UA122203C2 - Схема лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину - Google Patents
Схема лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину Download PDFInfo
- Publication number
- UA122203C2 UA122203C2 UAA201610790A UAA201610790A UA122203C2 UA 122203 C2 UA122203 C2 UA 122203C2 UA A201610790 A UAA201610790 A UA A201610790A UA A201610790 A UAA201610790 A UA A201610790A UA 122203 C2 UA122203 C2 UA 122203C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- shi
- shk
- day
- thiacumicin
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 130
- 229930187202 Tiacumicin Natural products 0.000 title abstract description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 title description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 claims description 74
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 claims description 73
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 57
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 25
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 14
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 12
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 11
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 5
- 241001178076 Zaga Species 0.000 claims 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 claims 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 2
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 claims 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 claims 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims 1
- 241000640643 Adenes Species 0.000 claims 1
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 claims 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- 101000604746 Arabidopsis thaliana 2-succinyl-6-hydroxy-2,4-cyclohexadiene-1-carboxylate synthase Proteins 0.000 claims 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 claims 1
- 244000295417 Bombax ellipticum Species 0.000 claims 1
- 235000019105 Bombax ellipticum Nutrition 0.000 claims 1
- 240000006248 Broussonetia kazinoki Species 0.000 claims 1
- 235000006716 Broussonetia kazinoki Nutrition 0.000 claims 1
- 101100287724 Caenorhabditis elegans shk-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 claims 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 claims 1
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- 241000634212 Penia Species 0.000 claims 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims 1
- 240000005546 Piper methysticum Species 0.000 claims 1
- 235000016787 Piper methysticum Nutrition 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 claims 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 claims 1
- 241001128391 Taia Species 0.000 claims 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 claims 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 claims 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010418 babysitting Methods 0.000 claims 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 claims 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 101150010415 eat-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 claims 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 32
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 abstract 4
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 abstract 2
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 13
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 13
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 11
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 10
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 10
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 10
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 7
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 7
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- -1 fluoroquinolones Chemical class 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Chemical group 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical group CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical group [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 244000183685 Citrus aurantium Species 0.000 description 1
- 235000007716 Citrus aurantium Nutrition 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003808 Cystic echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 description 1
- 101000969594 Homo sapiens Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100021440 Modulator of apoptosis 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100508520 Mus musculus Nfkbiz gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000713877 Simian sarcoma-associated virus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 240000000038 Ziziphus mauritiana Species 0.000 description 1
- 235000006545 Ziziphus mauritiana Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- FHYWAOQGXIZAAF-GHXIOONMSA-N desacetylcefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CO)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 FHYWAOQGXIZAAF-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001374 post-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000010666 rose oil Substances 0.000 description 1
- 235000019719 rose oil Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Chemical group 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002516 toxic megacolon Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 230000009105 vegetative growth Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату та фармацевтичної композиції, що містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному лікуванні інфекцій, викликаних Clostridium difficile (CDI), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Clostridium difficile (CDAD), у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та іі. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день Також винахід стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій у пацієнта, який страждає від інфекцій, викликаних Clostridium difficile (CDI), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Clostridium difficile (CDAD), та отримання перорального лікування сполукою тіакуміцину з відновленням до 50-90 % популяції кишкових біфідобактерій, виміряної перед введенням сполуки тіакуміцину, відновленням, що відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування пероральним введенням пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраної з вищезазначеної групи.
Description
(56) ах. МУ. ТАММОСК ЕТ АГ, "А пем/ тасгосусіїс апіїбіоїіс, Ттідахотісіп (ОРТ-80), саизез Іезз апйегайоп ю Ше ром! тістобріоїа ої
Сіовігідіит айісіе-іптесієйд раїепів ІНап доєз мапсотусіп",
МІСВОВІОГ ОСТ, (20100819), мої. 156, по. 11, доі:10.1099/тіс.0.042010-0, ІБ5М 1350-0872, радез 3354 - 3359,
ХРО55182699 |МУ| 1-21 " раде 33587
Т. У. ГОШІЕ ЕТ АГ, "Рідахотісіп Ргезегез Пе Іпіезіїіпа! Місторіоте
Витгіпд апа АНег Тгєаїтепі ої Сіовігідіит аїйісіе Іптесіоп (СО) апа
Ведисез Воїй Тохіп Неехргезвіоп апа Весштепсе ої СВІ",
СИПІМІСАГ ІМЕЕСТІОО5 БІЗЕАЗБЕЗ5, (20120702), мої. 55, по. зиррі 2, доі:10.1093/сід/сіє338, ІБОМ 1058-4838, радев5 5132 - 5142,
ХРОББ5205254 ЇМ 1-21 " раде 51377
МО 2014/111254 АТ, 24.07.2014 "Енісасу ої їарегеад їдахотісіп довіпуд гедітепз юю їгєаї 5ітиіатеа
Сіозіайт аїйісіїє іптесіїоп (СОЇ) іп ап іп міго диї тоаве!", (20140514),
ОвіСтнрулумли.гезеагспдаїе.пемргоїйІе/Снгів І опдазнам/рибіїсайоп /262292381 ЕНЧНісасу ої їІарегед їдахотісіп довзіпад гедітеп5 Ю ї'єаї взітшціайєй Сіовігідіит аййісіє іптесйоп (СОЇ) їп ап іп мйю 9Мї. тоавіЛіпкв/02е7е5373717006807000000. раг?огідіп-рибіїсайоп деїа ії, (20150414), ХРО55182784 |ХРІ| 1-21 "Те м/поЇе доситепі"
М. М. БОВІАМО ЕТ АГ, "Момеї! Рідахотісіп Туеєаїтепі Ведітепв ог
Раїепів М/Н Мийіріє Сіовзійат аїнісіе Іптесіоп Веситепсез ТНаї
Аге Веїгасіогу го 5іапдага ТНегаріеєв", ОРЕМ РОВОМ ІМЕЕСТІОО5
РІБЕАБЕЗ5, (20140801), мої. 1, по. 2, доі:10.1093/оїід/от7и069, радев5 оїи069 - оїти069, ХРО55182559 ГМРІ| 1-21 " радев5 5-67
С. Н. СНІ-ТОМ ЕТ АГ, "ЕНісасу ої апегпаїйме Гідахотісіп довіпа гедітепв ог ігеаїтепі ої вітціатеа Сіовігідіит айісіїє іптесіоп іп ап іп маго питап диї тодеї!", "ОШАМАЇ. ОЄ АМТІМІСВОВІАЇ.
СНЕМОТНЕВАРУ, (20150614), доїі:10.1093/ас/акм1 56, ІЗОМ 0305- 7453, ХРО55205152 (1) раде 97 (54) СХЕМА ЛІКУВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ СПОЛУКИ ТІАКУМІЦИНУ (57) Реферат:
Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату та фармацевтичної композиції, що містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному лікуванні інфекцій, викликаних Сіозійаішт аїнісіїє (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айісіе (СОАБ), у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
Також винахід стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій у пацієнта, який страждає від інфекцій, викликаних Сіовігідіит айісНе (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідішт айісіе (СОАС), та отримання перорального лікування сполукою тіакуміцину з відновленням до 50-90 95 популяції кишкових біфідобактерій, виміряної перед введенням сполуки тіакуміцину, відновленням, що відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування пероральним введенням пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраної з вищезазначеної групи.
Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, поліморфної форми або фармацевтично прийнятного сольвату для перорального застосування у лікуванні інфекцій, викликаних Сіобігідіит аййсіе (СОЇ), або діареї, пов'язаної з Сіобвігідішт айісіе (СОСАВ) у пацієнта.
Сполуки тіакуміцину є сполуками природного походження з антибіотичною активністю та їх може бути отримано шляхом культивування різних мікроорганізмів, які належать до родини
Асііпоріапе5 (особливо рід Оасіуіозрогапдійт ацйгапійасит, підвид патаепепвіх) у прийнятному живильному середовищі з прийнятною температурою та шляхом виділення сполук, наділених антибіотичною активністю проти ряду мікроорганізмів (тіакуміцини А-Е; Патент США 4918174).
Було виявлено, що тіакуміцини В та С виявляють особливу антибіотичну активність проти ряду грам-позитивних бактерій іп мійго, включаючи застосовані на той час штами, стійкі до терапевтичних антибіотиків. В патенті США 5583115 описано діалкілові сполуки тіакуміцину, які є похідними вищезазначених сполук тіакуміцинів А-РЕ, та які, як було виявлено, є активними іп міго проти ряду бактеріальних патогенів та зокрема проти видів Сіобігідішт. В патенті США 5767096 описано бромотіакуміцинові сполуки, які також є похідними сполук тіакуміцинів А-Е, та які, як було виявлено, мають активність іп міго проти деяких бактеріальних патогенів та зокрема проти видів Сіозігіаійт.
З хімічної точки тіакуміцини мають 18--ленне макроциклічне кільце, прикріплене глікозидним зв'язком до одного або до двох вибірково заміщених молекул цукру (Патент США 4918174 та
Міжнародна патентна публікація УМО 2004/014295) як наведено нижче:
Нес нав, Ди
В бняя я п
С сна Ї ня ше
Су 2 вда
Еоппній І
У Міжнародній патентній публікації М/О 2004/014295 надано опис суттєво чистих К- тіакуміцинів, отриманих шляхом глибинної аеробної ферментації Оасіуіозрогапдіит аигапіасит патаеєепепвзіх. Міжнародну патентну публікацію УУО 2006/085838 присвячено фармацевтичним композиціям, які містять Е-тіакуміцини та особливо Е-тіакуміцин В, який має Е-гідроксигрупу на
С19 та який, як було виявлено, неочікувано знижує рівень МІС (мінімальної пригнічувальної концентрації) у разі тестування іп міго проти бактерій виду Сіовігідішт у порівнянні з оптично чистим 5-ізомером тіакуміцину В та з іншими спорідненими з тіакуміцином сполуками.
У Патентних заявках Китаю (відповідно публікації МоМео 102030791 та 102219815) та у роботі
Зо З. Мій єї аї. (2011) у СпетВіоСпет 12: стор. 1740-1748 надано опис 11 нових аналогів тіакуміцину, всі з яких є позбавленими 2'-О-метилової групи на внутрішній групі рамнози. Було також відкрито, що два з цих аналогів мають покращені антибактеріальні властивості.
В-тіакуміцин В також відомий під назвою фідаксоміцин (3-(Ц(б-дезокси-4-0-(3,5-дихлоро-2- етил-4,б-дигідроксибензоїл)-2-О-метил-В-ЮО-манопіранозилі|окси|метилі|-12(А)-((б-дезокси-5-О- метил-4-О-(2-метил-1-оксопропіл)-В-ЮО-ліксо-гексопіранозиліокси|-11(5)-етил-8(5)-гідрокси-18(5)- (1(8)-гідроксиетил)-9,13,15-триметилоксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-ону або оксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-он, 3-Щ6б-дезокси-4-0О-(3,5-дихлоро-2-етил-4,6- дигідроксибензоїл)-2-О-метил-В-ЮО-манопіранозил|окси|метилі-12-(б-дезокси-5-С-метил-4-0-(2- метил-1-оксопропіл)-В-Ю-ліксо-гексопіранозиліокси|-11-етил-8-гідрокси-18-((1 А)-1-гідроксиетилі- 9,13,15-триметилу-, (ЗЕ, 5Е, 85, 9Е, 115, 12, 13Е, 15Е, 185)). Він є сполукою, яка має вузький протимікробний спектр дії з активністю, спрямованою проти Сіовітдійт айісіє та більшості штамів стафілококів та ентерококів, але має незначну активність проти грам-негативних організмів та грибків. Цю сполуку було отримано ферментацією Оасіуозрогапдішт ашигапійасцт та вона має наступну формулу (І):
9 он 1 8 а Я,
НО, КО ву но он 5 СІ о /АЕ о 14 що |в) Ше) а / 9 он в) 16 Кз 2 Ів) 17-х (в) но СІ 5
К но
І!
У відповідності з дослідженнями БСК (Біофармацевтичної системи класифікації) іп міїго, фідаксоміцин є сполукою ІМ класу за БСК (має низьку розчинність та низьку проникність). Після 5 перорального введення фідаксоміцин погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, отже його пов'язують з низькою частотою системних побічних дій.
Таблетки, які містять 200 мг фідаксоміцину є в продажу на ринку Європи (під торгівельною маркою Дифіклір) та США (під торгівельною маркою Дифіцин).
В попередньо не опублікованій міжнародній патентній заявці РСТ/ЕР2014/000091 описано композиції, які містять сполуку тіакуміцину у суміші з наповнювачем, вибраним з групи, яка складається з ксантанової камеді, карагинану, альгінату натрію, гуарової камеді, целюлози, здатної до утворення дисперсної системи у воді (мікрокристалічної целюлози та карбоксиметилцелюлози натрію) та їх суміші, яку застосовують, як піногасник для отримання стабілізованих суспензійних композицій.
Фідаксоміцин призначають для лікування інфекцій, викликаних Сіовігідіит аїйісне (СО) також відомих, як діарея або захворювання, пов'язане з Сіовігідішт айісіе (СОАЮ) та для попередження рецидивів. СОЇ є одним з головних навантажень, які зачіпають медичні установи по всьому світу (М/едапа Р.М., Маїу/апі О., Умісох М.Н. еї аї. іп У. Нозр Іптесі ої 10 Арії 2012;
Сапіої)ї 5.5., Заї!, К. І аіїхвоп О.В. (2010) іп У. Нозр. Іптесі. 74: 309-318). Ці інфекції звичайно є наслідками змінень складу та функцій кишкової флори, які виникають після застосування антимікробних засобів та мають загальну назву діареї, пов'язаної з антибіотиками (ААБ).
Інфекція, викликана Сіобвігідіит аййсце є таким типом бактеріальної інфекції, що може уражати систему травлення та звичайно вона уражає людей, які отримали лікування антибіотиками. Симптоми такої інфекції можуть варіюватися від легких до суворих та включають діарею, високу температуру (жар), що перевищує 382С та хворобливі спазми в животі. Інфекція, викликана Сіовзігідіит аййсНце може також призвести до загрозливих для життя ускладнень, як-то до сильного набряку кишечнику від накопичення газу (токсичний мегаколон).
Інфекції, викликані Сіовігідіит аййсце (СОЇ), також відомі, як захворювання, пов'язані з
Сіозігідіит аййсіе (СОАС) мають відношення до широкого спектру захворювань з діареєю,
Зо викликаних токсинами, які виробляє цей мікроорганізм, включаючи випадки тяжкого псевдомембранозного або звичайного коліту. Частота виникнення діареї, викликаної застосуванням антибіотиків (ААВ) сильно змінюється та залежить від ряду факторів, включаючи раптові внутрішньо лікарняні спалахи захворювання, схему застосування протимікробних ліків та індивідуальну сприйнятливість. За оцінками вважають, що розвиток ААО буде виникати у 10- 15 95 всіх госпіталізованих пацієнтів, які лікувалися антибіотиками та найголовнішим є те, що вдвічі більша кількість таких пацієнтів стане безсимптомними носіями цієї хвороби. Фактори ризику появи цього захворювання включають загрозливий імунний статус, похилий вік, абдомінальну хірургію, супутню патологію, типи та тривале застосування антибіотиків, зменшення кількості шлункової кислоти, а також тривалість госпіталізації. Наприклад, повідомлено, що рівень поширення інфекції, викликаної Сіовігідіит аїйісійе після 2 тижнів госпіталізації складає близько 10 95, але після 4 або більше тижнів він може сягнути 50 95 (МеБапапа ІМ. Ерідетіоіоду, гі5К Тасіог5 апа ієатепів ог апіїбіоїйс-аззосіаїей аїіатнеєа. (Епідеміологія, фактори ризику та види лікування діареї, пов'язаної з застосуванням антибіотиків"). Оід іє 1998; 16:292-307). Всі групи антибіотиків можуть викликати ААО, але найбільш поширеними винуватцями його виникнення є антибіотики широкого спектру дії, зокрема цефалоспорини, фторхінолони, пеніциліни розширеного спектру дії та кліндаміцин (МУівігот У, Могпбу 5А, Мупге Е, єї а). Егедиепсу ої антибіогіс-аззосіаїед аїіаптпоєа іп 2462 антибріоїіс-ігеагей Ппозрігадйзей раїйепівє: а ргозресіїме 5ішау. ("Проспективне дослідження частоти виникнення діареї, пов'язаної з застосуванням антибіотиків у 2462 госпіталізованих пацієнтів, які мали антибіотичне лікування") .) Апійпісгоб Спетоїпег 2001; 47:43--50).
Варіанти лікування цієї хвороби є обмеженими та це пов'язано з її впливом на відновлення мікрофлори кишечнику пацієнтів та наявністю великої частоти рецидивів, тому залишається потреба у отримані покращених варіантів лікування та схеми застосування.
Разом з вузьким протимікробним спектром, фідаксоміцин також має пролонговану пост- антибіотичну дію, спрямовану проти Сіовігадіит айісіє. Крім очевидної користі для пацієнта, профілактика рецидивів дозволить виключити витрати на лікування додаткових епізодів інфекції, викликаної Сіозігідічт аїйісіе та призведе до зменшення частоти випадків її переносу від людини до людини. Рекомендована на даний час схема лікування для дорослих та літніх пацієнтів (65 років та старше) полягає у застосуванні лікарського засобу, який вводять (200 мг) двічі на день (д12П) протягом 10 днів.
Це є ефективним лікуванням для СОЇ та воно пов'язано зі зменшеною частотою виникнення рецидивів у порівнянні з ванкоміцином. Однак це лікування/схему застосування не було оптимізовано для відновлення мікрофлори, адже воно було вибрано на основі існуючого практичного застосування ванкоміцину та метронідазолу. Як ванкоміцин, так і метронідазол руйнують мікрофлору, тобто у цьому разі її відновлення не може розпочатися до закінчення лікування.
У рандомізованих, подвійних сліпих клінічних дослідженнях з двома Фазами ПІ фідаксоміцин виявив не меншу ефективність, ніж ванкоміцин у початковому клінічному лікуванні СОЇ, але був найкращим у зменшенні рецидиву та у отриманні стійкої клінічної відповіді (Стоок еї аї. (2012) у
Сіїп. Іптесі. Оів. 55(Б!,иррі 2): 593-103).
У клінічних дослідженнях з Фазою ІІ було зазначено, що період ризику невдалого лікування фідаксоміцином або ванкоміцином, подвоєного у кожен день такого лікування складав менш, ніж 10 днів (Т. І оціе еї аЇ., стендовий доклад на 22-му Європейському конгресі по клінічній мікробіології та інфекційним хворобам у Лондоні (31.03-3.04.2012)). Відносно низький вплив фідаксоміцину на кишкову мікрофлору може дозволити краще відновлення бактерій протягом тривалих періодів лікування, що таким чином зменшує ризик рецидиву СОЇ (Т.9. І оціє еї аї. (2012) іп Сіїп. Ійтесі. Оів. 55(52) 5132-142; ТаппосК іп Мікробіоюду (2010), 156, 3354-3359 (дослідження з Фазою ІЇ)).
Зо Отже, лікування інфекцій, викликаних Сіозігідічт айісіе (СО), є ускладненим через велику кількість рецидивів з більш, ніж 50 95 появою повторних випадків рецидиву (КСО). У інструкціях рекомендовано керування численними випадками рецидиву шляхом зменшення дози ванкоміцину та немає жодної чіткої рекомендації для пацієнтів, яким не вдалося застосувати цей підхід. У нещодавній доповіді про серію випадків (Зогіапо еї а іп Ехр Кем Апійп! Тег 2013:11:767-776), пацієнти з множинними КСО, які були нечутливими до терапії зі зменшенням дози ванкоміцину вживали або фідаксоміцин (200 мг двічі на день впродовж 10 днів (РІО-ТХ)) або повторювали лікування СО! з наступною або 10-денною схемою застосування фідаксоміцину, як засоба-«переслідувача" (РІО-СН) або із застосуванням режиму зниження дози (200 мг щоденно протягом тижня з наступним застосуванням 200 мг препарату раз на два дні протягом 7-26 днів (РІО-ТР)). З історій хвороби пацієнтів було зібрано демографічну інформацію, історію хвороби на СОЇ, дані стосовно результатів лікування та прихованого періоду хвороби (5БЕЇ). Лікування вважалося успішним у разі зникнення симптомів у кінці терапії без потреби у застосуванні додаткового антибіотика. Випадки рецидиву захворювання (КСО) визначали, як появу симптомів СОЇ після успішного лікування у попередньому епізоді. 14 пацієнтів отримали 18 курсів фідаксоміцину для лікування КСО (середній вік 60 років, середня кількість попередніх епізодів СОЇ - 4,6, середня кількість попередніх курсів ванкоміцину зі зменшенням дози - 2,3). Застосування всіх 18 курсів лікування цим препаратом призвело до успіху у лікуванні (З курси РІО-ТХ, 8 курсів РІО-СН та 7 курсів ЕІО-ТР). У випадку застосування З курсів РІО-ТХ було відмічено 2 епізоди КСО (66 95). У разі виключення появи КСО через вплив протимікробного засобу, було 2 епізоди КСО (25 95), які спостерігали після застосування 8 курсів РІО-СН та жодного випадку виникнення КСО! після застосування 7 курсів РІО-ТР спостережено не було. Середня тривалість інтервалу ЗР! після застосування терапії зі зменшенням дози ванкоміцину складала 37 днів. Середня тривалість інтервалу 9РЕЇ після застосування схем РІО-ТХ, РІО-СН та РІО-ТР складала, відповідно, 73, 240 та 150 днів. Пацієнти з КСОІ, які були нечутливими до лікування ванкоміцином зі зменшенням дози мали регресію симптомів після лікування фідаксоміцином. Всі З застосовані схеми лікування призвели до отримання значно тривалішого періоду 5РЇ порівняно до лікування ванкоміцином зі зменшенням дози. Жодний пацієнт після застосування схеми лікування РІО-ТР більш не мав випадків КСО.
У разі застосування БІЮ-СН було спостережено найдовший інтервал 5БРЇ, хоча час бо спостереження у разі застосування ЕІО-ТР був меншим через нещодавнє застосування цієї схеми лікування. Ці результати свідчать про корисність застосування фідаксоміцину у лікуванні
ВСІ. (М.М. Зогіапо єї а. Абвігасі 42591; ргезепіайоп Мо. 1410; І!0УУеєк, 5 Осіобег 2013).
Про застосування фідаксоміцину у Сіозігідіит айісіелікуванні інфекцій, викликаних
Сіозігідіит аїйісіе (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідішт айіснце (СВАВ) у дорослого пацієнта за схемою застосування, яку вибрано з групи, що складається з: а. 200 мг фідаксоміцину ВІО (лат. "рі5 іп аіе", що означає "двічі на день"); протягом 20 днів (зразковий приклад - Модель А) р. 200 мг фідаксоміцину ВІО протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку, після якого курс застосування фідаксоміцину було повторено (ще раз 200 мг фідаксоміцину ВІЮ протягом 5 днів) (режим "подвійного пульсу") (зразковий приклад - Модель В) було повідомлено С.Н.Спійоп на конгресі ІСААС (Міжнародної наукової конференції з протимікробних засобів та хіміотерапії) у вересні 2013 р.(зразковий приклад - С.Н. Сніп еї аї. (2013) іп 9. Апіітістобіа Спетоїпегару Адмапсе Ассев5 бері 2013 та С.Н. Спіноп еї аї., арвігасі 23194 Еигореап Сопадгез5 ої Сіїіпіса! мікробіоіоду 4. ІпТесійоиз Оізеазе, Аргії 27-30, 2013, Вепіїп).
Отже, залишається потреба у пошуку зміненої схеми застосування для сполук тіакуміцину та зокрема для фідаксоміцину, яка буде поєднувати ефективність, відновлення кишкової мікрофлори або зменшення дії на мікрофлору шлунка, зменшення рецидиву та низьке хімічне навантаження на пацієнтів з прийнятною рентабельністю.
Після здійснення детальних досліджень винахідники отримали змогу надати одну або більше сполуку тіакуміцину, її стереоіїзомер, поліморфну форму або фармацевтично прийнятний сольват, а також фармацевтичну композицію, що містить одну або більше сполуку тіакуміцину, її стереоїзомер, поліморфну форму або фармацевтично прийнятний сольват, для застосування у пероральному Сіовзігідішт айісіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідічт аїнісіе (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідішт айісіе у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
Зо Винахідники також надали спосіб відновлення популяції кишкових біфідобактерій у Ісд410
КУО/мл у пацієнта, який страждає від інфекцій, викликаних Сіовігіаіїшт аїйтісіе (СОЇ) або від діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігіаішт айісіе (СБАВ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій («у 0910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
Стислий опис фігур.
На Фіг. 1/12 наведено застосовану у Прикладі 1 трьеохфазну складену культуральну систему безперервної дії, як описано у Масгагіапе еї аї. (Мікробіа! Есоіоду (1998), 35: 180-187).
На Фіг. 2/12 наведено графічне зображення схем лікування для зразкового прикладу (А та В) та прикладу 1 (С та р; схеми лікування і та ії).
На Фіг. 3/12 наведено план експерименту для зразкового прикладу (А та В).
На Фіг. 4А/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (ромби), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 48/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 4С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 40/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 4Е/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу («у днях) для зразкового прикладу А. бо На Фіг. 4Р/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками)
в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 40/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 4Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 41/12 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.
На Фіг. 5БА/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (позначено ромбами), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 58/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 5С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 50/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. ЗЕ/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 5Р/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 50/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 5Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 51/12 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.
На Фіг. 6/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі кишечнику іп міго (МОМ) в залежності від часу (у днях) після 7-денного застосування фідаксоміцину (200 мг, ВІВ).
Зо На Фіг 7А/Л2 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ЇМОМ в залежності від часу (у днях) після 20-денного застосування фідаксоміцину (200 мг, ВІВ).
На Фіг. 78/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ІМОМ в залежності від часу (у днях) після застосування фідаксоміцину (200 мг) протягом двох періодів по 5 днів ("пульс»-схема).
На Фіг. ВА/12 наведено план експерименту для прикладу 1 (С та 0; схеми лікування і та її).
На Фіг. 88/12 наведено альтернативне подання плану експерименту для прикладу 1 (С та 0; схеми лікування і та її).
На Фіг. 94/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (позначено ромбами), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 98/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 9С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 90/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 9ЗЕ/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу («у днях) для прикладу С.
На Фіг. 9Е/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 95/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 9Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 9112 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 10А/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (позначено ромбами), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у 60 днях) для прикладу О.
На Фіг. 108/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 10С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для прикладу О.
На Фіг. 100/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 10Е/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу (у днях) для прикладу О.
На Фіг. 10/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 1005/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 10Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 10112 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 11А/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ЇМОМ в залежності від часу (у днях) для прикладу С.
На Фіг. 118/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ЇІМОМ в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.
На Фіг. 12А/12 наведено середню загальну кількість життєздатних бактерій Сіовігідійт аййісйе з ПЛР-риботипом 027 (позначено ромбами), кількість спор (0д1іо КУО/мл) (квадрати) та титр цитотоксину (у відносних одиницях (КО), позначено трикутниками) у резервуарі З Моделі С (схема застосування і). Горизонтальною пунктирною лінією позначено межу визначення.
Літерами А-Н позначено різні етапи лікування, як видно у Фіг. 88/12.
На Фіг. 128/12 наведено концентрацію протимікробного засобу (мг/л) у резервуарі З Моделі
С (схема застосування Її).
На Фіг. 12С2/12 наведено середню загальну кількість життєздатних бактерій Сіовігідійт аїнісіе з ПЛР-риботипом 027 (позначено ромбами), кількість спор (І0д:о КУО/мл) (квадрати) та
Зо титр цитотоксину (у відносних одиницях (КІ), позначено трикутниками) у резервуарі З Моделі ОО (схема застосування ії). Горизонтальною пунктирною лінією позначено межу визначення.
Літерами А-О позначено різні етапи лікування, як видно у Фіг. 88/12.
На Фіг. 120/12 наведено концентрацію протимікробного засобу (мг/л) у резервуарі З Моделі р (схема застосування її).
Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоіїзомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату, призначеної для застосування у пероральному
Сіозігідіит аййсіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтсйе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аййісіе (СОАЮ) у дорослого пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. застосування 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5- денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. застосування 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20- денним періодом застосування 200 мг через день
У першому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному
Сіозігідіит аййсіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтсйе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айснце (СОАЮС) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів.
У другому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному
Сіозігідіит аййсіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтсйе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айісйіе (СОАЮС) у пацієнті відповідно до схеми застосування, яка включає введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
У третьому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному бо Сіозігідіит айісПелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтісіе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айснце (СОАЮС) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів, в якій інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними.
У четвертому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, Її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснПе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СБАбБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка містить введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг препарату дні через день, та інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними.
Вираз "її стереоїзомер" має відношення до ізомерів з ідентичним хімічним складом, які відрізняються просторовим розташуванням атомів. Прикладами стереоізомерів є енантіомери та діастереомери. Термін "енантіомер" має відношення до однієї пари молекулярних видів, які є дзеркальними відображеннями один одного та не поєднуються. Термін "діастереомер" має відношення до стереоізомерів, які не є дзеркальними відображеннями. Термін "рацемат" або "рацемічна суміш" має відношення до композиції, яка складається з еквімолярних кількостей двох енантіомерних видів, тоді як сама композиція не має оптичної активності. Позначками "К" та "5" відображено конфігурацію замісників навколо хірального атома карбону. Ізомерні позначення "К" та "5" застосовано, як тут описано, для позначення конфігурації атома відносно ядра молекули та їх призначено для застосування, як визначено в літературі (РАС
Весоттепааїййоп5 1996, Риге 8 Арріїєд Спетівігу 68: 2193-2222).
Вираз "її поліморфна форма" стосується будь-якої альтернативної кристалічної форми, що має інші фізичні властивості, обумовлені іншим розташуванням молекул у кристалічній решітці.
Більше докладно, сюди включено поліморфні форми, які, наприклад, зазначено у
МО2008/091554.
Вираз "її фармацевтично прийнятний сольват" стосується будь-якого фармацевтично прийнятного сольвату, який у разі введення (безпосереднього або не безпосереднього) пацієнту
Зо призводить до отримання сполуки тіакуміцину. Переважно цей сольват є гідратом, сольватом зі спиртом, як-то метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, сольватом з естером, як-то етилацетат, сольватом з етером, як-то метиловий, етиловий етер або ТНЕ (тетрагідрофуран) або сольватом з ОМЕ (диметилформамід), з яких більш переважним є застосування гідрату або сольвату зі спиртом, як-то з етанолом. Розчинник для отримання сольвату переважно є фармацевтично прийнятним розчинником.
Сполука тіакуміцину за винаходом має 18-ч-ленну макроциклічну глікозидну структуру та є сполукою, яку наведено у Патентах США 4918174; 5583115; 5767096; та у Патентних заявках
Китаю 201010526416,9 та 201110104051,5, включених сюди у вигляді посилання. Переважно, активний інгредієнт вибрано з групи, яка складається з тіакуміцину А, тіакуміцину В та їх аналогів, (диалкілтіакуміцинів та бромотіакуміцинів), тіакуміцину С, тіакуміцину 0, тіакуміцину Е, тіакуміцину Е та ліпіарміцину. Хоча звичайно всі сполуки тіакуміцину є нерозчинними або майже не розчиняються у воді, активним інгредієнтом переважно є ліпіарміцин або тіакуміцин В або їх стереоіїзомери або поліморфні форми. Більш переважно, як активний інгредієнт застосовують
В-тіакуміцин В (також відомий, як фідаксоміцин, ОРТ-80 або РАК-101).
У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснце (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СБАбБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.
У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, Її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснЦе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігіаішт апйісне (ССАВД) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг дні через день за умови, що сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.
У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її бо поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснЦе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіозігіаіит аїйісне (СОСАВБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів, інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними та лікування здійснюють за умови, що сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.
У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіовігідіцшт аййісіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айсіе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СБАбБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка містить введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними та лікування здійснюють за умови, що сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.
Додатковим втіленням винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомер, її поліморфну форму або її фармацевтично прийнятний сольват, призначена для застосування у пероральному Сіозігідічт аїйісіелікуванні інфекцій, викликаних
Сіозігідіит аїйісіе (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аййсіе (СВАВ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
Інше втілення стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомер, її поліморфну форму або її фармацевтично прийнятний сольват, призначеної для застосування у пероральному Сіовзігідішт айісіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідічт аїнісіе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аййіснце (ССАВ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з:
Зо і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.
Інше втілення стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку тіакуміцин, її стереоізомер, її поліморфну форму або її фармацевтично прийнятний сольвату, призначеної для застосування у пероральному лікуванні інфекції, пов'язаної з Сіовігідіит айісне (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СОАБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин та його вводять у покритих плівкою таблетках.
Композиції для застосування у схемі вживання препарату відповідно за винаходом можуть бути водною суспензією, сухим порошком для водної суспензії, сухим гранулятом для водної суспензії або розчинною таблеткою, капсулою, таблеткою, вибірково покритою плівкою.
Бажаною композицією для перорального введення є таблетка, зокрема таблетка, яку покрито плівкою. Також бажаною композицією є водна суспензія. Водну суспензія може бути введено в готовому стані або може бути отримано шляхом додавання прийнятної кількості води до призначеного для отримання водної суспензії сухого порошку, сухого грануляту або розчинної таблетки.
Термін "таблетка" також включає таблетки зі швидким вивільненням вмісту, серед яких слід зазначити диспергувальні таблетки та шипучі таблетки.
Більш часто застосовані способи отримання таблеток полягають у прямому пресуванні та сухому та вологому гранулюванні. Пряме пресування полягає у пресуванні суміші, яка містить активний інгредієнт (інгредієнти) та наповнювач (наповнювачі) із застосуванням пресу для виробництва таблеток (І асптагп еї аї., іп: Те Теогу апа Ргасіїсе ої Іпаивігіа! Ріагтасу ("Теорія та практика промислової фармацевтики"), Зга ейд., 1986). Для отримання таблеток, які мають бо рівномірний вміст активного інгредієнта (інгредієнтів) призначена для пресування суміш повинна мати гарну плинність та здатність до стиснення. Доброї плинності не завжди може бути досягнуто шляхом додавання до суміші відповідних наповнювачів, як-то мастил, антіадгезивних засобів та засобів, які покращують плинність, тому перед пресуванням суміш часто гранулюють.
Гранулювання є процесом, з допомогою якого з суміші порошків утворюють сфероподібні агрегати або агрегати симетричної, які мають назву гранул. Це може бути досягнуто із застосуванням способів сухого та вологого гранулювання. Гранулювання також застосовують для перетворення суміші порошків з поганою когезією на агрегати, з яких після пресування отримують таблетки з добрими когезивними властивостями.
У випадку таблеток зі швидким вивільненням вмісту, активний інгредієнт(інгредієнти), вибірково у суміші з одним або кількома наповнювачами переважно надають разом з покриттям з метою маскування смаку цього інгредієнту (інгредієнтів) тал"або з метою його захисту проти можливих шкідливих дій світла та/або вологості та у разі бендамустину це застосовують для захисту слизової оболонки порожнини рота від шкідливого впливу активної сполуки. Для цієї мети гранулят переважно отримують та обробляють, як буде додатково описано нижче.
Вираз "гранулят" має відношення до агрегатів частинок, які інколи мають назву гранул.
Загальним чином гранулят отримують із застосуванням способів ущільнення та/або пресування (сухе гранулювання) або способів вологого гранулювання, із застосуванням рідини, в якій, як варіант, розчинено в'язівник для вологого гранулювання (Кептіпдіоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсе5 181 еа. 1990, раде 1641). До способів вологого гранулювання також належать і способи екструзії. Відповідно термін "гранулят" також включає гранули, кульки та екструдати, з яких в якості прикладів грануляту переважно застосовують гранули.
Гранулу може бути описано, як малу частинку діаметром приблизно 1,0 - 1,6 мм, яка має певну постійну щільність та яку отримано із застосуванням фармацевтичних процесів екструзії та сферонізації порошкових сумішей.
Активний інгредієнт (інгредієнти), вибірково у суміші з одним або кількома наповнювачами, може бути переважно надано з покриттям з метою маскування смаку цього інгредієнту та/або з метою його захисту проти можливих шкідливих дій світла та/або вологості та/або для захисту слизової оболонки порожнини рота від шкідливого впливу активної сполуки.
Лікарські форми для застосування відповідно за схемами вживання за винаходом
Зо переважно отримують із застосуванням способів напівсухого пресування. Прийнятні способи напівсухого пресування наведено, наприклад, у Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе 181п. еа. 1990, раде 1644. Ці способи полягають у сухому гранулюванні, вальцюванні та у прямому пресуванні. У разі отримання таблеток із застосуванням цих способів найбільш корисним є застосування прямого пресування.
Лікарські форми для застосування відповідно за схемою лікування за винаходом переважно забезпечено покриттям. Це покриття застосовують з різною метою: воно може маскувати смак застосованого у композиції активного інгредієнту (інгредієнтів) та одночасно захищати цей активний інгредієнт від можливих шкідливих дій світла та/або вологи, як-то від окислення, руйнування тощо. Крім того, шар покриття може запобігати пошкодження активним інгредієнтом слизової оболонки порожнини рота пацієнта.
Нанесення шару покриття на лікарські форми може бути здійснено із застосуванням добре відомих у цій галузі способів, як-то покриття розпиленням та мікроїнкапсулювання. Покриття для таблеток може бути плівковим покриттям, сахаридним покриттям або оболонкою, отриманою шляхом пресування та переважно застосовують плівкове покриття (Кептіпдіоп'є Рпагтасецшіісаї зЗсієпсе5 181й ей. 1990, раде 1666). У разі, якщо активний інгредієнт вимагає застосування покриття для швидкорозчинних таблеток, може бути застосовано зручне надання окремих гранул з покриттям перед їх пресуванням у таблетки.
Лікарська форма також переважно містить наповнювач або розріджувачі. Прикладами таких прийнятних сполук є: - цукри, які може бути вибрано з групи, яка складається з цукрози, фруктози, сорбіту, ксиліту, мальтіту, аспартаму, еритриту, ізомальту, трегалози, мальтози, манози, сорбози, ксилози, декстрану, декстрину, пулулану, маніту та лактози; - мікрокристалічна целюлоза або дрібнодисперсна целюлоза; - крохмаль, розчинний крохмаль або похідні крохмалю, як-то гідроксиетилкрохмаль; - карбонат кальцію, хлорид натрію, фосфат кальцію, вторинний кислий фосфат кальцію, сульфат кальцію, фосфат натрію, кармелоза калію, кармелоза кальцію, кармелоза натрію, синтетичний силікат алюмінію тощо.
Більш бажаними є мікрокристалічна целюлоза та цукор, вибрані з групи, яка складається з
ЮО-маніту, еритриту, ізомальту та трегалози. Проте існує перевага у застосуванні бо мікрокристалічної целюлози з точки зору стійкості у різних умовах зберігання композиції, яка містить фідаксоміцин та ксантанову камедь. Крім того, для певних груп пацієнтів, які не повинні вживати цукровмісних композицій, найбільш прийнятним буде застосування мікрокристалічної целюлози.
Кількість мікрокристалічної целюлози повинно бути найнижчим, але воно не повинно бути критичним. Це ж саме повинно бути у разі застосування цукру.
Гранулят може також містити один або декілька розпушувачів, оскільки важливим є отримання швидкої та рівномірної дисперсії фідаксоміцину, як іп міїго, так і іп ммо. Прийнятними розпушувачами є кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, але також може бути застосовано так звані супер-розпушувачі, прикладами яких є кроскармелоза кальцію, кроскармелоза натрію, кросповідон, натрію крохмальліколят, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза та Атрбегійе ІКР 88. Бажаним розпушувачем є натрію крохмальліколят, який є у продажу під торгівельною маркою Ргіто|ек». Було виявлено, що цей розпушувач є ефективним у композиціях, які містять або мікрокристалічну целюлозу або цукор в якості розріджувачів. Також було показано, що його застосування сприяє легкому виготовленню композиції грануляту. Як варіант, може бути застосовано другий розпушувач, як-то частково прежелатинізований крохмаль.
Композиція для застосування відповідно за схемою лікування за винаходом може бути водною суспензією, переважно у суміші з наповнювачами, як-то буферними агентами, консервантами, ароматизаторами, підсолоджувачами та в'язівниками. Більш переважно ці композиції містять ароматизатори та підсолоджувачі для маскування смаку сполук тіакуміцину.
Прикладами буферних агентів є соляна кислота, розведена соляна кислота, сірчана кислота, адипінова кислота та її сіль, лимонна кислота та її сіль, глюконова кислота та її та її сіль, бурштинова кислота та її сіль, аскорбінова кислота та її сіль, крижана оцтова кислота та її сіль, оцтова кислота та її сіль, винна кислота та її сіль, фумарова кислота та її сіль, малеїнова кислота та її сіль, молочна кислота та її сіль, яблучна кислота та її сіль, фосфорна кислота та її сіль, гліцин, гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид магнію тощо та комбінації вищезгаданих агентів.
Прикладами консервантів є бензойна кислота та її сіль, едетинова кислота та її сіль, саліцилова кислота та її сіль, дибутилгідрокситолуол, сорбінова кислота, дигідроацетат натрію,
Зо пара-гідроксибензойна кислота та її сіль, метилпарабен, пропілларабен тощо та комбінації вищезазначених консервантів.
Прикладами ароматизаторів є помаранчева есенція, апельсинова олія, карамель, камфора, олія кориці, олія колосовий м'яти, полунична есенція, шоколадна есенція, вишневий ароматизатор, олія гіркого апельсина, сосни та ананасу, м'ятна олія, ванільний ароматизатор, гірка есенція, фруктовий ароматизатор, есенція перцевої м'яти, суміш ароматизаторів, м'ятний ароматизатор, ментол, лимонний порошок, лимонна олія, трояндова олія тощо та комбінації вищезгаданих ароматизаторів.
Прикладами підсолоджувачів є сукралоза, аспартам, фруктоза, ксиліт, глициризинова кислота та її солі, сахарин та його солі, стевія, сахароза, сорбіт, глюкоза, гідрогенізований мальтозний крохмальний сироп, мальтит, мальтоза тощо та комбінації вищезгаданих підсолоджувачів.
Прикладами в'язівників є целюлози, як-то метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбокси- метилцелюлоза; камеді, як-то ксантанова камедь, гуарова камедь, геланова камедь, декстран, карагенан; полівінілпліролідон; особливо оброблені мікрокристалічні целюлози, як-то вододисперсні целюлози (мікрокристалічна целюлоза та карбоксиметилцелюлоза натрію); та комбінації вищезазначених в'язівників.
Як варіант, для застосування у схемі лікування за винаходом з метою отримання розчинних таблеток може бути застосовано гранулят у суміші з позагранулярними наповнювачами.
Обидві схеми застосування за винаходом (і та її) швидко зменшують кількість Сіовігідійт айісіе до рівня, який знаходиться поза межами визначення. Хоча час від часу ще виявляли спори, але вже не було виявлено жодних ознак рецидиву вегетативного росту або вироблення токсину. Отримане припинення СОЇ можна було порівняти з результатами попередньо досліджених схем застосування. Дія фідаксоміцину на мікроорганізми, які складають популяцію кишкової мікрофлори, як-то всі анаеробні бактерії, бактероїди, всі представники класу Сіовігідіа, лактобацили, бактерії, залучені до бродіння лактози та факультативні анаероби була помірною та призводила до зниження лише популяцій біфідобактерій та ентерококів. Хоча внаслідок цього кількість біфідобактерій опинилася за межею визначення, вона з часом знову майже досягла попереднього рівня, що свідчило про відновлення концентрацій цих бактерій до бо показників, виміряних перед лікуванням сполукою тіакуміцину. Дія фідаксоміцину на кількість біфідобактерій у попередніх моделях змінювалася, ймовірно через різні композиції видів біфідобактерій у зразках фекалій добровольців. Було відмічено наявність тривалої дії фідаксоміцину з високим рівнем МІС (2-5 мг/л), але в меншій мірі, ніж це було спостережено у разі застосування деяких попередніх схем вживання фідаксоміцину (20 мг/л). Тривалість дії протимікробного засобу може запобігти відновленню СОЇ! зі спор протягом тривалого часу, водночас дозволяючи відновлення кишкової мікрофлори, отже відновлення протидії колонізації.
Отже, інше втілення стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій (у
Іодіо КУО/мл) у пацієнта, який страждає від інфекції, викликаної Сіовігідіит айісце (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідаішт айісіе (СБАЮВ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоізомером, її поліморфною формою або її фармацевтично прийнятним сольватом, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій (у 0910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
Інше втілення стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій (у 0910
КУО/мл) у пацієнта, який страждає від Інфекції, викликаної Сіовігідіит айісне (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідічт аййсйе (СБАБ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоїзомером, її поліморфною формою або її фармацевтично прийнятним сольватом, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій (у Іс910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним
Зо періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.
Додаткове втілення стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій (у
Іо910 КУО/мл) у пацієнта, який страждає від Інфекції, викликаної Сіовігідіит айісйце (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігіаішт айісіе (СБАВ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоіїзомером, її поліморфною формою або її фармацевтично прийнятним сольватом, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій (у Іс910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин та її вводять пацієнту у вигляді таблетки з плівковим покриттям.
Додаткове втілення стосується способу підтримання концентрації сполуки тіакуміцину протягом принаймні 20 днів після завершення застосування наступної схеми лікування у пацієнта, який страждає від інфекції, викликаної Сіобвігідіит аййсіе (СОЇ!) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіозігідічт айісіе (СОСАбВБ) у разі вживання двічі на день протягом 5 днів 200 мг сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату, на рівні 2-7 90 від концентрації сполуки тіакуміцину, виміряної на 5 день лікування, шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину у відповідності з наступною схемою вживання, вибраною з групи, яка складається з: і. 5 днів спокою з наступним застосуванням 200 мг сполуки тіакуміцину раз на день протягом додаткових 10 днів та і. однократного введення 200 мг сполуки тіакуміцину через день протягом 20 днів. бо Наступний приклад є додатковою ілюстрацією винаходу та фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що ці приклади наведено виключно з ілюстративною метою та не повинні бути розглянутими для обмеження винаходу.
Приклади.
Зразковий приклад
Порівняння схем застосування фідаксоміцину з подовженим строком дії, призначених для лікування інфекції, викликаної Сіовігідіит айгісійе (СО) у моделі кишечнику іп міїго.
У цих дослідженнях було здійснено порівняння ефективності довгого (Модель А: 200 мг ВІЮ протягом 20 днів) та короткого "пульсуючого" (Модель В: 200 мг ВІО протягом 5 днів, період відпочинку протягом 5 днів та 5 днів 200 мг ВІОС) курсу вживання фідаксоміцину із застосуванням вже перевіреної моделі СОЇ. Результати досліджень цієї моделі можна знайти у науковій літературі (С.Н. Спійоп еї аї. (2013) іп У. Апійпісгобіа! СпетоїПпегару Адмапсе Ассев55 Зері 2013 апа С.Н. Спіїюп еї аї., арзігасі 2394 Ецгореап Сопдгев5 ої Сіїпіса! тісторіоїоду є ІпТесіоив5 рівеазе, Арії 27-30, 2013, Вепіп). Опис цієї моделі наведено у Прикладі 1.
Дві трьохфазні хемостатні моделі кишечнику інокулювали об'єднаними фекаліями (п-5), додали до них спори СО (Сіовігіаіїт аїйнісіє) риботипу 027 (МАР1/ВІ) (107 КУС) та потім для викликання СОБІ (тобто для проростання спор та вироблення токсину) додали кліндаміцин (Сі, 33.9 мг/л, 5 разів на день, 7 днів). Потім отримані моделі обробили фідаксоміцином (200 мг/л, 2 рази на день) протягом 20 або 5 днів до досягнення рівнів, відповідних рівням у кишечнику іп мімо. У другій моделі "короткого курсу" було застосовано "пульсуючу" 5-денну схему додавання фідаксоміцину через 5 днів після лікування. Протягом всього періоду досліджень було виміряно загальну кількість життєздатних бактерій СО (ТМС), кількість спор (5Р) та титри токсину (СУТ), та концентрацію кишкових бактерій. Отримані дані також було порівняно з 7-денними результатами для фідаксоміцину (ЕОХ) (Модель 7).
Результати:
Застосування кліндаміцину (С!) викликало проростання спор СО та високий рівень утворення токсину (23 відн.одиниць.) Показники СО ТМС та СУТ у Моделі А зменшилися до межі визначення (ГОЮ), відповідно, на 5 - 7 день (Фіг. 4/12) без явних ознак рецидиву.
Показники СО ТМС у Моделі В також помітно зменшилися (4 І0діо КУО/мл), але на 5 день лікування їх ще можна було визначити. Впродовж других 5 днів "пульсуючої" схеми вживання
Зо фідаксоміцину, показники ТМУС та 5Р знизилися до ГГ ОО (Фіг. 4/12).
Обидві схеми застосування мали обмежену дію на мікрофлору шлунка, за виключенням біфідобактерій, кількість яких знизилася «6-8 І0діо КУО/мл до значення, яке було поза межами
ГОО та вже не відновлювалася (Фіг. 5/12).
Висновки: 5 - денне застосування фідаксоміцину було менш ефективним у моделі кишечнику іп міїго, ніж 20 - денне (або 7 - денне) стосовно зменшення показників СО ТМС, ЗР та СУТ, але додаткове застосування 5 - денної "пульсуючої" схеми вживання фідаксоміцину призвело до підвищення ефективності та отриманий загальний результат можна було порівняти з іншими схемами вживання цього засобу (Модель В та Модель 7).
Дія на кишкову флору була однаково незначною у разі застосування Моделі А та Моделі В (та Моделі 7). 5 - денного вживання одного лише фідаксоміцину може бути недостатньо для лікування
СІ, однак застосування Моделі А ("пульсуюча" схема вживання, тобто 5 днів ї- 5 днів) може бути так само ефективним, як і застосування Моделі В (20 - денне застосування фідаксоміцину, яка подовжує загальну тривалість дії до 15 днів).
Приклад 1.
Пілотні дослідження схем застосування фідаксоміцину з подовженим строком «рдії, призначених для лікування інфекції, викликаної Сіозігідічт айісіе у моделі кишечнику іп міїго.
Ці дві перевірки було здійснено паралельно у перевіреній трьохфазній складеній безперервній культуральній системі (Егеетап У, О'Меї Б), УМісох МН. Те ейесів ої сеїоїахіте апа дезасеїуІсеїтюїахіте проп Сіовігідіит аїйісіе ргоїїтегайоп апа хіп ргодисійоп іп а ігіріе-бїаде спетозіаї тодеї ої те питап диї ("Дія цефотаксиму та дезацетил-цефотаксиму на розмноження бактерій Сіовзігідіит айгісіє та вироблення токсину у трьеохфазній хемостатній моделі кишечнику людини"). У Апійтісгор Спетоїйег 2003; 52: 96-102; Ваіпе5 50, Егеетап .), УМісох МН. Епесів ої рірегасійїпЛагобасіат оп Сіовзігідішт айісіе дгоулп апа хіп ргодисіоп іп а питап диї тодеї ("Дія піперациліну/тазобактаму на ріст бактерій СіІовігідіит аййсіеє та вироблення токсину у моделі кишечнику людини"). У Апійпісгор Спетоїпег 2005; 55: 974-82). Моделі інокулювали об'єднаним рідким розчином фекалій (10 95 розчин у дистильованій та очищеній анаеробним біологічним очищенням воді), отриманих від здорових добровольців (п-5, вік 260 років). бо Безперервна культуральна система складалася з трьох резервуарів, М1, М2, та МУЗ, робочі об'єми яких, відповідно, складали 0,22, 0,32 та 0,32 л. (Фіг. 1/12). Температуру (37 "С) та рн контролювали автоматично для відтворення відповідних умов у проксимальному та дистальному відділах товстої кишки. рН культури у кожному з трьох резервуарів дорівнював, відповідно, 5,5, 6,2 та 6,8. Рідину у кожному ферменторі перемішували з допомогою магнітної мішалки та підтримували в умовах, збагачених СО. Середовище для росту бактерій безперервно продували вільним від кисню азотом та подавали у резервуар М1 із застосуванням перистальтичної помпи. Послідовне постачання середовища з резервуара М1 до резервуарів М2 та МУЗ було здійснено з допомогою серії зливних перетинок. Склад культурального середовища був наступним: (г:л-") у дистильованій воді: крохмаль (ВОН Ца.) - 5,0; пектин (цитрусовий) - 2,0; гуарова камедь - 1,0; муцин (зі свинячого шлунку, тип ПІ) - 4,0; ксилан (з плівок зерен вівса) - 2,0; арабіногалактан (з деревини модрини) - 2,0; інулін - 1,0; казеїн (ВОН Ша.) - 3.0; пептонна вода - 5,0; триптон - 5,0; солі жовчних кислот Мо З, - 0,4; дріжджовий екстракт - 4,5;
Ее5О.:7НгО-0,005; Масі - 4,5; КОСІ - 4,5; КНеРО» - 0,5; Мо5О:7НгО - 1,25; СасСігбНгО - 0,15;
МмансСоз-1,5; цистеїн - 0,8; гемін - 0,05; Тмеєп 80 - 1,0. Спочатку роботу системи було здійснено з часом утримування (НК) 27,1 год. (експеримент 1) з наступним підвищенням до
В8-66,7 год. (експеримент 2). Час утримування було обчислено, як зворотну величину швидкості розведення. Загальне значення утримування для системи являло собою суму окремих значень
В у кожному ферментері. Значення мінімального часу подвоєння для бактерій було обчислено, як 0,693/О0, де О є швидкістю розбавлення (п-1) для кожного резервуару з культурою. Кожен ферментер було інокульовано 100 мл свіжого 10 95 (відношення маси до об'єму) фекального рідкого розчину від здорових донорів, шлунково-кишкові гази яких не містили метан.
Рівноважний стан системи ферментації тривав протягом 2 тижнів, після чого у середовищі було включено помпу, яка працювала зі швидкістю 13,2 мл/год. (час утримування системи - 67 год.) протягом принаймні 336 год. в кожен момент часу утримування для встановлення стаціонарного стану перед відбором матеріалу для аналізу. Оцінку умов стаціонарного стану здійснювали шляхом контролювання утворення коротко ланцюгових жирних кислот (КЖК). З кожного стаціонарного стану було здійснено відбір двох зразків з інтервалом у 48 год. Після стабілізації популяцій кишкової мікробіоти у моделі було введено 107 спор Сіовігідіит аїйісіе (ПЛР - риботип 027) та шляхом введення кліндаміцину (33.9 мг/л, чотири рази на день) було викликано
Зо модельовану інфекцію СО. Одразу після спостереження вироблення великої кількості токсину було розпочато лікування фідаксоміцином. У моделі С було застосовано схему вживання 200 мг/л фідаксоміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним вживанням 200 мг/л фідаксоміцину раз на день протягом додаткових 10 днів (схема застосування ії). У моделі О було застосовано схему вживання 200 мг/л двічі на день протягом 5 днів з наступним застосуванням одиничної дози фідаксоміцину у 200 мг/л раз на два дні протягом 20 днів (схем застосування ії). Цю модель залишили ще на 21-денний період після лікування без додаткових втручань.
Вимірювання: - Загальна кількість життєздатних бактерій та кількість спор Сіовігідіит айгісіє (КУО/мл) - Концентрація токсину (аналіз нейтралізації цитотоксину у клітинах Веро) - Склад мікрофлори (визначення із застосуванням селективної культури) - Розвиток протимікробної стійкості - Концентрація протимікробного засобу (біоаналіз)
Обидві схеми застосування зі зменшенням дози призвели до швидкого («3 днів) зменшення життєздатної кількості Сіовігідійт айісНЦе (6 Іодіо КУО/мл), кількості спор (4 Іодіо КУО/мл) та титрів токсину (З відн. одиниці) до значень, які знаходилися поза межами визначення. Кількість безспорових клітин бактерій та концентрація токсину також залишалися поза межами визначення протягом позосталого періоду експерименту. Періодічно було виявлено наявність спор в межах визначення у всіх трьох резервуарах Моделі С, але у Моделі Ю. спори було виявлено лише час від часу у резервуарі 3. Пікові концентрації фідаксоміцину у обох моделях складали близько «100 мг/л. Тривалість активності фідаксоміцину була трохи більшою у Моделі
О (5 мг/л) (див. Фіг. 118/12), ніж у Моделі С (2-5 мг/л) (див.Фіг. 11А/12) та залишалася вище рівня МІС (0,25 мг/л) у обох моделях протягом експерименту. Дія обох схем застосування на мікрофлору шлунка була однаково обмеженою зі зниженням концентрації ентерококів (2-5 І0дто
КУО/мл) та біфідобактерій (6-8 Іодіо КУО/мл до межі визначення).
Наприкінці експерименту кількість біфідобактерій у обох моделях відновилася до рівнів, спостережених перед додаванням фідаксоміцину. - 5 - денного застосування фідаксоміцину було достатньо для усунення вироблення токсину. " але воно було менш ефективним, ніж застосування Моделі А або Моделі 7 зі зменшенням бо загальної кількості бактерій та спор Сіовігідішт аййсйе.
" однак додаткове 5 - денне застосування фідаксоміцину (у "пульс-режимі") додатково зменшило кількість Сіовігідічт айісіїе (у порівнянні з Моделлю А або Моделлю 7) "- дія "пульсуючого" застосування фідаксоміцину у порівнянні із подовженим дозованим застосуванням цього засобу на кишкову флору так само є незначною. " стійкість активного фідаксоміцину у "подовженій" та "пульсуючій" схемах застосування є більш великою. " "пульсуюча" схем застосування може підвищити тривалість дії фідаксоміцину. "- для визначення оптимальної схеми застосування з метою мінімізувати випадки рецидиву необхідні подальші дослідження.
Висновки: Обидві досліджені схеми застосування зі зниженням дози були ефективними у швидкому усуненні модельованої інфекції СОЇ у моделі кишечнику іп міїго та їх можна порівняти з попередньо оціненими стандартною та "пульсуючою" схемами застосування. Також було досліджено збереження активності протимікробного засобу та певне пригнічення відновлення спор Сіозітіаіит аїнісіеє. Схеми застосування зі зниженням дози можуть допомогти у пригніченні проростання спор Сіовігідіпт айісПе протягом тривалого часу, одночасно дозволяючи відновлення природної мікрофлори шлунка.
Можливість промислового застосування
Зазначені схеми лікування із застосуванням композицій фідаксоміцину виявляють багато переваг.
Подовження тривалості періоду лікування з 10 до 20 або 25 днів надає додатковий час на відновлення кишкової мікрофлори пацієнта, яка створює опір до його колонізації, спрямований проти наступних повторень/рецидивів СО без застосування додаткового лікування.
Існує очевидна перевага цих схем застосування за винаходом над застосуванням 20 - денної схеми вживання засобу двічі на день, яка полягає в тому, що вона надає еквівалентну ефективність с точки зору зменшення кількості токсину, клітин та спор Сіовзігідіит аїйісіе, одночасно дозволяючи відновлення кишкової флори, яке, як очікується, призведе до подальшого зниження частоти рецидивів у порівнянні з існуючою схемою вживання (200 мг ВІЮО протягом 10 днів), але це може бути здійснено із застосуванням лише одного стандартного 10- денного пакування таблеток фідаксоміцину (ОІРІСІІВ"М) замість застосування двох подібних
Зо наборів.
Отже, в результаті змінення частоти дозованого вживання препарату очікується, що зростання випадків довготривалого клінічного одужання із застосуванням одного пакування таблеток фідаксоміцину (ОІРІСГІВ М) може бути збільшено від приблизно 14 95 до «5 95. В той же час слід зазначити, що інші композиції, які містять фідаксоміцин, як-то суспензії, будуть мати таку ж саме дію.
Якщо запропоновані на основі результатів цих перевірок іп міїго клінічні дослідження будуть успішними, то потім буде очевидно, що там, де це можливо, рекомендовану схему застосування препарату буде змінено від 10-денного вживання 200 мг двічі на день до схем застосування цього препарату за винаходом. Очікуваною користю для пацієнтів, лікарів та суспільства в цілому було б зменшення випадків рецидиву до рівня нижче 5 95, що значно змінить аргумент про ефективність витрат на користь фідаксоміцину.
Claims (15)
1. Спосіб лікування інфекцій, викликаних С/озіпаит аїйісле (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит атйіспе (СВАВ), у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з:
і. введення перорально пацієнту 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день і і. введення перорально пацієнту 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку тіакуміцину вибрано з групи, яка складається з тіакуміцину А, тіакуміцину В та їх аналогів таких, як діалкілтіакуміцину та бромотіакуміцину, тіакуміцину С, тіакуміцину 0, тіакуміцину Е, тіакуміцину Е та ліпіарміцину.
З. Спосіб за пп. 1-2, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є ліпіарміцином або тіакуміцином В.
4. Спосіб за пп. 1-3, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є тіакуміцином В.
5. Спосіб за пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є К-тіакуміцином В (фідаксоміцином).
6. Спосіб за пп. 1-5, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину представлена у вигляді таблетки, суспензії, сухого порошку для водної суспензії, сухого грануляту для водної суспензії, таблетки, покритої плівкою, або диспергувальної таблетки.
7. Спосіб за пп. 1-6, який відрізняється тим, що використовують таблетку, покриту плівкою.
8. Спосіб за пп. 1-7, який відрізняється тим, що сполуку тіакуміцину вводять у формі фармацевтичної композиції.
9. Спосіб відновлення популяції кишкових біфідобактерій у 0910 КУО/мл у пацієнта, що страждає від інфекцій, викликаних С/озіпіаішт ійісле (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з С/озіпайт аійсйе (СОАБВБ), та отримує лікування із пероральним введенням сполуки тіакуміцину, до рівня 50 - 9095 популяції кишкових біфідобактерій у (0910 КУО/мл перед введенням сполуки тіакуміцину протягом 15-45 днів після початку лікування, який полягає у пероральному введенні пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з:
і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день і і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день
10. Спосіб відновлення за п. 9, який відрізняється тим, що сполуку тіакуміцину вибрано з групи, яка складається з тіакуміцину А, тіакуміцину В та їх аналогів таких як, діалкілтіакуміцину та бромотіакуміцину, тіакуміцину С, тіакуміцину 0, тіакуміцину Е, тіакуміцину Е та ліпіарміцину.
11. Спосіб відновлення за пп. 9-10, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є ліпіарміцином або тіакуміцином В.
12. Спосіб відновлення за пп. 9-11, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є тіакуміцином В.
13. Спосіб відновлення за пп. 9-12, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є К- тіакуміцином В (фідаксоміцином).
14. Спосіб відновлення за пп. 9-13, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину Зо представлена у вигляді таблетки, суспензії, сухого порошку для водної суспензії, сухого грануляту для водної суспензії, таблетки, покритої плівкою, або диспергувальної таблетки.
15. Спосіб відновлення за пп. 9-14, який відрізняється тим, що таблетка є таблеткою, покритою плівкою.
Сквма пікуювання і застосування сполуки ченуінену
Й В. з З . Й ум ; зНеконтвовари ше: о Я перекачування й Я цк сек» а вередевиня ПАКХВ А КК ; й " п и п. К каажжлжкя ск Кз а ке у й КАСКО КК МКК в НН ши НО ОН я ВОМ с реа В че но За пох й ке п У х Я ЩО а ТЕ й си по і жан й В ж о. Ї дб ТВ. і ей я я о КО, щ В чі В ін Пи і ; кередовнва шщиИа Шк С ши их в. ШИ б А ГІ 3 и ВН о як. ШІ з 5 Ко МЕ КЕ КВУ аінні : з гойнх ше Емкон Ї. Я б оваренернунея й Певне ее аксони ак ут Я ний воцдина бони а КО аю реервенї лк см, МОУ З ши ще Її НАВИ ех од ЗИ
-- т ин ан иннииия З клан Ще ва я Ух жах хе кож: х У жо - а 23 пн ОО г шк З гова Е ваш я Закіневнх ї гли я янв Пе з ! Е: Мене я ТВ Б й Е щ й зані бе. аж Мате я М Кс х МУ ЕКЗ акЕвчане В сжжеух, монстри З ее й я ви жи во ан | банера юеютьн Вежа; - : ЗЕ ДЕВКЕАН КЕ ЖК і 5 Кен "ОАЕ ун» ; ї ше зн Б ї З Ко сх кох х З Ж Ж : Вк З з З; Ж ї. З Я Е Ко боавиню й Фіг ж План експерименту де гЗ о А: 20-денна дезз 00 мг фідзкеоміцину дез рази ма день претягоюм 20 днів! я
ЕЕ. у 5 Евіяжаях гптаювН АН ЕВ пе і Ес тк оса Й і й . я феканні Щк! ! 20 днів в Й й З й кореня, . рах БЕ є йо З Ї На в: ЗВУК ЗА І ВК Ва го и МИ уегпгодовавнни Зі. щини ши : стаціонарний ствн СЮ ан З тижні Що : Е В: схема застосування з подвійним спульсуечима вежимам (ОО ме фідаксоміщину З дизрии надень впродовж дяох б-денних періодія з 5-денним перівдом відпочину і Га кна В ОВК нь дек ува рам ка дих поза НОБМИ х «ї веренцях й пов'язана у Бднів Е днів. жим КЕ бойове» фінкее ВЖК стиціонарннй стан ВК о рано стціенарннн стан 0 м ЩЕ ен нн с и о і Но Пон яко І ї З все, ОК ре еВ йіденна скома застосування Б Інн ВН ОВК нення інфек по яаяня : 3 киіндамтня й - й івано 200 ке; Два вне на дені ї : ї дв ща й ня ШЕ і ето кітьквт ! . | | ше | ровно Е і З ; й ГЕ у В - | іа ! у ! Го свт) Е і і Я ой х . уник Ж ЖЕ 3 їх Ж 5 З х : : : к й : г В ї. : З ; Ї ще Ж ! й ве Дон ВВ ВК ія з я щі ай са бо кН: з око комина На аа Я ж б о Я ж 95 З 35 Я я Бе ж 650 я 76 75 во засід
Фе. А 5 "7 ТЕН СУМВН ай-денніа схема застосування КЗ ШЕ: З Ка КК Я й ще Є ГО якденфнио зу Сбідакссміцнніооовк, два вази ва-яенкі З г ши Фени ЗВ поемами вовни 5 З пи 7 х овали -ЗвоВін вводів ввів і ЕКЯ КУМ Я сно ї ї Ж Я г: х ї і ! ! ; :
р я. Її і і Е: їе виш т, я | ще | КО СЛ ді АНА, Ж 5 Я зе зененфн шій : нн : З х ші й ші КЕ -е : | | | : Ї ї Я ! ! | | ! : х - Е: Я ї й К х 5 щ З : ? ше Доккняянчкккю : сифннннн склянкою 5 в ЗБ 45 30 95 Б 6 86 я я 55 Я Б 7 тя час івні о и п ня п ек я ЗИ о : Паду й . Щ й и Н НОВО кине запи в ВДВ. акне кання ков Вау «акули нини оо ежфужнаня 000000веем ! фіг ЗВ
З рик ШИБрИ ВН за-дення вхема хастосуваиння Я | і А З г осно КК В нання інфекців пем'язана з е зона я ВИНИ зн я їх ОО В х 8 хе : : : | сан : шик ши гер нини: МА НОЇ Ин ПИ ВОМ У ! | . ; ! є ! ! ! ! і Е: й Ко Е: З Е ї ї Й Е Я с: і | й КУ з В ї : м г ре ве ати п; МЕ І у ех ш і: о я ві тк. ШЕ З ще Й я гу 5 я ія їн Ж й т 3 В Е У Я М х г: Я : ще і: к ; В В ши Й и ШИ го «ЧО ЗБ 30 55 30 ЗБ 90 я 5 55 ще В Б 5 ВО Ме дн ї о ОВЕН КМЗ до он ме ЕК пе ЗНА сс ' пеня обння доктаія тео бентеров с ВЕвщесякюве ни Е й Баш алича що Затмови ВЕ. деккуюатитнані Я ї ЕвЕВИсКИКИ х ща й сення о з с ся ра сту і Ж 00 ----- . ВОДНЕМ 000 бак ос ИН їщ: дек шт Ж с сн кн кон анод оц Збодомня сжкк зт осуванх З і а І, Я ооо В ВВ оооціюснной зкпфехцію: под'наюуа І й Її х кдамікн у ІДЕ КО: БВ знакам: ке ДНІ і ї ну опаплвяппляялнтллааляянй
: . шт 00 рення - ї З З їх Н ве Я | і ї 2 ЕЯ КУ зей ї ей ЕЗ й КЗ В ш фарти шк: ременя Ж х й за Я 5 З я ; х Е ; й : ! | ши Й З Ех; Е мі 3. ІЗ М Е: сн ШЕ | 1 ща й з ши щи: 5 х Го Я з хх : в ї : З а Ї її ! й Ж ВМ л3я 33 35 Зб 85 Я 45 БО Б 850 95 Ха 75 8о а УНН Ди о ІННО ЕНН КО ОО по и рон и С НН роя коки оре КЯКТУВКЕ х-йне ВИВІД ОМИКТВИЙ се МЕККА ВЕК ї ї знасткннка бохтчріх ій ЗЕ ПІШИ як ве ву АННИ соня екв Н НИ ЖМВуКиН, запузжі до МЖЕВН ЕХ ВИЩІ ВЕ КУН Ка ННКНІ ки роНЕ : МВВ НЕКИЯ Фе сумем щи пптфракев каже Ве Вх детей Н нн в и в о
Фіг. 40 ж Щ ще : ; ; зага (5 Р ЕКОН им : денна схема застосування Я ! В Е Ї ля ВК К сннк інфек по ах і. ши ни, ї не заливних з ВВ и ЗНМ кн нак ме нини : ія ШЕ г | ; ск) ї і я й й и щи : Е З Ж ЕМ ; Її в Е х ЩА Ії МНК ЕНН ИН НН МИНА З ВИ НИАННННННН ОМА іх ЩИХ Ж і ї ж нк ї оо ЯЗ Н ; х шк з й шир І лроеоаоосоговссолоолоні ооо звів ЕН и НН одовоовівессевй : х З п я 45 з б 55 Зй 5 б Б б 85 що ва тв 75 В чве їні і зажими х ШТ Ме о КО КУ Я Е Кнтк | Кактарквапученк ух Загальна візи кють. факультятнянЕ Он НН осо НН с ке с ИН о кін А, зу ш-е ЯН г й рн ткання г0-денна схема застосування КУ ї А Щи ка А пкжжккдннккний віці. пекан КЗ й : ! З АЖ - я пн пня мене ШНМ в ення з НН 8 Е оо ий, З х 5 у; з Е ге ек нин п В В пн нини сюкжжжжккх К Е а ; Е с «к : Ка Е ї В ах х |: я С 8 Міездвуєтя а Е кни чн устрннякнйософу фоосхкнжнк юю ко кк Е Ге в НИ ень я ой Я ху 5 |: е ж» є. чн їх р; КЗ її. зфессееорроюєсороююєюююєв юю чи со с деки « А СТВА К ТЛА ХНН НН а 5 НЕ Я 80 25 ЗО 35 0 я 50 5 я 85 9 95 Во зас інн т ск у нн нн ши ; Е завзерогвих пахпуна й Що Й й А Е кткршеки Бакчеро, заиУчан ща Затальна хи позкуво»татаані Н
Фіг. Як з і г0-денна схема застосування ся (А) 0 орвннкя КД ннннн Х Вифахів пор мах є Ши ни ни ня НН неленнкіннкя пн КВК фр ефненюютеноюювнннся - у Е Дос ки, ! . Й ж К |: ОК їі
2. Денне х Кк:
і. п ше ЕЗ 34 З вого за фресеегегегогеегоговітьссе ще: зай й х Е шк Ус ! | ш Ба Е Я К: Е: я НЕ нин в ВХ Во В В С ЩЕ З - ге ! | ! й БЯ КЗ фреску сжкжнккя сх Як соку Орос оре М Ва се дою В В й Е сокжкжн ї ее шк зе бе чив віта, ков й З сій Я ж че ККУ у мя з й Ся ча сек - , ши чина а М ви ши ШЕ наше: НИ.
Ї. Е: й і ; я В Я В 25 50 ЗБ я ах 50 855 8 85 та 7. 8 має іднии ї св нмтнях канон ее ШОКОМ сок ВЕБ ХУВХ сля МВТ КОВЦКИМ : х МИШКИ НИХ Бах УКИЕХ я от К че - г Н ї ще слкоши Баки, жара дк лагах КЕЛИХ раку втині ї роя одн МВВ ВКТОИ бохо квасу ака а ЗИ Ко я беж
НГ. Я ! плекс 20-денна схема застосування д У; Я Я кннінінінінік дні пінні надннчніннініні ніжні. Верекціх Во ван з и ж ех х . й І НК: спе й полклкувовевоя й осей З З Не: й едокоо нн іана паина день З
8. Еш У ТФДВкеоКни ОО як рази на дань т десни пк пн мини З Моно НКИ пив хе ние: І Е неви - С |: Е З - Я щ ся рим ; З р й З К Дивне: БУ х Ден й у з вк . шк ши я -й 4 ь ооооеео ою ї ж в Ї ; НИ Е г п Не МА 'я зогдоофрогееее ет ВОВК В В ді си дондовегвевюю о од оюнюювовеся СЯ КУ і Ї: ; ї Засн Н нн ековних ВокТерІВ ее я «в ВЕЙОСВаКТрЙ сссжсо ДАК ЦННХ : ї ТЯЖКЕ КВ. СОС г г МИ . . Н і ц й - Візеняеві, злпучені де Заралома ВІЛ сракутьтатнян : т Колесо НК НК и ВВКОКІВ КО СТОЮ 0ОКВРНИК ВК ср ян
Одже же» ; мн «вонна схема застосування ї ана їз ЗВ Есувн енеН зновецк нов бі-денна схема застосування Кг З Щ. ях г з феоосоя інфек пошана ї є : и: жи ММ зних 4 З Я едялжчнмн "В - «іконі г х | жен ий : 000 Епшенутх З ! ; | : ; ; | ! : В - ши м пиши п Е З в 1 - о В. а: я іх тщакЯ а вс Ж че Ада бодковвая з ей Е В о що й у ьЄ ре Я у, : : ще і г ї 5 і ча Я ТЕ Е 5 Її а
Ж. З Х ; х ше І І ши Я й Я 35 36 25 ЗБ я5 80 45 58 55 щоб 85 73 5 а Час фанів ; рекет Каєюек; занузаи де Звизичкни кінних фахуюеснтним Е Я ї : Схема застосування з поданим У щ плплгдття : сооме ЗнжвКК у: ВИ яКаНЯ я . х | | : а і ) : ши шия: ше ин, Е Ї Б ння й Ї і і підвісу З р. КУ | іу ! | ши х ; я т. Е : Ї Р. р левів В Я ві зіяви. ши а ик нн КН їх ше БЕ у Кт ЯЕ ШІ ! ! ! Е ся і ї ; Я; ЗИ і ф | 1 хкшнню . Вк КЕ М оточив шен ше ни 5 ге ! З я ПЕ і
7 Е.В Я М ВИ Я ЯК: НК ВИН ; Ї Е 5- ІН їз 3 | Ї М зхожю чих стю м. со» ее ній Зо І ж р р с вв ввід оВВВа ДОВ а В» сх я: ни ІА и ІВ. шк часі
Фі. ОА
Схема застосування з поданням з ноу і ; Ку гуни МЕЖ ї опери СНІВ ВОВНИ | щ хпульсуючнмх ряжи З В й однин ЗЕКВМ ЦИ, МУХРК ЯКОМУ : ше нишшшк: сли шшш, Е | І ї КК їі зх : фон з З Її З ЖЕ оосодднеккєоовювннко о офеосекювос фе оо фр оесске син дорого сосок ово оо нн ек осн нн ооо ож неомосооовню ; ПИКА те АЛИАКТо Ж ЕІ у | і КЗ тек З З ; Мети З ї Е що Ї і ! ї 5 38 45 а б ЗО ЗБ ай 45 50 ща бу ва ув т 85 85 КЕНЕ Ї А МяВьНе МНОАКІМ 0 де БУНН 00000000 ля КОФЦКИВНКЧНИО 000 Пани 000000 і НЛТУ ках й й й Її і вв ев Докуєу Вл ух я Жодних кіркою. суку єн вмер ї (0 бю ок НИЙ аку кушкую ВУС К бак А фа ! Схема застосування з поднійним чинни квульсуючими режимом я х В Я ннннннниннянн а нножкккн ванн ІНН КаВН, КН ВК й і ї ПИННННННЯ с-з НОЛНННИНЛЬ У: СЯ А СЯ НН 5 ; З Х. снккнк УК нккнкнй | ЗЕ і 8 ши ще Щ У й ! і КЕ і й Бе ; і жи 3 і им ис; й кн, ї ши шішщи | ! Е ЕЙ і ж зе і й Же ух ее У раса: в - мрала ж "У оре рпрнаі сяк ще пеорагогійненни гора жест сеї а я б оч 30 95 30 35 о 45 50 55 бо ба т 95 60 85 час іди "Я онаеробних пактМій ся Бвакащя сте: ВЕК НИВІ зн.
Пежо вкрая Е і ких ВНЕЧЕЕЧЕ, ЗаККЦЕчНВК ДК» Загадка кільк кокон лнаеревнй ї Шнторуюрюх кни М ЗВАННЯ КАТЮ М катвом; ких» Пра різанні І З «Фіг Б й Схема застосування з поднійним її зі льсуючиме режимом З в Хооаоваввавоєсесоводовввовокте ї неіфвкав: пет юзаня З й Е ; ; КОМИ ; Її Е шах | З ; Е і-3 і рих : і й ШК. Х сккний кдхікюркіккию шишщ їй. ; й і Її ШЕ: я чй ї З чн нин нн: ооскжнкнф кан клнккниккнкм Ж ії ть ї ШЕ ! Е - в а Ей чи Х н і ; й З Я мав за о о Х ї у. де Ко і ї 7 З |: Е; З Х. З Ка К 5 Я К: Я ї БО зв нн вин: нн ЕК х оекктсо ооо пеев осн в тя ! З 5 і З ; Ї 5 ! іш ШЕ: ! . Я Б 0 35 аа У 3 Зв яв ЯЗ БО Б Вб Я та В О85 аа сви Н снеки фев хоепучемі ше длл ВОК ківш В фивзлкта ие зеенанкні Фі : | : Схома застосування з педаійням г се В: оепоосововво остео заУпьоУкчими раживо ШК ух з «коконі Кк нки ВЕВекців. пОК'ЯЗаня г : є я Я Є я й З Я ай ! ж і ; ї МО, є Її . З . т МБ . тт я г щ ; х. Я З Х г Її і і х 3. : як --- ! де що -е Я х гу х х 3 З т - З й Її Її Ж: га і ї. З й і ще Зе й З ТЯ Зклйралияй гнріднну КА ЕК: я не рідну, сао я, ї 5 1 ! т у Кр ! їх я ши не ше НК Я м об шини нн ї ж: й і і ; ще по я 30 35 50 да ЗВ 35 Я 85 55 55 ба 65 70 75 83 85 чис ВНІ ГО ан КН ваш Н "Я удев юн КК теКН сере ДЕЖКТКИЧКМ йно ВМІВ пжю Воктиккнажнь : 5 Я Как онцучевк де дол ВВ ох КТК, Кт факукиу мані мні,
Фк. ЗЕ козу доноосососонюнтось» москва Схема зветосування з подвійним ; (в) | вен ОНБЄВ гребеня І крем, повання «хпулпьстючими» ВежиМмоОв ЕД | мово КОКО, осонні г |і ци я : Ме они е нання ок я МНЕ АХ М ; 1 ВВ ЕЯ СК НН НИ ша шк рнинчтякстнннккнненнеонао нен нмевийннн «тимовмевняевнясннавамввитен 8 ре у З 5 ї | Я у З е ! | : ШЕ ше ї я В шк ль и. Я ля-- сінннь нти нин В ж | і у Щі зх НЕ т 5 ев кш- й ше і. : А, ДИМ, Мк о й 5 НО ЗБ ож 95 З 35 я 45 50 5 боб 5 ТО 55 80 05 Ва іа й се хемумн» ни сей Бактоунаня се ВЕВОбКТВЙ сон Покка ї кткуннях Бвитесі зну з де слов я КОМЕТ орлк уз тку юн : Фіг ВЕ сСхемазастосування з подвійним сну : ; вн Й «щульсточим» режимом зе Коворме сова (рнкботни ВО, фреон МИ ни с пкв'язанха т Й Ж НОЯ 7 Кт й . Ст тут - з І: и Х й Є їх
Ж . | ча Ї зага Ж зи З ї ! ! прортня гу 3 кс ; Е х ; Ї ння ОККО няння : ; і З Я дренннннютовн нкфнннччннннн я сяк з шк щем нини т... нь і ї 5 т / В я - оосеоноофовововвогофіювкннкогфооссоссссс не і д ши І КІ ни 5 Е й. олланий й ех фроссвстяі кл ; їй Кер пжкной Кз кА КЗ Ве В. неон рон ний МВВ З денне ; ше З й о - у х ЯК лаки ? х й шишки ший ши Х Со ОК ; ; : | : !
г й. Вес Ме ЗИ Ин Ж ик МИНЕ МНН й 85 о 45 35 95 30 Я5 40 45 50 53 що 65 70 75 щі 85 ча іБНіВі евооназвоних ото п ект еровя ШИ сен ЕКВЕСВОВТеОЙ осн пактовавом Фіг 5 щі оновновввд ен тнсне чесно, Схема застосування З поданим ж і Я сн є вв пити НОЙ й ще сс вд, З ; ЗК Со пики НО й З тити у СА: Е Ї еюнвіннлян ін кттвдвемнюннноЇ кіно, зве жання зпУгьс учи режим : Ше НИ: ИН зок х ж Е | Е ДО З ї у З КО В У МК і З В І РК і Ї ! В 4» ) ння си юр -к : кн шо Дн; ШИ Ж С ГО п 5 плововсссссой с х 5 Х й їх Х |: Е - ї: Ї ! Ж їз « КК у У ша их щ ЕЙ | З і з хЕ м Х Х К й 5 ЗО Я 23 25 3 ЗБ я 55 50 55 і 85 та ТО ЩО 85 : уковумовннкя ЗНИК Коза в й Бифідммактенй сег» ДЕККУКНЗОВ КН і і 5 і Швезору квнущку цес ЗотемумУкУ ВІК опдкуло яв ххх о о АННИ Плов кає луна дктерй ;
Фк. ЗМ г Сема застосування з поденянив В «пупьсуючим» режимом і В : Ї геокккквкккнки - Е фЕЕКИ: пек ях Ж п ШИ ши шк їх нині шЕ с іа «з сх с з. ; живи сел КУ думання сни У піків нин ГУ і зна: ВИДИ й а ЗИ ОМВК їх У фссеомосстучеевюся жк х Вон ж ї і ММ ; ї Е : ! шк як ше ; : ЗВ и я МИ НИ Й й ак у НИКА 5 ВІ З ї Ух і ї Я оссесестювюєккювфнккксся сн нннкккяетснн ник ечккі Я днкнкй Я докккккккоєсссккювсс ою ЖЕ жи М Я ше Я ма СА АЮ АЙ з Тк Кз Я 5 т у У З Ж Ї і ДЕ: ш ор нн Я оооогосввнтссввовсосссавоестокассссфосссо : 5 5 | ж ше і Ба ой ї Я Ї: о, ще й В З 84 ен ни он нн 5 ни ПВС ЖЖ плесо В се: шк яна ен МИ ВИ ВИ я Я 5 Б ЗБ 5 5 55 З 35 Яб ях 5 55 що й За 7 Ве я ве САН і я ван еійки Кук врКк сне КОН КОК ТВ ке Кук УКВяМ : кодио ММК ХУ ЧУ М 0000 Хомабьоко вмикетую. Дж ють Кк сенси «ріг концентрація знуюмікробного засобу, досагнута у моделі і! кишечника ій Уго й ї онерня СНО енетни Б27Ю З йнеаУннНя пригнічує альня 200 мг, два важ ро концентрація є 0.25 ЕТ ! на дення, ї дн я кн З З у х й ши І у ш й -ИИАНННН Ех шиї | щи Її гі м : 5ИКВ З А :А 2 2: 112 а шини М С п Є МН В Сай сс ши ше ше ше шк ще ШИ НИ НИ ЗЕ
ФГ. В сСхзма лікування є ; Ук я - - у що ї канцентоацня пи ї : ! ; їй Х : с -к --е. - ї ! : ; р Е їжи й й ї з Щ 5 В В х : Що ій онов» мнинфокх дрон ; х Х зах око» з З З З
І В. хів : у ; ; : ; ! і Н ї і : Я ! ! : : ї ї М ї 1 Н ї : : Е Е і і З : В Н ї : 3 ї х ї у Н Н Я ї Е:
ї т. 3 ї ї : Н І : В Ї є. ї Я ї ї ї Н Н ї : Н ! ! о ї Її ї ї ї я р ї КІ ї В г. Є 1 А Її І Ін І Н їх ї 3 і: г г: х 5 : дя ї ї ї Н Н Н : З і З ж. ше шк ни НИ я ПН НН ни нини х й ї ї ї ї ї і Н Н : Н і І: СВ: 3 ї ї ї : | і Н : Я у 3 їх Ї ї ї ї : ї ї З Е ї Ж Н ї : Н : : Я ! ве Я ! : і : : Е ве: 1 як 1 ї І- Н ї Я і : й ВЕ і ї- ЕЕ: Н : : 1 Ак ЧИ й Е я ї Й : ї : 3 Я Е: я 3 ся І ї В ! : ї : З | ! : 3 х ї Я ! Ї : і ! Мк ; о ї ї Ї 1 : ї : 3 Я Е: З й я: 3 що ї ї Ї | Н ї : ; і Е ї ск ї ж ї І ї Н ї ї 3 1 х Я Я ко Ж З ї І ї : | : Н ї Е і ї і : г і З З ї ї ї 1 ї Є ї У КІ -; й х я ї У ІЗ ї ї 3 : ї Я З Я Е Е Х ще ї Ко : ї ї Н : : : Н | Е і о : ї : ї х 1 : ї 1 Я Ж х свіч ї жк х ї ї Н Н ї і Я кннкв бен : Е я х 5 ; з Я х КНТЕУ ся З х ї ко. 3 5 осей опюддоокію с с сне ні : : ех У жо но її т 1 х К ї. Ж Ї Гоа з з й : г : ї ж. КЕ і Зо ї ї Н Н І : 3 шк: СК : і о отбеен Я Н Н ї : НІ Ж Е Е : і З о | : ї : Н 153 з й : і 4 ї рол Н : ї : Н НЕ ШК-Я Ї З : ї - : ї б "ЩО Н х Н Н 143 Е есе: ї Шо ї ї в Н ї : 3 15 Е Х ї а ї ї ї що і Н : В а Х ЩЕ ї . : ї ї сб : ї : Н вий З ї "я : ї ї НН : мав а ; З ; ї ї їх ї на оооіпоолові ово : ; ! ШЕ: ї фо ахмево» доооооорі дення ; ; ; ? : ! ! -Я ї Е х реє В ї : Н ї З ї |З раю, і ї З КЗ ї ох Хо них ї і і : З Н ї ї КУ в ї І Н : Ї Я і ! З Ь ї гі ї ї Н : Я В ! ї 5 рх т КІ ї Н ї ї. і і: в ї с Я ни ЕН пн ІНН ЗНМ: і ; і ік р Ж їх ї Н Н р Н 3 Н Ї: У же т шк З Ї Її : Н Н В Н З і ! З 1 Як: Я ї : Е и Н ї і З і НВ: сю: Ко а ї : ї ! | Е : : і ве З ж Ше: ІЗ ї ї Ї у ї : 5 1 х і ві ЕН. ї І Н НеШУ Її Н Я Е: З ї а : З | ї ї З Ч Н ї ї Н ЕК: З З
Ж. : : В ї ї ; о Я НН КВН НННАВВЕНКХ ВМЕННЯ щ- ї ва ОХ фкфдлааориоєм З з : : і : й х Е й ко нн МИ і З | ; ЩЕ ! ще
Ж. нн шо ЗО НЕ Її і х Е; "Ж Бо ї 3 х і: Гак 5 Н ; | Е з К ех ї З ї ї ї Н Кк : І НЕ: : ! Е У 5 з що : ї ї Її ей Е НЕ. : ! ! Е Ку Н ЕЕ Я : ї їй Н : : ї 1 Зх Я хх ї 2 їх ле ся їх ПОооживи Н : 1 5 і З р з т во я : ї дини ; : Н З Я : і у у ї щу : ї о ї Н : ІЗ 3 1 Я ! : Е ж НИ щк СВ НИ МЕН: їз НІ Х ! Е: ВУ ї с У : : В ші у ї КУ ї ї б Е ' Н ї їх Кк ні с хе. х їх 4 я ї ї 7 3 І : Н ! І | і : ї : Н щей : : ї З ЗЕ й з ! Е ваш ї ї пою 1 : ї ІЗ З у х ї 7 ї ї Х х З Я і ї ЕВ ! ї ж: КЕ ож Н і Н ЕЕ: ше Я їх т : ЕЕ: 3 у : Н ; ТЕВ ! З ! Я 7 т Ж: 3 ! Н НЕ. З ї т с ї т Ж: 3 ї : Н : Е ; шини Е З Н ї х Н Н ї Я Н ЕЕ: Косяк Що ї о ї Ж: Н Н ї : Н ШК ЖК: ко й ї : ож ! і ї : 3 15 КО 7 1 : : в Н Н їх : І ї Ж Ж о: ї їх : ї се ! Н ї Її В а М і : ї ї : Я й і ї 6 Ї і і Я НИК ДНО пні осінні тт еикн нодьйння ; Ї : (Ж Заннвоиновннй ції нецнанннев екокіні пнннівннняннн син Е кону не : : ї і й Я В : й З : ї ї і і : : І З й Я С у ої : ї 1 З Н Н : ї 1 Й Я С і і Я Е Я | І ї : 3 1 Й ї: КЗ ї КЗ : т ї 1 Н В : А і | : У ше ШЕ в НЕ и ПЕН: ШЕ щ ї З : ГК ЗУ і Н : : ; | | ! х ї х і ї ї і Й : : | ; ! | Ех ї що ї ЖК: Н Н : : ї ; Е ї Ж КІ : у ї Н і ї ї ї | ; ; : яко ї КО 1 ; ї Я | В ї як | х Я Н Е Ї і і і ! : Е ї Н І Я і ї ї : і ї З х ї З ї з їх І т ї : | ї : ; і КО Го НИ НЕ М | : : Еш ши ши ше ШЕ і в НН : Н : Н Я і і і Е і мак НИ А Н т : : 3 г: Е Е Ї ж Я і Н ї : ЇЇ Я К : ї З. ! Н ї І Я ї З З 1 ї НЕД: ! Н Е : Е і і ї вен ! м з | ! ї Я В і Я : Де сх : В : і Я Е Ж ї і : ї ї | і ; й Е п це хз Я : ї ї і ; ; . я Це ! : ї Й 1 ї З З ї ч : | їх ї ї Н : ; і ї в х і ї х і і : : ї ї Ж З ; ї ї Н і А : Н х ск є : : ї ! Н Н щ я ще й сі : ї Н ї с ши шия ши ше ши нин ши ще : ж А реа ї ї ї ї Н Н ІЗ Щи Е Ї МА ї ї Х Х чу І сзяй : ї КН Я їх Хетютютю и ІЗ І х Ки ве вн і І я с Ж І і З Ї Її ; З 3 АНА Н Кк яра нн С: 3 М й
Фіг. ТА
Схема лікування з застогруванням сполуки та мнинх Пт Її ще Е кенценнцезанія знуненчка мити се ! ци о в'в'в. і й ОА - В НЕ ЗІ : - я В а І НО шо : ШЕ ; ! ше ; шк : З ШЕ ШЕ ше ше ШЕ ШИ ШИ ши чи шк. в; щі щі шин шини ши ши ш ши а ш | Не ШИ сс ; ї ШЕ : КО І сі З ІЗ Х З І Х ; ре ї їх ПЕ ; З ; З Н : й ож ки ши ши ши ШЕ ще ш ж: ши ши Ше ШЕ ! о я ї Й ях Ж З Я х ї я І : х Е жа не шш ш ши ше | т х а с | | З | ШИ | ів : Ко роя З ; 3 : 3 і во ж щи ши ши ши ще Кк ! Те 0700 сфе ний я НИ: шк ИН НИ 5 їх ! Е зе Я ШЕ : ї : щі Ве ВВ ним льше ее ши ши ши ще щх : за слвеввенях Ві : : ї ; зно вето соку си з не. ї р ад, : ше и ще и ИН М Ин я Я Ж ЯМ ШЕ С, ши шк ше шини нний : ваш ШЕ ше | ох : шк ше Еш Шо ши ше ке Сн ше ше ши ще ш ; КО М ; ! ОО | їй Н Шк В ркоку ШК: Е х ї Я в В ше ШЕ ШЕ ШЕ | З : яви 1 не ши ше | Е ше і Е чаї - і нн За порвав я с: рі
2. звВванексперименіш БУ х СКК КОЖ МК МОКВИЮ З НОМ ох я КІМ. БИ оКЩИВУ КОН ТК Кок дККнуХ ПОТІК ЖоКОУКУМ ГО КЕДИХ КУ: ПКУ. г ВЕджек ВУХОМ Я А ДОК ХО КО Вк З І рик З зо у еконо Щі й Є - фе Її ГНН Ї Зк КО й фахом. ї нини ними наннннй денне, ках ке ще Я ї ; дек " Її, ї 5 ЕУЙЦІНИМИ КУМ син, з Дос я і плен В уче зе ТВі Р: Е з Уе з є. КЕ у 5 ЛИМІЗЮна ВНАУ ЗВСТУКНи БД ЕЕ
8. Вам конину ЛУКИ МО дж ВИЗ НК ЗО Ди но Му З й. МЕ Вжнонхх ЗМК УК ВЗ ва ща ДИ Бо Ї екв МКМ Е х дві задні: Комахи Е й З мех имя усу пох З певно з поко фаььььо нежен Іри ха ек З че ще ким кижМі В тод, ещ дачної З жк МК пннтенкіенккннннннкннннннннть ТУ ТНК нон й-у шип І І ог ВА пе ;, : ся Кай ж ге Ву, . модель с пори бееве ї пмеюва В п є в Е Е 5 я ги ї 5 ЩІ Я ще ще ес е ; ЗУ К знвя З з З хомут Йо уболі ї Зденне ! Перюд вання З соденовемня ння зветоеувані ! : дя МАСКУ Є інфекції пов'язви сооеннеріся ЕЕ УК х се з СОцлровастав ецЕ й від Бах Б І Щ 5 паціенавнив ера інасвер тане паза манку 1 ра левіся відпочинку З СУ | а Ден ленни токшВНИ в лен ї " надань б втручань ж ж и В М у о В Й Е ще з в; 7 ех в х за зі я сер оуа я фев т Модель в спори СлНсве ;
а г. ее ва у т Є пера ув С БО пе нання Є і і і; ; уж хх м. Укл ї З : заст м дв КВОТОЮ гро З 5 КОНТРО ЯМННХ НфехНОВЯх носі ЗАСТОЄУНЕННЯ Щі пере що а КюКивора» не о Ябоюою | і твіонаний Є. | ВЖИ: тавмае сорт 1 ЕОХ період підвечнанку ЗЕ; Де НАННЯ оре В. шик ; Її ТВО МИРНИХ юшене КаВи вироблення Р л ваумемех дани ех втручань ЕІ кВ зад некенну адене ГО схема експерименту (застосування двох моделей) ця ; : ЖЕух км дкиі во КГ НЕО КЦІЯ, ПОВ НОВ Він ПА ох кпіндаміцино, БУХ «ее фідакосюмищнн КС Нфекція, вовна сію Ко)
ре : модема ЕвекочН, пен 'язанеї з їх. СНИ еЛе: єуевка ж (с) пора Мене о куль суки ннов ажезання препарату з зниженням дози Е й у а К сю г оррроююю одеровою ТУ сен» у. ее рожа у Ку мах Я вм Хе се ї х не ге шк ск шк і ооо ВЕНА. І - Е М В: - МЛМ ї у нікцькіка ! е у В, прнннненнннннннююююен он, г фен нон ни НО - см ї З ї Й В З ж | ! ; ! ЕК са ВЕНЬ:
в Е. шк ше щі | аю У вся щі М ї ; і : каное е С Ї з 83 ; ж ШЕ: : : : (ХУ вожЯ Ж жу ся Е. - г Е : З О з ай ння : Ж ЕЕ З 3 Б 5 ва се Її : Ж їх х - я Мч ж в З чи и А З З КВ 53 3 ЕВ З 5 ОА ща ПК З ен он в сх з 5 ЗО 35 90 55 30 55 аб ах ЩО 55 бо 55 970 75 я ОСМА: юндамнцен СО фВідаксоміцни сг, ЗА сю є й меделювнання вавБекці пов'язаної зх. ВИН: схема " лю ННІ в виботни БО. 0 ЗПУНЬСуючегов Вживання препарату Зі звиженням дея Ж С фрччччнчнннннняй ПЕНІ. ЕВ ЖАБА й ше Я ША у, ї рев Ж ХР ДО ох ; | жи ши Б'є» 5 т | : к ШЕ Е т : гу ха Е Е х їх : Е Й дано зечи ш сш вн щи сечо Я, Б т в | ще ш ши гЗ є ШЕ І | : г чий ї : : ї ІЗ КЕ ой : жі их ей : : І : ! ЗВ ЖЕ Б: : ! ши ше : З Зетттугтуттт ур Іврттеттйчуттт 7 петурт ут ствтений тТтгтЕгтТКкгтТХ тттттт тт туру к Кит й 5 30 15 5 55 30 ЗБ 93 45 5 Я БО 5 То 5 Во ях С ЗК Ми о ЧА ИНА у і : З сту: МЕ они потен СЕКТИ : і унзаровних бзитервій зате а Біріевваеве пен» Пувковамн : : Внувраноня Бактенії залучемі де Ззкальвяй Кт фузнфпьтатнані знаврейні: ї Врздінне пакт собу кеВ КЕ Х КУ Яя вия :
Фе. За в опоттеткототророготюеосооосо меделавання вирекий, пов'язаної с. ОНОНе: схема чий коре ОВТ Прибини 00, с: и ПУПЬСУЮЧОГО» ВЖНВИННЯ препарату з зниженням дези т (с) рпове к онова рибою а; препарату де
І. - ши шк а п ОНКО рення, х оекехнююоюснсу неон у | оексхесетюесюсесонюкеюннкоу . ПТ соя Е тах і З що АНА З ооосооссоний 5 Ї дян Мк ; 8 х | зниовкання олюр ! ГУ 8. Ї ї ж 13 пи: ше сеююююю Мир: : соскою З с: ЩЕ ; : ; КЗ Бе ви ЗИ ИН ЗИ З ЗИ ПОН МИ: х ВО: я я: ях а Ж Ж а: в ко. КВК са -е «КА и МНН і м В Ви г З и и іш "ше ши ше кшннь 5 . Б уж - маш Мк їх і
Е. м : ! м ЩЕ ! пр 1 ря усні дрентнснне і нн Е ЕС кехаениини ЛТужЖуЕТКТУму ТКУ Ку тртуєту ТРТУТЄУУ КІ ТУХ я ІУХЕНІУ ТУ У УГТ УГТ ТУЮТЕТ КТК Ж 5 щК Я Я ж Р М о Б ОО 5 КК 5 МЕ ОТ 8 8 8 КЕ хв давькахтькіеть зів Блер сао: ВЕВіДЄВІКТВХ сл Вактйзциие ї ! знааревних Взкчавій пк г вукоовок хе | ще | ї Кошон Кяжтері, залучені де ель ЗВ КНИк Ффрукультивавні змаерофні : Мнуерококи родні зуактазя Те КЕКВ КУ ЖЕ СТВ факті і
Фі . деки . модели ан інеекці, пов'язаною. ВИС; схека к їЄ стю СНИНЬНерннвотни 00? «ПУЛЬСУ ЮЧОгО» ЕнКВання препарату зі зниження дози АХ Їоенсттюсттм сення й інфе то жхзне: " й с ж: хи ; . ша жшни 5 й ї о ко шо х Ж пререстаннй спа |! Е : Б 5 Я и ИН М ! 55 з з Я КЗ Ба Н З я Х З Ж : А-- 5 « 25.1 ДМ хх Я доня НЕ ЗОН ЗИМИ Мі ши ші. ! Ка со Н ; ї : ї Ко ї ; ; ши: : 54 їш і добу Е ї : і в і-й Ж ях ЕЕ ї : г пов же СЕКС З і зн де : ї З й і щі Ії ; щи г-4 3 В ; ев ке фо ї гу пу, Е на ЧИ | .
х 4. ни я г шк Кх З ц ; ; и ЯщЕ Щ : Оу я Х ж В ех ї Е Е | ЗЕ Я В В і ЖТртЕтТЕККретрютих ї МІТКТТЖУТяМИХ . Теж уКЕтти тур Мей кети нев еки мав виь и : і «вн. ЗВАНЬ хін сть го ЗК Вро ЩІ сор ВИВІД ВЕК сл ДАКТОВАНИВИ і ї ваврайних вактеній " Вхиввії залечені ді І : Я Жнеевокоюи еяКтев, залучені ях Змезиьна кільуіеть батон: бокунвтнині знааревні; ї І ородння лактази -- кваву СІВЕЕНУНУ Зактярії ; Фк о в додаю данні ЗЕО ЕН ВаНННЯ Зефнекці ев ямок хо, ЮННеВе;: схема е Кевери С сина ОМ: 0 кпульсуючего» ванаання пут Я ЗНИЖенНЯМ ДОЗИ - ку Я ще содккннккнкянкяюй КОВІ ПОБУ і МОН: ЗА: ЗИМНА С КИМ" КЗ моря Я 5 ех Я х її Баш шщ шини х СЗЗ ж нен ШЕ МИ : ї ши Ше ША ШИН НА В ва Я НН ї А Я ї ї ї фен : ої | р | : х оз зофооалаооссфовестсской З 5 З З : о і : : я : : ШЕ г Зтертвт тет креЖІТЕТОТИТУХ й ТК ТтЖж ТТ ши ше я сення ка нина я Ж Зв 35 РК З 6 Я 3 30 б Б БО НО У Я 85 БО дальна кни 000000 да ди Її хв Ак й УК фею БЕ захи зплякн МІДКТВВЗВККМ Н ТЯ онакрайнях ЯВИ те Бактероївн І фея БЕДНОХ В Лактвавня і Же М, Звичні я сеоиіьслвоАч шаром ВЕУ МВТХМ ВНІ знаної і Кнтевакокя Введіння пах ден З ВКаННЕ ХЕюЯТь МАТ ЕНИ Жактевії г. Є як і й й задепнвання інфекції подана С НеВе: схема й ; ак ее ІЙ крульсуючоге» живання препарату Зі зниженням дози за х Й оллялакаккнннкянннн кн кякороннкнннкюєнноу ТАЖ ЗЕ Ка ! і теру ЧТ Тит У ї 5 ом Е Сх й деж ше ВЕК фе, Ж г ше я М У шк Гезе хо В ШЩИ КЗ Я фр. «рооововоюоосоооооююювоооосс ї пня 3 Я х г і зх: ще МИНЕ: : й БУ 38. 5 ; ші З х Б ї їх що і ) і ї : Б і | і ї : х г і З ї : й ФВ сесюееоюєсссосссоссососссосософоссовссо З Х ; и п р ш Н ї : рн с Н ї : Гу З З УВО с. т ї Бу ро : я я а ще ї : 5-4 У : Я Я ЕжЯ а В Н кя : Ж х 5 МНН А Я Я З вія о ї КЕ: ПО Е їБ З зе У ян ев ї х и ще СУ ай Ух : ї А ч в В З М. їх аа о 5: їх кн м нн нин нн М ся 5 ххх мк 5 Ган Я : Ї ШІ : днини | я вн й Мутрурнотетреет Н вч кн тТТКужититху ту шини ши и Ед Дакатньма війукійтю «до Біктероїди «ца Бак с-- ВПажтокзн ! Н вих райних явка дій : й . Н : о Вежреквун Бактерії; залучені де Заганкна кількість Факунькані : ші брадіння пити 7 баку ках Сів квжежави: зате і бивма піхування їз застосуван сполуки тівкумішнну т в. оси НГУ СЛьКЯ Жінні З (віднесених вдинмю Ой яко ВЕЖ зв м в 6 вв б мМ в ДЕ Я й НН КЕН роя Е: ВЕ З ї ! | ! і Е ! щі з ше ше | шк
ШЕ. ше | ще | ше | т. : Зк в Ї | ШЕ і ЕЯ ; ЩЕ: х Я наз З ї у КЕШ: І Ж Я З роя: ! Ше ЦЕ Її Ге ШЕ КУ З | ; ої г ШЕ ше ай З ї Ї : Е: г Я Е х Й ше киш ше ШИ Шо. Я ШИ. г зи щ ШИК Не ; Ї она : Б ше ій Ж шк | і ше Ї шини кт ши ни х ій СУК х З Я ий Я і ! Е З І Ж Ж ОМ ро ї ! ! іс Ж ній З Денні ще Ше Ов ; ! й | Ж і ї 23 і й В В ой Ж : ге ! ; я | Ї кни с с і 8. | ще ШИ : г вк. рони ше ши пк: ЧИ ШО ТЕ НВ ГК Б кі ї З з і у ж і ї ет І Ж шк 1. ши во | ШЕ | ІЕЕ. Еш сх Рай «і ІЙ ії. ож 1 шк ше ше Ше І ей З ІЗ ра ко вані і г з : ж ши ше чи ши ши |. . щі шк МЕ ше ше рр Е І Бак і ) Янокя Я ЕВ з і: ек З | х Х З а і ї Е і в Е ї І ; Ї З й Я ї : щу Ку ШЕ иш я бою шщ- ше Ж РУСИ Х З доей Я З ; вом
Еш. й Шк ! : 1 Е ре ше ше ши зе и же р САС - В Я, іх х . ТЕ Ж І ди КВ ! ї : «Фіг. ВІ спввгссссссововооосоооаво й модевованнх інерції, пов'язано, СНОСНе: схека шо (с) квар С «НЕН сват ОК «пульсуючого» вживання препарату зниженням дози Е ПИ: ЗМК. ЗВИК ї Хкнчянння ж а: В 2 жи х'я аз ия х ою кх т ре естанни пже ! З Е 5 жа ше ше ! я В 3 ; Е: ї ї 534. М ВИН МНН НИК МН ЩЕ МИ МИ ЕЗ ге ї Я ккд Х кн ї, Ж : її ФІ : З ї я ІЗ ! й З Ї З ; і : їв ї і З ; З :
в. пани ни ни пи пк КК В ВОК - ме 3 х х х й : Ба - Н ї -- з хх З Щик Е ЕНН ШЕ зок Еш с розм х щ лок СОЯ ВЗ да уссс КЗ В песосососоосогос ху ду в Кв нах уд Се Муссайнх и я АТ В кН У ; : ; ВК еосюсо косе, в С і й З ШЕ: ЕІ : З се ї ІЗ у х 3 Я х 44 : З ; : ; зх ЕЙ | ОО ї що В - і І : Кс : 1 І КЕ кі й Е В нет нн жхЕтжитя пня с ОО КН Я 5 Я Я5 5 я Я У 43 З 50 55 80 85 50 75 ВО 85 о І зд ЗВИЗМиНа КОКО не фоуураїни хв ВЕфідо ЗК се ПоктуацВиМ : Н іа х акт Ев Ще й В й ни не й 4 Е Кзокові; ззиученіда аа на КНнеть МаКТЕМіВ ЗМакуивуевикі внажня НЕ ! Ентерсюоки Бредінни поктвах п Вау КАХ дат В щі. КО : опкнкженкнннкннн модема я ее ка; повязано З с. Сена: схема; хх КК СОКОМ «Ввулюьсуючогов вживання вера ту зі зниженням ДОЗ я С й Й й ефек пев Яна ! ще посох о х ек сс х Ко МЕ З ше Ада ще х с ДАК оди кадоионюо о уннукхххккххкххккхк» скккккккн В шк Гехтеенні тя в ; х ФЕН фен і и че З нення Сх А ЖЕ : 5 7 ік КА и чих ие КЕ Ж Ж
В. У, Й Тк: ЧИ; си ОБ, жі : ота м ще в Ж в сне ка НН Як ЯН и НОМ й НН чо сх Н Е: ІЗ х КЕ : Б т : З З їі : ї ши о. ШИ за Х КЕ І Е Яхху : З з ШЕ в : г ї г З х : ж З Ї Е В я : У пфТУРТУтКУТУВКутититя тУтгЕй ужунийх МЕЖ шк стртттут тт тут по Я ЧО 35 55 35 Ж ЗБ ЯМ Я 0 65 ЩО БО ЯК ОТ Ве я 50 с ННЦ а ана а о р а а, п ОО В ОЦ : лак ОН УЗ Я НК пес» ДЕК В Ж ; ! "Ж ржзаревних Кактещій с ІКТ КВИ ле БНВО КВК Люктуеблиии : ! зітвванехи Блюнервії; змлучнн да ВК век с окупєтвтнвні внавровні Е Е, іх бродіння пекти баннер каву Сів. факт В фіг. яв
Сак Я Й М
Е. Моделчовання інфекції, пов'язаної з С. ВІНІЄНе: і: зв апьтевнятеена схема вживання
000. А- 8 ПЛБнн в. о щ яко, ефнфд, ши 5 5 зовн ; ії Ї у СК. М КЗ їх 3 ї В: : - Н Ба Б і щі мой Ї Ї ож КнКтЬ ГУ х ! і | хх | Е КІ і са Е Е ї Ї хх Ї 1 Кк: І Ж ш : мнх г ШЕ | Я: зт цмує гч З ж Ї Ї Е ї : все ЯМ ї ба я и і я р си З ж За о Орос ем» Я х е : | І -. ЩІ й
ВО . н'ш ЩЕ й й ї | З " щі 55 З ї М. В с с двоанн нн Меінннннннн нн в ніш, 8 Б Я ї5 з 95 зе З Я а Бо БВ я ше й ся 80 85 5
Чиг. ЮА І Я о Модепювання інфекції, пов'язаної з Є. СННСНе; З Йо НОРОК ФО о овав мк КАВВВБа зпьІврнатинна схема ВжЖИВаМНЯ й фетою еоопвовоюс о іото отвори інфмназіь поява 5 пи Ж. ИН С МНН Я я сення дамі ук : . с ТТ ів нн ші п нн и нн нини 5 шщ у Щи і Е. : зай х до шк аж нй сей? ною АКОТ З Е виві ПИ кі пи. ї ши Ж : Я ї ! КУ х ї В ї В Ж др сКАКККнАКко пгепнобрнннньні У жди ї ! шипшини шш . вед тіней і КЕ НА еканнй фоні мялнК ї ЧИ МОМ ой ОЙ ПИВ Внй МАЕ ПК МА ше ї га : і ! : : З: ї Кі : в в я че ЗО 5 Зо 35 Яа Я пб Ба яз 55 70 75 80 5 95 ! ши не на йо Бак ей ВК ВУ ТЕ нжх ВдкзохкВіХ ! й З : КикусВи; залу кі дон ВЕДИ КІЛ ККЬ ЗВокк у тат і кг. ТОВ Зб
Модапевання внрекцй, пов'язано з щ "53 пеконіннненн С. СИйсНе; зпьтернятинина екема вживання Е (о Коня о «ВВ я прнененя БОТЯ сіннеця пкв'язаня : Я і й охолоне кт фінан ою кірецщіь йо! ха з г: ПИНИНИННН: ЗНИК, ІНН с ЗНИК х Е КМТОХ чх зи й ЗОБОВ і Бл В ї і З о ї Е " шк нище . печі ШИ Й пиши шк прищ ше їде ї ка ка нео нен жен З вра - ши ше і - ; с щи кі Ї Е з з. Кк і Е з С Ко ЖК уай щі Ше і І - В в ї х | мі я СОН Зони нн нн Зони нин нн нн нин ння 1 З щу Н КЕЯ Мо Я ї а й ши нини фол ол ! Ї ; Ї ї - Х і Е ї ї й Ж т) я В ш5 ЗВ З ЧО Ж ВУ ж НЕ б ТО та ще дО ї мк тьНя кін «ін Вастевоюх пефнм. КОДИ НМОВВВХ сю Покка ВИ ї Ч ЗМО МЕНХ КК УЄИКУ. : З й щ "Воктені ховучені де о Воукнких кілнкістю акУЬМЮ пк каві дешеве Фі ОС ! Модетовання інфекції, пов'язаної З Є. ВИНСНе; й йо - кіккннкі нн зльтернатнана схема ВвжиБанНнНя - ЕЙ КтКІри ле рн ВИТ ще да х з тк й Же песен ; Ж І ве НЕ нин; / Пе ін й ХМ оссеєні х і : ; з ї Х. ше ФоваЙУЕ ме ває має осла зве КД ї
Ух. х х |: Її в Б ; ; : Е-я ло у х Я у "зда З ай кг
8 щ. З ЗВ МАК Я А ІН МИ МИ ХеТЬ А А МВ Е рез ї У м х ж Ж до їж я й я і г щ і : г Ж г я З Ї ік я я У : ее Б Я Те у 5 30 35 535 45 5 БО 50 55 З У Бр в і тА лнацканих зе н чер Баки ж Біфачеактї тя Бр сокювях Н 3 й - Важкі, занурені Загакои кіт: рун увтиані і у Жипиреюки Евра пово джур вт СВ ВКя пахви аю А Фіг 0
- Моделювання інфекції, пов'язаної з Є. СИКенНе; В (5. ; ротою й | апьтернатицна схема вживання р Е: ! ке | ї : шик птидидщи Ж, ї -ї сжжл ям МАО ЖЖ ЖЖ кн чати ЖД ї | Іа і | й Ку ; ї; Е З ння | ш З з . во ПИ М нднннкнь ній шк З Й и Е хх в вн нини нн ЯН ее ЗИ рот тт БО 5 35 ЗО ЗБ «Б я ЗО БО що Я5 т У ва 85 95 ! св вне І о, з кни п ее шк
! . ЕЗКТЕрИ запучені де дневнене кіна єть факулн Ех Тк янв ви Е Жиуеаскока продане пактазю нн я буку З
Фе. ще нк ШО сш Моделювання інфекції, пов'язаної з С БИйсНе; (0) й альтернативна схема вживання. вч олллавалаалава канава йннн Вивекце пов яхана що ТИ о й С; ЗннНнЕ ен шк . СП С по нету ше І с шнння ІТ ши Б - х ; ж 4 пресом мвсосеоесся фев оокжжк лі княжа хх сн М ВК Кз Я «фнножнкатнкккжннтннккнннни ка й п ка Вся ЯН ще. Щ Її : | ; і В ї ї ї й я 9 5 20 55 30 35 40 45 55 дб во о МО Уя я яв 83 Н щи Жукікей. ханучені да с ВИНУ ВІНОК Катю акумвтанині знавровні шк ШЕ Ше: МИНЕ ШИ ФОН шт о Модетовання інфекції, пов'язаної з Є. ЮОНЙСНе; з і й пори Є ЯНВ (рення О27У : апьтевнативна схема вживання г в ри е сезон фосоо Ї зерен ема кл Й
ДЕ. дет о он а Тая ІК рн 5 ее и зннккревнникннюнннкиннки Я ї К щих вла й ДЗ КУНМ у У х З Ї ; ; Я А | у З Я я і і ! Е і ї ; с. / с у що з 5 | ! ща ДЕ оо АЙ дл КЗ КЗ 5 проговвовртн щое ще у у жк вк йеЯ се. З ЧИ, ШЕ Ши іш ну ти ше отв ак) гЗ 25 ще і їх й ; І Я ай 7 ; З 00 ДЕ фоонннвоновонкнкю кни пннкнкід нанні оооеегововнеі овог. реоесоі і ооеосооаоно ов даоііанооононог іовіднонсіоненсоносенотеткосокі, З 5 ча 35 З са З 35 40 45 55 55 во 85 7 75 В вя ДК и М ККУ жи юю. пн кю ю юю кю я юю юю тик юю кияни, й шили тити ТЕ З танення пквчн гер Бізитчрвам ех ВувіВсВ зхмя КруКТ КВН в ВОК, ВІННІ ЯК денна нлекість БаКТНИ Зак унотвни знав: Код НА лУКРОМІ 000 киеоуювнннка вктв
Фіг. 105 а ! Моденпювання інфекції пов'язаної з с. СНМсне; ик Осно коаннісін івненкчня БТ, агь»тернативна схема вжищання даний фонове фениннфнний Вкрехц о аа 5 се слюккеююкнне ве ління І ай ; ; ! ї БЕ дусесгоіртннннойннн донні секеконннені : га НИ ї ; Е ЖЕ: і Ж Ж п а чик лан мище ин В цін спннкюнті фі Клуні Аль о ї ншпсишишншиш г. не і я. З Е я ЖК Коежлеруттіж еру тету ух шин пад ти и МК 8 я Че з ЗО 55 30 35 805 5 55 5 ВО я То 75 Во 88 Ва і се лимонні батер знідн ВОКТАКННИ мдє МЕН МОКЬОК В лет ДЕК ї і ще я с «лук сх кім кою В сх кр ТК ДМК Н Зееерії, МУ дрх СЕМЕН Кінь мкВ ПД Н шина на ; вона ння опрваву Сіють М і Фон
Со ї Моделювання інфекції, пов'язаної з С.
ОІНіСне; ЕЗ (в) реве сн бони в Знімки те кни Ж ТОВ о ем о ет Ос о СВ 5 г Ї нин НВ ГО, Повинні в х р з шІУКМИ : у, х Е ; Е г з Ї нн сі шк є ША Кн ОКР В РЕ, НКР займа Б най ж Б 3 х ї у - шк Я Фененнннтом в: ни я Аж у. виш нини ско х ХХ Ї Я ; Х М ун ЗЕ ВЕ ВІДА а е пеня З АН СИ ої Ї З - З нен кання о нак кю ка каски 5 5 б 435 У 25 З 35 я я б яБ 80 щБ 70 75 ВО 85 Ей Пон ех: В і і о о вив пив вн ви но вно и сво вен носи онов ' ефе аніровних ІкрмеВ жиййює ТОЛКУ ТМННИ се ЗУБКОВ скл - ВД ТЕХ ВІКИ З дит ших, од свахи ник пір Шк зркколик ан знов Я Док ЗНУ ЧчЕН ЯХ пк НКИ НЕНЬ АНЯКЯ» МАКЕТИ Нщ : чфг
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14075031 | 2014-05-09 | ||
PCT/EP2015/000965 WO2015169451A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-05-11 | Treatment regimen tiacumicin compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122203C2 true UA122203C2 (uk) | 2020-10-12 |
Family
ID=50771031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201610790A UA122203C2 (uk) | 2014-05-09 | 2015-05-11 | Схема лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10137141B2 (uk) |
EP (1) | EP3139932B1 (uk) |
JP (1) | JP6579662B2 (uk) |
KR (1) | KR20160149288A (uk) |
AU (1) | AU2015258130B2 (uk) |
CA (1) | CA2948400A1 (uk) |
CY (1) | CY1120847T1 (uk) |
DK (1) | DK3139932T3 (uk) |
EA (1) | EA031756B1 (uk) |
ES (1) | ES2694028T3 (uk) |
GE (1) | GEP20186872B (uk) |
HR (1) | HRP20181756T1 (uk) |
IL (1) | IL248782B (uk) |
LT (1) | LT3139932T (uk) |
MA (1) | MA39952B1 (uk) |
MD (1) | MD4695C1 (uk) |
PL (1) | PL3139932T3 (uk) |
PT (1) | PT3139932T (uk) |
RS (1) | RS57994B1 (uk) |
SI (1) | SI3139932T1 (uk) |
TR (1) | TR201815891T4 (uk) |
UA (1) | UA122203C2 (uk) |
WO (1) | WO2015169451A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3316892B1 (en) * | 2015-07-03 | 2023-07-19 | Tillotts Pharma AG | Novel dosage regimen of tiacumicin compound |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4918174A (en) | 1986-09-26 | 1990-04-17 | Abbott Laboratories | Tiacumicin compounds |
US5583115A (en) | 1995-05-09 | 1996-12-10 | Abbott Laboratories | Dialkyltiacumicin compounds |
US5767096A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-16 | Abbott Laboratories | Bromotiacumicin compounds |
US7507564B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-03-24 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Tiacumicin production |
LT2305245T (lt) * | 2004-05-14 | 2019-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Su antibiotikų vartojimu susijusių ligų gydymas |
MX340742B (es) | 2005-01-31 | 2016-07-21 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos macrociclicos de 18 miembros y analogos de los mismos. |
US7378508B2 (en) | 2007-01-22 | 2008-05-27 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic crystalline forms of tiacumicin B |
US20080176927A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of stable tiacumicins |
CN102030791B (zh) | 2010-10-28 | 2013-01-23 | 中国科学院南海海洋研究所 | 四种台勾霉素类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 |
CN102115757B (zh) | 2010-12-14 | 2015-10-28 | 中国科学院南海海洋研究所 | 台勾霉素的生物合成基因簇及其应用 |
WO2013138748A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Prevention of clostridium difficile infection in high risk patients |
JO3464B1 (ar) * | 2013-01-15 | 2020-07-05 | Astellas Pharma Europe Ltd | التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين |
-
2015
- 2015-05-11 US US15/309,992 patent/US10137141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-05-11 DK DK15731245.5T patent/DK3139932T3/en active
- 2015-05-11 PT PT15731245T patent/PT3139932T/pt unknown
- 2015-05-11 KR KR1020167034087A patent/KR20160149288A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-05-11 SI SI201530443T patent/SI3139932T1/sl unknown
- 2015-05-11 UA UAA201610790A patent/UA122203C2/uk unknown
- 2015-05-11 WO PCT/EP2015/000965 patent/WO2015169451A1/en active Application Filing
- 2015-05-11 EA EA201692107A patent/EA031756B1/ru unknown
- 2015-05-11 AU AU2015258130A patent/AU2015258130B2/en not_active Ceased
- 2015-05-11 PL PL15731245T patent/PL3139932T3/pl unknown
- 2015-05-11 CA CA2948400A patent/CA2948400A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-11 MA MA39952A patent/MA39952B1/fr unknown
- 2015-05-11 JP JP2016567190A patent/JP6579662B2/ja active Active
- 2015-05-11 ES ES15731245.5T patent/ES2694028T3/es active Active
- 2015-05-11 LT LTEP15731245.5T patent/LT3139932T/lt unknown
- 2015-05-11 RS RS20181271A patent/RS57994B1/sr unknown
- 2015-05-11 MD MDA20160131A patent/MD4695C1/ro active IP Right Grant
- 2015-05-11 GE GEAP201514327A patent/GEP20186872B/en unknown
- 2015-05-11 EP EP15731245.5A patent/EP3139932B1/en active Active
- 2015-05-11 TR TR2018/15891T patent/TR201815891T4/tr unknown
-
2016
- 2016-11-06 IL IL248782A patent/IL248782B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-10-24 HR HRP20181756TT patent/HRP20181756T1/hr unknown
- 2018-10-30 CY CY181101119T patent/CY1120847T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160149288A (ko) | 2016-12-27 |
CY1120847T1 (el) | 2019-12-11 |
MA39952B1 (fr) | 2018-12-31 |
MA39952A (fr) | 2017-03-15 |
HRP20181756T1 (hr) | 2018-12-28 |
SI3139932T1 (sl) | 2018-12-31 |
LT3139932T (lt) | 2018-11-12 |
MD20160131A2 (ro) | 2017-05-31 |
IL248782B (en) | 2020-08-31 |
IL248782A0 (en) | 2017-01-31 |
RS57994B1 (sr) | 2019-01-31 |
EP3139932A1 (en) | 2017-03-15 |
AU2015258130A1 (en) | 2016-12-15 |
DK3139932T3 (en) | 2018-11-12 |
ES2694028T3 (es) | 2018-12-17 |
EA031756B1 (ru) | 2019-02-28 |
TR201815891T4 (tr) | 2018-11-21 |
GEP20186872B (en) | 2018-06-25 |
CA2948400A1 (en) | 2015-11-12 |
MD4695B1 (ro) | 2020-05-31 |
EA201692107A1 (ru) | 2017-04-28 |
PL3139932T3 (pl) | 2019-02-28 |
WO2015169451A1 (en) | 2015-11-12 |
JP2017514880A (ja) | 2017-06-08 |
EP3139932B1 (en) | 2018-08-01 |
PT3139932T (pt) | 2018-11-14 |
JP6579662B2 (ja) | 2019-09-25 |
AU2015258130B2 (en) | 2019-10-31 |
US10137141B2 (en) | 2018-11-27 |
MD4695C1 (ro) | 2021-02-28 |
US20170143750A1 (en) | 2017-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019520340A5 (uk) | ||
KR101401658B1 (ko) | 진세노사이드 컴파운드 k 또는 이의 유도체로 된 항균제 | |
US7612045B2 (en) | Compounds, compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections | |
US8916527B2 (en) | Antibiotic macrocycle compounds and methods of manufacture and use thereof | |
US20120058936A1 (en) | Compositions and methods for elimination of gram negative bacteria | |
CA2767614A1 (en) | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections | |
US20110166090A1 (en) | 18-Membered Macrocycles and Analogs Thereof | |
US10960034B2 (en) | MRSA infection protective agent | |
WO2006019881A2 (en) | Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections | |
WO2008004224A2 (en) | Synergistic compositions for crohn's disease and inflammatory gastrointestinal disorders | |
UA122203C2 (uk) | Схема лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину | |
JP2023182594A (ja) | チアクマイシン化合物の新規の投薬レジメン | |
KR20140093525A (ko) | 아디프 산을 유효성분으로 포함하는 폐렴 간균에 대한 항균용 조성물 | |
US20210205266A1 (en) | Mrsa biofilm inhibition | |
TW201440775A (zh) | 台勾黴素化合物之組成物 | |
EP2057991B1 (en) | Use of Clostridium butyricum and/or Lactobacillus acidophilus and/or Bifidobacterium bifidum as adjuvants for cleaning the alimentary canal | |
CN117279646A (zh) | 用于给药α-1062的自防腐组合物和多次使用分配器 | |
CN107118129A (zh) | 一种抗菌药物组合物及其制备方法和应用 |