UA122203C2

UA122203C2 - Схема лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину

Info

Publication number: UA122203C2
Application number: UAA201610790A
Authority: UA
Inventors: Андреас Йоганніс Карас; Андреас Йоганнис Карас; Крістофер Марк Лонґшо; Кристофер Марк Лонгшо
Original assignee: Астеллас Фарма Юроп Лтд; Астэллас Фарма Юроп Лтд
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2015-05-11
Publication date: 2020-10-12
Also published as: KR20160149288A; CY1120847T1; MA39952B1; MA39952A; HRP20181756T1; SI3139932T1; LT3139932T; MD20160131A2; IL248782B; IL248782A0; RS57994B1; EP3139932A1; AU2015258130A1; DK3139932T3; ES2694028T3; EA031756B1; TR201815891T4; GEP20186872B; CA2948400A1; MD4695B1

Abstract

Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату та фармацевтичної композиції, що містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному лікуванні інфекцій, викликаних Clostridium difficile (CDI), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Clostridium difficile (CDAD), у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та іі. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день Також винахід стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій у пацієнта, який страждає від інфекцій, викликаних Clostridium difficile (CDI), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Clostridium difficile (CDAD), та отримання перорального лікування сполукою тіакуміцину з відновленням до 50-90 % популяції кишкових біфідобактерій, виміряної перед введенням сполуки тіакуміцину, відновленням, що відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування пероральним введенням пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраної з вищезазначеної групи.

Description

(56) ах. МУ. ТАММОСК ЕТ АГ, "А пем/ тасгосусіїс апіїбіоїіс, Ттідахотісіп (ОРТ-80), саизез Іезз апйегайоп ю Ше ром! тістобріоїа ої

Сіовігідіит айісіе-іптесієйд раїепів ІНап доєз мапсотусіп",

МІСВОВІОГ ОСТ, (20100819), мої. 156, по. 11, доі:10.1099/тіс.0.042010-0, ІБ5М 1350-0872, радез 3354 - 3359,

ХРО55182699 |МУ| 1-21 " раде 33587

Т. У. ГОШІЕ ЕТ АГ, "Рідахотісіп Ргезегез Пе Іпіезіїіпа! Місторіоте

Витгіпд апа АНег Тгєаїтепі ої Сіовігідіит аїйісіе Іптесіоп (СО) апа

Ведисез Воїй Тохіп Неехргезвіоп апа Весштепсе ої СВІ",

СИПІМІСАГ ІМЕЕСТІОО5 БІЗЕАЗБЕЗ5, (20120702), мої. 55, по. зиррі 2, доі:10.1093/сід/сіє338, ІБОМ 1058-4838, радев5 5132 - 5142,

ХРОББ5205254 ЇМ 1-21 " раде 51377

МО 2014/111254 АТ, 24.07.2014 "Енісасу ої їарегеад їдахотісіп довіпуд гедітепз юю їгєаї 5ітиіатеа

Сіозіайт аїйісіїє іптесіїоп (СОЇ) іп ап іп міго диї тоаве!", (20140514),

ОвіСтнрулумли.гезеагспдаїе.пемргоїйІе/Снгів І опдазнам/рибіїсайоп /262292381 ЕНЧНісасу ої їІарегед їдахотісіп довзіпад гедітеп5 Ю ї'єаї взітшціайєй Сіовігідіит аййісіє іптесйоп (СОЇ) їп ап іп мйю 9Мї. тоавіЛіпкв/02е7е5373717006807000000. раг?огідіп-рибіїсайоп деїа ії, (20150414), ХРО55182784 |ХРІ| 1-21 "Те м/поЇе доситепі"

М. М. БОВІАМО ЕТ АГ, "Момеї! Рідахотісіп Туеєаїтепі Ведітепв ог

Раїепів М/Н Мийіріє Сіовзійат аїнісіе Іптесіоп Веситепсез ТНаї

Аге Веїгасіогу го 5іапдага ТНегаріеєв", ОРЕМ РОВОМ ІМЕЕСТІОО5

РІБЕАБЕЗ5, (20140801), мої. 1, по. 2, доі:10.1093/оїід/от7и069, радев5 оїи069 - оїти069, ХРО55182559 ГМРІ| 1-21 " радев5 5-67

С. Н. СНІ-ТОМ ЕТ АГ, "ЕНісасу ої апегпаїйме Гідахотісіп довіпа гедітепв ог ігеаїтепі ої вітціатеа Сіовігідіит айісіїє іптесіоп іп ап іп маго питап диї тодеї!", "ОШАМАЇ. ОЄ АМТІМІСВОВІАЇ.

СНЕМОТНЕВАРУ, (20150614), доїі:10.1093/ас/акм1 56, ІЗОМ 0305- 7453, ХРО55205152 (1) раде 97 (54) СХЕМА ЛІКУВАННЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ СПОЛУКИ ТІАКУМІЦИНУ (57) Реферат:

Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату та фармацевтичної композиції, що містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному лікуванні інфекцій, викликаних Сіозійаішт аїнісіїє (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айісіе (СОАБ), у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

Також винахід стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій у пацієнта, який страждає від інфекцій, викликаних Сіовігідіит айісНе (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідішт айісіе (СОАС), та отримання перорального лікування сполукою тіакуміцину з відновленням до 50-90 95 популяції кишкових біфідобактерій, виміряної перед введенням сполуки тіакуміцину, відновленням, що відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування пероральним введенням пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраної з вищезазначеної групи.

Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, поліморфної форми або фармацевтично прийнятного сольвату для перорального застосування у лікуванні інфекцій, викликаних Сіобігідіит аййсіе (СОЇ), або діареї, пов'язаної з Сіобвігідішт айісіе (СОСАВ) у пацієнта.

Сполуки тіакуміцину є сполуками природного походження з антибіотичною активністю та їх може бути отримано шляхом культивування різних мікроорганізмів, які належать до родини

Асііпоріапе5 (особливо рід Оасіуіозрогапдійт ацйгапійасит, підвид патаепепвіх) у прийнятному живильному середовищі з прийнятною температурою та шляхом виділення сполук, наділених антибіотичною активністю проти ряду мікроорганізмів (тіакуміцини А-Е; Патент США 4918174).

Було виявлено, що тіакуміцини В та С виявляють особливу антибіотичну активність проти ряду грам-позитивних бактерій іп мійго, включаючи застосовані на той час штами, стійкі до терапевтичних антибіотиків. В патенті США 5583115 описано діалкілові сполуки тіакуміцину, які є похідними вищезазначених сполук тіакуміцинів А-РЕ, та які, як було виявлено, є активними іп міго проти ряду бактеріальних патогенів та зокрема проти видів Сіобігідішт. В патенті США 5767096 описано бромотіакуміцинові сполуки, які також є похідними сполук тіакуміцинів А-Е, та які, як було виявлено, мають активність іп міго проти деяких бактеріальних патогенів та зокрема проти видів Сіозігіаійт.

З хімічної точки тіакуміцини мають 18--ленне макроциклічне кільце, прикріплене глікозидним зв'язком до одного або до двох вибірково заміщених молекул цукру (Патент США 4918174 та

Міжнародна патентна публікація УМО 2004/014295) як наведено нижче:

Нес нав, Ди

В бняя я п

С сна Ї ня ше

Су 2 вда

Еоппній І

У Міжнародній патентній публікації М/О 2004/014295 надано опис суттєво чистих К- тіакуміцинів, отриманих шляхом глибинної аеробної ферментації Оасіуіозрогапдіит аигапіасит патаеєепепвзіх. Міжнародну патентну публікацію УУО 2006/085838 присвячено фармацевтичним композиціям, які містять Е-тіакуміцини та особливо Е-тіакуміцин В, який має Е-гідроксигрупу на

С19 та який, як було виявлено, неочікувано знижує рівень МІС (мінімальної пригнічувальної концентрації) у разі тестування іп міго проти бактерій виду Сіовігідішт у порівнянні з оптично чистим 5-ізомером тіакуміцину В та з іншими спорідненими з тіакуміцином сполуками.

У Патентних заявках Китаю (відповідно публікації МоМео 102030791 та 102219815) та у роботі

Зо З. Мій єї аї. (2011) у СпетВіоСпет 12: стор. 1740-1748 надано опис 11 нових аналогів тіакуміцину, всі з яких є позбавленими 2'-О-метилової групи на внутрішній групі рамнози. Було також відкрито, що два з цих аналогів мають покращені антибактеріальні властивості.

В-тіакуміцин В також відомий під назвою фідаксоміцин (3-(Ц(б-дезокси-4-0-(3,5-дихлоро-2- етил-4,б-дигідроксибензоїл)-2-О-метил-В-ЮО-манопіранозилі|окси|метилі|-12(А)-((б-дезокси-5-О- метил-4-О-(2-метил-1-оксопропіл)-В-ЮО-ліксо-гексопіранозиліокси|-11(5)-етил-8(5)-гідрокси-18(5)- (1(8)-гідроксиетил)-9,13,15-триметилоксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-ону або оксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-он, 3-Щ6б-дезокси-4-0О-(3,5-дихлоро-2-етил-4,6- дигідроксибензоїл)-2-О-метил-В-ЮО-манопіранозил|окси|метилі-12-(б-дезокси-5-С-метил-4-0-(2- метил-1-оксопропіл)-В-Ю-ліксо-гексопіранозиліокси|-11-етил-8-гідрокси-18-((1 А)-1-гідроксиетилі- 9,13,15-триметилу-, (ЗЕ, 5Е, 85, 9Е, 115, 12, 13Е, 15Е, 185)). Він є сполукою, яка має вузький протимікробний спектр дії з активністю, спрямованою проти Сіовітдійт айісіє та більшості штамів стафілококів та ентерококів, але має незначну активність проти грам-негативних організмів та грибків. Цю сполуку було отримано ферментацією Оасіуозрогапдішт ашигапійасцт та вона має наступну формулу (І):

9 он 1 8 а Я,

НО, КО ву но он 5 СІ о /АЕ о 14 що |в) Ше) а / 9 он в) 16 Кз 2 Ів) 17-х (в) но СІ 5

К но

І!

У відповідності з дослідженнями БСК (Біофармацевтичної системи класифікації) іп міїго, фідаксоміцин є сполукою ІМ класу за БСК (має низьку розчинність та низьку проникність). Після 5 перорального введення фідаксоміцин погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, отже його пов'язують з низькою частотою системних побічних дій.

Таблетки, які містять 200 мг фідаксоміцину є в продажу на ринку Європи (під торгівельною маркою Дифіклір) та США (під торгівельною маркою Дифіцин).

В попередньо не опублікованій міжнародній патентній заявці РСТ/ЕР2014/000091 описано композиції, які містять сполуку тіакуміцину у суміші з наповнювачем, вибраним з групи, яка складається з ксантанової камеді, карагинану, альгінату натрію, гуарової камеді, целюлози, здатної до утворення дисперсної системи у воді (мікрокристалічної целюлози та карбоксиметилцелюлози натрію) та їх суміші, яку застосовують, як піногасник для отримання стабілізованих суспензійних композицій.

Фідаксоміцин призначають для лікування інфекцій, викликаних Сіовігідіит аїйісне (СО) також відомих, як діарея або захворювання, пов'язане з Сіовігідішт айісіе (СОАЮ) та для попередження рецидивів. СОЇ є одним з головних навантажень, які зачіпають медичні установи по всьому світу (М/едапа Р.М., Маїу/апі О., Умісох М.Н. еї аї. іп У. Нозр Іптесі ої 10 Арії 2012;

Сапіої)ї 5.5., Заї!, К. І аіїхвоп О.В. (2010) іп У. Нозр. Іптесі. 74: 309-318). Ці інфекції звичайно є наслідками змінень складу та функцій кишкової флори, які виникають після застосування антимікробних засобів та мають загальну назву діареї, пов'язаної з антибіотиками (ААБ).

Інфекція, викликана Сіобвігідіит аййсце є таким типом бактеріальної інфекції, що може уражати систему травлення та звичайно вона уражає людей, які отримали лікування антибіотиками. Симптоми такої інфекції можуть варіюватися від легких до суворих та включають діарею, високу температуру (жар), що перевищує 382С та хворобливі спазми в животі. Інфекція, викликана Сіовзігідіит аййсНце може також призвести до загрозливих для життя ускладнень, як-то до сильного набряку кишечнику від накопичення газу (токсичний мегаколон).

Інфекції, викликані Сіовігідіит аййсце (СОЇ), також відомі, як захворювання, пов'язані з

Сіозігідіит аййсіе (СОАС) мають відношення до широкого спектру захворювань з діареєю,

Зо викликаних токсинами, які виробляє цей мікроорганізм, включаючи випадки тяжкого псевдомембранозного або звичайного коліту. Частота виникнення діареї, викликаної застосуванням антибіотиків (ААВ) сильно змінюється та залежить від ряду факторів, включаючи раптові внутрішньо лікарняні спалахи захворювання, схему застосування протимікробних ліків та індивідуальну сприйнятливість. За оцінками вважають, що розвиток ААО буде виникати у 10- 15 95 всіх госпіталізованих пацієнтів, які лікувалися антибіотиками та найголовнішим є те, що вдвічі більша кількість таких пацієнтів стане безсимптомними носіями цієї хвороби. Фактори ризику появи цього захворювання включають загрозливий імунний статус, похилий вік, абдомінальну хірургію, супутню патологію, типи та тривале застосування антибіотиків, зменшення кількості шлункової кислоти, а також тривалість госпіталізації. Наприклад, повідомлено, що рівень поширення інфекції, викликаної Сіовігідіит аїйісійе після 2 тижнів госпіталізації складає близько 10 95, але після 4 або більше тижнів він може сягнути 50 95 (МеБапапа ІМ. Ерідетіоіоду, гі5К Тасіог5 апа ієатепів ог апіїбіоїйс-аззосіаїей аїіатнеєа. (Епідеміологія, фактори ризику та види лікування діареї, пов'язаної з застосуванням антибіотиків"). Оід іє 1998; 16:292-307). Всі групи антибіотиків можуть викликати ААО, але найбільш поширеними винуватцями його виникнення є антибіотики широкого спектру дії, зокрема цефалоспорини, фторхінолони, пеніциліни розширеного спектру дії та кліндаміцин (МУівігот У, Могпбу 5А, Мупге Е, єї а). Егедиепсу ої антибіогіс-аззосіаїед аїіаптпоєа іп 2462 антибріоїіс-ігеагей Ппозрігадйзей раїйепівє: а ргозресіїме 5ішау. ("Проспективне дослідження частоти виникнення діареї, пов'язаної з застосуванням антибіотиків у 2462 госпіталізованих пацієнтів, які мали антибіотичне лікування") .) Апійпісгоб Спетоїпег 2001; 47:43--50).

Варіанти лікування цієї хвороби є обмеженими та це пов'язано з її впливом на відновлення мікрофлори кишечнику пацієнтів та наявністю великої частоти рецидивів, тому залишається потреба у отримані покращених варіантів лікування та схеми застосування.

Разом з вузьким протимікробним спектром, фідаксоміцин також має пролонговану пост- антибіотичну дію, спрямовану проти Сіовігадіит айісіє. Крім очевидної користі для пацієнта, профілактика рецидивів дозволить виключити витрати на лікування додаткових епізодів інфекції, викликаної Сіозігідічт аїйісіе та призведе до зменшення частоти випадків її переносу від людини до людини. Рекомендована на даний час схема лікування для дорослих та літніх пацієнтів (65 років та старше) полягає у застосуванні лікарського засобу, який вводять (200 мг) двічі на день (д12П) протягом 10 днів.

Це є ефективним лікуванням для СОЇ та воно пов'язано зі зменшеною частотою виникнення рецидивів у порівнянні з ванкоміцином. Однак це лікування/схему застосування не було оптимізовано для відновлення мікрофлори, адже воно було вибрано на основі існуючого практичного застосування ванкоміцину та метронідазолу. Як ванкоміцин, так і метронідазол руйнують мікрофлору, тобто у цьому разі її відновлення не може розпочатися до закінчення лікування.

У рандомізованих, подвійних сліпих клінічних дослідженнях з двома Фазами ПІ фідаксоміцин виявив не меншу ефективність, ніж ванкоміцин у початковому клінічному лікуванні СОЇ, але був найкращим у зменшенні рецидиву та у отриманні стійкої клінічної відповіді (Стоок еї аї. (2012) у

Сіїп. Іптесі. Оів. 55(Б!,иррі 2): 593-103).

У клінічних дослідженнях з Фазою ІІ було зазначено, що період ризику невдалого лікування фідаксоміцином або ванкоміцином, подвоєного у кожен день такого лікування складав менш, ніж 10 днів (Т. І оціе еї аЇ., стендовий доклад на 22-му Європейському конгресі по клінічній мікробіології та інфекційним хворобам у Лондоні (31.03-3.04.2012)). Відносно низький вплив фідаксоміцину на кишкову мікрофлору може дозволити краще відновлення бактерій протягом тривалих періодів лікування, що таким чином зменшує ризик рецидиву СОЇ (Т.9. І оціє еї аї. (2012) іп Сіїп. Ійтесі. Оів. 55(52) 5132-142; ТаппосК іп Мікробіоюду (2010), 156, 3354-3359 (дослідження з Фазою ІЇ)).

Зо Отже, лікування інфекцій, викликаних Сіозігідічт айісіе (СО), є ускладненим через велику кількість рецидивів з більш, ніж 50 95 появою повторних випадків рецидиву (КСО). У інструкціях рекомендовано керування численними випадками рецидиву шляхом зменшення дози ванкоміцину та немає жодної чіткої рекомендації для пацієнтів, яким не вдалося застосувати цей підхід. У нещодавній доповіді про серію випадків (Зогіапо еї а іп Ехр Кем Апійп! Тег 2013:11:767-776), пацієнти з множинними КСО, які були нечутливими до терапії зі зменшенням дози ванкоміцину вживали або фідаксоміцин (200 мг двічі на день впродовж 10 днів (РІО-ТХ)) або повторювали лікування СО! з наступною або 10-денною схемою застосування фідаксоміцину, як засоба-«переслідувача" (РІО-СН) або із застосуванням режиму зниження дози (200 мг щоденно протягом тижня з наступним застосуванням 200 мг препарату раз на два дні протягом 7-26 днів (РІО-ТР)). З історій хвороби пацієнтів було зібрано демографічну інформацію, історію хвороби на СОЇ, дані стосовно результатів лікування та прихованого періоду хвороби (5БЕЇ). Лікування вважалося успішним у разі зникнення симптомів у кінці терапії без потреби у застосуванні додаткового антибіотика. Випадки рецидиву захворювання (КСО) визначали, як появу симптомів СОЇ після успішного лікування у попередньому епізоді. 14 пацієнтів отримали 18 курсів фідаксоміцину для лікування КСО (середній вік 60 років, середня кількість попередніх епізодів СОЇ - 4,6, середня кількість попередніх курсів ванкоміцину зі зменшенням дози - 2,3). Застосування всіх 18 курсів лікування цим препаратом призвело до успіху у лікуванні (З курси РІО-ТХ, 8 курсів РІО-СН та 7 курсів ЕІО-ТР). У випадку застосування З курсів РІО-ТХ було відмічено 2 епізоди КСО (66 95). У разі виключення появи КСО через вплив протимікробного засобу, було 2 епізоди КСО (25 95), які спостерігали після застосування 8 курсів РІО-СН та жодного випадку виникнення КСО! після застосування 7 курсів РІО-ТР спостережено не було. Середня тривалість інтервалу ЗР! після застосування терапії зі зменшенням дози ванкоміцину складала 37 днів. Середня тривалість інтервалу 9РЕЇ після застосування схем РІО-ТХ, РІО-СН та РІО-ТР складала, відповідно, 73, 240 та 150 днів. Пацієнти з КСОІ, які були нечутливими до лікування ванкоміцином зі зменшенням дози мали регресію симптомів після лікування фідаксоміцином. Всі З застосовані схеми лікування призвели до отримання значно тривалішого періоду 5РЇ порівняно до лікування ванкоміцином зі зменшенням дози. Жодний пацієнт після застосування схеми лікування РІО-ТР більш не мав випадків КСО.

У разі застосування БІЮ-СН було спостережено найдовший інтервал 5БРЇ, хоча час бо спостереження у разі застосування ЕІО-ТР був меншим через нещодавнє застосування цієї схеми лікування. Ці результати свідчать про корисність застосування фідаксоміцину у лікуванні

ВСІ. (М.М. Зогіапо єї а. Абвігасі 42591; ргезепіайоп Мо. 1410; І!0УУеєк, 5 Осіобег 2013).

Про застосування фідаксоміцину у Сіозігідіит айісіелікуванні інфекцій, викликаних

Сіозігідіит аїйісіе (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідішт айіснце (СВАВ) у дорослого пацієнта за схемою застосування, яку вибрано з групи, що складається з: а. 200 мг фідаксоміцину ВІО (лат. "рі5 іп аіе", що означає "двічі на день"); протягом 20 днів (зразковий приклад - Модель А) р. 200 мг фідаксоміцину ВІО протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку, після якого курс застосування фідаксоміцину було повторено (ще раз 200 мг фідаксоміцину ВІЮ протягом 5 днів) (режим "подвійного пульсу") (зразковий приклад - Модель В) було повідомлено С.Н.Спійоп на конгресі ІСААС (Міжнародної наукової конференції з протимікробних засобів та хіміотерапії) у вересні 2013 р.(зразковий приклад - С.Н. Сніп еї аї. (2013) іп 9. Апіітістобіа Спетоїпегару Адмапсе Ассев5 бері 2013 та С.Н. Спіноп еї аї., арвігасі 23194 Еигореап Сопадгез5 ої Сіїіпіса! мікробіоіоду 4. ІпТесійоиз Оізеазе, Аргії 27-30, 2013, Вепіїп).

Отже, залишається потреба у пошуку зміненої схеми застосування для сполук тіакуміцину та зокрема для фідаксоміцину, яка буде поєднувати ефективність, відновлення кишкової мікрофлори або зменшення дії на мікрофлору шлунка, зменшення рецидиву та низьке хімічне навантаження на пацієнтів з прийнятною рентабельністю.

Після здійснення детальних досліджень винахідники отримали змогу надати одну або більше сполуку тіакуміцину, її стереоіїзомер, поліморфну форму або фармацевтично прийнятний сольват, а також фармацевтичну композицію, що містить одну або більше сполуку тіакуміцину, її стереоїзомер, поліморфну форму або фармацевтично прийнятний сольват, для застосування у пероральному Сіовзігідішт айісіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідічт аїнісіе (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідішт айісіе у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

Зо Винахідники також надали спосіб відновлення популяції кишкових біфідобактерій у Ісд410

КУО/мл у пацієнта, який страждає від інфекцій, викликаних Сіовігіаіїшт аїйтісіе (СОЇ) або від діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігіаішт айісіе (СБАВ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій («у 0910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

Стислий опис фігур.

На Фіг. 1/12 наведено застосовану у Прикладі 1 трьеохфазну складену культуральну систему безперервної дії, як описано у Масгагіапе еї аї. (Мікробіа! Есоіоду (1998), 35: 180-187).

На Фіг. 2/12 наведено графічне зображення схем лікування для зразкового прикладу (А та В) та прикладу 1 (С та р; схеми лікування і та ії).

На Фіг. 3/12 наведено план експерименту для зразкового прикладу (А та В).

На Фіг. 4А/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (ромби), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 48/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 4С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 40/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 4Е/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу («у днях) для зразкового прикладу А. бо На Фіг. 4Р/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками)

в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 40/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 4Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 41/12 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу А.

На Фіг. 5БА/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (позначено ромбами), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 58/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 5С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 50/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. ЗЕ/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 5Р/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 50/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 5Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 51/12 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для зразкового прикладу В.

На Фіг. 6/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі кишечнику іп міго (МОМ) в залежності від часу (у днях) після 7-денного застосування фідаксоміцину (200 мг, ВІВ).

Зо На Фіг 7А/Л2 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ЇМОМ в залежності від часу (у днях) після 20-денного застосування фідаксоміцину (200 мг, ВІВ).

На Фіг. 78/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ІМОМ в залежності від часу (у днях) після застосування фідаксоміцину (200 мг) протягом двох періодів по 5 днів ("пульс»-схема).

На Фіг. ВА/12 наведено план експерименту для прикладу 1 (С та 0; схеми лікування і та її).

На Фіг. 88/12 наведено альтернативне подання плану експерименту для прикладу 1 (С та 0; схеми лікування і та її).

На Фіг. 94/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (позначено ромбами), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 98/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 9С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 90/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 9ЗЕ/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу («у днях) для прикладу С.

На Фіг. 9Е/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 95/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 9Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 9112 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 10А/12 наведено графічне зображення загальної кількості мікроорганізмів (позначено ромбами), кількості спор (квадрати) та титру цитотоксину (трикутники) в залежності від часу (у 60 днях) для прикладу О.

На Фіг. 108/12 наведено графічне зображення загальної кількості анаеробних бактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 10С/12 наведено графічне зображення кількості бактероїдів в залежності від часу (у днях) для прикладу О.

На Фіг. 100/12 наведено графічне зображення кількості біфідобактерій в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 10Е/12 наведено графічне зображення кількості лактобацил в залежності від часу (у днях) для прикладу О.

На Фіг. 10/12 наведено графічне зображення кількості ентерококів (позначено трикутниками) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 1005/12 наведено графічне зображення кількості бактерій, залучених до бродіння лактози (позначено колами) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 10Н/12 наведено графічне зображення загальної кількості бактерій класу Сіовігіаіа (позначено хрестиками) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 10112 наведено графічне зображення кількості факультативних анаеробних бактерій (позначено ромбами) в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 11А/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ЇМОМ в залежності від часу (у днях) для прикладу С.

На Фіг. 118/12 наведено графічне зображення концентрацій протимікробного засобу, досягнутих у моделі ЇІМОМ в залежності від часу (у днях) для прикладу 0.

На Фіг. 12А/12 наведено середню загальну кількість життєздатних бактерій Сіовігідійт аййісйе з ПЛР-риботипом 027 (позначено ромбами), кількість спор (0д1іо КУО/мл) (квадрати) та титр цитотоксину (у відносних одиницях (КО), позначено трикутниками) у резервуарі З Моделі С (схема застосування і). Горизонтальною пунктирною лінією позначено межу визначення.

Літерами А-Н позначено різні етапи лікування, як видно у Фіг. 88/12.

На Фіг. 128/12 наведено концентрацію протимікробного засобу (мг/л) у резервуарі З Моделі

С (схема застосування Її).

На Фіг. 12С2/12 наведено середню загальну кількість життєздатних бактерій Сіовігідійт аїнісіе з ПЛР-риботипом 027 (позначено ромбами), кількість спор (І0д:о КУО/мл) (квадрати) та

Зо титр цитотоксину (у відносних одиницях (КІ), позначено трикутниками) у резервуарі З Моделі ОО (схема застосування ії). Горизонтальною пунктирною лінією позначено межу визначення.

Літерами А-О позначено різні етапи лікування, як видно у Фіг. 88/12.

На Фіг. 120/12 наведено концентрацію протимікробного засобу (мг/л) у резервуарі З Моделі р (схема застосування її).

Винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоіїзомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату, призначеної для застосування у пероральному

Сіозігідіит аййсіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтсйе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аййісіе (СОАЮ) у дорослого пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. застосування 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5- денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. застосування 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20- денним періодом застосування 200 мг через день

У першому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному

Сіозігідіит аййсіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтсйе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айснце (СОАЮС) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів.

У другому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному

Сіозігідіит аййсіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтсйе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айісйіе (СОАЮС) у пацієнті відповідно до схеми застосування, яка включає введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

У третьому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному бо Сіозігідіит айісПелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айтісіе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит айснце (СОАЮС) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів, в якій інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними.

У четвертому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, Її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснПе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СБАбБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка містить введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг препарату дні через день, та інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними.

Вираз "її стереоїзомер" має відношення до ізомерів з ідентичним хімічним складом, які відрізняються просторовим розташуванням атомів. Прикладами стереоізомерів є енантіомери та діастереомери. Термін "енантіомер" має відношення до однієї пари молекулярних видів, які є дзеркальними відображеннями один одного та не поєднуються. Термін "діастереомер" має відношення до стереоізомерів, які не є дзеркальними відображеннями. Термін "рацемат" або "рацемічна суміш" має відношення до композиції, яка складається з еквімолярних кількостей двох енантіомерних видів, тоді як сама композиція не має оптичної активності. Позначками "К" та "5" відображено конфігурацію замісників навколо хірального атома карбону. Ізомерні позначення "К" та "5" застосовано, як тут описано, для позначення конфігурації атома відносно ядра молекули та їх призначено для застосування, як визначено в літературі (РАС

Весоттепааїййоп5 1996, Риге 8 Арріїєд Спетівігу 68: 2193-2222).

Вираз "її поліморфна форма" стосується будь-якої альтернативної кристалічної форми, що має інші фізичні властивості, обумовлені іншим розташуванням молекул у кристалічній решітці.

Більше докладно, сюди включено поліморфні форми, які, наприклад, зазначено у

МО2008/091554.

Вираз "її фармацевтично прийнятний сольват" стосується будь-якого фармацевтично прийнятного сольвату, який у разі введення (безпосереднього або не безпосереднього) пацієнту

Зо призводить до отримання сполуки тіакуміцину. Переважно цей сольват є гідратом, сольватом зі спиртом, як-то метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, сольватом з естером, як-то етилацетат, сольватом з етером, як-то метиловий, етиловий етер або ТНЕ (тетрагідрофуран) або сольватом з ОМЕ (диметилформамід), з яких більш переважним є застосування гідрату або сольвату зі спиртом, як-то з етанолом. Розчинник для отримання сольвату переважно є фармацевтично прийнятним розчинником.

Сполука тіакуміцину за винаходом має 18-ч-ленну макроциклічну глікозидну структуру та є сполукою, яку наведено у Патентах США 4918174; 5583115; 5767096; та у Патентних заявках

Китаю 201010526416,9 та 201110104051,5, включених сюди у вигляді посилання. Переважно, активний інгредієнт вибрано з групи, яка складається з тіакуміцину А, тіакуміцину В та їх аналогів, (диалкілтіакуміцинів та бромотіакуміцинів), тіакуміцину С, тіакуміцину 0, тіакуміцину Е, тіакуміцину Е та ліпіарміцину. Хоча звичайно всі сполуки тіакуміцину є нерозчинними або майже не розчиняються у воді, активним інгредієнтом переважно є ліпіарміцин або тіакуміцин В або їх стереоіїзомери або поліморфні форми. Більш переважно, як активний інгредієнт застосовують

В-тіакуміцин В (також відомий, як фідаксоміцин, ОРТ-80 або РАК-101).

У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснце (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СБАбБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.

У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, Її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснЦе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігіаішт апйісне (ССАВД) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг дні через день за умови, що сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.

У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її бо поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіобвігідіит айісієлікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айіснЦе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіозігіаіит аїйісне (СОСАВБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка складається з введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та з наступним введенням 200 мг цієї сполуки раз на день протягом додаткових 10 днів, інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними та лікування здійснюють за умови, що сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.

У додатковому втіленні винахід стосується сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату для застосування у пероральному Сіовігідіцшт аййісіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідіит айсіе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СБАбБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, яка містить введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, інфекції СОЇ є інфекціями СОЇ, які важко піддаються лікуванню або рецидивними та лікування здійснюють за умови, що сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.

Додатковим втіленням винаходу є фармацевтична композиція, яка містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомер, її поліморфну форму або її фармацевтично прийнятний сольват, призначена для застосування у пероральному Сіозігідічт аїйісіелікуванні інфекцій, викликаних

Сіозігідіит аїйісіе (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аййсіе (СВАВ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

Інше втілення стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку тіакуміцину, її стереоізомер, її поліморфну форму або її фармацевтично прийнятний сольват, призначеної для застосування у пероральному Сіовзігідішт айісіелікуванні інфекцій, викликаних Сіовігідічт аїнісіе (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аййіснце (ССАВ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з:

Зо і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.

Інше втілення стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку тіакуміцин, її стереоізомер, її поліморфну форму або її фармацевтично прийнятний сольвату, призначеної для застосування у пероральному лікуванні інфекції, пов'язаної з Сіовігідіит айісне (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит аїйсйе (СОАБ) у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин та його вводять у покритих плівкою таблетках.

Композиції для застосування у схемі вживання препарату відповідно за винаходом можуть бути водною суспензією, сухим порошком для водної суспензії, сухим гранулятом для водної суспензії або розчинною таблеткою, капсулою, таблеткою, вибірково покритою плівкою.

Бажаною композицією для перорального введення є таблетка, зокрема таблетка, яку покрито плівкою. Також бажаною композицією є водна суспензія. Водну суспензія може бути введено в готовому стані або може бути отримано шляхом додавання прийнятної кількості води до призначеного для отримання водної суспензії сухого порошку, сухого грануляту або розчинної таблетки.

Термін "таблетка" також включає таблетки зі швидким вивільненням вмісту, серед яких слід зазначити диспергувальні таблетки та шипучі таблетки.

Більш часто застосовані способи отримання таблеток полягають у прямому пресуванні та сухому та вологому гранулюванні. Пряме пресування полягає у пресуванні суміші, яка містить активний інгредієнт (інгредієнти) та наповнювач (наповнювачі) із застосуванням пресу для виробництва таблеток (І асптагп еї аї., іп: Те Теогу апа Ргасіїсе ої Іпаивігіа! Ріагтасу ("Теорія та практика промислової фармацевтики"), Зга ейд., 1986). Для отримання таблеток, які мають бо рівномірний вміст активного інгредієнта (інгредієнтів) призначена для пресування суміш повинна мати гарну плинність та здатність до стиснення. Доброї плинності не завжди може бути досягнуто шляхом додавання до суміші відповідних наповнювачів, як-то мастил, антіадгезивних засобів та засобів, які покращують плинність, тому перед пресуванням суміш часто гранулюють.

Гранулювання є процесом, з допомогою якого з суміші порошків утворюють сфероподібні агрегати або агрегати симетричної, які мають назву гранул. Це може бути досягнуто із застосуванням способів сухого та вологого гранулювання. Гранулювання також застосовують для перетворення суміші порошків з поганою когезією на агрегати, з яких після пресування отримують таблетки з добрими когезивними властивостями.

У випадку таблеток зі швидким вивільненням вмісту, активний інгредієнт(інгредієнти), вибірково у суміші з одним або кількома наповнювачами переважно надають разом з покриттям з метою маскування смаку цього інгредієнту (інгредієнтів) тал"або з метою його захисту проти можливих шкідливих дій світла та/або вологості та у разі бендамустину це застосовують для захисту слизової оболонки порожнини рота від шкідливого впливу активної сполуки. Для цієї мети гранулят переважно отримують та обробляють, як буде додатково описано нижче.

Вираз "гранулят" має відношення до агрегатів частинок, які інколи мають назву гранул.

Загальним чином гранулят отримують із застосуванням способів ущільнення та/або пресування (сухе гранулювання) або способів вологого гранулювання, із застосуванням рідини, в якій, як варіант, розчинено в'язівник для вологого гранулювання (Кептіпдіоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсе5 181 еа. 1990, раде 1641). До способів вологого гранулювання також належать і способи екструзії. Відповідно термін "гранулят" також включає гранули, кульки та екструдати, з яких в якості прикладів грануляту переважно застосовують гранули.

Гранулу може бути описано, як малу частинку діаметром приблизно 1,0 - 1,6 мм, яка має певну постійну щільність та яку отримано із застосуванням фармацевтичних процесів екструзії та сферонізації порошкових сумішей.

Активний інгредієнт (інгредієнти), вибірково у суміші з одним або кількома наповнювачами, може бути переважно надано з покриттям з метою маскування смаку цього інгредієнту та/або з метою його захисту проти можливих шкідливих дій світла та/або вологості та/або для захисту слизової оболонки порожнини рота від шкідливого впливу активної сполуки.

Лікарські форми для застосування відповідно за схемами вживання за винаходом

Зо переважно отримують із застосуванням способів напівсухого пресування. Прийнятні способи напівсухого пресування наведено, наприклад, у Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе 181п. еа. 1990, раде 1644. Ці способи полягають у сухому гранулюванні, вальцюванні та у прямому пресуванні. У разі отримання таблеток із застосуванням цих способів найбільш корисним є застосування прямого пресування.

Лікарські форми для застосування відповідно за схемою лікування за винаходом переважно забезпечено покриттям. Це покриття застосовують з різною метою: воно може маскувати смак застосованого у композиції активного інгредієнту (інгредієнтів) та одночасно захищати цей активний інгредієнт від можливих шкідливих дій світла та/або вологи, як-то від окислення, руйнування тощо. Крім того, шар покриття може запобігати пошкодження активним інгредієнтом слизової оболонки порожнини рота пацієнта.

Нанесення шару покриття на лікарські форми може бути здійснено із застосуванням добре відомих у цій галузі способів, як-то покриття розпиленням та мікроїнкапсулювання. Покриття для таблеток може бути плівковим покриттям, сахаридним покриттям або оболонкою, отриманою шляхом пресування та переважно застосовують плівкове покриття (Кептіпдіоп'є Рпагтасецшіісаї зЗсієпсе5 181й ей. 1990, раде 1666). У разі, якщо активний інгредієнт вимагає застосування покриття для швидкорозчинних таблеток, може бути застосовано зручне надання окремих гранул з покриттям перед їх пресуванням у таблетки.

Лікарська форма також переважно містить наповнювач або розріджувачі. Прикладами таких прийнятних сполук є: - цукри, які може бути вибрано з групи, яка складається з цукрози, фруктози, сорбіту, ксиліту, мальтіту, аспартаму, еритриту, ізомальту, трегалози, мальтози, манози, сорбози, ксилози, декстрану, декстрину, пулулану, маніту та лактози; - мікрокристалічна целюлоза або дрібнодисперсна целюлоза; - крохмаль, розчинний крохмаль або похідні крохмалю, як-то гідроксиетилкрохмаль; - карбонат кальцію, хлорид натрію, фосфат кальцію, вторинний кислий фосфат кальцію, сульфат кальцію, фосфат натрію, кармелоза калію, кармелоза кальцію, кармелоза натрію, синтетичний силікат алюмінію тощо.

Більш бажаними є мікрокристалічна целюлоза та цукор, вибрані з групи, яка складається з

ЮО-маніту, еритриту, ізомальту та трегалози. Проте існує перевага у застосуванні бо мікрокристалічної целюлози з точки зору стійкості у різних умовах зберігання композиції, яка містить фідаксоміцин та ксантанову камедь. Крім того, для певних груп пацієнтів, які не повинні вживати цукровмісних композицій, найбільш прийнятним буде застосування мікрокристалічної целюлози.

Кількість мікрокристалічної целюлози повинно бути найнижчим, але воно не повинно бути критичним. Це ж саме повинно бути у разі застосування цукру.

Гранулят може також містити один або декілька розпушувачів, оскільки важливим є отримання швидкої та рівномірної дисперсії фідаксоміцину, як іп міїго, так і іп ммо. Прийнятними розпушувачами є кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, але також може бути застосовано так звані супер-розпушувачі, прикладами яких є кроскармелоза кальцію, кроскармелоза натрію, кросповідон, натрію крохмальліколят, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза та Атрбегійе ІКР 88. Бажаним розпушувачем є натрію крохмальліколят, який є у продажу під торгівельною маркою Ргіто|ек». Було виявлено, що цей розпушувач є ефективним у композиціях, які містять або мікрокристалічну целюлозу або цукор в якості розріджувачів. Також було показано, що його застосування сприяє легкому виготовленню композиції грануляту. Як варіант, може бути застосовано другий розпушувач, як-то частково прежелатинізований крохмаль.

Композиція для застосування відповідно за схемою лікування за винаходом може бути водною суспензією, переважно у суміші з наповнювачами, як-то буферними агентами, консервантами, ароматизаторами, підсолоджувачами та в'язівниками. Більш переважно ці композиції містять ароматизатори та підсолоджувачі для маскування смаку сполук тіакуміцину.

Прикладами буферних агентів є соляна кислота, розведена соляна кислота, сірчана кислота, адипінова кислота та її сіль, лимонна кислота та її сіль, глюконова кислота та її та її сіль, бурштинова кислота та її сіль, аскорбінова кислота та її сіль, крижана оцтова кислота та її сіль, оцтова кислота та її сіль, винна кислота та її сіль, фумарова кислота та її сіль, малеїнова кислота та її сіль, молочна кислота та її сіль, яблучна кислота та її сіль, фосфорна кислота та її сіль, гліцин, гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид магнію тощо та комбінації вищезгаданих агентів.

Прикладами консервантів є бензойна кислота та її сіль, едетинова кислота та її сіль, саліцилова кислота та її сіль, дибутилгідрокситолуол, сорбінова кислота, дигідроацетат натрію,

Зо пара-гідроксибензойна кислота та її сіль, метилпарабен, пропілларабен тощо та комбінації вищезазначених консервантів.

Прикладами ароматизаторів є помаранчева есенція, апельсинова олія, карамель, камфора, олія кориці, олія колосовий м'яти, полунична есенція, шоколадна есенція, вишневий ароматизатор, олія гіркого апельсина, сосни та ананасу, м'ятна олія, ванільний ароматизатор, гірка есенція, фруктовий ароматизатор, есенція перцевої м'яти, суміш ароматизаторів, м'ятний ароматизатор, ментол, лимонний порошок, лимонна олія, трояндова олія тощо та комбінації вищезгаданих ароматизаторів.

Прикладами підсолоджувачів є сукралоза, аспартам, фруктоза, ксиліт, глициризинова кислота та її солі, сахарин та його солі, стевія, сахароза, сорбіт, глюкоза, гідрогенізований мальтозний крохмальний сироп, мальтит, мальтоза тощо та комбінації вищезгаданих підсолоджувачів.

Прикладами в'язівників є целюлози, як-то метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбокси- метилцелюлоза; камеді, як-то ксантанова камедь, гуарова камедь, геланова камедь, декстран, карагенан; полівінілпліролідон; особливо оброблені мікрокристалічні целюлози, як-то вододисперсні целюлози (мікрокристалічна целюлоза та карбоксиметилцелюлоза натрію); та комбінації вищезазначених в'язівників.

Як варіант, для застосування у схемі лікування за винаходом з метою отримання розчинних таблеток може бути застосовано гранулят у суміші з позагранулярними наповнювачами.

Обидві схеми застосування за винаходом (і та її) швидко зменшують кількість Сіовігідійт айісіе до рівня, який знаходиться поза межами визначення. Хоча час від часу ще виявляли спори, але вже не було виявлено жодних ознак рецидиву вегетативного росту або вироблення токсину. Отримане припинення СОЇ можна було порівняти з результатами попередньо досліджених схем застосування. Дія фідаксоміцину на мікроорганізми, які складають популяцію кишкової мікрофлори, як-то всі анаеробні бактерії, бактероїди, всі представники класу Сіовігідіа, лактобацили, бактерії, залучені до бродіння лактози та факультативні анаероби була помірною та призводила до зниження лише популяцій біфідобактерій та ентерококів. Хоча внаслідок цього кількість біфідобактерій опинилася за межею визначення, вона з часом знову майже досягла попереднього рівня, що свідчило про відновлення концентрацій цих бактерій до бо показників, виміряних перед лікуванням сполукою тіакуміцину. Дія фідаксоміцину на кількість біфідобактерій у попередніх моделях змінювалася, ймовірно через різні композиції видів біфідобактерій у зразках фекалій добровольців. Було відмічено наявність тривалої дії фідаксоміцину з високим рівнем МІС (2-5 мг/л), але в меншій мірі, ніж це було спостережено у разі застосування деяких попередніх схем вживання фідаксоміцину (20 мг/л). Тривалість дії протимікробного засобу може запобігти відновленню СОЇ! зі спор протягом тривалого часу, водночас дозволяючи відновлення кишкової мікрофлори, отже відновлення протидії колонізації.

Отже, інше втілення стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій (у

Іодіо КУО/мл) у пацієнта, який страждає від інфекції, викликаної Сіовігідіит айісце (СО) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідаішт айісіе (СБАЮВ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоізомером, її поліморфною формою або її фармацевтично прийнятним сольватом, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій (у 0910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

Інше втілення стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій (у 0910

КУО/мл) у пацієнта, який страждає від Інфекції, викликаної Сіовігідіит айісне (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідічт аййсйе (СБАБ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоїзомером, її поліморфною формою або її фармацевтично прийнятним сольватом, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій (у Іс910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним

Зо періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин.

Додаткове втілення стосується способу відновлення популяції кишкових біфідобактерій (у

Іо910 КУО/мл) у пацієнта, який страждає від Інфекції, викликаної Сіовігідіит айісйце (СОЇ) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігіаішт айісіе (СБАВ) та отримання перорального лікування із застосуванням сполуки тіакуміцину, її стереоіїзомером, її поліморфною формою або її фармацевтично прийнятним сольватом, тобто відновлення популяції цих бактерій до рівня, який складає 50-90 95 від рівня популяції кишкових біфідобактерій (у Іс910 КУО/мл), виміряного перед введенням сполуки тіакуміцину, відновлення, яке відбувається протягом 15-45 днів після початку лікування шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраною з групи, яка складається з: і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день та і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день, в якій сполукою тіакуміцину є фідаксоміцин та її вводять пацієнту у вигляді таблетки з плівковим покриттям.

Додаткове втілення стосується способу підтримання концентрації сполуки тіакуміцину протягом принаймні 20 днів після завершення застосування наступної схеми лікування у пацієнта, який страждає від інфекції, викликаної Сіобвігідіит аййсіе (СОЇ!) або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіозігідічт айісіе (СОСАбВБ) у разі вживання двічі на день протягом 5 днів 200 мг сполуки тіакуміцину, її стереоізомеру, її поліморфної форми або її фармацевтично прийнятного сольвату, на рівні 2-7 90 від концентрації сполуки тіакуміцину, виміряної на 5 день лікування, шляхом перорального введення пацієнту сполуки тіакуміцину у відповідності з наступною схемою вживання, вибраною з групи, яка складається з: і. 5 днів спокою з наступним застосуванням 200 мг сполуки тіакуміцину раз на день протягом додаткових 10 днів та і. однократного введення 200 мг сполуки тіакуміцину через день протягом 20 днів. бо Наступний приклад є додатковою ілюстрацією винаходу та фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що ці приклади наведено виключно з ілюстративною метою та не повинні бути розглянутими для обмеження винаходу.

Приклади.

Зразковий приклад

Порівняння схем застосування фідаксоміцину з подовженим строком дії, призначених для лікування інфекції, викликаної Сіовігідіит айгісійе (СО) у моделі кишечнику іп міїго.

У цих дослідженнях було здійснено порівняння ефективності довгого (Модель А: 200 мг ВІЮ протягом 20 днів) та короткого "пульсуючого" (Модель В: 200 мг ВІО протягом 5 днів, період відпочинку протягом 5 днів та 5 днів 200 мг ВІОС) курсу вживання фідаксоміцину із застосуванням вже перевіреної моделі СОЇ. Результати досліджень цієї моделі можна знайти у науковій літературі (С.Н. Спійоп еї аї. (2013) іп У. Апійпісгобіа! СпетоїПпегару Адмапсе Ассев55 Зері 2013 апа С.Н. Спіїюп еї аї., арзігасі 2394 Ецгореап Сопдгев5 ої Сіїпіса! тісторіоїоду є ІпТесіоив5 рівеазе, Арії 27-30, 2013, Вепіп). Опис цієї моделі наведено у Прикладі 1.

Дві трьохфазні хемостатні моделі кишечнику інокулювали об'єднаними фекаліями (п-5), додали до них спори СО (Сіовігіаіїт аїйнісіє) риботипу 027 (МАР1/ВІ) (107 КУС) та потім для викликання СОБІ (тобто для проростання спор та вироблення токсину) додали кліндаміцин (Сі, 33.9 мг/л, 5 разів на день, 7 днів). Потім отримані моделі обробили фідаксоміцином (200 мг/л, 2 рази на день) протягом 20 або 5 днів до досягнення рівнів, відповідних рівням у кишечнику іп мімо. У другій моделі "короткого курсу" було застосовано "пульсуючу" 5-денну схему додавання фідаксоміцину через 5 днів після лікування. Протягом всього періоду досліджень було виміряно загальну кількість життєздатних бактерій СО (ТМС), кількість спор (5Р) та титри токсину (СУТ), та концентрацію кишкових бактерій. Отримані дані також було порівняно з 7-денними результатами для фідаксоміцину (ЕОХ) (Модель 7).

Результати:

Застосування кліндаміцину (С!) викликало проростання спор СО та високий рівень утворення токсину (23 відн.одиниць.) Показники СО ТМС та СУТ у Моделі А зменшилися до межі визначення (ГОЮ), відповідно, на 5 - 7 день (Фіг. 4/12) без явних ознак рецидиву.

Показники СО ТМС у Моделі В також помітно зменшилися (4 І0діо КУО/мл), але на 5 день лікування їх ще можна було визначити. Впродовж других 5 днів "пульсуючої" схеми вживання

Зо фідаксоміцину, показники ТМУС та 5Р знизилися до ГГ ОО (Фіг. 4/12).

Обидві схеми застосування мали обмежену дію на мікрофлору шлунка, за виключенням біфідобактерій, кількість яких знизилася «6-8 І0діо КУО/мл до значення, яке було поза межами

ГОО та вже не відновлювалася (Фіг. 5/12).

Висновки: 5 - денне застосування фідаксоміцину було менш ефективним у моделі кишечнику іп міїго, ніж 20 - денне (або 7 - денне) стосовно зменшення показників СО ТМС, ЗР та СУТ, але додаткове застосування 5 - денної "пульсуючої" схеми вживання фідаксоміцину призвело до підвищення ефективності та отриманий загальний результат можна було порівняти з іншими схемами вживання цього засобу (Модель В та Модель 7).

Дія на кишкову флору була однаково незначною у разі застосування Моделі А та Моделі В (та Моделі 7). 5 - денного вживання одного лише фідаксоміцину може бути недостатньо для лікування

СІ, однак застосування Моделі А ("пульсуюча" схема вживання, тобто 5 днів ї- 5 днів) може бути так само ефективним, як і застосування Моделі В (20 - денне застосування фідаксоміцину, яка подовжує загальну тривалість дії до 15 днів).

Приклад 1.

Пілотні дослідження схем застосування фідаксоміцину з подовженим строком «рдії, призначених для лікування інфекції, викликаної Сіозігідічт айісіе у моделі кишечнику іп міїго.

Ці дві перевірки було здійснено паралельно у перевіреній трьохфазній складеній безперервній культуральній системі (Егеетап У, О'Меї Б), УМісох МН. Те ейесів ої сеїоїахіте апа дезасеїуІсеїтюїахіте проп Сіовігідіит аїйісіе ргоїїтегайоп апа хіп ргодисійоп іп а ігіріе-бїаде спетозіаї тодеї ої те питап диї ("Дія цефотаксиму та дезацетил-цефотаксиму на розмноження бактерій Сіовзігідіит айгісіє та вироблення токсину у трьеохфазній хемостатній моделі кишечнику людини"). У Апійтісгор Спетоїйег 2003; 52: 96-102; Ваіпе5 50, Егеетап .), УМісох МН. Епесів ої рірегасійїпЛагобасіат оп Сіовзігідішт айісіе дгоулп апа хіп ргодисіоп іп а питап диї тодеї ("Дія піперациліну/тазобактаму на ріст бактерій СіІовігідіит аййсіеє та вироблення токсину у моделі кишечнику людини"). У Апійпісгор Спетоїпег 2005; 55: 974-82). Моделі інокулювали об'єднаним рідким розчином фекалій (10 95 розчин у дистильованій та очищеній анаеробним біологічним очищенням воді), отриманих від здорових добровольців (п-5, вік 260 років). бо Безперервна культуральна система складалася з трьох резервуарів, М1, М2, та МУЗ, робочі об'єми яких, відповідно, складали 0,22, 0,32 та 0,32 л. (Фіг. 1/12). Температуру (37 "С) та рн контролювали автоматично для відтворення відповідних умов у проксимальному та дистальному відділах товстої кишки. рН культури у кожному з трьох резервуарів дорівнював, відповідно, 5,5, 6,2 та 6,8. Рідину у кожному ферменторі перемішували з допомогою магнітної мішалки та підтримували в умовах, збагачених СО. Середовище для росту бактерій безперервно продували вільним від кисню азотом та подавали у резервуар М1 із застосуванням перистальтичної помпи. Послідовне постачання середовища з резервуара М1 до резервуарів М2 та МУЗ було здійснено з допомогою серії зливних перетинок. Склад культурального середовища був наступним: (г:л-") у дистильованій воді: крохмаль (ВОН Ца.) - 5,0; пектин (цитрусовий) - 2,0; гуарова камедь - 1,0; муцин (зі свинячого шлунку, тип ПІ) - 4,0; ксилан (з плівок зерен вівса) - 2,0; арабіногалактан (з деревини модрини) - 2,0; інулін - 1,0; казеїн (ВОН Ша.) - 3.0; пептонна вода - 5,0; триптон - 5,0; солі жовчних кислот Мо З, - 0,4; дріжджовий екстракт - 4,5;

Ее5О.:7НгО-0,005; Масі - 4,5; КОСІ - 4,5; КНеРО» - 0,5; Мо5О:7НгО - 1,25; СасСігбНгО - 0,15;

МмансСоз-1,5; цистеїн - 0,8; гемін - 0,05; Тмеєп 80 - 1,0. Спочатку роботу системи було здійснено з часом утримування (НК) 27,1 год. (експеримент 1) з наступним підвищенням до

В8-66,7 год. (експеримент 2). Час утримування було обчислено, як зворотну величину швидкості розведення. Загальне значення утримування для системи являло собою суму окремих значень

В у кожному ферментері. Значення мінімального часу подвоєння для бактерій було обчислено, як 0,693/О0, де О є швидкістю розбавлення (п-1) для кожного резервуару з культурою. Кожен ферментер було інокульовано 100 мл свіжого 10 95 (відношення маси до об'єму) фекального рідкого розчину від здорових донорів, шлунково-кишкові гази яких не містили метан.

Рівноважний стан системи ферментації тривав протягом 2 тижнів, після чого у середовищі було включено помпу, яка працювала зі швидкістю 13,2 мл/год. (час утримування системи - 67 год.) протягом принаймні 336 год. в кожен момент часу утримування для встановлення стаціонарного стану перед відбором матеріалу для аналізу. Оцінку умов стаціонарного стану здійснювали шляхом контролювання утворення коротко ланцюгових жирних кислот (КЖК). З кожного стаціонарного стану було здійснено відбір двох зразків з інтервалом у 48 год. Після стабілізації популяцій кишкової мікробіоти у моделі було введено 107 спор Сіовігідіит аїйісіе (ПЛР - риботип 027) та шляхом введення кліндаміцину (33.9 мг/л, чотири рази на день) було викликано

Зо модельовану інфекцію СО. Одразу після спостереження вироблення великої кількості токсину було розпочато лікування фідаксоміцином. У моделі С було застосовано схему вживання 200 мг/л фідаксоміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним вживанням 200 мг/л фідаксоміцину раз на день протягом додаткових 10 днів (схема застосування ії). У моделі О було застосовано схему вживання 200 мг/л двічі на день протягом 5 днів з наступним застосуванням одиничної дози фідаксоміцину у 200 мг/л раз на два дні протягом 20 днів (схем застосування ії). Цю модель залишили ще на 21-денний період після лікування без додаткових втручань.

Вимірювання: - Загальна кількість життєздатних бактерій та кількість спор Сіовігідіит айгісіє (КУО/мл) - Концентрація токсину (аналіз нейтралізації цитотоксину у клітинах Веро) - Склад мікрофлори (визначення із застосуванням селективної культури) - Розвиток протимікробної стійкості - Концентрація протимікробного засобу (біоаналіз)

Обидві схеми застосування зі зменшенням дози призвели до швидкого («3 днів) зменшення життєздатної кількості Сіовігідійт айісНЦе (6 Іодіо КУО/мл), кількості спор (4 Іодіо КУО/мл) та титрів токсину (З відн. одиниці) до значень, які знаходилися поза межами визначення. Кількість безспорових клітин бактерій та концентрація токсину також залишалися поза межами визначення протягом позосталого періоду експерименту. Періодічно було виявлено наявність спор в межах визначення у всіх трьох резервуарах Моделі С, але у Моделі Ю. спори було виявлено лише час від часу у резервуарі 3. Пікові концентрації фідаксоміцину у обох моделях складали близько «100 мг/л. Тривалість активності фідаксоміцину була трохи більшою у Моделі

О (5 мг/л) (див. Фіг. 118/12), ніж у Моделі С (2-5 мг/л) (див.Фіг. 11А/12) та залишалася вище рівня МІС (0,25 мг/л) у обох моделях протягом експерименту. Дія обох схем застосування на мікрофлору шлунка була однаково обмеженою зі зниженням концентрації ентерококів (2-5 І0дто

КУО/мл) та біфідобактерій (6-8 Іодіо КУО/мл до межі визначення).

Наприкінці експерименту кількість біфідобактерій у обох моделях відновилася до рівнів, спостережених перед додаванням фідаксоміцину. - 5 - денного застосування фідаксоміцину було достатньо для усунення вироблення токсину. " але воно було менш ефективним, ніж застосування Моделі А або Моделі 7 зі зменшенням бо загальної кількості бактерій та спор Сіовігідішт аййсйе.

" однак додаткове 5 - денне застосування фідаксоміцину (у "пульс-режимі") додатково зменшило кількість Сіовігідічт айісіїе (у порівнянні з Моделлю А або Моделлю 7) "- дія "пульсуючого" застосування фідаксоміцину у порівнянні із подовженим дозованим застосуванням цього засобу на кишкову флору так само є незначною. " стійкість активного фідаксоміцину у "подовженій" та "пульсуючій" схемах застосування є більш великою. " "пульсуюча" схем застосування може підвищити тривалість дії фідаксоміцину. "- для визначення оптимальної схеми застосування з метою мінімізувати випадки рецидиву необхідні подальші дослідження.

Висновки: Обидві досліджені схеми застосування зі зниженням дози були ефективними у швидкому усуненні модельованої інфекції СОЇ у моделі кишечнику іп міїго та їх можна порівняти з попередньо оціненими стандартною та "пульсуючою" схемами застосування. Також було досліджено збереження активності протимікробного засобу та певне пригнічення відновлення спор Сіозітіаіит аїнісіеє. Схеми застосування зі зниженням дози можуть допомогти у пригніченні проростання спор Сіовігідіпт айісПе протягом тривалого часу, одночасно дозволяючи відновлення природної мікрофлори шлунка.

Можливість промислового застосування

Зазначені схеми лікування із застосуванням композицій фідаксоміцину виявляють багато переваг.

Подовження тривалості періоду лікування з 10 до 20 або 25 днів надає додатковий час на відновлення кишкової мікрофлори пацієнта, яка створює опір до його колонізації, спрямований проти наступних повторень/рецидивів СО без застосування додаткового лікування.

Існує очевидна перевага цих схем застосування за винаходом над застосуванням 20 - денної схеми вживання засобу двічі на день, яка полягає в тому, що вона надає еквівалентну ефективність с точки зору зменшення кількості токсину, клітин та спор Сіовзігідіит аїйісіе, одночасно дозволяючи відновлення кишкової флори, яке, як очікується, призведе до подальшого зниження частоти рецидивів у порівнянні з існуючою схемою вживання (200 мг ВІЮО протягом 10 днів), але це може бути здійснено із застосуванням лише одного стандартного 10- денного пакування таблеток фідаксоміцину (ОІРІСІІВ"М) замість застосування двох подібних

Зо наборів.

Отже, в результаті змінення частоти дозованого вживання препарату очікується, що зростання випадків довготривалого клінічного одужання із застосуванням одного пакування таблеток фідаксоміцину (ОІРІСГІВ М) може бути збільшено від приблизно 14 95 до «5 95. В той же час слід зазначити, що інші композиції, які містять фідаксоміцин, як-то суспензії, будуть мати таку ж саме дію.

Якщо запропоновані на основі результатів цих перевірок іп міїго клінічні дослідження будуть успішними, то потім буде очевидно, що там, де це можливо, рекомендовану схему застосування препарату буде змінено від 10-денного вживання 200 мг двічі на день до схем застосування цього препарату за винаходом. Очікуваною користю для пацієнтів, лікарів та суспільства в цілому було б зменшення випадків рецидиву до рівня нижче 5 95, що значно змінить аргумент про ефективність витрат на користь фідаксоміцину.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування інфекцій, викликаних С/озіпаит аїйісле (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з Сіовігідіит атйіспе (СВАВ), у пацієнта відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з:

і. введення перорально пацієнту 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день і і. введення перорально пацієнту 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку тіакуміцину вибрано з групи, яка складається з тіакуміцину А, тіакуміцину В та їх аналогів таких, як діалкілтіакуміцину та бромотіакуміцину, тіакуміцину С, тіакуміцину 0, тіакуміцину Е, тіакуміцину Е та ліпіарміцину.

З. Спосіб за пп. 1-2, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є ліпіарміцином або тіакуміцином В.

4. Спосіб за пп. 1-3, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є тіакуміцином В.

5. Спосіб за пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є К-тіакуміцином В (фідаксоміцином).

6. Спосіб за пп. 1-5, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину представлена у вигляді таблетки, суспензії, сухого порошку для водної суспензії, сухого грануляту для водної суспензії, таблетки, покритої плівкою, або диспергувальної таблетки.

7. Спосіб за пп. 1-6, який відрізняється тим, що використовують таблетку, покриту плівкою.

8. Спосіб за пп. 1-7, який відрізняється тим, що сполуку тіакуміцину вводять у формі фармацевтичної композиції.

9. Спосіб відновлення популяції кишкових біфідобактерій у 0910 КУО/мл у пацієнта, що страждає від інфекцій, викликаних С/озіпіаішт ійісле (СО), або діареї чи захворювання, пов'язаного з С/озіпайт аійсйе (СОАБВБ), та отримує лікування із пероральним введенням сполуки тіакуміцину, до рівня 50 - 9095 популяції кишкових біфідобактерій у (0910 КУО/мл перед введенням сполуки тіакуміцину протягом 15-45 днів після початку лікування, який полягає у пероральному введенні пацієнту сполуки тіакуміцину відповідно до схеми застосування, вибраної з групи, яка складається з:

і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 5-денним періодом відпочинку та наступним 10-денним періодом застосування 200 мг раз на день і і. введення 200 мг сполуки тіакуміцину двічі на день протягом 5 днів з наступним 20-денним періодом застосування 200 мг через день

10. Спосіб відновлення за п. 9, який відрізняється тим, що сполуку тіакуміцину вибрано з групи, яка складається з тіакуміцину А, тіакуміцину В та їх аналогів таких як, діалкілтіакуміцину та бромотіакуміцину, тіакуміцину С, тіакуміцину 0, тіакуміцину Е, тіакуміцину Е та ліпіарміцину.

11. Спосіб відновлення за пп. 9-10, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є ліпіарміцином або тіакуміцином В.

12. Спосіб відновлення за пп. 9-11, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є тіакуміцином В.

13. Спосіб відновлення за пп. 9-12, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину є К- тіакуміцином В (фідаксоміцином).

14. Спосіб відновлення за пп. 9-13, який відрізняється тим, що сполука тіакуміцину Зо представлена у вигляді таблетки, суспензії, сухого порошку для водної суспензії, сухого грануляту для водної суспензії, таблетки, покритої плівкою, або диспергувальної таблетки.

15. Спосіб відновлення за пп. 9-14, який відрізняється тим, що таблетка є таблеткою, покритою плівкою.

Сквма пікуювання і застосування сполуки ченуінену

Й В. з З . Й ум ; зНеконтвовари ше: о Я перекачування й Я цк сек» а вередевиня ПАКХВ А КК ; й " п и п. К каажжлжкя ск Кз а ке у й КАСКО КК МКК в НН ши НО ОН я ВОМ с реа В че но За пох й ке п У х Я ЩО а ТЕ й си по і жан й В ж о. Ї дб ТВ. і ей я я о КО, щ В чі В ін Пи і ; кередовнва шщиИа Шк С ши их в. ШИ б А ГІ 3 и ВН о як. ШІ з 5 Ко МЕ КЕ КВУ аінні : з гойнх ше Емкон Ї. Я б оваренернунея й Певне ее аксони ак ут Я ний воцдина бони а КО аю реервенї лк см, МОУ З ши ще Її НАВИ ех од ЗИ

-- т ин ан иннииия З клан Ще ва я Ух жах хе кож: х У жо - а 23 пн ОО г шк З гова Е ваш я Закіневнх ї гли я янв Пе з ! Е: Мене я ТВ Б й Е щ й зані бе. аж Мате я М Кс х МУ ЕКЗ акЕвчане В сжжеух, монстри З ее й я ви жи во ан | банера юеютьн Вежа; - : ЗЕ ДЕВКЕАН КЕ ЖК і 5 Кен "ОАЕ ун» ; ї ше зн Б ї З Ко сх кох х З Ж Ж : Вк З з З; Ж ї. З Я Е Ко боавиню й Фіг ж План експерименту де гЗ о А: 20-денна дезз 00 мг фідзкеоміцину дез рази ма день претягоюм 20 днів! я

ЕЕ. у 5 Евіяжаях гптаювН АН ЕВ пе і Ес тк оса Й і й . я феканні Щк! ! 20 днів в Й й З й кореня, . рах БЕ є йо З Ї На в: ЗВУК ЗА І ВК Ва го и МИ уегпгодовавнни Зі. щини ши : стаціонарний ствн СЮ ан З тижні Що : Е В: схема застосування з подвійним спульсуечима вежимам (ОО ме фідаксоміщину З дизрии надень впродовж дяох б-денних періодія з 5-денним перівдом відпочину і Га кна В ОВК нь дек ува рам ка дих поза НОБМИ х «ї веренцях й пов'язана у Бднів Е днів. жим КЕ бойове» фінкее ВЖК стиціонарннй стан ВК о рано стціенарннн стан 0 м ЩЕ ен нн с и о і Но Пон яко І ї З все, ОК ре еВ йіденна скома застосування Б Інн ВН ОВК нення інфек по яаяня : 3 киіндамтня й - й івано 200 ке; Два вне на дені ї : ї дв ща й ня ШЕ і ето кітьквт ! . | | ше | ровно Е і З ; й ГЕ у В - | іа ! у ! Го свт) Е і і Я ой х . уник Ж ЖЕ 3 їх Ж 5 З х : : : к й : г В ї. : З ; Ї ще Ж ! й ве Дон ВВ ВК ія з я щі ай са бо кН: з око комина На аа Я ж б о Я ж 95 З 35 Я я Бе ж 650 я 76 75 во засід

Фе. А 5 "7 ТЕН СУМВН ай-денніа схема застосування КЗ ШЕ: З Ка КК Я й ще Є ГО якденфнио зу Сбідакссміцнніооовк, два вази ва-яенкі З г ши Фени ЗВ поемами вовни 5 З пи 7 х овали -ЗвоВін вводів ввів і ЕКЯ КУМ Я сно ї ї Ж Я г: х ї і ! ! ; :

р я. Її і і Е: їе виш т, я | ще | КО СЛ ді АНА, Ж 5 Я зе зененфн шій : нн : З х ші й ші КЕ -е : | | | : Ї ї Я ! ! | | ! : х - Е: Я ї й К х 5 щ З : ? ше Доккняянчкккю : сифннннн склянкою 5 в ЗБ 45 30 95 Б 6 86 я я 55 Я Б 7 тя час івні о и п ня п ек я ЗИ о : Паду й . Щ й и Н НОВО кине запи в ВДВ. акне кання ков Вау «акули нини оо ежфужнаня 000000веем ! фіг ЗВ

З рик ШИБрИ ВН за-дення вхема хастосуваиння Я | і А З г осно КК В нання інфекців пем'язана з е зона я ВИНИ зн я їх ОО В х 8 хе : : : | сан : шик ши гер нини: МА НОЇ Ин ПИ ВОМ У ! | . ; ! є ! ! ! ! і Е: й Ко Е: З Е ї ї Й Е Я с: і | й КУ з В ї : м г ре ве ати п; МЕ І у ех ш і: о я ві тк. ШЕ З ще Й я гу 5 я ія їн Ж й т 3 В Е У Я М х г: Я : ще і: к ; В В ши Й и ШИ го «ЧО ЗБ 30 55 30 ЗБ 90 я 5 55 ще В Б 5 ВО Ме дн ї о ОВЕН КМЗ до он ме ЕК пе ЗНА сс ' пеня обння доктаія тео бентеров с ВЕвщесякюве ни Е й Баш алича що Затмови ВЕ. деккуюатитнані Я ї ЕвЕВИсКИКИ х ща й сення о з с ся ра сту і Ж 00 ----- . ВОДНЕМ 000 бак ос ИН їщ: дек шт Ж с сн кн кон анод оц Збодомня сжкк зт осуванх З і а І, Я ооо В ВВ оооціюснной зкпфехцію: под'наюуа І й Її х кдамікн у ІДЕ КО: БВ знакам: ке ДНІ і ї ну опаплвяппляялнтллааляянй

: . шт 00 рення - ї З З їх Н ве Я | і ї 2 ЕЯ КУ зей ї ей ЕЗ й КЗ В ш фарти шк: ременя Ж х й за Я 5 З я ; х Е ; й : ! | ши Й З Ех; Е мі 3. ІЗ М Е: сн ШЕ | 1 ща й з ши щи: 5 х Го Я з хх : в ї : З а Ї її ! й Ж ВМ л3я 33 35 Зб 85 Я 45 БО Б 850 95 Ха 75 8о а УНН Ди о ІННО ЕНН КО ОО по и рон и С НН роя коки оре КЯКТУВКЕ х-йне ВИВІД ОМИКТВИЙ се МЕККА ВЕК ї ї знасткннка бохтчріх ій ЗЕ ПІШИ як ве ву АННИ соня екв Н НИ ЖМВуКиН, запузжі до МЖЕВН ЕХ ВИЩІ ВЕ КУН Ка ННКНІ ки роНЕ : МВВ НЕКИЯ Фе сумем щи пптфракев каже Ве Вх детей Н нн в и в о

Фіг. 40 ж Щ ще : ; ; зага (5 Р ЕКОН им : денна схема застосування Я ! В Е Ї ля ВК К сннк інфек по ах і. ши ни, ї не заливних з ВВ и ЗНМ кн нак ме нини : ія ШЕ г | ; ск) ї і я й й и щи : Е З Ж ЕМ ; Її в Е х ЩА Ії МНК ЕНН ИН НН МИНА З ВИ НИАННННННН ОМА іх ЩИХ Ж і ї ж нк ї оо ЯЗ Н ; х шк з й шир І лроеоаоосоговссолоолоні ооо звів ЕН и НН одовоовівессевй : х З п я 45 з б 55 Зй 5 б Б б 85 що ва тв 75 В чве їні і зажими х ШТ Ме о КО КУ Я Е Кнтк | Кактарквапученк ух Загальна візи кють. факультятнянЕ Он НН осо НН с ке с ИН о кін А, зу ш-е ЯН г й рн ткання г0-денна схема застосування КУ ї А Щи ка А пкжжккдннккний віці. пекан КЗ й : ! З АЖ - я пн пня мене ШНМ в ення з НН 8 Е оо ий, З х 5 у; з Е ге ек нин п В В пн нини сюкжжжжккх К Е а ; Е с «к : Ка Е ї В ах х |: я С 8 Міездвуєтя а Е кни чн устрннякнйософу фоосхкнжнк юю ко кк Е Ге в НИ ень я ой Я ху 5 |: е ж» є. чн їх р; КЗ її. зфессееорроюєсороююєюююєв юю чи со с деки « А СТВА К ТЛА ХНН НН а 5 НЕ Я 80 25 ЗО 35 0 я 50 5 я 85 9 95 Во зас інн т ск у нн нн ши ; Е завзерогвих пахпуна й Що Й й А Е кткршеки Бакчеро, заиУчан ща Затальна хи позкуво»татаані Н

Фіг. Як з і г0-денна схема застосування ся (А) 0 орвннкя КД ннннн Х Вифахів пор мах є Ши ни ни ня НН неленнкіннкя пн КВК фр ефненюютеноюювнннся - у Е Дос ки, ! . Й ж К |: ОК їі

2. Денне х Кк:

і. п ше ЕЗ 34 З вого за фресеегегегогеегоговітьссе ще: зай й х Е шк Ус ! | ш Ба Е Я К: Е: я НЕ нин в ВХ Во В В С ЩЕ З - ге ! | ! й БЯ КЗ фреску сжкжнккя сх Як соку Орос оре М Ва се дою В В й Е сокжкжн ї ее шк зе бе чив віта, ков й З сій Я ж че ККУ у мя з й Ся ча сек - , ши чина а М ви ши ШЕ наше: НИ.

Ї. Е: й і ; я В Я В 25 50 ЗБ я ах 50 855 8 85 та 7. 8 має іднии ї св нмтнях канон ее ШОКОМ сок ВЕБ ХУВХ сля МВТ КОВЦКИМ : х МИШКИ НИХ Бах УКИЕХ я от К че - г Н ї ще слкоши Баки, жара дк лагах КЕЛИХ раку втині ї роя одн МВВ ВКТОИ бохо квасу ака а ЗИ Ко я беж

НГ. Я ! плекс 20-денна схема застосування д У; Я Я кннінінінінік дні пінні надннчніннініні ніжні. Верекціх Во ван з и ж ех х . й І НК: спе й полклкувовевоя й осей З З Не: й едокоо нн іана паина день З

8. Еш У ТФДВкеоКни ОО як рази на дань т десни пк пн мини З Моно НКИ пив хе ние: І Е неви - С |: Е З - Я щ ся рим ; З р й З К Дивне: БУ х Ден й у з вк . шк ши я -й 4 ь ооооеео ою ї ж в Ї ; НИ Е г п Не МА 'я зогдоофрогееее ет ВОВК В В ді си дондовегвевюю о од оюнюювовеся СЯ КУ і Ї: ; ї Засн Н нн ековних ВокТерІВ ее я «в ВЕЙОСВаКТрЙ сссжсо ДАК ЦННХ : ї ТЯЖКЕ КВ. СОС г г МИ . . Н і ц й - Візеняеві, злпучені де Заралома ВІЛ сракутьтатнян : т Колесо НК НК и ВВКОКІВ КО СТОЮ 0ОКВРНИК ВК ср ян

Одже же» ; мн «вонна схема застосування ї ана їз ЗВ Есувн енеН зновецк нов бі-денна схема застосування Кг З Щ. ях г з феоосоя інфек пошана ї є : и: жи ММ зних 4 З Я едялжчнмн "В - «іконі г х | жен ий : 000 Епшенутх З ! ; | : ; ; | ! : В - ши м пиши п Е З в 1 - о В. а: я іх тщакЯ а вс Ж че Ада бодковвая з ей Е В о що й у ьЄ ре Я у, : : ще і г ї 5 і ча Я ТЕ Е 5 Її а

Ж. З Х ; х ше І І ши Я й Я 35 36 25 ЗБ я5 80 45 58 55 щоб 85 73 5 а Час фанів ; рекет Каєюек; занузаи де Звизичкни кінних фахуюеснтним Е Я ї : Схема застосування з поданим У щ плплгдття : сооме ЗнжвКК у: ВИ яКаНЯ я . х | | : а і ) : ши шия: ше ин, Е Ї Б ння й Ї і і підвісу З р. КУ | іу ! | ши х ; я т. Е : Ї Р. р левів В Я ві зіяви. ши а ик нн КН їх ше БЕ у Кт ЯЕ ШІ ! ! ! Е ся і ї ; Я; ЗИ і ф | 1 хкшнню . Вк КЕ М оточив шен ше ни 5 ге ! З я ПЕ і

7 Е.В Я М ВИ Я ЯК: НК ВИН ; Ї Е 5- ІН їз 3 | Ї М зхожю чих стю м. со» ее ній Зо І ж р р с вв ввід оВВВа ДОВ а В» сх я: ни ІА и ІВ. шк часі

Фі. ОА

Схема застосування з поданням з ноу і ; Ку гуни МЕЖ ї опери СНІВ ВОВНИ | щ хпульсуючнмх ряжи З В й однин ЗЕКВМ ЦИ, МУХРК ЯКОМУ : ше нишшшк: сли шшш, Е | І ї КК їі зх : фон з З Її З ЖЕ оосодднеккєоовювннко о офеосекювос фе оо фр оесске син дорого сосок ово оо нн ек осн нн ооо ож неомосооовню ; ПИКА те АЛИАКТо Ж ЕІ у | і КЗ тек З З ; Мети З ї Е що Ї і ! ї 5 38 45 а б ЗО ЗБ ай 45 50 ща бу ва ув т 85 85 КЕНЕ Ї А МяВьНе МНОАКІМ 0 де БУНН 00000000 ля КОФЦКИВНКЧНИО 000 Пани 000000 і НЛТУ ках й й й Її і вв ев Докуєу Вл ух я Жодних кіркою. суку єн вмер ї (0 бю ок НИЙ аку кушкую ВУС К бак А фа ! Схема застосування з поднійним чинни квульсуючими режимом я х В Я ннннннниннянн а нножкккн ванн ІНН КаВН, КН ВК й і ї ПИННННННЯ с-з НОЛНННИНЛЬ У: СЯ А СЯ НН 5 ; З Х. снккнк УК нккнкнй | ЗЕ і 8 ши ще Щ У й ! і КЕ і й Бе ; і жи 3 і им ис; й кн, ї ши шішщи | ! Е ЕЙ і ж зе і й Же ух ее У раса: в - мрала ж "У оре рпрнаі сяк ще пеорагогійненни гора жест сеї а я б оч 30 95 30 35 о 45 50 55 бо ба т 95 60 85 час іди "Я онаеробних пактМій ся Бвакащя сте: ВЕК НИВІ зн.

Пежо вкрая Е і ких ВНЕЧЕЕЧЕ, ЗаККЦЕчНВК ДК» Загадка кільк кокон лнаеревнй ї Шнторуюрюх кни М ЗВАННЯ КАТЮ М катвом; ких» Пра різанні І З «Фіг Б й Схема застосування з поднійним її зі льсуючиме режимом З в Хооаоваввавоєсесоводовввовокте ї неіфвкав: пет юзаня З й Е ; ; КОМИ ; Її Е шах | З ; Е і-3 і рих : і й ШК. Х сккний кдхікюркіккию шишщ їй. ; й і Її ШЕ: я чй ї З чн нин нн: ооскжнкнф кан клнккниккнкм Ж ії ть ї ШЕ ! Е - в а Ей чи Х н і ; й З Я мав за о о Х ї у. де Ко і ї 7 З |: Е; З Х. З Ка К 5 Я К: Я ї БО зв нн вин: нн ЕК х оекктсо ооо пеев осн в тя ! З 5 і З ; Ї 5 ! іш ШЕ: ! . Я Б 0 35 аа У 3 Зв яв ЯЗ БО Б Вб Я та В О85 аа сви Н снеки фев хоепучемі ше длл ВОК ківш В фивзлкта ие зеенанкні Фі : | : Схома застосування з педаійням г се В: оепоосововво остео заУпьоУкчими раживо ШК ух з «коконі Кк нки ВЕВекців. пОК'ЯЗаня г : є я Я Є я й З Я ай ! ж і ; ї МО, є Її . З . т МБ . тт я г щ ; х. Я З Х г Її і і х 3. : як --- ! де що -е Я х гу х х 3 З т - З й Її Її Ж: га і ї. З й і ще Зе й З ТЯ Зклйралияй гнріднну КА ЕК: я не рідну, сао я, ї 5 1 ! т у Кр ! їх я ши не ше НК Я м об шини нн ї ж: й і і ; ще по я 30 35 50 да ЗВ 35 Я 85 55 55 ба 65 70 75 83 85 чис ВНІ ГО ан КН ваш Н "Я удев юн КК теКН сере ДЕЖКТКИЧКМ йно ВМІВ пжю Воктиккнажнь : 5 Я Как онцучевк де дол ВВ ох КТК, Кт факукиу мані мні,

Фк. ЗЕ козу доноосососонюнтось» москва Схема зветосування з подвійним ; (в) | вен ОНБЄВ гребеня І крем, повання «хпулпьстючими» ВежиМмоОв ЕД | мово КОКО, осонні г |і ци я : Ме они е нання ок я МНЕ АХ М ; 1 ВВ ЕЯ СК НН НИ ша шк рнинчтякстнннккнненнеонао нен нмевийннн «тимовмевняевнясннавамввитен 8 ре у З 5 ї | Я у З е ! | : ШЕ ше ї я В шк ль и. Я ля-- сінннь нти нин В ж | і у Щі зх НЕ т 5 ев кш- й ше і. : А, ДИМ, Мк о й 5 НО ЗБ ож 95 З 35 я 45 50 5 боб 5 ТО 55 80 05 Ва іа й се хемумн» ни сей Бактоунаня се ВЕВОбКТВЙ сон Покка ї кткуннях Бвитесі зну з де слов я КОМЕТ орлк уз тку юн : Фіг ВЕ сСхемазастосування з подвійним сну : ; вн Й «щульсточим» режимом зе Коворме сова (рнкботни ВО, фреон МИ ни с пкв'язанха т Й Ж НОЯ 7 Кт й . Ст тут - з І: и Х й Є їх

Ж . | ча Ї зага Ж зи З ї ! ! прортня гу 3 кс ; Е х ; Ї ння ОККО няння : ; і З Я дренннннютовн нкфнннччннннн я сяк з шк щем нини т... нь і ї 5 т / В я - оосеоноофовововвогофіювкннкогфооссоссссс не і д ши І КІ ни 5 Е й. олланий й ех фроссвстяі кл ; їй Кер пжкной Кз кА КЗ Ве В. неон рон ний МВВ З денне ; ше З й о - у х ЯК лаки ? х й шишки ший ши Х Со ОК ; ; : | : !

г й. Вес Ме ЗИ Ин Ж ик МИНЕ МНН й 85 о 45 35 95 30 Я5 40 45 50 53 що 65 70 75 щі 85 ча іБНіВі евооназвоних ото п ект еровя ШИ сен ЕКВЕСВОВТеОЙ осн пактовавом Фіг 5 щі оновновввд ен тнсне чесно, Схема застосування З поданим ж і Я сн є вв пити НОЙ й ще сс вд, З ; ЗК Со пики НО й З тити у СА: Е Ї еюнвіннлян ін кттвдвемнюннноЇ кіно, зве жання зпУгьс учи режим : Ше НИ: ИН зок х ж Е | Е ДО З ї у З КО В У МК і З В І РК і Ї ! В 4» ) ння си юр -к : кн шо Дн; ШИ Ж С ГО п 5 плововсссссой с х 5 Х й їх Х |: Е - ї: Ї ! Ж їз « КК у У ша их щ ЕЙ | З і з хЕ м Х Х К й 5 ЗО Я 23 25 3 ЗБ я 55 50 55 і 85 та ТО ЩО 85 : уковумовннкя ЗНИК Коза в й Бифідммактенй сег» ДЕККУКНЗОВ КН і і 5 і Швезору квнущку цес ЗотемумУкУ ВІК опдкуло яв ххх о о АННИ Плов кає луна дктерй ;

Фк. ЗМ г Сема застосування з поденянив В «пупьсуючим» режимом і В : Ї геокккквкккнки - Е фЕЕКИ: пек ях Ж п ШИ ши шк їх нині шЕ с іа «з сх с з. ; живи сел КУ думання сни У піків нин ГУ і зна: ВИДИ й а ЗИ ОМВК їх У фссеомосстучеевюся жк х Вон ж ї і ММ ; ї Е : ! шк як ше ; : ЗВ и я МИ НИ Й й ак у НИКА 5 ВІ З ї Ух і ї Я оссесестювюєккювфнккксся сн нннкккяетснн ник ечккі Я днкнкй Я докккккккоєсссккювсс ою ЖЕ жи М Я ше Я ма СА АЮ АЙ з Тк Кз Я 5 т у У З Ж Ї і ДЕ: ш ор нн Я оооогосввнтссввовсосссавоестокассссфосссо : 5 5 | ж ше і Ба ой ї Я Ї: о, ще й В З 84 ен ни он нн 5 ни ПВС ЖЖ плесо В се: шк яна ен МИ ВИ ВИ я Я 5 Б ЗБ 5 5 55 З 35 Яб ях 5 55 що й За 7 Ве я ве САН і я ван еійки Кук врКк сне КОН КОК ТВ ке Кук УКВяМ : кодио ММК ХУ ЧУ М 0000 Хомабьоко вмикетую. Дж ють Кк сенси «ріг концентрація знуюмікробного засобу, досагнута у моделі і! кишечника ій Уго й ї онерня СНО енетни Б27Ю З йнеаУннНя пригнічує альня 200 мг, два важ ро концентрація є 0.25 ЕТ ! на дення, ї дн я кн З З у х й ши І у ш й -ИИАНННН Ех шиї | щи Її гі м : 5ИКВ З А :А 2 2: 112 а шини М С п Є МН В Сай сс ши ше ше ше шк ще ШИ НИ НИ ЗЕ

ФГ. В сСхзма лікування є ; Ук я - - у що ї канцентоацня пи ї : ! ; їй Х : с -к --е. - ї ! : ; р Е їжи й й ї з Щ 5 В В х : Що ій онов» мнинфокх дрон ; х Х зах око» з З З З

І В. хів : у ; ; : ; ! і Н ї і : Я ! ! : : ї ї М ї 1 Н ї : : Е Е і і З : В Н ї : 3 ї х ї у Н Н Я ї Е:

ї т. 3 ї ї : Н І : В Ї є. ї Я ї ї ї Н Н ї : Н ! ! о ї Її ї ї ї я р ї КІ ї В г. Є 1 А Її І Ін І Н їх ї 3 і: г г: х 5 : дя ї ї ї Н Н Н : З і З ж. ше шк ни НИ я ПН НН ни нини х й ї ї ї ї ї і Н Н : Н і І: СВ: 3 ї ї ї : | і Н : Я у 3 їх Ї ї ї ї : ї ї З Е ї Ж Н ї : Н : : Я ! ве Я ! : і : : Е ве: 1 як 1 ї І- Н ї Я і : й ВЕ і ї- ЕЕ: Н : : 1 Ак ЧИ й Е я ї Й : ї : 3 Я Е: я 3 ся І ї В ! : ї : З | ! : 3 х ї Я ! Ї : і ! Мк ; о ї ї Ї 1 : ї : 3 Я Е: З й я: 3 що ї ї Ї | Н ї : ; і Е ї ск ї ж ї І ї Н ї ї 3 1 х Я Я ко Ж З ї І ї : | : Н ї Е і ї і : г і З З ї ї ї 1 ї Є ї У КІ -; й х я ї У ІЗ ї ї 3 : ї Я З Я Е Е Х ще ї Ко : ї ї Н : : : Н | Е і о : ї : ї х 1 : ї 1 Я Ж х свіч ї жк х ї ї Н Н ї і Я кннкв бен : Е я х 5 ; з Я х КНТЕУ ся З х ї ко. 3 5 осей опюддоокію с с сне ні : : ех У жо но її т 1 х К ї. Ж Ї Гоа з з й : г : ї ж. КЕ і Зо ї ї Н Н І : 3 шк: СК : і о отбеен Я Н Н ї : НІ Ж Е Е : і З о | : ї : Н 153 з й : і 4 ї рол Н : ї : Н НЕ ШК-Я Ї З : ї - : ї б "ЩО Н х Н Н 143 Е есе: ї Шо ї ї в Н ї : 3 15 Е Х ї а ї ї ї що і Н : В а Х ЩЕ ї . : ї ї сб : ї : Н вий З ї "я : ї ї НН : мав а ; З ; ї ї їх ї на оооіпоолові ово : ; ! ШЕ: ї фо ахмево» доооооорі дення ; ; ; ? : ! ! -Я ї Е х реє В ї : Н ї З ї |З раю, і ї З КЗ ї ох Хо них ї і і : З Н ї ї КУ в ї І Н : Ї Я і ! З Ь ї гі ї ї Н : Я В ! ї 5 рх т КІ ї Н ї ї. і і: в ї с Я ни ЕН пн ІНН ЗНМ: і ; і ік р Ж їх ї Н Н р Н 3 Н Ї: У же т шк З Ї Її : Н Н В Н З і ! З 1 Як: Я ї : Е и Н ї і З і НВ: сю: Ко а ї : ї ! | Е : : і ве З ж Ше: ІЗ ї ї Ї у ї : 5 1 х і ві ЕН. ї І Н НеШУ Її Н Я Е: З ї а : З | ї ї З Ч Н ї ї Н ЕК: З З

Ж. : : В ї ї ; о Я НН КВН НННАВВЕНКХ ВМЕННЯ щ- ї ва ОХ фкфдлааориоєм З з : : і : й х Е й ко нн МИ і З | ; ЩЕ ! ще

Ж. нн шо ЗО НЕ Її і х Е; "Ж Бо ї 3 х і: Гак 5 Н ; | Е з К ех ї З ї ї ї Н Кк : І НЕ: : ! Е У 5 з що : ї ї Її ей Е НЕ. : ! ! Е Ку Н ЕЕ Я : ї їй Н : : ї 1 Зх Я хх ї 2 їх ле ся їх ПОооживи Н : 1 5 і З р з т во я : ї дини ; : Н З Я : і у у ї щу : ї о ї Н : ІЗ 3 1 Я ! : Е ж НИ щк СВ НИ МЕН: їз НІ Х ! Е: ВУ ї с У : : В ші у ї КУ ї ї б Е ' Н ї їх Кк ні с хе. х їх 4 я ї ї 7 3 І : Н ! І | і : ї : Н щей : : ї З ЗЕ й з ! Е ваш ї ї пою 1 : ї ІЗ З у х ї 7 ї ї Х х З Я і ї ЕВ ! ї ж: КЕ ож Н і Н ЕЕ: ше Я їх т : ЕЕ: 3 у : Н ; ТЕВ ! З ! Я 7 т Ж: 3 ! Н НЕ. З ї т с ї т Ж: 3 ї : Н : Е ; шини Е З Н ї х Н Н ї Я Н ЕЕ: Косяк Що ї о ї Ж: Н Н ї : Н ШК ЖК: ко й ї : ож ! і ї : 3 15 КО 7 1 : : в Н Н їх : І ї Ж Ж о: ї їх : ї се ! Н ї Її В а М і : ї ї : Я й і ї 6 Ї і і Я НИК ДНО пні осінні тт еикн нодьйння ; Ї : (Ж Заннвоиновннй ції нецнанннев екокіні пнннівннняннн син Е кону не : : ї і й Я В : й З : ї ї і і : : І З й Я С у ої : ї 1 З Н Н : ї 1 Й Я С і і Я Е Я | І ї : 3 1 Й ї: КЗ ї КЗ : т ї 1 Н В : А і | : У ше ШЕ в НЕ и ПЕН: ШЕ щ ї З : ГК ЗУ і Н : : ; | | ! х ї х і ї ї і Й : : | ; ! | Ех ї що ї ЖК: Н Н : : ї ; Е ї Ж КІ : у ї Н і ї ї ї | ; ; : яко ї КО 1 ; ї Я | В ї як | х Я Н Е Ї і і і ! : Е ї Н І Я і ї ї : і ї З х ї З ї з їх І т ї : | ї : ; і КО Го НИ НЕ М | : : Еш ши ши ше ШЕ і в НН : Н : Н Я і і і Е і мак НИ А Н т : : 3 г: Е Е Ї ж Я і Н ї : ЇЇ Я К : ї З. ! Н ї І Я ї З З 1 ї НЕД: ! Н Е : Е і і ї вен ! м з | ! ї Я В і Я : Де сх : В : і Я Е Ж ї і : ї ї | і ; й Е п це хз Я : ї ї і ; ; . я Це ! : ї Й 1 ї З З ї ч : | їх ї ї Н : ; і ї в х і ї х і і : : ї ї Ж З ; ї ї Н і А : Н х ск є : : ї ! Н Н щ я ще й сі : ї Н ї с ши шия ши ше ши нин ши ще : ж А реа ї ї ї ї Н Н ІЗ Щи Е Ї МА ї ї Х Х чу І сзяй : ї КН Я їх Хетютютю и ІЗ І х Ки ве вн і І я с Ж І і З Ї Її ; З 3 АНА Н Кк яра нн С: 3 М й

Фіг. ТА

Схема лікування з застогруванням сполуки та мнинх Пт Її ще Е кенценнцезанія знуненчка мити се ! ци о в'в'в. і й ОА - В НЕ ЗІ : - я В а І НО шо : ШЕ ; ! ше ; шк : З ШЕ ШЕ ше ше ШЕ ШИ ШИ ши чи шк. в; щі щі шин шини ши ши ш ши а ш | Не ШИ сс ; ї ШЕ : КО І сі З ІЗ Х З І Х ; ре ї їх ПЕ ; З ; З Н : й ож ки ши ши ши ШЕ ще ш ж: ши ши Ше ШЕ ! о я ї Й ях Ж З Я х ї я І : х Е жа не шш ш ши ше | т х а с | | З | ШИ | ів : Ко роя З ; 3 : 3 і во ж щи ши ши ши ще Кк ! Те 0700 сфе ний я НИ: шк ИН НИ 5 їх ! Е зе Я ШЕ : ї : щі Ве ВВ ним льше ее ши ши ши ще щх : за слвеввенях Ві : : ї ; зно вето соку си з не. ї р ад, : ше и ще и ИН М Ин я Я Ж ЯМ ШЕ С, ши шк ше шини нний : ваш ШЕ ше | ох : шк ше Еш Шо ши ше ке Сн ше ше ши ще ш ; КО М ; ! ОО | їй Н Шк В ркоку ШК: Е х ї Я в В ше ШЕ ШЕ ШЕ | З : яви 1 не ши ше | Е ше і Е чаї - і нн За порвав я с: рі

2. звВванексперименіш БУ х СКК КОЖ МК МОКВИЮ З НОМ ох я КІМ. БИ оКЩИВУ КОН ТК Кок дККнуХ ПОТІК ЖоКОУКУМ ГО КЕДИХ КУ: ПКУ. г ВЕджек ВУХОМ Я А ДОК ХО КО Вк З І рик З зо у еконо Щі й Є - фе Її ГНН Ї Зк КО й фахом. ї нини ними наннннй денне, ках ке ще Я ї ; дек " Її, ї 5 ЕУЙЦІНИМИ КУМ син, з Дос я і плен В уче зе ТВі Р: Е з Уе з є. КЕ у 5 ЛИМІЗЮна ВНАУ ЗВСТУКНи БД ЕЕ

8. Вам конину ЛУКИ МО дж ВИЗ НК ЗО Ди но Му З й. МЕ Вжнонхх ЗМК УК ВЗ ва ща ДИ Бо Ї екв МКМ Е х дві задні: Комахи Е й З мех имя усу пох З певно з поко фаььььо нежен Іри ха ек З че ще ким кижМі В тод, ещ дачної З жк МК пннтенкіенккннннннкннннннннть ТУ ТНК нон й-у шип І І ог ВА пе ;, : ся Кай ж ге Ву, . модель с пори бееве ї пмеюва В п є в Е Е 5 я ги ї 5 ЩІ Я ще ще ес е ; ЗУ К знвя З з З хомут Йо уболі ї Зденне ! Перюд вання З соденовемня ння зветоеувані ! : дя МАСКУ Є інфекції пов'язви сооеннеріся ЕЕ УК х се з СОцлровастав ецЕ й від Бах Б І Щ 5 паціенавнив ера інасвер тане паза манку 1 ра левіся відпочинку З СУ | а Ден ленни токшВНИ в лен ї " надань б втручань ж ж и В М у о В Й Е ще з в; 7 ех в х за зі я сер оуа я фев т Модель в спори СлНсве ;

а г. ее ва у т Є пера ув С БО пе нання Є і і і; ; уж хх м. Укл ї З : заст м дв КВОТОЮ гро З 5 КОНТРО ЯМННХ НфехНОВЯх носі ЗАСТОЄУНЕННЯ Щі пере що а КюКивора» не о Ябоюою | і твіонаний Є. | ВЖИ: тавмае сорт 1 ЕОХ період підвечнанку ЗЕ; Де НАННЯ оре В. шик ; Її ТВО МИРНИХ юшене КаВи вироблення Р л ваумемех дани ех втручань ЕІ кВ зад некенну адене ГО схема експерименту (застосування двох моделей) ця ; : ЖЕух км дкиі во КГ НЕО КЦІЯ, ПОВ НОВ Він ПА ох кпіндаміцино, БУХ «ее фідакосюмищнн КС Нфекція, вовна сію Ко)

ре : модема ЕвекочН, пен 'язанеї з їх. СНИ еЛе: єуевка ж (с) пора Мене о куль суки ннов ажезання препарату з зниженням дози Е й у а К сю г оррроююю одеровою ТУ сен» у. ее рожа у Ку мах Я вм Хе се ї х не ге шк ск шк і ооо ВЕНА. І - Е М В: - МЛМ ї у нікцькіка ! е у В, прнннненнннннннююююен он, г фен нон ни НО - см ї З ї Й В З ж | ! ; ! ЕК са ВЕНЬ:

в Е. шк ше щі | аю У вся щі М ї ; і : каное е С Ї з 83 ; ж ШЕ: : : : (ХУ вожЯ Ж жу ся Е. - г Е : З О з ай ння : Ж ЕЕ З 3 Б 5 ва се Її : Ж їх х - я Мч ж в З чи и А З З КВ 53 3 ЕВ З 5 ОА ща ПК З ен он в сх з 5 ЗО 35 90 55 30 55 аб ах ЩО 55 бо 55 970 75 я ОСМА: юндамнцен СО фВідаксоміцни сг, ЗА сю є й меделювнання вавБекці пов'язаної зх. ВИН: схема " лю ННІ в виботни БО. 0 ЗПУНЬСуючегов Вживання препарату Зі звиженням дея Ж С фрччччнчнннннняй ПЕНІ. ЕВ ЖАБА й ше Я ША у, ї рев Ж ХР ДО ох ; | жи ши Б'є» 5 т | : к ШЕ Е т : гу ха Е Е х їх : Е Й дано зечи ш сш вн щи сечо Я, Б т в | ще ш ши гЗ є ШЕ І | : г чий ї : : ї ІЗ КЕ ой : жі их ей : : І : ! ЗВ ЖЕ Б: : ! ши ше : З Зетттугтуттт ур Іврттеттйчуттт 7 петурт ут ствтений тТтгтЕгтТКкгтТХ тттттт тт туру к Кит й 5 30 15 5 55 30 ЗБ 93 45 5 Я БО 5 То 5 Во ях С ЗК Ми о ЧА ИНА у і : З сту: МЕ они потен СЕКТИ : і унзаровних бзитервій зате а Біріевваеве пен» Пувковамн : : Внувраноня Бактенії залучемі де Ззкальвяй Кт фузнфпьтатнані знаврейні: ї Врздінне пакт собу кеВ КЕ Х КУ Яя вия :

Фе. За в опоттеткототророготюеосооосо меделавання вирекий, пов'язаної с. ОНОНе: схема чий коре ОВТ Прибини 00, с: и ПУПЬСУЮЧОГО» ВЖНВИННЯ препарату з зниженням дези т (с) рпове к онова рибою а; препарату де

І. - ши шк а п ОНКО рення, х оекехнююоюснсу неон у | оексхесетюесюсесонюкеюннкоу . ПТ соя Е тах і З що АНА З ооосооссоний 5 Ї дян Мк ; 8 х | зниовкання олюр ! ГУ 8. Ї ї ж 13 пи: ше сеююююю Мир: : соскою З с: ЩЕ ; : ; КЗ Бе ви ЗИ ИН ЗИ З ЗИ ПОН МИ: х ВО: я я: ях а Ж Ж а: в ко. КВК са -е «КА и МНН і м В Ви г З и и іш "ше ши ше кшннь 5 . Б уж - маш Мк їх і

Е. м : ! м ЩЕ ! пр 1 ря усні дрентнснне і нн Е ЕС кехаениини ЛТужЖуЕТКТУму ТКУ Ку тртуєту ТРТУТЄУУ КІ ТУХ я ІУХЕНІУ ТУ У УГТ УГТ ТУЮТЕТ КТК Ж 5 щК Я Я ж Р М о Б ОО 5 КК 5 МЕ ОТ 8 8 8 КЕ хв давькахтькіеть зів Блер сао: ВЕВіДЄВІКТВХ сл Вактйзциие ї ! знааревних Взкчавій пк г вукоовок хе | ще | ї Кошон Кяжтері, залучені де ель ЗВ КНИк Ффрукультивавні змаерофні : Мнуерококи родні зуактазя Те КЕКВ КУ ЖЕ СТВ факті і

Фі . деки . модели ан інеекці, пов'язаною. ВИС; схека к їЄ стю СНИНЬНерннвотни 00? «ПУЛЬСУ ЮЧОгО» ЕнКВання препарату зі зниження дози АХ Їоенсттюсттм сення й інфе то жхзне: " й с ж: хи ; . ша жшни 5 й ї о ко шо х Ж пререстаннй спа |! Е : Б 5 Я и ИН М ! 55 з з Я КЗ Ба Н З я Х З Ж : А-- 5 « 25.1 ДМ хх Я доня НЕ ЗОН ЗИМИ Мі ши ші. ! Ка со Н ; ї : ї Ко ї ; ; ши: : 54 їш і добу Е ї : і в і-й Ж ях ЕЕ ї : г пов же СЕКС З і зн де : ї З й і щі Ії ; щи г-4 3 В ; ев ке фо ї гу пу, Е на ЧИ | .

х 4. ни я г шк Кх З ц ; ; и ЯщЕ Щ : Оу я Х ж В ех ї Е Е | ЗЕ Я В В і ЖТртЕтТЕККретрютих ї МІТКТТЖУТяМИХ . Теж уКЕтти тур Мей кети нев еки мав виь и : і «вн. ЗВАНЬ хін сть го ЗК Вро ЩІ сор ВИВІД ВЕК сл ДАКТОВАНИВИ і ї ваврайних вактеній " Вхиввії залечені ді І : Я Жнеевокоюи еяКтев, залучені ях Змезиьна кільуіеть батон: бокунвтнині знааревні; ї І ородння лактази -- кваву СІВЕЕНУНУ Зактярії ; Фк о в додаю данні ЗЕО ЕН ВаНННЯ Зефнекці ев ямок хо, ЮННеВе;: схема е Кевери С сина ОМ: 0 кпульсуючего» ванаання пут Я ЗНИЖенНЯМ ДОЗИ - ку Я ще содккннккнкянкяюй КОВІ ПОБУ і МОН: ЗА: ЗИМНА С КИМ" КЗ моря Я 5 ех Я х її Баш шщ шини х СЗЗ ж нен ШЕ МИ : ї ши Ше ША ШИН НА В ва Я НН ї А Я ї ї ї фен : ої | р | : х оз зофооалаооссфовестсской З 5 З З : о і : : я : : ШЕ г Зтертвт тет креЖІТЕТОТИТУХ й ТК ТтЖж ТТ ши ше я сення ка нина я Ж Зв 35 РК З 6 Я 3 30 б Б БО НО У Я 85 БО дальна кни 000000 да ди Її хв Ак й УК фею БЕ захи зплякн МІДКТВВЗВККМ Н ТЯ онакрайнях ЯВИ те Бактероївн І фея БЕДНОХ В Лактвавня і Же М, Звичні я сеоиіьслвоАч шаром ВЕУ МВТХМ ВНІ знаної і Кнтевакокя Введіння пах ден З ВКаННЕ ХЕюЯТь МАТ ЕНИ Жактевії г. Є як і й й задепнвання інфекції подана С НеВе: схема й ; ак ее ІЙ крульсуючоге» живання препарату Зі зниженням дози за х Й оллялакаккнннкянннн кн кякороннкнннкюєнноу ТАЖ ЗЕ Ка ! і теру ЧТ Тит У ї 5 ом Е Сх й деж ше ВЕК фе, Ж г ше я М У шк Гезе хо В ШЩИ КЗ Я фр. «рооововоюоосоооооююювоооосс ї пня 3 Я х г і зх: ще МИНЕ: : й БУ 38. 5 ; ші З х Б ї їх що і ) і ї : Б і | і ї : х г і З ї : й ФВ сесюееоюєсссосссоссососссосософоссовссо З Х ; и п р ш Н ї : рн с Н ї : Гу З З УВО с. т ї Бу ро : я я а ще ї : 5-4 У : Я Я ЕжЯ а В Н кя : Ж х 5 МНН А Я Я З вія о ї КЕ: ПО Е їБ З зе У ян ев ї х и ще СУ ай Ух : ї А ч в В З М. їх аа о 5: їх кн м нн нин нн М ся 5 ххх мк 5 Ган Я : Ї ШІ : днини | я вн й Мутрурнотетреет Н вч кн тТТКужититху ту шини ши и Ед Дакатньма війукійтю «до Біктероїди «ца Бак с-- ВПажтокзн ! Н вих райних явка дій : й . Н : о Вежреквун Бактерії; залучені де Заганкна кількість Факунькані : ші брадіння пити 7 баку ках Сів квжежави: зате і бивма піхування їз застосуван сполуки тівкумішнну т в. оси НГУ СЛьКЯ Жінні З (віднесених вдинмю Ой яко ВЕЖ зв м в 6 вв б мМ в ДЕ Я й НН КЕН роя Е: ВЕ З ї ! | ! і Е ! щі з ше ше | шк

ШЕ. ше | ще | ше | т. : Зк в Ї | ШЕ і ЕЯ ; ЩЕ: х Я наз З ї у КЕШ: І Ж Я З роя: ! Ше ЦЕ Її Ге ШЕ КУ З | ; ої г ШЕ ше ай З ї Ї : Е: г Я Е х Й ше киш ше ШИ Шо. Я ШИ. г зи щ ШИК Не ; Ї она : Б ше ій Ж шк | і ше Ї шини кт ши ни х ій СУК х З Я ий Я і ! Е З І Ж Ж ОМ ро ї ! ! іс Ж ній З Денні ще Ше Ов ; ! й | Ж і ї 23 і й В В ой Ж : ге ! ; я | Ї кни с с і 8. | ще ШИ : г вк. рони ше ши пк: ЧИ ШО ТЕ НВ ГК Б кі ї З з і у ж і ї ет І Ж шк 1. ши во | ШЕ | ІЕЕ. Еш сх Рай «і ІЙ ії. ож 1 шк ше ше Ше І ей З ІЗ ра ко вані і г з : ж ши ше чи ши ши |. . щі шк МЕ ше ше рр Е І Бак і ) Янокя Я ЕВ з і: ек З | х Х З а і ї Е і в Е ї І ; Ї З й Я ї : щу Ку ШЕ иш я бою шщ- ше Ж РУСИ Х З доей Я З ; вом

Еш. й Шк ! : 1 Е ре ше ше ши зе и же р САС - В Я, іх х . ТЕ Ж І ди КВ ! ї : «Фіг. ВІ спввгссссссововооосоооаво й модевованнх інерції, пов'язано, СНОСНе: схека шо (с) квар С «НЕН сват ОК «пульсуючого» вживання препарату зниженням дози Е ПИ: ЗМК. ЗВИК ї Хкнчянння ж а: В 2 жи х'я аз ия х ою кх т ре естанни пже ! З Е 5 жа ше ше ! я В 3 ; Е: ї ї 534. М ВИН МНН НИК МН ЩЕ МИ МИ ЕЗ ге ї Я ккд Х кн ї, Ж : її ФІ : З ї я ІЗ ! й З Ї З ; і : їв ї і З ; З :

в. пани ни ни пи пк КК В ВОК - ме 3 х х х й : Ба - Н ї -- з хх З Щик Е ЕНН ШЕ зок Еш с розм х щ лок СОЯ ВЗ да уссс КЗ В песосососоосогос ху ду в Кв нах уд Се Муссайнх и я АТ В кН У ; : ; ВК еосюсо косе, в С і й З ШЕ: ЕІ : З се ї ІЗ у х 3 Я х 44 : З ; : ; зх ЕЙ | ОО ї що В - і І : Кс : 1 І КЕ кі й Е В нет нн жхЕтжитя пня с ОО КН Я 5 Я Я5 5 я Я У 43 З 50 55 80 85 50 75 ВО 85 о І зд ЗВИЗМиНа КОКО не фоуураїни хв ВЕфідо ЗК се ПоктуацВиМ : Н іа х акт Ев Ще й В й ни не й 4 Е Кзокові; ззиученіда аа на КНнеть МаКТЕМіВ ЗМакуивуевикі внажня НЕ ! Ентерсюоки Бредінни поктвах п Вау КАХ дат В щі. КО : опкнкженкнннкннн модема я ее ка; повязано З с. Сена: схема; хх КК СОКОМ «Ввулюьсуючогов вживання вера ту зі зниженням ДОЗ я С й Й й ефек пев Яна ! ще посох о х ек сс х Ко МЕ З ше Ада ще х с ДАК оди кадоионюо о уннукхххккххкххккхк» скккккккн В шк Гехтеенні тя в ; х ФЕН фен і и че З нення Сх А ЖЕ : 5 7 ік КА и чих ие КЕ Ж Ж

В. У, Й Тк: ЧИ; си ОБ, жі : ота м ще в Ж в сне ка НН Як ЯН и НОМ й НН чо сх Н Е: ІЗ х КЕ : Б т : З З їі : ї ши о. ШИ за Х КЕ І Е Яхху : З з ШЕ в : г ї г З х : ж З Ї Е В я : У пфТУРТУтКУТУВКутититя тУтгЕй ужунийх МЕЖ шк стртттут тт тут по Я ЧО 35 55 35 Ж ЗБ ЯМ Я 0 65 ЩО БО ЯК ОТ Ве я 50 с ННЦ а ана а о р а а, п ОО В ОЦ : лак ОН УЗ Я НК пес» ДЕК В Ж ; ! "Ж ржзаревних Кактещій с ІКТ КВИ ле БНВО КВК Люктуеблиии : ! зітвванехи Блюнервії; змлучнн да ВК век с окупєтвтнвні внавровні Е Е, іх бродіння пекти баннер каву Сів. факт В фіг. яв

Сак Я Й М

Е. Моделчовання інфекції, пов'язаної з С. ВІНІЄНе: і: зв апьтевнятеена схема вживання

000. А- 8 ПЛБнн в. о щ яко, ефнфд, ши 5 5 зовн ; ії Ї у СК. М КЗ їх 3 ї В: : - Н Ба Б і щі мой Ї Ї ож КнКтЬ ГУ х ! і | хх | Е КІ і са Е Е ї Ї хх Ї 1 Кк: І Ж ш : мнх г ШЕ | Я: зт цмує гч З ж Ї Ї Е ї : все ЯМ ї ба я и і я р си З ж За о Орос ем» Я х е : | І -. ЩІ й

ВО . н'ш ЩЕ й й ї | З " щі 55 З ї М. В с с двоанн нн Меінннннннн нн в ніш, 8 Б Я ї5 з 95 зе З Я а Бо БВ я ше й ся 80 85 5

Чиг. ЮА І Я о Модепювання інфекції, пов'язаної з Є. СННСНе; З Йо НОРОК ФО о овав мк КАВВВБа зпьІврнатинна схема ВжЖИВаМНЯ й фетою еоопвовоюс о іото отвори інфмназіь поява 5 пи Ж. ИН С МНН Я я сення дамі ук : . с ТТ ів нн ші п нн и нн нини 5 шщ у Щи і Е. : зай х до шк аж нй сей? ною АКОТ З Е виві ПИ кі пи. ї ши Ж : Я ї ! КУ х ї В ї В Ж др сКАКККнАКко пгепнобрнннньні У жди ї ! шипшини шш . вед тіней і КЕ НА еканнй фоні мялнК ї ЧИ МОМ ой ОЙ ПИВ Внй МАЕ ПК МА ше ї га : і ! : : З: ї Кі : в в я че ЗО 5 Зо 35 Яа Я пб Ба яз 55 70 75 80 5 95 ! ши не на йо Бак ей ВК ВУ ТЕ нжх ВдкзохкВіХ ! й З : КикусВи; залу кі дон ВЕДИ КІЛ ККЬ ЗВокк у тат і кг. ТОВ Зб

Модапевання внрекцй, пов'язано з щ "53 пеконіннненн С. СИйсНе; зпьтернятинина екема вживання Е (о Коня о «ВВ я прнененя БОТЯ сіннеця пкв'язаня : Я і й охолоне кт фінан ою кірецщіь йо! ха з г: ПИНИНИННН: ЗНИК, ІНН с ЗНИК х Е КМТОХ чх зи й ЗОБОВ і Бл В ї і З о ї Е " шк нище . печі ШИ Й пиши шк прищ ше їде ї ка ка нео нен жен З вра - ши ше і - ; с щи кі Ї Е з з. Кк і Е з С Ко ЖК уай щі Ше і І - В в ї х | мі я СОН Зони нн нн Зони нин нн нн нин ння 1 З щу Н КЕЯ Мо Я ї а й ши нини фол ол ! Ї ; Ї ї - Х і Е ї ї й Ж т) я В ш5 ЗВ З ЧО Ж ВУ ж НЕ б ТО та ще дО ї мк тьНя кін «ін Вастевоюх пефнм. КОДИ НМОВВВХ сю Покка ВИ ї Ч ЗМО МЕНХ КК УЄИКУ. : З й щ "Воктені ховучені де о Воукнких кілнкістю акУЬМЮ пк каві дешеве Фі ОС ! Модетовання інфекції, пов'язаної З Є. ВИНСНе; й йо - кіккннкі нн зльтернатнана схема ВвжиБанНнНя - ЕЙ КтКІри ле рн ВИТ ще да х з тк й Же песен ; Ж І ве НЕ нин; / Пе ін й ХМ оссеєні х і : ; з ї Х. ше ФоваЙУЕ ме ває має осла зве КД ї

Ух. х х |: Її в Б ; ; : Е-я ло у х Я у "зда З ай кг

8 щ. З ЗВ МАК Я А ІН МИ МИ ХеТЬ А А МВ Е рез ї У м х ж Ж до їж я й я і г щ і : г Ж г я З Ї ік я я У : ее Б Я Те у 5 30 35 535 45 5 БО 50 55 З У Бр в і тА лнацканих зе н чер Баки ж Біфачеактї тя Бр сокювях Н 3 й - Важкі, занурені Загакои кіт: рун увтиані і у Жипиреюки Евра пово джур вт СВ ВКя пахви аю А Фіг 0

- Моделювання інфекції, пов'язаної з Є. СИКенНе; В (5. ; ротою й | апьтернатицна схема вживання р Е: ! ке | ї : шик птидидщи Ж, ї -ї сжжл ям МАО ЖЖ ЖЖ кн чати ЖД ї | Іа і | й Ку ; ї; Е З ння | ш З з . во ПИ М нднннкнь ній шк З Й и Е хх в вн нини нн ЯН ее ЗИ рот тт БО 5 35 ЗО ЗБ «Б я ЗО БО що Я5 т У ва 85 95 ! св вне І о, з кни п ее шк

! . ЕЗКТЕрИ запучені де дневнене кіна єть факулн Ех Тк янв ви Е Жиуеаскока продане пактазю нн я буку З

Фе. ще нк ШО сш Моделювання інфекції, пов'язаної з С БИйсНе; (0) й альтернативна схема вживання. вч олллавалаалава канава йннн Вивекце пов яхана що ТИ о й С; ЗннНнЕ ен шк . СП С по нету ше І с шнння ІТ ши Б - х ; ж 4 пресом мвсосеоесся фев оокжжк лі княжа хх сн М ВК Кз Я «фнножнкатнкккжннтннккнннни ка й п ка Вся ЯН ще. Щ Її : | ; і В ї ї ї й я 9 5 20 55 30 35 40 45 55 дб во о МО Уя я яв 83 Н щи Жукікей. ханучені да с ВИНУ ВІНОК Катю акумвтанині знавровні шк ШЕ Ше: МИНЕ ШИ ФОН шт о Модетовання інфекції, пов'язаної з Є. ЮОНЙСНе; з і й пори Є ЯНВ (рення О27У : апьтевнативна схема вживання г в ри е сезон фосоо Ї зерен ема кл Й

ДЕ. дет о он а Тая ІК рн 5 ее и зннккревнникннюнннкиннки Я ї К щих вла й ДЗ КУНМ у У х З Ї ; ; Я А | у З Я я і і ! Е і ї ; с. / с у що з 5 | ! ща ДЕ оо АЙ дл КЗ КЗ 5 проговвовртн щое ще у у жк вк йеЯ се. З ЧИ, ШЕ Ши іш ну ти ше отв ак) гЗ 25 ще і їх й ; І Я ай 7 ; З 00 ДЕ фоонннвоновонкнкю кни пннкнкід нанні оооеегововнеі овог. реоесоі і ооеосооаоно ов даоііанооононог іовіднонсіоненсоносенотеткосокі, З 5 ча 35 З са З 35 40 45 55 55 во 85 7 75 В вя ДК и М ККУ жи юю. пн кю ю юю кю я юю юю тик юю кияни, й шили тити ТЕ З танення пквчн гер Бізитчрвам ех ВувіВсВ зхмя КруКТ КВН в ВОК, ВІННІ ЯК денна нлекість БаКТНИ Зак унотвни знав: Код НА лУКРОМІ 000 киеоуювнннка вктв

Фіг. 105 а ! Моденпювання інфекції пов'язаної з с. СНМсне; ик Осно коаннісін івненкчня БТ, агь»тернативна схема вжищання даний фонове фениннфнний Вкрехц о аа 5 се слюккеююкнне ве ління І ай ; ; ! ї БЕ дусесгоіртннннойннн донні секеконннені : га НИ ї ; Е ЖЕ: і Ж Ж п а чик лан мище ин В цін спннкюнті фі Клуні Аль о ї ншпсишишншиш г. не і я. З Е я ЖК Коежлеруттіж еру тету ух шин пад ти и МК 8 я Че з ЗО 55 30 35 805 5 55 5 ВО я То 75 Во 88 Ва і се лимонні батер знідн ВОКТАКННИ мдє МЕН МОКЬОК В лет ДЕК ї і ще я с «лук сх кім кою В сх кр ТК ДМК Н Зееерії, МУ дрх СЕМЕН Кінь мкВ ПД Н шина на ; вона ння опрваву Сіють М і Фон

Со ї Моделювання інфекції, пов'язаної з С.

ОІНіСне; ЕЗ (в) реве сн бони в Знімки те кни Ж ТОВ о ем о ет Ос о СВ 5 г Ї нин НВ ГО, Повинні в х р з шІУКМИ : у, х Е ; Е г з Ї нн сі шк є ША Кн ОКР В РЕ, НКР займа Б най ж Б 3 х ї у - шк Я Фененнннтом в: ни я Аж у. виш нини ско х ХХ Ї Я ; Х М ун ЗЕ ВЕ ВІДА а е пеня З АН СИ ої Ї З - З нен кання о нак кю ка каски 5 5 б 435 У 25 З 35 я я б яБ 80 щБ 70 75 ВО 85 Ей Пон ех: В і і о о вив пив вн ви но вно и сво вен носи онов ' ефе аніровних ІкрмеВ жиййює ТОЛКУ ТМННИ се ЗУБКОВ скл - ВД ТЕХ ВІКИ З дит ших, од свахи ник пір Шк зркколик ан знов Я Док ЗНУ ЧчЕН ЯХ пк НКИ НЕНЬ АНЯКЯ» МАКЕТИ Нщ : чфг