UA120765C2

UA120765C2 - Терапевтичне лікування на основі анамореліну

Info

Publication number: UA120765C2
Application number: UAA201702308A
Authority: UA
Inventors: Вільям Манн; Вильям Манн; Джон ФРЕНД; Вільям Польвіно; Вильям Польвино; Сюзан Аллен; Мін Лю; Мин ЛЮ; Елізабет Дуус; Элизабет ДУУС; Рубен Джорджіно; Рубэн Джорджино; Енріко Бароні; Энрико БАРОНИ
Original assignee: Хелсінн Хелскеа Са; Хелсинн Хелскеа Са
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2015-08-28
Publication date: 2020-02-10
Also published as: AU2015312231A1; JP6356907B2; WO2016036598A1; TN2017000040A1; US20160067236A1; SG11201701567UA; KR20170047372A; DOP2017000055A; JP6923486B2; LT3188599T; CN107205389A; SI3188599T1; KR20180085047A; CN107375285A; CL2017000494A1; AU2015312231B2; KR20210035923A; AP2017009772A0; KR102234319B1; MD4710C1

Abstract

Винахід стосується застосування анамореліну для лікування втоми, що розвивається внаслідок кахексії при злоякісному новоутворенні, для поліпшення якості життя у пацієнта-людини зі злоякісним новоутворенням, для підвищення загальної маси тіла, безжирової маси тіла та жирової маси у пацієнта-людини, що страждає від кахексії при злоякісному новоутворенні, причому зазначена кахексія визначається як індекс маси тіла менше 20 кг/м2, де зазначене застосування включає введення зазначеному пацієнтові анамореліну на щоденній основі протягом терапевтично ефективного періоду часу.

Description

злоякісним новоутворенням, для підвищення загальної маси тіла, безжирової маси тіла та жирової маси у пацієнта-людини, що страждає від кахексії при злоякісному новоутворенні, причому зазначена кахексія визначається як індекс маси тіла менше 20 кг/м, де зазначене застосування включає введення зазначеному пацієнтові анамореліну на щоденній основі протягом терапевтично ефективного періоду часу.

ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД

Даний винахід відноситься до фармацевтичного лікування при використанні анамореліну, а також до лікування станів та розладів, асоційованих з раковою кахексією.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Ракова кахексія, яка часто згадується як синдром ракової анорексії-кахексії (САС), являє собою багатофакторний стан з високим переважанням при недрібноклітинному раку легень (МС С). Ракова кахексія характеризується зменшенням маси тіла (в основному безжирової маси тіла, ВМ) та асоціюється з погіршенням захворюваності та виживання. Стандартні ефективні методи лікування відсутні, незважаючи на те, що анаморелін був продемонстрований як перспективний для лікування у цій галузі. Анаморелін являє собою новий селективний агоніст рецептора греліну з активністю підвищення апетиту та анаболічною активністю.

Стандартна терапія не за схваленими показаннями для ракової кахексії являє собою мегестрол ацетат, який був схвалений для підвищення апетиту та запобігання втрати ваги у хворих на СНІД. Проте мегестрол був продемонстрований як такий, що тільки підвищує масу тіла та вміст води у пацієнтів, але не збільшує жирову масу або м'язову масу тіла.

Мегестрол ацетат також був продемонстрований для поліпшення якості життя у пацієнтів з раковою кахексією. Іехпіак та ін. провели систематичний огляд клінічних випробувань при використанні мегестрола ацетату та повідомили наступне: "Грунтуючись на систематичному огляді випробувань при використанні мегестеролу ацетату у пацієнтів з синдромом ракової анорексії-кахексії, якість життя було оцінено при використанні різних шкал у 14 дослідженнях, та в 13 з 14 досліджень не було значущої різниці між пацієнтами, які отримували мегестролу ацетат, та тими, хто приймав плацебо, дронабінол, ейкозапентаєнову кислоту або глюкокортикоїди". І еб5піак М/1, Ваїа М, даезснкКе КЕ, Ктглакому5Кі М., Ефекти мегестролу ацетату у пацієнтів з синдромом ракової анорексії-кахексії - систематичний огляд та мета-аналіз. Рої Агсп

Меа У/емлп. 2008 листопад; 118 (11): 636-44.

Інші лікарські засоби також не змогли поліпшити якість життя у пацієнтів з раковою кахексією. ЮОе! Рарбго повідомив про подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження та вплив мелатоніну на апетит та інші симптоми у пацієнтів з прогресуючим раком та кахексією. Не спостерігалося відмінностей між групами мелатоніну та плацебо через 4 тижні стосовно ваги, складу тіла (включаючи безжирову масу тіла), показників симптомів та результатів щодо якості життя (виміряних при використанні ЕАСІТ-Е та ГААСТ). Оєї! Рарьго ЕТ, Оєм В, Ниї 0, Раїте"г Г,

Вгиега Е. Вплив мелатоніну на апетит та інші симптоми у пацієнтів з прогресуючим раком та кахексією: подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження. .) Сіїп Опсої. 1 квітня 2013 року, 31 (10): 1271-6.

Енобосарм ((25) -3- (4-ціанофенокси)-М-(4-ціано-3- (трифторометил)феніл|-2-гідрокси-2- метілпропанамід) (також є відомим як Остарин, ЗТх-024 та МК-2866) представляє собою досліджуваний селективний модулятор рецептора андрогену (ЗАМ), що розробляється для таких станів, як виснаження м'язів та остеопороз. Борз та ін. повідомляли про дані фази 2, які включали в себе деякі відомості стосовно якості життя, які вимірювали за допомогою

ЕААСТ/ЕАСІТ-Е, але при цьому вони тільки порівнювали результати вимірювань з вихідними показниками в групах лікування, а не оцінювали активність у порівнянні з плацебо, що ускладнювало отримання будь-яких висновків. борз5 АЗ та ін. Вплив енобосарму на виснаження м'язів та фізичну функцію у хворих на рак: подвійне сліпе, рандомізоване, контрольоване дослідження фази 2. Бобрз АЗ та ін., мули еїІапсеї.сот/опсоЇоду Опубліковано опіїпе 14 березня 2013 пер: /ах.дої.ого/10.1016/51470-2045(13)70055-Х.

Сагсіа та Роїміпо провели дослідження фази І (одноцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе та плацебо-контрольоване дослідження), в якому здорові суб'єкти були розділені на три групи.

Сагсіа, УМ, Роїміпо, УМО Вплив на масу тіла та безпеку КС-1 291, нового перорального міметика греліну та стимулятора секреції гормону росту: результати фази І рандомізованого, плацебо- контрольованого дослідження з множинними дозами у здорових добровольців, Опсоїодівї, 2007; 12: 594-500. Перша група отримувала плацебо або 25 мг анамореліну один раз на добу протягом 5 днів. Друга група отримувала анаморелін у дозі 25 мг два рази на добу або у дозі 50 мг один раз на добу протягом 6 днів, а потім переходила до іншого режиму дозування протягом 5 днів; три пацієнта з цієї групи отримували плацебо для всіх 11 доз для підтримання подвійної анонімності. Третя група отримувала плацебо або 75 мг анамореліну один раз на добу протягом 6 днів. Суб'єкти, які отримували анаморелін в дозах 50 або 75 мг, мали значне збільшення маси тіла в залежності від дози через б днів у порівнянні із групою плацебо, причому найбільше збільшення спостерігалося при щоденному прийомі дози. Середнє збільшення маси тіла в порівнянні з вихідним рівнем після введення 50 мг (один раз на добу або вигляді розділеної 60 дози) або 75 мг анамореліну один раз на добу було значущим у порівнянні з плацебо.

У подальшому дослідженні Сагсіа та РоїЇміпо був описаний вплив анамореліну на рівні гормону росту (СН) у здорових людей, а також його вплив на інсуліноподібний фактор росту 1 (СБ-1), білок 3, що зв'язує інсуліноподібний фактор росту (ІСЕВР-3), сироваткові профілі гормонів та вуглеводний обмін. Сагсіа, 9У.М., Роїміпо, М.О. Фармакодинамічні гормональні ефекти анамореліну, нового перорального міметика греліну та стимулятора секреції гормону росту у здорових добровольців, (гом Ногт ІЕЕ Кеб5 2009; 19: 267-73. У цьому дослідженні (одноцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе та плацебо-контрольоване дослідження) використовували ті ж самі групи дозування, що й у попередньому дослідженні (тобто одна група отримувала плацебо або разову дозу 25 мг анамореліну один раз на добу, друга група отримувала плацебо або 25 мг анамореліну два рази на добу або 50 мг анамореліну один раз на добу протягом 6 днів, а потім переключалася на інший режим прийому протягом 5 днів, а третя група отримувала плацебо або 75 мг анамореліну один раз на добу). Усі дози анамореліну значно підвищували рівні СН та ІСЕ-1, особливо 50 мг у вигляді одноразової дози та доза 75 мг; розділена доза 50 мг показала збільшення рівнів СН та ІСЕ-1, але не в такій мірі, як одноразова доза 50 мг. Крім того, значне збільшення маси тіла спостерігалося в групах, які отримували дозу 50 мг (одноразова або розділена доза) та дозу 75 мг. Збільшення маси тіла корелювало зі збільшенням рівнів ІОЕ-1.

Потім Сагсіа та ін. провели пілотне дослідження (багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, перехресне дослідження) лікування при використанні анамореліну у пацієнтів з різними видами раку та кахексії, в яких ненавмисна втрата маси тіла перевищувала 5 95 за попередні 6 місяців, очікувана тривалість життя складала більше З місяців та стан працездатності у відповідності з Східною кооперативною онкологічною групою (ЕСОС) становили 0-2. Сагсіа, 9У.М., Егіепа, 9., АМПеп, 5. Терапевтичний потенціал анамореліну, нового перорального міметика греліну у пацієнтів з раковою кахексією: багатоцентрове рандомізоване, подвійне сліпе, перехресне, пілотне дослідження, Зиррогі Саге Сапсег, 2013; 21: 129-37.

Одноразову дозу 50 мг анамореліну або плацебо вводили один раз на добу протягом періоду дослідження, після чого виведення препарату з організму проводили протягом 3-7 днів, а після цього проводили лікування. Оцінки дослідження включали вагу тіла, апетит, споживання їжі, рівні гормону росту (ЗН) та оцінку симптомів у пацієнтів (за шкалою оцінки симптомів

Андерсона (АБА5), функціональну оцінку терапії хронічних захворювань з додатковим доменом втоми (ЕАСІТ-Е) та спосіб для визначення відновлення анорексії/кахексії ВгізіоІ-Муегв5, версія 7 з питаннями (ВАСКІ-7)). Анаморелін значно збільшував масу тіла у порівнянні з плацебо. Рівні

СН, ІСЕ-1 та ІСЕВР-3 також значно підвищувалися при використанні анамореліну, особливо при визначенні середніх концентрацій гормонів у сироватці. Споживання їжі збільшувалося, але незначним чином. Апетит, про який повідомляв пацієнт, значно покращувався при використанні анамореліну, як вимірювалось відповідно до АБЗА5; як було виміряно за допомогою ВАСКІ-7, не було значущої різниці в апетиті серед груп лікування, хоча значно більше пацієнтів повідомляли про більше задоволення від їжі під час терапії при використанні анамореліну. Анаморелін також значно збільшував показники ГАСІТ-Е.

Сагсіа та ін. проводили дослідження фази ІІ (багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження), яке тривало 12 тижнів та включало 81 пацієнта з різними видами раку з кахексією (втрата ваги тіла більше 5 95 протягом попередніх 6 місяців), та показником ЕСОСІ 0-2. Сагсіа, 9У., Воссіа, ВМ, Станат, С., Китог, К., Роміпо, МУ. Фаза рандомізованого, плацебо-контрольованого, подвійного сліпого дослідження ефективності та безпеки АС-1291 (ВС) для лікування ракової кахексії, ) Сіїп Опсої, 2007; 25:18 (5): 9133.

Пацієнти отримували або 50 мг анамореліну один раз на добу, або плацебо протягом 12- тижневого періоду дослідження, у процесі дослідження вимірювали якість життя (ЕАСІТ-РЕ), втрату ваги, рівні ІБСЕ-1 та ІСЕВР-3.

Загальна та безжирова маса тіла значно збільшувалася у порівнянні з плацебо на 4 та 8 тижнях; величина збільшення була стабільною, починаючи з тижня 4 до 12 для загальної та безжировой маси тіла. Жирова маса зменшувалася більше у пацієнтів, які отримували плацебо, ніж у пацієнтів, які отримували анаморелін, хоча різниця не досягала статистичної значущості.

Див. МУО/2008/124183 Мапп та Роміпо. Цікаво зазначити, що не було помічено відповідного збільшення показників за шкалою ваги. Рівні ІСЕ-1 та ІСЕВР-3 були значно збільшені на 4, 8 та 12 тижнях. Не було відзначено ніяких значних впливів на якість життя, виміряного у відповідності із тестом ЕАСІТ-Е. Проте оцінки АБА5 були покращені. Дивись МУО/2008/124183

Маптп та Роміпо.

Тетеї! та ін. провели дослідження фази ЇЇ (багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження), яке тривало 12 тижнів у 226 пацієнтів з прогресуючим 60 недрібноклітинним раком легенів (М5СІ С) та показником ЕСОС 0-1, які були кандидатами на лікування карбоплатином/паклітакселом (з або без бевацизумабу). Тетеї 9.В., 5; Чдаїп, М та ін.

Ефективність та безпечність застосування анамореліну НСІ у пацієнтів з М5СІ С: результати рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, багатоцентрового дослідження фази Ії, представленого на Європейському онкологічному конгресі 27 вересня - 1 жовтня 2013 року, Амстердам, Нідерланди; реферат Мо 1308. Пацієнтам давали 1 раз на добу дози 50 або 100 мг анамореліну або, відповідного, плацебо, а збільшення ваги та рівні ІСЕВР-З3 вимірювалося у процесі дослідження. Група, яка отримувала 100 мг анамореліну, мала статистично значуще середнє збільшення ваги у порівнянні з вихідним рівнем до тижня 12.

Терапія при використанні анамореліну приводила до статистично достовірного збільшення

ІСЕВР-3 у порівнянні з плацебо. Анаморелін також покращував показники пацієнтів відповідно до шкали оцінки симптомів Андерсона (МОАБІ), яка вимірює тяжкість симптомів щодо повсякденного функціонування серед онкологічних хворих, незважаючи на те, що поліпшення не було значним.

Дослідження анамореліну при М5СІ С, представлене на АБСО Опцаїйу Саге 2013, містило результати окремих питань МОАбІ, включаючи відповідь на втому. Це дослідження було проведене тільки у пацієнтів з М5СІ С, але не у пацієнтів з МОСІ С, які страждають на кахексію. пор//тевеїіпдіїбгагу.азсо.огд/сопівепу/119980-140.

Патент США Мо6330620 розкриває застосування нових сполук, включаючи анаморелін, для: зменшення кахексії внаслідок раку; лікування анорексії; регулювання споживання їжі; підвищення м'язової сили; лікування синдрому хронічної або гострої втоми та резистентності до інсуліну; лікування станів, які вимагають підвищених рівнів СН в плазмі крові; лікування пацієнтів з ослабленим імунітетом; та лікування кардіоміопатії, серцевої недостатності, порушення серцевої функції та інфаркту міокарда.

У патенті США Ме7994329 розкривається використання агоністів рецептора 1А засобу, що підсилює секрецію соматотропного гормону (СН5В ТА), для застосування в лікарських засобах для регулювання споживання їжі, індексу маси тіла (ВМІ) та лікування анорексії, діабету типу ЇЇ та виснаження, пов'язаного з різними захворюваннями та станами.

У патенті США Ме8394833 розкривається застосування анамореліну для зменшення нудоти, лікування блювання, а також оцінюється якість життя, як визначається відповідно до АБА5 (оцінка тяжкості від 1 до 10 таких симптомів, як: біль, втома, нудота, депресія, тривожність, сонливість, задишка, апетит, сон та відчуття гарного самопочуття), а також використання секреторних гормонів росту для підвищення апетиту, ваги тіла та рівнів КаЕ-1.

У публікації 05 Мо2005/0261201 розкрито застосування засобів, що підсилюють секрецію соматотропного гормону, для зниження рівня С-реактивного білка у пацієнта, що страждає на кахексію, анорексію, синдром хронічної втоми, діабет та метастази пухлин, а також для індукції секреції СН та ІСЕ-1, та їх застосування у лікуванні пацієнта, який мав або який має ризик судинного захворювання, такого як інфаркт міокарда.

У МО/2013/158874 описано застосування анамореліну НОСІ для лікування пов'язаної з раком кахексії та станів, які вимагають підвищених рівнів (3Н у плазмі крові, а також використання засобів, які посилюють секрецію соматотропного гормону, для підвищення апетиту та маси тіла.

У жодній з цих патентних публікацій не розкривається використання анамореліну для лікування почуття швидкого насичення або втоми, що виникають в результаті кахексії, або для збільшення часу виживання невиліковних ракових хворих. Вони також не розкривають поліпшення якості життя пацієнтів, що вимірюється по відношенню до анорексії/кахексії, при функціональній оцінці терапії анорексії/кахексії (ГААСТ), що вимірює фізичне та функціональне благополуччя, а також конкретні проблеми, пов'язані з анорексією та кахексія, при використанні питань, що стосуються ваги тіла/зовнішнього вигляду, апетиту, споживання їжі, блювання, почуття швидкого насичення та болю у шлунку.

КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ

Винахідники згідно з даним винаходом розробили кілька способів лікування розладів та станів, пов'язаних з раковою кахексією, при використанні анамореліну. Перший принциповий варіант здійснення відноситься до унікального стану пацієнтів, що мають цей стан, та дивної здатності анамореліну збільшувати безжирову масу тіла у цій популяції. У цьому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування кахексії у пацієнта, який представляє собою людину, що страждає на рак, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування кахексії в чітко визначених групах пацієнтів, таких, як ракові пацієнти, що являють собою людину, які страждають від неоперабельного недрібноклітинного раку легень І або ІМ стадії та кахексії, як визначається 60 втратою маси тіла, більшою чи рівною 5 95 за попередні 6 місяців, або індексом маси тіла менше 20 кг/м-, за рахунок збільшення безжирової маси тіла зазначеного пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

Інший варіант здійснення винаходу відноситься до несподіваної здатності анамореліну усувати почуття швидкого насичення, що зазвичай має місце при раковій кахексії, та інших пов'язаних з нею станів. У цьому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування почуття швидкого насичення, що виникає в результаті ракової кахексії у людини, що страждає на рак, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

П'ятий основний варіант здійснення винаходу відноситься до застосування анамореліну для збільшення часу виживання ракових пацієнтів. У цьому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб збільшення часу виживання ракового пацієнта на термінальній стадії захворювання, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

Шостий основний варіант здійснення винаходу відноситься до застосування анамореліну для поліпшення специфічних показників якості життя у ракового хворого, що страждає на кахексію. У цьому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб поліпшення якості життя, як вимірюється за допомогою ЕААСТ в домені анорексії/кахексії у людини, що страждає на рак, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

Сьомий основний варіант здійснення винаходу відноситься до застосування анамореліну для поліпшення різних показників маси тіла. У цьому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб збільшення загальної маси тіла, безжирової маси тіла та маси жиру у пацієнта, який являє собою людину, що страждає від ракової кахексії, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу. Збільшення маси жиру є особливо корисним, оскільки воно відображає збільшення збереженої енергії у цих часто слабких пацієнтів, що страждають від недоїдання.

Восьмий основний варіант здійснення винаходу відноситься до застосування анамореліну для поліпшення інших показників якості життя у пацієнтів з раковою кахексією. У цьому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб поліпшення якості життя пацієнта, який являє собою людину, що страждає на рак, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу, в якому поліпшення якості життя вимірюється за допомогою: " ЕГААСТ (загальний показник або ТОЇ (загальний показник результату дослідження)); "- ЗЕА показника; - ЗЕЕ показника; " ЕАСІТ-О (загальний показник або ТОЇ); або " ЕАСІТ-Е (загальний показник або ТОЇ).

У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення введення переважно є пероральним. Крім того, введення переважно здійснюють один раз на добу. Додаткові переваги винаходу викладені частково в подальшому описі та частково будуть очевидними з опису або можуть бути вивчені при здійсненні винаходу. Переваги винаходу будуть реалізовані та досягнуті за допомогою елементів та комбінацій, що є конкретно зазначеними в представленій формулі винаходу. При цьому буде зрозуміло, що як приведений вище загальний опис, так і приведений нижче докладний опис, є представленими тільки для прикладу та пояснення, але не є обмежуючими для заявленого винаходу.

КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР

Фіг. 1 являє собою графічне зображення результатів первинної ефективності (безжирова маса тіла) в показниках середньої зміни по відношенню до вихідних значень в популяції пацієнтів з метою лікування ("ІТТ") для пацієнтів, які отримують анаморелін та плацебо (РВО) у дослідженні Котапа 1. Дані показують тільки спостережувані значення (тобто є відсутнім моделювання або умовні значення для відсутніх даних).

На Фіг. 2А-В наведене графічне представлення симптомів та скарг пацієнта, пов'язаних з кахексією, які вимірюються зміною показника за підшкалами анорексії/кахексії ЕААСТ та показника 5ЕА, зокрема, порівняння змін при лікуванні по відношенню до вихідних показників при кожному відвідуванні популяції пацієнтів 3 модифікованим наміром піддаватися лікуванню ("МІТТ"), які отримують анаморелін та плацебо у дослідженні Котапа 1. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фіг. ЗА-В є графічним представленням симптомів пацієнта та скарг, пов'язаних із втомою, які вимірюються зміною показника за підшкалами втоми ЕАСІТ-Е та оцінки ЗЕРЕ, зокрема, шляхом порівняння зміни по відношенню до вихідного рівня при кожному візиті у популяції МІТТ у пацієнтів, які отримували анаморелін та плацебо в моделі дослідження Котапа 1. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фіг. 4 є графічним представленням зміни по відношенню до початкових значень протягом періоду часу по відношенню до маси тіла в популяції МІТТ, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей у результатах лікування пацієнтів при використанні плацебо та анамореліну. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фіг 5А-В є графічним представленням змін якості життя, пов'язаного зі здоров'ям, по відношенню до вихідних значень у загальних показниках ЕААСТ та ТОЇ (загальний показник результату дослідження) у популяції МІТТ у дослідженні Котапа 1. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

На Фіг. бА-В зображені графічні представлення зміни якості життя, пов'язаного зі здоров'ям, по відношенню до вихідних значень в загальних показниках ЕАСІТ та ТОЇ в популяції МІТТ в

Котапа 1. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фіг. 7 є графічним представленням результатів первинної ефективності (безжирова маса тіла) в показниках середньої величини зміни по відношенню до вихідних значень в популяції ІТТ для пацієнтів, які отримують анаморелін та плацебо (РВО) в Котапа 2. Представлені дані являють собою тільки значення, які спостерігали (тобто, відсутнє моделювання або умовний розрахунок відсутніх даних).

На Фіг. 8А-В наведені графічні представлення симптомів та скарг, пов'язаних з кахексією, які вимірюються зміною за підшкалами анорексії/кахексії БААСТ та оцінкою 5ЕА, зокрема, порівняння змін по відношенню до вихідного рівня при кожному візиті в популяції МІТТ у пацієнтів, які отримували анаморелін та плацебо в дослідженні Котапа 2. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

На Фіг. 9А-В наведені графічні зображення симптомів пацієнта та скарг, пов'язаних з втомою, які вимірюються зміною за підшкалами втоми ЕАСІТ-Е та показника 5ЕБК, зокрема, порівняння змін по відношенню до вихідного рівня при кожному візиті в популяції МІТТ у пацієнтів, які отримують анаморелін та плацебо в дослідженні Котапа 2. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фіг. 10А-О є графічними представленням результатів для оцінки у відповідності з доменом втоми ЕАСІТ-Е протягом 12-тижневого періоду дослідження в конкретних підгрупах пацієнтів

МІТТ в Котапа 2. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, яка враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

На Фіг. 11 зображено графічне представлення змін рівня маси тіла в порівнянні з початковими показниками в популяції МІТТ в ході дослідження разом зі статистичною значущістю зміни (р-значення).

Фігури 12А-В являють собою гістограми, що зображують ефект введення 100 мг анамореліну на добу протягом 12 послідовних тижнів у порівнянні з двома окремими сліпими, плацебо-контрольованими дослідженнями загальної маси тіла, безжирової маси тіла, маси жиру та кісткової маси у хворих на рак (середнє значення в порівнянні з вихідним рівнем) в

Котапа 1 (12А) та Котапа 2 (12В).

На Фіг. 13А та 13В показана зміна в порівнянні з вихідним рівнем протягом періоду часу стосовно окремих аспектів у відповідності з ЕААСТ, почуття раннього насичення в Котапа 1 та 2, відповідно.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС

Визначення та використання термінів

У цій заявці наводяться посилання на різні публікації. Розкриття цих публікацій у всій своїй повноті включено у дану заявку за допомогою посилання, щоб більш повно описати стан галузі техніки, до якої відноситься винахід. Посилання, що розкриваються, також індивідуально та конкретно включені як посилання у даний документ для матеріалу, що міститься в них, який обговорюється в реченні, в якому наводиться таке посилання.

Коли в даній заявці використовується форма однини "будь-який", "цей" або подібні терміни, вони будуть розумітися як такі, що включають вказівки на множину, якщо контекст явно не диктує інше. Так, наприклад, посилання на "вуглеводень" включає суміші двох або більше таких вуглеводнів тощо. Слово "або" або подібні терміни, які використовуються в даній заявці, означають будь-який з членів певного списку, а також включають в себе будь-яку комбінацію членів цього списку.

При використанні в цьому документі термін "Слизько" або "приблизно" буде компенсувати варіабельність, що допускається у фармацевтичній промисловості та є притаманною фармацевтичним продуктам, таку, як відмінності в твердості продукту та біодоступності завдяки відмінностям виробництва та залежне від часу розкладання продукту. Термін допускає будь-які відхилення, які у практиці фармацевтичних препаратів дозволяють оцінювати продукт як такий, що вважається фармацевтично еквівалентним або біоеквівалентним, або обидва, якщо цього вимагає контекст, від зазначеної сили заявленого продукту. Є зрозумілим, що всі числові значення, представлені в даному документі, можуть вживатися з терміном "приблизно".

В цьому описі та формулі винаходу термін "включає" та варіанти цього слова, такі як "який включає" та "який містить", означають "включаючи, але не обмежуючись цим", та не призначені для виключення, наприклад, інших добавок, компонентів, цілих чисел або етапів.

Коли діапазон значень може використовуватися для опису конкретного режиму, буде зрозумілим, що діапазон може бути визначений шляхом вибіркового поєднання будь-якого одного з нижнього діапазону змінних, описаного в описі, з будь-яким з значень верхнього діапазону змінних, описаних в описі, що є математично можливими.

У заявці, коли стандарт наводиться з посиланням на аналіз або методику, прийняту в даний час та таку, що застосовується в науковому співтоваристві, цей стандарт буде оцінюватися щодо аналізу або методології, як повідомляється в опублікованій літературі на 1 липня 2014 року.

Терміни "лікування" та "терапія" при використанні в даній заявці відносяться до медичного ведення пацієнта з наміром вилікувати, полегшити, стабілізувати або запобігти захворюванню, патологічному стану або розладу. Цей термін включає в себе активне лікування, тобто лікування, спрямоване саме на поліпшення щодо захворювання, патологічного стану або розладу, а також включає в себе каузальне лікування, тобто лікування, спрямоване на усунення причини асоційованого захворювання, патологічного стану або розладу. Крім того, цей термін включає паліативне лікування, тобто лікування, призначене для полегшення симптомів, а не для лікування захворювання, патологічного стану або розладу; профілактичне лікування, тобто лікування, спрямоване на мінімізацію або часткове, або повне інгібування розвитку асоційованого захворювання, патологічного стану або розладу; а також підтримуючу терапію, тобто лікування, яке використовується для доповнення іншої специфічної терапії, спрямованої на поліпшення асоційованого захворювання, патологічного стану або розладу.

Як використовується в даній заявці, термін "значущим чином" відноситься до рівня статистичної значущості. Рівень статистичного значущого може становити, наприклад, принамні, р « 0,05, принамні, р « 0,01, принамні, р « 0,005 або, принамні, р « 0,001. За відсутності вказівки на інше рівень статистичної значущості при згадуванні у заявці становить р « 0,05. Коли вимірюваний результат або ефект виражений або ідентифікований в даній заявці, то буде зрозумілим, що результат або ефект переважно оцінюється на основі його статистичної значущості щодо вихідних значень. Подібним чином, коли в даній заявці описується лікування, то буде зрозумілим, що лікування переважно показує ефективність до ступеня статистичної значущості.

Як використовується в даній заявці, термін "т"ерапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості, достатньої для того, щоб викликати бажану біологічну відповідь. Терапевтично ефективна кількість або доза буде залежати від віку, статі та ваги пацієнта, а також медичного стану пацієнта на даний момент часу. Фахівець у даній галузі техніки зможе визначити відповідні дозування в залежності від цих та інших чинників на доповнення до цього опису. "Фармацевтично прийнятний" означає такий, який є корисним при отриманні фармацевтичної композиції який в загальному випадку є безпечним, нетоксичним або біологічно або іншим чином небажаним, та включає в себе ті, що є прийнятними для ветеринарного використання, а також для фармацевтичного використання людиною. "Фармацевтично прийнятні солі" означають солі, які є фармацевтично прийнятними, як визначено вище, та які мають бажану фармакологічну активність.

Коли вагу активного інгредієнта вказано без посилання на вільну основу або сіль активного інгредієнта, то слід розуміти, що вага може відноситися до ваги вільної основи або всієї солі.

"Кахексія" може бути визначена допомогою безлічі способів в будь-якому з основних варіантів здійснення або субваріантів здійснення даного винаходу. Зокрема, можуть використовуватися такі визначення: " клінічний синдром, який характеризується одним або комбінацією наступних: анорексія, почуття швидкого насичення, втрата ваги, виснаження м'язової тканини, анемія та набряк, але переважно визначається 3, 4, 5 або усіма з цих станів: " втрата ваги тіла, яка є більшою або дорівнює 5 95, в попередні 6 місяців та/або індекс маси тіла, який становить менше, ніж 20 кг/м. " втрата ваги тіла, яка є більшою, ніж 2 95, у попередні З або 6 місяців з ВМІ « 20 "- втрата ваги тіла » 2 95 в попередні З або 6 місяців з апендикулярним індексом скелетних м'язів, який узгоджується з саркопенією (чоловіки « 7,26 кг/м-; жінки « 5,45 кг/м2)/ " багатофакторний синдром, який характеризується важкою втратою маси тіла, втратою жирів та м'язової маси та підвищеним катаболізмом білків з причини основного захворювання (захворювань).

Почуття швидкого насичення відноситься до схильності пацієнта відчувати почуття наповненості або ситості на ранньому етапі при вживанні їжі.

Втома зазвичай визначається як відчуття втоми, змученості або нестачі енергії. Втома також може бути визначена з точки зору балів при різних оцінках або при самооцінці, включаючи питання, призначені для ранжирування почуттів втоми, змученості або нестачі енергії.

Специфічні методи оцінки включають РАСІТ-Е, який складається з 27 пунктів функціональної оцінки ракової терапії - загальна (ЕАСТ-С) та відповідно до підшкал втоми (також згадується в даній заявці як "домен втоми"), яка включає 13 питань, які можуть бути оцінені в балах 0-4, та вимірює сприйняття пацієнтом втоми та пов'язаних з анемією скарг. БАСІТ-Е та РАСТ-Сс опитувальники описуються в: Функціональна оцінка системи вимірювання хронічної хвороби (ЕАСІТ): властивості, застосування та інтерпретація від УмМерзіег, К, СеПа, О, та мові, К,

Результати здоров'я та якості життя, том 1, опубл. 2003; Мапіг, Іпаіїап 9 Раїййаї Саге. 2012 травень-серпень; 18 (2): 109-116; та Міпіоп О, 5іопе Р. Систематичний огляд шкал, що використовуються для вимірювання пов'язаної з раком втоми (СКЕ). Апп Опсої. 2009 року; 20: 17-25. Підвищення оцінки пацієнта в процесі терапії вказує на поліпшення щодо стану стомлюваності.

Як було повідомлено Мапгпіг та ін., оцінка ЕАСІТ-Е являє собою інструмент для визначення якості життя, який використовується для оцінки втоми, пов'язаної з лікуванням раку. СеПа ОБ.

Керівництво з функціональної оцінки різних шкал при терапії хронічної хвороби (ЕАСІТ). Версія 4. Емапзіоп, І: Емапоіоп Могіпжезхіегп Неакрсаге. 1997. Він має хорошу надійність повторного тестування (г варіює від 0,82 до 0,92) та є чутливим до змін за період часу. Також було показано, що він має конвергентну та вибіркову валідність. Керівництво з функціональної оцінки різних шкал при терапії хронічної хвороби (ЕАСІТ). Версія 4. Емапеоп, ПШ: Емапеїоп Могіймевіегп

Неайсаге. 1997; МеПеп 5В, СеПа ОЕ, Ууерегег К, Віепдому5Кі С, Каріап Е. Вимірювання втоми та інших пов'язаних з анемією симптомів при використанні системи вимірювання Функціональна оцінка протипухлинної терапії (ЕАСТ). У Раіїп 5утріот Мападе. 1997; 13: 63-74. |РОоМеа: 9095563); СеМа ОР, Вопоті АЕ, І езі М/Т, Моп НКоепп У, ТспеКтеудіап М5. Якість життя та здорове харчування. Вимірювання та взаємозв'язок. Опсоіоду. 1993; 79 (доповн.): 105-11.

ЕАСІТ-Е (версія 4) являє собою інструмент для самовизначення, який складається з 40 пунктів. Він включає базову шкалу Функціональної оцінки терапії раку - загальну (ЕАСТ-С), що складається з 27 пунктів, та ще одну додаткову з підшкалами (Втома) з 13 пунктів. Пункти ЕАСТ- б поділяються на чотири підшкали: а) Фізичне благополуччя (РУУВ) (7 пунктів), Б)

Соціальне/сімейне благополуччя (ЗММУВ) (7 пунктів), с) Емоційне благополуччя (ЕМ/В) (6 пунктів) та (а) Функціональне благополуччя (ЕМВ) (7 пунктів). Оцінки ЕАСІТ-Е використовують 5-бальну шкалу Лайкерта в діапазоні від "0" (зовсім немає) до "4" (дуже сильно виражено).

Бали отримують в кожному зі спеціальних доменів та при використанні шкали ЕАСТ-С (включаючи підсумований бал РУУВ, 5МУВ, ЕМВ та РМ/ІВ). Загальна оцінка ЕАСІТ була отримана шляхом додавання додаткового показника тривожності (втоми) при використанні ЕАСТ-.

Негативно встановлені пункти були змінені на протилежні шляхом віднімання відповіді від "4".

Після зміни правильних пунктів всі елементи підшкали підсумовували із загальним значенням, яке представляє собою бал підшкали. Для всіх шкал ЕАСІТ та індексів симптомів, чим більш високою була оцінка, тим кращою була якість життя, пов'язана зі здоров'ям (НКОоІ). Для пропущених пунктів та пунктів без відповідей оцінка за підшкаламм розподіляється пропорційно відповідно до керівництва з оцінки балів ГАСІТ-Е. Це зазвичай робиться при використанні формули, наведеної нижче:

Пропорційний бал підшкали - |сума балів пунктів) х (кількість пунктів підшкали)| - кількість пунктів без відповідіЇ.

Коли існують відсутні дані, то пропорційно розрахований таким чином бал підшкали є прийнятним, якщо були відповіді на понад 50 95 пунктів (наприклад, мінімум 4 з 7 елементів, 4 з 6 елементів і т. д.). Потім загальний бал розраховується як сума незважених балів підшкали.

Шкала ЕАСТ вважається прийнятним показником якості життя пацієнта, якщо загальний рівень відповіді на питання перевищує 80 95 (наприклад, принамні, 22 з 27 заповнених пунктів ЕАСТ- с).

Переважання втоми в кожній точці вимірювання визначається вибором показника відсікання «- 34 в ЕАСІТ-Е (пункт додаткових скарг). Міпіоп О, 5іопе Р. Систематичний огляд шкал, що використовуються для вимірювань пов'язаної з раком втоми (СКЕ) Апп Опсої. 2009 року; 20: 17- 25. | РирМеаса: 18678767.

Чотири набори питань підшкали втоми, які називаються Спрощеною оцінкою втоми (ЗЕБР), також використовуються для визначення, чи страждає пацієнт від втоми, ці питання знову оцінюється від 0 до 4, з питаннями, спеціально спрямованими на такі аспекти, як бути занадто втомленим, щоб їсти, почуття втоми або слабкості в усьому та необхідність проводити час у ліжку. Збільшення балів пацієнта в процесі терапії переважно принаймні приблизно на 1,0, 1,25, 1,50, 1,75 або 2,0 бала у порівнянні з вихідними значеннями вказує на поліпшення стосовно втоми.

ЕАСТ-С включає 4 домена: фізичне благополуччя (РУУВ, сім пунктів), соціальне/сімейне благополуччя (ЗМУВ, сім пунктів), емоційне благополуччя (ЕМУ/В, шість пунктів) та функціональне благополуччя (РМ/В, сім пунктів), які можуть бути оцінені від 0 до 4. Питання РМ/В спрямовані на рівні енергії, нудоту, біль, проблеми з побічними ефектами та погане самопочуття. Питання

ЗМУВ спрямовані на соціальну та емоційну підтримку з боку друзів, сім'ї та партнера пацієнта.

Питання ЕМ/В спрямовані на опочуття смутку, безнадійності та нервозності, а також занепокоєння про стан вмирання та погіршення. Питання ЕМУВ спрямовані на вміння працювати та насолоджуватися життям, здатність спати та загальну якість життя.

Збільшення часу виживання означає збільшення тривалості життя пацієнта.

ЕААСТ відноситься до анкети Функціональної оцінки терапії, спрямованої проти анорексії та кахексії (ЕААСТ). Анкета ГААСТ описана в: Якість життя та харчування ракового пацієнта, зтаї!, М, Саїтага, К., Сапгога, І, Годетапп, у, та Сеїа, Ю, АССС "Інтеграція харчування в вашу програму лікування раку", сторінки 13-14, опублік. в березні/квітні 2002 року. ЕААСТ в домені анорексії/кахексії відноситься до наступної серії з дванадцяти питань, які оцінюють сприйняття пацієнтами проблем, пов'язаних з апетитом, споживанням їжі, збільшенням/втратою ваги, блювотою та шлунковими болями, які можуть бути оцінені в діапазоні 0-4. що ПЕВ вза- | Трохи 2 |Суттєво й мірі сильно галі

Ямаюхорошийапетиту//-/:/ г | 0 | 1 1 юЮж2 41БЮКБ З | 4 пд рев задоволення моїх потреб

Ятурбуюсьпросвоювагу.ї /-:/ | 0 | 1 1 2 1 3 | 4

Ес ілі ПСИ ШЕНИ НЕ НЕ ТИ НЕ на смак

Ятурбуюсьопро те, наскількихудимя виллядаю.д | 0 | 1 / 2 | З | 4 ані піні СТИ ШЕ НЕНИНЕИ НЕЧЯ їсти (Меніважкоїсти жирніабо"важкі"продуути.ї | 0 | 1 / 2 1 З | 4 (Моясім'яабо друзізаставляютьменеїсти.ї | 0 | 1 | 2 | З | 4

Уменеблювотаї //-:/ с | 01 1 1 2 1 3 | 4

Колияїм,то меніздається, що я швидко наїдаюся | 0 | 1 / 2 / З | 4

Уменеболитьживіт Ге | 0 | 1 1 ЮЖ 2 1 З | 4 (Мій загальний станздоров'япокращується.їд | 0 | 1 | 2 | З | 4

Бали 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 або вище домена анорексії/кахексії ЕААСТ можуть використовуватися для визначення того, що пацієнт страждає від анорексії та/або кахексії;

Збільшення оцінки пацієнта в процесі терапії переважно на 2, 3, 4, 5 або більше балів у порівнянні з вихідним рівнем вказує на поліпшення кахексії. Підшкала ЕААСТ, що складається з чотирьох питань, що називається Спрощеною оцінкою апетиту (ЗЕА), також використовується для вимірювання апетиту/споживання їжі, та додатково містить питання від 0 до 4, з питаннями, які є безпосередньо пов'язаними з апетитом, достатністю споживання їжі, наявністю тиску з боку інших та почуттям швидкого насичення, або також почуттям швидкого насичення після початку споживання їжі. Збільшення оцінки пацієнта в процесі терапії, принамні на 1, 0, 1,25, 1,50, 1,75 або 2,0 бали по відношенню до початкових значень, вказує на поліпшення апетиту.

Загальний бал ЕААСТ відноситься до балу пацієнта у відповідності з ЕАСТ-О, який додають до його результату за підшкалами анорексії/кахексії РЕААСТ. Загальний бал ЕААСТ 21, 22, 23, 24, 25 або 26 або вище вказує на те, що у пацієнта є кахексія. Збільшення оцінки пацієнта в процесі терапії, переважно на 3, 4, 5 або більше в порівнянні з вихідним рівнем, вказує на поліпшення кахексії.

Показник результату дослідження (ТОЇ) ЕААСТ відноситься до балу пацієнта в підрозділах

РУУВ та ЕМ/В ЕГАСТ-С, який додають до його балу за підшкалами анорексії/кахексії ЕААСТ.

ЕААСТ ТОЇ, що перевищує 16, 18, 20, 22 або 24, вказує на те, що у пацієнта є кахексія.

Збільшення оцінки пацієнта в процесі терапії, переважно на 3, 4, 5 або більше від вихідного рівня, вказує на поліпшення кахексії.

Загальний показник ЕАСІТ-Е відноситься до балу пацієнта відповідно до ЕАСТ-С, доданого до його результату за підшкалами втоми. Загальний бал відповідно до ЕАСІТ-Е 16, 18, 20, 22, 24 або вище вказує на те, що пацієнт має втому; збільшення оцінки пацієнта в процесі терапії, переважно на 3, 4, 5 або більше у порівнянні із вихідним рівнем, вказує на поліпшення у відношення втоми.

ЕАСІТ-Е ТОЇ відноситься до балу пацієнта у підрозділах РУУВ та ЕМУВ РАСТ-6, доданих до його результату за підшкалами втоми РАСІТ-РЕ. Бал ЕГАСІТ-Е ТОЇ 16, 18, 20, 22, 24 або вище вказує на те, що пацієнт має втому; збільшення оцінки пацієнта в процесі терапії, переважно на

З, 4, 5 або більше у порівнянні із вихідним рівнем, вказує на поліпшення у відношення втоми.

Стадія І недрібноклітинного раку легенів включає як стадію ША, так їі ПІВ, як визначено

Національним інститутом раку при Національному інституті охорони здоров'я. Стадія ІМ М5СІ С також визначається Національним інститутом раку при Національному інституті охорони здоров'я. Критерії для визначення стадії М5СІС можна знайти в Національній комплексній онкологічній мережі США. МССМ керівництво по клінічній практиці в онкології: недрібноклітинний рак легенів. Версія 2.2013. Є доступною на пЕрулммли.пеосп.ого/рготеззіопаІ5/рпузісіап аді5/раїг/пз5сі. раї. отримана 24 вересня 2013 р.

Шкала ЕСОС (Східна кооперативна онкологічна група) відноситься до шкал та критеріїв, які використовуються лікарями та дослідниками для оцінки того, як прогресує хвороба пацієнта, оцінки того, як хвороба впливає на повсякденні життєві можливості пацієнта, а також визначення відповідного лікування та прогнозу.

Загальний стан онкологічного хворого за шкалою ЕСОС "7

ШЕ Й обмежень

Є обмеженим у фізично напруженій діяльності, але є амбулаторним та здатен 1 виконувати легку або сидячу роботу, наприклад, легку домашню роботу, офісну роботу небудь роботу. Аж до та приблизно більше 50 95 часу знаходиться у стані неспання. більше, ніж 50 95 часу неспання ліжка або крісла. " ОКеп, М.М., Стеесі, В.Н., Топтєу, О.0., Нопоп, у., ЮОамів, Т.Е., МеРадаеєп, Е.Т., Сагропе,

Р.Р.: Критерії токсичності та відповіді Східної кооперативної онкологічної групи. Ат ./ Сіїп Опсої 5:649-555, 1982.

Обговорення

Як згадано вище, винахідники розробили кілька способів лікування розладів та станів, пов'язаних з раковою кахексією при використанні анамореліну. У першому основному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування кахексії у ракового пацієнта, який являє собою людину, шляхом збільшення безжирової маси тіла зазначеного пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

У другому основному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування кахексії у ракового пацієнта, який страждає від неоперабельного недрібноклітинного раку легенів стадії

І або ІМ та кахексії, як визначається втратою маси тіла, що перевищує або дорівнює 5 95 в попередні б місяців, або індексом маси тіла, меншим за 20 кг/м7, за рахунок збільшення безжирової маси тіла згаданого пацієнта, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

У третьому основному варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування почуття швидкого насичення, що є результатом ракової кахексії у людини, яка страждає на рак, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

У четвертому основному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування втоми, що виникає в результаті ракової кахексії у людини, що страждає на рак, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу. Втома може виникати з різних причин, включаючи депресію, анемію, саркопенію, анорексію, недостатність харчування, викликану блювотою, хіміотоксичність, вживання опіоїдів або порушення сну, або будь-яку комбінацію перерахованих вище станів.

У п'ятому основному варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб збільшення часу виживання пацієнта з невиліковним раком, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

У шостому основному варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб поліпшення якості життя, як вимірюється за допомогою ЕААСТ в домені анорексії/кахексії, ракового пацієнта, який являє собою людину, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу.

У сьомому основному варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб збільшення загальної маси тіла, безжирової маси тіла та маси жиру у пацієнта, що страждає від ракової кахексії, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу. Переважно цей метод застосовується у пацієнта, який втратив загальну масу тіла, м'язову масу тіла, а також жирову масу за попередні три або шість місяців. Пацієнт може втратити більше 1, 2, 3, 4 або навіть 5 95 від загальної маси тіла, м'язової маси тіла та жирової маси в будь-якій комбінації відсотків, але найбільш переважно втратив більше 2 95 від загальної маси тіла, м'язової маси тіла та жирової маси за попередні шість місяців.

У восьмому основному варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб поліпшення якості життя ракового пацієнта, який являє собою людину, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості анамореліну протягом терапевтично ефективного періоду часу, в якому поліпшення якості життя вимірюється за допомогою: " ЕААСТ (загальний показник результатів дослідження або ТОЇ); - ЗЕА показника; - ЗЕЕ показника; "- ЕАСІТ-О (загальний показник результатів дослідження або ТОЇ); або " ЕАСІТ-Е (загальний показник результатів дослідження або ТОЇ).

У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення введення переважно є пероральним, а лікарський засіб переважно вводять один раз на добу.

У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення пацієнт в різних субварінтах здійснення винаходу протягом попередніх трьох, шести місяців або дванадцяти місяців страждає від: " анорексії, почуття швидкого насичення, втрати ваги, виснаження м'язової тканини, анемії або набряку, або 3, 4, 5 із цих станів; " втрати ваги тіла, що є більшою ніж або дорівнює 5 95, та/або індексу маси тіла меншого, ніж 20 кг/м2; "- втрати ваги тіла, що є більшою, ніж 2, 3, 4 або 5 95 з ВМІ « 20; " більшої, ніж 2, 3, 4 або 5 95 втрати загальної маси тіла, жирової маси тіла або м'язової маси з ВМІ « 20; "- втрати ваги тіла, що є більшою ніж 2, 3, 4 або 5 95 з апендикулярним індексом скелетної 60 мускулатури, що відповідає саркопенії (чоловіки « 7,26 кг/м; жінки « 5,45 кг/м);

" більшої ніж 2, 3, 4 або 5 95 втрати загальної маси тіла, жирової маси тіла або м'язової маси та підвищеного катаболізму білків; " зниження на 3, 4 або 5 пунктів РААСТ, ЕАСІТ-Р, БАСТ-С, 5ЕБ, БААСТ в домені анорексії/кахексії, РГААСТ ТОЇ, ЕАСІТ-Е ТОЇ або РГАСТ-С ТОЇ.

Будь-який із вказаних вище основних варіантів винаходу може бути здійснений при будь-якій формі раку, але кожен із цих способів переважно застосовується при формі раку, яка зазвичай асоціюється з раковою кахексією. Необмежуючі приклади відповідних злоякісних пухлин включають, наприклад, рак молочної залози, рак передміхурової залози, множинну мієлому, перехідноклітинну карциному, рак легенів (наприклад, недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С)), рак нирок, рак щитовидної залози та інші види раку, які викликають гіперпаратиреоз, аденокарциному, лейкемію (наприклад, хронічний мієлолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз), лімфому (наприклад, лімфому В- клітин, лімфому Т-клітин, неходжкінську лімфому, лімфому Ходжкіна), рак голови та шиї, рак стравоходу, рак шлунка, рак товстої кишки, рак кишечника, колоректальний рак, рак прямої кишки, рак підшлункової залози, рак печінки, рак жовчного протоку, рак жовчного міхура, рак яєчника, рак ендометрія матки, вагінальний рак, рак шийки матки, рак сечового міхура, нейробластому, саркому, остеосаркому, злоякісну меланому, плоскоклітинний рак, рак кісток, включаючи як первинні кісткові пухлини (наприклад, остеосаркому, хондросаркому, саркому

Юїнга, фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, адамантиному, пухлину гігантських клітин та хордому), а також вторинні (метастатичні) види раку кісток, саркому м'яких тканин, карциному базальних клітин, ангіосаркому, гемангіосаркому, міксосаркому, ліпосаркому, остеогенну саркому, ангіосаркому, ендотеліосаркому, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, синовіому, рак яєчка, рак матки, шлунково-кишковий рак, мезотеліому, лейміосаркому, рабдоміосаркому, аденокарциному, карциному потових залоз, карциному сальних залоз, папілярний рак, макроглобулінемію Вальденстрема, папілярні аденокарциноми, цистаденокарциному, бронхогенну карциному, хоріокарциному, семіному, ембріональну карциному, пухлину Вільмса, епітеліальну карциному, гліому, гліобластому, астроцитому, медулобластому, краніофарингіому, епендимому, аденому шишковидного тіла, гемангіобластому, невриному слухового нерва, олігодендрогліому, менінгіому, ретинобластому, мозкову карциному, тімому, саркому і т. д. У переважному варіанті здійснення рак являє собою недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С), більш переважно неоперабельну стадію ПШ або ІМ

МБО С.

Пацієнт може отримувати або не отримувати хіміотерапію в будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення винаходу. Необмежуючі приклади хіміотерапевтичних агентів включають антиметаболіти, такі як аналоги піримідину (наприклад, 5-фторурацил І(5-ЕЦІ, флоксуридин, капецитабін, гемцитабін та цитарабін) та аналоги пурину, антагоністи фолату та родинні інгібітори (наприклад, меркаптопурин, тіогуанін, пентостатин та 2-хлордезоксіаденозин (кладрибін)); антипроліферативні/антимітотичні агенти, включаючи природні продукти, такі як алкалоїди барвінку (наприклад, вінбластин, вінкристин та вінорелбін), дезінтегратори мікротрубочок такі, як таксани (наприклад, паклітаксел, доцетаксел), вінкристин, вінбластин, нокодазол, епотілони та навелбін, епідиподофілотоксини (наприклад, етопозид, теніпозид), агенти, які пошкоджують ДНК (наприклад, актиноміцин, амсакрин, антрацикліни, блеоміцин, бусульфан, камптотецин, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, недаплатин, циклофосфамід, цитоксан, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, аксарубіцин, пурарубіцин, гексаметинеламіноксаліплатин, іфосфамід, мелфалан, мерхлоретамін, мітоміцин, мітоксантрон, нітрозосечовину, німустин, ранімустин, естрамустин, плікаміцин, прокарбазин, таксол, таксотер, теніпозид, триетилентіофосфорамід та етопозид (УР16)); антибіотики (наприклад, дактиноміцин (актиноміцин 0), даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), ідарубіцин, антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцин, плікаміцин (мітраміцин), плеоміцин, пепломіцин, мітоміцин (наприклад, мітоміцин С), актиноміцини (наприклад, актиноміцин 0), зиностатинстималамер); ферменти (наприклад, І-аспарагіназа); неокарциностатин; антитромбоцитарні засоби; антипроліферативні/антимітотичні алкілувальні агенти такі, як азотистий іприт (наприклад, мехлоретамін, циклофосфамід та аналоги, імідазол карбоксамід, мелфалан, хлорамбуцил, гідрохлорид азотистого іприту, іфосфамід), етиленімін та метилмеламіни (наприклад, гексаметилмеламін, тіотепа, карбоквон, триетилен тіофосфорамід), алкілсульфонати (наприклад, бусульфан, ізопросульфаніл тозилат), нітрозосечовини (наприклад, кармустин (ВСМО) та аналоги, стрептозоцин), тразен-дакарбазинін (ОТІС); сполуки епоксидного типу (наприклад, мітобронітол); антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти такі, як аналоги фолієвої кислоти (наприклад, метотрексат); координаційні комплекси платини (наприклад, 60 цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан,

аміноглютетимід; гормони, аналоги гормонів (наприклад, естроген, тамоксифен, госерелін, бікалутамід, нілутамід) та інгібітори ароматази (наприклад, летрозол, анастрозол); антикоагулянти (наприклад, гепарин, синтетичні гепаринові солі та інші інгібітори тромбіну); фібринолітичні агенти (наприклад, активатор тканинного плазміногену, стрептокіназа та урокіназа), аспірин, дипіридамол, тиклопідин, клопідогрель, абциксимаб; антиміграційні агенти; антисекреторні агенти (наприклад, бревелдін); імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус (ЕК-506), сиролімус (рапаміцин), азатіоприн, мікофенолят мофетил); антиангіогенні сполуки (наприклад, ТМР-470, геністеїн, бевацизумаб) та інгібітори фактора росту (наприклад, інгібітори фактора росту фібробластів (РСЕ)); блокатори рецепторів ангіотензину; донори оксиду азоту; антисмислові олігонуклеотиди; антитіла (наприклад, трастузумаб); інгібітори клітинного циклу та індуктори диференціювання (наприклад, третиноїн); інгібітори тток, інгібітори топоіїзомерази (наприклад, доксорубіцин (адріаміцин), амсакрин, камптотецин, даунорубіцин, дактиноміцин, еніпозид, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, мітоксантрон, топотекан, іринотекан); інгібітори кінази сигнальної трансдукції фактора росту; індуктори мітохондріальної дисфункції; дезінтегратор хроматину; собузоксан; третиноїн; пентостатин; флутамід; порфімер натрію; фадрозол; прокарбазин; ацеглатоном та мітоксантрон.

У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість анамореліну може варіювати в діапазоні відповідних доз на основі стану здоров'я пацієнта, бажаної відповіді, дозованої форми та способу введення. У кращому підваріанті здійснення винаходу терапевтично ефективна кількість становить від приблизно 10 до приблизно 500 мг/доба анамореліну, переважно від 25 до 300 мг/доба, більш переважно від 50 до 150 мг/доба. У більш переважному варіанті здійснення дозу вводять у вигляді одноразового введення один раз на добу, переважно перед першим прийомом їжі протягом дня.

У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість анамореліну переважно є ефективною для збільшення безжирової маси тіла у зазначеного пацієнта або для збільшення загальної маси тіла та безжирової маси тіла пацієнта зі зниженою масою тіла, або для збільшення загальної маси тіла, безжирової маси тіла та жирової маси тіла пацієнта.

Особливо несподіваним аспектом будь-якого з наведених вище основних варіантів здійснення винаходу є стійкість ефекту, що спостерігається, у хворих на рак, що відображається у терапевтично ефективному періоді введення. Ця стійкість може спостерігатися у пацієнтів з будь-яким показником ЕСОС, включаючи показник ЕСОС, що перевищує приблизно 2,0, 2,5, 3, 3,5 або 4. В будь-якому з наведених вище варіантів здійснення терапевтично ефективний період часу переважно становить 12 тижнів. В альтернативних варіантах терапевтично ефективний період становить 3, 6, 9, 12, 13, 15, 18, 21 або 24 тижні або будь-який діапазон, який визначається цими кінцевими точками, наприклад від 13 до 24 тижнів. Коли задано конкретний період часу, то буде зрозумілим, що анаморелін можна вводити протягом більшого періоду часу, поки необхідна відповідь спостерігається протягом зазначеного періоду часу. Далі буде зрозумілим, що відповідь на лікування можна спостерігати за межами встановленого періоду часу. Тобто, введення протягом 12 тижнів включає введення протягом принаймні 12 тижнів, а лікування протягом 12 тижнів означає лікування протягом принаймні 12 тижнів.

Ефект лікування в будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення винаходу може корелювати або не корелювати з рівнями ІЗЕ-1 та/або з рівнями ІСЕВР-3. В одному варіанті здійснення для будь-якого з наведених вище способів лікувальний ефект не корелює зі збільшенням рівнів ЗЕ-1. В іншому варіанті здійснення лікувальний ефект не корелює зі збільшенням рівнів ІСЕВР-3.

Будь-який з наведених вище основних варіантів здійснення може бути здійснений на практиці на основі ЕСОС статусу пацієнта. Таким чином, наприклад, будь-який з варіантів здійснення може бути здійснений на практиці у пацієнта, що має показник загального стану за шкалою ЕСОбС, рівний 2, 2,5, 3, 4 або вище, тобто від 2 до 4 або 2, З або 4.

Будь-який з наведених вище основних варіантів здійснення також може бути здійснений на практиці на основі віку. Таким чином, наприклад, будь-який з описаних вище способів може бути здійснений на практиці у індивідуума у віці понад 50, 55, 60, 65 або 70 років. В одному конкретному варіанті здійснення винахід здійснюється в популяції пацієнтів, що мають вік в діапазоні від 50 до 90, які в одному варіанті здійснення страждають на рак легенів.

Будь-який з наведених вище основних варіантів здійснення винаходу може бути додатково розділений на основі ВМІ статусу. Таким чином, наприклад, будь-який з наведених вище способів може бути здійснений на практиці в індивідуума, що має ВМІ менше 22, 20, 19, 18,5 або навіть 18. Як альтернатива, будь-який з наведених вище варіантів здійснення може бути 60 реалізований на практиці у індивідуума, що має ВМІ більше, ніж 14, 16, 18 або 20.

Будь-який з наведених вище варіантів здійснення також може бути обмежений на основі інших параметрів. Таким чином, в будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення рак може бути визначений при використанні гістології сквамозної пухлини. У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення рак пацієнта може мати або не мати метастази.

У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення пацієнт може отримувати або не отримувати хіміотерапію та/або променеву терапію. У будь-якому з наведених вище основних варіантів здійснення пацієнт може приймати або не приймати опіоїди.

Дозовані форми/способи введення

Далі пропонуються фармацевтичні композиції для профілактики та/або лікування суб'єкта, що включають терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або її аддукта та один або кілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. "Фармацевтично прийнятний" наповнювач являє собою такий, що не є біологічно або іншим чином небажаним, тобто матеріал може вводитися суб'єкту за відсутності будь-якого небажаного біологічного впливу або шкідливої взаємодії з будь-яким з інших компонентів фармацевтичної композиції, в якій він міститься. Носій може бути вибраний таким чином, щоб звести до мінімуму будь-яку деградацію активного інгредієнта та мінімізувати будь-які несприятливі побічні ефекти у суб'єкта, як це буде добре відомим фахівцям в даній галузі техніки. Носій може бути твердим, рідким або обома.

Описані сполуки можна вводити будь-яким прийнятним способом, переважно у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до такого способу введення, та в дозі, ефективній для передбаченого лікування або профілактики. Активні сполуки та композиції, наприклад, можна вводити перорально, ректально, парентерально, окулярно, інгаляційно або місцево. Зокрема, введення може бути шкірним, інгаляційним, у вигляді клізми, кон'юнктивальним, у вигляді очних крапель, вушних крапель, альвеолярним, назальним, інтраназальним, вагінальним, піхвовим, трансвагінальним, окулярним, інтраокулярним, трансокулярним, ентеральним, пероральним, інтраоральним, трансокулярним, інтестинальним, ректальним, інтраректальим, інтрадермальним, трансректальним, у вигляді ін'єкції, інфузії, внутрішньовенним, інтраартеріальним, внутрішньом'язовим, інтрацеребральним, інтравентрикулярним, інтрацеребровентрикулярним, підшкірним, внутрішньокістковим (ендостальним), інтрадермальним, інтратекальним, інтраперитонеальним, інтравезикальним, інтракавернозним, інтрамедулярним, інтраокулярним, інтракраніальним, трансдермальним, трансмукозальним, трансназальним, інгаляційним, інтрацистернальним, епідуральним, перидуральним, інтравітреальним і т. д.

Приклади

Наступні два дослідження були проведені для оцінки впливу анамореліну на І ВМ у пацієнтів з МС С, а також для визначення його впливу на вагу тіла, скарги пацієнтів щодо кахексії та втоми та загального виживання. Були докладені зусилля для забезпечення точності відносно чисел (наприклад, кількості, температури і т. д.), Проте слід враховувати деякі помилки та відхилення. Наступні приклади наведені для того, щоб надати фахівцям в даній галузі техніки повне розкриття та опис того, як здійснюються та оцінюються способи відповідно до цієї заявки, крім того, зазначені приклади є призначеними виключно для ілюстрації винаходу та не призначені для обмеження об'єму того, що винахідники вважають своїм винаходом.

Приклад 1 Анаморелін НСІ у лікуванні недрібноклітинного раку легенів - кахексії (МЗСІ С-0): рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження ІП фази для оцінки безпеки та ефективності анамореліну НСІ у пацієнтів з МЗСІ С-О (Вотапа 1)

Характерні особливості дослідження Коптапа 1 є наступними: "- МОДЕЛЬ: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження З фази для оцінки безпеки та ефективності анамореліну НСІ у пацієнтів з МЗСІ С- кахексією (59 сайтів; 15 країн) "- ОСНОВНИЙ КІНЦЕВИЙ ПОКАЗНИК: безжирова маса тіла (І ВМ) оцінюється за допомогою рхА (двохенергетична рентгенівська абсорбція) - ВТОРИННІ КІНЦЕВІ ПОКАЗНИКИ: " Ключовий: сукупна загальна виживаність, субдомен анорексії/кахексії, " Субдомен втоми, спрощена оцінка апетиту (ЗЕА) та спрощена оцінка втоми (ЗЕР) " Інші: вага тіла, дослідження специфічного загального виживання, ЕААСТ/ЕАСІТ-Е показник результату дослідження (ТОЇ) та загальні показники, додаткові І ВМ аналізи » експлоративна кінцева точка: шкала оцінки голоду (НА5) Карнофскі (КРБ), аналіз пацієнтів, які досягли терапевтичного ефекту відповідно до Карнофсекі (КРБ); фармакокінетики популяції (РК) у 90 пацієнтів

" досліджуванА популяція: прогресуючий МЗСІС (неоперабельна стадія І або ІМ) та кахексія (2 5 95 ваги тіла протягом 6 місяців або відсів ВМІ « 20 кг/м) "- РОЗМІР ВИБІРКИ: 484 пацієнта; співвідношення рандомізації 2:1 (анаморелін:плацебо) " Дозування: плацебо або 100 мг анамореліну протягом 12 тижнів "- ОЦІНКА БЕЗПЕКИ: побічні ефекти (АЕ), мітки, найбільш важливі цілі, ЕСО.

Фігура 1 являє собою графічне представлення результатів дослідження первинної ефективності (безжирова маса тіла), зокрема, середню зміну по відношенню до вихідних значень у популяції ІТТ. Панель А відображає зміни І ВМ у пацієнтів, які отримували плацебо (РВО) проти анамореліну протягом 12-тижневого періоду лікування. Пацієнти, які отримували анаморелін, продемонстрували більш істотне підвишення І ВМ у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо.

Таблиця 1

Аналіз змін безжирової маси тіла по відношенню до початкових значень протягом 12 тижнів - ІТТ популяція 11111111 Безжировамасатіла./:/Х/:; УС 11111111 |Плацебо(М-16ї) | 1ООмганамореліну(М-323) " Розмір вибірки враховує тих, хто був виключений з причини відсутності вихідних даних та/або відсутніх дат смерті. як Значення Р одержували при використанні критерію суми рангів Уїлкоксона, беручи до уваги відсутні пост-вихідні значення (тобто, умовна оцінка), в результаті цього більш низькі ранги представляють собою гірші результати. Порядок ранжування визначається середньою зміною по відношенню до вихідних значень ВМ на тижні б та на тижні 12 з умовними значеннями, а також датою виживання.

Як показано в Таблиці 1, наведеній вище, для ВМ існували статистично значущі (які базуються на нескорегованих значеннях р) ефекти, що є переважними для анамореліну. Це було справедливо для всіх підгруп, крім віку » 65, ВМІ « 18,5, ЕСОО 2 та жінок, що може бути пов'язане з невеликим розміром вибірки в цих підгрупах.

Основні вторинні кінцеві точки були виміряні в популяції МІТТ, при цьому результати узагальнювали наступним чином. Ці результати далі пояснюються та демонструються на наступних фігурах та таблицях.

Що стосується вимірювання якості життя, пов'язаного зі здоров'ям (НК-Оої), то результати оцінки домену анорексії/кахексії відповідно до РАДАСТ показали, що анаморелін забезпечує статистично значуще та клінічно значуще усунення скарг пацієнтів, пов'язаних з цими проблемами. Пацієнти в групі анамореліну також мали статистично значущі та клінічно значущі поліпшення у відповідності 3 оцінкою ЗЕА, яка фокусується на почутті швидкого насичення, апетиті, споживанні їжі та тиску з боку інших для того, щоб змусити пацієнта їсти. Оцінки НЕ-

Обої, пов'язані з втомою, змученістю та слабкістю, які вимірювали відповідно до домену втоми

ЕАСІТ-Р, показали статистично значущі поліпшення на тижнях 9 та 12. Деякі підгрупи продемонстрували тенденцію до поліпшення оцінки ЕАСІТ-Е при використанні лікування анамореліном. Спостерігалася загальна тенденція поліпшення оцінки ЗЕЕ, яка фокусується на почуттях втоми та загальної слабкості. Пацієнти в деяких підгрупах також мали тенденції до поліпшення оцінки ЗЕР.

Фігури 2А-В являють собою графічні зображення симптомів пацієнта та проблем, пов'язаних з кахексією, як вимірюється за допомогою підшкали анорексії/кахексії РЕААСТ та оцінки 5ЕА, зокрема, при порівнянні зміни у порівнянні із вихідним рівнем при кожному відвідуванні в популяції МІТТ. Панель А показує результати для домену анорексії/кахексії ЕААСТ в популяції

МІТТ за 12-тижневий період дослідження, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну (значення р). Пацієнти в групі анамореліну показали статистично значущі та клінічно значущі поліпшення щодо ООЇ,, пов'язані з кахексією. На панелі В представлені результати оцінки БЕА шкали РААСТ в популяції МІТТ за 12-тижневий період дослідження, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну (значення р). Пацієнти в групі анамореліну показали статистично значущі та клінічно значущі поліпшення щодо СОЇ, виміряні при використанні 5ЕА, такі, як поліпшення загального апетиту та споживання достатньої кількості їжі, а також зниження почуття швидкого насичення та тиску з боку інших людей, щоб змусити пацієнта істи. Результати також представлені нижче в Таблиці 2. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Таблиця 2

Аналіз змін у симптомах пацієнта та проблемах, пов'язаних з анорексією/кахексією, у порівнянні із вихідними значеннями протягом 12 тижнів - МІТТ популяція. 1 донна

Плацебо 100 мг анамореліну Плацебо 100 мг анамореліну (М-141) (М-284) (М-141) (М-284)

Середнє середніх за 1,92 (0,805) 4,12 (0,752) 0,92 (0,339) 1,57 (0,317) групами (ЗЕ)

Середнє середніх 95 95 довірчий " Примітка, значущість відмінності оцінюється у « З бали для домену анорексії/кахексії та в -- 1 бал для показника 5ЕА, обидва були виконанні при використанні лікування анамореліном

Фігури ЗА-В являють собою графічне зображення симптомів пацієнта та проблем, пов'язаних із втомою, виміряних в домені втоми ЕАСІТ-Е та балом 5ЕБК, зокрема, порівняння змін по відношенню до вихідних значень при кожному відвідуванні в популяції МІТТ. Панель А представляє результати для домену втоми відповідно до оцінки ЕАСІТ-Е протягом 12-тижневого періоду дослідження у МіТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну. Як видно з даних для цієї групи, статистично значущі поліпшення оцінки були присутніми на 9 та 12 тижнях у пацієнтів, які приймали анаморелін, у порівнянні з пацієнтами групи плацебо. Підгрупи, що представляють інтерес та які отримували анаморелін, показали тенденції до поліпшення їх рівня стомлюваності. Панель В представляє результати для оцінки 2ЕБЕ у відповідності з ЕАСІТ-

Е за 12-тижневий період дослідження у МІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну. Тут була відзначена загальна невелика тенденція до поліпшення серед пацієнтів групи анамореліну з точки зору меншої стомлюваності, нижчою загальної слабкості та меншої кількості часу, проведеного в ліжку; підгрупи також продемонстрували ці тенденції поліпшення.

Результати представлені в Таблиці 3, наведеній нижче, а конкретні результати для підгруп також представлені нижче. Дані, представлені на Фігурах ЗА-В, узяті з моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Таблиця З

Симптоми та скарги пацієнтів, які відносяться до втоми - аналіз змін по відношенню до початкових значень протягом 12 тижнів - МІТТ популяція. нини пладесо знамореліну пладесо знамореліну (Мм-ТЯТ) (М-284) (МАТИ) (М-284)

Середнє середніх за

Середнє середніх за 95 95 довірчий

Аналіз підгруп зазначених вище даних щодо змін по відношенню до вихідних значень в домені втоми ЕАСІТ-Е в популяції МІТТ показує тенденцію до поліпшення підгруп. Конкретні тенденції включали наступні підгрупи. У підгрупі пацієнтів у віці 65 років та молодше з одночасним використанням опіоїдів та ЕСОС 2 (на 9-ому та 12-ому тижнях) та ВМІ « 18,5 12 пацієнтів показали статистично значуще поліпшення на З3-му, 6-ому та 9-ому тижнях.

Крім того, спостерігали такі тенденції підгруп: 71) серед пацієнтів без супутнього застосування опіоїдів відзначалася менша загальна тенденція поліпшення; 2) серед пацієнтів з

ЕСО 0-1 було відзначено збільшення розриву між групами плацебо та анамореліну з 3, 6, 9 до12 тижня; 3) серед пацієнтів з ВМІ » 18,5 спостерігалася менша тенденція до поліпшення з 3- го до 12-го тижня; та 4) спостерігалася загальна тенденція поліпшення у чоловіків з З до 6-ого тижнів (поліпшення було статистично значущим на 9-му тижні, із граничною зміною на 12-му тижні).

Аналіз підгруп зазначених вище даних щодо зміни вихідних значень у Спрощеній оцінці втоми (ЗЕРЕ) в популяції МІТТ показує загальну невелику тенденцію до поліпшення підгруп в плані втоми та загальної слабкості. Спостерігалися такі тенденції підгруп: 1) супутнє вживання опіоїдів показало невелику тенденцію поліпшення; та 2) пацієнти з ВМІ « 18,5 продемонстрували поліпшення протягом 12 тижнів (статистично значущі на 3-ому та 6-ому

ТИЖНЯХ).

Інші вторинні кінцеві точки, виміряні в популяції МІТТ, поряд з результатами, включали наступні:

Вага тіла: статистично значуще та клінічно значуще поліпшення спостерігали у пацієнтів, які приймали анаморелін, проти тих, хто отримував плацебо.

Інші І ВМ-аналізи: вимірювали процентну зміну по відношенню до вихідних значень в Ї ВМ, при цьому ЇВМ демонстрував постійне поліпшення протягом 12-тижневого періоду дослідження.

Інші дослідження ЕААСТ/РАСІТ-Е: БААСТ ТОЇ та загальний бал продемонстрували статистично значущі та клінічно значущі поліпшення для ТОЇ з перевагою в тенденції для загального бала серед пацієнтів, які приймають анаморелін. Це вказує на те, що лікування за допомогою анамореліну покращує скарги пацієнта з приводу апетиту, споживання їжі, почуття швидкого насичення, болю або блювоти. БАСІТ-Е ТОЇ та загальний бал також продемонстрували перевагу серед пацієнтів, які приймали анаморелін. Таке поліпшення вказує на те, що лікування при використанні анамореліну покращує стан пацієнта щодо втоми та слабкості.

Загальне виживання: специфічна для дослідження загальна виживаність - дані знаходяться на розгляді.

Фігура 4 являє собою графічне зображення зміни маси тіла від маси тіла в популяції МІТТ у процесі дослідження, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну. В процесі дослідження пацієнти, які отримували анаморелін, показали більше статистично достовірне збільшення маси тіла у порівнянні з пацієнтами в групі плацебо; результати також представлені в Таблиці 4, приведеній нижче. Представлені дані взяті з різних ефектів моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Таблиця 4

Аналіз змін ваги тіла протягом 12 тижнів - МІТТ популяція. значеннями (М-284) (Середнєсередніхзагруплами(ЗЕ) 17777711 11111 207(0325)ШГ 11111111 9Бовдовірчийіїнтервал.ї/-/-// 17777777 10435270) (Значення? 77777711 111111 «обо

Фігури 5БА-В являють собою графічні представлення змін якості життя, пов'язаних зі здоров'ям, по відношенню до вихідних значень в показниках загального БААСТ та ТОЇ (загальний показник результату дослідження) в популяції МІТТ. Панель А представляє результати повної оцінки БААСТ за 12-тижневий період дослідження у МіІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну (р-значення). Загальна різниця у лікуванні для загального

ЕАССТ складала 2,675-1,459; Р-0,0673. Панель В представляє результати оцінки ЕААСТ ТОЇ за 12-тижневий період дослідження у МІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів при використанні плацебо та анамореліну (р- значення). Загальна різниця в лікуванні для показника ЕАССТ складала 2,86:1,161; Р-0,0140.

Як було згадано вище, РААСТ ТО! показала статистично значущі та клінічно значущі поліпшення, крім того, в загальній оцінці серед пацієнтів, які приймали анаморелін, було виявлено перевагу, що свідчить про те, що лікування за допомогою анамореліну покращує скарги пацієнтів з приводу апетиту, споживання їжі, почуття швидкого насичення, болю або блювоти. Представлені дані взяті з різних результатів моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фігури бА-В являють собою графічне зображення зміни якості життя, пов'язаного зі здоров'ям, по відношенню до вихідних значень в показниках загального ЕБАСІТ та ТОЇ! (загальний показник результату дослідження) в популяції МІТТ. Панель А представляє результати повної оцінки БААСТ за 12-тижневий період дослідження у МіІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну (р-значення). Загальна різниця в лікуванні для загального

ЕАСІТ складала 2,07:-41,651; Р-0,2100. Панель В представляє результати оцінки ЕАСІТ ТОЇ за 12-тижневий період дослідження у МІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну (р- значення). Загальна різниця в лікуванні для показника РАСІТ ТОЇ складала 1,90:х1,358;

Р-0,1615. Як вже згадувалося вище, загальний ЕБАСІТ-Е та ТОЇ показали тенденцію до поліпшення серед пацієнтів, що приймають анаморелін. Таке поліпшення вказує на те, що лікування за допомогою анамореліну покращує стан пацієнта щодо втоми та слабкості.

Представлені дані взяті з різних ефектів моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Дослідження Котапа 1 дозволило зробити наступні загальні висновки щодо ефективності лікування за допомогою анамореліну. Вихідні демографічні дані були збалансованими (М-484).

Середній вік - 62 роки, чоловіки (76 95), ЕСОСі-2 (18,6 95), хворі з метастазами (76,4 95) та попередня втрата ваги » 10 95 (39,5 95). Через 12 тижнів прийому анаморелін значно підвищував значення І ВМ у порівнянні з плацебо (середня зміна у порівнянні з вихідним рівнем 1,10 кг

І95 9о довірчий інтервал 0,76, 1,42| проти - 0,44 кг 195 95 довірчий інтервал 0, 88, 0,20), р '« 0,0001). Було виявлено, що збільшення кількості безжирової маси тіла (ВМ) є статистично значущим (р « 0,0001).

У плані вторинної ефективності вага тіла значно підвищувалася у пацієнтів, які отримували анаморелін, у порівнянні з групою плацебо (2,20ж20,3 проти 0,1450,4 кг, р « 0,0001). Показник результату дослідження (ТОЇ) відповідно до оцінки БААСТ, домен анорексії/кахексії та показники спрощеної оцінки апетиту (ЗЕА), при використанні яких вимірювали зміну апетиту, відчуття швидкого насичення та споживання їжі, були значно підвищені та перевищували мінімально важливі пороги відмінностей, в той час як загальні показники продемонстрували тенденцію до отримання переваг для пацієнтів, які приймали анаморелін, проти таких у групі плацебо. БАСІТ-Е оцінка домену втоми була статистично значущою для тижнів 9 та 12;

Спрощена оцінка втоми (ЗЕРЕ), ТОЇ та загальні показники статистично не відрізнялися від таких для плацебо, але були відзначені загальні тенденції поліпшення при використанні анамореліну.

Зокрема, симптоми та скарги пацієнтів щодо втоми та слабкості, очевидно, стабілізувалися в групі анамореліну та погіршувалися в групі плацебо у процесі дослідження, досягаючи статистично значущих відмінностей в показниках БАСІТ-Е на 9-му тижні (0,3320,9 проти - 1,50--1,0; р-0,0331) та 12-му тижні (0,48:1,0 проти -2,10-1,0, р-0,0244). За весь 12-тижневий період лікування різниця між лікуваннями не досягала статистичної значущості (1,45:0,8, р-0,0537); тенденція була сприятливою для анамореліну. Показники ЕААСТ значно покращувалися за 12 тижнів у групах анамореліну в порівнянні з групою плацебо (показники

ЕААСТ складали 4,12:20,8 проти 1,92:20,68, р-0,0004).

Тенденції поліпшення окремих підгруп пацієнтів включали: 1) вік менше 65 років; 2) супутнє застосування опіоїдів; 3) ЕСОО 2 на тижні 9, 12; та 4) ВМІ « 18,5.

В цілому, дослідження показало, що лікування при використанні анамореліну протягом 12 тижнів добре переноситься, та що терапія при використанні анамореліну збільшувала І ВМ та вагу тіла, знижуючи САС5 симптоми/скарги у пацієнтів з прогресуючим МЗС С з кахексією. Ці збільшення були у високому ступені статистично значущими і, як передбачається, продовжували збільшуватися далі. Анаморелін також стабілізував симптоми/скарги пацієнтів, пов'язані із втомою, протягом 12 тижнів лікування, на доповнення до статистично значущої відмінності в лікуванні симптомів/скарг, пов'язаних з втомою на тижнях 9 та 12.

Приклад 2 Анаморелін НСІ у лікуванні недрібноклітинного раку легенів - кахексії (МЗСІ С-0): рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження ІП фази для оцінки безпеки та ефективності анамореліну НСІ у пацієнтів з МЗСІ С-С (Котапа 2)

Характерні особливості дослідження Котапа 2 були наступними: "- МОДЕЛЬ: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження фази З для оцінки безпеки та ефективності анамореліну НСІ (анамореліну) у пацієнтів з М5СІ С-кахексією (59 сайтів; 15 країн) "- ОСНОВНИЙ КІНЦЕВИЙ ПОКАЗНИК: безжирова маса тіла (ІВМ), оцінюється за допомогою рхА (двохенергетична рентгенівська абсорбція) - ВТОРИННІ КІНЦЕВІ ПОКАЗНИКИ: " Ключовий: сукупна загальна виживаність, субдомен анорексії/кахексії, " Субдомен втоми, Спрощена оцінка апетиту (ЗЕА) та Спрощена оцінка втоми (ЗЕРЕ) " Інші: вага тіла, дослідження специфічного загального виживання, ЕААСТ/ЕАСІТ-Е показник результату дослідження (ТОЇ) та загальні показники, додаткові І ВМ аналізи "- ЕКСПЛОРАТИВНІ КІНЦЕВІ ТОЧКИ: шкала оцінки голоду (НА5) Карнофскі (КРБ), аналіз пацієнтів, які досягли терапевтичного ефекту; фармакокінетики популяції (РК) у 90 пацієнтів (КРБ) "- досліджуванА популяція: прогресуючий МЗСІС (неоперабельна стадія ШШ або ІМ) та кахексія (2 5 95 ваги тіла протягом 6 місяців або відсів ВМІ « 2 0 кг/м?) "- РОЗМІР ВИБІРКИ: 495 пацієнтів; співвідношення рандомізації 2:11 (анаморелін:плацебо) " Дозування: плацебо або 100 мг анамореліну протягом 12 тижнів " ОЦІНКА БЕЗПЕКИ: побічні ефекти (АЕ), мітки, найбільш важливі цілі, ЕСО

Фігура 7 є графічним представленням результатів первинного дослідження ефективності (безжирова маса тіла), зокрема, медіанної зміни по відношенню до вихідних значень у популяції

ПТ щодо цих кінцевих точок. Фігура показує зміни ВМ у пацієнтів, які отримували плацебо (РВО), проти групи анамореліну протягом 12-тижневого періоду дослідження. Пацієнти, які отримували анаморелін, показали більш високі збільшення І ВМ у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. Ці результати також є представленими в Таблиці 5, приведеній нижче.

Таблиця 5

Аналіз змін у порівнянні з вихідними значеннями протягом 12 тижнів стосовно безжирової маси тіла - ІТТ популяція. 11110111 Безжировамасатіла./:/ / |/ 0 тпляевоветві 00000 поомеанаморелну ство

Середнезначенняд/////| ///////7770/Сс6б11111Ї1111111111105СсСС " Розмір вибірки враховує тих, хто був виключений з причини відсутності вихідних значень та/або відсутніх дат смерті. я Значення Р отримували при використанні критерію суми рангів Уїлкоксона, беручи до уваги відсутні значення пост-вихідних значень (тобто, умовну оцінку), в результаті чого більш низькі ранги представляли гірші результати. Порядок ранжирування визначається середньою зміною по відношенню до вихідних значень стосовно ВМ на тижні 6 і тижні 12 з умовними значеннями, а також датою виживання.

Як показано на Фігурі 7 та у Таблиці 5, наведеній вище, пацієнти, що приймали анаморелін, показали досить статистично значуще поліпшення щодо безжирової маси тіла (ВМ). Це було справедливим для всіх підгруп, крім пацієнтів з ВМІ х 18,5 (що може бути пов'язане з дуже малим розміром вибірки цієї підгрупи).

Основні вторинні кінцеві точки були виміряні в популяції МІТТ, коротке узагальнення результатів здійснювали наступним чином. Ці результати більш детально описані в наступних фігурах та таблицях.

Що стосується вимірів якості життя, пов'язаних зі здоров'ям (НЕК-О0Ї), то результати аналізу домену анорексії/кахексії оцінки БААСТ показали, що анаморелін забезпечує статистично значуще та клінічно значуще поліпшення скарг пацієнтів, пов'язаних з цими проблемами.

Пацієнти в групі анамореліну також мали статистично значущі та клінічно значущі поліпшення щодо оцінки ЗЕА, яка фокусується на почутті швидкого насичення, апетиті, споживанні їжі та тиску з боку інших осіб, щоб змусити пацієнта їсти. Оцінка НК-СОоЇ, пов'язана із втомою, змученістю та слабкістю, як вимірюється при використанні домену ЕАСІТ-Е, показала тенденції поліпшення в певних підгрупах, які отримували анаморелін, таких, як пацієнти у віці 65 років та молодше, пацієнти з супутнім застосуванням опіоїдів, пацієнти з ЕСОС на рівні 2 та пацієнти з

ВМІ « 18,5. Пацієнти в деяких підгрупах, особливо хворі з супутнім прийомом опіоїдів та пацієнти з ВМІ « 18,5, також мали тенденції поліпшення щодо показника ЕЕ, який фокусується на почуттях втоми та загальної слабкості.

Фігури 8А-В являють собою графічне зображення симптомів пацієнта та проблем, пов'язаних з кахексією, як вимірюється за допомогою підшкали анорексії/кахексії ЕААСТ та оцінки 5ЕА, зокрема, шляхом порівняння змін при лікуванні з вихідними даними при кожному відвідуванні в популяції МІТТ, включаючи статистичну значимість будь-яких відмінностей в результатах, отриманих від пацієнта, який приймав плацебо проти анамореліну (значення р).

Панель А показує результати для домену анорексії/кахексії ЕААСТ в популяції МІТТ за 12- тижневий період дослідження, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів, що приймали плацебо та анаморелін (значення р). Пацієнти в групі анамореліну показали статистично значущі та клінічно значущі поліпшення стосовно ОоЇ, пов'язані зі скаргами з приводу кахексії. На панелі В представлені результати щодо показника

ЗЕА ЕААСТ в популяції МІТТ за 12-тижневий період дослідження, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів, що приймали плацебо та анаморелін (значення р). Пацієнти в групі анамореліну показали статистично значущі та клінічно значущі поліпшення щодо СОЇ скарг, виміряні за допомогою З5ЕА, таких, як поліпшення загального апетиту та споживання достатньої кількості їжі, а також зниження почуття швидкого насичення та тиску з боку інших, щоб змусити пацієнта їсти. Результати також представлені нижче в Таблиці 6. Представлені дані взяті з різних ефектів моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Таблиця 6

Аналіз змін у порівнянні із вихідними значеннями у показниках НА-О0о!. протягом 12 тижнів -

МІТТ популяція. 17 ломенаюрююіаююі || ПпоанжевА

Плацебо 100 мг анамореліну Плацебо 100 мг анамореліну (М-136) (М-268) (М-136) (М-268)

Середнє середніх за! 1,34 (1,032) 3,48 (0,944) 0,41 (0,435) 1,08 (0,400) групами (ЗЕ)

Середнє середніх за 2,14 (0,676) 0,66 (0,283) групами (ЗЕ 95 95 довірчий " Примітка, мінімально значуща відмінність оцінюється у - 3 бали для домену анорексії/кахексії та в я 1 бал для показника 5ЕА, та обидва з них були співставлені із застосуванням лікування анамореліном.

Фігури 9А-В являють собою графічне зображення симптомів пацієнта та проблем, пов'язаних із втомою, виміряних при використанні підшкали втоми ЕАСІТ-Е та показника 5ЕБК, зокрема, порівняння змін з вихідним рівнем при кожному відвідуванні в популяції МІТТ, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах, отриманих від пацієнта, що приймав плацебо проти анамореліну (р значення). Панель А представляє результати для домену втоми оцінки ЕАСІТ-Е протягом 12-тижневого періоду дослідження у

МІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів, що приймали плацебо та анаморелін. Як можна бачити на цій панелі, статистично значущі поліпшення в оцінці були присутні у пацієнтів, що приймали анаморелін, у порівнянні з тими, які приймали плацебо. Підгрупи пацієнтів, що представляють інтерес та які отримували анаморелін, показали тенденції поліпшення їх рівнів втоми; більш детальна інформація про ці підгрупи представлена нижче та на Фігурах 10А-О (приведені нижче). Панель

В представляє результати щодо показника 5ЕЕ оцінки ЕБАСІТ-Е за 12-тижневий період дослідження у МІТТ пацієнтів, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів за допомогою плацебо та анамореліну. У даному випадку існувала загальна невелика тенденція поліпшення серед пацієнтів групи анамореліну з точки зору меншої стомлюваності, нижчої загальної слабкості та меншої кількості часу, проведеного в ліжку; підгрупи також показали ці тенденції поліпшення. Специфічні поліпшення були відзначені в підгрупах пацієнтів з супутнім прийомом опіоїдів та у пацієнтів з ВМІ « 18,5. Дані, наведені на

Фігурах 10А-0, узяті з різних ефектів моделі, що враховує залежність між імовірністю відсутності даних та характеристиками процесу вибування.

Фігури 10А-О є графічним представленням результатів для домену втоми оцінки ЕАСІТ-Е за 12--тижневий період дослідження в певних підгрупах пацієнтів МІТТ. Кожна з цих підгруп показала поліпшення оцінки серед пацієнтів, що приймали анаморелін, у порівнянні з пацієнтами в групі плацебо. Панель А показує поліпшення показників ЕАСІТ-Е щодо втоми протягом періоду дослідження у пацієнтів у віці до 65 років; в той час як після 3-го тижня спостерігалося деяке зниження показника втоми, ці пацієнти в підгрупі лікування не відчували такого серйозного зниження оцінки, як пацієнтів у групі плацебо, що свідчить про поліпшену оцінку втоми (тобто меншу втому та/або слабкість) завдяки лікування анамореліном. Панель В показує результати оцінки ЕАСІТ-Е втоми у пацієнтів, які одночасно приймали опіоїди; у даному випадку знову, незважаючи на деяке зниження оцінки після 3-го тижня, у пацієнтів, що приймали анаморелін, не було такого серйозного зниження показників, як у групі плацебо, що також вказує на те, що лікування анамореліном призводить до поліпшення оцінки втоми (тобто, втоми та/або слабкості) в цій підгрупі. Панель С представляє результати оцінки пацієнтів з ЕСОО, рівним 2. У цій підгрупі лікування за допомогою анамореліну забезпечило загальну тенденцію поліпшення показника ЕАСІТ-Е, що вказує на те, що у цих пацієнтів була меншою втома та або слабкість у порівнянні з такими в групі плацебо. Панель О демонструє показник втоми ЕАСІТ-Е у пацієнтів з ВМІ, меншим або рівним 18,5. Пацієнти в цій підгрупі, які перебували в групі анамореліну, зберігали стабільний результат після 3-го тижня, в той час як у пацієнтів у групі плацебо спостерігалося стійке зниження балів протягом цих тижнів, що вказує на те, що пацієнти в групі анамореліну мали меншу втому та/або слабкість у порівнянні з такими в групі плацебо.

Основні вторинні кінцеві точки в популяції МІТТ, а також коротка інформація про результати кінцевих точок представлені нижче. Фігура 11 та Таблиця 9, що наведені нижче, надають додаткові дані про зміни ваги тіла в цій популяції.

Статистично значущі та клінічно значущі поліпшення в масі тіла для популяції МІТТ спостерігалися у пацієнтів, які приймали анаморелін, у порівнянні з тими, які приймали плацебо.

Крім того, спостерігалося послідовне поліпшення І ВМ у пацієнтів, що приймали анаморелін. На завершення, пацієнти в групі анамореліну показали тенденцію до поліпшення щодо кахексії у відповідності зі змінами у ГААСТ ТОЇ та загальній оцінці. Ніяких переваг анамореліну не спостерігалося в ЕАСІТ-Е ТОЇ та загальній оцінці.

Фігура 11 являє собою графічне зображення зміни маси тіла популяції МІТТ протягом всього дослідження, включаючи статистичну значущість будь-яких відмінностей в результатах лікування пацієнтів, що приймали плацебо, у порівнянні з такими, які приймали анаморелін (р значення). Пацієнти в групі анамореліну відчували статистично значуще збільшення ваги тіла протягом 12-тижневого періоду дослідження, причому найбільша прибавка маси спостерігалася на 3-му тижні. Збільшення маси підтримувалося в групі анамореліну. У пацієнтів в групі плацебо спостерігалася загальна тенденція до зниження прибавки ваги.

Таблиця 7

Аналіз змін ваги тіла протягом 12 тижнів - МІТТ популяція. . . . . . Ш 100 мг анамореліну (Середнєсередніхзагруплами(ЗЕ) 17777771 111111 153(0327)ШГ 95 довірчийінтервал. 77777771 (089,27) (Значення? 77777711 11111111111111111111111111лкбот х Примітка: вага тіла може продовжувати збільшуватися з продовженням лікування після 12 тижня (тобто, середні значення змін, які спостерігали у порівнянні з вихідним рівнем, для тижнів

З, 6, 9 та 12 для анамореліну складали 1,11 кг, 1,37 кг, 1,76 кг та 1,91 кг, відповідно).

В цілому дослідження Котапа 2 продемонструвало, що первинна кінцева точка ефективності | ВМ показала статистично значуще збільшення (р « 0,0001) у пацієнтів в групі анамореліну в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо.

Оцінка якості життя, пов'язана зі здоров'ям, показала, що лікування при використанні анамореліну приводило до поліпшення якості життя. Оцінка ЕААСТ анорексії/кахексії та

Спрощена оцінка апетиту (ЗЕА), яка вимірює зміни апетиту, відчуття швидкого насичення та споживання їжі, була значно підвищена та перевищувала мінімально важливі порогові значення відмінностей, в той же час ЕААСТ ТОЇ та загальні бали показали переваги для пацієнтів, які отримували анаморелін, у порівнянні з групами плацебо. Крім того, пацієнти в групі терапії анамореліном продемонстрували поліпшення, пов'язані з анорексією/кахексією (що базуються на оцінці РЕААСТ) та поліпшені рівні апетиту (на основі оцінки 5ЕА), які були статистично значущими та мали медичне значення. Оцінка ГАСІТ домену стомлюваності та Спрощена оцінка втоми (ЗЕРЕ), ТОЇ та загальні бали статистично не відрізнялися від плацебо, але були відзначені загальні тенденції поліпшення в деяких підгрупах з терапією при використанні анамореліну. Зокрема, поліпшення стомлюваності спостерігалося у пацієнтів у віці 65 років та молодше, у пацієнтів з супутнім прийомом опіоїдів, у пацієнтів 3 ЕСОС 2 та у пацієнтів з ВМІ х 18,5.

У відповідності з описаними вище абсолютними змінами по відношенню до початкових значень ЇВМ, як представлено вище, показники відсотка зміни ВМ також демонстрували послідовні підвищення в групі пацієнтів, що приймали анаморелін, та зниження в плацебо групі пацієнтів.

Фігури 13а та 13р показують зміни по відношенню до вихідних значень у процесі дослідження в окремих питаннях щодо ЕААСТ, почуття швидкого насичення в Коптапа 1 та 2, відповідно. Симптоми почуття швидкого насичення та апетиту показали поліпшення в групі анамореліну в Котапа 2. У Котапа 2 також були виявлені покращення по відношенню до проблем, пов'язаних з вагою та структурою тіла.

В цілому дослідження Котапа 2 показало, що лікування анамореліном протягом 12 тижнів було добре переносимим та що терапія при використанні анамореліну збільшувала І ВМ та вагу тіла, знижуючи симптоми/скарги САС5 у пацієнтів з прогресуючим МЗС С з кахексією. Ці збільшення були високо статистично значущими і, як передбачається, продовжують збільшуватися зі збільшенням часу впливу. Деякі підгрупи виявляли поліпшення в оцінках втоми.

У цій заявці згадуються різні публікації, розкриття цих публікацій у всій їх повноті включено в опис даної заявки шляхом посилання, щоб більш повно описати стан рівня техніки, до якого відноситься винахід. Фахівцям в даній галузі техніки буде очевидним, що в цьому винаході можуть бути зроблені різні модифікації та зміни без відходу від обсягу або суті винаходу. Інші варіанти здійснення винаходу будуть очевидними для фахівців в даній галузі з розгляду опису та практики розкритого в даній заявці винаходу. Передбачається, що опис та приклади будуть розглядатися тільки як типові приклади, при цьому справжній обсяг та суть винаходу представлені у приведеній нижче формулі винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування анамореліну для лікування втоми, що розвивається внаслідок кахексії при злоякісному новоутворенні у пацієнта-людини зі злоякісним новоутворенням, причому зазначена кахексія визначається як індекс маси тіла менше 20 кг/м", де зазначене застосування включає введення зазначеному пацієнтові анамореліну на щоденній основі протягом терапевтично ефективного періоду часу.

2. Застосування анамореліну для поліпшення якості життя, яке вимірюється за допомогою ЕААСТ в домені анорексія/кахексія у пацієнта-людини зі злоякісним новоутворенням, причому зазначена кахексія визначається як індекс маси тіла менше 20 кг/м-, де зазначене застосування включає введення зазначеному пацієнтові анамореліну на щоденній основі протягом терапевтично ефективного періоду часу.

3. Застосування анамореліну для підвищення загальної маси тіла, безжирової маси тіла та жирової маси у пацієнта-людини, що страждає від кахексії при злоякісному новоутворенні, причому зазначена кахексія визначається як індекс маси тіла менше 20 кг/м, де зазначене застосування включає введення зазначеному пацієнтові анамореліну на щоденній основі протягом терапевтично ефективного періоду часу.

4. Застосування за пунктом 1, де зазначена втома викликана депресією, анемією, саркопенією, анорексією, недостатнім харчуванням, пов'язаним з блюванням, токсичністю хіміотерапії, використанням опіоїдів та/або порушенням сну.

5. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний пацієнт-людина зі злоякісним новоутворенням страждає від неоперабельної стадії І або ІМ недрібноклітинного раку легенів.

6. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де доза анамореліну становить 100 мг анамореліну НСЇ в перерахунку на масу солі.

7. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де доза анамореліну становить 100 мг анамореліну НСЇ в перерахунку на масу солі, що вводиться перорально один раз на добу принаймні за одну годину перед першим прийомом їжі.

8. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний терапевтично ефективний період часу становить дванадцять тижнів.

9. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний терапевтично ефективний період часу становить від 13 до 24 тижнів.

10. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний пацієнт має функціональний статус у відповідності з оцінкою ЕСОС 2 або більше.

11. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний пацієнт має сквамозну пухлину за гістологією.

12. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказане злоякісне новоутворення має метастази.

13. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний пацієнт не отримує хіміотерапію або променеву терапію.

14. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний пацієнт отримує хіміотерапію або променеву терапію.

15. Застосування за будь-яким з пунктів 1-3, де вказаний пацієнт отримує опіоїди та/або протиблювотні засоби. - 8 ж ФІГУРА 1 5 0253 -9 Плацебо 5 --100 мг АНАМ ЕЕ 2 Х я 5. в г НЕ я ЗЕ вв о ш -- " я дитя я ВЕ о-я ; В 0 6 12 Вихід. рівень Тиждень 6 Тиждень 12 ПБО: 156 127 101 АНАМ: 319 257 199 ФІГУРА 2А гг. й ш Є як я ш ЕБ Р-00184 Р-0.0007 Р-00004 Ра0.0012 Е

Я є. З ЕЕ М'в 85» р пн АН г й -Вр--- - ПИ і и. НІ шт тт яти ит нти т ниття тин ш її - - ; : Вихідн.рівень Тиждень3 Тиждень б Тиждень9 Тиждень 12 ПБО 0 М-141 М-139 Ме-137 Ме-е125 Ме119 АНАМ М-283 М-279 Мет Мм-2а4 М-221

ФІГУРА 28 в: 25 Р:0.0155 Р-0.0082 Р-00282 Р-01007 в. о и щ ра 15 "ш тд птн їн пн нн пен 8 р ї що ра 2 Е й ЕТ я нини о -5 Вихідн.рівень Тиждень 3 Тиждень б Тиждень9о Тиждень 12 ПБО М-140 М-139 М-136 М-124 М-18 АНАМ М-282 ч-278 М-70 М-243 Ме226 Лікування 8-9 Плащебо ж--е Анжкюрелін ФІГУРА ЗА Мет ? Р-0.659 Р-0.119 Р-0.033 Р-0.024 а щ г щ Гі І ЕЕ риси ііі щі З я те а в чн, Е КЕ Ми еЕ та 5 М Я Я - Шк Е е В Е й Е ї - - Вихідн.рівень Тиждень 3 Тиждень 6 Тиждень9 Тиждень 12 ПБО /Мм-140 М-138 М-137 М-123 М АНАМ М-281 М-278 Мм-269 Ме243 М-226 Пиво

ФІГУРА ЗВ ій Ра:0,737 Р-0.301 Р-0170 Р-0.152 щі 5 ІЙ ЕВ Е Ж з 8 Е в М нн ВВ Пн полная я 8 р х З Шон -05 (9) -14 Вихідн.рівень Тиждень3 Тиждень 6 Тиждень9 Тиждень 12 ПБО /М-139 М-137 М-136 М-122 М-117 АНАМ Ме281 Мм-278 М-269 М-243 М-226 ФІГУРА 4 4 Р «0.0001 Р «0.0001 Р «00001 Р «0.0001 е З КЕ г 5 че і " І НЕ пт - -- 0 51 о КЕ: ові шиті - 4 4 5 4 4 4 4 4 4 4 4 - - ї стінних -- й о Е и ГНЩ зл1. Вихідн рівень Тиждень З Тиждень 6 Тиждень 9 Тиждень 12 пПБОо М-141 М-140 М-139 Мм-126 М-12 АНАМ М-284 МВ М-276 М-247 М-230 ФІГУРА 5А З 8 Р-04771 Р-01122 в-00532 Р-0.0516 З В) в ві! - "Б /й Ше ЕН 2 . /й Ше В 8 щ Кк Ша а , Шо й тн, ! ; 2 й т- 5 А Її Е я м Зв - - Й ; - Вихідн.ірівень Тиждень3 Тиждень б Тиждень9 Тиждень 12 ПБО /М-139 М-137 Ме132 Ме120 Ма117 АНАМ М-278 М-273 Мм-264 М-238 М-223

ФІГУРА 58

5-3 во Р-01660 рР-00229 Р-Ф0127 Р-0.0172 : я НЕ З же а 1; В Ша 85 М при- ш Е ра Пн - З І: й Шан і ГІЧ и их ПОКИ М - БВихідн.рівень Тиждень 3 Тижденьб Тиждень9о Тиждень 12 ПБО /М-140 М-138 М-134 М-121 М-118 АНАМ Ме-281 М-277 М-267 Мм-241 Ме225 ФІГУРА вА в Р-О.971 в-0.385 Р-0.134 Р-0.085 ЕК - в'' г Е ч- є Х 5 ' роя Ше хх - то -. «ЕЕ Шк Ін М г, 5 І маминих М вич 157 - Ї Є о о е -8 Вихідн.рівень Тиждень3 Тиждень 6 Тиждень9 Тиждень 12 ПпБО М-139 М-136 Мм-133 М-120 МЗ7 АНАМ М-277 . М-273 М-263 М-237 М-223

ФІГУРА 68 Є З Р-0801 Р-б2б4 Ра0ЛІ18 РА-0.093 -і 1Е І В! -Б є Ж щ ге Е 0 пінні нс півня пінні ниття во ! С Шик Е во ц8) -6 Вихідн.рівень Тиждень 3 Тижденьб Тижденьо Тиждень 12 ПБО /М-140 М-138 М-135 М-135 М-18 АНАМ М-279 М-276 Мм-265 Мм-239 М-224 ікування я--я Плацебо я--я Анаморелін ФІГУРА 7 4 -Е я Е 1 | - се Плацебо ЕЕ | --100 мг АНАМ 88 з Зі

І. -Е В в о й й В ши т- 6 12 ЕІ а в. і що а т- Е в 05 - ЗЕ м Вихідн.рівень Тиждень 6 Тиждень 12 ПБО М-15 М-17 М-96 Анаморелін М-320 М-229 М-202 ФІГУРА 8А ІЗ З 5 Р-О.0070 Раий0013 Р-О.0033 Р-0.0150 Ж 835 Ж я 8 Ж и НИ в -а рай Шини и ДИ Е х « шк М іон ве й м є поши п о ЗЕ Ен Б я че 58 2 Б не Вихідн.рівень Тиждень3 Тижденьб Тиждень 9 Тиждень 12 пПБОо Ме134 Ме132 Ме131 Ме19 Ме116 АНАМ М-268 М-261 щ-265 Ма243 щ-232 Ілюж ти По ніде

ФІГУРА 88 4і т ча г Е я 2 Р-О37 Р-00107 Р-00425 0 РеО1559 І Ж в Е а ре попити, пили ппілакн нні ПА се пи п о М Кі щ ї - -2 І І 1 І Вихідн.рівень Тиждень 3 Тиждень 6 Тиждень 9 Тиждень І? ПБО щ-134 Мм-і32 М131 М-119 М-116 АНАМ М-268 М-261 М-265 М-243 М-232 ФІГУРА 9А т ' ВЕ З щі я і Рад.81 Рашд97 0 Ре0лЛ 0 Ре06т ЗЕ щ щ - ш ру ен - і) Сх -- з 8 ра , ш'в Ша Е 5 п шин ач рен и І ї ВЕ А в ж ве я й Кк Т Т Т т т Вихідн.рівень Тиждень 3 Тиждень 6 Тижденьо Тиждень 12 пБОо М-132 М-130 МеІ29 М117 Ме115 АНАМ М-2056 М-261 Мщ-23 М-243 М-232

ФІГУРА 98 З і і 8 Ва Ра094 Ри0/99 рРибд4 /Раб.90 Е - - З ЕЕ те й слина пан й т 3 Е і-й ї 9 а Вихідн.рівень Тиждень З Тиждень 6 Тиждень 9 Тиждень 12 ПвОо М-132 Мм-130 Мм-129 М-17 М-115 АНАМ М-265 Мм-260 М-262 щМ-242 М-230 ФІГУРА 10А Ї5 - б 55 Вікова група «65 років ' - до БЕ 4 -- Плацебо ВЕ на - 100 мг АНАМ ня 2 Я ЕЕ 7 "е о с те т - в що У теж ЕВ 0 птн Кк 5 Вихідн.

Тиждень3 Тижденьб Тиждень 9 Тиждень 12 ще рівень З - ФІГУРА 108 Ге ве б.

Супутнє використання опіоїдів ЕЕ є НЕ з- ШІ ж 4 ЕВ ее І : В 2 ;2 тож ча 8 , 8. - - з Е З 9. ТЕ Вихідн. пвень Тижоень3 Тижленьб Тижоеньо /Тижлень 12 МК 9 га

ФІГУРА 10 в т б че ЕСОСя 2 г ЕЕ Ав х З ВК у З Е стте--. - щ нн : В Я З х Вихідн.

Тиждень3 Тижденьб Тиждень? Тиждень 12 ПОН пік НН нн нин ФІГУРА 100 НІ : о ЕМІ 518.5 ш

Ве В ж 5 че а: "б я -у в 2 І-й - - 5 "о в ЗЕ Шо сн і: З Вихідн.

Тиждень 3 Тижденьб Тиждень9 Тиждень 12 е рівень ФІГУРА 11 я 4 вд я, БЕ ї е 2 ре « 00001 реє 0.0001 рек 0.0001 рек 0.0001 З ЇЇ - Е ЕН о сяяли Іру ! Венері рот 8 в я - КВ б - Вихідн. рівень Тиждень З Тиждекь 6 Тиждень 95 Тижлень 17 ПБО: н-1536 н-155 Ме 53 М-2 н-117 АНАМ: НеВ8 М-287 н-285 М-248 не

ФІГУРА 12А «0 я Плацебо Е твМ

3. В й 100 мг АНАМ Я т 2.5 ж Я 5 2 сви в З дн 15 гм ІВ в 1

В. е х 0.5 те . щ ви -Е а 0 Дикі, НА МАЕЕ тет рео.0001 р«00001 -ре0.0001 0.60706 ТВМ загальна маса тіла; І ВМ-безжирова маса тіла; ЕМ-жирова маса; ВМ--кісткова маса ФІГУРА 128

2.5 тви ЕЗ Ж Е 2 - сви Е 15 г Е ЕМ вч Ге! - 8 ви в : 05 - Я е пт! В 9 1--яре т шк Е о Мн 8 54 Ще я що реб. 0001 ре0.0001 р-д.0120 0.3621 - ТВМ загальна маса тіла; І/ВМ-безжирова маса тіла; ЕМ-жирова маса; ВМ--кісткова маса ФІГУРА 1З3А АСТеО-МІй інтерес до їжі АСТІ10-Коли я їм, я швидко х спадає, коли я починаю їсти ж досягаю насичення 5 г 05 ВЕ" Ї В до -ю«Плацебо Есівя ет --100 мг АНАМ СН Е ї оз В о рати ше Е -

02. «В 2 «й б ж яд пшннинт ох шо В. Дон м а бо! й шов футтнттттнютттття ШЕ с Е К-Я о Воно «ЖЕ Ес з о з и ? Ж о Е) в. а т о Тиждень т Тиждень

ФІГУРА 138 2 АСТ6-МІЙ інтерес до їжі АСТІО-Коли я їм, я швидко Е ду" | спадає, коли я починаю їсти в" досягаю насичення 8 - ом! Е- ще ом Га і Саня нт й Н гі ту щ 225 и ет ш ж Ї г з -- в 02 Я і й ча о ВЖЕ Кі т | паж 100 мг АНАМ Шосе а р Пан й ща ов : ви" я а з ій М ех з в а ГУ Х Тиждень Но ГчЕ! Тиждень