UA121209C2

UA121209C2 - Тверді лікарські форми ондансетрону з пролонгованим вивільненням для лікування симптомів нудоти, блювання або діареї

Info

Publication number: UA121209C2
Application number: UAA201610250A
Authority: UA
Inventors: Реза Фатхі; Реза Фатхи; Ґілеад Радай; Гилеад РАДАЙ; Ґай Ґолдберґ; Гай ГОЛДБЕРГ
Original assignee: Редгіл Байофарма Лтд.; Рэдгил Байофарма Лтд.
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2015-03-11
Publication date: 2020-04-27
Also published as: EP3116500A4; CA2941829A1; KR20160132057A; JP2017507966A; JP6461186B2; MX2016011734A; US20150258029A1; IL247698A0; EP3116500B1; US10668050B2; CL2016002251A1; PH12016501756A1; ZA201606276B; AU2015228545A1; CA2941829C; US9675588B2; US20200253933A1; BR112016020877A2; BR112016020877A8; EP3116500A2

Abstract

Спосіб лікування пацієнта, який включає пероральне введення твердої оральної лікарської форми, що включає серцевину, яка містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі, де перша кількість ондансетрону знаходиться в діапазоні від приблизно 9 мг до приблизно 28 мг; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону, дисперговану в ньому, де друга кількість ондансетрону варіює від приблизно 3 мг до приблизно 8 мг, де вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом щонайменше 16 годин, приводячи до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти, діареї або їх комбінації.

Description

полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону, дисперговану в ньому, де друга кількість ондансетрону варіює від приблизно З мг до приблизно 8 мг, де вивільнення оондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом щонайменше 16 годин, приводячи до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти, діареї або їх комбінації.

СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ

Дана заявка вимагає пріоритет і перевагу по попередній заявці США Мо 61/951074, поданій 11-ого березня 2014 року, попередній заявці США Мо 61/951092, поданій 11-ого березня 2014 року, попередній заявці США Мо 61/951112, поданій 11-ого березня 2014 року, і попередній заявці США Мо 62/040136, поданій 21-ого серпня 2014 року. Зміст кожної з цих заявок повністю включений в даний документ шляхом посилання.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Гастроентерит, що викликається вірусами або бактеріями, є захворюванням, яке викликає подразнення і запалення шлунка і кишечнику (шлунково-кишкового тракту). Інші причини включають паразитів, харчові алергени, реакцію на антибіотики і потрапляння в їжу отруйних рослин. Блювання, викликане гострим гастроентеритом, дуже часто зустрічається у дітей і підлітків і є дуже поширеною причиною, через яку діти і підлітки потрапляють у відділення невідкладної допомоги. Подразнення кишечнику, що викликається гастроентеритом, мабуть, є основним стимулом блювання. У міру того як вірус або бактерії проникають в клітини слизової оболонки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, вони приводять до порушення нормального натрієвого і осмотичного внутрішньоклітинного балансу, і в результаті відбувається надмірна втрата рідини всередині клітин, приводячи до їх виснаження.

Гострий гастрит являє собою подразнення і запалення слизової вистілки шлунка. Гастрит може бути викликаний хімічним, термічним або бактеріальним стресом. Наприклад, лікарські сполуки, такі як спирт, аспірин і хіміотерапевтичні засоби, можуть викликати напад гастриту.

Аналогічним чином, гарячі, гострі, необроблені або зіпсовані продукти можуть викликати напад.

У людей, що мають гастрит, як правило, спостерігається блювання.

Нурегетевзів дгамічдагит ("Но", блювання вагітних) являє собою захворювання, при якому інтенсивні і постійні нудота і блювання виникають під час вагітності. У жінки спостерігається блювання вагітних, якщо вона вагітна, і вона блює більше трьох-чотирьох разів на день так сильно, що це приводить до втрати більше З кілограмів ваги, відчуття запаморочення і втрати орієнтації або до зневоднення.

Блювання, що має будь-яку причину, виникає внаслідок стимуляції двох центрів, розташованих в головному мозку - хеморецепторної тригерної зони і блювотного центра. Якщо

Зо людина не може споживати рідину, щоб заповнити її втрату, то для неї може бути потрібне внутрішньовенне введення рідини (регідратація). Відомі протиблювотні препарати полегшують блювання шляхом інгібування хеморецепторної тригерної зони (СТ7) в організмі або більш прямою дією на блювотний центр в мозку.

Синдром подразненого кишечнику (ІВ5) являє собою функціональний розлад шлунково- кишкового тракту (ШКТ), що означає, що симптоми викликані змінами в роботі шлунково- кишкового тракту. ІВ5 являє собою групу симптомів, які виникають спільно. Основним симптомом ІВ5 є біль і/або дискомфорт в животі. Біль або дискомфорт пов'язаний із зміною частоти або консистенції випорожнення. Зміни в діяльності кишечнику можуть являти собою хронічні або рецидивуючі діарею або запор. У деяких людей виникають і діарея, і запори, тільки в різний час. Здуття або спучування в черевній порожнині є звичайним явищем. Діарея є одним з симптомів, часто пов'язаних з ІВ5. ІВЗ з діареєю іноді називають ІВ5-О.

СУТЬ ВИНАХОДУ

У цьому документі описані тверді лікарські форми ондансетрону з пролонгованим вивільненням для лікування симптомів нудоти, блювання або діареї.

Відповідно до аспектів, проїілюстрованих в даному описі, спосіб лікування пацієнта включає пероральне введення пацієнту твердої пероральної лікарської форми, яка включає: серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі, де перша кількість ондансетрону варіює від приблизно 9 мг до приблизно 28 мг; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону, дисперговану в ньому, де друга кількість ондансетрону варіює від приблизно З мг до приблизно 8 мг; причому вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує лікарську дію ондансетрону як мінімум протягом 16 годин, приводячи до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї або їх комбінації.

Тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням розкриті в даному документі для зниження, лікування або попередження будь-чого з нудоти, блювання або діареї у пацієнта, симптомів, які можуть бути викликані різними захворюваннями. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами вірусного гастроентериту у суб'єкта. У 60 одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами бактеріального гастроентериту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами гастриту (запалення стінки шлунка) у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами запального захворювання кишечнику у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами синдрому подразненого кишечнику у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами холециститу у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами диспепсії у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами панкреатиту у суб'єкта.

У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами апендициту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами хірургічного втручання у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами гепатиту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами перитоніту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами обструктивного ураження ШКТ у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами харчового отруєння у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами пухлини у суб'єкта.

У даному документі розкриті тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням. У одному варіанті здійснення тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням розкриті в даному документі для зниження, лікування або профілактики симптомів гастроентериту. У одному варіанті здійснення пов'язаним з гастроентеритом симптомом є блювання. Для того, щоб оцінити зниження блювання, що викликається гастроентеритом, після прийому твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом в порівнянні з плацебо, це порівняння може бути проведене між частками пацієнтів без подальшого блювання протягом більше 30 хвилин після першої дози досліджуваного препарату після виписки з відділення невідкладної допомоги.

Вторинною ціллю може бути порівняння між групами досліджуваного препарату і групами плацебо по наступних критеріях: частота блювання протягом 4 днів після першої дози досліджуваного препарату; частка пацієнтів, що одержують резервну протиблювотну терапію;

Зо частка пацієнтів, що одержують рідину внутрішньовенно; частка пацієнтів, що потребують госпіталізації; частка пацієнтів, що повертаються у відділення невідкладної допомоги/невідкладної терапії після першої виписки з нього; час для відновлення нормальної діяльності (робота/школа/побутова діяльність); тяжкість нудоти і профілі побічних ефектів.

У даному документі розкриті тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням. Більш конкретно, тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням розкриті в даному документі для лікування блювання вагітних (НО). Для того, щоб оцінити лікування НО після введення твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом може бути виміряна тяжкість блювання. У одному варіанті здійснення тяжкість блювання оцінюється, наприклад, по балах

Унікального кількісного визначення блювання при вагітності (РООЕ). Кількість балів варіює від З (найкращий стан) до 15 (найгірший стан). У одному варіанті здійснення тяжкість блювання оцінюється, наприклад, за допомогою бальної Візуальної аналогової шкали (МА5). Кількість балів на шкалі варіює від 0 (найкращий стан) до 50 (найгірший стан).

У даному документі розкриті тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням. Більш конкретно, тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням розкриті в даному документі для лікування діареї у суб'єкта, симптому, який може бути викликаний різними захворюваннями.

У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом вірусного гастроентериту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом бактеріального гастроентериту у суб'єкта У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом харчової алергії у індивідуума. У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом передменструального синдрому (РМ5) у суб'єкта. У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом синдрому подразненого кишечнику у суб'єкта. У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом непереносимості лактози у суб'єкта. У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом паразитів у суб'єкта. У одному варіанті здійснення діарея є побічним ефектом бактеріальної інфекції у суб'єкта. У одному варіанті тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом вводять при лікуванні синдрому подразненого кишечнику з переважанням діареї (ІВ5-0).

У одному варіанті здійснення, щоб оцінити зменшення блювання після введення твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, можуть бути виміряні показники блювання, такі як частота, тривалість, об'єм, тяжкість і дистрес. Частота може бути виміряна, наприклад, бо по числу нападів блювання протягом певного періоду, тривалість може бути виміряна,

наприклад, по кількості годин блювання, об'єм може бути виміряний, наприклад, в чашках для блювання, тяжкість може бути виміряна, наприклад, шляхом кількісної оцінки фізичних симптомів, і дистрес, який пацієнт відчуває, може бути виміряний, наприклад, по одержаному стресу і психологічних симптомах.

Відповідно до аспектів, проїлюстрованих в даному описі, в них розкрита таблетка ондансетрону з пролонгованим вивільненням, яка включає серцевину, що містить гідрофільний набухаючий матрикс, що містить ондансетрон або його фармацевтично прийнятну сіль і безводний цитрат натрію; першу ізолюючу оболонку, що містить гіпромелозу і РіаБАСКУЇ тм; шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить ондансетрон або його фармацевтично прийнятну сіль, гіпромелозу і РіазАСЕУІ "М: і другу ізолюючу оболонку, що містить гіпромелозу і РіаБАСКМУ! м Т20, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, підібраний так, щоб вивільняти близько 1/4 загальної дози ондансетрону протягом приблизно 1 години після перорального введення, і де серцевина підібрана так, щоб вивільняти іншу дозу ондансетрону протягом періоду до 24 годин з кінетикою нульового порядку. У одному варіанті здійснення серцевина містить близько 18 мг ондансетрону у вигляді вільної основи. У одному варіанті здійснення серцевина містить близько мг ондансетрону у вигляді вільної основи. У одному варіанті здійснення серцевина містить близько 28 мг ондансетрону у вигляді вільної основи. У одному варіанті здійснення безводний цитрат натрію присутній в концентрації в діапазоні від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 по 20 вазі гідрофільного набухаючого матриксу. У одному варіанті здійснення гідрофільним набухаючим матриксом серцевини є МЕТНОСЕЇ м КАМ Ргетішт СЕ, гіпромелозою першої ізолюючої оболонки і другої ізолюючої оболонки є МЕТНОСЕЇ мМ Е5 Ргетішт ІМ, а гіпромелозою шару лікарського засобу, що негайно вивільняється, є МЕТНОСЕЇ м Е5 Ргетійт

ЇМ. У одному варіанті здійснення шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, містить близько 6 мг ондансетрону.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда лікарська форма з пролонгованим вивільненням, яка включає внутрішню частину, де внутрішня частина містить першу дозу щонайменше одного антагоніста серотоніну; першу оболонку, де перша оболонка безпосередньо інкапсулює внутрішню частину твердої лікарської форми; оболонку з

Зо шару лікарського засобу, де оболонка з шару лікарського засобу безпосередньо інкапсулює першу оболонку, де оболонка з шару лікарського засобу містить другу дозу щонайменше одного антагоніста серотоніну, де оболонка з шару лікарського засобу складає щонайменше 4 95 по вазі твердої лікарської форми, де друга доза дорівнює щонайменше 15 95 по вазі від загальної дози щонайменше одного антагоніста серотоніну в твердій лікарській формі, і де перша доза

З5 дорівнює сумарній дозі мінус друга доза; і другу оболонку, де друга оболонка безпосередньо інкапсулює оболонку з шару лікарського засобу, де внутрішня частина має розчинність у воді Х, де перша оболонка, оболонка з шару лікарського засобу і друга оболонка мають розчинність у воді щонайменше МУ, і де Х менше У. В одному варіанті здійснення щонайменше одним антагоністом рецептора серотоніну-3 є ондансетрону гідрохлорид. У одному варіанті здійснення друга доза дорівнює щонайменше 20 95 по вазі від загальної дози щонайменше одного антагоніста рецептора серотоніну-3 в твердій лікарській формі. У одному варіанті здійснення щонайменше одним антагоністом рецептора серотоніну-3 є ондансетрону гідрохлорид. У одному варіанті здійснення друга доза дорівнює щонайменше 25 95 по вазі від загальної дози щонайменше одного антагоніста рецептора серотоніну-3 в твердій лікарській формі. У одному варіанті здійснення перша оболонка і друга оболонка включають гідрофільний матеріал. У одному варіанті здійснення шар лікарської речовини додатково містить гідрофільний матеріал.

У одному варіанті здійснення гідрофільним матеріалом є гіпромелоза. У одному варіанті здійснення кожна з першої оболонки і другої оболонки складає щонайменше 1,5 95 по вазі твердої лікарської форми. У одному варіанті здійснення співвідношення гіпромелози і щонайменше одного антагоніста рецептора серотоніну-3 в шарі лікарської речовини становить приблизно 4:6. У варіанті здійснення винаходу загальна кількість гіпромелози в першій оболонці, шарі лікарської речовини і другій оболонці складає менше 4 95 по вазі твердої лікарської форми. У одному варіанті здійснення серцевина додатково містить цитрат натрію в кількості менше 15 95 по вазі серцевини. У одному з варіантів Х суттєво менше У, так що друга доза по суті вивільняється з твердої лікарської форми менше ніж через 12 годин після того, як тверда лікарська форма піддається впливу водного середовища, а перша доза по суті вивільняється з твердої лікарської форми за період від 12 до 24 годин з кінетикою нульового порядку після того, як тверда лікарська форма піддається впливу водного середовища. У одному варіанті здійснення водне середовище має рН в діапазоні від 1,5 до 7,5. У одному бо варіанті здійснення тверда лікарська форма спресована в таблетку. У одному варіанті здійснення тверда лікарська форма сформована у вигляді капсули. У одному варіанті здійснення серцевина додатково містить гліцин в кількості менше 20 95 по вазі серцевини.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита таблетка ондансетрону з пролонгованим вивільненням, виготовлена пресуванням серцевини таблетки з пролонгованим вивільненням і потім покриванням серцевини таблетки першою ізолюючою оболонкою з подальшим покриванням оболонкою з лікарської сполуки і, нарешті, другою ізолюючою оболонкою, де серцевина таблетки містить гідрофільний набухаючий матрикс, що містить ондансетрону гідрохлорид і безводний цитрат натрію, де перша ізолююча оболонка містить гіпромелозу і РіахАСЕУЇ "М, де оболонка з лікарською речовиною містить ондансетрону гідрохлорид, гіпромелозу і РіазАСЕКУІ "М, і де друга ізолююча оболонка містить гіпромелозу і

РіазАСЕМІ "м Т20.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка включає в себе: серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість першої протиблювотної лікарської сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, містить неіоногенний полімер і другу кількість другого протиблювотного лікарського засобу або його фармацевтично прийнятної солі, дисперговану в ньому, де шар лікарської речовини підібраний так, щоб вивільняти другу кількість протиблювотного лікарського засобу протягом періоду щонайменше 1 год., де тверда пероральна лікарська форма підібрана так, щоб вивільняти першу кількість першого протиблювотного засобу і другу кількість другого протиблювотного засобу за як мінімум 16 годин.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка включає в себе: серцевину, що містить гіпромелозу, 18 мг ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону і безводний цитрат натрію; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину і містить гіпромелозу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить гіпромелозу і 6 мг ондансетрону

Зо або еквівалентну кількість солі ондансетрону, причому шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, достатній для вивільнення ондансетрону за період щонайменше 1 година, де загальна кількість ондансетрону в лікарській формі вивільняється за 24 години.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка включає в себе: серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, дисперговану в ньому, де тверда пероральна лікарська форма дає в результаті іп міго профіль розчинення ондансетрону при вимірюванні в лопатевому апараті для розчинення 2-ого типу при 37 "С у водному розчині, що містить дистильовану воду, при 50 об./хв., що показує, що: а) від приблизно 15 до 30 95 від загальної кількості ондансетрону вивільняється після двох з половиною годин вимірювання в апараті; Б) від приблизно 30 до 50 95 від загальної кількості ондансетрону вивільняється через п'ять годин вимірювання в апараті; і с) приблизно не менше ніж 75 95 від загальної кількості ондансетрону вивільняється через п'ятнадцять годин вимірювання в апараті.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкритий упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом в запечатаному контейнері і інструкції по пероральному прийому лікарських форм для попередження нудоти і блювання.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкритий фармацевтичний препарат, який включає в себе множину твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, кожну в окремому запечатаному корпусі, і інструкції по пероральному прийому лікарських форм для попередження нудоти і блювання.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкритий упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом в запечатаному контейнері і інструкції по пероральному прийому лікарських форм для лікування діареї. бо Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкритий фармацевтичний препарат, який включає в себе множину твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, кожну в окремому запечатаному корпусі, і інструкції по пероральному прийому лікарських форм для лікування діареї.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка знижує симптоми блювання у суб'єкта. Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка знижує необхідність внутрішньовенного введення рідини у суб'єктів з гастроентеритом або гастритом. Відповідно до аспектів, проїілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка знижує частоту госпіталізацій у суб'єктів з гастроентеритом або гастритом. Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка знижує тривалість перебування в стаціонарі у суб'єктів з гастроентеритом або гастритом.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка зменшує блювання у пацієнтів з Нурегетебві5 дгамідагит. Спосіб зменшення симптомів блювання у пацієнта з Нурегетебвіб5 дгамідагит включає введення терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом пацієнту один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів блювання. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів блювання включає кількісну оцінку на основі бальної шкали РООЕ або на основі шкали МА5.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка зменшує симптоми діареї у суб'єкта.

Спосіб зменшення симптомів, асоційованих з гастроентеритом або гастритом, у пацієнта включає введення терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом пацієнту один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти блювання, чи потрібна пацієнту резервна терапія, чи одержує пацієнт рідину внутрішньовенно, чи має потребу пацієнт в госпіталізації, чи був пацієнт прийнятий у відділення невідкладної допомоги/невідкладної терапії, час для відновлення нормальної діяльності і тяжкість нудоти.

Зо Спосіб зменшення симптомів, асоційованих із запальним захворюванням кишечнику, у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти блювання, чи потрібна пацієнту резервна терапія, чи одержує пацієнт рідину внутрішньовенно, чи має потребу пацієнт в госпіталізації чи був пацієнт прийнятий у відділення невідкладної допомоги/невідкладної терапії, час для відновлення нормальної діяльності і тяжкість нудоти.

Спосіб зменшення симптомів, асоційованих з синдромом подразненого кишечнику, у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти блювання, чи потрібна пацієнту резервна терапія, чи одержує пацієнт рідину внутрішньовенно, чи має потребу пацієнт в госпіталізації чи був пацієнт прийнятий у відділення невідкладної допомоги/невідкладної терапії, час для відновлення нормальної діяльності і тяжкість нудоти.

Спосіб зменшення симптомів, асоційованих з диспепсією, у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти блювання, чи потрібна пацієнту резервна терапія, чи одержує пацієнт рідину внутрішньовенно, чи має потребу пацієнт в госпіталізації, чи був пацієнт прийнятий у відділення невідкладної допомоги/невідкладної терапії, час для відновлення нормальної діяльності і тяжкість нудоти.

Спосіб зменшення симптомів, асоційованих з Нурегетевів5 дгамідагит, у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти блювання, чи потрібна пацієнту резервна терапія, чи одержує пацієнт рідину внутрішньовенно, чи має потребу пацієнт в 60 госпіталізації чи був пацієнт прийнятий у відділення невідкладної допомоги/невідкладної терапії, час для відновлення нормальної діяльності і тяжкість нудоти.

Спосіб зменшення симптомів, асоційованих з діареєю, у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти діареї, тяжкості діареї і тривалості діареї.

Спосіб зменшення симптомів діареї, асоційованих з синдромом подразненого кишечнику з переважаючою діареєю (ІВ5-Ю0), у пацієнта включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми за даним винаходом один раз на день; і спостереження за зменшенням симптомів. У одному варіанті здійснення спостереження за зменшенням симптомів включає в себе моніторинг пацієнта, щоб кількісно оцінити щонайменше одне з: частоти діареї, тяжкості діареї, тривалості діареї і консистенції випорожнення.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Розкриті в даному описі варіанти здійснення будуть далі пояснені з посиланням на прикладені креслення. Наведені креслення не обов'язково виконані з додержанням масштабу, навпаки, з акцентом, загалом, направленим на ілюстрацію принципів варіантів здійснення, розкритих в даному описі.

На фіг. 1 показані профілі розчинення ондансетрону з двох варіантів здійснення твердих лікарських форм з пролонгованим вивільненням за даним винаходом, які вимірювали з використанням системи розчинення 2-ого типу (лопатевої) згідно з ОБР (Фармакопеєю США) при 50 об./хв., при температурі 37--0,5 "С в дистильованій воді як розчинювальному середовищі.

На фіг. 2 показаний профіль розчинення ондансетрону з варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом, який вимірювали з використанням системи розчинення 2-ого типу (лопатевої) згідно з ОР при 50 об./хв., при температурі 370,5 "С в 0,1М НС ї фосфатному буфері з рН 6,8 як середовищі розчинення.

На фіг. З показаний профіль розчинення ондансетрону з варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом, який вимірювали з використанням системи розчинення 2-ого типу (лопатевої) згідно з О5Р при 50 об./хв., при

Зо температурі 370,5 "С в 0,1М НС ї фосфатному буфері з рН 6,8 як середовищі розчинення.

На фіг. 4 показані профілі розчинення ондансетрону з варіанта здійснення твердих лікарських форм з пролонгованим вивільненням за даним винаходом, які вимірювали з використанням системи розчинення 2-ого типу (лопатевої) згідно з О5Р при 50 об./хв., при температурі 37--0,5 "С в фізіологічно відповідному середовищі при рН в діапазоні від 1,2 до 72, відповідному значенням рН в шлунково-кишковому тракті.

На фіг. 5 показаний профіль середньої виміряної концентрації ондансетрону в плазмі залежно від часу, одержаний після введення різних варіантів здійснення твердих лікарських форм з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. б показаний логарифмічно перетворений профіль середньої концентрації ондансетрону залежно від часу, одержаний після введення різних варіантів здійснення твердих лікарських форм з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. 7 показана блок-схема процесу виготовлення препаратів ондансетрону гідрохлориду з пролонгованим вивільненням з номерами партій І 004-04001, -04003, -04005 ї -04007 згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 8 показана блок-схема процесу виготовлення препаратів ондансетрону гідрохлориду з пролонгованим вивільненням для тривалого введення з номерами партій І 004-04002, -04004, -04006 і -04008 згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 9 показана блок-схема процесу приготування розчину ізолюючої оболонки для лікарської форми з пролонгованим вивільненням згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 10 показана блок-схема процесу приготування суспензії кишковорозчинної оболонки для лікарської форми з пролонгованим вивільненням згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 11 показана блок-схема процесу приготування суспензії шару лікарського засобу, що негайно вивільняється, для лікарської форми з пролонгованим вивільненням згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 12 показана блок-схема процесу приготування суспензії для тривалого вивільнення для номерів партій з І 004-04002А по -04002Е згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 13 показана блок-схема процесу приготування суспензії для тривалого вивільнення 60 для партій з номерами з І 004-04002Е по -04002, з -04004А по -040040, з -04006А по -04006БЕ і з (с;

-04008А по -040088 згідно з варіантом здійснення даного винаходу.

На фіг. 14 показані профілі розчинення для бімодальних таблеток ондансетрону 28 мг (- 04001 їі -040014А) і бімодальних таблеток ондансетрону 36 мг (-04003).

На фіг. 15 показаний профіль розчинення для серцевин таблеток ондансетрону 28 мг (- 04005).

На фіг. 16 показані профілі розчинення серцевини таблетки ондансетрону 28 мг (-04007) і бімодальної таблетки ондансетрону 36 мг (-04007 А).

На фіг. 17 показані профілі розчинення (в мг) для бімодальних таблеток ондансетрону 28 мг (-04001 ї -040014А) і бімодальних таблеток ондансетрону 36 мг (-04003, -04007А і -040078).

На фіг. 18 показані профілі розчинення (в 95) для бімодальних таблеток ондансетрону 28 мг (-04001 ї -040014А) і бімодальних таблеток ондансетрону 36 мг (-04003, -04007А і -040078).

На фіг 19 показані профілі розчинення для таблеток з тривалим вивільненням ондансетрону 8 мг -040020, -040020-042Нне, -04002Е, -04002Е-042НС і -04002у.

На фіг 20 показані профілі розчинення для таблеток з тривалим вивільненням ондансетрону 8 мг (МоМе партій з -04004А по -040040).

На фіг 21 показані профілі розчинення для таблеток з тривалим вивільненням ондансетрону 8 мг (МоМео партій з -04006А по -040060).

На фіг 22 показані профілі розчинення для таблеток з тривалим вивільненням ондансетрону 8 мг (МоМео партій з -04008А по -040088).

На фіг. 23 показаний профіль лінійної середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу для тестованого продукту в 1-ий день, одержаний після введення варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. 24 показаний профіль лінійної середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу для тестованого продукту у 2-ий день, одержаний після введення варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. 25 показаний логарифмічно перетворений профіль середньої концентрації залежно від часу для тестованого продукту в 1-ий день, одержаний після введення варіанта здійснення

Зо твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. 26 показаний логарифмічно перетворений профіль середньої концентрації залежно від часу для тестованого продукту у 2-ий день, одержаний після введення варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. 27 показаний лінійний загальний профіль середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу для тестованого продукту і еталонного продукту, одержаний після введення варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

На фіг. 28 показаний логарифмічно перетворений загальний профіль середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу для тестованого продукту і еталонного продукту, одержаний після введення варіанта здійснення твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом і еталонного продукту.

Хоч описані вище креслення ілюструють розкриті на даний час варіанти виконання, також передбачені інші варіанти здійснення, що відмічено в обговоренні. У даному описі представлені ілюстративні варіанти здійснення шляхом представлення, а не обмеження. Фахівці в даній галузі можуть розробити множину інших модифікацій і варіантів здійснення, які входять в обсяг і суть принципів варіантів, розкритих на даний час.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС

Використовувані в даному описі наступні терміни мають викладені нижче визначення. "Гідропатія" стосується шкали характеристик розчинності, яка поєднує гідрофобність і гідрофільність амінокислот. Більш конкретно, цей термін стосується змінної шкали, аналогічної шкалі рН, яка надає відносні величини, що представляють відносний баланс між гідрофобними і гідрофільними компонентами амінокислоти. Типова шкала описана в РіїзКа еї аї.,.У. Спготаїцод. 216, 79, 1981, і названа "Відносний гідрофобний характер бічних ланцюгів амінокислот", де гліцин має значення 0, що означає відносно рівний баланс між гідрофобними і гідрофільними компонентами і може називатися як відносно "нейтральний", "збалансований", "слабко гідрофільний" або "слабко гідрофобний", ізолейцин має позитивне значення 1,83 і є сильно гідрофобним, а на протилежному кінці шкали аспарагінова кислота має негативне значення - бо 2,15 і може бути охарактеризована як сильно гідрофільна. Така шкала і характеристики гідропатії, описані в даному документі, добре відомі і зрозумілі фахівцям в даній галузі. "Монолітний" стосується таблеток, які не вимагають декількох шарів, спеціальних форм, осмотичних відділів і/або спеціалізованих оболонок, як правило, без стиків або швів, і їх можна таблетувати на сучасному високошвидкісному обладнанні для таблетування.

Термін "бімодальний", використовуваний в даному документі, стосується бімодальних профілів вивільнення лікарського засобу (швидке вивільнення/повільне вивільнення). "Антагоніст серотоніну" або "антагоніст 5-НТз-рецепторів" стосується класу лікарських засобів, використовуваних для профілактики і зняття нудоти і блювання. Вважається, що антагоністи серотоніну працюють, блокуючи ефекти хімічної сполуки серотоніну, який виробляється в головному мозку і в шлунку. Антагоністи 5-НТз-рецепторів, ефективні для профілактики і зняття нудоти і блювання, включають, але не обмежуються ними, доласетрон, гранісетрон, ондансетрон, палоносетрон, тропісетрон.

Термін "протиблювотний лікарський засіб" включає в себе протиблювотний лікарський засіб або його фармацевтично прийнятну сіль. Коли використовується термін "ондансетрон", він включає в себе фармацевтично прийнятну сіль (ондансетрон: НС).

Запропоновані тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням. Більш конкретно, даний винахід стосується бімодальних твердих лікарських форм з пролонгованим вивільненням для зменшення блювання, що викликається гастроентеритом. "Зменшення блювання, що викликається гастроентеритом,, можна виміряти шляхом моніторингу частоти (вимірюваної, наприклад, по кількості нападів блювання протягом певного періоду), тривалості (вимірюваної, наприклад, по кількості годин блювання), об'єму (вимірюваного, наприклад, в чашках для блювання), тяжкості (вимірюваної, наприклад, шляхом кількісної оцінки фізичних симптомів) іМабо дистресу, який відчуває пацієнт (вимірюваного, наприклад, по одержаному стресу і психологічних симптомах). У одному варіанті здійснення тверда лікарська форма з пролонгованим вивільненням включає в себе внутрішню частину, де внутрішня частина містить першу дозу ондансетрону; першу оболонку, де перша оболонка безпосередньо інкапсулює внутрішню частину твердої лікарської форми; оболонку з шару лікарського засобу, де оболонка з шару лікарського засобу безпосередньо інкапсулює першу оболонку, де оболонка з шару лікарського засобу містить другу дозу ондансетрону, де оболонка з шару лікарського засобу

Зо складає щонайменше 4 905 по вазі твердої лікарської форми, де друга доза дорівнює щонайменше 15 95 по вазі від загальної дози ондансетрону в твердій лікарській формі, і де перша доза дорівнює сумарній дозі мінус друга доза; і другу оболонку, де друга оболонка безпосередньо інкапсулює оболонку з шару лікарського засобу, де внутрішня частина має розчинність у воді Х, де перша оболонка, оболонка з шару лікарського засобу і друга оболонка мають розчинність у воді щонайменше "У, і де Х менше У. В одному варіанті здійснення тверда лікарська форма з пролонгованим вивільненням здатна вивільняти вибуховим чином приблизно 25 95 ондансетрону, а потім вивільняти інший ондансетрон за 16-20 годин з кінетикою нульового порядку. У одному варіанті здійснення тверда лікарська форма з пролонгованим вивільненням здатна вивільняти вибуховим чином приблизно 25 95 ондансетрону, а потім вивільняти інший ондансетрон за 20-30 годин з кінетикою нульового порядку.

Ондансетрон

Ондансетрон є ефективним протиблювотним агентом. Ондансетрон діє на центральну і/або периферичну нервову систему, переважно блокуючи серотонінові 5-НТз-рецептори.

Гідрохлорид (НСІ) ондансетрону є дигідратом, рацемічною формою ондансетрону. Ондансетрон має емпіричну формулу СівНізМзо-НСІ--Щ2О0, що має молекулярну масу 365,9. Дигідрат ондансетрону"НСІ є білим або бруднувато-білим порошком, який розчинний у воді і фізіологічному розчині.

Внутрішня частина ("серцевина") твердих лікарських форм за варіантом здійснення даного винаходу

Коли таблетка проходить через шлунково-кишковий тракт людини, вона проходить через зміни значення рН від приблизно 1,5 до приблизно 7,4. Слина у роті має нейтральний рн, шлунок має рН приблизно 1,5-4,0, а рН кишечнику складає приблизно між 5,0-7,5. Щоб лікарський засіб вивільнявся рівномірно (з кінетикою нульового порядку), його розчинення не повинно залежати від рН навколишнього середовища. Внутрішня частина ("серцевина") лікарської форми за даним винаходом може наближатися до доставки лікарського засобу з кінетикою нульового порядку.

Внутрішня частина - електролітна платформа

У одному варіанті здійснення винаходу внутрішня частина ("серцевина") складається з гідрофільного набухаючого матриксу, в який поміщені фармацевтично активний агент ("АРІ") і бо один або декілька електролітів. "Електролітна серцевина" являє собою склад з уповільненим вивільненням ("ЗК"). Один або декілька електролітів в поєднанні або з АРІ, або з іншою сіллю при реакції у водному середовищі викликають затвердіння матриксу. Швидкість зворотної дифузії (назовні) регулюють шляхом взаємодії внутрішньої частини з водним середовищем. Це, в свою чергу, індукує протікання реакції затвердівання залежним від часу чином в напрямку від зовнішньої границі углиб внутрішньої частини; затверділий продукт реакції, в свою чергу, обмежує зворотну дифузію АРІ, оскільки проникнення водного середовища всередину викликає посилення затвердіння від зовнішніх границь внутрішньої частини в напрямку до центра внутрішньої частини.

У внутрішній частині використовують явище колоїдної хімії "висолювання" для уповільнення кінетики набухання і ерозії неїоногенного полімерного матриксу, що містить АРІ і один або декілька електролітів. Присутність цих електролітичних сполук у вигляді іонізованих солей дозволяє формуватися дифузійним каналам, що не руйнуються; використовувані в минулому каналоутворюючі агенти не були іонізованими, тому дифузійні канали були непередбачувані, що приводило до поганих профілів вивільнення і втрати контролю. Електроліти також сприяють утворенню мікросередовища в таблетці, рН якої опосередковується рКа електроліту, тим самим посилюючи або пригнічуючи розчинність самого АРІ. У міру гідратації матриксу електроліти і полімер конкурують за воду, що надходить, з АРІ, що приводить до програмованої швидкості вивільнення. Внутрішня частина, таким чином, здатна до рівномірного, рН-незалежного вивільнення АРІ протягом часу до 24 годин, без урахування розчинності самого АРІ.

В результаті процесів іонної взаємодії/комплексоутворення/молекулярної і/або самоасоціації між лікарським засобом і електролітом, комбінації електроліт/лікарський засіб, рівномірно дисперговані в набухаючому полімері, такому як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), змінюють динаміку швидкості набухання матриці і ерозії набухаючого полімеру відповідно до змін рН у зовнішньому середовищі в діапазоні приблизно 1,5-7,0. Ці взаємодії приводять до контрольованого затвердівання матриксу. Таке затвердівання відповідає за контроль швидкості ерозії полімеру/розчинення і вивільнення лікарського засобу. За задумом, розчинник проникає на периферію таблетки, і швидка первинна взаємодія між лікарським засобом і електролітом, поміщеним в полімерний матрикс, викликає негайне затвердівання зовнішньої границі таблетки, швидкість затвердівання поступово зменшується в напрямку до центра серцевини матриксу

Зо залежним від часу чином протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом 24 годин).

Диференціальна швидкість затвердівання матриксу є рушійним принципом у внутрішній частині, яка залежить від швидкості потрапляння рідини в серцевину внутрішньої частини і контролюється нею. З одночасним залежним від часу зниженням цілісності шару гелю, знижується і швидкість дифузії лікарського засобу. Це явище компенсує збільшення довжини дифузійного шляху і зменшення площі поверхні зменшуваної серцевини, які виникають через набухання полімеру. Таким чином, досягається краще контрольоване, переважно з кінетикою нульового порядку, вивільнення лікарського засобу. Процес вивільнення лікарського засобу може бути розтягнутий до 24 годин. Контроль змін в твердості серцевини і синхронізації фронту жорсткості/набухання і описаних відступаючих фазових границь, а також ерозії границь фронту розчинення (тобто ерозії периферії таблетки), приводить до контрольованого вивільнення лікарського засобу, переважно включаючи кінетику нульового порядку. Необов'язково, затвердіння полімерного матриксу легко досяжне шляхом взаємодії з подвійною сіллю. Ця комбінація бінарної солі також рівномірно диспергована в полімерному матриксі, який через іонну взаємодію/комплексоутворення/молекулярне і/або самооб'єднання, збільшує відносну міцність і жорсткість матриксу, приводячи до контрольованого вивільнення лікарського засобу з механізмом, аналогічним описаному вище.

Одним гідрофільним матриксним матеріалом, використовуваним у внутрішній частині, є

НРМС КАМ. Це неіїоногенний набухаючий гідрофільний полімер, що виробляється "Пе Юох/

Спетіса! Сотрапу" під торговою назвою "Меїпосе!". НРМО КАМ також скорочено називається

НРМС КАМР, де "Р" стосується ефіру целюлози вищої якості, розробленого для препаратів з контрольованим вивільненням "4" в абревіатурі означає, що полімер має номінальну в'язкість (при 2 95-му вмісті у воді) 4000. Процент метоксильних груп і гідроксипропільних груп становить 19-24 і 7-12, відповідно. Зовні НРМС КАМ являє собою вільносипкий сніжно-білий порошок, що має обмеження по розміру частинок, коли 90 95 частинок проходять через сито 100 меш.

Існують і інші типи НРМС, такі як КТО0ОЇ МР, КІ5МР, КІТООМР, Е4МР ї ЕТОМР СК з номінальною в'язкістю 100, 1500, 100000, 4000 і 10000, відповідно.

Оскільки внутрішня частина складається з нековалентно зв'язаної матриці, процес виготовлення являє собою по суті двоетапний процес сухого змішування і прямого пресування.

У одному варіанті здійснення сіль диспергують в матриксі з концентрацією в діапазоні від бо приблизно 50 95 до приблизно 100 95 по вазі полімерної матриці. У одному варіанті здійснення сіль вибирають з одного або двох членів групи, що складається з хлориду натрію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, цитрату натрію, бісульфату натрію, сульфіту натрію, сульфату магнію, хлориду кальцію, хлориду калію і карбонату натрію.

Вважають, що внаслідок взаємодії між лікарським засобом і сіллю поступово утворюється комплекс в оточуючому набухаючому матриксі, оскільки це відбувається залежним від часу чином, в міру того як розчинник, що вивільняє лікарський засіб, проникає всередину таблетки.

Аналогічним чином, оскільки каталізатором для ініціації вивільнення лікарського засобу є проникнення рідини всередину, швидкість вивільнення лікарського засобу також контролюється затвердіванням сольового комплексу, що розповсюджується всередину.

Бінарна система солей (наприклад, хлориду кальцію і карбонату натрію) також може бути використана, і в цьому випадку реакція затвердівання може бути функцією взаємодії солей.

Хлорид кальцію може бути включений для утворення комплексу з карбонатом натрію. У цій комбінації, продуктами реакції є нерозчинний карбонат кальцію і розчинний формувач каналів, хлорид натрію. Таким чином, карбонат кальцію сам впроваджується в полімерний матрикс, ініціює затвердівання і повільно розчиняється з проникненням рідини і подальшим створенням дифузійних каналів, у міру того як лікарський засіб дифундує назовні. Аналогічним чином, інші бінарні комбінації солей виявляють залежні від часу властивості "затвердівання/розм'якшення".

Необхідну кількість солі можна визначити, враховуючи розчинність лікарської речовини, природу полімеру і необхідний ступінь затвердівання матриксу. У випадку дилтіазему гідрохлориду в матриксі НРМС, 100 мг бікарбонату натрію забезпечує затвердівання матриксу, придатне для контрольованого вивільнення з кінетикою нульового порядку, тоді як у випадку тієї ж кількості лікарського засобу в іншому полімері, такому як поліетиленоксид, 50 мг бікарбонату натрію, мабуть, є ідеальним для досягнення контрольованого вивільнення з кінетикою нульового порядку.

Фармацевтично активний інгредієнт може бути вибраний з групи, що складається з апрепітанту (Еменду), дексаметазону, доласетрону (Анземету), дронабінолу (Маринолу), дроперидолу (Інсапсину), гранісетрону (Китрилу), галоперидолу (Галдолу), метилпреднізолону (Медролу) метоклопраміду (Церукалу), набілону (Цесамету), ондансетрону (Зофрану), палоносетрону (Алокси), прохлорперазину (Прокомпу) і їх фармацевтично прийнятних солей

Зо або їх комбінацій.

У одному варіанті здійснення внутрішня частина твердої лікарської форми за даним винаходом являє собою гідрофільний набухаючий полімерний матрикс, що має дисперговану в матриксі фармацевтично ефективну кількість щонайменше одного антагоніста серотоніну, ступінь солюбілізації якого по суті не залежить від рН в діапазоні від 1,5 до 7,5, і неорганічну сіль, де неорганічна сіль присутня в концентрації в діапазоні від 50 до 100 90 по вазі полімерного матриксу. У одному варіанті здійснення неорганічна сіль являє собою цитрат натрію. У одному варіанті здійснення гідрофільним набухаючим полімерним матриксом Є гідроксипропілметилцелюлоза або поліетиленоксид.

Внутрішня частина, описана вище, може бути одержана способом, розкритим в патенті США

Мо 6090411, який включений в даний опис шляхом посилання через ідеї, розкриті в ньому.

Внутрішня частина - амінокислотна платформа

У одному варіанті здійснення винаходу внутрішня частина ("серцевина") складається з екстрагранулярного (зовнішнього відносно гранул) гідрофільного полімеру, в якому диспергована множина гранул АРІ, гранульованих щонайменше з однією амінокислотою і інтрагранулярним (що міститься в гранулах) полімером. "Амінокислотна серцевина" або "АА- серцевина" являє собою склад з уповільненим вивільненням ("ЗК"). Гранули дисперговані в екстрагранулярному гідрофільному полімері з утворенням монолітного матриксу.

Екстрагранулярний полімер швидше гідратується відносно інтрагранулярного полімеру. Швидка гідратація екстрагранулярного полімеру сприяє одержанню лінійного профілю вивільнення лікарського засобу і приблизно 100 95-му розчиненню, хоч збільшення тривалості вивільнення і зниження ефекту вибухового вивільнення часто властиві лікарським формам з пролонгованим вивільненням. Лінійна швидкість вивільнення може бути адаптована для задоволення вимог кожного варіанта застосування шляхом вибору полімерів для різних швидкостей розчинення. У одному варіанті здійснення досягається час вивільнення від 12 до 24 годин.

Інтрагранулярний полімер об'єднують з АРІ і щонайменше з однією амінокислотою для утворення гранул. Інтрагранулярний полімер може бути одним або декількома з наступних полімерів: полівінілацетат, галактоманановий полісахарид, такий як гідроксипропіловий гуар, гуарова камедь, камедь плодів ріжкового дерева, пектин, гуміарабік, трагакант, камедь карайї, прості ефіри целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), а також інші камеді і бо прості ефіри целюлози, які будуть вибрані фахівцем в даній галузі по властивостях, відповідних ідеї даного винаходу. У одному варіанті здійснення інтрагранулярний полімер являє собою галактоманановий полісахарид, гуарову камедь (з діапазоном в'язкості 75-6000 сП для 1 95-ого розчину при 25 "С у воді і розміром частинок 10-300 мкм).

Інтрагранулярний полімер у внутрішній частині присутній в кількості від 4 до 4595 від загальної ваги лікарської форми. Конкретний тип інтрагранулярного полімеру і кількість використовуваного інтрагранулярного полімеру вибираються залежно від бажаної швидкості вивільнення лікарського засобу, в'язкості полімеру, бажаної кількості лікарського засобу і розчинності лікарського засобу. Інтрагранулярний полімер гідратується менш швидко, ніж екстрагранулярний полімер. Відносна різниця в швидкості гідратації між двома полімерами створює менш в'язкий інтрагранулярний полімер і більш в'язкий екстрагранулярний полімер. З часом різниця у в'язкості сприяє безперервній ерозії і розпаду твердої лікарської форми.

Амінокислоти можуть використовуватися в даному варіанті здійснення по двох основних причинах. По-перше, амінокислоти є фактором, що визначає в'язкість полімерів. Як було відмічено вище, з перебігом часу різниця у в'язкості між екстрагранулярним і інтрагранулярним полімерами сприяє безперервній ерозії і розпаду серцевини, сприяючи приблизно 100 95-му вивільненню лікарського засобу. Іншим важливим аспектом використання амінокислот в гранулах є те, що гідропатія амінокислоти може використовуватися для модулювання розчинності і вивільнення лікарського засобу.

Таким чином, амінокислоту вибирають по гідропатії залежно від характеристик розчинності активної речовини. Коли сполука є щонайменше помірно розчинною у воді, тобто, наприклад, помірно розчинною, розчинною або має більш високий рівень розчинності згідно з визначеним в

Фармакопеї США, використовується амінокислота, яка має відносно рівний баланс між гідрофільною і гідрофобною складовими, тобто є нейтральною або збалансованою, або близька до нейтральної, або є відносно більш сильно гідрофільною.

Наприклад, розчинення і вивільнення розчинних або слабкорозчинних здатних утворювати іони лікарських сполук, таких як верапаміл-НСІ, можна контролювати шляхом включення однієї або декількох амінокислот в гранули. Без прив'язки до якої-небудь конкретної теорії вивільнення лікарського засобу і розчинення, вважають, що природа процесу гранулювання є такою, що, оскільки компоненти складу вступають в тісний молекулярний контакт, гранулювання зменшує

Зо доступну площу поверхні частинок, тим самим знижуючи початкову швидкість гідратації. У гранульованих складах карбоксильні (СООН/У) групи і аміногрупи (МНг/МНз") амінокислоти мають можливість взаємодіяти з гідроксильними групами на полімері, таким чином опосередковуючи набухання, в'язкість і гелеві властивості полімеру і тим самим контролюючи опосередковану набуханням дифузію лікарського засобу. Одночасно карбоксильні групи амінокислот можуть також взаємодіяти з відповідними полярними замісниками в молекулі лікарського засобу, такими як вторинні або третинні аміни. Крім того, гідрофільний і іоногенний характер амінокислот забезпечує їх інтенсивну гідратацію у водному розчині. Отже, ця амінокислота сприяє ерозії, але також конкурує як з полімером, так і з лікарським засобом за поглинання води, необхідної для гідратації і розчинення.

Однак, коли діюча сполука має розчинність нижче помірної, включаючи слабкорозчинні або нерозчинні діючі сполуки, використовується комбінація щонайменше з двох амінокислот, одна з яких є сильно гідрофобною, а інша є відносно більш гідрофільною, ніж гідрофобний компонент, тобто є приблизно нейтральною або збалансованою і до сильно гідрофільної.

Амінокислотний компонент гранул може включати будь-які фармацевтично прийнятні а- аміно- або ВДВ-амінокислоти, солі с-аміно- або ДВ-амінокислот або будь-яку їх комбінацію.

Прикладами придатних а-амінокислот є гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, пролін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, лізин, аргінін, гістидин, серин, треонін, цистеїн, аспарагін і глутамін. Прикладом Вр-амінокислоти є р-аланін.

Тип амінокислот, використовуваних в цьому варіанті здійснення внутрішньої частини, може бути описаний як гідрофільні, гідрофобні, солі гідрофільних або гідрофобних амінокислот або будь-яка їх комбінація. Придатні для використання гідрофобні амінокислоти включають, але не обмежуються ними, ізолейцин, фенілаланін, лейцин і валін. Крім того, в гранулах можуть бути використані гідрофільні амінокислоти, такі як гліцин, аспартат і глутамат. Зрештою, будь-яка амінокислота і будь-яка амінокислота в комбінації з іншою амінокислотою можуть використовуватися в даному винаході для підвищення розчинності лікарського засобу.

Докладний список амінокислот, які можуть бути використані в даному винаході, і гідропатію кожної з них див. в АїЇрегі І. І еппіпдег еї аї., Ргіпсіріе5 ої Віоспетівігу 113 (214 еа. Умогйп

Рибріїєпетгз 1993).

Тип і кількість амінокислот можуть бути вибрані залежно від бажаної кількості лікарського 60 засобу, бажаної швидкості вивільнення лікарського засобу і розчинності лікарського засобу.

Амінокислота в лікарській формі складає, як правило, від 4 до 45 95 від загальної ваги лікарської форми. У одному варіанті здійснення кількість амінокислоти складає від 11 до 29 95 по вазі від загальної ваги лікарської форми.

Гранули можуть бути необов'язково змішані з матеріалом оболонки, наприклад стеаратом магнію або іншими гідрофобними похідними стеаринової кислоти. Використовувана кількість матеріалу оболонки може варіювати від 1 до З 95 від загальної ваги лікарської форми. Звичайно, стеарат магнію використовується для полегшення виробництва, наприклад для поліпшення сипкості, але в даному винаході стеарат магнію має додаткову перевагу, уповільнюючи розчинення завдяки гідрофобній природі матеріалу оболонки. Тому стеарат магнію може використовуватися для додаткового коректування розчинності лікарської форми і додаткового уповільнення вивільнення лікарського засобу з гранул.

Для додаткового підвищення механічних властивостей і/або впливу на швидкість вивільнення лікарського засобу гранули можуть також містити невеликі кількості інертних фармацевтичних наповнювачів і зв'язуючих/гранулюючих агентів, як звичайно прийнято в даній галузі. Приклади інертних фармацевтичних наповнювачів включають: лактозу, сахарозу, мальтозу, мальтодекстрини, декстрини, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, фруктозу, сорбіт, гідрофосфат і фосфат кальцію. Приклади гранулюючих агентів/зв'язуючих речовин включають крохмаль, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу або гідроксипропілметилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози або полівінілпіролідон, гуміарабік, трагакант і сахарозу. Також можуть використовуватися інші придатні наповнювачі, як очевидно фахівцю в даній галузі.

Залежно від фізичних і/або хімічних властивостей лікарського засобу, може бути використана процедура вологого гранулювання (з використанням водної або органічної гранулюючої рідини) або процедура сухого гранулювання (наприклад, грудкування або вальцювання).

Після гранулювання фармацевтично активної сполуки, інтрагранулярного полімеру, амінокислоти і, необов'язково, наповнювачів і гідрофобних матеріалів оболонки, гранули потім змішують з екстрагранулярним полімером і диспергують в ньому.

Екстрагранулярний полімер може бути одним або декількома з наступних полімерів: поліетиленоксид, галактоманановий полісахарид, такий як гідроксипропіловий гуар, гуарова камедь, камедь плодів ріжкового дерева, пектин, гуміарабік, трагакант, камедь карайї, прості

Зо ефіри целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), а також інші камеді і прості ефіри целюлози, які будуть вибрані фахівцем в даній галузі по властивостях, відповідних ідеї даного винаходу. Екстрагранулярний полімер може являти собою галактоманановий полісахарид, такий як гуарова камедь (з діапазоном в'язкості 75-6000 СП для 1 95-ого розчину при 25 "С у воді і розміром частинок 10-300 мкм). Як було відмічено вище, екстрагранулярний полімер повинен швидко гідратуватися і досягати високого рівня в'язкості за більш короткий період часу в порівнянні з інтрагранулярним полімером.

Різниця в швидкості гідратації між екстрагранулярним полімером і інтрагранулярним полімером досягається трьома основними способами: (1) шляхом вибору полімерів на основі відмінностей в розмірі частинок; (2) шляхом вибору полімерів на основі відмінностей в молекулярній масі і хімічному складі; і (3) шляхом вибору полімерів на основі комбінації (1) і (2).

Хоч даний опис фокусується в основному на полімерах, вибраних по відмінностях в розмірах частинок, можна досягнути результатів за даним винаходом з використанням інтрагранулярного полімеру з молекулярною масою і/або хімічним складом, відмінними від таких у екстрагранулярного полімеру. Наприклад, поліетиленоксид може бути використаний як інтрагранулярний полімер, а гуарова камедь - як екстрагранулярний полімер.

Розмір частинок є ще однією відмітною особливістю комерційної гуарової камеді, оскільки більш великі частинки забезпечують швидку дисперсію, в той час як більш дрібні частинки ідеально придатні для швидкої гідратації. Тому, для того, щоб досягнути бажаного результату даного винаходу, у одному варіанті здійснення, більш дрібні частинки використовуються для екстрагранулярного полімеру, а більш великі частинки використовуються для інтрагранулярних полімерних частинок. Брошура від НЕКСИГЕЗ Іпсогрогаїей з назвою "ЗирегсокЮ (зцаг сит, 1997" містить типові властивості гуарової камеді різних марок і розмірів частинок. Інші швидко гідратовані екстрагранулярні полімери, які можуть бути використані, включають: поліетиленоксид (РЕОС), прості ефіри целюлози і полісахариди, такі як гідроксипропіловий гуар, пектин, гуміарабік і трагакант, камедь карайї, суміші вищезгаданих полімерів і будь-яких інших полімерів, що вибираються фахівцем в даній галузі по властивостях, відповідних ідеї даного винаходу. Кількість і тип екстрагранулярного полімеру вибирають залежно від необхідної кількості лікарського засобу, швидкості вивільнення лікарського засобу і розчинності лікарського засобу. Було знайдено, що придатним є діапазон, який становить приблизно 4-47 95 (від бо загальної ваги таблетки) екстрагранулярного полімеру. У одному варіанті здійснення діапазон вмісту екстрагранулярного полімеру складає від приблизно 15 95 до приблизно 47 95 (від загальної ваги таблетки).

У внутрішню частину може бути включена терапевтична кількість АРІ, наприклад до приблизно 75 95 від загальної ваги лікарської форми. При цій кількості лікарського засобу внутрішня частина наближається до лінійного профілю вивільнення з мінімальним або відсутнім ефектом вибухового вивільнення. Однак за бажанням кваліфікованого фахівця екстрагранулярний полімер може містити додаткові кількості фармацевтично активної сполуки для досягнення більш швидкого вивільнення лікарського засобу або для індукції ефекту вибухового вивільнення, а також може містити амінокислоти, щоб опосередковувати розчинення фармацевтично активної сполуки, описаної вище.

Таблетована пероральна лікарська форма з пролонгованим вивільненням, необов'язково, може бути покрита полімерами, пластифікаторами, матуючими агентами і барвниками, як прийнято в даній галузі.

У одному варіанті здійснення внутрішня частина твердої лікарської форми за даним винаходом являє собою: (1) множину гранул, що містять (а) щонайменше один антагоніст серотоніну; (Б) щонайменше одну амінокислоту; і (с) інтрагранулярний полімер, причому інтрагранулярний полімер міститься в кількості від 4 до 45 905 по вазі від загальної лікарської форми; і (2) гідрофільний екстрагранулярний полімер, в якому дисперговані гранули; причому екстрагранулярний полімер міститься в кількості від 4 до 47 95 по вазі від загальної лікарської форми і більш швидко гідратується, ніж інтрагранулярний полімер, де амінокислота вибирається по характеристиках гідропатії залежно від характеристик розчинності щонайменше одного антагоніста серотоніну і міститься в кількості від 11 до 29 95 по вазі від загальної лікарської форми. У одному варіанті здійснення, коли щонайменше один антагоніст серотоніну є щонайменше помірно розчинним у воді, амінокислота має відносно рівний баланс між гідрофобними і гідрофільними складовими або є відносно більш гідрофільною. У варіанті здійснення, коли щонайменше один антагоніст серотоніну менше ніж помірно розчинний у воді, амінокислота являє собою комбінацію щонайменше з двох амінокислот, одна з яких є помірно або сильно гідрофобною, а інша є відносно більш гідрофільною. У одному варіанті здійснення інтрагранулярний полімер містить щонайменше одну з наступних сполук: полівінілацетат,

Зо галактоманановий полісахарид, вибраний з групи, що складається з гідроксипропілового гуару, гуарової камеді, камеді плодів ріжкового дерева, пектину, гуміарабіку, трагаканту, камеді карайї, або прості ефіри целюлози. У одному варіанті здійснення амінокислота вибрана з групи, що складається з: а) а-амінокислоти, Б) В-амінокислоти, с) комбінації а- і В-амінокислоти. У одному варіанті здійснення а-амінокислота є щонайменше одним членом, вибраним з групи, що складається з гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, проліну, аспарагінової кислоти, глутамінової кислоти, лізину, аргініну, гістидину, серину, треоніну, цистеїну, аспарагіну і глутаміну. У одному варіанті здійснення комбінація а- і В-амінокислот містить В-аланін, і щонайменше одну а-амінокислоту вибирають з групи, що складається з гліцину, аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, фенілаланіну, проліну, аспарагінової кислоти, глутамінової кислоти, лізину, аргініну, гістидину, серину, треоніну, цистеїну, аспарагіну і глутаміну. У одному варіанті здійснення амінокислота вибрана з групи, що складається з: а) збалансованої амінокислоти, що має відносно рівний баланс між гідрофобними і гідрофільними складовими, або відносно більш гідрофільної амінокислоти, або Б) комбінації (ї) збалансованої амінокислоти або відносно більш гідрофільної амінокислоти і (ії) гідрофобної амінокислоти. У одному варіанті здійснення збалансована амінокислота містить гліцин. У одному варіанті здійснення винаходу внутрішня частина містить гліцин і гідрофобну амінокислоту, вибрану з ізолейцину, валіну і фенілаланіну. У одному варіанті здійснення множину гранул змішують з гідрофобним матеріалом оболонки. У одному варіанті здійснення винаходу гідрофобний матеріал оболонки являє собою стеарат магнію. У одному варіанті здійснення винаходу гідрофобний матеріал оболонки складає від 1 до З 95 від загальної ваги лікарської форми.

Внутрішня частина, описана вище, може бути виготовлена способом, описаним в патенті

США Мо 6517868, який включений в даний опис шляхом посилання через ідеї, розкриті в ньому.

Перша і друга оболонки

Перша і друга оболонки бімодальної твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом є нефункціональними оболонками, які діють як технологічні добавки. Перша оболонка і друга оболонка не здійснюють суттєвого впливу на вивільнення АРІ з лікарської форми. У одному варіанті здійснення перша і друга оболонки містять гідрофільний матеріал. У одному варіанті здійснення гідрофільним матеріалом є гіпромелоза. У одному варіанті здійснення гіпромелозою є Меїйпосе! Е5. У одному варіанті здійснення перша і друга 60 оболонки додатково містять добавку для оболонки РіазАСКУ! "М, водну емульсію гліцерилмоностеарату і триетилцитрату (розроблену Етегзоп Кезоигсев, Іпс., Моггібїом/п, РА,

ОБА). В одному варіанті здійснення РіазАСКУ!| М, використовуваний в першій і другій оболонках, належить до класу 120. В одному варіанті здійснення РіазхАСЕУї тм Т20 являє собою 20 ФЗУо-ну водну суспензію, що містить протидіючий прилипанню агент, пластифікатор і стабілізатор. Гіпромелоза являє собою неіоногенний полімер, що не залежить від рН, утворений шляхом часткового заміщення О-метильованими і О-(2-гідроксипропілованими) групами.

Категорії гіпромелози варіюють залежно від ступеня заміщення, що впливає на в'язкість. НРМС

КАМ Ргетіцт має в'язкість 3550 мПа:с, тоді як НРМСО Е5 Ргетішт ІМ являє собою полімер з низьким класом в'язкості, що має в'язкість 5 мПа:с. Гіпромелоза розчинна в холодній воді і утворює колоїдну в'язку рідину.

Верхня оболонка з шару лікарського засобу

Верхня оболонка з шару лікарського засобу твердої лікарської форми з пролонгованим вивільненням за даним винаходом є шаром лікарського засобу з негайним вивільненням ("Р").

У одному варіанті здійснення верхня оболонка з шару лікарського засобу підібрана так, щоб забезпечити вибухове вивільнення близько 25 95 АРІ, що при пероральному прийомі твердої дозованої форми привело б до того, що близько 25 95 АРІ вивільнялося б в шлунку. У одному варіанті здійснення верхня оболонка з шару лікарського засобу або шар з негайним вивільненням лікарського засобу містить ондансетрону гідрохлорид, гіпромелозу і РіазАСЕУї "М,

У одному варіанті здійснення гіпромелозою, використовуваною в ІВ-шарі, є Мемшйосеї Е5.

Додаткові шари - ентеросолюбільна оболонка

У одному варіанті здійснення тверда лікарська форма з пролонгованим вивільненням за даним винаходом додатково включає в себе ентеросолюбільну оболонку. У одному варіанті здійснення шар ентеросолюбільної оболонки розташований між першою оболонкою і верхнім шаром лікарського засобу. У одному варіанті здійснення, ентеросолюбільною оболонкою є

ЕШООКАСІТФ 1300-55. У одному варіанті здійснення шаром ентеросолюбільної оболонки є

ЕООКАСІТФ БЕЗ 300. У одному варіанті здійснення ентеросолюбільною оболонкою є

ЗЦКЕТЕКІСФ.

Тверді пероральні лікарські форми за даним винаходом

У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма за даним винаходом

Зо включає в себе загалом 24 мг ондансетрону (або еквівалентну кількість ондансетрону-НСІ). У одному варіанті здійснення 18 мг ондансетрону присутньо в серцевині лікарської форми, і 6 мг ондансетрону присутньо у верхньому шарі лікарського засобу.

У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма за даним винаходом включає в себе загалом 12 мг ондансетрону (або еквівалентну кількість ондансетрону-НСІ). У одному варіанті здійснення 9 мг ондансетрону присутньо в серцевині лікарської форми, і З мг ондансетрону присутньо у верхньому шарі лікарського засобу.

У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма за даним винаходом включає в себе загалом 28 мг ондансетрону (або еквівалентну кількість ондансетрону-НСІ). У одному варіанті здійснення винаходу 20 мг ондансетрону присутньо в серцевині лікарської форми, і 8 мг ондансетрону присутньо у верхньому шарі лікарського засобу.

У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма за даним винаходом включає в себе загалом 36 мг ондансетрону (або еквівалентну кількість ондансетрону-НСІ). У одному варіанті здійснення 28 мг ондансетрону присутньо в серцевині лікарської форми, і 8 мг ондансетрону присутньо у верхньому шарі лікарського засобу.

Схема введення

У одному варіанті здійснення тверду пероральну лікарську форму за даним винаходом, яка включає в себе загалом 24 мг ондансетрону (у вигляді еквівалентної кількості ондансетрону-

НС), вводять дорослій людині або дитині (старше 12 років), що страждає від гострого гастроентериту, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження ефекту без необхідності повторного введення протягом хвороби, яка звичайно продовжується приблизно один день. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

У одному варіанті здійснення тверду пероральну лікарську форму за даним винаходом, яка включає в себе загалом 12 мг ондансетрону (у вигляді еквівалентної кількості ондансетрону-

НС), вводять дитині (молодше 12 років), що страждає від гострого гастроентериту, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження ефекту без необхідності повторного введення протягом хвороби, яка звичайно продовжується приблизно один день. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом 60 як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

НС), вводять дорослій людині або дитині (старше 12 років), що страждає від тривалого гастроентериту, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення (один раз на день).

Вивільнення оондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

НС), вводять дитині (молодше 12 років), що страждає від тривалого гастроентериту, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

У одному варіанті здійснення тверду пероральну лікарську форму за даним винаходом, яка включає в себе загалом 28 мг ондансетрону (у вигляді еквівалентної кількості ондансетрону-

НС), вводять дорослій людині або дитині (старше 12 років), що страждає від тривалого гастроентериту, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

У одному варіанті здійснення тверду пероральну лікарську форму за даним винаходом, яка включає в себе загалом 36 мг ондансетрону (у вигляді еквівалентної кількості ондансетрону-

НС), вводять дорослій людині або дитині (старше 12 років), що страждає від тривалого гастроентериту, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення. Вивільнення

Зо ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма за даним винаходом включає в себе загалом 12 мг ондансетрону (у вигляді еквівалентної кількості ондансетрону-

НС). Лікарську форму розділяють навпіл і дають дитині у віці 4-12 років, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення, наприклад через кожні 8 годин. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

НОСІ), вводять вагітній пацієнтці, що страждає від блювання вагітних, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

НОСІ), вводять вагітній пацієнтці, що страждає від блювання вагітних, щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту. Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської бо форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

НС), вводять пацієнту, що має синдром подразненого кишечнику з переважанням діареї (ІВ5-

ОБ), щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту.

Протягом хвороби може виявитися необхідним повторне введення. Вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує дію ондансетрону протягом як мінімум 16 годин, що приводить до зниження частоти будь-чого з блювання, нудоти або діареї у пацієнта.

Ор), щоб забезпечити швидке полегшення симптомів і збереження лікувального ефекту.

Наступні приклади наведені, щоб забезпечити для середніх фахівців в цій галузі повне розкриття винаходу і опис того як здійснювати і застосовувати описаний винахід, і вони не призначені для обмеження обсягу того, що автори винаходу вважають своїм винаходом, а також вони не повинні створювати уявлення про те, що представлені нижче експерименти є єдино проведеними. Були зроблені зусилля для забезпечення точності відносно використовуваних чисел (наприклад, кількостей, температури і т. д.), але потрібно враховувати деякі експериментальні помилки і відхилення. Якщо не вказане інше, частини є ваговими частинами, молекулярна вага є середньоваговою молекулярною вагою, температура наведена в градусах Цельсія, а тиск дорівнює або близький до атмосферного.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1: виготовлення внутрішніх серцевин, що містять 18 мг ондансетрону

Таблиця 1

Внутрішня серцевина, що містить 18 мг ондансетрону; серцевина містить амінокислоту ("АА-серцевина")

Меме| Інгредієнти | бб(ваг) | мг/таблетку |Фактична вага, г/партію

ВЕНИ НРУ НОР ЧНННЯ НН Уч

Склад з амінокислотою ("АА-серцевина") виготовляли з використанням вологої грануляції з низьким зусиллям зсуву. Мікрокристалічну целюлозу Амісекю РН-102, ондансетрон-НСЇ, гліцин і

Зо НРМСОС К15М змішували в М-подібному змішувачі з об'ємом 0,028 м протягом 10 хвилин, вивантажували і прибирали грудки, використовуючи Сотії, обладнаний ситом 20 меш.

Попередню суміш потім гранулювали в Норагі 0300 шляхом додавання води до суміші при перемішуванні. Після додавання води матеріал перемішували протягом ще 2 хвилин. Матеріал гранулювали при достатньому, але не дуже сильному зволоженні, тому не додавали додаткову кількість води. Вологу масу просівали через сито 8 меш і потім висушували в сушильній шафі.

Висушені гранули перемелювали з використанням Соті! з ситом 18 меш, змішували з екстрагранулярною НРМСОС КтТО0ЇМ і мастильною речовиною. Пресування кінцевої суміші проводили на 36-позиційному пресі Кікизиі з використанням 8х15 мм модифікованого овального прес-інструмента.

Таблиця 2

Внутрішня серцевина, що містить 18 мг ондансетрону; серцевина містить електроліт ("серцевина з електролітом")

Меме | Інгредієнти | 96(ваг) | мг/таблетку |Фактична вага, г/партію) 00100 Юндансетрон-НСІ 20201 601,10" 2 Гіпромелоза, О5Р-чистоти 26,70 100,00 267023

Меїносе! КАМ Ргетішт СА

Безводний цитрат натрію, О5Р- 13,35 50,00 133511

З истоти (дрібногранульований)

Мікрокристалічна целюлоза, МЕ- 54,02 202,30 53402 4 истоти (АмісеІ(Ф РН-102

Бо ртвви магнію, МЕ-чистоти 53,40 рослинного походження

Всьою 77777777 | обо 374,50 10000,00 "Регулюється залежно від сили дії АРІ: МСС зменшують для компенсації; 120,2 мг ондасетрону-НСІ еквівалентно 18 мг ондасетрону.

Склад з електролітом ("серцевину з електролітом") виготовляли шляхом змішування і пресування. Всі матеріали просівали окремо через ручне сито 30 меш, завантажували в М- подібний змішувач і змішували протягом 15 хвилин, а потім додавали мастильну речовину.

Пресування кінцевої суміші проводили на 36б-позиційному пресі Кікизиії з використанням 7х13 мм модифікованого овального прес-інструмента.

Приклад 2: перша і друга ізолюючі оболонки; необов'язкова ентеросолюбільна оболонка

Таблиця З

Склад ізолюючої оболонки (внутрішньої оболонки і верхньої оболонки) оМмеме | 1 Інгредієнти////////////// | б(ваг) | г/партіюї//

Гіпромелоза (Меїпосеї Е5) 600 | 109,2

РіазАСем їм Т20 060 10,92 93,40 1699,88 1 |ЇВсого7////777777777777777717171111111111111111111111ро тоб, 1820,00 "Розмір партії для однієї ізолюючої оболонки, приблизно з 3095-им надлишком.

Таблиця 4

Склад ентеросолюбільної оболонки

Мама | 7 інгтредієнти////////////// | Об(ваг) | сг/партіюї//

ЕШОВАСІТФ 1300-55 (30 95-на дисперсія) 71,22 1365,68 0000000 |РіазАСеУЇї м Т20 (20 95-на емульсія) 10,68 204,13

Триетилцитрат 21,24 17,02 768,86 ши ЕТ ня НН ОТОЖ, 2359,91 "Розмір партії включає в себе 3095-ий надлишок.

Розчин ізолюючої оболонки був виготовлений шляхом розчинення Меїпосе! Е5 у воді і подальшого додавання РіазАСЕМмІ м. Суспензію для ентеросолюбільної оболонки виготовляли шляхом змішування води, триетилцитрату і РіавхАСКУї! м, Додавали дисперсію ЕООКАСІТФ; суспензію перемішували протягом 30 хвилин, а потім просівали через сито 60 меш. Суспензію з діючою речовиною виготовляли, спочатку розчиняючи МеїйосеІ Е5 у воді, і окремо диспергували ондансетрон у воді і гомогенізували. Розчин Меїйосеї потім додавали до суспензії лікарського засобу і додавали РіазАСЕУї "М,

Приклад 3: верхня оболонка з шару лікарського засобу

Таблиця 5

Склади оболонки з лікарським засобом 11111213

РіавАСВМІ тмТ20 | 0,90 | 24,68 | 3291 | 3126 | 090 о | Очищенавода | 9310 | 2553113 | 340418 | 323397 | 930

І | Всьою | 700,00 | 274235 | 365647 | 3473,65 | 10000 "Розмір партії включає 18 9о надлишку для врахування втрат при виготовленні.

Таблетки покривали необхідними оболонками, перерахованими в таблицях 6-8. Збільшення ваги контролювали шляхом вимірювання ваги 50 таблеток кожні 10 хвилин. Завдяки наявності обладнання, перші дві партії були покриті оболонками з використанням лабораторного (КУ) пристрою для нанесення оболонок (О'Нага ГармхХ). Третя партія була виготовлена з використанням СОМР-обладнання, яке буде використовуватися для СТМ-виробництв (речовин для клінічних випробувань).

Таблиця 6

Параметри нанесення оболонки; продукт 1 оболонка оболонка завантаження лотка (об./хв.) розпилення (г/хв.) потік (м3/хв.) шен! 001111 нанесення оболонки

Таблиця 7

Параметри нанесення оболонки; продукт 2 оболонка оболонка завантаження лотка (об./хв.) розпилення (г/хв.) потік (м3/хв.) ше! 011 нанесення оболонки

Таблиця 8

Параметри нанесення оболонки; продукт З оболонка оболонка шару лікарськ. верхня сполуки оболонка завантаження обертання лотка (об./хв.) розпилення (г/хв.) (Па) потік (м3/хв.) ваги

Ефективність 84,5 95 - ЗМ НИМИ ПЕ НИ оболонки

Таблиця 9

Загальний опис партій летку (ваг.) | летку летку

Ондансетрон, 92,81 |527,501 3956,25

СОТ-таблетка, 18 амінокислотою)

Ондансетрон, 91,53 | 374,50| 3745,00 | 83,57 | 374,50 | 3557,75 мг (склад з електролітом) ізолююча оболонка

Ентеросолю- 8,52 | 38,20 | 362,90

Ешпагадноя

Верхня оболонка | 3,37 |19157| 143,63 | 4,68 |19,157| 191,50 | 427 |19,157| 181,93 з ондансетрону (39 96 ондансетрону-

НС

Гіпромелозна 1,96 11,14 83,58 1,96 | 8,02 80,23 1,96 8,79 83,47 рес НИ НІ НЕБІ ПО ПИ ПО Я МИ ПЕ ПН оболонка

Приклад 4: профіль розчинення

Таблиця 10

Розчинення (таблетки ондансетрону з бімодальним вивільненням, 24 мг)

ПИ ПН ПОН с и ентеросолюбільною оболонкою занурюється корзина корзина о Меодииць// | 677777 Ї7777117161111117Ї11111111111716ссСсСсСсСС

Середо- Часов. |Середній 90 Зо Середній 90 Зо Середній 95 бо відносн. «шле КИ в ше ЕМ ше) ОБО А, розчинення | (год.) | речовини | станд. | речовини | станд. речовини | відхил. відхил. відхил. рн 6,8 фосф. буф. 6 | 60 | 41 | 697 | 38 9 | 775 | 39 | 827 | 42

У таблиці 10 в поєднанні з фіг. 1 і 2 показаний профіль розчинення для продуктів 1, 2 і 3. У продукту 1 було первинне вибухове вивільнення 2595 сполуки з подальшим уповільненим вивільненням протягом 24 годин. У продукту 2 було первинне вибухове вивільнення 25 95 сполуки з подальшим уповільненим вивільненням протягом 24 годин. У продукту З було первинне вибухове вивільнення 25 95 сполуки з подальшим відстроченням вивільнення в кислому середовищі.

Приклад 5: виготовлення внутрішньої серцевини з електролітом, що містить ондансетрон

Серцевини таблеток ондансетрону-НСІ виготовляли сухим змішуванням і прямим пресуванням. Деталі інгредієнтів складу наведені в таблицях 11 і 12. Профіль розчинення (з урахуванням ентеросолюбільної оболонки і оболонки, що містить б мг лікарського засобу з негайним вивільненням) для цього складу показаний на фіг. 3.

Таблиця 11

Ондансетрон - електроліт 11 - серцевина таблетки 11 (Всьо 711 11171111111111111111111111111111111111111111119745СС

Таблиця 12

Склад 11 Ондансетрону-НСІ, 22,5 мг дозування речовина

Приклад 6: профіль розчинення

Іп міго розчинення проводили в фізіологічно відповідному середовищі в діапазоні рН від 1,2 до 7,2, що наближається до рівнів в шлунково-кишковому тракті. Внаслідок відмінностей в розчинності ондансетрону-НСІ (АРІ) при різних значеннях рН використовували максимум абсорбції для розрахунку вивільнення розчинення, а не калібрувальну криву, побудовану з використанням АРІ у воді. Результати дослідження розчинення для середовища з рнН 1,2, 4,5, 6,8, 7,2 і дистильованою НО наведені на фіг. 4.

Приклад 7: іп мімо тестування твердих лікарських форм

Одноцентрове, рандомізоване, лабораторно-сліпе, 4-періодне з 4-послідовностями введення, перехресне дослідження було проведене на здорових чоловіках і жінках. Наступні тестовані продукти вводили суб'єктам натщесерце. продукт 1 партія Мо 19401.001А продукт 2 партія Мо 19404.001А продукт З ентеросолюбільною оболонкою), партія Мо 19403.001А

Еталонний ЗхЗофранф 8 мг, таблетки (таблетку 1х8 мг вводили три рази на день, з продукт інтервалом в 8 годин: вранці після 10-годинного голодування протягом ночі, у другій половині дня і увечері)

Продукти вводили 28 здоровим чоловікам і жінкам відповідно до Таблиці 13. 77711111. | Перод' | Перод2 | Перод3 | Період4 п-7 продукт 1 продукт продукт 2 продукт З п-/ продукт 2 продукт 1 продукт З продукт п-/ продукт З продукт 2 продукт продукт 1 п-/ продукт продукт З продукт 1 продукт 2

ВИБІР ДОЗУВАНЬ В ДОСЛІДЖЕННІ

Дозу вибирали, щоб одержати дію, аналогічну дії доступного в продажу складу з негайним вивільненням (Зофранф), 8 мг) при щоденному трикратному введенні.

ВИБІР ДОЗУВАНЬ І ЧАС ВВЕДЕННЯ ДЛЯ КОЖНОГО СУБ'ЄКТА

Суб'єкти голодували вночі щонайменше протягом 10 годин до введення ліків вранці.

Тестовані продукти 1-3

Одну дозу призначеного тестованого складу вводили перорально приблизно з 240 мл води при температурі навколишнього середовища, починаючи з 07:30, одному суб'єкту на хвилину.

Еталонний продукт

Призначений еталонний склад вводили перорально (три рази на день, з 8-годинними інтервалами) з приблизно 240 мл води при температурі навколишнього середовища, починаючи з 07:30, одному суб'єкту на хвилину. Подальше введення складу проводили у другій половині дня і увечері в 15:30 і 23:30, відповідно.

Голодування продовжували протягом щонайменше 4 годин після введення препарату вранці, після чого подавали стандартизований обід. Обід мав бути завершений не пізніше ніж через 5 годин після ранкового введення препарату. Всі прийоми їжі здійснювали у відповідні моменти часу після цього, але не раніше, ніж через 9 годин після ранкового введення препарату. Вечерю не подавали раніше 11 годин після ранкового введення препарату, і вона мала бути завершена не пізніше, ніж через 13 годин після ранкового введення препарату. Крім того, легкі перекуси мали бути закінчені не пізніше ніж через 13 годин після ранкового введення препарату. Вода була дозволена в необмеженій кількості до 1 години до введення препарату і починаючи з 1 години після кожного введення препарату.

АНАЛІЗ І ДІАГРАМА ВИМІРЮВАНЬ ЕФЕКТИВНОСТІ І БЕЗПЕКИ

Фармакокінетичний аналіз

Зразки крові для фармакокінетичних вимірювань збирали до і протягом 32 годин (послідовний відбір зразків) після кожного ранкового введення препарату. Прямим вимірюванням в цьому дослідженні була концентрація ондансетрону в плазмі. Цю концентрацію одержували шляхом аналізу плазми, виділеної із зразків крові, зібраних в ході даного дослідження. Загальний об'єм крові, зібраний у кожного суб'єкта (639 мл для чоловіків і 653 мл для жінок), вважається таким, що здійснює незначний вплив або взагалі не впливає на фармакокінетичні профілі препаратів і оцінки біоеквівалентності. Крім того, вважається, що він здійснює незначний вплив на безпеку суб'єктів.

ВИМІРЮВАННЯ КОНЦЕНТРАЦІЇ ЛІКАРСЬКОЇ СПОЛУКИ

Тестовані продукти 1-3 (21 зразок крові)

Перший зразок крові з кожного періоду, тобто пустий зразок плазми, збирали перед введенням лікарського засобу, тоді як інші зразки збирали через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2,2,5, 3, 3,5, 4, 5,6, 7,8, 9, 10, 12, 16, 20, 24 і 32 години після введення лікарського засобу в одну б-мл пробірку

Коо) (К»2 ЕОТА Масшіаїпегв).

Еталонний продукт (33 зразки крові)

Перший зразок крові з кожного періоду, тобто пустий зразок плазми, збирали перед введенням лікарського засобу, тоді як інші зразки збирали через 0,25,0,5,1,1,5,2,2,5,3,4,6,8, 8,25, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 12, 14, 16, 16,25, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 20, 22, 24, 2811 32 години після ранкового введення ліків в одну б-мл пробірку (К» ЕОТА Масшіаїпег5). 8-Годинний і 16-годинний зразки збирали протягом 5 хвилин до введення лікарського засобу (денного і вечірнього введення).

Тестований продукт ондансетрону 1 (тестований продукт 1) відносно еталонного продукту (еталона)

Двадцять шість (26) суб'єктів були включені в порівняння між тестованим препаратом 1 і еталонним препаратом. Узагальнені фармакокінетичні параметри і стандарти для порівняльної біодоступності представлені в таблицях 14 і 15. Профіль середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу, одержаний після введення тестованого продукту 1 ії еталонного продукту, зображений на фіг. 5, а логарифмічно перетворений профіль середньої концентрації відносно часу показаний на фіг. 6.

Таблиця 14

Узагальнення основних результатів дослідження тестованого продукту ондансетрону 1 відносно еталонного продукту

Тестований продукт 1 Еталонний продукт

Параметр Коеф. варіац. Коеф. варіац.

Середнє СМ, 9 Середнє СМ, 9

Стах (нг/мл) 50,669 50,731 3,8742 3,8835

Ттах (год.) 17,50 нг"год./мл

ІП(А0ст 6,4337 6,6897 нг"год./мл

Іп (ДОС 6,5921 6,7741

АОСтл» (96 84,61 92,07 0,0671 0,1391

Тоні (год.) 11,72

АОСо- 5775 32,6 720,55 33,6 (нг-"год./мл)

Соя (нг/мл) 12,134 26,115

Для Ттах представлена медіана.

Таблиця 15

Порівняння результатів зі стандартами по біоеквівалентності тестованого продукту ондансетрону 1 відносно еталонного продукту

Параметр СМ для Геометричне І 5-середнє" Співвід- 90 95-ий довірчий кожного (розраховане методом ношення інтервал суб'єкта найменших квадратів) (У)

Тестований Еталонний Нижній Верхній продукт 1 продукт 48,222 48,685 99,05 92,89 105,62 б25,797 807,106 77,54 73,60 81,68 738,123 879,247 83,95 78,46 89,82 "Одиницями є нг/мл для Стах і нг"год./мл для АОсСт і АОС.

Число суб'єктів, включених в статистичний аналіз цих параметрів, складало п-24 для тестованого продукту 1 і п-26 для еталонного продукту. Середнє значення Стах становило, відповідно, 50,669 нг/мл і 50,731 нг/мл для тестованого складу 1 і еталонного складу.

Співвідношення геометричних І 5-середніх Стах тестованого складу 1 і еталонного складу становило 99,0595 (9095-ий ДІ: з 92,89 до 105,62 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 90 956-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І5- середніх Стах тестованого складу 1 і еталонного складу знаходилися в межах заданого діапазону від 80,00 до 125,0095. Медіанне Ттах складало, відповідно, 3,50 ії 17,50 години для тестованого складу 1 і еталонного складу. Середнє значення АОСт становило, відповідно, 659,098 нггод./мл і 854,517 нггод./мл для тестованого складу 1 і еталонного складу.

Співвідношення геометричних І 5-середніх АОСт для тестованого складу 1 і еталонного складу становило 77,54 Фо (90 9Уо-ий ДІ: з 73,60 до 81,68 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 9095-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І5- середніх АОСт тестованого складу 1 і еталонного складу виходять за межі заданого діапазону від 80,00 до 125,0095. Середнє значення Кеї становило 0,0671 год." для тестованого складу 1 і

0,1391 год." для еталонного складу. Середнє значення Те становило 11,72 і 5,40 год. для тестованого складу 1 і еталонного складу, відповідно. Середнє значення АОС. становило, відповідно, 795,397 нг'год./мл і 946,030 нг'"год./мл для тестованого складу 1 і еталонного складу.

Співвідношення геометричних І З-середніх АОС тестованого складу 1 і еталонного складу становило 83,95 95 (90 Уо-ий ДІ: з 78,46 до 89,82 95). Таким чином, цей результат показує, що 90 до-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І 5-середніх АОС» тестованого складу 1 і еталонного складу виходить за межі заданого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Середнє значення індивідуального співвідношення АОсСт ії АОС (АОсСт/о) становило, відповідно, 84,61 і 92,07 95 для тестованого складу 1 і еталонного складу.

Тестований продукт ондансетрону 2 (тестований продукт 2) відносно еталонного продукту

Двадцять шість (26) суб'єктів були включені в порівняння між тестованим продуктом 2 і еталонним продуктом. Узагальнені фармакокінетичні параметри і стандарти для порівняльної біодоступності представлені в таблицях 16 і 17. Профіль середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу, одержаний після введення тестованого продукту 2 і еталонного продукту, зображений на фіг. 5, а логарифмічно перетворений профіль середньої концентрації відносно часу показаний на фіг. 6.

Таблиця 16

Узагальнення основних результатів дослідження тестованого продукту ондансетрону 2 відносно еталонного продукту

Тестований продукт 2 Еталонний продукт

Параметр

Стах (нг/мл) 55718 50,73 3,9889 3,8835

Ттах (год.) 17,50

Ост 730,199 31,7 854517 37 (нг-"год./мл)

Іп(АШст 6,5477 6,6897

АОС» 847,660 377 946,030 43,5 (нг-"год./мл)

Іп (АОС 6,6836 6,7741

АЦСті» (96 87,44 92,07 0,0676 0,1391

Тв (гоД.) 10,84

АШСо-з 653,663 295 720455 33,6 (нг-"год./мл)

Соа (нг/мл) 12,088 26,115

Для Ттах представлена медіана.

Таблиця 17

Порівняння результатів зі стандартами по біоеквівалентності тестованого продукту ондансетрону 2 відносно еталонного продукту

Параметр СМ для Геометричне І 5-середнє" Співвідно- 90 Фо-ий довірчий кожного шення (95) інтервал суб'єкта Тестований Еталонний Нижній Верхній продукт 2 продукт 54,008 48,685 110,93 104,03 118,30 700,467 807,106 86,79 82,38 91,43 803,436 879,247 91,38 85,57 97,58 "Одиницями є нг/мл для Стах і нг'год./мл для АОст і АОС.

Середнє значення Стах становило, відповідно, 55,718 нг/мл і 50,731 нг/мл для тестованого складу 2 ії еталонного складу. Співвідношення геометричних І 5-середніх Стах тестованого складу 2 і еталонного складу становило 110,93 905 (90 9бо-ий ДІ: з 104,03 до 118,30 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 90 95-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І 5-середніх Стах тестованого складу 2 і еталонного складу знаходилися в межах заданого діапазону від 80,00 до 125,0095. Медіанне Ттах складало, відповідно, 4,00 їі 17,50 години для тестованого складу 2 і еталонного складу. Середнє значення

АШсСт становило, відповідно, 730,199 нг-"год./мл і 854,517 нг"год./мл для тестованого складу 2 і еталонного складу. Співвідношення геометричних І 5-середніх АОсСт для тестованого складу 2 і еталонного складу становило 86,79 905 (90 90-ий ДІ: з 82,38 до 91,43 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 90 95-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І 5-середніх АОсСт тестованого складу 2 і еталонного складу знаходилися в межах заданого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Середнє значення Кеї становило 0,0676 год." для тестованого складу 2 і 0,1391 год." для еталонного складу. Середнє значення Те становило 10,84 їі 5,40 год. Для тестованого складу 2 і еталонного складу, відповідно. Середнє значення

АШсСо становило, відповідно, 847,660 нг"год./мл і 946,030 нг"год./мл для тестованого складу 2 і еталонного складу. Співвідношення геометричних І 5-середніх АОС» тестованого складу 2 і еталонного складу становило 91,38 905 (90 9б0-ий ДІ: з 85,57 до 97,58 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 90 95-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І 5-середніх АОС о тестованого складу 2 і еталонного складу знаходилися в межах заданого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Середнє значення індивідуального співвідношення

АШсСт ії АОС (АОсСт/є) становило, відповідно, 87,44 і 92,07 95 для тестованого і еталонного складів.

Тестований продукт ондансетрону З (тестований продукт 3) відносно еталонного продукту

Двадцять п'ять (25) суб'єктів були включені в групу тестованого препарату З і двадцять шість (26) суб'єктів були включені в групу еталонного препарату. Узагальнені фармакокінетичні параметри і стандарти для порівняльної біодоступності представлені в таблицях 18 і 19.

Профіль середньої виміряної концентрації в плазмі залежно від часу, одержаний після введення тестованого продукту 3 і еталонного продукту, зображений на фіг. 5, а логарифмічно перетворений профіль середньої концентрації відносно часу показаний на фіг. 6.

Зо

Таблиця 18

Узагальнення основних результатів дослідження тестованого продукту ондансетрону З відносно еталонного продукту нг"год./мл нг"год./мл (нг-"год./мл)

Для Ттах представлена медіана.

Таблиця 19

Порівняння результатів зі стандартами по біоеквівалентності тестованого продукту ондансетрону З відносно еталонного продукту кожного шення (95) інтервал продукт З продукт "Одиницями є нг/мл для Стах і нг'год./мл для АОст і АОС.

Кількість суб'єктів, включених в статистичний аналіз цих параметрів, складала п-23 для тестованого складу З і п-26 для еталонного складу. Середнє значення Стах становило, відповідно, 32,958 нг/мл і 50,731 нг/мл для тестованого складу З і еталонного складу.

Співвідношення геометричних І 5-середніх Стах тестованого складу З і еталонного складу становило 65,67 95 (90 95-ий ДІ: з 61,54 до 70,09 95). Цей результат, таким чином, показує, що співвідношення і відповідний 90 956-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І5- середніх Стах тестованого складу З і еталонного складу виходять за межі заданого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Медіанне Ттах складало, відповідно, 5,00 і 17,50 години для тестованого складу З і еталонного складу. Середнє значення АОст становило, відповідно, 646,611 нг"год./мл і 854,517 нггод./мл для тестованого складу З і еталонного складу. Співвідношення геометричних І 5-середніх АОСт для тестованого складу З і еталонного складу становило 76,47

Фо (90 Ус-ий ДІ: з 72,54 до 80,61 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 9095-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І5-середніх АИсСт тестованого складу З і еталонного складу виходили за межі заданого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Середнє значення Ке становило 0,0640 год." для тестованого складу З і 0,1391 год." для еталонного складу. Середнє значення Ті/гев становило 12,73 і 5,40 год. для тестованого складу З і еталонного складу, відповідно. Середнє значення АОС становило, відповідно, 830,321 нггод./мл і 946,030 нггод./мл для тестованого складу З і еталонного складу.

Співвідношення геометричних І З-середніх АОС тестованого складу З і еталонного складу становило 88,38 Фо (90 9о-ий ДІ: з 82,53 до 94,65 95). Таким чином, цей результат показує, що співвідношення і відповідний 90 956-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І5- середніх АОС тестованого складу З і еталонного складу знаходилися в межах заданого діапазону від 80,00 до 125,00 95. Середнє значення індивідуального співвідношення А!йст і

АС» (АОсСт/є) становило, відповідно, 80,15 95 і 92,07 95 для тестованого складу З і еталонного складу.

Приклад 8: розробка складу пероральної твердої лікарської форми ондансетрону з пролонгованим вивільненням протягом 36-48 годин

Може бути бажаним створення пероральної твердої лікарської форми ондансетрону з пролонгованим вивільненням протягом 36-48 годин, що містить від 36 мг до 48 мг ондансетрону гідрохлориду.

У таблиці 20 представлена композиція сухої суміші для прямого пресування складів серцевин таблеток з пролонгованим вивільненням, що містять 20 і 28 мг ондансетрону у вигляді вільної основи. Матеріали, використовувані для створення серцевин таблеток ондансетрону гідрохлориду з пролонгованим вивільненням, були аналогічні перерахованим в таблиці 2 з прикладу 1 для складу бімодальної таблетки 24 мг (18 мг ондансетрону у вигляді вільної основи в серцевині таблетки) за винятком того, що використовували гіпромелозу КАМ преміальної якості для прямого пресування (ОС) замість гіпромелози КАМ преміальної якості.

Таблиця 20

Композиції сухої суміші для прямого пресування складів з пролонгованим вивільненням ондансетрону

Назва інгредієнта Еталонний склад | Прототипи складів сухої суміші лабораторного ондансетрону, масштабу І 004-04- серцевина з 18 мг 001 вільної основи (20 мг вільної (28 мг вільної основи) основи

Ондансетрон-НСІ

Гіпромелоза КАМ

Безводний дигідроцитрат натрію 13,35 13,35 13,55 13,35 13,35

Мікрокристалічна целюлоза тип 102 54027 52,78 35,52 42,52 46,82 (ТАВОГОЗЕФ-102

Стеарат магнію (Гідатеа 99,99 100,0 100,0 100,0 "Перед регулюванням сили дії.

У таблиці 21 представлена композиція сухої суміші прямого пресування для складу серцевини таблетки з 8 мг вільної основи ондансетрону з оболонкою для тривалого вивільнення.

Таблиця 21

Композиція сухої суміші прямого пресування для складу серцевини таблетки ондансетрону з оболонкою для тривалого вивільнення

Прототипи складів сухої суміші лабораторного масштабу (8 мг

Назва інгредієнта вільної основи) ІГ004-04- реа 002 | 004 | 006 | 008

Ондансетрон-НСЇ 12,44 12,44 12,44 12,44

Мікрокристалічна целюлоза тип 102 (ТАВОО5ЕФ-102 87,03 39,03 39,03 39,03

Моногідрат лактози 80 (ТАВИ ОЗЕФ-80 ШИ 48,00 44,00 40,00

Натрію крохмальгліколят 4,00 8,00

Ехріозої

Стеарат магнію (Гідатеа 100,0 100,0

Приклад 9: опис процесу сухого змішування

Суху суміш одержували з використанням лабораторного змішувача РК Віепа Мабвіег (РанНегзоп-Кеїїу, Еавзі Бігоцазриго, РА, О5А), обладнаного 1,5-літровою М-подібною місткістю для складів з І 004-04001 по -04008 в лабораторному масштабі (таблиці 22А і 228 і таблиці 23А і 23В, відповідно). Всі матеріали окремо просівали через ручне сито 30 меш, завантажували в У- подібний змішувач і змішували протягом 15 хв. при 25 обертах на хвилину без мастильного агента, який потім додавали і перемішували ще протягом З хвилин. Такий же спосіб змішування застосовували до партій -04002, -04004, -04006 і -04004 з оболонкою для тривалого вивільнення.

Таблиця 22А

Композиція складів серцевини таблетки ондансетрону з пролонгованим вивільненням, партії І 004-04001 і (003

Прототипи складів сухої суміші лабораторного масштабу

І 004-04

Назва інгредієнта (20 мг вільної основи) (28 мг вільної основи)

Розмір | 001 (низька |001А (висока Розмір

Ондансетрон-НСЇ

Гіпромелоза КАМ преміальної ЮС- | 26,70 | 26,70 100,0 41,30 41,30 154,7 якості

Безводний дигідроцитрат 13,35 | 13,35 50,0 13,55 13,55 50,0 натрію

Мікрокристалічна целюлоза тип 102 (ТАВИГО5Ео- 52,78 | 52,78 197,6 35,52 35,52 133,0 102

Стеарат магнію 100,0 374,5 100,0 |100,0| 3745

Таблиця 228

Композиція складів серцевини таблетки ондансетрону з пролонгованим вивільненням, партії І 005 і І 007

Прототипи складів сухої суміші лабораторного масштабу І 004-04-

Назва інгредієнта (28 мг вільної основи) 96 (ваг) Розмір Мг/ 96 (ваг. Розмір мг/ партії (г) | одиницю партії (г) | одиницю

Ондансетрон-НСІ

Гіпромелоза КАМ

Безводний дигідроцитрат 13,35 13,35 13,35 13,35 натрію з з з з з з

Мікрокристалічна целюлоза тип 102 (ТАВОГО5ЕФ-102 42,52 42,52 159,2 46,82 46,82 175,3 порт 100,0 100,0 | 374,5 100,0 100,0 | 374,5

Таблиця 23А

Композиція складів серцевини таблетки ондансетрону з оболонкою для тривалого введення, партії І 004-04002 і І 004 . й Прототипи складів сухої суміші лабораторного масштабу (8 мг вільної

Назва інгредієнта основи) І.004-04- пи о (низька (висока

Розмір | твердість) | твердість) Розмір

Фо (ваг.)|! партії Фо (ваг.) | партії мг/ одиницю (г 002 002С (г) нин

Ондансетрон-НСІ | 12,44 | 12,44 12,44 | 12,44

Мікрокристалічна целюлоза тип 102 | 87,03 | 87,03 39,03 39,03 31,2 (ТАВОГОЗЕФ-102

Моногідрат лактози 80 (ТАВОГ О5ЕФ- 48,00 48,00 38,4 80

Натрію крохмальгліколят

Ехріозої

Стеарат магнію 100,0 | 100,0 100,0. | 100,0

Таблиця 238

Композиція складів серцевини таблетки ондансетрону з оболонкою для тривалого введення, партії І 006 і І 008

Прототипи складів сухої суміші лабораторного масштабу (8 мг вільної основи) Г004-04- 00611108

Назва інгредієнта 96 (ваг) Розмір Мг/ 96 (ваг. Розмір мг/ партії (г) | одиницю партії (г) | одиницю

Ондансетрон-НСЇІ 12,44 12,44 12,44 12,44

Мікрокристалічна целюлоза тип 102 (ТАВОСО5ЕФ-102 39,03 39,03 39,03 39,03

Моногідрат лактози 80

Моно рат лк яа00 | 4400 4000. | 40,00

Натрію крохмальгліколят 4,00 4,00 32 8,00 8,00 вА

Ехріозої пуття 100,0 100,0 100,0 100,0

Схеми процесів виготовлення бімодальної таблетки з пролонгованим вивільненням і складів для тривалого введення представлені на фіг. 7 і фіг. 8, відповідно.

Зо

Приклад 10: опис процесу пресування ядра таблетки

Випробування процесу пресування для партій І 004-0401, -04001А, -04005 і -04007 складу з пролонгованим вивільненням були виконані з використанням гідравлічного лабораторного ручного преса зі стандартним сферичним прес-інструментом діаметром 10,0 мм, тоді як пресування для партії -04003 було проведене з використанням б-позиційного роторного таблеткового преса РЕб (ЗМІАС, Апіопу, Егапсе), оснащеного гравітаційним порошковим живильником з 8,0х16,0х2,0 (глибока овальна сфера) прес-інструментом Ю-типу. Серцевину таблеток -04007В також пресували з використанням б-позиційного роторного таблеткового преса РЕКб з 7,0х14,0 мм прес-інструментом Ю-типу з числом "20", нанесеним на верхній пуансон. Серцевини таблеток з партій І! 004-04002, -04002С, -04004, -04006 і -04008, що покриваються оболонкою для тривалого введення, також пресували з використанням ЗМІАС зі стандартним 6,0 мм сферичним прес-інструментом ЮО-типу.

Приклад 11: нанесення оболонки на таблетки

Нанесення ізолюючої оболонки, ентеросолюбільної оболонки і оболонки для негайного вивільнення для бімодального лікарського продукту зі складів -04001, -04003 і -04007, а також плівкової оболонки для лікарських препаратів з тривалим введенням зі складів -04002, -04004, - 04006 і -04008, виконували з використанням лабораторного апарату для створення псевдозрідженого шару, Аеготаїйіс-Рівєідег (модель 5ігеа-1, Соїштбіа, МО, О5А), забезпеченого колонкою УмМигеїег. Суспензію для нанесення оболонки розпилювали з використанням перистальтичного насоса СоІе-Рагтег (модель 77521-40, Мегпоп НіїЇ5, І, ОБА) зі шлангами

Мазхіепіех 2 16.

Водні композиції для ізолюючої і ентерсолюбільної оболонки, а також для шару з негайним вивільненням, що наноситься на покриті ентеросолюбільною оболонкою таблетки з тривалим вивільненням, наведені в таблицях 24, 25 і 26, відповідно. Серцевини таблеток 28 мг з першої спроби пресування складу з пролонгованим вивільненням І 004-04005 не покривали оболонкою.

Вони призначалися для оцінки і порівняння профілів розчинення в середовищі з рН 6,8 відносно партії -04003.

Таблиця 24

Композиції всіх водних суспензій для ізолюючих оболонок

Компонент Постачальник Зовнішній Чо Загальна виготовлена вигляд (ваг.) кількість (г) партія Г004-04 нини пи о В Ва 0078

Гіпромелоза Білий порошок

МЕтносвтвв пеРлата Ж во во

МЕ нііво ССС ЗИ Бої НСС НИМИ СИНЯ

Емопік 2090

Коо) "Видаляється в процесі нанесення оболонки і сушіння.

Таблиця 25

Композиції всіх водних суспензій ентерсолюбільних оболонок

Компонент Постачальник Зовнішній | 9о (ваг.) Загальна виготовлена вигляд кількість (г) партія Г004-04 001 | ООТА | 003 |007АЇї 0078 рідина

ЕООКАСІТФ І 30 055 Емопік Біла | 7122 7122

ЗОФо суспензія

РіазАСЕМіІ "м Т20 . Біла рідина 100,0 "Видаляється в процесі нанесення оболонки і сушіння.

Таблиця 26

Композиції всіх водних суспензій шарів з негайним вивільненням

Компонент Постачальник Зовнішній Фо (ваг.) Загальна виготовлена вигляд кількість (г) партія Г004-04 001 | ООТА | 003 |007АЇї 0078 рідина порошок

Гіпромелоза Білий порошок

ТМ ї ї

РіазАСКУІ "м Т20 Емопік Біла емульсія 18 2090 100,0 200,0 "Видаляється в процесі нанесення оболонки і сушіння.

У таблиці 27 показані різні композиції різноманітних варіантів водних суспензій оболонки для тривалого вивільнення, що наносяться на серцевину таблетки 8 мг. Варіанти Мо 1 ї Мо 2 суспензії оболонки були виготовлені без тальку. Варіанти Мо 3, Мо 4, Мо 7 і Мо 9 включали 5,88 95 тальку, тоді як у варіантах Мо 5 і Мо 6 вміст тальку був знижений до 1 95.

Таблиця 27

Різні композиції варіантів водних суспензій МоМо 1-8 оболонок для тривалого вивільнення (Співвідношення Ецгадії АБ/ВІ. (3-7): (7-3): (9-1): (8-2): (8-2): (6-4): (7-3): (6-4):

Мо 1 Мо 2 Мо З Мо 4 Мо 5 Мо б Мо 7 Мо8 52,55 | 52,55 | 41,12 | 4112 | 52,55 | 5255

ЕОВНАСІТО НЗ зве | 31,38 | 4442 | 33,32 | 2744 | 2353 00 (3090

ЕШОВАСІТФ КІ.

РіазАСЕмІ тм т20 (20905

Триетилцитрат | - | - | 235 | 2,35 | 2,35 | 235 | 2,35 | 255

Тальк. | - | - | 588 | 588 | 00 | оо | 5,88 | 588 100,0. | 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 компонентів

Приклад 12: ізолююча оболонка таблеток

Водний розчин ізолюючої оболонки (6,12 ваг. 95) виготовляли шляхом розчинення

МЕТНОСЕЇ мМ Е5 у воді і подальшого додавання РіазАСКУ! мМ з використанням лопатевої мішалки (з діаметром приблизно 50,0 мм), як показано на фіг. 9. В таблиці 28 наведені параметри процесу нанесення ізолюючої оболонки. На заключній стадії сушіння температура повітря на вході була встановлена на рівні 46 "С.

Таблиця 28

Технологічні параметри нанесення ізолюючої оболонки за допомогою апарату Аегоптаїс-РіеЇдег з псевдозрідженим шаром

Час - |Заданий | попер. Час Темп. Швид- Тиск . Час

Фо) таблетки| лонки 45-56 (бар) (хв) (г/хв.) (хв.) 59-61 | 46-50 115-130

ООТА 58-61 120-130 58-61 | 48-50 110-130 007А 2,5 2 58-63 | 48-51 1,2 125-130 З 0078 58-60 | 49-50 009А 56-58 | 48-50 120-125 009в 48-51

Приклад 13: нанесення на таблетки ентеросолюбільної оболонки

Використовували 24,58 95-ну (ваг.) водну систему для ентеросолюбільної оболонки, яку одержували шляхом змішування з водою триетилцитрату і РіазАСКУ! М з використанням лопатевої мішалки (з діаметром приблизно 50,0 мм), як показано на фіг. 10. Додавали дисперсію ЕООКАСІТФ), після чого суспензію перемішували протягом 30 хвилин при 400 об./хв., потім просівали через сито 60 меш. Параметри нанесення ентеросолюбільної оболонки представлені в таблиці 29. На заключній стадії сушіння температура повітря на вході була встановлена на рівні 46 "С.

Таблиця 29

Технологічні параметри нанесення ентеросолюбільної оболонки за допомогою апарату

Аеготаїс-Рієїдег з псевдозрідженим шаром

Час

Парті Заданий попер. Час Темп. Швид- Тиск . Час артія . : Темп. : кість Потік |сушіння 004- | приріст / прогрі- | нанесен- повітря повітря розпи- розпил. повітря /таб-

О4- Ваги (ваг. вання | ня обо- на вході на виході "ення повітря (мз/год.) - леток

Фо) таблет-| лонки 41-56 (бар) (г/хв.) (хв.) ки (хв.) 10 2 12

Приклад 14: нанесення на таблетки оболонки з лікарським засобом, що негайно вивільняється б, 18Уу5-ну (ваг. водну суспензію діючої речовини одержували спочатку розчиненням

МЕТНОСЕЇ М Е5 в половині заданої кількості води, яка буде використовуватися, і окремо диспергуванням ондансетрону у воді, що залишилася, і перемішуванням при високій швидкості (750-950 об./хв.) з використанням лопатевої мішалки з діаметром 50,0 мм протягом 90 хвилин.

Розчин МЕТНОСЕЇ М потім додавали до суспензії лікарського засобу, і в кінці додавали

РіазАСКУІ "М, як представлено на фіг. 11. Параметри нанесення ентеросолюбільної оболонки наведені в таблиці 30. Протягом останньої стадії сушіння температура повітря на вході була встановлена на рівні 46 "С для 1001 і підтримувалася на рівні 56-58 "С для І 00ТА і 1003, а також для подальших складів бімодальних таблеток.

Таблиця 30

Технологічні параметри нанесення оболонки з шару лікарського засобу з негайним вивільненням за допомогою апарату Аегоптаїййіс-РіеЇдег з псевдозрідженим шаром

Час

О4- |Ваги (ваг. вання | ня обо- на вході 2 виході лення | повітря (м/год) таблеток

Фо) таблет-| лонки 4352901 ж (г/хв.) (бар) (хв.) ки (хв.) 12 7 р2го-їзоЇ 77 2 009А| 606

Приклад 15: таблетки з оболонкою для тривалого вивільнення

Різні композиції водних суспензій оболонки для тривалого вивільнення були перевірені при різних ступенях збільшення ваги таблетки, щоб оцінити, наскільки вони можуть затримати вивільнення лікарського продукту.

Для композицій водних суспензій оболонки для тривалого вивільнення (24,12 ваг. 9б), використовуваних у випробуваннях Мо 1 і Мо 2 (фіг. 12), ЕООРБАСІТФ КІ 300 і за ним

РіазАСКУ! М вносили у відповідний контейнер, а потім змішували з утворенням воронки, використовуючи лопатеву мішалку з діаметром 50,0 мм. Потім послідовно додавали

ЕООКАСІТФ КЗ 30 і очищену воду і перемішували перед просіюванням через сито 250 мкм (60 меш).

Для композицій водних суспензій оболонки для тривалого вивільнення (20,0 ваг. 95), використовуваних у випробуваннях МоМо 3-8 (фіг. 13), очищену воду наливали у відповідну місткість і перемішували, використовуючи лопатеву мішалку з діаметром 50,0 мм, з утворенням воронки. Потім послідовно додавали тальк і триетилцитрат і перемішували. У кінці додавали

ЕООКАСІТФ КЗ 300 і КІ. 300 і перемішували перед просіюванням через сито 500 мкм (35 меш).

Для лікарського продукту з тривалим вивільненням з партій І 004-040020 по -040088 була додана стадія процесу отверджування шляхом розпилення невеликої кількості очищеної води, що дорівнює приблизно чверті від загального об'єму використовуваної водної суспензії для тривалого вивільнення або її половині (при використанні дуже невеликої кількості водної суспензії для тривалого вивільнення) при температурі на виході 50 "С, безпосередньо перед остаточною фазою сушіння відповідно до рекомендацій постачальника Ечагадії Емопік. Однак для 04006Е і 04008А стадію отверджування не виконували, щоб оцінити вплив отверджування на таблетки, покриті оболонкою.

Приклад 16: додаткове отвердження таблеток з тривалим вивільненням

Партії таблеток з тривалим вивільненням з І 004-040020 і -04002Е (8 мг ондансетрону у вигляді вільної основи) додатково отверджували без розпилення води протягом 2 годин при температурі повітря на вході 50 "С, одержуючи, відповідно, І 004-040020-2НС (2 години отверджування) і -04002Е-2НС, для того, щоб оцінити вплив додаткового отверджування на розчинність таблеток з тривалим вивільненням.

Сухі суміші для прямого пресування складів серцевин таблеток з пролонгованим вивільненням І 004-04001, -04003, -04005 і -04007 були приготовані з вмістом АРІ 6,64 ії 9,30 95, відповідно, в той час як склади серцевин таблеток з тривалим вивільненням -04002, -04004, - 04006 і -04008 були виготовлені з вмістом АРІ 12,4495. Всі склади давали високий вихід 99,690 або вище при розмірі лабораторних партій 0,1 кг.

Узагальнений опис партій

Партія Мо Кількість Чи покрита Чи присутня Кількість Чи покрита

Г004- ондансетрону- серцевина ентеросо- ондансетрону- серцевина

НСЇ в серцевині | ізолюючою любільна НС в ІК-шарі Епагадії А5/ВІ. (мг) оболонкою? оболонка? (мг) і ізолюючій 30 О-Ріазасгуї! оболонці Т207

НРМО Ецпагавдії НРМО Оболонка для

ЕБ/РіазАсту! | І З0/РіазАсту! | ЕБ/Ріазастгу! Т20 тривал. т20 т20 вивільнення одобї 120 11так | таб | 71781 ояФотА| 02001так | таб | 00018001 о40о3 | 280 | так | таб 17711781 ні 04005 28 Ні Ні 0 - немає ІК- Ні шару ово | 280 |так | тає | 0108001 ояФотА| 2801так | таб | 00018001 оаоотв| в |так | таб 77110180 но ояФовА| 2801так | таб | 00018001 олоояв| 2801так | таб | 00018001 04002А 0 - немає ІК- Так шару 040028 0 - немає ІК- Так шару 040020 0 - немає ІК- Так шару 040020 0 - немає ІК- Так шару 04002Е 0 - немає ІК- Так шару ба 11801111 Оснемаєіт | так виш по ПО ПОЛЯ ПО млн ПО 040020 0 - немає ІК- Так шару о4002н 0 - немає ІК- Так шару 040021 0 - немає ІК- Так шару 04002) 0 - немає ІК- Так шару 04004А 0 - немає ІК- Так шару 040048 0 - немає ІК- Так шару 040040 0 - немає ІК- Так шару 040040 0 - немає ІК- Так шару 04006А 0 - немає ІК- Так шару 040068 0 - немає ІК- Так шару 04006С 0 - немає ІК- Так шару 040060 0 - немає ІК- Так шару 04006Е 0 - немає ІК- Так шару 04006 0 - немає ІК- Так шару 04008А 0 - немає ІК- Так шару 040088 0 - немає ІК- Так шару

Приклад 17: іп міго профілі розчинення

На фіг. 14 представлене порівняння профілів розчинення бімодальних круглих опуклих таблеток ондансетрону 28 мг з партій -04001 і -04001, пресованих з низькою і високою твердістю, відповідно, овальних опуклих таблеток 36 мг з партії -04003. Бімодальна таблетка 36 мг з партії -04003 з 41,30 95 гіпромелози КАМ (агента, що уповільнює вивільнення) давала 8095 розчинення на 36-ту годину.

Серцевина таблетки 28 мг з партії -04005 зі зниженим вмістом агента уповільненого вивільнення до 34,30 956 давала 87 95 розчинення на 36-ту годину (фіг. 15). Партії -04007А і - 040078 (фіг. 16 і 17) включали 30,0 Фо гіпромелози (агента уповільненого вивільнення). На фіг. 16 представлене порівняння профілів розчинення серцевини таблетки ондансетрону 28 мг (- 04007) і бімодальної таблетки (-04007А). Виявилося, що оболонка дійсно впливала на профілі розчинення і потрібно перевірити ефект зниження ваги ентеросолюбільної оболонки.

На фіг. 17 представлене порівняння профілів розчинення в мг бімодальних таблеток ондансетрону зі складів -04001, -04003 ї -04007. Лікарські продукти -04001, -04001А ї -04007А пресували зі стандартним 10,0-мм круглим угнутим прес-інструментом, тоді як партію -04003 пресували з використанням овального угнутого (8,0х16,0х2,0 мм) прес-інструмента, а партію - 040078 з використанням прес-інструмента для довгастої капсули (7,0х14,0 мм, зверху видавлено "207").

Через 36 годин розчинення партії -04007А (твердість 24,4 кП) і -04007В (твердість 20,2 кП) показали найбільш високі показники розчинності АРІ, вивільняючи більше 30 мг з очікуваних 36 мг. Однак партія -04007В показала більш швидкий профіль розчинення в порівнянні з -04007А.

Зб

На фіг. 18 представлене порівняння профілів розчинення в процентах для бімодальних складів ондансетрону з показаних вище на фіг. 17 зі скоректованими значеннями очікуваних результатів з урахуванням фактичної середньої ваги серцевини таблетки, що складає 360,0 мг.

Партію -04009А (твердість 12,6 кП) і -040098 (твердість 16,7 кП) пресували, використовуючи овальний угнутий новий прес-інструмент (7,6х14,0 мм) з середньою вагою серцевини таблетки 376,40 мг і 386,87 мг, відповідно. Щоб одержати різницю в твердості всього приблизно 4 кП, сила стиснення була збільшена в п'ять разів з 3923 Н до 21575 Н для партій 04009А і 040098, відповідно, що вказує на пластичну деформацію серцевини таблетки з більш високою твердістю, що могло б пояснити більш швидке вивільнення. На фіг. 16 представлені профілі розчинення в мг відносно часу для бімодальних лікарських продуктів 04003, 04007А, 040078, 04009А і 040098. Більше 32 мг з очікуваних 36 мг вивільнялися з бімодальної таблетки 040098, трохи краще, ніж партія 04007В, але трохи швидше. На фіг. 17 показані ті ж результати в процентах розчиненої речовини.

Серцевина 28 мг Серцевина 28 мг

Розчинення: Час 16 до | С для Час 16 до | С для швидкість (год.). | оболонки і 95 всієї (год.). | оболонки і 95 всієї обертання Ї С для таблетки Ї С для таблетки лопатей - 50 серцевини серцевини об./хв.

Кислотна стадія: 900 мл 0,1м НС протягом 2 год.

Буферна стадія: 900 мл фосфатного буфера. рНвід | 6 | 48 | 58 | 6 | 54 | 67 б,вдоЗбгод. | 8 | 59 | 67 | 8 | 65 | 7/6 (п-9) 712 | .юЮБмь3ї9..ЮюЮю17.юЮю774 | 712 1.юЮюЮюЮЙЛЛБ5 118 717 | 74 юЮющ|ДЙМЙфрНКВЬИК79.Ю.БЮБМ4ц 1717 41.Б. 78 | 86 23 | юю | 79 | 23 1 Юю 80 | 87 25 | 76 щ | 80 | 26 1 Юю Кх 8 | 88 32 | 78 2 ющ| 82 | 32 | щ 83 | 90 36 | 78 2 щ | 82 | 36 | 83 | 90

І з8 | 78 6 щ | 82 | 38 | 83 | 90

На фіг. 19 представлене порівняння профілів розчинення круглих опуклих таблеток з тривалим введенням, 8 мг, з партій -040020 і -040020-2НС з використанням варіанта Мо 1 композиції оболонки (співвідношення ЕШОКАСІТО О/КІ: 3-7); партії -04002Е з використанням варіанта Мо 2 композиції оболонки (співвідношення ЕШОКАСІТФ КБ/КІ: 7-3), партії -04002Е з використанням варіанта Мо З композиції оболонки (співвідношення ЕООКАСІТФ КБ/КІ: 9-1) і партії -0023 з використанням варіанта Мо 4 композиції оболонки (співвідношення ЕООКАСІТО

В5/ВІ: 8-2). В складі -04002 використовували тільки МСС-102 як наповнювач, і його час розпаду серцевини становив 15 хв.

Варіанти МоМо 1 і 2 композицій оболонки для тривалого введення без тальку не були здатні затримувати розчинення на 2 год. кислотної стадії. Всупереч очікуваному, додаткове отвердження протягом двох годин для -040020 - 0400-2НС не поліпшувало опір розчиненню під час кислотної стадії. Однак отверджені протягом 2 годин -04002Е - 0400-2НС з використанням варіанта Мо З композиції оболонки, що містить 5,9 96 тальку (співвідношення ЕООКАСІТФ

АБ/ВІ: 9-1), були ще цілі через 36 годин, вивільнивши тільки близько 195. Партія -04002,

Зо покрита оболонкою для тривалого вивільнення з використанням варіанта Мо 4 композиції оболонки з 5,9 95 тальку (співвідношення ЕОШОМБАСІТФ КЗ/КІ: 8-2) з 4,9 96-им приростом ваги, показала дуже незначне вивільнення АРІ протягом 36 годин.

На фіг. 20 показане порівняння профілів розчинення круглих опуклих таблеток з тривалим вивільненням, 8 мг, зі складу -04004, виготовленого з МСС-102 і Таріенозе 80 з часом розпаду серцевини менше 8 хвилин. Партії -04004А і -04004В були покриті оболонкою для тривалого вивільнення з використанням варіанта Мо 5 композиції оболонки (співвідношення ЕООМКАСІТФ

В5/ВІ: 8-2 і 1 95 тальку) для збільшення ваги 4,9 і 11,0 95, відповідно, тоді як партії -04004С і - 040040 були покриті оболонкою з використанням варіанта Мо б композиції оболонки (співвідношення ЕООКАСІТФ КБ/КІ: 6-4 з 1 95 тальку) зі збільшенням ваги 4,9 і 10,1 95. Всі чотири партії показали швидкі профілі розчинення протягом перших 3 годин, але не змогли вивільнити більше 75 95 протягом 36 годин. Через невідому причину, партія -040040 з двократним збільшенням ваги в порівнянні з партією -04004С показала більш швидкий профіль розчинення.

На фіг. 21 показане порівняння профілів розчинення круглих опуклих таблеток з тривалим вивільненням, 8 мг, з партії -04006, одержаної з МСС-102, ТАВГЕТО55ЕФ 80 і 4 95 натрію крохмальгліколяту як розпушувача, час розпаду серцевини якої був менше 2 хвилин. Партії - 04006А і -040068 були покриті оболонкою для тривалого вивільнення з використанням варіанта

Мо 4 композиції оболонки, як і -04002) (співвідношення ЕООКАСІТФ КБ/КІ: 8-2 і 5,9 95 тальку) для збільшення ваги 4,8 і 9,8 95, відповідно, тоді як партії -04006С і -04006О0 були покриті оболонкою з використанням варіанта Мо 7 композиції оболонки (співвідношення ЕШОКАСІТФ

В5/ВІ: 7-3 з 5,9 95 тальку) із збільшенням ваги 4,9 і 9,8 95. Максимальне вивільнення АРІ більше ніж за 36 годин становило 40 95 для -040060.

На фіг. 22 показане порівняння профілів розчинення круглих опуклих таблеток з тривалим вивільненням, 8 мг, зі складу -04008, одержаного з такими ж допоміжними речовинами, як і 1 - 006, але із збільшенням натрію крохмальгліколяту до 8 95, для якого час розпаду серцевини був менше 1 хв.

Партії -04008А і -040088 були покриті оболонкою для тривалого введення з використанням варіанта Мо 8 композиції оболонки (співвідношення ЕШОКАСІТФ КЗ/КІ: 6-4 і 5,9 95 тальку) для збільшення ваги на 10,1 95. Єдиною відмінністю між цими двома партіями в процесі виготовлення було те, що для партії Ї-008А не проводили отвердження після нанесення плівкової оболонки для тривалого вивільнення. Профілі розчинення обох партій були майже однаковими. У порівнянні з /-006О0 (з аналогічним збільшенням ваги, але з оболонкою з варіанта Мо 7 композиції (співвідношення ЕООКАСІТФ КЗ/КІ: 7-3 і 5,9 95 тальку)), профіль розчинення поліпшився, але все ж не досягав більше ніж 40 90 за 36 годин.

Приклад 18: З-групове перехресне порівняльне дослідження біодоступності твердих лікарських форм

З-Групове перехресне порівняльне дослідження біодоступності після п'яти днів введення (один раз на день) твердих лікарських форм за даним винаходом в порівнянні з дводенним введенням два рази на день таблеток ондансетрону 8 мг з негайним вивільненням в порівнянні з однократним введенням таблеток ондансетрону 24 мг з негайним вивільненням у здорових чоловіків і жінок-добровольців/натщесерце.

Цілі

Основною ціллю даного дослідження було порівняння відносної біодоступності і пікової і мінімальної концентрацій між двома схваленими ЕСА схемами введення комерційно доступних таблеток ондансетрону 8 мг з негайним вивільненням (схеми введення два рази на день

Зофрануф 8 мг протягом двох днів і схеми однократного введення ЗофрануфФ 24 мг у вигляді трьох таблеток Зофранубж 8 мг, що приймаються разом) і випробовуваним продуктом, таблетками ондансетрону 24 мг з пролонгованим вивільненням за даним винаходом (один раз на день).

Вторинними цілями дослідження були: 1. Оцінка накопичення ондансетрону в плазмі після введення тестованого продукту протягом п'яти послідовних днів натщесерце. 2. Оцінка безпеки і переносимості складу з пролонгованим вивільненням у здорових добровольців.

Методика

Одноцентрове, рандомізоване, відкрите, З-періодне, з З послідовностями введення, перехресне дослідження.

Число суб'єктів (плановане і проаналізоване)

Плановане для включення: 18, включені: 18, вибулі: 0, 60 проаналізовані: 18,

враховані в фармакокінетичному і статистичному аналізі: 18, враховані в аналізі безпеки: 18.

Діагноз і основні критерії включення

У дослідження були включені добровольці, чоловіки і жінки, які не курять або кинули курити, у віці щонайменше 18 років з індексом маси тіла, який вище або дорівнює 18,50 і нижче 30,00 кг/м. Суб'єкти мали хороший стан здоров'я, що було визначено по медичній історії, повному медичному огляду (включаючи життєво важливі ознаки), 12-канальній електрокардіограмі (ЕКГ) і звичайних клінічних лабораторних дослідженнях (загальній біохімії, гематології, аналізу сечі), включаючи негативний аналіз на вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), гепатит В і С, а також негативний результат скринінгу сечі на алкоголь, котинін і лікарські сполуки, що викликають звикання, а також негативний якісний тест на вагітність по вмісту в сироватці бета-хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) (для жінок).

Тестований продукт, дозування і спосіб введення

Назва: ондансетрон.

Лікарська форма/шлях введення: бімодальна таблетка за даним винаходом (СОТ-серцевина з електролітом)/перорально ("Тестований продукт").

Схема лікування 1: однократна доза 24 мг (1х24 мг) один раз на день протягом 5 днів поспіль.

Еталонний продукт, дозування і спосіб введення

Назва: Зофраноф).

Лікарська форма/шлях введення: таблетка/пероральна.

Схема лікування 2: однократна доза 8 мг (1х8 мг) два рази на день з 8-годинним інтервалом в 1-ий день і 12-годинним інтервалом у 2-ий день.

Схема лікування 3: однократна доза 24 мг (3х8 мг).

Лікування

Лікування 1: тестований продукт вводять один раз на день протягом 5 днів поспіль.

Лікування 2: еталонний продукт вводиться двічі на день з 8-годинним інтервалом в 1-ий день і 12-годинним інтервалом у 2-ий день.

Лікування 3: однократну дозу 24 мг вводять у вигляді трьох еталонних таблеток, що

Зо приймаються разом.

Періоди лікування

Період 1: 2013/08/08 до 2013/08/12 (лікування 1).

Період 1: 2013/08/08 до 2013/08/09 (лікування 2).

Період 1: 2013/08/08 (лікування 3).

Період 2: 2013/08/17 до 2013/08/21 (лікування 1).

Період 2: 2013/08/17 до 2013/08/18 (лікування 2).

Період 2: 2013/08/17 (лікування 3).

Період 3: 2013/08/26 до 2013/08/30 (лікування 1).

Період 3: 2013/08/26 до 2013/08/27 (лікування 2).

Період 3: 2013/08/26 (лікування 3).

Тривалість лікування

Лікування 1: одну дозу ондансетрону 24 мг (1хбімодальну таблетку 24 мг (СОТ-серцевина з електролітом)) ("Тестований продукт") вводили перорально один раз на день вранці після 10- годинного нічного голодування протягом 5 днів поспіль.

Лікування 2: одну дозу Зофрануф 8 мг (1хтаблетку 8 мг) вводили перорально два рази на день протягом двох днів поспіль з 8-годинним інтервалом в 1-ий день і з 12-годинним інтервалом у 2-ий день (першу дозу вранці кожного дня після 10-годинного нічного голодування і другу дозу у другій половині дня (1-ий день) або увечері (2-ий день)) (всього 4 введення лікарського препарату).

Лікування 3: одну дозу ЗофрануфФ 24 мг (Зхтаблетки 8 мг) перорально вводили після 10- годинного нічного голодування.

Період вимивання між першими введеннями лікарського препарату в кожному періоді досліджень мав становити 9 календарних днів.

Точки забору зразків крові

У ході дослідження, в загальній складності 98 зразків крові були зібрані наступним чином.

Лікування 1: в 1-ий і 2-ий день введення, збирали 13 зразків крові на день. Перший зразок крові збирали перед введенням лікарського засобу (протягом 5 хвилин), тоді як інші збирали через 1,2,3,4,5,6, 8, 10, 12, 14, 16 і 20 годин після введення лікарського засобу.

У 3-їй і 4-ий день введення, збирали 8 зразків крові на день, причому перший зразок крові бо відбирали перед введенням лікарського засобу (протягом 5 хвилин), тоді як інші збирали через

2,4,6, 8, 10, 14 і 18 годин після введення лікарського засобу.

У 5-ий день прийому лікарського засобу збирали 10 зразків крові, причому перший зразок крові відбирали перед введенням лікарського засобу (протягом 5 хвилин), тоді як інші збирали через 2, 4,6, 8, 10, 14, 18, 24 і 48 годин після введення лікарського засобу.

Усього було зібрано по 52 зразки для кожного суб'єкта при цьому лікуванні.

Лікування 2: в 1-ий день введення препарату 15 зразків крові було зібрано. Перший зразок крові збирали до введення препарату вранці (протягом 5 хвилин), в той час як інші були зібрані через 1,2, 3, 4, 5,6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 їі 20 годин після введення препарату вранці. 8-

Годинний зразок крові збирали протягом 5 хвилин перед введенням у другій половині дня.

У 2-ий день введення лікарського засобу, були зібрані 17 зразків крові. Перший зразок крові збирали до введення лікарського засобу вранці (протягом 5 хвилин), тоді як інші були зібрані через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 24 ї 48 годин після ранкового введення лікарського засобу. 12-Годинний зразок крові збирали протягом 5 хвилин до початку вечірнього введення лікарського засобу.

Усього було зібрано по 32 зразки для кожного суб'єкта при цьому лікуванні.

Лікування 3: в 1-ий день введення лікарського засобу були зібрані 14 зразків крові. Перший зразок крові збирали перед введенням лікарського засобу (протягом 5 хвилин), тоді як інші збирали через 1,2, 3,4,5,6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 і 48 годин після введення лікарського засобу.

Критерії оцінки

Аналітичний спосіб

Аналізована сполука: ондансетрон в плазмі крові людини.

Спосіб: ВЕРХ з МС/МС-виявлення.

Аналітичний діапазон: від 0,500 нг/мл до 300,000 нг/мл.

Безпека

Безпеку оцінювали шляхом оцінки побічних ефектів, стандартних лабораторних тестів, життєво важливих ознак, ЕКГ і фізичного огляду.

Математична модель і статистичні методи аналізу фармакокінетичних параметрів

Для основних параметрів всмоктування і розподілу використовували безкамерний підхід з допущенням логарифмічно-лінійної термінальної фази. Для оцінки площі під кривою

Зо використовували правило трапеції, оцінка термінальної фази основана на максимальному коефіцієнті визначення. Фармакокінетичними параметрами, що представляють інтерес для даного дослідження, мали бути Стах для кожного дня введення, АСогі. для кожного дня введення, Стіп для кожного дня введення і Сг4і для кожного дня введення. Інші параметри, включаючи Ттах для кожного дня введення, АОСт, АОС», АОст/о, Кеї і Т1/леї, мали бути обчислені.

Статистичний аналіз всіх фармакокінетичних параметрів оснований на параметричній випадковій моделі АМОМА. Двосторонній 90 950-ий довірчий інтервал співвідношення геометричних І5-середніх одержаний з логарифмічно перетворених фармакокінетичних параметрів.

Під час лікування з використанням тестованого продукту, необхідно було провести порівняння Стах і АОСо-га в дні 2-5 3 Стах і АСо-га в 1-ий день для оцінки накопичення при повторному введенні.

Накопичення тестованого складу повинно було оцінюватися з використанням логарифмічно перетворених Стах і АОСо-г4. Модель дисперсійного аналізу (АМОМА) повинна була включати день як фіксований ефект і суб'єкта як випадковий ефект.

АМОМА-модель для порівняння варіантів лікування: - фіксовані фактори: послідовність, період, лікування; - випадковий фактор: суб'єкт (згрупований в послідовності).

АМОМА для накопичення: - фіксовані фактори: день, - випадковий фактор: суб'єкт.

Стандарти для порівняльної біодоступності

Концентрації ондансетрону в динаміці після введення дози тестованого складу повинні були порівнюватися з концентраціями після введення по еталонних схемах. Якщо було знайдено, що концентрація ондансетрону після введення тестованого складу була аналогічною або вище концентрації після введення по одній або обох еталонних схемах в більшість моментів часу протягом першого 24-годинного періоду, що вивчається, можна зробити висновок, що тестований продукт мав бути щонайменше так само ефективний, як існуючі схеми, відносно лікування блювання і нудоти.

Безпека бо Описова статистика.

ОДЕРЖАНІ РЕЗУЛЬТАТИ

Результати по безпеці

Дев'ять (9) з 18 суб'єктів (50,0 95), включених в це дослідження, відчували в загальній складності 28 подій побічних ефектів. Всі 28 подій побічних ефектів в ході дослідження були легкого ступеня тяжкості. У наведеній нижче таблиці представлені число побічних ефектів внаслідок лікування, класифікованих по ступеню тяжкості і причині.

Таблиця 28

Число пацієнтів з побічними ефектами 007111111111тяжість | 77777711 Причила.7///777///С/С

Лікування Легкі Середні Тяжкі Передбачувана Немає імовірність передбачуваної імовірності овнвлог 1/6 1770 1 0 ЇЇ щЩщ4 | 4 ше 52111731 двічі на день 81616131 мгх1

Загальне число пацієнтів з 7 побічними ефектами

Шість (6) суб'єктів (33,395) повідомили про 12 побічних ефектів (2 різні класи систем органів і 7 різних переважних термінів) після лікування 1, 5 суб'єктів (27,8 95) повідомили про 7 побічних ефектів (З різні класи систем органів і 5 різних переважних термінів) після лікування 2, і 6 суб'єктів (33,3 95) повідомили про 9 побічних ефектів (4 різні класи систем органів і 7 різних переважних термінів) після лікування 3. Число суб'єктів, які відчували щонайменше один побічний ефект в ході дослідження, було однаковим для всіх З варіантів лікування.

Побічними ефектами, які відчували два або декілька суб'єктів при будь-яких варіантах лікування, були (лікування 1, лікування 2, лікування 3) аномальні фекалії (2, 0, 0), запор (2, 0, 1), гематома в місці уколу в судину (2, 3, 2), біль в місці уколу в судину (0, 1, 1), головний біль (0, 1, 1) ї сонливість (0, 1, 1). Крім того, пов'язані побічні ефекти, які відчували два або декілька суб'єктів при будь-яких варіантах лікування, були (лікування 1, лікування 2, лікування 3) запор (2, 0, 1), головний біль (0, 1, 1) і сонливість (0, 1, 1).

Ніяких серйозних побічних ефектів або смертей не було зареєстровано в ході цього дослідження. Крім того, в ході цього дослідження не було виявлено клінічно значущих змін в лабораторних аналізах, життєво важливих ознаках, ЕКГ або при фізичному обстеженні.

Ніякі побічні ефекти не вимагали застосування лікарських препаратів після першого введення досліджуваної сполуки.

Жоден суб'єкт не був виключений з дослідження з міркувань безпеки.

Фармакокінетичні результати

Порівняння варіантів лікування

Зо Основні фармакокінетичні параметри (Стіп, Стах, Сг і АОСо-га) кожного варіанта лікування були виміряні для кожного дня введення препарату. Порівнювали перші 2 дні введення тестованого продукту з 2 днями введення Зофрану, 8 мг (двічі на день), а також порівнювали перший день введення тестованого продукту з введенням Зофрану, 24 мг. Короткий виклад результатів цих порівнянь представлений на фіг. 23-28 і в таблицях 29-32.

Таблиця 29

Фармакокінетичні параметри після введення тестованого продукту по ПО тн

Параметр я я

Коеф. варіац. Коеф. варіац.

Стан)

Таблиця 30

Фармакокінетичні параметри після введення Зофрану 8 мг двічі на день

Параметр я я

Коеф. варіац. Коеф. варіац.

Сент)

Таблиця 31

Фармакокінетичні параметри після однократного введення Зофрану 24 мг

Таблиця 32

Порівняння варіантів лікування (з продовженням)

Границі 90 95-ого

Порівняння ' - Геометричні І 5-середні"| Співвід- довірчого шин ношення | інтервалу (95) й ВНВ- ді жк (96) 102 ікування Нижня | Верхня

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 1 13,6 51,2 43,3 118 109 128 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно 1 13,6 51,2 135 38,1 35,3 411

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 2 11,1 59,0 42,7 138 130 147 мг, двічі на день

Продовження таблиці 32

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 1 28,1 8,50 7,04 121 103 141 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно 1 28,1 8,50 127 109 148

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 2 22,7 11,5 9,61 120 105 137 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 1 26,6 7,04 138 119 160 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно 1 26,6 145 125 168

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 2 23,8 11,7 11,3 104 120 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 1 122 595,4 498,4 119,5 111,6 127,9 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно 1 122 595,4 1005 59,22 55,30 63,42

Зофрану, 24 мгх1

Продовження таблиці 32

Тестований продукт відносно

Зофрану 8 2 12,4 726,9 547,9 132,7 123,5 142,6 мг, двічі на день "Одиницями є нг/мл для Стах, Стіп і Сга і нг"'год./мл для АОсСо-га. "«Належить до Зофрану 8 мг два рази на день або Зофрану 24 мгх1 згідно з порівнянням.

Порівняння концентрацій

Концентрації ондансетрону у вибрані моменти часу після введення тестованого продукту порівнювали з такими після введення Зофрану 8 мг двічі на день і після однократного введення

Зофрану 24 мг. Концентрації, виміряні через 10, 12 14 їі 16 годин після введення тестованого продукту на день 1 і через 20 годин після введення на 2-ий день порівнювали з відповідними виміряними концентраціями ондансетрону, досягнутими після застосування інших варіантів лікування. Короткий виклад результатів цих порівнянь представлений в наступних таблицях.

Таблиця 33

Концентрація після введення тестованого продукту

Тестований продукт

Параметр су со)

Сто (нг/мл)

Іп (Сго)

Таблиця 34

Концентрація після введення Зофрану 8 мг двічі на день

ШИ СИ пс ння встстня т 77110111 19

Таблиця 35

Концентрація після однократного введення Зофрану 24 мг оолеюю00ле0 сее | у

ЕРУССтИННННН ПИ ОНИ НОЯ НОНОСТН і Н/З: не застосовно.

Таблиця 36

Порівняння концентрацій після введення

Порівняння Геометричні ів. Співвід- ре овірчого Що

Пара- Інтрасуб'єк- середні (нг/мл) | щення інтервалу (95) метр тний СМ (96) я 102 ня"

Тестований продукт відносно Сто 1 18,9 27,8 42,3 65,8 59,2 78,1

Зофрану 8 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно Сто 1 18,9 27,8 35,1 79,2 71,3 88,0

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно Сг 1 16,9 23,0 30,3 76,0 69,1 83,5

Зофрану 8 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно Сг 1 16,9 23,0 25,1 91,5 83,2 101

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно Са 1 21,7 18,7 21,7 86,4 76,2 98,0

Зофрану 8 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно Сів 1 18,9 15,7 16,8 93,7 842 104

Зофрану 8 мг, двічі на день

Тестований продукт відносно Сів 1 18,9 15,7 141 112 101 124

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно Сго 1 22,6 11,1 10,3 108 95,5 123

Зофрану, 24 мгх1

Тестований продукт відносно Сго 1 22,6 11,1 9,28 120 106 136

Зофрану 8 мг, двічі на день "Належить до Зофрану 8 мг два рази на день або до Зофрану 24 мгх1 згідно з порівнянням.

Оцінка накопичення

Для того, щоб оцінити накопичення ондансетрону після багаторазового введення тестованого продукту, Стах їі АСог. вимірювали протягом 5 послідовних днів введення і порівнювали з однократним введенням дози тестованого продукту в 1-ий день. Короткий виклад результатів представлений в наступних таблицях.

Таблиця 37

Оцінка накопичення тестованого продукту - Стах

Геометричні І 5- Границі 90 9о-ого ' й середні (нг/мл іввідно- довірчого інтервалу (9

Порівняння нтрасуб ектний СМ редні ( ) соввідно довір рвалу (95)

День 2 відносно дня 1 8,8 59,0 51,2 115 110 121 ден вве) яв те дня 1 дня 1 дня 1 "Належить до 2-ого, 3-ого, 4-ого або 5-ого дня згідно з порівнянням.

Таблиця 38

Оцінка накопичення тестованого продукту - АОСо-24

Геометричні І. 5- Границі 90 У5-ого ! й - с. довірчого інтервалу

Порівняння Інтрасуб'єктний | середні (нг/мл) |Співвідношення о/;

СМ (95) (Ус) дя відносно 726,9.) 595А 1224 11ви 128,4 дя Відносно 743,8. | 5954 125,0 118,8 1314 дя. відносно 781,9.) 5954 131,2 124,7 138,0 дня 1 "Належить до 2-ого, 3-ого, 4-ого або 5-ого дня згідно з порівнянням.

Обговорення фармакокінетичних даних

Порівняння варіантів лікування

Тестований продукт відносно Зофрану 8 мг двічі на день

Результати, представлені в даному документі, показують, що Стіп і Стах за 24 години, а також АШСог. були вище протягом перших двох днів введення тестованого продукту в порівнянні з двома днями введення Зофрану 8 мг двічі на день.

Було виявлено, що Сг4 була вище при введенні тестованого продукту в перший день лікування і порівнянна у тестованого продукту і Зофрану 8 мг двічі на день у другий день лікування.

Тестований продукт відносно Зофрану 24 мгх1

Стіп і Сг4 були також вище в перший день введення тестованого продукту в порівнянні з однократним (х1) введенням Зофрану 24 мг.

Однак Стах і АОСо-г4, що досягаються при введенні тестованого продукту, були приблизно на

60 95 (співвідношення 38 90) і на 40 95 (співвідношення 59 95) нижче Стах і АСо-4, ЩО досягаються після введення Зофрану 24 мгх1.

Порівняння концентрацій

Тестований продукт відносно Зофрану 8 мг двічі в день

Виміряні концентрації протягом від З до 8 годин після первинної дози були вище після введення тестованого продукту. Через 10 і 12 годин було виявлено, що концентрації були нижче після введення тестованого продукту в перший день лікування; подальші концентрації були аналогічні між двома групами в перший день.

Через більш пізнє введення другої дози у 2-ий день, форма кривої концентрації для

Зофрану 8 мг (двічі на день) була дещо іншою, ніж в перший день, але загалом результати були схожими.

Тестований продукт відносно Зофрану 24 мгх1

Було виявлено, що виміряні концентрації протягом 10 годин були нижче після введення тестованого продукту. Було знайдено, що виміряні концентрації через 12 і 16 годин були порівнянні між двома групами лікування і вище для тестованого продукту через 20 і 24 години.

Оцінка накопичення

Оцінка накопичення, проведена по Стах, продемонструвала перше збільшення на 15 95 між 1-им і 2-им днями, а також продемонструвала рівномірне збільшення оцінки у вигляді співвідношення, основаного на зворотному перетворенні різниці І 5-середніх з 3-ого по 5-ий день (118-12595 від Стах, що спостерігається в 1-ий день), вказуючи на накопичення ондансетрону після багаторазового введення тестованого продукту. Аналогічне зростання спостерігалося для АОсо-га на 3-ій і 4-ий день (125-131 95 від АОСо-г«, що спостерігається в 1-ий день) після 22 95-ого збільшення між 1-им і 2-им днями.

Оцінка у вигляді співвідношення, основаного на зворотному перетворенні різниці /5- середніх для АОсСо-г4, була аналогічною на 4-ий день (131 95) і на 5-ий день (132 95), вказуючи на те, що стаціонарний стан був досягнутий між 4-им і 5-им днями багаторазового щоденного введення тестованого продукту.

Висновки

Порівняльна біодоступність

Зо Представлені в даному документі результати показують, що біологічна доступність тестованого продукту не поступається такій для Зофрану 8 мг, який вводиться двічі на день, що являє собою затверджену схему попередження нудоти і блювання при хіміотерапії, яка викликає помірну нудоту.

Ключові моменти в цьому порівнянні: - Геометричне середнє АОсСо-г4 тестованого продукту було на 19 95 вище, ніж у Зофрану 8 мг двічі на день (90 95-ий ДІ 12-28 95) в 1-ий день введення препарату, на 33 95 вище (90 9в-ий ДІ 24-43 90) на 2-ий день. - Геометричне середнє Стах тестованого продукту було на 18 95 вище, ніж у Зофрану 8 мг двічі на день (90 9в-ий ДІ 9-28 95) в 1-ий день введення препарату, на 38 95 вище на 2-ий день (90 ФУо-ий ДІ 30-47 Об). - Обидва Сг і Стіп тестованого продукту були вищими, ніж ці ж параметри у обох Зофрану 8 мг двічі на день і Зофрану 24 мгх1. - Рівні ондансетрону були аналогічні або вище після введення тестованого продукту, ніж після введення Зофрану 8 мг двічі на день, у всі моменти часу, крім 10 ї 12 годин після первинного введення в 1-ий день і 14-20 годин на 2-ий день. - Через 10 і 12 годин після введення в 1-ий день рівні після введення тестованого продукту були на 107 95 і 12 95 вище, ніж мінімальний рівень ондансетрону через 8 годин після первинної дози Зофрану 8 мг. - Через 14-20 годин після першої дози на 2-ий день рівні після введення тестованого продукту були на 47-159 95 вище, ніж мінімальний рівень ондансетрону через 12 годин після початкової дози Зофрану 8 мг. - Крім того, після 12 годин рівні ондансетрону після введення тестованого продукту були аналогічні або вище рівнів після введення Зофрану 24 мгх1, що є затвердженою схемою лікування при хіміотерапії, яка викликає помірну нудоту.

Рівень ондансетрону в плазмі після введення тестованого продукту аналогічний або вище рівня в плазмі після введення Зофрану 8 мг два рази на день в більшості перевірених часових точках, а концентрації в інших часових точках значно перевищують мінімальні рівні через 8 або 12 годин (1-ий ї 2-ий дні, відповідно) після введення первинної дози для еталонної схеми лікування Зофраном 8 мг два рази на день. Тому, справедливо зробити висновок, що бо ефективність тестованого продукту щонайменше на стільки ж хороша, як ефективність Зофрану

8 мг, що вводиться два рази на день.

Оцінка накопичення

Введення тестованого продукту один раз на день протягом 5 днів поспіль після голодування підтвердило накопичення ондансетрону в плазмі крові людини. Максимальні концентрації в плазмі збільшилися з 15 до 25 95 з 2-ого по 5-ий день. Після першого збільшення на 15 95, збільшення приблизно на З 95 від максимальної концентрації спостерігалося для кожного подальшого дня введення. АШСо-гі збільшилася з 22 до 31 95 з 2-ого по 4-ий день, а потім стабілізувалася на 32 95 на 5-ий день, що вказує на досягнення стаціонарного стану.

Безпека і переносимість випробовуваного продукту

Результати, представлені в цьому документі, показують, що введення тестованого продукту один раз на день протягом 5 днів поспіль було безпечним і добре переносилося суб'єктами, включеними в дане дослідження. Крім того, кількість суб'єктів, які відчували щонайменше один побічний ефект, була порівнянна між всіма групами лікування, і всі 28 подій побічних ефектів в ході дослідження були легкими, демонструючи, що безпека і переносимість складу з пролонгованим вивільненням (тестованого продукту) були схожі на профіль безпеки інших методів лікування.

Незважаючи на деяке накопичення препарату при багаторазовому введенні, не було ніяких ознак того, що це приводило до яких-небудь проблем відносно безпеки. Зокрема, частота виникнення невеликого збільшення ОТс була вище після однократної дози Зофрану 24 мг з негайним вивільненням, ніж після введення 5 щоденних доз тестованого продукту.

Приклад 19: 2-групове перехресне порівняльне дослідження біодоступності твердих лікарських форм 2-Групове перехресне порівняльне дослідження біодоступності однократної дози твердої лікарської форми за даним винаходом в порівнянні з однократною дозою ондансетрону 16 мг в супозиторіях у здорових чоловіків і жінок-добровольців/натщесерце.

Цілі

Основна ціль даного дослідження полягала у вивченні відносної біодоступності між тестованою таблеткою з бімодальним вивільненням 24 мг ондансетрону і супозиторієм ондансетрону, що вводиться один раз на день, який затверджений в багатьох країнах Європи

Зо (супозиторії Зофранф 16 мг). Вторинними цілями дослідження були:

Оцінка безпеки і переносимість складу з пролонгованим вивільненням у здорових добровольців.

Методологія

Одноцентрове, рандомізоване, однократна доза, лабораторно-сліпе, 2-періодне, з 2 послідовностями введення, перехресне дослідження.

Плановане для включення: 20, включені: 20, вибулі: 0, проаналізовані: 18, враховані в фармакокінетичному і статистичному аналізі: 20, враховані в аналізі безпеки: 20.

Тестований продукт, дозування і спосіб введення, номер партії

Назва: ондансетрон.

Схема лікування 1: однократна доза 24 мг (1х24 мг) однократно.

Назва: супозиторії Зофранф 16 мг ("Еталонний продукт").

Схема лікування 2: однократна доза 16 мг (1 х16 мг) однократно.

Послідовності введення сполук в дослідженні

ПО КОН КО

Варіанти лікування

Суб'єкти одержували кожний з наступних досліджуваних продуктів в одному випадку згідно зі списком рандомізації: 5О0

Лікування 1: їІхтестований продукт (бімодальна таблетка ондансетрону 24 мг |СОТ- серцевина з електролітомі); тест;

Лікування 2: 1хсупозиторії Зофрануф 16 мг; еталон.

Вибір і час введення для кожного суб'єкта

Суб'єкти голодували протягом ночі протягом щонайменше 10 годин до введення препарату.

Лікування 1

Після цього одну дозу тестованого складу вводили перорально приблизно з 240 мл води, що має температуру навколишнього середовища.

Лікування 2

Після цього ректально вводили однократну дозу еталонного складу. Воду не давали при введенні супозиторіїв.

Голодування продовжували протягом щонайменше 4 годин після введення препарату, після чого подавали стандартизований обід. Вечерю і легкі закуски також подавали у відповідний час після цього, але не раніше, ніж через 9 годин після введення препарату. Вода була дозволена в необмеженій кількості до 1 години до введення препарату і починаючи з 1 години після введення препарату.

Графік відбору зразків крові

Зразки крові для фармакокінетичних вимірювань збирали перед і до 48 годин після кожного введення лікарського засобу (послідовне збирання зразків). Графік збирання зразків крові (по годинах): 0,1,2,3,4, 5,6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, і 28.

ОДЕРЖАНІ РЕЗУЛЬТАТИ

Аналіз ефективності

Середнє значення Стіп становило, відповідно, 2,629 нг/мл і 0,793 нг/мл для тестованого і еталонного складів. Співвідношення геометричних І5-середніх для Стіп тестованого і еталонного препаратів становило 277,2195 (90 95-ий ДІ: з 162,84 до 471,90 905).

Середнє значення Стах становило, відповідно, 53,055 нг/мл і 24,392 нг/мл для тестованого і еталонного складів. Співвідношення геометричних І З-середніх для Стах тестованого і еталонного препаратів становило 219,26 95 (90 95-ий ДІ: з 192,74 до 249,43 965).

Середнє значення Сг4 становило, відповідно, 10,542 нг/мл ї 5,570 нг/мл для тестованого і еталонного складів. Співвідношення геометричних Іі 5З-середніх для Сг4 тестованого і еталонного препаратів становило 203,59 905 (90 95-ий ДІ: з 157,81 до 262,65 95).

Медіанне Ттах становило 4,00 і 5,00 годин для тестованого і еталонного складів, відповідно.

Середнє значення АсСо-24 становило, відповідно, 629,082 нг'год./мл і 321,115 нг"год./мл для тестованого і еталонного складів. Співвідношення геометричних І 5-середніх для АШсСо-24 тестованого і еталонного препаратів становило 197,68 95 (90 95-ий ДІ: з 173,80 до 224,85 90).

Середнє значення АИсо-т становило, відповідно, 781,788 нг"год./мл і 382,769 нг'"год./мл для тестованого і еталонного складів. Співвідношення геометричних І З-середніх для АИсСо-т тестованого і еталонного препаратів становило 212,62 95 (90 95-ий ДІ: з 180,62 до 250,30 90).

Середнє значення Лє становило 0,0665 год. для тестованого складу і 0,0914 год." для еталонного складу. Середнє значення Ті/» становило 12,69 і 8,16 години, для тестованого і еталонного складів, відповідно.

Середнє значення АШсСо-о становило, відповідно, 848,005 нг"год./мл і 407,528 нг"год./мл для тестованого і еталонного складів. Співвідношення геометричних І5-середніх для АШсСо-о тестованого і еталонного препаратів становило 212,76 95 (90 95-ий ДІ: з 183,77 до 246,33 905).

Ступінь впливу ондансетрону був на 113 95 вище при введенні у вигляді однієї 24 мг бімодальної таблетки |(СОТ-серцевина з електролітомі), ніж при введенні у вигляді супозиторіїв

Зофрануф 16 мг. Це передбачає на 4295 більш високу біодоступність для композиції за даним винаходом в порівнянні з супозиторіями ЗофрануфФ. Крім того, коефіцієнт інтерсуб'єктної варіабельності для тестованого складу був аналогічний або нижче, ніж для супозиторіїв

ЗофрануФф по всіх оцінюваних фармакокінетичних параметрах. Фармакокінетичні дані показали, що тестований склад забезпечує більш високі рівні концентрації в плазмі, ніж супозиторії

ЗофрануфФф протягом усього 24-годинного періоду після введення дози, таким чином вказуючи, що ефективність тестованого складу була щонайменше на стільки ж високою, як і у супозиторіїв

ЗофрануФф).

Друга ціль даного дослідження полягала в тому, щоб оцінити безпеку і переносимість складу з бімодальним вивільненням у здорових добровольців. Частота і тяжкість побічних ефектів, пов'язаних зі складом з бімодальним вивільненням, були порівнянні зі спостережуваними після супозиторіїв ЗофрануФф), хоч вплив і піковий рівень ондансетрону були вище після введення складу з бімодальним вивільненням. Загалом, протестовані два різні склади були безпечними і 60 добре переносилися суб'єктами, включеними в дане дослідження.

Приклад 20: (передбачуване) рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження твердих лікарських форм за даним винаходом проти блювання, що виникає через передбачуваний гострий гастроентерит або гастрит

Гострий гастроентерит являє собою запалення шлунка, тонкого кишечнику або товстої кишки, яке приводить до комбінації болю в животі, судом, нудоти, блювання і діареї. Гострий гастрит є запаленням шлунка; хворі гострим гастритом можуть мати блювання без діареї. Для цілей даного протоколу, у пацієнтів має бути присутнє щонайменше блювання, як описано нижче, з або без інших симптомів.

Гострий гастроентерит є серйозною медичною проблемою у всьому світі. Хоч смертність є найбільш високою в країнах, що розвиваються, як серед дуже молодих, так і серед немолодих людей, захворюваність гострим гастроентеритом є однаковою для різного віку і економічних шарів. У США, більшість випадків гострого гастроентериту є наслідком вірусної інфекції, частіше за все ротавірусної і норовірусної. У США щорічно нараховується 15-25 мільйонів випадків вірусного гастроентериту, що приводить до 3-5 мільйонів амбулаторних відвідувань і до 200000 госпіталізацій. Хоч смертність є низькою, з 17000 людей, вмираючих від гострого гастроентериту в США кожного року, 83 95 є старше 65 років.

Більшість випадків є самообмеженими, минають протягом від одного до декількох днів. Для легких або помірних випадків, як правило, лікування є симптоматичним. Згідно з рекомендаціями, дітям показана пероральна регідратація. У більш важких і тривалих випадках можуть бути потрібні діагностичні дослідження для виявлення збудника. Залежно від тяжкості і етіології, лікування варіює від зміни харчування, включаючи пероральну регідратацію, до внутрішньовенного введення рідини і прийому антибіотиків. Часто використовуються протиблювотні і антидіарейні засоби.

Тестованим продуктом в даному дослідженні є пероральний склад ондансетрону з бімодальним вивільненням. Він містить 24 мг ондансетрону, 6 мг негайного вивільнення і 18 мг в матриксі з пролонгованим вивільненням. Як описано вище, дослідження фармакокінетики на здорових добровольцях показали швидке раннє вивільнення з появою препарату в плазмі протягом півгодини після введення, аналогічно Зофрану з негайним вивільненням, але з подовженою доступністю лікарського засобу протягом 24 годин. Таким чином, тестований

Зо продукт повинен забезпечувати швидке позбавлення від нудоти і блювання у пацієнтів, без необхідності негайного внутрішньовенного введення препарату, а вимагаючи введення тільки один раз на день для пролонгованого ефекту протягом декількох днів хвороби. Профіль безпеки тестованого продукту аналогічний профілю для Зофрану 8 мг, як було показано в дослідженнях на добровольцях, описаних вище. препарат

Обгрунтування Ондансетрон викликає побічні ефекти у деяких пацієнтів, але пацієнтам з гастроентеритом, яким вводять ондансетрон в формі для внутрішньовенного введення або в формі для негайного вивільнення, часто потрібно декілька доз для контролю своїх симптомів. Тому, використання композиції з модифікованим вивільненням може дати значну вигоду, забезпечуючи швидке позбавлення від симптомів і зберігаючи ефект без необхідності в повторному введенні протягом хвороби, яка, як правило, триває приблизно один день.

Твердою лікарською формою в цьому дослідженні є склад пероральної таблетки ондансетрону з модифікованим вивільненням. Вона містить 6 мг ондансетрону для негайного вивільнення і 18 мг в серцевині з пролонгованим вивільненням.

Вона швидко забезпечує рівень ондансетрону, аналогічний такому для таблетки 8 мг з негайним вивільненням, і пролонговане вивільнення протягом 24-годинного періоду. Це повинно дозволити введення один раз на добу, так що однієї дози твердої лікарської форми за даним винаходом повинно бути достатньо, щоб контролювати нудоту і блювання при гострому гастроентериті у більшості пацієнтів.

Ці

ДЕ оо ОЙ першого введення досліджуваного препарату і до виписки з відділення невідкладної допомоги

Вторинні досліджуваного препарату допомоги/невідкладної терапії після первинної виписки епізоду блювання після прийому препарату (після другої дози у відділенні невідкладної допомоги для пацієнтів, які одержують 2 дози) справи гастроентериту або гастриту з тривалістю менше 24 годин двічі за 4-6 годин до підписання інформованої згоди 18 років) повинні підписати інформовану згоду парентеральної гідратації і/або парентерального введення протиблювотних препаратів інфекційного або токсичного гастроентериту або гастриту потребувати хірургічного втручання лікарських препаратів для лікування нудоти і/або блювання стані спокою нижче 55 уд./хв.), відома як синдром подовженого ОТ- інтервал - пацієнт з діаагностованим подовженням ОТс більше 480 мс, що препарат, що викликає подовження ОТ-інтервалу гідратації або змінити результат лікування, наприклад ниркова недостатність, цукровий діабет, захворювання печінки, алкоголізмом базовий рівень глюкози в крові яких складає менше 200, можуть бути включені в дослідження який час ондансетрону або інших 5-НТз-антагоністів дослідженні по будь-яких показаннях за останні 30 днів можлива вагітність контрольоване з паралельними групами

Методологія Пацієнтам, які присутні у відділенні невідкладної допомоги і відповідають критеріям включення, буде запропоновано взяти участь. Відібрані пацієнти після підписання згоди, будуть стратифіковані за віком (18 років включно і старше відповідно молодше 18 років) і рандомізовані 60:40 на тестований склад або плацебо

Пацієнти одержують перорально одну дозу будь-якого досліджуваного препарату якомога швидше. Якщо пацієнта буде блювати протягом 1-30 хвилин після введення першої дози досліджуваного препарату, він/вона одержить другу дозу. Якщо пацієнт буде блювати повторно, то незалежно від часу, що пройшов після введення другої дози досліджуваного препарату, ніякий додатковий досліджуваний препарат не буде вводитися

Пацієнти з блюванням після 30 хвилин після прийому першої дози досліджуваного препарату можуть одержати резервні протиблювотні препарати, парентерально або перорально. Крім того, а) пацієнти з сильною нудотою після 30 хвилин після введення дози досліджуваного препарату, яким на думку лікуючого лікаря потрібне лікування, можуть одержати резервні препарати, б) ці пацієнти можуть одержувати внутрішньовенне введення рідини на доповнення до парентеральних протиблювотних препаратів або замість них, якщо вони не можуть переносити пероральне введення рідини. Однак тільки пацієнти з вираженими симптомами, які явно не можуть переносити пероральне введення рідини, можуть одержати внутрішньовенне введення рідини

Метоклопрамід внутрішньовенно 0,3 мг/кг (максимальна доза 10 мг) буде за умовчанням резервним лікарським препаратом.

Пероральний метоклопрамід або інші протиблювотні засоби, що вводяться внутрішньовенно або перорально, можуть бути використані по розсуду лікуючого лікаря. Однак пацієнти не повинні одержувати ондансетрон або інші 5-НТз-антагоністи будь-яким шляхом щонайменше протягом 24 годин після введення досліджуваного препарату. Наступні 5-НТз-антагоністи доступні в

США: алосетрон (Лотронекс), доласетрон (Анземет), гранісетрон (Санкузо і інші), ондансетрон (Зофран, Зупленц і інші), палоносетрон (Алокси)

Перорально рідини будуть вводитися залежно від переносимості, як тільки у пацієнта буде відсутнє блювання протягом 30 хвилин після введення дози досліджуваного препарату (другої дози для пацієнтів, що одержували 2 дози у відділенні невідкладної допомоги)

Пацієнти, які переносять перорально рідину, що вводиться, будуть виписані, як тільки їх стан буде стабільним на думку лікуючого лікаря, але не раніше 2 годин після введення дози. При виписці пацієнтам будуть надані З додаткові дози досліджуваного препарату для прийому один раз на день у міру необхідності одержувати рідину парентерально початку дослідження (до зникнення симптомів), щоб з'ясувати, чи було у пацієнта подальшає блювання, інші ускладнення гострого гастроентериту або чи потрібне подальше лікування гастроентериту. Дані можуть бути зібрані шляхом їх введення пацієнтом або доглядаючим персоналом у веб-додаток або на паперовий варіант або шляхом щоденного телефонного дзвінка одного з членів дослідницького персоналу. Якщо протягом періоду спостереження симптоми посилюються або погіршуються або з'являються нові симптоми, пацієнту може бути запропоновано повернутися для додаткового огляду. Якщо на 4-ий день після виписки (тобто на наступний день після останньої дози досліджуваного препарату), пацієнт все ще відчуває симптоми гастроентериту, йому або їй буде указано повернутися для додаткового огляду

Ефективність Відсутність блювання через 30 хвилин після першої дози досліджуваного препарату до виписки з відділення невідкладної допомоги без одержання резервного препарату введення досліджуваного препарату терапії через шлунково-кишкові симптоми перевірного дзвінка

Безпека Успішним лікуванням є відсутність подальшого блювання при знаходженні у відділенні невідкладної допомоги в день початку дослідження (230 хвилин) після первинного введення досліджуваного препарату без використання резервного протиблювотного засобу. Очікується, що у 40 95 пацієнтів з групи плацебо і у 20 95 пацієнтів з групи ондансетрону лікування буде невдалим. Щоб продемонструвати статистично значущу різницю з двостороннім значенням р-0,01 і потужністю-90 95, 320 пацієнтів будуть включені в дослідження, з них 192 випадковим чином в групу досліджуваного препарату і 128 в групу плацебо початок дослідження узагальнені за допомогою описової статистики хто одержував будь-який варіант досліджуваного препарату

Частоту невдач лікування (блювання після 30 хвилин після першого введення досліджуваного препарату і поки пацієнт ще знаходився у відділенні невідкладної допомоги/невідкладної терапії) будуть порівнюватися за допомогою тесту Мантеля-Хензеля

Оцінка дослідження 71111111 денс | 1 | 1 | 1 | 2 | з | 4 | 5 о Частгодини.//////777//// | доб) 0 | 0-7 | нд | нд | нд | нд

Оцінканапочатокдослідженняяї | Х | | / ЇЇ ЇЇ Її зрання ГО препарату

Спостереженняїд//-/:/ ЇЇ 77711111 Хх ЇЇ 1 | с

Повідомлюваніпацієнтамиподіє | | | | Х | Х | Х | ХхХ

Побічнеефекти | | Х | х | х | х | х | х

Примітки а|Історія хвороби, включаючи показники життєво важливих функцій (пульс, частота дихання, артеріальний тиск, температура і тільки спочатку ріст і вага), інформовану згоду. Для всіх пацієнтів 250 років, необов'язково для пацієнтів до 50 років: загальний аналіз крові з кількістю тромбоцитів, біохімічний профіль, аналіз сечі. Аналізи зразків крові і сечі повинні бути проведені прискорено на початку оцінки, але для включення пацієнта в дослідження і проведення лікування не треба чекати результатів лабораторних досліджень (крім тесту на вагітність при необхідності), якщо клінічно не показане зворотне. Після кровопускання може бути встановлений сольовий замок, щоб пацієнту не треба було робити додатковий укол, якщо йому/їй надалі буде необхідне внутрішньовенне введення рідини. Історія хвороби повинна включати в себе анкетування відносно провокуючих/причинних факторів, а також реєстрацію числа і характеру епізодів блювання і діареї. У пацієнтів з контрольованим дієтою цукровим діабетом 2-ого типу має бути виміряний вміст цукру в крові з пальця.

Для жінок дітородного віку, як визначено в критеріях виключення: тест на вагітність по сечі або крові. Негативний результат тесту на вагітність повинен бути одержаний до початку лікування пацієнта в дослідженні.

Пацієнти повинні спостерігатися у відділенні невідкладної допомоги протягом як мінімум 2 годин, з аналізом показників життєво важливих функцій щонайменше один раз на годину і фіксацією того, що вводиться (як перорально, так і парентерально), і кількості того, що виділяється. Всі епізоди блювання і діареї повинні бути записані, і тяжкість нудоти початково і через кожну годину під час знаходження у відділенні невідкладної допомоги повинна бути відмічена. Після закінчення як мінімум 2 годин після первинного введення досліджуваного препарату пацієнти можуть бути виписані по показаннях. «Пацієнти будуть заповнювати щоденник в Інтернеті або на паперовому носії або з ними будуть зв'язуватися кожен день після лікування до максимум 4 днів, щоб визначити, чи були у них подальші нудота і блювання після виписки з відділення невідкладної допомоги, чи потрібне їм подальше лікування гострого гастроентериту, і подробиці відносно хвороби, що продовжується, якщо така є. Якщо симптоми зберігаються протягом З або більше днів після

Зо початку дослідження, пацієнт повинен бути проінструктований, що він повинен повернутися для додаткового огляду. аВключаючи всі лікарські препарати, прийняті протягом 7 днів до початку дослідження, всі види лікування (включаючи парентеральне введення рідини) в день входження в дослідження і всі лікарські препарати, включаючи резервні препарати, з моменту початку дослідження до моменту останнього спостереження. «Пацієнти повинні одержати першу дозу досліджуваного препарату протягом однієї години після підписання інформованої згоди. "Пацієнти можуть приймати досліджуваний препарат щодня протягом З днів після початку дослідження (максимум в загальній складності 4 дози, плюс одна додаткова, якщо пацієнт блював протягом 15 хвилин після першої дози) при збереженні симптомів. Пацієнти повинні припинити прийом досліджуваного препарату, якщо симптоми зникли, хоч вони можуть відновити прийом досліджуваного препарату один раз на день, якщо симптоми повторюються після припинення прийому препарату. Пацієнти не повинні приймати досліджуваний препарат, що залишився після 4-ого дня. Їм будуть дані спеціальні конверти, щоб повернути будь-який невикористаний досліджуваний препарат.

Приклад 21: (передбачувані) способи визначення скорочення викликаного гастроентеритом тривалого блювання після введення твердих лікарських форм за даним винаходом

Для того, щоб оцінити скорочення викликаного гастроентеритом блювання після прийому твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, будуть вимірюватися симптоми блювання, такі як частота, тривалість, об'єм, тяжкість і дистрес. Частота може бути виміряна, наприклад, по числу нападів блювання протягом певного періоду, тривалість може бути виміряна, наприклад, по кількості годин блювання, об'єм може бути виміряний, наприклад, в чашках для блювання, тяжкість може бути виміряна, наприклад, шляхом кількісної оцінки фізичних симптомів, і дистрес, який пацієнт відчуває, може бути виміряний, наприклад, по одержаному стресу і психологічних симптомах.

Для того, щоб оцінити частоту блювання і дистрес, пов'язаний з блюванням, можна використовувати індекс нудоти, блювання і позивів на блювання (ММК). У ІМУК є питання відносно числа епізодів позивів на блювання протягом попередніх 12 годин і дистресу, що відчувається при цих епізодах.

Пацієнтам будуть вводити тверду пероральну лікарську форму за даним винаходом (бімодальну таблетку 24 мг, описану вище) або плацебо, і скорочення викликаного гастроентеритом блювання будуть оцінювати шляхом спостереження за одним або декількома симптомами блювання, такими як частота, тривалість, об'єм, тяжкість і дистрес.

Приклад 22: (передбачуване) інтервенційне дослідження для оцінки тяжкості блювання після введення твердих лікарських форм за даним винаходом жінкам з блюванням вагітних

Бажаний тип дослідження: інтервенційне.

Бажана схема дослідження: місце: рандомізоване.

Бажана класифікація кінцевих точок: дослідження безпеки/ефективності.

Бажана інтервенційна модель: перехресне призначення.

Бажане маскування: подвійне сліпе (суб'єкт, обслуговуючий персонал, дослідник, оцінювач результатів).

Бажана основна ціль: лікування.

Бажані основні критерії ефективності

РООЕ-шкала призначена для оцінки ступеня тяжкості при блюванні вагітних. РООЄЕ є акронімом Унікального кількісного визначення блювання при вагітності, єдиної затвердженої клінічної шкали для оцінки тяжкості блювання. Діапазон варіюється від З (найкращий стан) до 15 (найгірший стан).

За учасниками будуть спостерігати протягом всього періоду перебування в стаціонарі, порівнюючи зміни від базової лінії в перший період часу з другим періодом часу.

МА5-шкала призначена для оцінки тяжкості блювання вагітних.

МА5З є візуальною аналоговою шкалою, що складається з 5 пунктів. Діапазон варіює від 0 (кращий стан) до 50 (гірший стан).

За учасниками будуть спостерігати протягом всього періоду перебування в стаціонарі,

Зо порівнюючи перший період часу і другий період часу.

Бажані вторинні критерії ефективності

Кількість доз стандартних протиблювотних препаратів (таблеток Зофрану?Ф 8 мг), що вимагаються в двох різних періодах часу.

Критерій результату вагітності: вага при народженні.

Вага тіла при народженні з поправкою на гестаційний вік при пологах є критерієм результату вагітності після лікування блювання вагітних.

Критерій результату вагітності: оцінка по шкалі АРСОАК.

АРОСАК є найбільш поширеним показником статусу новонароджених відразу після пологів.

Бажані інші критерії ефективності

Кетонурія в ранковій сечі.

Кетонурія в ранковій сечі є простим прямим маркером голодування, пов'язаного з нудотою і блюванням. 1-ша група: тверда лікарська форма за даним винаходом - перша, плацебо - друге.

У цій групі пацієнтів будуть лікувати за допомогою твердої лікарської форми ондансетрону за даним винаходом протягом першого періоду часу, а потім переключаться на плацебо у другому періоді часу. 2-га група: плацебо - перше, тверда лікарська форма за даним винаходом - друга.

У цій групі пацієнтів будуть лікувати за допомогою плацебо протягом першого періоду часу, а потім за допомогою твердої лікарської форми ондансетрону за даним винаходом протягом другого періоду часу.

Бажані критерії

Бажані критерії включення

Гестаційний вік 6-12 тижнів, і важкий ступінь блювання вагітних, що визначається наступним чином: індекс РООЕ»13, пов'язаний з однією або декількома з наступних умов: втрата ваги »5 95 від ваги до вагітності, порушення вмісту електролітів, зневоднення, тривалість симптомів 210 днів, недостатнє споживання продуктів харчування і пиття. бо Приклад 23: (передбачуване) рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження твердих лікарських форм за даним винаходом для лікування синдрому подразненого кишечнику з переважанням діареї (ІВ5-0)

Передбачається наступне дослідження препарат 1 препарат 2

Що розладом кишечнику, при якому болі в животі або дискомфорт пов'язані з невпорядкованою дефекацією. Одним з основних видів

ІВ5 є ІВ5 з переважанням діареї, ІВ5-О. Було показано, що антагоністи 5-НТз уповільнюють час проходження вмісту по

Що кишечнику у тварин і людини бімодальним вивільненням. Вони забезпечують первинне вивільнення, подібно ондансетрону з негайним вивільненням, а потім забезпечують пролонговане вивільнення протягом 24 годин.

Через свою властивість пролонгованого вивільнення, склад, мабуть, є чудовим кандидатом для лікування ІВ5-О

Вторинні свідчень про інші шлунково-кишкові захворювання, які можуть відповідати за їх симптоматику

Критерії включення частотою 23 днів/місяць за останні З місяці, пов'язані із 22 з наступного: форми випорожнення 6 або 7) становлять 225 90, і тверді або грудкуваті випорожнення становлять «25 95 випорожнень порушення 1-ого ступеня в МСІ-СТСАЕ ма4): віку повинні використовувати прийнятні заходи контрацепції а) жінками дітородного віку є жінки, які мали менструації протягом останніх 12 місяців, за винятком жінок, які перенесли хірургічну стерилізацію випорожнення

Критерії виключення дослідження або холецистектомії протягом 6 тижнів до початку дослідження початку дослідження свідчення протягом 4 тижнів до початку дослідження 7. Пацієнти з іншими основними захворюваннями, фізичними або психіатричними, які можуть перешкодити участі в дослідженні або інтерпретації результатів

Схема дослідження Це 3-групове рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження.

Після відбору для дослідження, пацієнти будуть проходити період спостереження протягом одного тижня, за який будуть зібрані дані про випорожнення і симптоми. Потім пацієнтів випадковим чином розподіляють в співвідношенні 1:1:1 по групах КНВ-102 24 мгІ"КНВ- 102 12 мг:плацебо, які будуть приймати препарат один раз на день протягом 4 тижнів

Методологія Всі пацієнти будуть проходити базове обстеження, що включає вивчення всієї історії хвороби, і фізичне обстеження, звертаючи особливу увагу на шлунково-кишкову симптоматику і одержані дані, стандартний набір лабораторних досліджень відносно безпеки (клінічний аналіз крові і кількість тромбоцитів, біохімічний профіль, аналіз сечі) і 12-канальну ЕКГ. Крім того, будуть виконані наступні дослідження, щоб виключити інші причини шлунково-кишкових симптомів: клейковину згоди на дослідження протягом останніх 6 місяців

У фазі спостереження (базова лінія), у всіх пацієнтів буде оцінюватися час проходження вмісту по кишечнику, і всі вони будуть щодня записувати симптоматику, а також частоту і консистенцію випорожнення. Консистенція випорожнення буде оцінюватися по Брістольській шкалі форми випорожнення

Пацієнти будуть записувати в щоденник частоту і консистенцію випорожнення, симптоми, додержання схеми введення досліджуваного препарату і використання резервних препаратів протягом всього дослідження

Час проходження вмісту по кишечнику буде вимірюватися кожні 2 тижні під час дослідження і через 4 тижні після завершення або іншим чином припиненого курсу лікування

Лабораторні дослідження по безпеці будуть проводитися в кінці кожного періоду лікування і під час контрольного візиту через 4 тижні після припинення лікування ни І супутніх лікарських засобів і виникнення побічних ефектів оКінцевіточиїу/ ЇЇ шкалі форми випорожнення точковій шкалі Лайкерта

Лайкерта шкалі Лайкерта рентгеноконтрастним маркером по Меткафу даних

Оцінки безпеки будуть основуватися на результатах від всіх пацієнтів, що одержують які-небудь досліджувані препарати, або з діючою речовиною, або з плацебо

Фармакологічні результати будуть розраховуватися з використанням всіх пацієнтів, які пройшли базову лінію і щонайменше одне вимірювання часу проходження вмісту по кишечнику під час дослідження

Дані по ефективності будуть розраховуватися відносно лікування на основі всіх пацієнтів, які розподілені випадковим чином і які одержують щонайменше одну дозу будь-якого досліджуваного препарату, або з діючою речовиною, або з плацебо. У аналіз протоколу будуть включені всі пацієнти, які одержать щонайменше 75 95 від запланованого досліджуваного препарату протягом щонайменше першого періоду лікування і пройшли базовий рівень і щонайменше один повний тиждень (щонайменше 6 днів одержання даних) протягом дослідження або закінчили раніше внаслідок задокументованої недостатньої ефективності

Будуть розраховуватися зміни від базової лінії вимірювань протягом кожного з періодів лікування, а також порівняння між кожною з груп лікування під час лікування

Відповідаючим є пацієнт, який протягом других двох тижнів першого періоду лікування або протягом останніх двох тижнів другого періоду лікування відповідає наступним критеріям (керівництво ЕОА відносно ІВ5):

Консистенція випорожнення: 250 95 зниження кількості днів на тиждень в порівнянні з вихідним рівнем з 21 випорожненням з консистенцією 6-ого або 7-ого типу

Зміни від базової лінії до останніх двох тижнів кожного періоду лікування будуть розраховуватися для кожного з цих параметрів, а також для кожного з вторинних параметрів ефективності

Побічні ефекти будуть зведені в таблицю по системах органів (5ОС) і переважних термінах (РТ), використовуючи версію 13

МмеаокА. Побічні ефекти будуть розподілені по ступенях 1-4 відповідно до критеріїв МСІ-СТСАЕ м4

Приклад 24: (передбачуване) рандомізоване, подвійне сліпе, З-групове дослідження твердих лікарських форм за даним винаходом для лікування синдрому подразненого кишечнику з переважанням діареї (ІВ5-О)

Передбачається наступне дослідження бо препарат 1 1 2

ІВ5 є ІВ5 з переважаючою діареєю, ІВ5-О. Було показано, що антагоністи 5-НТз уповільнюють час проходження вмісту по

Що кишечнику у тварин і людини

Досліджуваний препарат являють собою склад ондансетрону з подібно ондансетрону з негайним звільненням, а також пролонговане вивільнення протягом 24 годин. Через свою властивість пролонгованого вивільнення, склад, мабуть, є чудовим кандидатом для лікування ІВ5-О протягом 3-4 тижнів в порівнянні з базовою лінією визначають як пацієнта, у якого спостерігається на 50 95 або більше скорочення числа днів на тиждень з щонайменше одним випорожненням з консистенцією 6-ого або 7-ого типу по

Брістольській шкалі форми випорожнення в порівнянні з базовою лінією, і біль в животі не міняється або зменшується в порівнянні з базовою лінією

Вторинні свідчень про інші шлунково-кишкові захворювання, які можуть відповідати за їх симптоматику включення до чоловіків в дослідженні) частотою 23 днів/місяць за останні З місяці, пов'язані із 22 з наступного: форми випорожнення 6 або 7) становлять 225 90, і тверді або грудкуваті випорожнення становлять «25 95 випорожнень порушення 1-ого ступеня в МСІ-СТСАЕ ма4):

віку повинні використовувати прийнятні заходи контрацепції а) жінками дітородного віку є жінки, які мали менструації протягом останніх 12 місяців, за винятком жінок, що перенесли хірургічну стерилізацію

Ключові критерії виключення лактозному дихальному тесту на водень або холецистектомії протягом 6 тижнів до початку дослідження початку дослідження свідчення протягом 4 тижнів до початку дослідження 7. Пацієнти з іншими основними захворюваннями, фізичними або психіатричними, які можуть перешкодити участі в дослідженні або інтерпретації результатів

Схема дослідження Це рандомізоване, подвійне сліпе, З-групове паралельне дослідження. Після відбору для дослідження, пацієнти будуть проходити період спостереження протягом двох тижнів, за який будуть зібрані дані про консистенцію і частоту випорожнення і симптоми. Потім пацієнтів випадковим чином розподіляють у співвідношенні 1:1:1 по групах Досліджуваний препарат, Препарат порівняння 1 і Препарат порівняння 2. Пацієнти будуть знаходитися на лікуванні протягом 4 тижнів. Кожний препарат буде даватися один раз на день в 0000 | Препаратпорівнянняїї//:/2/сС1С

Методологія Всі пацієнти будуть проходити базове обстеження, що включає вивчення всієї історії хвороби, і фізичне обстеження, звертаючи особливу увагу на шлунково-кишкову симптоматику і одержані дані, стандартний набір лабораторних досліджень відносно безпеки (клінічний аналіз крові і кількість тромбоцитів, біохімічний профіль, аналіз сечі) і 12-канальну ЕКГ. Крім того, будуть виконані наступні дослідження, щоб виключити інші причини шлунково-кишкових симптомів: клейковину на дослідження протягом останніх 6 місяців - починаючи з фази спостереження (базова лінія), всі пацієнту будуть вести щоденник симптоматики, а також частоти і консистенцій випорожнення. Консистенція випорожнення буде оцінюватися по Брістольській шкалі форми випорожнення

Лабораторні дослідження по безпеці будуть проводитися в кінці 4- тижневого періоду і під час контрольного візиту через 2 тижні після припинення лікування супутніх лікарських засобів і виникнення побічних ефектів шкалі форми випорожнення точковій шкалі Лайкерта

Лайкерта шкалі Лайкерта даних для кожної лікувальної групи: вибірки

Досліджувані Розмір вибірки буде розраховуватися, виходячи з очікуваної зміни в популяції первинній кінцевій точці між групами А і С з використанням 90 95-ої потужності, р-0,05

Група В буде оцінюватися для виявлення тенденцій доза-відповідь, але не буде використовуватися для посилення статистичної достовірності дослідження

Ефективність Дані по ефективності будуть розраховуватися відносно лікування на основі всіх пацієнтів, які розподілені випадковим чином і які одержують щонайменше одну дозу будь-якого досліджуваного препарату, або з діючою речовиною, або з плацебо. У аналіз протоколу будуть включені всі пацієнти, які одержать щонайменше 75 95 від запланованого досліджуваного препарату і пройшли базовий рівень і щонайменше один повний тиждень (щонайменше 6 днів одержання даних) протягом дослідження або закінчили раніше внаслідок задокументувати недостатньої ефективності

Відповідаючого по консистенції випорожнення (керівництво ЕОА відносно ІВ5) на лікування визначають як пацієнта, у якого спостерігається під час 3-ого і 4-ого тижнів лікування 50-процентне або більше скорочення числа днів з щонайменше одним випорожненням, що має консистенцію 6-ого або 7-ого типу в порівнянні з базовим рівнем, і біль в животі не змінюється або поліпшується у порівнянні з базовим рівнем

Відповідаючим є пацієнт, який протягом других двох тижнів періоду лікування відповідає наступним критеріям (керівництво ЕОА відносно ІВ5):

Щотижня відповідає по інтенсивності болю в животі: пацієнт, який відчуває зниження в середньому за тиждень гіршого болю в животі за оцінкою за останні 24 години щонайменше на 30 процентів в порівнянні з вихідним рівнем протягом 3-ого і 4-ого тижнів

Зміни від базової лінії до останніх двох тижнів кожного з цих параметрів, а також для кожного з вторинних параметрів ефективності

Відповідно до аспектів, проїілюстрованих в даному описі, спосіб лікування пацієнта включає пероральне введення пацієнту твердої пероральної лікарської форми, яка включає: серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі, де перша кількість ондансетрону варіює від приблизно 9 мг до приблизно 28 мг; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону, дисперговану в ньому, де друга кількість ондансетрону варіює від приблизно З мг до приблизно 8 мг; причому вивільнення ондансетрону з твердої пероральної лікарської форми забезпечує лікарську дію ондансетрону як мінімум протягом 16 годин, приводячи до зниження частоти блювання, нудоти або діареї або їх комбінації.

Тверді лікарські форми з пролонгованим вивільненням розкриті в даному документі для зниження, лікування або попередження будь-чого з нудоти, блювання або діареї у пацієнта, симптомів, які можуть бути викликані різними захворюваннями. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами вірусного гастроентериту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами бактеріального гастроентериту у суб'єкта У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами гастриту (запалення стінки шлунка) у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами запального захворювання кишечнику у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами синдрому подразненого кишечнику у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами холециститу у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами диспепсії у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами панкреатиту у суб'єкта.

У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами апендициту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами

Зо хірургічного втручання у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами гепатиту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами перитоніту у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами обструктивного ураження ШКТ у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами харчових отруєнь у суб'єкта. У одному варіанті здійснення нудота, блювання або діарея є побічними ефектами пухлини у суб'єкта.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка включає в себе: серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість першої протиблювотної лікарської сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, містить неіоногенний полімер і другу кількість другого протиблювотного лікарського засобу або його фармацевтично прийнятної солі, дисперговану в ньому, де шар лікарської речовини підібраний так, щоб вивільняти другу кількість протиблювотного лікарського засобу протягом періоду щонайменше 1 год., де тверда пероральна лікарська форма підібрана так, щоб вивільняти першу кількість першого протиблювотного засобу і другу кількість другого протиблювотного засобу за мінімальний період 16 годин. У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма додатково включає ентеросолюбільну оболонку, що оточує першу ізолюючу оболонку. У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма додатково містить другу ізолюючу оболонку, що оточує шар лікарського засобу з негайним вивільненням, де друга ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімеру. У одному варіанті здійснення перша ізолююча оболонка додатково містить добавку, таку як РіаБАСКУЇ "м, У одному варіанті здійснення сіль в серцевині диспергують в матриксі з концентрацією в діапазоні від 50 до 100 95 від ваги матриці.

У одному варіанті здійснення при впливі на тверду лікарську форму водного середовища, сіль викликає затвердівання границі по периферії матриксу, причому границя послідовно просувається всередину у напрямі до його центра, в міру того як водне середовище проникає в матрицю, а затверділа границя обмежує швидкість, з якою протиблювотний лікарський засіб в матриксі вивільняється з таблетки. У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма розроблена для вивільнення першої кількості протиблювотного лікарського засобу і другої кількості протиблювотного лікарського засобу протягом як мінімум 20 годин. У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма розроблена для вивільнення першої кількості протиблювотного лікарського засобу і другої кількості протиблювотного лікарського препарату протягом як мінімум 24 годин. У одному варіанті здійснення перший протиблювотний лікарський засіб і другий протиблювотний лікарський засіб є одним і тим же лікарським засобом.

У одному варіанті здійснення перший протиблювотний лікарський засіб і другий протиблювотний лікарський засіб є оондансетроном або еквівалентною кількістю солі ондансетрону.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна

Зо лікарська форма, яка включає в себе: серцевину, що містить гіпромелозу, 18 мг ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону і безводний цитрат натрію; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину і містить гіпромелозу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і містить гіпромелозу і 6 мг ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, причому шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, достатній для вивільнення ондансетрону за період щонайменше 1 година, де загальна кількість ондансетрону в лікарській формі вивільняється за 24 години. У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма додатково включає ентеросолюбільну оболонку, що оточує першу ізолюючу оболонку. У одному варіанті здійснення тверда пероральна лікарська форма додатково містить другу ізолюючу оболонку, що оточує шар лікарського засобу з негайним вивільненням, де друга ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімеру. У одному варіанті здійснення перша ізолююча оболонка додатково містить добавку, таку як РіаБАСКУЇ "М, У одному варіанті здійснення безводний цитрат натрію в серцевині диспергують в гіпромелозі з концентрацією в діапазоні від 50 до 100 905 від ваги гіпромелози. У одному варіанті здійснення при впливі на тверду лікарську форму водного середовища, безводний цитрат натрію викликає затвердівання границі по периферії гіпромелози, причому границя послідовно просувається всередину у напрямі до його центра, в міру того як водне середовище проникає в гіпромелозу, а затверділа границя обмежує швидкість, з якою ондансетрон в гіпромелозі вивільняється з таблетки. У одному варіанті здійснення, коли тверда пероральна лікарська форма вводиться пацієнту натщесерце, досягається Стах щонайменше 50 нг/мл. У одному варіанті здійснення, коли тверда пероральна лікарська форма вводиться пацієнту натщесерце, досягається АОС щонайменше 700 нг"год./мл.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, в них розкрита тверда пероральна лікарська форма, яка включає в себе: серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі; першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, дисперговану в ньому, де тверда пероральна бо лікарська форма дає в результаті іп міго профіль розчинення ондансетрону при вимірюванні в лопатевому апараті для розчинення 2-ого типу при 37 "С у водному розчині, що містить дистильовану воду, при 50 об./хв., який показує, що: а) від приблизно 15 до 30 95 від загальної кількості ондансетрону вивільняється після двох з половиною годин вимірювання в апараті; Б) від приблизно 30 до 50 95 від загальної кількості ондансетрону вивільняється через п'ять годин вимірювання в апараті; і с) приблизно не менше ніж 75 95 від загальної кількості ондансетрону вивільняється через п'ятнадцять годин вимірювання в апараті. У одному варіанті здійснення, коли тверда пероральна лікарська форма вводиться пацієнту натщесерце в дозі 24 мг ондансетрону, досягається Стах щонайменше 50 нг/мл. У одному варіанті здійснення, коли тверда пероральна лікарська форма вводиться пацієнту натщесерце в дозі 24 мг ондансетрону, досягається АОС щонайменше 700 нг'год./мл.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному документі, розкритий упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину будь-яких твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом в запечатаному контейнері і інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики нудоти.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному документі, розкритий упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину будь-яких твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом в запечатаному контейнері і інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики блювання.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному документі, розкритий упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину будь-яких твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом в запечатаному контейнері і інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики діареї.

Відповідно до аспектів, проіїілюстрованих в даному описі, розкритий фармацевтичний препарат, який включає в себе множину будь-яких твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, кожна в окремому запечатаному корпусі, і інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики нудоти.

Відповідно до аспектів, проіїілюстрованих в даному описі, розкритий фармацевтичний препарат, який включає в себе множину будь-яких твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, кожна в окремому запечатаному корпусі, і інструкції по введенню лікарських

Зо форм перорально для здійснення профілактики блювання.

Відповідно до аспектів, проіїілюстрованих в даному описі, розкритий фармацевтичний препарат, який включає в себе множину будь-яких твердих пероральних лікарських форм за даним винаходом, кожна в окремому запечатаному корпусі, і інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики діареї.

Відповідно до аспектів, проїілюстрованих в даному описі, розкрита стандартна лікарська форма для попередження нудоти і/або блювання для перорального введення пацієнту, яка включає в себе комбінацію: ондансетронового компонента з негайним вивільненням, що містить стандартну дозу ондансетрону або його фармацевтично прийнятної солі в діапазоні від 4 мг до 8 мг; ії ондансетронового компонента з контрольованим вивільненням, що містить стандартну дозу ондансетрону або його фармацевтично прийнятної солі в діапазоні від 16 мг до 28 мг, причому ондансетроновий компонент з контрольованим вивільненням містить неійоногенний полімерний матрикс, ондансетрон в матриксі і сіль, дисперговану в матриксі, і де стандартна лікарська форма має максимальну концентрацію в плазмі (Стах) через приблизно 2-5 годин (Ттах) після введення і Стах, Порівнянну з такою для складу без контрольованого вивільнення ондансетрону, що вводиться три рази на день, без зниження загального ефекту лікарського засобу, що визначається по площі під кривою (АОС) залежності концентрації від часу, що дозволяє зменшити побічні ефекти, які залежать від концентрації без зниження ефективності.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, розкрита стандартна лікарська форма для попередження діареї для перорального введення пацієнту, яка включає в себе комбінацію: ондансетронового компонента з негайним вивільненням, що містить стандартну дозу ондансетрону або його фармацевтично прийнятної солі в діапазоні від 4 мг до 8 мг, і ондансетронового компонента з контрольованим вивільненням, що містить стандартну дозу ондансетрону або його фармацевтично прийнятної солі в діапазоні від 16 мг до 28 мг, причому ондансетроновий компонент з контрольованим вивільненням містить неіоногенний полімерний матрикс, ондансетрон в матриксі і сіль, дисперговану в матриксі, і де стандартна лікарська форма має максимальну концентрацію в плазмі (Стах) через приблизно 2-5 годин (Ттах) після введення і Стах, ПОорівнянну з такою для складу без контрольованого вивільнення ондансетрону, що вводиться три рази на день, без зниження загального ефекту лікарського засобу, що визначається по площі під кривою (АОС) залежності концентрації від часу, що дозволяє бо зменшити побічні ефекти, які залежать від концентрації без зниження ефективності.

Упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину стандартних дозованих форм за даним винаходом, може міститися в запечатаному контейнері і включати в себе інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики нудоти.

Упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину стандартних дозованих форм за даним винаходом, може міститися в запечатаному контейнері і включати в себе інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики блювання.

Упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину стандартних дозованих форм за даним винаходом, може міститися в запечатаному контейнері і включати в себе інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики діареї.

Упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину стандартних дозованих форм за даним винаходом, може міститися в окремих запечатаних ємностях і може включати в себе інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики нудоти.

Упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину стандартних дозованих форм за даним винаходом, може міститися в окремих запечатаних ємностях і може включати в себе інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики блювання.

Упакований фармацевтичний препарат, який включає в себе множину стандартних дозованих форм за даним винаходом, може міститися в окремих запечатаних ємностях і може включати в себе інструкції по введенню лікарських форм перорально для здійснення профілактики діареї.

Спосіб профілактики нудоти включає в себе стадію введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми або стандартної лікарської форми за даним винаходом.

Спосіб профілактики блювання включає в себе стадію введення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми або стандартної лікарської форми за даним винаходом.

Спосіб профілактики діареї включає в себе стадію введення пацієнту терапевтично

Зо ефективної кількості твердої пероральної лікарської форми або стандартної лікарської форми за даним винаходом.

Відповідно до аспектів, проілюстрованих в даному описі, розкрита композиція для прийому один раз на день, яка включає: (а) серцевину, що містить неіоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, дисперговану в матриксі, і сіль, дисперговану в матриксі; (б) першу ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і (с) шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує ентеросолюбільне покриття, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, містить неіоногенний полімер і другу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону, дисперговану в ньому, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, підібраний таким чином, щоб вивільняти другу кількість ондансетрону протягом періоду щонайменше 1 година, де шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, вивільняє другу кількість ондансетрону у верхніх відділах шлунково- кишкового тракту людини, де серцевина вивільняє першу кількість ондансетрону в нижній частині шлунково-кишкового тракту людини, де композиція являє собою таблетку або капсулу, яка містить від 24 мг до 40 мг ондансетрону або еквівалентну кількість солі ондансетрону і забезпечує іп мімо профіль в плазмі, вибраний з: (а) середньої Стах щонайменше 50,0 нг/мл; (Б) середньої АОСо-г« вище 550,0 нг"год./мл; і (с) середнього Ттах в інтервалі між приблизно 2,0 годинами і 5,0 годинами, виходячи з однократного введення композиції, що містить 24 мг ондансетрону. У одному варіанті здійснення композиція для введення один раз на день при введенні один раз на день людині натщесерце біоеквівалентна введенню людині натщесерце три рази на день стандартної лікарської форми, що містить 8 мг ондансетрону. У одному варіанті здійснення біоеквівалентність встановлюється 9095-им довірчим інтервалом від 0,80 до 1,225 для Стах І АОС при введенні людині. У одному варіанті здійснення характеристики розчинності і розчинення є рН-незалежними. У одному варіанті здійснення серцевина має рн- незалежний профіль вивільнення при розчиненні в інтервалі рН 1,2-6,8. У одному варіанті здійснення обидва серцевина і шар негайного лікарського засобу, що вивільняється, мають рн- незалежний профіль вивільнення при розчиненні в інтервалі рН 1,2-6,85. У одному варіанті здійснення обидва серцевина і шар негайного лікарського засобу, що вивільняється, оточені ізолюючою оболонкою, яка складається з неіоногенного полімеру, що збільшує гідрофільність бо композиції, і в результаті профіль розчинення композиції не залежить від рн.

Всі патенти, заявки на патенти і опубліковані посилання, наведені в даному документі, повністю включені шляхом посилання.

Потрібно брати до уваги, що деякі з розкритих вище і інші ознаки і функції або їх альтернативи можуть бути за бажанням об'єднані в множину інших різних систем або варіантів застосування.

Різні непередбачені або незаплановані на даний час альтернативи, модифікації, варіації або поліпшення в них можуть бути згодом виконані фахівцями в даній галузі.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування пацієнта, який має синдром подразненого кишечнику з переважанням діареї, за яким: вводять перорально пацієнту, який має синдром подразненого кишечнику з переважанням діареї, один раз на день, таблетки ондансетрону з бімодальним розподілом, що містить: серцевину, яка містить неїоногенний полімерний матрикс, першу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість гідрохлориду ондансетрону, дисперговану в матриксі, і іонізовану сіль, дисперговану в матриксі, де перша кількість ондансетрону знаходиться в діапазоні від приблизно 9 мг до приблизно 28 мг; першу нефункціональну ізолюючу оболонку, що оточує серцевину, де перша нефункціональна ізолююча оболонка складається з неіоногенного полімерного матриксу; і шар лікарського засобу, що негайно вивільняється, який оточує першу ізолюючу оболонку і включає неійоногенний полімер, і другу кількість ондансетрону або еквівалентну кількість гідрохлориду ондансетрону, дисперговану в ньому, де друга кількість ондансетрону знаходиться в діапазоні від приблизно З мг до приблизно 8 мг, де вивільнення ондансетрону з таблетки забезпечує дію ондансетрону протягом щонайменше 16 годин, приводячи до поліпшення консистенції випорожнення у пацієнта.

2. Спосіб за п. 1, де таблетка містить першу кількість ондансетрону близько 9 мг і другу кількість ондансетрону близько З мг.

З. Спосіб за п. 1, де таблетка містить першу кількість ондансетрону близько 18 мг і другу кількість ондансетрону близько 6 мг. Зо

4. Спосіб за п. 1, де таблетка містить першу кількість ондансетрону близько 20 мг і другу кількість ондансетрону близько 8 мг.

5. Спосіб за п. 1, де таблетка містить першу кількість ондансетрону близько 28 мг і другу кількість ондансетрону близько 8 мг.

6. Спосіб за п. 1, де пацієнт, вік якого складає щонайменше 12 років, має синдром подразненого кишечнику з переважанням діареї, і таблетка містить першу кількість ондансетрону близько 18 мг і другу кількість ондансетрону близько 6 мг.

7. Спосіб за п. 1, де пацієнт, який молодше 12 років, має синдром подразненого кишечнику з переважанням діареї, і таблетка містить першу кількість ондансетрону близько 9 мг і другу кількість ондансетрону близько З мг.

8. Спосіб за п. 1, де таблетка додатково включає другу нефункціональну ізолюючу оболонку, що оточує шар лікарського засобу, що негайно вивільняється.

Бімоляльні тайлетки зндансетрону МЕ (немайне вивільнення пролонговане вивільнення, розчинення к вали що ие В 100 ния нн с ее піти В ! дей в що днсокнквтяьннк ! ї БО; я Гемінокненстя. нега х 40 і. що п вивЬ ненеч але уник ! Би «ве дірнова т ува вннівьнення) В ій 00 вихзтвновия дух ГЕЛеКТрОлЕК. негайне шо БМ | | вивільнення п ролонтавяне ! ; з З ; ви я ях 0 5 ШО 152025 30 Бімедальні тайлетки сиданестрону, мг (негайне вивільнення снтеросолювільна одолонка пролонговане вивільнення, розчинення в кисло ор 120, 100 в в ше ши Ше сиве ша бін я - , і ! | ши я р ї Й я їх : я їх Я ї-ї - Б г ж ке роя : ЖК р кн ИНА Ши жов Е З й РН вивільнення ентероєолюбільна НІ оболонкаліволовговане

Е. | вивільнення) 0 5 10 15 20 25 в час ігодо

Фіг. 2 ї Е ГУ Ж ручя їй пр а ен се ІВ. ! Середи: скла ондансстронх 1 Кен не а кв ка ни а в в п в пк в а ни п ек НВ Я з: ж: ме ше х Ко : содджнікя В; ї то ї - ни жи ї Тон з Є ШІ х ЕН ї дей Ж Ї ї В ІЙ! я 8 нини нн нн вн ни и кв нн нн нн нн ще й ж Ю х гос З якою ІЗ ЕЕ о. . бах пкт ї Ж вия п Е и ск зни в в п пи вннн Г зр му тод ЕЕ - ши ш ще ше ; ЩО Мб лет у тут т тю тен ун т соті тек КН Ин Я нин унктрнкн нн І і ай" :

ее. і я 3 Е Ян її. КК ї ЕЯЕ сен екю ї ЕВ ран пе ПК тині я ЕК ОК ТК ККУ Кт УМ КК пи и ку «КК КАМ КК В КК НО ик тиски Кот КК как В Я шо 5 г ЯК ї Й м ї ї ра Ж ЩЕ їх г г х а й В: й ин в КИ НК ПК КЕ С о В ПИ В ПК КП В ВЕ о 4 В 12 16 20 часігод ! Ей ск щ ан ее нн я сен Єндансстрон М 55»: Бажаний профіль розчинення

Фіг. З ; тк: я х ще й В с УкуавгукІ чав уки ук рр гг кк у ку у ! Пілнесцні середні: склад онланеетрону 4 Й пня че І соя ї ром г Во зол Гн : ВЕН Ки ненні Ук Во со нний Ех зо. я Ї Де зош увнее Ме се Е: ще па нини пон ни нн нн и нн вв ! КО пе ВЕ нний : шок; : Ж ци ДИН сени 5 ЕІ ІЗ пи те фей КевКих ї З Н ОМ ший ї ї Ка нн і й Й В «різака іномарок марне о ні Кк 7 Кв х. їх о х ря Є дей ов Ї ще ї я І КК, : ее і Е м ж ! «В 0 й ЗехееттнккюттєчюствН те сн нн нн нн ша вав нн в нн он нн і х Е: Зони жееУктх ь хх Е ї Ж Же век 3 В ух ї ооо ї КО ї Коня 1 ше ї ва 4 Неї ох що ш . - З - Й й нн и зн ен нн нн іони ннннн з КІ! 1 ай ї Ех КО рві Во З Кт Кодох ї я ГЕ ІЗ ОН ; х я ї ро й й 4 8 12 Ів 20 мае тт З шо з ЩНИНИ с й дою ДК ЕМО Лк я дв во Ум у | Ж КО, г ГЕЖОЯТЬ схлекния. МК, ГЕ «ОШЕТОЕ зані ЩЕ, роя пннвненї ЖЕ, Грош

Фіг. 4 г Пн ї я г х г у | ї ех я сх : ши ши ее ох як а : У Ех І й й й у ту : Е ; шия ВУЖ фотксв ня х Шк і я ее є З ОО я х : ! Б яті о мн ще : Й і: п і он ! 0 5 ІВ 15 50 25 З 5 часітада і - -Тестований продукт 1 - ««Гестований продукт З «ж Тестовапий продукт З «х-Бталеннини продукт

Фіг. 5

Ї їх т що ЖЕ ши о. пт жа «д. "7 о «км і шо я й Ши а ї а 4 : п ЕІ : В 0 : й : о 5 о 15 70 28 0 3 час (коді севнн Тестований пролукт з Тестований пролукт 2 со Тестований продукт З ; «ян Еталонний продукт

Фіг. 6

Кожну речевнву я вазускають через сто Ї п Оплансетроне оо кають через сита з 00 Єтадія НОСИ ппромелоза и тмиЯюв ізмішуютьяу» І змішування ЖАЛА: ват ННЯ зерен подібному зМміУНачі Говірка КаМ/БеЗВОДНИЙ ЦИТВАК ! ноному ув Лич хв. натрію Мікрокристаліч ! нення шк на незвюлова Сени 102) Пропускають через сито Ой коси і падакуть в У. дит учета які стадія гекркиат хтатні : подібний зминувач , дич

ХВ. Фінна семи Пресування сероєвини таслетки Е 1 Манесення оболонки на серцевину таблетки, І ентеросалювільної ополенки і пару лікарського 5 ї : засос, ше неганно вивільняється

Фіг. 7

Отданеєтрон- НОСИМікрокристьй чна Кожну вечевнну уонененентенттнннтеннннвнннн, пенолозатни пропускають через сито талія ТОД Тавіспйоке х1 500 мікрон і змішують в У- зминування ВО/безвонний Р нодійному змішувачі ру хв. крохмапинколя де ! ни застосовно ї - Пропускавть через сито ті 600 мікрон ї додають в У ! Єталія Її стеарат мастх | подібний змінувач Ізмішування 223.

хв. Фіннинаи суми о Пресування серцениня таблеккн «Нанесення оболонки на серцевину таблетки. ентеросолювівьної оболонки і шару жікарського засобу, ще негайно вивільняється

Фіг. 8

Стчніцена вода зання 0 Вносять у відповідну но розміру посудину З ї перемннтють з укворенням воронки (00 обухн МеНОСЯЕВ 80 ї її Додають в поседину і перемісуютьь 33 хв. при є ббоб/кв. БЕАБАМТУЄ ТОЮ осн Додають в посудину і перемішжють 10 хв при ОРЗ Ооб/КВ, Бодний розчин не ! пропускають через синте

Фіг.

9 Омчищена пола кі 1 Вносять у відповідну но розміру С посудину рРіавлогИ Т20(2048) пенні | Додають в посудину і перемішують 1 Долаютьв посуднну і перемувують при Тонетзиантрат сення З ОбКВ, 1 Додеють в посуцінну і перемішують 30 Ештаці Зо поБІЗО) пен р хв при 400 об./хв. і Препускають через сито зо міо мен о

Фіг. 10

Половина кількості лено Вносять у відповідну тю роззнру посудину очищеної поли | (контейнер Ме) Де х | Долають в посулину (Мо 1) і переминують Кекурчиикі з кх онаогсновькюєсеккВй ї зе дО кт. са СЯ Мешюсе Е5 | 4 хв, при 40500 обухв. Половина кількості ня | Вносять у відповідну по розміру посудину очищення вод о ф(контеннер Ле 2) Додають в посудину СЛ 211 перемішують ОнданеетронеНСЇ сення 00 хв, при 750-900 об./хв, ! ще і Дедають й контейнер Ме 4 переміниють Розчини Міещосеї ГУ в рома по Розчини Мешосеї г. пенні С овикв. протягом 10-15 хво (контейнер МВ |) п я | Додають й контейнер Ме З перемннують ав АсРИ ОБ ОВО об ухва постятом їй хво Га НОЮ обухв, претятом ПО ХВО Зона сУуспеня ЯпОочаї В у т прекиини

Фіг. 11

ЕНатау в О зентннтня їі БВОСЯТЬ У ВИШОВІЛНУ ЗВОСУЛИНУ Додають в посудину перемішують З візедети шен утворенням поронки (350 обукна с долають посуднниу і перемішують се Я : : де пд ев Еф Коссов КБ ЗО тн | протягом З хв. при 600 об/хв, с Додають в посудину і перемішують сни г протягом М хв, при 600 об./хв. і додатково Очніщенае вода тк у Вретяем похвопри вом етекв, додатко і переміиптунуть протягом 45 кн. прию І ок. й і Волна суспензія оболанки дих тривалого о вивільнення, просіяна через сито 250 мікрої

Фіг. 12 Счишщена вода ся носять у відповідний контейнері б перемішують утворенням воронки ТІ С5боблкв) Щ І 1 Додають в контейнеі переминують 30 Гальк/тонетвнцнтрах пннннф | Ї хв, при 900 об/хв; кін ве ЗВ о Аолають в контейнер і перемішують нава Ка ЗО зінінніімнофю ОО зд нервує сірою Б ми зв КЕ мови ГЕ обсрежюно протятом НЕ хв. при 350 Бога БЕ ОО ще ре Р Р і ро обуха Водна сусцення оболонки для тривалого вивільнення, просіяна через сито 300 мікрон

Фіг. 13

: Порівняння профілів розчинення партій СаО А 1-05 поши ОВ дрон вне во ад денні іні ренні : ОН С ШН : ЗО о нин в 5053035 ' Години о

Фіг. 14 серцевння СПОЗ-ЧНЮВ ЗО0 мл, ВАК еВ; шепеоехь перемін вання : М обкв, : : й с. : . ще мк : Е ї В я : п сини МНН хе і : : Ж : щи А вад МОВАОМОЮВ при рН ВА. ї 55 02005030 85 0 : Час тод Розчинення : шанакість обертання 0 ей хв.

Е : Кислотна стажі: З ее ЧО НС ! Буферна стаія: 500 ме феофначво пефера, рН о, : щ Ши ном и ШИН : Я : ей Ме Мескон ях Я В й Бо й зво Пре вай ета ОСЕЛЬ А, Я з ЩЕ ро АК ДЖ тими оо Й ШИ уко ку век х те їх Е па ее Серцевина ОПО ОЯООТА кбіеля кнелетуоє сталі ій щш по паші Вк д Кові Уа мк мя але х й ОВО Ин ЗЛО доривеввква СОСОК тертіежех я бефері В В яреЕ шк по Б : : З, 5 10 ІВ 2О 25 З ЗО 40. ! Чис год

Розанаення швидкість обертання ЖЕобохи, Кислевва стадія: ЗО ОМ НС Беферна стаді ЧК васфатноро ефе ВН ОЕ Е Е : ЕЯШ в й й й о ременя рах де ес ДЕ на ай - й ще птеникння пе шк ех в Е ЕК ше Кеникнн она нн нн - : Ос КУ ї ГУ : В, 5 НЕ 15 20 25 КВ З ЗО Час іголої ккд СИЛА таблетка СО ООТВ СЗАО жи зе Міла таблєтка СОСОК СОВ втунисока міцнієть сосок ИблеЗЖа ОКА НКИ А СЕ зако Ціла тассетка БОС ОВКН 128 мгезизька мицнієть) зах За засетка СОКАХ ССЗ м

: Порівняння частою вивілятевої речовин ж партіям ГА г» : : ОА, ОО 1 -00ТА, : ї : дж ше й Шон й со ее ї Ва я пня ННЯ хв КМ : | ет с со ов : : : 1 КЕ : ! в ! і КЕ. зе ОКН СЯ мгічизька нні ОВ еВ ВОТА (28 меписока міцність . Я роя Й ї ат 000000 ММА МИ С 0 5 т 15 в й МО 5 Я. ї Гежнне :

Фіг. 18 : МПерівняння профілів розчинення партій для трмзштого вивільнення : ам ОО ВС, САКЕ ЗОЗ КК : "КО Баш ни ке Ян пре Еш м : г пО7Е со В мае В : : ш Я осн Й ох у ї ї в 11 Ей й ї ї МОЩ, ч Сай них НН сходи М ЕЕ ї : : Е Її Й ще з о їй й пк БО І : : пе оК ей зе ОАЕ : : АВМ ше ши ни НН х до КЕ В

: . нн а НИЙ . | й щу ще : : ДЕ Вк овесювттьтоинмо они Ко ОН НН Коток НК М Кн ї о 10 Ко 30 40

: Наруї МІК МОСТА, СОЯ КС, ЕІ : : Перемннаняя тр ЗО ссбукя, ЯК ж ІМ НС протявим З годи : : ЯК мло п В, протигом 36 глин : їж коня ВІ ОДНА ЕЕ ЕВЙ ' ЕЕ ве я ОВ я ХНУ БК : Її х сжккЖ пн нний : : х, В Шотитяниня вин нн нин НН есе яння винну мете : с Кк й - ; Її пе пн нн нн НН нн ШК ВЕ ж г шини со жи, МЩИННИ : то Ж Ж уко ух Кооннннне ний хх ЇХ : Тв КЕ ще ШИ В Ж КОД : 0 в то 15 20 25 зо 3 4. Час года ШУМУ ПОУМ В УКХ УКУТАТИ АК АРЧ ОКА Ж КАК АЮ КАК АК ЖИ ЖАКА АКн : Рінчинення : : Перемікревання ЗО хв. . Кисзовна стця: КК м 0 НС Е

. чо Буферна етажес ОП мот фесфатного буфера, ВН ОК : ж зр | жева ПИДЕАОВ Е ї іч Му х Ж ка в їх ї В ее ПА ЛОЛИВО : БЕ 5 ж ва лани :

: В. м анна епох етан ак нинк лік Я АД я В : В КЕ фен а нене ше Ме: зн НИВИ . : Е ТЕ Я що в НИ що 5 : : 5, и ше фо МТ я «ан : Шо жк Н кН а ве ПОН в ВН Ні Код Ой НЕ о он ї КЕ Не шо 0 ЖК де КЕ КМ КМ КК ще : й то то 1 в : Час год !

Пархй ГОС-ВО А 005В : : Перемівувкняя З обіжни. Е : ЖК ек ОМ НС протягом 2 годин Е : ЗК ми вн 6,8 ло 36 годне і и з. : у че ух ї и НЕ нн а АННИ : ї 5 Ми : - й Я г ЖЕ ї : одн Б Ї й іб ло за ва Має (роль : Дань 1 свт НИ Ка і у з | і Я -у Кесурваний преджку : а І х. ка Вр М ми" ДВІ Я дев» сі г о сча--Зофран 24 мах одноюратних Ко г: х ш Її: х вк во ! дич, х А 00 ую ше ОК, ДЕ ня я «кВ й на ЕВ Е с ї Ши їх Ме ЖК ші нн шишшишне : й 4 о Ір їй М Ки. Час код.)

День да їх Й ї х се ПОСТОВАННЙ предУкт Е яз Н ж я Мен ринок нина в ів р янв ранк В му двічі не день Б й 2 я ш- А- ОЗ М. В 5 І, х я г»

е с. ї с Ж ї х і Кк х З і і У за й. ше й сс 7 ТУ Меч Зк зач) в і зо

І. о а здо нин нини нини мини ни нин нн пи нин п пи пи і й В ІЗ 15 20 24 Чавівода

День!

о А г Пд Кй Шк пелет в щі 8 4-- « й | дк Тестонання продеют «І те ивВран В ме двіні ва день ба Б не офуннк са ма вхнекра ВД нення пи и пи миє п п п пон в й В 12 18 2 вк Чассгодо

День? й сини -ї ! я Яка Кн - снкж; Я че чу: хх "ЧЕ ко о що М Е | т : і Й Ше 4 дн ща: В - сао ГОСТОованнй продекї : Е | коде ЗОВ МН ДИМ ма Ден 1- Й нини шини ши ши ши ши ши й 4 В 12 16 «Й я кас галь й ї й -« - хі Кузик и тя грисудчух : «ефестованнй продукт в . : ее кноран я ме днічЕ на день ре Я св Зоо Я мл вдвоюретх з ЕЗНЯ тк т я В ЩЕ Ба щі ї Е ї Ж Що ТВ КА во г й ік ТВ є КА. че Б ик шк ж я І. но ши щі ЗО р З ЖНН ! у у У 3 їх ОО ЖЕ ть х і іх |! х і й х я І х Е Ж і і ск: КИ: из НН НЕ ч ШИК ЕС Б вЕКу і - щі і що. ве шия м. що Ше І Х Ве у де Є Ше ШЕ як бе бод ще нн зи ин нн пн нн ; : сл о о 5о о 15 «ше тод ля З шЕ ше ши ЩЕ В їх ї Б Би Ж - т й К - -4. я і ще . : ще Те -« Геставаний нрожеет ! У щу 7 Дитини анал ТАКА Я НА ЖААЖАК ЯН т ЖААККК Я З неве фнНфраВ В мит лані на чень 4 зебк о ри м в екДНОЖрИ св Га г т. що Її ! і ї І ї | ї й що 10 150 ве Соя