 C2 UA122908 C2 UA 122908C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- perindopril
- atorvastatin
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- fixed pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 31
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 75
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims abstract description 69
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 32
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 29
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229960003076 perindopril arginine Drugs 0.000 claims description 21
- RYCSJJXKEWBUTI-YDYAIEMNSA-N perindopril arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 RYCSJJXKEWBUTI-YDYAIEMNSA-N 0.000 claims description 20
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004829 atorvastatin calcium trihydrate Drugs 0.000 claims description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 34
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 9
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 59
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 9
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- -1 indapamide Chemical compound 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229940050446 atorvastatin 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J dicalcium dicarbonate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 1
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000019270 symptomatic heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Даний винахід стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор ГМГ-The present invention relates to a fixed pharmaceutical composition containing an inhibitor of HMG-
КоА (3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А) редуктази та антигіпертензивний агент, а також використання вказаної композиції у лікуванні та профілактиці серцево-судинних захворювань.CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase and antihypertensive agent, as well as the use of this composition in the treatment and prevention of cardiovascular diseases.
Рівень технікиTechnical level
Серцево-судинні захворювання є головною причиною смерті у розвинених країнах та країнах, що розвиваються, та становлять приблизно третину всіх смертей у світі. Очікується, що смертність, пов'язана із серцево-судинними захворюваннями, зросте до 23,3 мільйонів у 2030 році.Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed and developing countries, accounting for approximately one third of all deaths worldwide. Deaths related to cardiovascular disease are expected to increase to 23.3 million in 2030.
В Європі серцево-судинні захворювання є головною причиною передчасної смертності та років життя, які коректуються з урахуванням непрацездатності чоловіків та жінок, та призводять до майже 4,1 мільйону смертей на рік, тобто до 46 95 усіх смертей. Майже 1,8 мільйона з цих смертей (20 95 усіх смертей) пов'язані з ішемічною хворобою серця (ІХС). Кожен з шести чоловіків та одна з семи жінок в Європі помре від інфаркту міокарда (ІМ).In Europe, cardiovascular disease is the leading cause of premature mortality and disability-adjusted life years for men and women, accounting for nearly 4.1 million deaths per year, or 46,95 of all deaths. Almost 1.8 million of these deaths (20 95 of all deaths) are related to coronary heart disease (CHD). One in six men and one in seven women in Europe will die from a myocardial infarction (MI).
Розвиток захворювань коронарних артерій обумовлений глобальним ефектом факторів ризику, які можна усунути, або які не піддаються усуненню. Ці фактори ризику включають гіпертензію, дісліпідемію, надмірну вагу та ожиріння, діабет, сидячий спосіб життя, паління, алкоголь, більш-менш високе вживання солі, наявність гіпертензії та передчасного серцево- судинного захворювання в родинному анамнезі, вік, стать та психологічні фактори, такі як тривога та депресія. Співіснування таких факторів ризику значно збільшує показники захворюваності та смерності.The development of coronary artery disease is caused by the global effect of risk factors that can be eliminated or that cannot be eliminated. These risk factors include hypertension, dyslipidemia, overweight and obesity, diabetes, sedentary lifestyle, smoking, alcohol, more or less high salt intake, family history of hypertension and premature cardiovascular disease, age, gender, and psychological factors such as like anxiety and depression. The coexistence of such risk factors significantly increases morbidity and mortality rates.
Люди в анамнезі яких пристуні ІМ та гостре порушення мозкового кровообігу (ГОМК), мають найбільший ризик виникнення інших коронарних синдромів та інсульту. Існує суттєвий науковий доказ того, що специфічні втручання дозволяють знизити ризик інших судинних подій у пацієнтів з ІМ. Зокрема, ацетилсаліцилова кислота або аспірін при низьких дозах від 75 до 150 мг вважається наріжним каменем фармакологічної профілактики артеріального тромбозу.People with a history of MI and acute cerebrovascular accident (ACC) have the highest risk of other coronary syndromes and stroke. There is substantial scientific evidence that specific interventions can reduce the risk of other vascular events in patients with MI. In particular, acetylsalicylic acid or aspirin at low doses of 75 to 150 mg is considered the cornerstone of pharmacological prevention of arterial thrombosis.
Стабільні захворювання коронарних артерій, повязані із дисліпідемією, а також іншими факторами ризику, можуть підвищити ризик серцево-судинного захворювання. Дисліпідемія є фактором ризику серцево-судинних захворювань, який може бути усунений, причому цей фактор має велике значення у їх попередженні. Найбільша увага приділяється високому рівнюStable coronary artery disease associated with dyslipidemia, as well as other risk factors, may increase the risk of cardiovascular disease. Dyslipidemia is a risk factor for cardiovascular diseases that can be eliminated, and this factor is of great importance in their prevention. The greatest attention is paid to the high level
Зо загального холестерину (РЗХ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛІЛНЩ), зокрема тому, що їх можна модифікувати зміною способу життя та ліками.Of total cholesterol (THD) and low-density lipoprotein (LDL), particularly because they can be modified by lifestyle changes and medications.
Клінічні дослідження з первинної та вторинної профілактики показують, що зниження загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛІЛНЩ-Х) статинами може запобігти серцево-судинним захворюванням.Primary and secondary prevention clinical trials show that lowering total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) with statins can prevent cardiovascular disease.
Цікаво, що лікування одного фактора ризику може знизити ризик серцево-судинних захворювань приблизно на 30 905, в той час як лікування декількох факторів ризику може знизити ризик серцево-судинних захворювань більш ніж на 50 95.Interestingly, treating a single risk factor can reduce the risk of cardiovascular disease by about 30,905, while treating multiple risk factors can reduce the risk of cardiovascular disease by more than 50,95.
Хронічні захворювання зазвичай потребують довготривалого різнобічного лікування, що підвищує ризик недотримання режиму лікування, а також пов'язаних з цим занепокоєнь щодо безпеки такого лікування. Пацієнти класифікуються як некомплаентні на основі пропорції днів лікування з покриттям менше за 0,80.Chronic diseases usually require long-term multifaceted treatment, which increases the risk of non-adherence to the treatment regimen, as well as related concerns about the safety of such treatment. Patients are classified as noncompliant based on the proportion of treatment days with coverage less than 0.80.
Некомплаеєентність широко розповсюджена серед амбулаторних пацієнтів, які страждають від коронаропатії, та пов'язана із широким діапазоном небажаних ефектів, включаючи загальну та серцево-судинну смертність, госпіталізацію внаслідок серцево-судинної події та процедури реваскуляризації. Аналогічно, припинення прийому низьких доз ацетилсаліцилової кислоти підвищує ризик несмертельного ІМ або смерті через ішемічну хворобу серця більш, ніж на 50 95 у пацієнтів первинної медичної допомоги з наявністю в анамнезі ішемічних проявів.Noncompliance is widespread among ambulatory patients with coronary artery disease and is associated with a wide range of adverse effects, including total and cardiovascular mortality, hospitalization for a cardiovascular event, and revascularization procedures. Similarly, discontinuation of low-dose acetylsalicylic acid increases the risk of nonfatal MI or death from coronary heart disease by more than 50–95 in primary care patients with a history of ischemic events.
Некомплаентність лікуванню була найбільш поширеною причиною припинення лікування.Noncompliance with treatment was the most common reason for treatment discontinuation.
Було проведено мета-аналіз п'яти досліджень, який порівнював введення фіксованої комбінації та індивідуальних компонентів. Була досліджена ефективність комплаентності комбінованої терапії у порівнянні з введенням індивідуальних компонентів. Цей мета-аналіз оцінював використання фіксованої комбінованої терапії у різних клінічних контекстах, включаючи гіпертензію, серцеву недостатність, інфаркт міокарда, гіперхолестеринемію, діабет, туберкульоз та зараження вірусом імунодефіциту людини. Результати цього мета-аналізу показали набагато кращу комплаентність фіксованих комбінацій у порівнянні із введенням окремих компонентів. Показник комплаентності було поліпшено на 2695 у пацієнтів, які отримували фіксовані комбінації.A meta-analysis of five studies comparing the administration of a fixed combination and individual components was performed. The efficiency of compliance of combined therapy compared to the introduction of individual components was investigated. This meta-analysis evaluated the use of fixed combination therapy in various clinical contexts, including hypertension, heart failure, myocardial infarction, hypercholesterolemia, diabetes, tuberculosis, and human immunodeficiency virus infection. The results of this meta-analysis showed a much better compliance of fixed combinations compared to the introduction of individual components. The compliance rate was improved by 2695 in patients receiving fixed combinations.
Використання політаблеток для лікування вторинних серцево-судинних захворювань отримало підвищену увагу, а також підтримку з боку Всесвітньої організації охорони здоров'я бо (В0О3) та Всесвітньої федерації серця (ВФС).The use of polypills for the treatment of secondary cardiovascular diseases has received increased attention and support from the World Health Organization (WHO) and the World Heart Federation (WHF).
Саме в цьому контексті цей винахід пропонує розробити нову фіксовану комбінацію, яка містить статин та принаймні один антигіпертензивний агент, обраний з ІПФ, такий як периндоприл, або діуретик, такий как індапамід, необов'язково з іншою активною діючою речовиною, обраною з нестероїдного протизапального препарату (НСПЗП), такого як ацетилсаліцилова кислота.It is in this context that the present invention proposes to develop a novel fixed combination comprising a statin and at least one antihypertensive agent selected from an IPF such as perindopril or a diuretic such as indapamide, optionally with another active agent selected from a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) such as acetylsalicylic acid.
В рівні техніки існує ряд документів, які описують зв'язки між статинами, антигіпертензивними препаратами та/або аспіріном.In the prior art, there are a number of documents that describe the relationship between statins, antihypertensive drugs and/or aspirin.
Заявка на патент М/О 99/11259 описує терапевтичну комбінацію, яка містить амлодіпін і аторвастатин в лікуванні гіпертензії, гіперліпідемії, стенокардії, атеросклерозу та керуванні ризику серцево-судинних проявів.Patent application M/O 99/11259 describes a therapeutic combination containing amlodipine and atorvastatin in the treatment of hypertension, hyperlipidemia, angina, atherosclerosis, and cardiovascular risk management.
Заявка на патент УМО 99/11260 описує комбіновану терапію, яка містить аторвастатин і антигіпертензивний агент, в лікуванні гіпертензії, гіперліпідемії, стенокардії, атеросклерозу та керуванні ризику серцево-судинних проявів. Вказані антигіпертензивні препарати включають інгібітори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, антагоністи А-ЇЇ, діуретики, блокатори бета- адренорецепторів, вазоділятатори та блокатори альфа-адренорецепторів.UMO patent application 99/11260 describes a combination therapy containing atorvastatin and an antihypertensive agent in the treatment of hypertension, hyperlipidemia, angina pectoris, atherosclerosis, and cardiovascular risk management. These antihypertensive drugs include calcium channel inhibitors, ACE inhibitors, A-II antagonists, diuretics, beta-adrenergic blockers, vasodilators, and alpha-adrenergic blockers.
У вказаних двох заявках не згадуються проблеми взаємодії або розкладання, які можуть існувати в межах фіксованої фармацевтичної композиції з двох або більше активних інгредієнтів.The two applications do not mention interaction or decomposition problems that may exist within a fixed pharmaceutical composition of two or more active ingredients.
Заявка на патент УМО 03/092729 описує стабільну фармацевтичну композицію, яка містить статин у поєднанні з інгібітором АПФ, і яка містить щонайменше один стабілізуючий агент для статину та щонайменше один стабілізуючий агент для інгібітора АПФ, і в цій композиції статин та інгібітор АПФ розділені шаром або мембраною, виготовленою із сумісного фізіологічно інертного матеріалу з нейтральним рн.UMO patent application 03/092729 describes a stable pharmaceutical composition that contains a statin in combination with an ACE inhibitor, and that contains at least one stabilizing agent for the statin and at least one stabilizing agent for the ACE inhibitor, and in this composition, the statin and the ACE inhibitor are separated by a layer or a membrane made of a compatible physiologically inert material with a neutral pH.
Інгібітори АПФ є сполуками, чутливими до реакцій розчинення, що активуються в присутності кислот або основ. Таке застосування вирішує проблему розкладання або розчинення інгібіторів АПФ в присутності статинів шляхом розробки стабільної фармацевтичної композиції, в якій кількість активних інгредієнтів з часом не змінюється, а активні інгредієнти не розкладаються зовсім або розкладаються лише частково.ACE inhibitors are compounds sensitive to dissolution reactions activated in the presence of acids or bases. Such an application solves the problem of decomposition or dissolution of ACE inhibitors in the presence of statins by developing a stable pharmaceutical composition in which the amount of active ingredients does not change over time, and the active ingredients do not decompose at all or only partially decompose.
Заявка на патент МО 99/47123 описує фармацевтичну композицію, яка містить у складіPatent application MO 99/47123 describes a pharmaceutical composition that contains
Зо агент для зниження рівня холестерину на основі статину і аспірин для мінімізації взаємодії статин:аспірин, в якій (ї) статин і аспірин представлені в одній двошаровий таблетці і в якій аспірин присутній в першому шарі, а статин у другому шарі; або (її) фармацевтична композиція виконана у формі капсули, яка містить гранули аспірину і гранули статину. Ця заявка вирішує проблему взаємодій між активними інгредієнтами.A cholesterol-lowering agent based on a statin and an aspirin to minimize statin:aspirin interactions, in which (i) the statin and aspirin are presented in a single bilayer tablet and in which the aspirin is present in the first layer and the statin in the second layer; or (its) pharmaceutical composition is made in the form of a capsule, which contains aspirin granules and statin granules. This application solves the problem of interactions between active ingredients.
Заявка на патент УМО 2011/096665 описує комплексну композицію для профілактики і лікування серцево-судинних захворювань, яка містить а) аспірин, вкритий бар'єром з гідрофобної допоміжної речовини, і б) інгібітор ГМГ-КоОА редуктази. Ця заявка вирішує проблему нестабільності редуктази ГМГ-КоА, яка є нестабільною у кислотному середовищі.UMO patent application 2011/096665 describes a complex composition for the prevention and treatment of cardiovascular diseases, which contains a) aspirin covered with a barrier of a hydrophobic excipient, and b) an HMG-CoOA reductase inhibitor. This application solves the problem of the instability of HMG-CoA reductase, which is unstable in an acidic environment.
Заявка на патент УМО 2012/002919 описує фармацевтичну композицію у формі таблетки або капсули, яка містить аторвастатин і аспірин, при цьому кожний з цих активних інгредієнтів може бути у формі таблеток, міні-таблеток, мікро-таблеток, мікрокапсул, гранул та/або порошку, і таку композицію можна використовувати в профілактиці або лікуванні серцево-судинних захворювань. Дози аспірину варіюються від 1 до 500 мг, переважно від 1 до 300 мг, і найбільш переважно від 1 до 150 мг. Дози аторвастатину складають від 1 до 200 мг, переважно від 1 до 150 мг, і найбільш переважно від 1 до 100 мг/доза. Композиція відповідно до цієї заявки вирішує проблему взаємодій активних інгредієнтів один з одним. Описані приклади є фармацевтичними композиціями, що містять таблетки аспірину і гранули аторвастатину або таблетки аспірину і гранули аторвастатину у капсулах.UMO patent application 2012/002919 describes a pharmaceutical composition in the form of a tablet or capsule containing atorvastatin and aspirin, each of these active ingredients can be in the form of tablets, mini-tablets, micro-tablets, microcapsules, granules and/or powder , and such a composition can be used in the prevention or treatment of cardiovascular diseases. Doses of aspirin range from 1 to 500 mg, preferably from 1 to 300 mg, and most preferably from 1 to 150 mg. Doses of atorvastatin are from 1 to 200 mg, preferably from 1 to 150 mg, and most preferably from 1 to 100 mg/dose. The composition according to this application solves the problem of interaction of active ingredients with each other. The described examples are pharmaceutical compositions containing aspirin tablets and atorvastatin granules or aspirin tablets and atorvastatin granules in capsules.
Заявка на патент УМО 2012/011882 описує фармацевтичну композицію, яка містить аторвастатин і аспірин, при цьому кожний з цих активних інгредієнтів виконаний у формі порошку, і така композиція може використовуватися в профілактиці або лікуванні серцево- судинних захворювань. Задача цієї заявки полягає у забезпеченні фармацевтичної композиції, яка містить як аспірин, так і аторвастатин, та яка має гарну біодоступність і яка не демонструє хімічного розкладання. Крім того, в композиції аторвастатин є достатньо розчинним у воді.UMO patent application 2012/011882 describes a pharmaceutical composition that contains atorvastatin and aspirin, while each of these active ingredients is in the form of a powder, and such a composition can be used in the prevention or treatment of cardiovascular diseases. The object of this application is to provide a pharmaceutical composition which contains both aspirin and atorvastatin, and which has good bioavailability and which does not exhibit chemical degradation. In addition, atorvastatin in the composition is sufficiently soluble in water.
Заявка на патент УМО 2012/081905 описує фармацевтичну композицію для профілактики та лікування серцево-судинних захворювань, яка містить, з одного боку, інгібітор ГМГ-КоА редуктази та основний допоміжний агент, а, з другого боку, аспірин, вкритий ентеральним шаром. Інгібітор ГМГ-КоА редуктази може бути у формі порошку, гранул, пеллетів або міні- таблеток, і аспірин може бути у формі гранул, пеллетів або міні-таблеток.UMO patent application 2012/081905 describes a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cardiovascular diseases, which contains, on the one hand, an HMG-CoA reductase inhibitor and the main auxiliary agent, and, on the other hand, aspirin covered with an enteric layer. The HMG-CoA reductase inhibitor can be in the form of powder, granules, pellets or mini-tablets, and the aspirin can be in the form of granules, pellets or mini-tablets.
Заявка на патент УМО 2012/124973 описує фармацевтичну композицію для лікування серцево-судинних захворювань, яка містить аторвастатин у формі міні-таблеток і аспірин у формі міні-таблеток або мінігранул, що мають ентеральне покриття, таким чином знижуючи взаємодію між двома активними інгредієнтами, і у той же час оптимізуючи лікувальний ефект та стабільність під час зберігання.UMO patent application 2012/124973 describes a pharmaceutical composition for the treatment of cardiovascular diseases, which contains atorvastatin in the form of mini-tablets and aspirin in the form of enteric-coated mini-tablets or mini-granules, thus reducing the interaction between the two active ingredients, and while at the same time optimizing the therapeutic effect and stability during storage.
Заявка на патент УМО 03/020243 описує фармацевтичну композицію, яка може бути виконана у формі капсули і яка містить агент, який знижує рівень холестерину і являє собою статин, ІПФ ії аспірин, та в якій щонайменше один з компонентів відокремлено від двох інших.Patent application UMO 03/020243 describes a pharmaceutical composition that can be made in the form of a capsule and that contains an agent that lowers the level of cholesterol and is a statin, PPI, and aspirin, and in which at least one of the components is separated from the other two.
Компоненти можуть бути у формі пеллетів або гранул. Ця заявка описує фармацевтичну композицію, яка є багатошаровою таблеткою, яка містить перший шар ловастатину пролонгованого вивільнення, другий шар еналаприлу пролонгованого вивільнення, розподільний шар з допоміжних речовин та шар аспірину негайного вивільнення. Ця заявка також описує фармацевтичну композицію, яка містить гранули ловастатину, гранули еналаприлу і матрицю аспірину негайного вивільнення, які змішуються для формування таблетки способом компресії.The components can be in the form of pellets or granules. This application describes a pharmaceutical composition which is a multi-layer tablet containing a first layer of lovastatin extended release, a second layer of enalapril extended release, a distribution layer of excipients and an immediate release layer of aspirin. This application also describes a pharmaceutical composition that contains lovastatin granules, enalapril granules and an immediate release aspirin matrix, which are mixed to form a tablet by compression.
Нарешті, ця заявка описує фармацевтичну композицію у формі таблеток або капсул, яка містить безліч активних інгредієнтів, включаючи ловастатин, еналаприл і аспірин, всі у формі негайного вивільнення, яку отримують шляхом змішування порошків, а суміш потім вводять у капсулу.Finally, this application describes a pharmaceutical composition in the form of tablets or capsules containing a variety of active ingredients, including lovastatin, enalapril and aspirin, all in an immediate release form, which is obtained by mixing the powders and the mixture is then injected into the capsule.
Ця заявка також описує проблему взаємодії між різними активними інгредієнтами у фіксованій фармацевтичній композиції, а також можливі взаємодії між активними інгредієнтами та допоміжними речовинами. Однак, різні активні інгредієнти мають різний профіль вивільнення.This application also describes the problem of interaction between different active ingredients in a fixed pharmaceutical composition, as well as possible interactions between active ingredients and excipients. However, different active ingredients have different release profiles.
Заявка на патент УМО 2004/080488 описує фармацевтичні композиції, які містять ацетилсаліцилову кислоту, інгібітор ГМГ-КоА редуктази і, необов'язково, антигіпертензивний препарат для первинної профілактики серцево-судинних захворювань. Ця заявка описує приклади, які включають - аспірин, аторвастатин і необов'язково амлодипін, а також - аспірин, симвастатин і периндоприл.UMO patent application 2004/080488 describes pharmaceutical compositions containing acetylsalicylic acid, an HMG-CoA reductase inhibitor and, optionally, an antihypertensive drug for the primary prevention of cardiovascular diseases. This application describes examples that include - aspirin, atorvastatin and optionally amlodipine, as well as - aspirin, simvastatin and perindopril.
Заявка на патент МО 2009/118359 описує фармацевтичну композицію у формі капсули дляPatent application MO 2009/118359 describes a pharmaceutical composition in the form of a capsule for
Зо профілактики серцево-судинних захворювань, яка містить вкриті плівкою таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівкою таблетки симвастатину або правастатину і вкриті плівкою таблетки лізиноприлу, раміприлу або периндоприлу. Приклади, описані в цій заявці, містять 100 мг ацетилсаліцилової кислоти, 20 мг симвастатину і раміприлу (2,5; 5 або 10 мг) або лізиноприлу (20 мг).For the prevention of cardiovascular diseases, which contains film-coated tablets of acetylsalicylic acid, film-coated tablets of simvastatin or pravastatin, and film-coated tablets of lisinopril, ramipril, or perindopril. The examples described in this application contain 100 mg of acetylsalicylic acid, 20 mg of simvastatin and ramipril (2.5; 5 or 10 mg) or lisinopril (20 mg).
Заявка на патент УМО 2014/195421 описує пероральну композицію для лікування серцево- судинних захворювань, яка містить інгібітор ГМГ-КоА редуктази, який є статином, і ацетилсаліцилову кислоту, і в якій взаємодія між двома активними інгредієнтами зведена до мінімума. В цій композиції два активних інгредієнти виконані у формі вкритої одиничної дози.UMO patent application 2014/195421 describes an oral composition for the treatment of cardiovascular diseases, which contains an HMG-CoA reductase inhibitor, which is a statin, and acetylsalicylic acid, and in which the interaction between the two active ingredients is minimized. In this composition, two active ingredients are made in the form of a covered unit dose.
Пероральна композиція може додатково містити інгібітор ренін-ангіотензивної системи, який є, наприклад, таким інгібітором АПФ, як периндоприл.The oral composition may additionally contain an inhibitor of the renin-angiotensive system, which is, for example, such an ACE inhibitor as perindopril.
Сутність винаходуThe essence of the invention
Винахід, що пропонується, стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор ГМГ-КоА редуктази та антигіпертензивний агент.The proposed invention relates to a fixed pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor and an antihypertensive agent.
Крім того, винахід, що пропонується, стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор ГМГ-КоА та щонайменше один антигіпертензивний агент, обраний з інгібітора ангіотензиперетворюючого ферменту (ІПФ), діуретика і необов'язково НСПЗП.In addition, the proposed invention relates to a fixed pharmaceutical composition that contains an HMG-CoA inhibitor and at least one antihypertensive agent selected from an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, a diuretic, and optionally an NSAID.
Більш конкретно, винахід, що пропонується, стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор ГМГ-КоА та інгібітор ангіотензиперетворюючого ферменту (ІПФ), в якій: - інгібітор ГМГ-КоА являє собою аторвастатин або його адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою, їхні гідрати та кристалізовані форми, і - ІПФ являє собою периндоприл або його адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, їхні гідрати та кристалізовані форми.More specifically, the proposed invention relates to a fixed pharmaceutical composition containing an HMG-CoA inhibitor and an angiotensin-converting enzyme (API) inhibitor, in which: - the HMG-CoA inhibitor is atorvastatin or its addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, their hydrates and crystallized forms, and - PPI is perindopril or its additive salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, their hydrates and crystallized forms.
Крім того, цей винахід стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить на додаток до інгібітора ГМГ-КоОА редуктази та ІПФ інший активний інгредієнт, обраний з: - НСПЗП або - діуретика.In addition, this invention relates to a fixed pharmaceutical composition, which contains, in addition to the HMG-CoOA reductase inhibitor and IPF, another active ingredient selected from: - NSAIDs or - diuretic.
Винахід, що пропонується, до того ж стосується використання фіксованих фармацевтичних композицій в лікуванні та профілактиці серцево-судинних захворювань та, зокрема, в бо профілактиці коронарних синдромів у пацієнтів, в анамнезі яких присутній інфаркт міокарда та/або реваскуляризація у зв'язку з первинною гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією.The proposed invention also relates to the use of fixed pharmaceutical compositions in the treatment and prevention of cardiovascular diseases and, in particular, in the prevention of coronary syndromes in patients with a history of myocardial infarction and/or revascularization due to primary hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia.
Інгібітор ГМГ-КоА редуктази, який переважно використовується, є аторвастатин або його адитивна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і зокрема, його кальцієва або натрієва сіль, їх гідрати та кристалічні форми.The HMG-CoA reductase inhibitor that is preferably used is atorvastatin or its addition salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, and in particular, its calcium or sodium salt, hydrates and crystalline forms thereof.
Переважно використовуваний інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин, є периндоприл або його адитивна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і зокрема, його трет-бутиламінові, тозилатні або аргінінові солі, їх гідрати та кристалічні форми.A preferably used angiotensin-converting enzyme inhibitor is perindopril or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, and in particular, its tert-butylamine, tosylate or arginine salts, hydrates and crystalline forms thereof.
НСПЗП, що переважно використовуються, є ацетилсаліцилова кислота, або аспірин, або її адитивна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, їх гідрати та кристалічні форми.NSAIDs that are mainly used are acetylsalicylic acid, or aspirin, or its additive salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, their hydrates and crystalline forms.
Діуретик, який переважно використовується, є індапамід або його адитивна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, їх гідрати та кристалічні форми.The diuretic that is preferably used is indapamide or its addition salt with a pharmaceutically acceptable acid or base, their hydrates and crystalline forms.
Детальний опис винаходуDetailed description of the invention
Винахід, що пропонується, стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятні солі, їх гідрати та кристалічні форми, і периндоприл або його фармацевтично прийнятні солі, їх гідрати та кристалічні форми, а також використання вказаної композиції в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.The proposed invention relates to a fixed pharmaceutical composition containing atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and crystalline forms thereof, and perindopril or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and crystalline forms, as well as to the use of said composition in the prevention and treatment of cardiovascular vascular diseases.
Винахід, що пропонується, також стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка, окрім аторвастатина і периндоприла, додатково містить ацетилсаліцилову кислоту, яка також називається аспірином, або її фармацевтично прийнятнії солі, їх гідрати та кристалічні форми, а також використання вказаної композиції в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.The proposed invention also relates to a fixed pharmaceutical composition, which, in addition to atorvastatin and perindopril, additionally contains acetylsalicylic acid, which is also called aspirin, or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and crystalline forms thereof, as well as the use of said composition in the prevention and treatment of cardio - vascular diseases.
Винахід, що пропонується, також стосується фіксованої фармацевтичної композиції, яка, окрім аторвастатина і периндоприла, додатково містить індапамід або його фармацевтично прийнятні солі, їх гідрати та кристалічни форми, а також використання вказаної композиції в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань.The proposed invention also relates to a fixed pharmaceutical composition, which, in addition to atorvastatin and perindopril, additionally contains indapamide or its pharmaceutically acceptable salts, their hydrates and crystalline forms, as well as the use of the specified composition in the prevention and treatment of cardiovascular diseases.
Під серцево-судинними захворюваннями більш конкретно розуміють профілактику коронарних синдромів у пацієнтів, в анамнезі яких пристуній інфаркт міокарда та/абоCardiovascular diseases more specifically mean the prevention of coronary syndromes in patients with a history of myocardial infarction and/or
Зо реваскуляризація у випадках з первинною гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією.For revascularization in cases with primary hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia.
Фіксована фармацевтична композиція має перевагу, яка дозволяє як зменшити витрати на виробництво, так і, насамперед, поліпшити комплаентність щодо лікування для частини пацієнтів і, як наслідок, здійснювати кращий контроль за їх патологією.A fixed pharmaceutical composition has the advantage of reducing production costs and, above all, improving treatment compliance for some patients and, as a result, better control of their pathology.
У винаході, що пропонується, фіксована фармацевтична композиція складається з щонайменше двох активних інгредієнтів, якими є 1) аторвастатин і 2) периндоприл, які належать до різних терапевтичних класів та мають комплементарні ефекти, і тому має перевагу ураження декількох факторів ризику, які відповідають за серцево-судинні захворювання, при використанні однієї дози.In the proposed invention, a fixed pharmaceutical composition consists of at least two active ingredients, which are 1) atorvastatin and 2) perindopril, which belong to different therapeutic classes and have complementary effects, and therefore have the advantage of affecting several risk factors responsible for cardiovascular -vascular diseases, when using one dose.
Крім того, винахідом, що пропонується, є фіксована фармацевтична композиція, яка містить щонайменше три діючі речовини, які належать до різних терапевтичних класів та мають комплементарні ефекти і є наступними: 1) аторвастатин, 2) периндоприл і додатково: а) ацетилсаліцилова кислота, або б) індапамід абоIn addition, the proposed invention is a fixed pharmaceutical composition that contains at least three active substances that belong to different therapeutic classes and have complementary effects and are as follows: 1) atorvastatin, 2) perindopril and additionally: a) acetylsalicylic acid, or b) indapamide or
Використання цих фіксованих терапевтичних комбінацій: - атгорвастатин ж периндоприл, - аторвастатин я периндоприл ж ацетилсаліцилова кислота, та - аторвастатин я периндоприл «з індапамід є профілактикою коронарних синдромів у пацієнтів, в анамнезі яких присутній інфаркт міокарда та/або реваскуляризація у зв'язку з первинною гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією в якості замісної терапії у дорослих пацієнтів, яких одночасно контролюють монотерапією аторвастатином, периндоприлом та/або активними речовинами а) - г) в таких самих дозах, які представлені у фіксованій фармацевтичній композиції.The use of these fixed therapeutic combinations: - atorvastatin and perindopril, - atorvastatin and perindopril and acetylsalicylic acid, and - atorvastatin and perindopril "with indapamide is the prevention of coronary syndromes in patients with a history of myocardial infarction and/or revascularization due to primary hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia as replacement therapy in adult patients who are simultaneously controlled by monotherapy with atorvastatin, perindopril and/or active substances a) - d) in the same doses as in the fixed pharmaceutical composition.
Фіксована фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу приймається один раз в день вранці.The fixed pharmaceutical composition according to this invention is taken once a day in the morning.
Таким чином, можна спростити прийом ліків пацієнтами, які приймають медикаменти окремо, та, внаслідок цього, покращити сумісність шляхом зменшення кількості таблеток.Thus, it is possible to simplify medication administration for patients who take medications separately and, as a result, to improve compatibility by reducing the number of tablets.
Всі вказані вище активні інгредієнти є лікарськими засобами, які отримали реєстраційне посвідчення та представлені на ринках у всьому світі протягом багатьох років. Всі компоненти являють собою широко відомі діючі речовини з добре встановленою ефективністю та бо переносимістю.All of the active ingredients listed above are medicinal products that have received a registration certificate and have been on the market worldwide for many years. All components are well-known active substances with well-established effectiveness and tolerability.
Аторвастатин є частиною групи лікарських засобів, які називаються інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або статинами. Аторвастатин знижує концентрацію ліпопротеїнів низької щільності (ЛІНЩ) і тригліцеридів в крові зі збільшенням концентрації ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Аторвастатин у формі солі кальцію тригідрату реалізується під назвою Тайог? абоAtorvastatin is part of a group of medicines called HMG-CoA reductase inhibitors or statins. Atorvastatin reduces the concentration of low-density lipoprotein (LDL) and triglycerides in the blood with an increase in the concentration of high-density lipoprotein (HDL). Atorvastatin in the form of calcium salt trihydrate is sold under the name Taiog? or
Прі? ї відповідна фармацевтична композиція описана в заявці на патент УМО 94/16693.At? th corresponding pharmaceutical composition is described in the UMO patent application 94/16693.
Аторвастатин показаний для: - лікування гіперхолестеринемії у вигляді дієтичної добавки для зниження високих рівней загального холестерину (Хол-3), ЛПИНІЩЦЩ-холестерину (ЛІПНЩ-Х), аполіпопротеїну В і тригліцеридів у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи родинну гіперхолестеринемію або змішані гіперліпідемії, - профілактики кардіологічних явищ у пацієнтів з високим ризиком наявності першого такого серцево-судинного явища в якості доповнення до корекції інших факторів ризику.Atorvastatin is indicated for: - the treatment of hypercholesterolemia in the form of a dietary supplement to reduce high levels of total cholesterol (Chol-3), LDL-cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B and triglycerides in patients with primary hypercholesterolemia, including familial hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia, - prevention of cardiac events in patients with a high risk of having the first such cardiovascular event as a supplement to the correction of other risk factors.
Периндоприл є інгібітором ферменту, який перетворює ангіотензин | в ангіотензин ЇЇ (ангіотензвинперетворюючий фермент АПФ). Цей перетворюючий фермент, або кіназа, є екзопептидазою, яка дозволяє перетворювати ангіотензин І в судинозвужуючий ангіотензин ЇЇ, що спричиняє розпад судинорозширюючого брадикініна на неактивний гептапептид.Perindopril is an angiotensin-converting enzyme inhibitor into angiotensin HER (angiotensin-converting enzyme ACE). This converting enzyme, or kinase, is an exopeptidase that allows the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor angiotensin II, which causes the breakdown of the vasodilator bradykinin into an inactive heptapeptide.
Периндоприл у формі солі аргініну реалізується під назвою Коверсилг? і показаний для: - лікування артеріальної гіпертензії, - зниження ризику кардіалогічних проявів у пацієнтів в анамнезі яких пристуній інфаркт міокарда та/або реваскуляризація, і - лікування симптоматичної серцевої недостатньості.Perindopril in the form of arginine salt is sold under the name Coversilg? and indicated for: - treatment of arterial hypertension, - reduction of the risk of cardiac manifestations in patients with a history of myocardial infarction and/or revascularization, and - treatment of symptomatic heart failure.
Ацетилсаліцилова кислота є інгібітором активації тромбоцитів: шляхом блокування циклооксигенази тромбоцитів ацетилуванням, вона пригнічує синтез тромбоксану А2, фізіологічної речовини-активатора, що виділяється тромбоцитами і яка відіграватиме роль в ускладненнях атероматичних уражень. Ацетилсаліцилова кислота 100 мг реалізується під назвою Абзрігіп Ргоїесі" і показана для: - профілактики вторинних серцево-судинних і цереброваскулярних ускладнень у пацієнтів з ішемічним атеросклеротичним захворюванням (наприклад, інфарктом міокарда, стабільною і нестабільною стенокардією, повним або тимчасовим гострим порушенням мозкового кровообігу ішемічного походження), - профілактики тромбоемболічних проявів після операції або судинного втручання, та - зниження оклюзії трансплантатів після аорто-коронарного шунтування.Acetylsalicylic acid is an inhibitor of platelet activation: by blocking platelet cyclooxygenase by acetylation, it inhibits the synthesis of thromboxane A2, a physiological activator substance released by platelets that will play a role in the complications of atheromatous lesions. Acetylsalicylic acid 100 mg is marketed under the name Abzrigip Rgoiesi" and is indicated for: - prevention of secondary cardiovascular and cerebrovascular complications in patients with ischemic atherosclerotic disease (for example, myocardial infarction, stable and unstable angina pectoris, complete or temporary acute cerebrovascular accident of ischemic origin) , - prevention of thromboembolic manifestations after surgery or vascular intervention, and - reduction of graft occlusion after aorto-coronary bypass.
Індапамід є сульфамідним діуретиком, який фармакологічно відноситься до тиазидних діуретиків. Гемігідрат індапаміду реалізується під назвою РіІцдех? та показаний для лікування артеріальної гіпертензії.Indapamide is a sulfonamide diuretic, which pharmacologically belongs to thiazide diuretics. Indapamide hemihydrate is sold under the name RiItsdeh? and indicated for the treatment of arterial hypertension.
Одним з основних ризиків фіксованих фармацевтичних комбінацій є результати можливої взаємодії між різними активними інгредієнтами, які присутні у комбінації. Окрім того, активні інгредієнти можуть виявитися несумісними з деякими допоміжними речовинами, які, тим не менш, є необхідними для стабілізації того чи іншого з активних інгредієнтів.One of the main risks of fixed pharmaceutical combinations is the results of possible interactions between the various active ingredients that are present in the combination. In addition, the active ingredients may be incompatible with some excipients, which are nevertheless necessary to stabilize one or another of the active ingredients.
Застосування ацетилсаліцилової кислоти для зниження ризику інфаркту міокарда і використання статинів для зниження рівня холестерину і запобігання або лікування серцево- судинних і цереброваскулярних захворювань є дуже добре підтверджено результатами лабораторних випробувань. Фактично, одночасний прийом статинів і ацетилсаліцилової кислоти для пацієнтів, які мають високий рівень холестерину та які вважаються як такі, що "мають" ризик інфаркту міокарда, не є звичним. Однак одночасне використання статинів та ацетилсаліцилової кислоти потребує особливих запобіжних заходів для мінімізації взаємодії між цими двома лікарськими засобами, оскільки добре відомо, що інгібітори ГМГ-КоА редуктази розкладаються в присутності ацетилсаліцилової кислоти. Взаємодія включаює фізичні та хімічні несумісності, а також побічні ефекти.The use of acetylsalicylic acid to reduce the risk of myocardial infarction and the use of statins to lower cholesterol and prevent or treat cardiovascular and cerebrovascular diseases are very well supported by the results of laboratory tests. In fact, concomitant use of statins and ASA in patients who have high cholesterol and who are considered to be "at" risk of myocardial infarction is not common. However, the simultaneous use of statins and acetylsalicylic acid requires special precautions to minimize the interaction between these two drugs, since it is well known that HMG-CoA reductase inhibitors are degraded in the presence of acetylsalicylic acid. Interactions include physical and chemical incompatibilities, as well as side effects.
Окрім того, статини чутливі до таких факторів, як тепло, вологість, низький рН і світло.In addition, statins are sensitive to factors such as heat, humidity, low pH, and light.
Зокрема, аторвастатин перетворюється на лактон, що є результатом внутрішньомолекулярної реакції естерифікації. Основними продуктами, які утворюються при розкладанні статинів, є лактони та продукти окислення, які знижують стійкість аторвастатину і, відповідно, його період напіввиведення.In particular, atorvastatin is converted into a lactone, which is the result of an intramolecular esterification reaction. The main products that are formed during the decomposition of statins are lactones and oxidation products that reduce the stability of atorvastatin and, accordingly, its half-life.
Аторвастатин є молекулою, яка досить легко розкладається і вимагає використання стабілуючого агента, який у композиції Тапог? є карбонатом кальцію. Ця композиція Тапог? описана, зокрема, в патенті ЕР 0 680 320.Atorvastatin is a molecule that is quite easily decomposed and requires the use of a stabilizing agent, which is in the composition of Tapog? is calcium carbonate. Is this song Tapog? described, in particular, in patent EP 0 680 320.
Несподівано, шляхом змішування периндоприлу з аторвастатином з утворенням суміші на основі композиції Тапоге, тобто в присутності кальцію карбонату, заявник зрозумів, що кальцію бо карбонат модифікує людську фармакокінетику периндоприлу, що ускладнює досягнення біоеквівалентності композиції периндоприлу в фіксованій комбінації "периндоприл ж аторвастатин".Unexpectedly, by mixing perindopril with atorvastatin to form a mixture based on the Tapoge composition, that is, in the presence of calcium carbonate, the applicant realized that calcium carbonate modifies the human pharmacokinetics of perindopril, which makes it difficult to achieve bioequivalence of the perindopril composition in the fixed combination "perindopril and atorvastatin".
Фактично, у дослідженні взаємодії фіксованої комбінації "аторвастатин 40 мг й периндоприла аргінін 10 мг" у порівнянні з 40 мг аторвастатину в чистому вигляді та периндоприла аргініну 10 мг в чистому вигляді, заявник показав, що Стах (що є максимальною концентрацією продукту, який присутній у крові після введення) периндоприлу в бітерапії була модифікована. божеIn fact, in a study of the interaction of a fixed combination of "atorvastatin 40 mg and perindopril arginine 10 mg" compared to atorvastatin 40 mg in pure form and perindopril arginine 10 mg in pure form, the applicant showed that Stach (which is the maximum concentration of the product that is present in of blood after administration) of perindopril in bitherapy was modified. god
Аторвастатин (нг/мл) 77201 Аторвастатиняпериндоприло 00 Аторвастатин 33333000Atorvastatin (ng/ml) 77201 Atorvastatin Perindopril 00 Atorvastatin 33333000
С Периндоприл 01010100 710 Аторвастатиняпериндоприло 0 |Периндоприло 33303031C Perindopril 01010100 710 Atorvastatin Perindopril 0 | Perindopril 33303031
Таким чином, співвідношення між периндоприлом, який вводять у фіксованій комбінації "атгорвастатин т периндоприл", та периндоприлом, який вводять самостійно, становить більше 130 95.Thus, the ratio between perindopril administered in a fixed combination of "atgorvastatin and perindopril" and perindopril administered alone is greater than 130 95.
Тому необхідно розділити ці два активних інгредієнти фізично, щоб отримати стабільну фіксовану фармацевтичну композицію аторвастатину та периндоприлу.Therefore, it is necessary to separate these two active ingredients physically to obtain a stable fixed pharmaceutical composition of atorvastatin and perindopril.
Даний винахід вирішує цю проблему шляхом розробки фіксованої фармацевтичної композиції у формі капсули, яка містить мінігранули аторвастатину та мінігранули периндоприлу.The present invention solves this problem by developing a fixed pharmaceutical composition in the form of a capsule, which contains minigranules of atorvastatin and minigranules of perindopril.
Відомо, що аспірин розкладає інгібітори ГМГ-КоА редуктази. У дослідженні сумісності різних активних інгредієнтів заявник зумів показати, що коли 3 активних інгредієнти знаходяться окремо, не відбувається розкладу, в тому числі, коли аторвастатин і периндоприл знаходяться в одній композиції. На відміну від цього, коли аспірин додають до суміші "аторвастатин їж периндоприл", З активні інгредієнти розкладаються, як показано в таблиці нижче.Aspirin is known to degrade HMG-CoA reductase inhibitors. In a study of the compatibility of different active ingredients, the applicant was able to show that when the 3 active ingredients are separate, no decomposition occurs, including when atorvastatin and perindopril are in the same composition. In contrast, when aspirin is added to a mixture of atorvastatin and perindopril, the active ingredients break down as shown in the table below.
Таблиця А:Table A:
Дослідження сумісності діючих речовин периндоприлу аторвастатину сіно 2 2531-30 1.6 | 5 ющЩщфЗзбStudy of the compatibility of the active substances of perindopril atorvastatin hay 2 2531-30 1.6 | 5 yushShshfZzb
Аторвастатин 31733001Atorvastatin 31733001
Периндоприл. 30317000014200001100000013 ее 10010001Perindopril. 30317000014200001100000013 ее 10010001
ПериндоприлPerindopril
Аторвастатин їхAtorvastatin them
Периндоприл ж 38,881 15,668 5,784Perindopril same 38,881 15,668 5,784
АспіринAspirin
Таким чином, у фіксованій фармацевтичній композиції за даним винаходом, яка містить аторвастатин, периндоприл та аспірин, необхідно відокремити аспірин від аторвастатину та периндоприлу. Таким чином, заявник розробив фіксовану фармацевтичну композицію у формі капсули, яка містить мінігранули аторвастатину, мінігранули периндоприлу та кишково-розчинні мінігранули аспірину.Thus, in a fixed pharmaceutical composition according to the present invention, which contains atorvastatin, perindopril and aspirin, it is necessary to separate aspirin from atorvastatin and perindopril. Thus, the applicant has developed a fixed pharmaceutical composition in the form of a capsule containing atorvastatin minigranules, perindopril minigranules and aspirin enteric-soluble minigranules.
Зо Однак, в цій фіксованій фармацевтичній композиції кишково-розчинні мінігранули аспірину не є біоеквівалентними до кишково-розчинних таблеток аспірину, представлених на ринку, як показано заявником (див. Фігуру нижче, лікування 4).However, in this fixed pharmaceutical composition, the enteric-dissolving aspirin minigranules are not bioequivalent to enteric-dissolving aspirin tablets on the market, as shown by the applicant (see Figure below, treatment 4).
У цьому дослідженні можна побачити, що профіль лікування 4 відрізняється від профілів лікування 1-3, таким чином, виявляється різниця між кишково-розчинною таблеткою аспірину та кишково-розчинними мінігранулами аспірину.In this study, it can be seen that treatment profile 4 is different from treatment profiles 1-3, thus showing a difference between enteric-dissolving aspirin tablet and enteric-dissolving aspirin minigranules.
і ПРОФІЛІ СЕРЕДНІХ ТОЧОК : зві ши і : ж вві п ня НЕ - ї тк х. і шо щи Що Ше ИНand PROFILES OF MIDDLE POINTS: high and low. and what is that What is YN
Час (години) : : СОЯ УЛЮУВАННЯТ 0 ЛЮУВАННЯС 00ЛЮУВАННЯ З С ЛЮУВАННЯЄTime (hours) : : SOY LUYUVANNYAT 0 LUYUVANNYAS 00LUYUVANNYAT WITH S LUYUVANNYAT
Лікування 1: - 1 капсула мінігранул кальцію аторвастатину без кальцію карбоната - 1 капсула мінігранул периндоприла аргініна - 1 капсула кишково-розчинних мінігранул аспіринуTreatment 1: - 1 capsule of atorvastatin calcium minigranules without calcium carbonate - 1 capsule of perindopril arginine minigranules - 1 capsule of enteric-soluble aspirin minigranules
Лікування 2: - 1 капсула мінігранул кальцію аторвастатину з кальцію карбонатом - процес змішування кальцію карбоната без шліфування - 1 капсула мінігранул периндоприла аргініна - 1 капсула кишково-розчинних мінігранул аспіринуTreatment 2: - 1 capsule of atorvastatin calcium minigranules with calcium carbonate - calcium carbonate mixing process without grinding - 1 capsule of perindopril arginine minigranules - 1 capsule of enteric-soluble aspirin minigranules
Лікування 3: - 1 капсула мінігранул кальцію аторвастатину з кальцію карбонатом - процес змішування кальцію карбоната без шліфування - 1 капсула мінігранул периндоприла аргініна - 1 капсула кишково-розчинних мінігранул аспіринуTreatment 3: - 1 capsule of atorvastatin calcium minigranules with calcium carbonate - calcium carbonate mixing process without grinding - 1 capsule of perindopril arginine minigranules - 1 capsule of enteric-soluble aspirin minigranules
Лікування 4: - 1 таблетка Тапого - 1 таблетка СомегзуФ - 1 кишково-розчинна таблетка аспіринуTreatment 4: - 1 tablet Tapogo - 1 tablet SomegzuF - 1 enteric-dissolving aspirin tablet
Даний винахід вирішує проблему шляхом розробки фіксованої фармацевтичної композиції, яка містить аторвастатин, периндоприл та аспірин, в якій взаємодія між різними активними інгредієнтами та взаємодія з допоміжними речовинами відсутня. Більше того, в цій композиції активні інгредієнти є біоеквівалентними окремим сполукам, які продаються у вигляді окремих таблеток.The present invention solves the problem by developing a fixed pharmaceutical composition containing atorvastatin, perindopril and aspirin, in which there is no interaction between different active ingredients and no interaction with excipients. Moreover, in this composition, the active ingredients are bioequivalent to the individual compounds sold as individual tablets.
Таким чином, цей винахід пропонує фіксовану фармацевтичну композицію у формі капсули, яка містить мінігранули аторвастатину, мінігранули периндоприлу та кишково-розчинні таблетки аспірину. Таким чином, ця композиція має перевагу в тому, що вона є біоеквівалентом окремій кишково-розчинній таблетці аспірину, при цьому відсутня взаємодія між трьома активними інгредієнтами або допоміжними речовинами.Thus, the present invention provides a fixed pharmaceutical composition in the form of a capsule containing atorvastatin minigranules, perindopril minigranules and aspirin enteric tablets. Thus, this formulation has the advantage of being bioequivalent to a single enteric-dissolving aspirin tablet, with no interaction between the three active ingredients or excipients.
Зо Так само та з тих же причин, що вказані вище, цей винахід включає фіксовану фармацевтичну композицію, яка містить:Also, and for the same reasons as above, this invention includes a fixed pharmaceutical composition comprising:
А) мінігранули аторвастатину, мінігранули периндоприлу і мінігранули індапаміду.A) minigranules of atorvastatin, minigranules of perindopril and minigranules of indapamide.
Всі фіксовані фармацевтичні композиції за даним винаходом містять фармацевтично прийнятні солі в комбінації з однією або білоше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, їх гідрати та їх кристалічні форми.All fixed pharmaceutical compositions according to the present invention contain pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms.
В іншому варіанті втілення винаходу описані фіксовані фармацевтичні композиції, які містять аторвастатин та його фармацевтично прийнятні солі та периндоприл та його фармацевтично прийнятні солі в комбінації з однією або білоше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, їх гідрати та кристалічні форми, причому: - дози аторвастатину варіюють від 10 мг до 80 мг, виражені за основою аторвастатину, або коливаються від 10,80 мг до 86,80 мг, виражені у вигляді тригідрату аторвастатину кальцію, таIn another embodiment of the invention, fixed pharmaceutical compositions are described, which contain atorvastatin and its pharmaceutically acceptable salts and perindopril and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and crystalline forms, and: - doses of atorvastatin vary from 10 mg to 80 mg expressed as atorvastatin base, or ranging from 10.80 mg to 86.80 mg expressed as atorvastatin calcium trihydrate, and
- дози периндоприлу варіюють від 1,65 мг до 9,512 мг, виражені за основою периндоприлу, або варіюють від 2,5 мг до 14 мг, виражені у вигляді периндроприлу аргініну.- doses of perindopril vary from 1.65 mg to 9.512 mg, expressed on the basis of perindopril, or vary from 2.5 mg to 14 mg, expressed as perindropril arginine.
В іншому варіанті втілення винаходу описані фіксовані фармацевтичні композиції, які додатково містять аспірин та його фармацевтично прийнятні солі або амлодипін та його фармацевтично прийнятні солі або індапамід та його фармацевтично прийнятні солі або бісопролол та його фармацевтично прийнятні солі в комбінації з однією або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, їх гідрати та їх кристалічні форми, причому: - дози аспірину складають від 75 мг до 150 мг, виражені за основою аспірину, - дози індапаміду варіюють від 0,625 мг до 2,5 мг, виражені за основою індапамідуIn another embodiment of the invention, fixed pharmaceutical compositions are described, which additionally contain aspirin and its pharmaceutically acceptable salts or amlodipine and its pharmaceutically acceptable salts or indapamide and its pharmaceutically acceptable salts or bisoprolol and its pharmaceutically acceptable salts in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients , their hydrates and their crystalline forms, and: - doses of aspirin are from 75 mg to 150 mg, expressed on the basis of aspirin, - doses of indapamide vary from 0.625 mg to 2.5 mg, expressed on the basis of indapamide
Переважно, у фіксованих фармацевтичних композиціях за цим винаходом дози: - кальцію аторвастатину становлять 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг, - периндоприлу аргініну становлять 2,5 мг, 3,5 мг, 5 мг, 7 мг, 10 мг і 14 мг, - аспірину становлять 75 мг, 100 мг і 150 мг, та - індапаміду становлять 0,625 мг, 1,25 мг, 1,5 мг і 2,5 мг.Preferably, in the fixed pharmaceutical compositions according to the present invention, the doses of: - atorvastatin calcium are 10 mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg - perindopril arginine are 2.5 mg, 3.5 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg and 14 mg, - aspirin are 75 mg, 100 mg and 150 mg, and - indapamide are 0.625 mg, 1.25 mg, 1.5 mg and 2.5 mg.
Фіксовані фармацевтичні композиції за цим винаходом, які є найбільш переважними, представлені фармацевтичними композиціями, які містять: а) 10 мг кальцію аторвастатина і 2,5 мг, 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна, б) 20 мг кальцію аторвастатина і 2,5 мг, 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна, в) 40 мг кальцію аторвастатина і 2,5 мг, 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна.Fixed pharmaceutical compositions according to the present invention, which are the most preferred, are represented by pharmaceutical compositions containing: a) 10 mg of atorvastatin calcium and 2.5 mg, 5 mg or 10 mg of perindopril arginine, b) 20 mg of atorvastatin calcium and 2.5 mg , 5 mg or 10 mg of perindopril arginine, c) 40 mg of atorvastatin calcium and 2.5 mg, 5 mg or 10 mg of perindopril arginine.
Фіксовані фармацевтичні композиції за даним винаходом, які описані в а), б) або в) кожна може додатково містити 75 мг, 100 мг або 150 мг аспірину.Fixed pharmaceutical compositions according to the present invention, which are described in a), b) or c) can each additionally contain 75 mg, 100 mg or 150 mg of aspirin.
Фіксовані фармацевтичні композиції за даним винаходом, які описані в а), б) або в) кожна може додатково містити 1,5 мг або 2,5 мг індапаміду.Fixed pharmaceutical compositions according to the present invention, which are described in a), b) or c) can each additionally contain 1.5 mg or 2.5 mg of indapamide.
Фіксовані фармацевтичні композиції за даним винаходом, які є ще більш переважними, є фармацевтичними композиціями, які містять: ї) 10 мг кальцію аторвастатина і 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна, її) 20 мг кальцію аторвастатина і 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна, ії) 40 мг кальцію аторвастатина і 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна,Fixed pharmaceutical compositions according to the present invention, which are even more preferred, are pharmaceutical compositions that contain: i) 10 mg of atorvastatin calcium and 5 mg or 10 mg of perindopril arginine, i) 20 mg of atorvastatin calcium and 5 mg or 10 mg of perindopril arginine, iii) 40 mg of atorvastatin calcium and 5 mg or 10 mg of perindopril arginine,
Зо їм) 100 мг аспірину та а. 20 мг кальцію аторвастатина і 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна; б. 40 мг кальцію аторвастатина і 5 мг або 10 мг периндоприлу аргініна, м) 1,25 мг індапаміду, 5 мг периндоприлу аргініна та 10 мг, 20 мг або 40 мг кальцію аторвастатина, мі) 2,5 мг індапаміду та 10 мг периндоприлу аргініна та 10 мг, 20 мг або 40 мг кальцію аторвастатина.With them) 100 mg of aspirin and a. 20 mg of atorvastatin calcium and 5 mg or 10 mg of perindopril arginine; b. 40 mg of atorvastatin calcium and 5 mg or 10 mg of perindopril arginine, m) 1.25 mg of indapamide, 5 mg of perindopril arginine and 10 mg, 20 mg or 40 mg of atorvastatin calcium, mi) 2.5 mg of indapamide and 10 mg of perindopril arginine and 10 mg, 20 mg or 40 mg of atorvastatin calcium.
Фіксовані фармацевтичні композиції за цим винаходом, згадані вище, всі містять одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, їх гідрати та їх кристалічні форми.The fixed pharmaceutical compositions of the present invention mentioned above all contain one or more pharmaceutically acceptable excipients, their hydrates and their crystalline forms.
Крім аторвастатину, периндоприлу, аспірину та індапаміду, зазначені фармацевтичні композиції містять одну або більше допоміжних речовин або носіїв, вибраних з розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язуючих речовин, дезінтеграторів, поверхнево-активних речовин, ентеральних покриттів, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів тощо.In addition to atorvastatin, perindopril, aspirin and indapamide, said pharmaceutical compositions contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders, disintegrants, surfactants, enteric coatings, absorbents, dyes, sweeteners, etc.
Можна зазначити, без обмеження, приклад: - для розріджувачів: лактоза, декстроза, сахароза, манітол, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - для змащувальних речовин: кремній, тальк, стеаринова кислота та її солі магнію та кальцію, поліетиленгліколь, - для зв'язувальних речовин: силікат алюмінію магнію, крохмаль, желатин, трагакант, целюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідон, - для дезинтеграторів: агар, крохмаль, альгінова кислота та її натрієва сіль, шипучі суміші, солі карбоксиметилцелюлози, солі карбоксиметилкрахмалів, похідні полівінілпіролідону.It is possible to mention, without limitation, an example: - for diluents: lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin, - for lubricants: silicon, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol, - for compounds binding substances: magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone, - for disintegrants: agar, starch, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures, carboxymethylcellulose salts, carboxymethylstarch salts, polyvinylpyrrolidone derivatives.
Доза, що використовується, залежить від віку пацієнта, характеру розладу та будь-якої пов'язаної патології та лікування. Це завжди 1 таблетка/день, але її можна скорегувати, зокрема, в залежності від стану пацієнта, щоб стабілізувати серцево-судинні параметри правильними значеннями.The dose used depends on the age of the patient, the nature of the disorder and any associated pathology and treatment. It is always 1 tablet/day, but it can be adjusted, in particular, depending on the patient's condition, in order to stabilize the cardiovascular parameters at the correct values.
Наведені нижче приклади ілюструють винахід, але не обмежують його.The following examples illustrate the invention, but do not limit it.
ПрикладиExamples
Спосіб приготування фармацевтичних композицій за цим винаходом.The method of preparation of pharmaceutical compositions according to the present invention.
У нижченаведених прикладах приготування мінігранул за цим винаходом проводиться 60 відповідно способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки.In the following examples of the preparation of minigranules according to this invention, 60 methods, known to a specialist in this field of technology, are carried out, respectively.
Приклад 1: Приготування мінігранул аторвастатинуExample 1: Preparation of atorvastatin minigranules
Кальцієву сіль аторвастатину і кальцію карбонат змішують в очищеній воді. Потім додають кроскармелозу натрію і полісорбат 80. Попередньо отриману суспензію потім розпорошують на цукрові мікрогранули для утворення мінігранул аторвастатину.The calcium salt of atorvastatin and calcium carbonate are mixed in purified water. Then croscarmellose sodium and polysorbate 80 are added. The previously obtained suspension is then sprayed on sugar microgranules to form atorvastatin minigranules.
Таблиця 1Table 1
Мінігранули аторвастатину 20 і 40 мг негайного вивільненняAtorvastatin 20 and 40 mg immediate-release minigranules
Кальцієва сіль аторвастатину 21,64 43,28 за основою 20 40Atorvastatin calcium salt 21.64 43.28 based on 20 40
Кальцію карбонат 21,64 43,28Calcium carbonate 21.64 43.28
ГідроксипропілцелюлозаHydroxypropyl cellulose
Полісорбат 80Polysorbate 80
Кроскармелоза натрію 1,915Croscarmellose sodium 1.915
Цукрові мікрогранули 28,01 56,02 (Загальнамасаї 77777771 Ї11180111111111т1во1Sugar microgranules 28.01 56.02 (General Maasai 77777771 Y11180111111111t1vo1
Приклад 2: Приготування мінігранул периндоприлуExample 2: Preparation of perindopril minigranules
Периндоприлу аргінін і гідроксипропілделюлозу змішують в очищеній воді. Попередньо отриману суспензію потім розпорошують на цукрові мікрогранули для утворення мінігранул периндоприлу.Perindopril arginine and hydroxypropyldelulose are mixed in purified water. The previously obtained suspension is then sprayed on sugar microgranules to form perindopril minigranules.
Таблиця 2Table 2
Мінігранули периндоприлу 5 і 10 мг негайного вивільненняPerindopril 5 and 10 mg immediate release minigranules
Дозування (мг)Dosage (mg)
Компоненти 2,145 22,855 45,71 (Загальнамасаї 77777711 11111301 11111161,Components 2,145 22,855 45,71 (Total Maasai 77777711 11111301 11111161,
Приклад 3: Приготування кишково-розчинних таблеток аспіринуExample 3: Preparation of enteric-dissolving aspirin tablets
Першу суміш утворюють з ацетилсаліцилової кислоти, мікрокристалічної целюлози та кукурудзяного крохмалю, потім суміш просіюють перший раз, а потім знову змішують. На другому етапі мікрокристалічну целюлозу змішують з безводним колоїдним кремнієм та натрію стеарилфумаратом, і потім суміш просіюють. Потім додають першу суміш, отриману суміш перемішують та формують таблетки способами, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки.The first mixture is formed from acetylsalicylic acid, microcrystalline cellulose and corn starch, then the mixture is sieved for the first time, and then mixed again. In the second stage, microcrystalline cellulose is mixed with anhydrous colloidal silicon and sodium stearyl fumarate, and then the mixture is sieved. Then the first mixture is added, the resulting mixture is mixed and formed into tablets by methods known to a person skilled in the art.
Суспензію для покриття отримують змішуванням тальку, Агіамії Ропсеаий, триетилцитрату, співполімеру метакрилової кислоти та етилакрилату (1:11) та очищеної води. Потім таблетку покривають суспензією для покриття способами, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки.The coating suspension is obtained by mixing talc, Agiamia Ropsiaii, triethyl citrate, a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1:11) and purified water. The tablet is then coated with a coating suspension by methods known to those skilled in the art.
Таблиця ЗTable C
Кишково-розчинна таблетка ацетилсаліцилової кислоти 100 мгEnteric-soluble tablet of acetylsalicylic acid 100 mg
Таблета (30303033...Tablet (30303033...
Мікрокристалічна целюлозаMicrocrystalline cellulose
Кукурудзяний крохмальCornstarch
Натрію стеарилфумаратSodium stearyl fumarate
Кремнію диоксид коллоїдний безводний 0 поритя 01010101Silicon dioxide, colloidal anhydrous 0 01010101
Сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) 11,76Copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1:1) 11.76
ТриетилцитратTriethyl citrate
Апгіамії Ропсеаи 36002 Едісої Ропсєаи 48 0,003Apgiamia Ropsea 36002 Edisoi Ropsea 48 0.003
Приклад 4: Приготування мінігранул індапамідуExample 4: Preparation of indapamide minigranules
Індапамід і гіпромелозу змішують в очищеній воді. Попередньо отриману суспензію потім розпорошують на мікрокристалічну целюлозу для утворення мінігранул індапаміду.Mix indapamide and hypromellose in purified water. The previously obtained suspension is then sprayed on microcrystalline cellulose to form minigranules of indapamide.
Таблиця 4Table 4
Мінігранули індапаміду негайного вивільнення 1.25 і 2.5 мгMinigranules of indapamide immediate release 1.25 and 2.5 mg
Дозування (мг)Dosage (mg)
КомпонентиComponents
Гіпромелоза, тип 2910 0,138 0,276Hypromellose, type 2910 0.138 0.276
Мікрокристалічна целюлоза, тип СР-305 28,61 57,22 (Загальнамасаїд//-/-//777777777111111111111111111111111111301Ї11111116осСсщСMicrocrystalline cellulose, type SR-305 28.61 57.22 (General Masaid//-/-//777777777111111111111111111111111111301Ї11111116осСсщС
Наведені нижче капсули було отримано за цим винаходом.The following capsules were obtained according to this invention.
Приклад 5: Капсули, які містять аторвастатин і периндоприлExample 5: Capsules containing atorvastatin and perindopril
Мінігранули аторвастатину негайного вивільнення, отримані за Прикладом 1, і мінігранули периндоприлу негайного вивільнення, отримані за Прикладом 2, кожну змащують способами, відомими спеціалисту в даній галузі техніки. Потім капсули наповнюють змащеними мінігранулами способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки.The atorvastatin immediate release minigranules obtained in Example 1 and the perindopril immediate release minigranules obtained in Example 2 are each lubricated by methods known to one skilled in the art. The capsules are then filled with lubricated minigranules by methods known to a person skilled in the art.
Таблиця 5Table 5
Композиції капсул, які містять аторвастатин і периндоприлCompositions of capsules containing atorvastatin and perindopril
Аторвастатин/ПериндоприлAtorvastatin/Perindopril
Лозування (М) 20/75 | голо | 405 40/10 омпоненти Я-Draw (M) 20/75 | naked | 405 40/10 components I-
Кількість на капсулу (мг)Amount per capsule (mg)
Мінігранули аторвастатину негайного вивільнення 801 80 1 160 | 160Atorvastatin immediate-release minigranules 801 80 1 160 | 160
Кальцієва сіль аторвастатина 21,64 21,64 43,28 43,28 за основою 20 20 40 40Atorvastatin calcium salt 21.64 21.64 43.28 43.28 based on 20 20 40 40
Кальцію карбонат 21,64 21,64 43,28 43,28Calcium carbonate 21.64 21.64 43.28 43.28
ГідроксипропілцелюлозаHydroxypropyl cellulose
Полісорбат 80Polysorbate 80
Кроскармелоза натрію 1,915 1,915Croscarmellose sodium 1.915 1.915
Цукрові мікрогранули 28,01 28,01 56,02 56,02Sugar microgranules 28.01 28.01 56.02 56.02
Таблиця 5Table 5
Композиції капсул, які містять аторвастатин і периндоприл омпоненти Я- (Мінігранули периндоприлу негайноговивільненняд | 30 | 60 | 30 | 60Compositions of capsules containing atorvastatin and perindopril components I- (Minigranules of perindopril immediate release | 30 | 60 | 30 | 60
Приклад 6: Капсули, які містять аторвастатин, периндоприл та аспіринExample 6: Capsules containing atorvastatin, perindopril and aspirin
Відповідно до того ж самого способу, що описаний в Прикладі 5, капсулу наповнюють мінігранулами аторвастатину негайного вивільнення, мінігранулами периндоприлу негайного вивільнення та кишково-розчинними таблетками ацетилсаліцилової кислоти, які отримують заAccording to the same method as described in Example 5, the capsule is filled with atorvastatin immediate-release minigranules, perindopril immediate-release minigranules, and acetylsalicylic acid enteric tablets, which are obtained by
Прикладом 3.Example 3.
Таблиця 6Table 6
Композиції капсул, які містять аторвастатин, периндоприл і ацетилсаліцилову кислотуCompositions of capsules containing atorvastatin, perindopril and acetylsalicylic acid
Дозування (мг) Ацетилсоліцилова кислотаDosage (mg) Acetylsolicylic acid
Компоненти (Мінігранули аторвастатину негайного вивільнення.д | 80 | 80 | 160 | 160 за основою 20 20 40 40 (Мінігранули периндоприлу негайноговивільнення.д | 30 / 60 | 30 | 60Components (minigranules of atorvastatin immediate release.d | 80 | 80 | 160 | 160 based on 20 20 40 40 (minigranules of perindopril immediate release.d | 30 / 60 | 30 | 60
Таблетжаї//////77711111111111111111111111111111Ї11111111Г1Tabletzhai//////777111111111111111111111111111111Ї11111111Г1
Пекритя.дГ 77771111Pekritya. dG 77771111
Приклад 7: Капсули, які містять аторвастатин, периндоприл та індапамідExample 7: Capsules containing atorvastatin, perindopril and indapamide
Капсули з Прикладу 7 отримують таким самим чином, як і капсули із Прикладу 5, додатково додаючи мінігранули індапаміду з негайним вивільненням, які отримують за Прикладом 4.The capsules of Example 7 are prepared in the same way as the capsules of Example 5, with the additional addition of immediate-release indapamide minigranules, which are prepared according to Example 4.
Таблиця 7Table 7
Композиції, які містять аторвастатин, периндоприл та індапамідCompositions containing atorvastatin, perindopril and indapamide
Дозування (мг)Dosage (mg)
МінігранулиMini pellets
Шен зе ер вивільненняShen ze er liberation
Кальцієва сіль 10,82 10,82 21,64 21,64 43,28 43,28 аторвастатина 10 10 20 20 40 40 за основоюCalcium salt 10.82 10.82 21.64 21.64 43.28 43.28 atorvastatin 10 10 20 20 40 40 by base
Мінігранули периндоприлу негайного 30 30 зо вивільненняPerindopril immediate-release minigranules 30 30
Мінігранули індапаміду зетйноювитненя 32060806 овMinigranules of indapamide zetinyvytnenya 32060806 ov
Мікрокристалічна пи я п ПНЯ ПОЛЯ ПО КОХMicrocrystalline pi i p PNYA POLYA PO KOH
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1570030A FR3040303B1 (en) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR AND ECA INHIBITOR |
| PCT/FR2016/052126 WO2017032953A1 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-26 | Pharmaceutical composition comprising an hmg-coa reductase inhibitor and an eca inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA122908C2 true UA122908C2 (en) | 2021-01-20 |
Family
ID=54708062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201802860A UA122908C2 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-26 | Pharmaceutical composition comprising an hmg-coa reductase inhibitor and an eca inhibitor |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3340980A1 (en) |
| KR (1) | KR20180041233A (en) |
| CN (1) | CN108135882A (en) |
| BR (1) | BR112018003392A2 (en) |
| EA (1) | EA038261B1 (en) |
| FR (1) | FR3040303B1 (en) |
| GE (1) | GEP20207170B (en) |
| MA (1) | MA42696A (en) |
| MX (1) | MX2018002373A (en) |
| PH (1) | PH12018500370A1 (en) |
| RU (1) | RU2750934C2 (en) |
| SG (2) | SG11201801382UA (en) |
| TN (1) | TN2018000055A1 (en) |
| UA (1) | UA122908C2 (en) |
| WO (1) | WO2017032953A1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102245273B1 (en) * | 2019-03-15 | 2021-04-28 | 서울대학교병원 | Composition for preventing or treating cardiometabolic syndrome comprising noranhydroicaritin |
| EP3842035A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (en) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable [R- (R *, R *)] - 2- (4-fluorophenyl) -, - dihydroxy-5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamino) carbonyl] -1H- for the preparation of pyrrole-1-heptanoic acid and its pharmaceutically acceptable salts |
| GT199800126A (en) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | COMBINATION THERAPY. | |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| FR2838648B1 (en) * | 2002-04-18 | 2004-05-21 | Servier Lab | NEW PERINDOPRIL SALT AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT |
| WO2004080488A2 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Bayer Healthcare Ag | Combined preparations of acetyl salicylic acid with an hmg-coa reductase inhibitor |
| CN101674811B (en) * | 2007-02-09 | 2015-08-19 | 阿尔法制药有限公司 | The dosage form of the active pharmaceutical ingredient containing two or more different physical aspects |
| BRPI0907650A2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-07-21 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions comprising advanced glycosylation end product degraders (ages) and adjuvant drugs such as antihypertensive, antidiabetic drugs and the like. |
| CN101612403A (en) * | 2009-08-13 | 2009-12-30 | 王丽燕 | The pharmaceutical composition that contains calcium antagonist, ACE inhibitor and statins |
| CN101791297B (en) * | 2010-02-10 | 2012-03-28 | 中国药科大学 | Atorvastatin calcium oral disintegrating tablet and preparation method thereof |
-
2015
- 2015-08-27 FR FR1570030A patent/FR3040303B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-08-26 WO PCT/FR2016/052126 patent/WO2017032953A1/en active Application Filing
- 2016-08-26 UA UAA201802860A patent/UA122908C2/en unknown
- 2016-08-26 EA EA201890591A patent/EA038261B1/en unknown
- 2016-08-26 MA MA042696A patent/MA42696A/en unknown
- 2016-08-26 KR KR1020187008533A patent/KR20180041233A/en not_active Application Discontinuation
- 2016-08-26 RU RU2018110622A patent/RU2750934C2/en active
- 2016-08-26 CN CN201680058043.2A patent/CN108135882A/en active Pending
- 2016-08-26 SG SG11201801382UA patent/SG11201801382UA/en unknown
- 2016-08-26 MX MX2018002373A patent/MX2018002373A/en unknown
- 2016-08-26 BR BR112018003392-8A patent/BR112018003392A2/en not_active IP Right Cessation
- 2016-08-26 TN TNP/2018/000055A patent/TN2018000055A1/en unknown
- 2016-08-26 EP EP16763927.7A patent/EP3340980A1/en not_active Withdrawn
- 2016-08-26 SG SG10202000597UA patent/SG10202000597UA/en unknown
- 2016-08-26 GE GEAP201614734A patent/GEP20207170B/en unknown
-
2018
- 2018-02-19 PH PH12018500370A patent/PH12018500370A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018003392A2 (en) | 2018-09-25 |
| WO2017032953A1 (en) | 2017-03-02 |
| RU2750934C2 (en) | 2021-07-06 |
| TN2018000055A1 (en) | 2019-07-08 |
| SG10202000597UA (en) | 2020-03-30 |
| MA42696A (en) | 2018-07-04 |
| PH12018500370A1 (en) | 2018-08-29 |
| MX2018002373A (en) | 2018-07-06 |
| SG11201801382UA (en) | 2018-03-28 |
| EA201890591A1 (en) | 2018-09-28 |
| FR3040303A1 (en) | 2017-03-03 |
| FR3040303B1 (en) | 2019-04-05 |
| CN108135882A (en) | 2018-06-08 |
| EP3340980A1 (en) | 2018-07-04 |
| GEP20207170B (en) | 2020-10-12 |
| KR20180041233A (en) | 2018-04-23 |
| EA038261B1 (en) | 2021-07-30 |
| RU2018110622A (en) | 2019-09-27 |
| RU2018110622A3 (en) | 2020-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2273985T3 (en) | Capsule for the prevention of cardiovascular diseases | |
| JP6068765B2 (en) | Pharmaceutical combination preparation | |
| KR20090017423A (en) | Combination preparation comprising inhibitor of hmg-coa reductase and aspirin and method for manufacturing the same | |
| US20120045505A1 (en) | Fixed dose drug combination formulations | |
| AU2014354475A1 (en) | Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin | |
| JP2009511191A (en) | Orally administered drug package method | |
| US20100239669A1 (en) | Combinations of statins and anti-obesity agent | |
| UA122908C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an hmg-coa reductase inhibitor and an eca inhibitor | |
| KR102306005B1 (en) | Complex formulation comprising valsartan and rosuvastatin calcium and method for the preparation thereof | |
| KR20150072367A (en) | Pharmaceutical combination preparation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor | |
| ES2387913T3 (en) | Combination preparations of salts of O-acetylsalicylic acid | |
| RU2756320C2 (en) | Pharmaceutical composition containing beta-blocker, converting enzyme inhibitor and hypotensive agent or nsaid | |
| KR101883091B1 (en) | Bilayered composite formulation comprising angiotensin recepter blocker and HMG-CoA reductase inhibitor and preparation method thereof | |
| KR20230000506A (en) | Pharmaceutical combination preparation comprising candesartan, amlodipine and atorvastatin | |
| KR20170113459A (en) | Solid composite formulation containing tadalafil and amlodipine |