UA116236C2 - Vortioxetine manufacturing process - Google Patents
Vortioxetine manufacturing process Download PDFInfo
- Publication number
- UA116236C2 UA116236C2 UAA201509642A UAA201509642A UA116236C2 UA 116236 C2 UA116236 C2 UA 116236C2 UA A201509642 A UAA201509642 A UA A201509642A UA A201509642 A UAA201509642 A UA A201509642A UA 116236 C2 UA116236 C2 UA 116236C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperazine
- equivalents
- complex
- Prior art date
Links
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 18
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical group [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTVPWGHMBHYUAX-UHFFFAOYSA-N [Fe].[CH]1C=CC=C1 Chemical class [Fe].[CH]1C=CC=C1 OTVPWGHMBHYUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEVCEQLNUHDIF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 UIEVCEQLNUHDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTGZPPNYLUMKH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-1-phenylpiperazine Chemical class C1NCCN(C=2C=CC=CC=2)C1OC1=CC=CC=C1 RBTGZPPNYLUMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMOXUUXVSUBEH-UHFFFAOYSA-N C1(C=CC=C1)[Fe+].ClC1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound C1(C=CC=C1)[Fe+].ClC1=CC=C(C=C1)Cl YCMOXUUXVSUBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940006004 bromotheophylline Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000005029 thianthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/02—Iron compounds
Abstract
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахідThe field of technology to which the invention belongs
Даний винахід відноситься до способу одержання 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|- піперазину або його фармацевтично прийнятних солей.The present invention relates to a method of obtaining 1-(2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl|- piperazine or its pharmaceutically acceptable salts.
Рівень технікиTechnical level
У міжнародних патентних заявках, у тому числі у МО 03/029232 та МО 2007/144005, розкриті сполука, 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|-піперазин, та її фармацевтично прийнятні солі. Всесвітня організація здоров'я (М/НО) з тих пір опублікувала, що "вортіоксетин" є рекомендованою міжнародною непатентованою назвою (ІММ) 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)-феніл|-піперазину. Вортіоксетин у літературних джерелах раніше позначали як ГШШ АА21004. Потім ЕБА (Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів) та ЕМА (Європейська агенція з лікарських засобів) ухвалили вортіоксетин для лікування депресії під торговельною маркою Вгіпіейх "М,International patent applications, including MO 03/029232 and MO 2007/144005, disclose the compound, 1-(2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine, and its pharmaceutically acceptable salts. World Health Organization I (M/HO) have since published that "vortioxetine" is the recommended international non-proprietary name (INN) for 1-(2-(2,4- dimethylphenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine. Vortioxetine was previously identified in the literature as ГШШШ АА21004 Then the EBA (Food and Medicines Authority) and EMA (European Medicines Agency) approved vortioxetine for the treatment of depression under the brand name Vgipiech "M,
Вортіоксетин є антагоністом рецепторів 5-НТз, 5-НТ; та 5-НТіо, частковим агоністом рецептора 5-НТ|в, агоністом рецептора 5-НТА та інгібітором транспортера 5-НТ. Крім того, було показано, що вортіоксетин підвищує рівні нейромедіаторів: серотоніну, норадреналіну, дофаміну, ацетилхоліну та гістаміну в конкретних ділянках головного мозку. Усі з цих видів активності вважаються клінічно значущими та потенційно пов'язаними з механізмом дії сполукиVortioxetine is an antagonist of 5-HT3, 5-HT receptors; and 5-HT10, a partial agonist of the 5-HT receptor, an agonist of the 5-HTA receptor, and an inhibitor of the 5-HT transporter. In addition, vortioxetine has been shown to increase levels of the neurotransmitters serotonin, norepinephrine, dopamine, acetylcholine, and histamine in specific areas of the brain. All of these types of activity are considered clinically relevant and potentially related to the mechanism of action of the compound.
І.Мед.СНнет., 54, 3206-3221, 2011; Еш. МеигорзуспорНнаттасої., 18(5!ррі 4). 5321, 2008; Бик.I. Med. SNnet., 54, 3206-3221, 2011; Ash MeigorzusporNnattasoi., 18(5!rri 4). 5321, 2008; Bull.
Мепгорзуспорпагтасої., 21(5!иррі 4), 5407-408, 2011; Іпі. У. Рвуспіатну Сііп. Ргасі. 5, 47, 20121.Mepgorzusporpagtasoi., 21(5!irri 4), 5407-408, 2011; Yippee U. Rvuspiatnu Siip. Rgasi 5, 47, 20121.
Як було показано у клінічних випробуваннях, вортіоксетин є безпечним та ефективним при лікуванні депресії. Документ, в якому наводяться результати стадії клінічного дослідження для підтвердження концепції для оцінки ефективності та переносності цієї сполуки у пацієнтів з великим депресивним розладом (МОБ), під авторством Амагез зі співавторами, став доступним в Інтернеті в Іпі. У. Мепгорзуспорпапт. 18 липня 2011 року. Результати шеститижневого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з приблизно 100 пацієнтами у коленій групі показали, що вортіоксетин статистично значуще відрізняється від плацебо при лікуванні депресивних симптомів та симптомів тривожного розладу у пацієнтів з МОО. Також повідомляється, що не спостерігалося клінічно значущих змін в результатах клінічних лабораторних досліджень, показників життєво важливих функцій, ваги або параметрів ЕКГ. ЗVortioxetine has been shown in clinical trials to be safe and effective in the treatment of depression. A paper reporting the results of a proof-of-concept clinical trial to evaluate the efficacy and tolerability of this compound in patients with major depressive disorder (MDD), by Amagese et al., was made available online in IP. U. Mepgorzusporpapt. July 18, 2011. The results of a six-week, randomized, placebo-controlled trial with approximately 100 patients in the knee group showed that vortioxetine was statistically significantly different from placebo in the treatment of depressive and anxiety symptoms in patients with MAO. It is also reported that there were no clinically significant changes in the results of clinical laboratory tests, vital signs, weight, or ECG parameters. WITH
Зо результатів довгострокового дослідження також видно, що вортіоксетин є ефективним при попередженні рецидиву у пацієнтів, що страждають на МОЮ |Ешиг. МеигорзуспорНагтасої. 21(зиррі 3), 5396-397, 2011|. У дослідженні на літніх пацієнтах з депресією, про яке повідомляється в Іпі. Сіп. Рвуспорнапт., 27,215-227, 2012, було показано, що вортіоксетин можна застосовувати для лікування когнітивних дисфункцій.From the results of a long-term study, it is also clear that vortioxetine is effective in preventing relapse in patients suffering from MY Eshig. Meigorzuspor Nagtasoi. 21(issue 3), 5396-397, 2011|. In a study of elderly depressed patients reported in Ipa. Sep. Rvuspornapt., 27,215-227, 2012, it was shown that vortioxetine can be used for the treatment of cognitive dysfunctions.
Спосіб одержання, використовуваний для одержання вортіоксетину і розкритий в УМО 03/029232, заснований на твердофазному синтезі, і в ньому використовують реакції нуклеофільного ароматичного заміщення в діарені за допомогою заліза в ході багатостадійного процесу. Таким чином, 4-(піперазин-1-ілікарбонілоксиметил|Іфеноксиметилполістирол піддавали реакції з діареновою сіллю заліза, тобто п9-1,2-дихлорбензол-п"-циклопентадієнілзаліза(І!) гексафторфосфатом, з подальшим виділенням і промиванням смоли і проведенням додаткової реакції з 2,4-диметилтіофенолом. Нарешті, одержану таким чином смолу обробляли 1,10- фенантроліном і світлом для руйнування комплексу циклопентадієнілзаліза. Загальний вихід був низьким - тільки 17 95. Аналогічний спосіб розкритий в М/О 01/49678, згідно з яким феноксифенілпіперазини отримують як проміжні продукти.The preparation method used for the preparation of vortioxetine and disclosed in UMO 03/029232 is based on solid-phase synthesis, and it uses reactions of nucleophilic aromatic substitution in diarene with the help of iron in a multistep process. Thus, 4-(piperazine-1-ylcarbonyloxymethyl|phenoxymethylpolystyrene) was reacted with diarene salt of iron, i.e. p9-1,2-dichlorobenzene-p"-cyclopentadienylsalise(I!) hexafluorophosphate, followed by isolation and washing of the resin and carrying out an additional reaction with 2,4-dimethylthiophenol. Finally, the resin thus obtained was treated with 1,10-phenanthroline and light to destroy the cyclopentadienylalase complex. The overall yield was low, only 17 95. A similar method is disclosed in M/O 01/49678, according to which phenoxyphenylpiperazines are prepared as intermediate products.
Діаренові сполуки заліза давно відомі, їх прикладом є фероцен, що складається з двох пентадієнільних кілець, пов'язаних із залізом в сандвіч-структурі. Було доведено, що такі сполуки є корисними засобами для одержання, наприклад, гетероциклічних сполук. Як приклад,Diarene compounds of iron have been known for a long time, their example is ferrocene, which consists of two pentadienyl rings connected to iron in a sandwich structure. Such compounds have been shown to be useful tools for preparing, for example, heterocyclic compounds. As an example,
Реагзоп зі співавторами у У. Ога. Спет. 61, 1297-1305, 1996, розкривають видалення атомів хлору з 1,4-дихлорбензол-циклопентадієніл-заліза(Ії) за допомогою циклічних вторинних амінів, наприклад, піперазину. Що цікаво, дана реакція в результаті приводить до симетричного видалення, тобто до видалення обох атомів хлору з бензольної групи. Зиційепапа зі співавторами у У.Неїегосусіїс Спет., 19, 801-803, 1982 розкривають, що обидва атоми хлору в 1,2-дихлорбензол-циклопентадієніл-залізі(!ї) видаляються за допомогою заміщеного 1,2- дитіофенолу з одержанням відповідних тіаантренів. Реагзоп зі співавторами |У. Ог9д. Спет., 59,4561-4570,1994| розкривають застосування 1,4-дихлорбензол-циклопентадієніл-заліза(ії) гексафторфосфату при одержанні асиметричних сполук, у яких два атоми хлору заміщені фенокси і морфоліном, відповідно. Особливим є те, що ці два заміщення потребують дуже різних умов реакцій, і було потрібне виділення проміжної однозаміщеної сполуки. Вийіапо зі співавторами у у). Ога. Спет., 67, 5257-5268, 2002 розкривають синтез 1,2-двозаміщених бензолів, де селективного заміщення різними замісниками, які хімічно ідентичні атомам хлору, досягають за допомогою активації циклопентадієнілом в твердій фазі.Reagzop with co-authors at U. Oh. Spent 61, 1297-1305, 1996, disclose the removal of chlorine atoms from 1,4-dichlorobenzene-cyclopentadienyl-iron(II) using cyclic secondary amines, for example, piperazine. Interestingly, this reaction results in symmetric removal, i.e. removal of both chlorine atoms from the benzene group. Zytsyepapa and co-authors in U. Neiegosusiis Spet., 19, 801-803, 1982 reveal that both chlorine atoms in 1,2-dichlorobenzene-cyclopentadienyl-iron(!i) are removed with the help of substituted 1,2-dithiophenol to obtain the corresponding thianthrenes . Reagzop with co-authors |U. Og9d. Spet., 59, 4561-4570, 1994| disclose the use of 1,4-dichlorobenzene-cyclopentadienyl-iron(s) hexafluorophosphate in the preparation of asymmetric compounds in which two chlorine atoms are replaced by phenoxy and morpholine, respectively. What is special is that these two substitutions require very different reaction conditions, and it was necessary to isolate an intermediate monosubstituted compound. Viyiapo with co-authors in u). Oh Spet., 67, 5257-5268, 2002 reveal the synthesis of 1,2-disubstituted benzenes, where selective substitution with various substituents that are chemically identical to chlorine atoms is achieved using cyclopentadienyl activation in the solid phase.
Твердофазна хімія не придатна для фармацевтичного одержання, залученого у виробництво в масштабах тонн. Масштабна переробка смол, яка може бути потрібною, і пов'язані з нею витрати є неприпустимими. Окрім цього, низький вихід, що має місце для вортіоксетину (лише 17 95), робить цей технологічний спосіб виробництва безперспективним.Solid-phase chemistry is not suitable for pharmaceutical production involved in production on a tonnage scale. The extensive processing of resins that may be required and the associated costs are unacceptable. In addition, the low yield that occurs for vortioxetine (only 17 95), makes this technological method of production unpromising.
Великомасштабне виробництво вортіоксетину було розкрите в МО 2007/144005 і МО 2010/094285. Піперазин, 2,4-диметилтіофенол і 1,2-дигалогенбензол змішують, наприклад, в толуолі разом з паладієвим каталізатором з одержанням вортіоксетину. Не зважаючи на те, що дана реакція забезпечує високий вихід і може бути здійснена в крупних масштабах, вона вимагає застосування дорогого каталізатора, тобто паладію. Крім того, умови реакції є жорсткими з використанням підвищених температур для одержання задовільного результату, тобто температур рефлюксу 80-120 "С і застосування сильної основи.Large-scale production of vortioxetine was disclosed in MO 2007/144005 and MO 2010/094285. Piperazine, 2,4-dimethylthiophenol and 1,2-dihalobenzene are mixed, for example, in toluene together with a palladium catalyst to give vortioxetine. Despite the fact that this reaction provides a high yield and can be carried out on a large scale, it requires the use of an expensive catalyst, i.e. palladium. In addition, the reaction conditions are harsh with the use of elevated temperatures to obtain a satisfactory result, i.e. reflux temperatures of 80-120 "C and the use of a strong base.
Цей винахід відноситься до способу одержання вортіоксетину, в якому застосовуються недорогі початкові матеріали, який можна здійснювати в м'яких умовах і який дає високий вихід.This invention relates to a method of obtaining vortioxetine, which uses inexpensive starting materials, which can be carried out under mild conditions and which gives a high yield.
Суть винаходуThe essence of the invention
Автори цього винаходу виявили, що 1-(2-(2,4-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазин (вортіоксетин) або його фармацевтично прийнятні солі можна одержати в ході реакції, в якій відповідну діаренову сіль заліза, тобто необов'язково заміщену сіль 1,2-дигалогенбензол- циклопентадієніл-заліза(І!), піддають реакції з необов'язково захищеним піперазином і 2,4- диметилтіофенолом (або 2,4-диметилтіофенолатом) з подальшим руйнуванням комплексу необов'язково заміщеного циклопентадієніл-заліза і подальшим видаленням захисних груп у піперазині, при необхідності, якщо захищений піперазин використовують в способі одержання 1- (2-(2,4-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазину. Потрібну фармацевтично прийнятну сіль можна отримати за допомогою подальшої реакції з відповідною кислотою.The authors of the present invention have found that 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine (vortioxetine) or its pharmaceutically acceptable salts can be obtained in the course of a reaction in which the corresponding diarene salt of iron, that is, optionally the substituted 1,2-dihalobenzene-cyclopentadienyl-iron salt (I!), is subjected to a reaction with optionally protected piperazine and 2,4-dimethylthiophenol (or 2,4-dimethylthiophenolate) with further destruction of the optionally substituted cyclopentadienyl-iron complex and by further deprotection of the piperazine, if necessary, if the protected piperazine is used in the preparation of 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine. The desired pharmaceutically acceptable salt can be obtained by further reaction with an appropriate acid .
Відповідно, в одному варіанті здійснення цим винаходом пропонується спосіб одержання вортіоксетину або його фармацевтично прийнятних солей, при цьому спосіб включає здійснення реакції сполуки формули ІAccordingly, in one embodiment, the present invention provides a method for preparing vortioxetine or its pharmaceutically acceptable salts, wherein the method includes carrying out the reaction of the compound of formula I
ЖК ще І на-- : У кеВ і СТО В йZhK still And on-- : In keV and STO In y
ІAND
Ко) де кожен На! незалежно являє собою фтор або хлор; В' являє собою Н, або В" являє собою одну або дві групи, незалежно вибрані з СНО, СООН, СООВ" або СООМА"»:, або В" являє собою від однієї до п'яти груп, незалежно вибраних з С.-в-алкілу; В" незалежно являє собою Н або Сі-в-алкіл; і Х являє собою некоординуючий і такий, що не є нуклеофільним, аніон, з необов'язково захищеним піперазином формули ЇЇKo) where each Na! independently represents fluorine or chlorine; B' represents H, or B" represents one or two groups independently selected from CHO, COOH, COOB" or COOMA"»:, or B" represents from one to five groups independently selected from C.- C-alkyl; B" is independently H or C 1-6 alkyl; and X is a non-coordinating and non-nucleophilic anion with an optionally protected piperazine of the formula
КУKU
7 т й ще7 tons and more
В ай йIn ay and
Й вв й де В являє собою Н або захисну групу, та із сполукою формули ПЇЇ їе «ке Їй бутьAnd where B is H or a protecting group, and with a compound of the formula
Щ А пе ще пт Ст,W A Fri Fri Wed,
ТT
ПО ;software;
де В" являє собою Н або катіон, і основою, при необхідності, в розчиннику з одержанням сполуки формули ІМ сн,where B" represents H or a cation, and the base, if necessary, in a solvent to obtain a compound of formula IM sn,
С те хS te x
З, тр их Й-Z, three Y-
ЯМ Кк,Yam Kk,
КиKy
БекBeck
Її , з подальшою стадією руйнування комплексу, в ході якої здійснюють руйнування комплексу необов'язково заміщеного циклопентадієнілзаліза, і, при необхідності, стадією зняття захисних груп, в ході якої здійснюють зняття захисних груп з необов'язково захищеної піперазинової групи, з одержанням 1-(2-(2,4-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазину, тобто вортіоксетину.It, with a further stage of complex destruction, during which destruction of the complex of optionally substituted cyclopentadienylalase is carried out, and, if necessary, a stage of removal of protective groups, during which protection groups are removed from an optionally protected piperazine group, with the production of 1-( 2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine, i.e. vortioxetine.
Сполуку формули І, сполуку формули ІІ і сполуку формули ІІЇ можна додавати в реакційну суміш в будь-якій послідовності або одночасно.The compound of formula I, the compound of formula II and the compound of formula III can be added to the reaction mixture in any sequence or simultaneously.
Стислий опис ілюстративних матеріалівBrief description of illustrative materials
Фігура 1. Схематичне зображення моделі потокової технології для реакції за цим винаходом.Figure 1. Schematic representation of a flow technology model for the reaction of the present invention.
Сполуку формули І змішують із сполукою формули І і сполукою формули І з одержанням вортіоксетину після руйнування комплексу і, при необхідності, зняття захисних груп.The compound of formula I is mixed with the compound of formula I and the compound of formula I to obtain vortioxetine after destruction of the complex and, if necessary, removal of protective groups.
Докладний опис винаходуDetailed description of the invention
Сполука формули !| містить двогалоген-заміщену бензольну групу, яка пб-зв'язана з центральним металом циклопентадієнільного фрагмента. Вказаний галоген незалежно вибраний з фтору і хлору. У одному варіанті здійснення галогени є однаковими; зокрема обидва галогени являють собою хлор. У даному варіанті здійснення діаренова сполука заліза може бути одержана з дуже недорогих початкових матеріалів, тобто 1,2-дихлорбензолу.The compound of the formula !| contains a dihalogen-substituted benzene group that is pb-bonded to the central metal of the cyclopentadienyl fragment. Said halogen is independently selected from fluorine and chlorine. In one embodiment, the halogens are the same; in particular, both halogens are chlorine. In this embodiment, the diarene iron compound can be prepared from very inexpensive starting materials, i.e. 1,2-dichlorobenzene.
В'являє собою Н, або ЕЕ!" являє собою одну або дві групи, незалежно вибрані з СНО, СООН,Represents H, or EE!" represents one or two groups independently selected from CHO, COOH,
СООВ" або СООМВ""», або В" являє собою від однієї до п'яти груп, незалежно вибраних з Сз-6- алкілу; А" незалежно являє собою Н або С.і-в-алкіл. У одному варіанті здійснення В' являє собою один Сі-в-алкіл, такий як метил. У одному варіанті здійснення В' являє собою водень, тобто циклопентадієнільна група є незаміщеною. У одному варіанті здійснення В" являє собою метил.COOV" or COOMV""", or B" represents from one to five groups, independently selected from C3-6-alkyl; A" is independently H or C 1-6 alkyl. In one embodiment, B' is one C 1-6 alkyl, such as methyl. In one embodiment, B' is hydrogen, that is, the cyclopentadienyl group is unsubstituted. In one embodiment, B" is methyl.
В являє собою необов'язкову захисну групу на одному з атомів азоту піперазину. З рівня техніки відома велика кількість захисних груп, і застосовні приклади включають -С(-0)0О-М/, -B is an optional protective group on one of the nitrogen atoms of piperazine. A large number of protecting groups are known in the art, and applicable examples include -С(-0)0О-М/, -
С(-О0)-МУ, Вос, Вп, і Ср, і, зокрема, Вос. МУ являє собою алкіл або арил; Вп є абревіатурою для бензилу; Вос є абревіатурою для т-бутилоксикарбонілу; і Ср; є абревіатурою дляC(-O0)-MU, Vos, Vp, and Sr, and, in particular, Vos. MU is alkyl or aryl; Vp is an abbreviation for benzyl; Vos is an abbreviation for t-butyloxycarbonyl; and Wed; is an abbreviation for
Зо карбобензилокси. Якщо в реакції за цим винаходом використовують монозахищений піперазин, то захисну групу необхідно видалити на подальшій стадії, зазвичай шляхом додавання кислоти, такої як аквокислота. При належному виборі вказана кислота може видалити захисну групу і забезпечити одержання необхідної фармацевтично прийнятної солі вортіоксетину в одній і тій же стадії. При використанні водної НВг можна дося!їти зняття захисних груп і отримати НВ сіль вортіоксетину за одну стадію. Реакцію за цим винаходом можна проводити з піперазином без захисних груп, що є доцільним у зв'язку із зменшеною кількістю стадій способу і, таким чином, притаманною йому простотою.From carbobenzyloxy. If a monoprotected piperazine is used in the reaction of this invention, then the protecting group must be removed at a later stage, usually by addition of an acid such as hydrochloric acid. With proper selection, the indicated acid can remove the protective group and provide the necessary pharmaceutically acceptable salt of vortioxetine in one and the same stage. When using aqueous HBr, it is possible to achieve the removal of protective groups and obtain the HB salt of vortioxetine in one step. The reaction according to this invention can be carried out with piperazine without protective groups, which is expedient in connection with the reduced number of stages of the method and, thus, its inherent simplicity.
У контексті цього винаходу термін "Сі--алкіл" призначений для позначення прямого, розгалуженого і/або циклічного насиченого вуглеводню, що містить 1-6 атомів вуглецю, при цьому алкіл може бути заміщеним. Приклади включають метил, етил, ізопропіл, циклопентил і 2-циклопропілетил.In the context of the present invention, the term "Ci-alkyl" is intended to denote a straight, branched and/or cyclic saturated hydrocarbon containing 1-6 carbon atoms, while alkyl may be substituted. Examples include methyl, ethyl, isopropyl, cyclopentyl and 2-cyclopropylethyl.
У контексті цього винаходу термін "арил" призначений для позначення необов'язково заміщеного карбоциклічного ароматичного вуглеводню.In the context of the present invention, the term "aryl" is intended to denote an optionally substituted carbocyclic aromatic hydrocarbon.
В" являє собою або водень, або катіон, який може бути або органічним, або неорганічним.B" represents either hydrogen or a cation, which can be either organic or inorganic.
Неорганічний катіон включає іон металу, такий як іон одновалентного або двовалентного металу, такий як КУ, Ма», їх ї Му. Приклади органічного катіона включають 2-гідроксіетил- триметиламоній і 1-бутил-З3-метилімідазолій. Реакція за цим винаходом щонайкраще проходить у присутності 2,4-диметилтіолату. Її можна здійснювати, наприклад, за допомогою додавання солі тіолової кислоти (В" являє собою катіон) до реакційної суміші або за допомогою додавання тіофенольної сполуки (В" являє собою Н) і відповідної основи, при необхідності, з одержанням відповідного тіолату. Також можна використовувати відповідну суміш з тіофенолу, тіолату і основи. Спосіб за цим винаходом не вимагає жорстких основних умов, і можна використовувати основи, зазвичай вживані в хімічних технологіях. Приклади відповідних основ включають КгСОз,An inorganic cation includes a metal ion, such as a monovalent or divalent metal ion, such as KU, Ma», ih i Mu. Examples of organic cations include 2-hydroxyethyl-trimethylammonium and 1-butyl-3-methylimidazolium. The reaction of this invention is best carried out in the presence of 2,4-dimethylthiolate. It can be carried out, for example, by adding a salt of thiol acid (B" is a cation) to the reaction mixture or by adding a thiophenolic compound (B" is H) and the corresponding base, if necessary, to obtain the corresponding thiolate. You can also use a suitable mixture of thiophenol, thiolate and base. The method of the present invention does not require strict basic conditions, and bases commonly used in chemical technologies can be used. Examples of suitable bases include KgSO3,
Ммаоєгї, масці-Ви), КО(-Ви), маон, кон, Ман.Mmaoegi, masci-Vy), KO(-Vy), maon, kon, Man.
Х являє собою некоординуючий і такий, що не є нуклеофільним, аніон. У контексті цього винаходу термін "некоординуючий аніон" призначений для позначення аніона, який фактично не утворює координаційного зв'язку із залізом в сполуці формули І або формули ПШ. У контексті цього винаходу термін "аніон, що не є нуклеофільним", призначений для позначення аніона, який фактично не заміщує Наї в сполуці формули І. Типові приклади включають ВЕ», РЕв, СіОг,X is a non-coordinating and non-nucleophilic anion. In the context of the present invention, the term "non-coordinating anion" is intended to denote an anion that does not actually form a coordination bond with iron in a compound of formula I or formula PS. In the context of the present invention, the term "non-nucleophilic anion" is intended to refer to an anion that does not actually replace Na in a compound of formula I. Typical examples include BE, PE, SiO,
ІВІЗ,5-(СЕз)26-СеНзія, В(СеЕв)« і АКОС(СЕз)з)2. Використання РЕє: характеризується перевагою в тому, що солі РЕвє сполуки формули | легко виділяти і зберігати. Це означає, що сполуку формули І можна одержувати за способом, який відокремлений за часом і місцем щодо способу за цим винаходом.IVIZ,5-(SEz)26-SeNzia, V(SeEv)" and AKOS(SEz)z)2. The use of PE: it is characterized by the advantage that salts of PE are compounds of the formula | easy to separate and store. This means that a compound of formula I can be prepared by a method that is separated in time and place from the method of the present invention.
У способі за цим винаходом можна використовувати широкий спектр розчинників. Відповідні приклади включають толуол, ТГФф (тетрагідрофуран), МТВЕ (метл-трет-бутиловий етер), воду, етанол, 2-пропанол, ММР (М-метил-2-піролідон), ОМЕ (диметилформамід), МІВК (метилізобутилкетон), ТЕА (триетиламін), ОІРЕА (М,М-діїзопропілетиламін), ОСМ (дихлорметан), етилацетат, ізопропілацетат і їх комбінації.A wide range of solvents can be used in the method of the present invention. Suitable examples include toluene, THF (tetrahydrofuran), MTBE (methyl-tert-butyl ether), water, ethanol, 2-propanol, MMP (M-methyl-2-pyrrolidone), OME (dimethylformamide), MIVK (methylisobutyl ketone), TEA (triethylamine), OIREA (M,M-diisopropylethylamine), OSM (dichloromethane), ethyl acetate, isopropyl acetate and their combinations.
Необов'язково заміщений фрагмент циклопентадієніл-заліза видаляють на стадії руйнування комплексу. Ця стадія добре відома з літератури і може бути здійснена різними шляхами. У .). Неїегосусі. Спет., 19, 801-803, 1982, розкрито, що руйнування комплексу можна здійснити за допомогою піролізу при 200-250 "С; у 9). Ог9у. Спет., 67, 5257-5268,2002, і 3.Optionally, the substituted fragment of cyclopentadienyl-iron is removed at the stage of destruction of the complex. This stage is well known from the literature and can be carried out in different ways. In .). Self-employed. Spet., 19, 801-803, 1982, it was revealed that the destruction of the complex can be carried out with the help of pyrolysis at 200-250 "С; in 9). Og9u. Spet., 67, 5257-5268, 2002, and 3.
Роїутег. Зсі., 35,447-453,1997, запропоновано застосування фотолізу у присутності СНзЗСМ і 1,10-фенантроліну; і в Спет. бос. Рекіп Тгапз І., 197-201, 1994, розкрито застосування трет- бутоксиду калію при підвищених температурах у висококиплячих розчинниках, таких як піридин або ЮОМ5О (ДМСО, диметилсульфоксид). Фотоліз, який також відомий як фотодисоціація або фоторозщеплення, є хімічною реакцією, при якій хімічний зв'язок руйнується в результатіRoyuteg. Zsi., 35, 447-453, 1997, proposed the use of photolysis in the presence of CHzZSM and 1,10-phenanthroline; and in Spet. boss. Rekip Tgapz I., 197-201, 1994, the use of potassium tert-butoxide at elevated temperatures in high-boiling solvents, such as pyridine or HOM5O (DMSO, dimethylsulfoxide), is disclosed. Photolysis, also known as photodissociation or photocleavage, is a chemical reaction in which a chemical bond is broken as a result of
Зо опромінювання світлом. Для реакції за цим винаходом руйнування комплексу за допомогою фотолізу для зручності можна здійснювати опромінюванням світлом в спектрі видимого випромінювання або близьким до УФ-спектру.From light exposure. For the reaction according to this invention, the destruction of the complex by means of photolysis can for convenience be carried out by irradiation with light in the spectrum of visible radiation or close to the UV spectrum.
Одержання сполуки формули І, використовуваної в цьому винаході, відомо з літератури. У У.The preparation of the compound of formula I used in this invention is known from the literature. In U.
Ог9у. Спет., 67, 5257-5268, 2002, розкритий спосіб, в якому проводять реакцію з 1,2- дихлорбензолом, безводним трихлоридом алюмінію, алюмінієвим порошком і фероценом при 95 "С з наступною обробкою водним розчином і дією гексафторфосфату амонію. Сполуку формули І, де Х: являє собою аніон, відмінний від гексафторфосфату, можна отримати таким же способом за допомогою відмінної і відповідної солі, наприклад, амонію ВЕР». При застосуванні відповідним чином заміщеного фероцену можна отримати сполуку формули І, де В" є відмінним від Н. 2,4-Диметилтіофенол, його солі і (необов'язково захищений) піперазин - всі вони є добре відомими сполуками і легко доступні у великих кількостях.Oh9u. Spet., 67, 5257-5268, 2002, disclosed a method in which the reaction is carried out with 1,2-dichlorobenzene, anhydrous aluminum trichloride, aluminum powder and ferrocene at 95 "C with subsequent treatment with an aqueous solution and the action of ammonium hexafluorophosphate. The compound of formula I , where X: represents an anion other than hexafluorophosphate, can be obtained in the same way with the help of a different and appropriate salt, for example, ammonium VER". When using an appropriately substituted ferrocene, a compound of formula I can be obtained, where B" is different from H. 2,4-Dimethylthiophenol, its salts and (optionally protected) piperazine are all well-known compounds and readily available in large quantities.
Сполуку формули ПП можна, наприклад, отримати з відповідного арилброміду або арилхлориду, тобто 1-бром-2,4-диметилбензолу або 1-хлор-2,4-диметилбензолу, в реакціїThe compound of the formula PP can, for example, be obtained from the corresponding aryl bromide or aryl chloride, i.e. 1-bromo-2,4-dimethylbenzene or 1-chloro-2,4-dimethylbenzene, in the reaction
Гріньяра, в якій вказану сполуку піддають реакції з Му з наступною реакцією з елементарною сіркою з одержанням сполуки формули ПІ, де В" являє собою Мас" або МоВге.Grignard, in which the specified compound is subjected to a reaction with Mu followed by a reaction with elemental sulfur to obtain a compound of the formula PI, where B" represents Mas" or MoHg.
Перевагою способу за цим винаходом є те, що його проводять при низькій температурі, такій як температура навколишнього середовища, наприклад, 15-30 "С. Проте, реакція за цим винаходом протікає як при набагато вищих, так і набагато нижчих температурах, за умови, що вибраний(ні) розчинник(и) є достатньо рідким(и) при використовуваній температурі (і тиску). У одному варіанті здійснення температура складає від -25 "С до 140 "С, наприклад, від 0 "С до 100 "С. У одному варіанті здійснення температура складає від 10 "С до 80 "С, наприклад, 157 -50 76.An advantage of the method of the present invention is that it is carried out at a low temperature, such as ambient temperature, for example 15-30 "C. However, the reaction of the present invention proceeds at both much higher and much lower temperatures, provided that the selected solvent(s) is/are sufficiently liquid at the temperature (and pressure) used. In one embodiment, the temperature is from -25 "C to 140 "C, for example, from 0 "C to 100 "C. In one embodiment, the temperature is from 10 "C to 80 "C, for example, 157 -50 76.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" призначений для позначення кислотно-адитивних солей, які є нетоксичними. Вказані солі включають солі органічних кислот, таких як малеїнова, фумарова, бензойна, аскорбінова, бурштинова, щавлева, біс-метиленсаліцилова, метансульфонова, етандисульфонова, оцтова, пропіонова, винна, саліцилова, лимонна, глюконова, молочна, оксибурштинова, мигдалева, корична, цитраконова, аспарагінова, стеаринова, пальмітинова, ітаконова, гліколева, п-амінобензойна, глутамінова, бо бензолсульфонова, теофіліноцтова кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8-The term "pharmaceutically acceptable salts" is intended to refer to acid addition salts that are non-toxic. Said salts include salts of organic acids such as maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, succinic, oxalic, bis-methylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic, tartaric, salicylic, citric, gluconic, lactic, oxysuccinic, almond, cinnamon, citraconic. , aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, bo benzenesulfonic, theophyllineacetic acids, as well as 8-halotheophyllines, for example, 8-
бромтеофілін. Вказані солі також можна отримати з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна і азотна кислоти.bromotheophylline. These salts can also be obtained from inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids.
Окремо слід згадати солі, одержані з бромистоводневої кислоти і молочної кислоти. Особливо слід згадати сіль бромистоводневої кислоти.Salts obtained from hydrobromic acid and lactic acid should be mentioned separately. The salt of hydrobromic acid should be especially mentioned.
У одному варіанті здійснення 1 еквівалент сполуки формули | змішують із сполукою формули І (1-5 еквівалентів, наприклад, 1-3 еквіваленти), сполукою формули ШШ (1-5 еквівалентів, наприклад, 1-3 еквіваленти) в розчиннику разом з основою, при необхідності (більше 0,5 еквівалента, наприклад, від 0,5 до 20 еквівалентів, наприклад, 1-5 еквівалентів), наприклад при 10-50 "С, наприклад при 15-25 "С, з одержанням сполуки формули ІМ. Потім руйнують комплекс сполуки формули ІМ, наприклад, за допомогою фотолізу, і видаляють захисні групи на піперазині, при необхідності, наприклад, за допомогою додавання кислоти, з одержанням вортіоксетину. Фармацевтично прийнятну сіль можна отримати за допомогою додаткової реакції з відповідною кислотою. Перед руйнуванням комплексу, при необхідності, також може бути бажаним зняття захисних груп з піперазину.In one embodiment, 1 is equivalent to a compound of formula | mixed with a compound of formula I (1-5 equivalents, for example, 1-3 equivalents), a compound of formula III (1-5 equivalents, for example, 1-3 equivalents) in a solvent together with a base, if necessary (more than 0.5 equivalents, for example, from 0.5 to 20 equivalents, for example, 1-5 equivalents), for example at 10-50 "C, for example at 15-25 "C, to obtain a compound of formula IM. Then the complex of the compounds of the formula IM is destroyed, for example, by photolysis, and the protective groups on the piperazine are removed, if necessary, for example, by the addition of acid, to obtain vortioxetine. A pharmaceutically acceptable salt can be obtained by further reaction with an appropriate acid. It may also be desirable to deprotect the piperazine before breaking down the complex, if necessary.
У одному варіанті здійснення 1 еквівалент сполуки формули І змішують з основою (більше 0,5 еквівалента, наприклад від 0,5 до 20 еквівалентів, наприклад 1-5 еквівалентів) і піперазином (1-5 еквівалентів, наприклад 1-3 еквіваленти) в розчиннику. Суміш перемішують (наприклад при 10-50 "С, наприклад при 15-25 "С), і додають 2,4-диметилтіофенол (1-5 еквівалентів, наприклад, 1-3 еквіваленти), і реакційну суміш перемішують з одержанням сполуки формули ІМ. Потім руйнують комплекс сполуки формули ІМ, наприклад, за допомогою фотолізу, з одержанням вортіоксетину. Фармацевтично прийнятну сіль можна отримати за допомогою додаткової реакції з відповідною кислотою.In one embodiment, 1 equivalent of a compound of formula I is mixed with base (greater than 0.5 equivalents, e.g. 0.5 to 20 equivalents, e.g. 1-5 equivalents) and piperazine (1-5 equivalents, e.g. 1-3 equivalents) in a solvent . The mixture is stirred (for example at 10-50 "C, for example at 15-25 "C), and 2,4-dimethylthiophenol (1-5 equivalents, for example, 1-3 equivalents) is added, and the reaction mixture is stirred to obtain the compound of formula IM . Then the complex of compounds of the formula IM is destroyed, for example, by means of photolysis, with the production of vortioxetine. A pharmaceutically acceptable salt can be obtained by further reaction with an appropriate acid.
У одному варіанті здійснення 1 еквівалент п19-1,2-дихлорбензол-п»-циклопентадієнілзаліза(ІІ) гексафторфосфату змішують з 1-5 еквівалентами основи і піперазином (1-3 еквіваленти, наприклад 2 еквіваленти) в розчиннику, такому як ТГФ/вода. Після перемішування додають 2,4- диметилтіофенол (1-3 еквіваленти, наприклад 2 еквіваленти) і одержану суміш перемішують з одержанням сполуки формули ІМ, наприклад, при 10 "С - 50 "С. Вортіоксетин одержують за допомогою руйнування комплексу, наприклад, за допомогою фотолізу.In one embodiment, 1 equivalent of p19-1,2-dichlorobenzene-p»-cyclopentadienylsaliase(II) hexafluorophosphate is mixed with 1-5 equivalents of base and piperazine (1-3 equivalents, e.g. 2 equivalents) in a solvent such as THF/water. After mixing, 2,4-dimethylthiophenol (1-3 equivalents, for example 2 equivalents) is added and the resulting mixture is mixed to obtain the compound of the formula IM, for example, at 10 "C - 50 "C. Vortioxetine is obtained by breaking down the complex, for example, by photolysis.
Руйнування комплексу за допомогою фотолізу можна здійснювати, наприклад, вDestruction of the complex using photolysis can be carried out, for example, in
Зо періодичному режимі або в режимі потоку. Руйнування комплексу для зручності можна здійснювати наступним чином. Реакційну суміш, що містить сполуку формули ІМ, змішують з аквокислотою (наприклад, водною НС) і необов'язково видаляють органічні домішки, наприклад, за допомогою додавання органічного розчинника, що не змішується з розчином, такого як н-гептан, з подальшим розділенням фаз. Фазу, одержану як описано вище, яка містить сполуку формули ІМ, пропускають через опромінювану світлом скляну трубку, де і відбувається фотоліз з одержанням вортіоксетину. Як приклад, водну фазу можна повторно пропустити через опромінювану світлом скляну трубку.From periodic mode or in flow mode. The destruction of the complex for convenience can be carried out as follows. A reaction mixture containing a compound of formula IM is mixed with an aqueous acid (e.g. aqueous NH) and optionally organic impurities are removed, for example by addition of an immiscible organic solvent such as n-heptane, followed by phase separation . The phase obtained as described above, which contains a compound of the formula IM, is passed through a glass tube irradiated with light, where photolysis occurs with the production of vortioxetine. As an example, the aqueous phase can be repeatedly passed through a light-irradiated glass tube.
Альтернативно, сполуку формули І можна отримати і використовувати негайно в способі за цим винаходом без виділення. Наприклад 1,2-дихлорбензол (2-20 еквівалентів, наприклад, 3-6 еквівалентів) змішують з належним чином заміщеним фероценом (1 еквівалент), хлоридом алюмінію (0,1-2 еквіваленти, наприклад 0,2-1 еквівалент) і тонким алюмінієвим порошком (0,01- 0,5 еквівалента, наприклад 0,05-0,2 еквівалента) і підігрівають до 80-120 "С, наприклад до 100- 110 "С, з одержанням сполуки формули І. Сполуку формули | можна потім додатково піддати реакції, яка описана вище, з одержанням вортіоксетину.Alternatively, a compound of formula I can be obtained and used immediately in the process of the present invention without isolation. For example, 1,2-dichlorobenzene (2-20 equivalents, e.g. 3-6 equivalents) is mixed with appropriately substituted ferrocene (1 equivalent), aluminum chloride (0.1-2 equivalents, e.g. 0.2-1 equivalent) and a thin aluminum powder (0.01-0.5 equivalents, for example 0.05-0.2 equivalents) and heated to 80-120 "C, for example to 100-110 "C, to obtain the compound of the formula I. The compound of the formula | can then be further subjected to the reaction described above to obtain vortioxetine.
Спосіб за цим винаходом можна проводити в періодичному режимі, при цьому реактиви додають в судину або контейнер. Альтернативно, спосіб за цим винаходом можна здійснювати шляхом потокової технології, при цьому реактиви змішують і прокачують через трубки, в яких відбувається реакція. На фігурі 1 зображена схематична потокова модель для реакції за цим винаходом. Реакцію за цим винаходом також можна здійснювати частково в періодичному режимі, а частково в потоковій моделі.The method according to the present invention can be carried out in a periodic mode, while reagents are added to a vessel or container. Alternatively, the method of the present invention can be carried out by flow technology, whereby the reagents are mixed and pumped through the tubes in which the reaction takes place. Figure 1 shows a schematic flow model for the reaction of the present invention. The reaction of this invention can also be carried out partly in a batch mode and partly in a flow model.
Згідно з одним варіантом здійснення цей винахід відноситься до вортіоксетину і його фармацевтично прийнятних солей, одержаних за допомогою способу за цим винаходом.According to one embodiment, the present invention relates to vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts obtained by the method of the present invention.
Як показано в прикладах, цей винахід відноситься до способу одержання вортіоксетину і його фармацевтично прийнятних солей без використання смол, в якому асиметричне видалення двох однакових атомів галогену з симетричного реактиву (1,2-дигалогенбензолу) здійснюють в ході синтезу в одній реакційній судині, тобто без необхідності виділення проміжних продуктів, таких як проміжні продукти, в яких заміщений лише один галоген. Спосіб за цим винаходом уникає застосування дорогих реактивів і каталізаторів; його можна здійснювати при низьких температурах і, як правило, в м'яких умовах. Таким чином, можна використовувати бо просте і недороге виробниче устаткування і звести до мінімуму ризик небажаних побічних реакцій. Досягається високий вихід і високий ступінь чистоти, і спосіб за цим винаходом добре підходить для промислового масштабу.As shown in the examples, this invention relates to a method of obtaining vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts without the use of resins, in which the asymmetric removal of two identical halogen atoms from a symmetrical reactant (1,2-dihalobenzene) is carried out during the synthesis in one reaction vessel, i.e. without the need to isolate intermediates, such as intermediates in which only one halogen is substituted. The method according to this invention avoids the use of expensive reagents and catalysts; it can be carried out at low temperatures and, as a rule, in mild conditions. Thus, it is possible to use simple and inexpensive production equipment and minimize the risk of unwanted side reactions. A high yield and a high degree of purity are achieved, and the process of the present invention is well suited for industrial scale.
Всі джерела, у тому числі публікації, патентні заявки і патенти, згадані в даному описі, включені в даний опис за допомогою посилання в їх повному обсязі і в тому ж ступені, мовби кожне джерело було окремо і спеціально вказане як включене за допомогою посилання і викладене в цьому описі в його повному обсязі, незалежно від будь-якого іншого окремо зробленого в будь-якому місці даного опису включення конкретних документів.All sources, including publications, patent applications and patents, referred to in this specification are hereby incorporated by reference in their entirety and to the same extent as if each source were separately and specifically identified as being incorporated by reference and set forth. in this description in its entirety, regardless of any other separate inclusion of specific documents made anywhere in this description.
Використання в контексті опису цього винаходу форм однини, множини і аналогічних посилань слід розуміти як такі, що охоплюють як однину, так і множину, якщо в даному документі не вказане інше або це однозначно не суперечить контексту. Наприклад, вираз "сполука" слід розуміти як такий, що відноситься до різних "сполук" відповідно до даного винаходу або конкретного аспекту, що описується, якщо не вказане інше.The use of the singular, plural and similar references in the context of the description of the present invention should be understood as covering both the singular and the plural, unless otherwise specified in this document or it clearly contradicts the context. For example, the term "compound" should be understood to refer to various "compounds" in accordance with the present invention or the particular aspect described, unless otherwise indicated.
Опис в даному документі будь-якого аспекту або аспекту даного винаходу з використанням виразів, таких як "що включає", "що має", "в тому числі" або "що містить" по відношенню до елементу або елементів призначений для підтвердження аналогічного аспекту або аспекту даного винаходу, який "складається з", "складається головним чином з" цього конкретного елементу або елементів або "по суті містить" їх, якщо не вказане інше або це однозначно не суперечить контексту (наприклад, композиція, описана в даному документі як така, що містить певний елемент, повинна також розумітися як така, що описує композицію, що складається з цього елемента, якщо не вказано інше або це однозначно не суперечить контексту).A description herein of any aspect or aspects of the present invention using expressions such as "comprising", "having", "including" or "comprising" in relation to an element or elements is intended to indicate a similar aspect or aspect of the present invention that "consists of," "consists principally of," or "consists essentially of" that particular element or elements, unless otherwise indicated or clearly contradicted by the context (e.g., a composition described herein as such , containing a certain element should also be understood as describing a composition consisting of that element, unless otherwise indicated or clearly contradicted by the context).
ПрикладиExamples
Приклад 1. пб-1,2-дихлорбензол-п"-циклопентадієнілзаліза(Ії) гексафторфосфат (25 г, 61 ммоль), калію карбонат (16,7 г, 121 ммоль) і піперазин (10,3 г, 120 ммоль) розчиняли в суміші ТГФ (200 мл) і води (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. До реакційної суміші додавали 2,4-диметилтіофенол (8,8 г, 63,7 ммоль) і перемішування продовжували протягом ночі.Example 1. pb-1,2-dichlorobenzene-p"-cyclopentadienylsaliase(II) hexafluorophosphate (25 g, 61 mmol), potassium carbonate (16.7 g, 121 mmol) and piperazine (10.3 g, 120 mmol) were dissolved in a mixture of THF (200 mL) and water (50 mL). The reaction mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature. To the reaction mixture was added 2,4-dimethylthiophenol (8.8 g, 63.7 mmol) and stirring was continued overnight .
Реакційну суміш виливали у водну соляну кислоту (2 М, 200 мл) протягом 20 хвилин. До суміші додавали н-гептан (15 мл) і фази розділяли. Органічну фазу екстрагували один разThe reaction mixture was poured into aqueous hydrochloric acid (2 M, 200 mL) for 20 minutes. n-heptane (15 ml) was added to the mixture and the phases were separated. The organic phase was extracted once
Зо водою (15 мл).With water (15 ml).
ТГФ/водну фазу повторно пропускали при кімнатній температурі через опромінювану світлом скляну спіраль (100 Вт лампа розжарювання). В ході даної стадії вода і ТГФ розділялися і лише нижню водну фазу прокачували через установку для фотолізу, а 1-(2-(2,4- диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазин, що вивільнявся, концентрувався у верхній ТГф- фазі.The THF/aqueous phase was repeatedly passed at room temperature through a light-irradiated glass spiral (100 W incandescent lamp). During this stage, water and THF were separated and only the lower aqueous phase was pumped through the photolysis unit, and the liberated 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine) was concentrated in the upper THF phase.
Після повного руйнування комплексу фази розділяли і водну фазу екстрагували двічі за допомогою ТГФ (2 х 70 мл). Об'єднані ТГФ-фази розбавляли толуолом (50 мл), а потім промивали двічі водним розчином хлориду натрію (1,0 М, 50 мл і 30 мл).After complete destruction of the complex, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with THF (2 x 70 ml). The combined THF phases were diluted with toluene (50 ml) and then washed twice with an aqueous solution of sodium chloride (1.0 M, 50 ml and 30 ml).
Органічну фазу відокремлювали і ТГФ видаляли при 40 "С при зниженому тиску. Одержаний в результаті розчин повільно додавали до суміші водної бромистоводневої кислоти (48 мас./мас. 90, 7,0 мл, 62 ммоль), води (20 мл) і толуолу (10 мл) при 40 "С. Бажаний 1-(2-(2,4- диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазин НВг виділяли за допомогою фільтрації.The organic phase was separated and THF was removed at 40 °C under reduced pressure. The resulting solution was slowly added to a mixture of aqueous hydrobromic acid (48 wt/wt 90, 7.0 mL, 62 mmol), water (20 mL), and toluene (10 ml) at 40 "С. The desired 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine HBg was isolated by filtration.
Фільтраційний осад промивали толуолом (40 мл) і водою (10 мл) з одержанням 1-(2-(2,4- диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазин НВг (13,3 г, 35,0 ммоль 64,195) у вигляді білого порошку.The filter cake was washed with toluene (40 ml) and water (10 ml) to give 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine HBg (13.3 g, 35.0 mmol 64.195) in the form white powder.
АЇ - 1 ррт (м.ч. або млн."), Бе - 401 ррт, Ма - 291 ррт, Р - 2453 ррт (за результатом визначення за допомогою ІСР-АЕБ (атомно-емісійна спектрометрія з індуктивно зв'язаною плазмою)).AI - 1 ppr (m.h or million"), Be - 401 ppr, Ma - 291 ppr, P - 2453 ppr (according to the result of determination using ISR-AEB (atomic emission spectrometry with inductively coupled plasma) ).
Чистота: Площа 95: вортіоксетин 99,73, 1-(2-(3,5-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазин 0,08 95, невизначені речовини 0,19 (за результатом визначення за допомогою СС (газова хроматографія)). "Н ЯМР (0М50-а6): 8,84 (шир.с, 2Н), 7,34 (д, 1Н, 7,7 Гц), 7,26 (с, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,11 (дд, 1Н, 7,81 1,7 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 7,811 1,7 Гц), 6,41 (дд, 1Н, 7,8 і 1,3 Гу), 3,26 (шир.м, 4Н), 3,20 (шир.м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН).Purity: Area 95: vortioxetine 99.73, 1-(2-(3,5-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine 0.08 95, unknown substances 0.19 (as determined by GC (gas chromatography) ). "H NMR (0М50-а6): 8.84 (b.s, 2H), 7.34 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.16 (m , 2H), 7.11 (dd, 1H, 7.81 1.7 Hz), 6.97 (dd, 1H, 7.811 1.7 Hz), 6.41 (dd, 1H, 7.8 and 1, 3 Gu), 3.26 (width m, 4H), 3.20 (width m, 4H), 2.33 (s, ZN), 2.25 (s, ZN).
Кристалічна форма: р-форма (за результатом визначення за допомогою ХАРО (порошковий рентгеноструктурний аналіз). Див. УМО 2007/144005 для визначення о-форми і ДВ-форми вортіоксетину НВУу.Crystalline form: p-form (according to the result of determination using XARO (powder X-ray structural analysis). See UMO 2007/144005 for determination of o-form and DV-form of vortioxetine NVUu.
Вміст води: «0,1 906 (за результатом визначення за Карлом Фішером) і «0,2 95 (за результатом визначення за допомогою термогравіметричного аналізу).Water content: "0.1 906 (as determined by Karl Fischer) and "0.2 95 (as determined by thermogravimetric analysis).
Елементний аналіз СівНгзМ25Вг передбачав С 56,99, Н 6,11, М 7,38, а визначили С 57,10, Н 6,12, М 7,26.Elemental analysis of SivNgzM25Vg predicted C 56.99, H 6.11, M 7.38, and determined C 57.10, H 6.12, M 7.26.
Приклад 2 1,2-Дихлорбензол (158,4 г, 1,08 ммоль), фероцен (40,6 г, 218 ммоль), трихлорид алюмінію (13,8 г, 104 ммоль) і тонкий порошок алюмінію (7,0 г, 26 ммоль) перемішували і нагрівали при 110 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С і повільно додавали до суміші льоду (240 г) і н-гептану (100 мл) протягом 25 хвилин. (ОБЕРЕЖНО: обробка водою трихлориду алюмінію, що не прореагував, є високоекзотермічною).Example 2 1,2-Dichlorobenzene (158.4 g, 1.08 mmol), ferrocene (40.6 g, 218 mmol), aluminum trichloride (13.8 g, 104 mmol) and fine aluminum powder (7.0 g , 26 mmol) was stirred and heated at 110 "C for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 25 "C and slowly added to a mixture of ice (240 g) and n-heptane (100 ml) over 25 minutes. (CAUTION: Treatment of unreacted aluminum trichloride with water is highly exothermic).
Суміш обробляли за допомогою Сеїйе 5455 (14 г) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин перед фільтрацією. Фільтраційний осад промивали водою (15 мл). Фільтрати об'єднували і фази розділяли. Водну фазу промивали толуолом (2 х 50 мл). До водної фази повільно додавали водний гідроксид натрію (10,8 М, 70 мл, 0,76 ммоль) до тих пір, поки рН не став 6,5. Осаджені оксиди алюмінію видаляли за допомогою фільтрації, а фільтраційний осад промивали водою (25 мл).The mixture was treated with Seille 5455 (14 g) and stirred at ambient temperature for 20 minutes before filtration. The filter cake was washed with water (15 ml). The filtrates were combined and the phases were separated. The aqueous phase was washed with toluene (2 x 50 ml). Aqueous sodium hydroxide (10.8 M, 70 mL, 0.76 mmol) was slowly added to the aqueous phase until the pH was 6.5. Precipitated aluminum oxides were removed by filtration, and the filter cake was washed with water (25 mL).
Зібрані водні фази додавали до суміші карбонату калію (20 г, 0,14 моль) і піперазину (94 г, 0,11 моль) в ТГФ (100 мл) і перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища. До цієї суміші додавали 2,4-диметилтіофенол (8,9 г, 64 ммоль) і продовжували перемішування протягом ночі.The collected aqueous phases were added to a mixture of potassium carbonate (20 g, 0.14 mol) and piperazine (94 g, 0.11 mol) in THF (100 mL) and stirred for 3 hours at ambient temperature. To this mixture was added 2,4-dimethylthiophenol (8.9 g, 64 mmol) and stirring was continued overnight.
Реакційну суміш повільно виливали у водну хлористоводневу кислоту (4,0 М, 130 мл, 0,52 моль). Реакційну суміш прокачували через опромінювану світлом скляну трубку (100 Вт лампа розжарювання). В ході даної стадії вода і ТГФ розділялися і лише нижню водну фазу прокачували через устаткування для фотолізу, а 1-(2-(2,4-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|- піперазин, що вивільнявся, концентрувався у верхній ТГФ-фазі.The reaction mixture was slowly poured into aqueous hydrochloric acid (4.0 M, 130 mL, 0.52 mol). The reaction mixture was pumped through a light-irradiated glass tube (100 W incandescent lamp). During this step, water and THF were separated and only the lower aqueous phase was pumped through the photolysis equipment, and the released 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|- piperazine was concentrated in the upper THF phase.
Після повного руйнування комплексу фази розділяли і водну фазу екстрагували двічі толуолом (2 х 70 мл). Об'єднані органічні фази промивали гідроксидом натрію (1,0 М, 70 мл, 70 ммоль), а потім водою (25 мл). ТГФ видаляли при 40 "С при зниженому тиску. Розчин толуолу повільно додавали до суміші водної бромистоводневої кислоти (48 мас./мас. 95, 7,5 мл, 67 ммоль), води (20 мл) і толуолу (10 мл) при 35 "С. 1-(2-(2,4-Диметил-фенілсульфаніл)-феніл|- піперазин НВг виділяли за допомогою фільтрації. Фільтраційний осад промивали толуолом (40After complete destruction of the complex, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with toluene (2 x 70 ml). The combined organic phases were washed with sodium hydroxide (1.0 M, 70 mL, 70 mmol) and then with water (25 mL). THF was removed at 40 °C under reduced pressure. The toluene solution was slowly added to a mixture of aqueous hydrobromic acid (48 wt/wt 95, 7.5 mL, 67 mmol), water (20 mL), and toluene (10 mL) at 35 "WITH. 1-(2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine HBg was isolated by filtration. The filter residue was washed with toluene (40
Зо мл) і водою (10 мл) з одержанням 1-(2-(2,4-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазину НВкге (7,3 г, 19,2 ммоль, 8,8 95 від фероцену) у вигляді не зовсім білого порошку.3 ml) and water (10 ml) to give 1-(2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine HBkge (7.3 g, 19.2 mmol, 8.8 95 from ferrocene) in in the form of a not quite white powder.
А - 6 ррт, Ее - 18 ррт, Ма - З ррт, Р - 7 ррт (за результатом визначення за допомогою ІСР-A - 6 ppr, Ee - 18 ppr, Ma - Z ppr, P - 7 ppr (according to the result of determination using ISR-
АЕ5).AE5).
Чистота: Площа 905: вортіоксетин 99,96, 1-(2-(3,5-диметил-фенілсульфаніл)-феніл|-піперазин 0,04, невизначені речовини 0 95 (за результатом визначення за допомогою (40). "Н ЯМР (0М50-а6): 8,86 (шир.с, 2Н), 7,34 (д, 1Н, 7,7 Гц), 7,26 (с, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,11 (д, 1ТН, 7,9), 6,97 (дд, 1Н, 7,8 11,8 Гц), 6,41 (дд, 1Н, 7,7 і 1,4 Гу), 3,27 (шир.м, 4Н), 3,21 (шир.м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН).Purity: Area 905: vortioxetine 99.96, 1-(2-(3,5-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl|-piperazine 0.04, unknown substances 0 95 (as determined by (40). "H NMR (0M50-a6): 8.86 (width, 2H), 7.34 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7 .11 (d, 1TN, 7.9), 6.97 (dd, 1H, 7.8 11.8 Hz), 6.41 (dd, 1H, 7.7 and 1.4 Gu), 3.27 (width m, 4H), 3.21 (width m, 4H), 2.33 (s, ЗН), 2.25 (s, ЗН).
Кристалічна форма: суміш з с-- і Д-форм (за результатом визначення за допомогою ХАР).Crystalline form: a mixture of C- and D-forms (according to the result of determination by XAP).
Вміст води: 0,14 95 (за результатом визначення за Карлом Фішером) і «0,2 905 (за результатом визначення за допомогою термогравіметричного аналізу).Water content: 0.14 95 (as determined by Karl Fischer) and 0.2 905 (as determined by thermogravimetric analysis).
Елементний аналіз СівНгзМ25Вг передбачав С 56,99, Н 6,11, М 7,38, а визначили С 56,94, Н 6,09, М 7,91.Elemental analysis of SivNgzM25Vg predicted C 56.99, H 6.11, M 7.38, and determined C 56.94, H 6.09, M 7.91.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201300104 | 2013-02-22 | ||
| PCT/EP2014/053313 WO2014128207A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-02-20 | Vortioxetine manufacturing process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116236C2 true UA116236C2 (en) | 2018-02-26 |
Family
ID=59215387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201509642A UA116236C2 (en) | 2013-02-22 | 2014-02-20 | Vortioxetine manufacturing process |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9353073B2 (en) |
| EP (1) | EP2958903B1 (en) |
| JP (1) | JP6464098B2 (en) |
| KR (1) | KR102230628B1 (en) |
| CN (1) | CN104995181B (en) |
| AP (1) | AP2015008640A0 (en) |
| AU (1) | AU2014220735B2 (en) |
| BR (1) | BR112015019268B1 (en) |
| CA (1) | CA2901821A1 (en) |
| CL (1) | CL2015002309A1 (en) |
| CR (1) | CR20150423A (en) |
| CY (1) | CY1118883T1 (en) |
| DK (1) | DK2958903T3 (en) |
| DO (1) | DOP2015000187A (en) |
| EA (1) | EA027756B1 (en) |
| ES (1) | ES2625380T3 (en) |
| GE (1) | GEP201706749B (en) |
| HK (1) | HK1216098A1 (en) |
| HR (1) | HRP20170607T1 (en) |
| IL (1) | IL240501B (en) |
| LT (1) | LT2958903T (en) |
| MA (1) | MA38338B1 (en) |
| ME (1) | ME02671B (en) |
| MX (1) | MX362355B (en) |
| MY (1) | MY172337A (en) |
| PE (1) | PE20151589A1 (en) |
| PH (1) | PH12015501807A1 (en) |
| PL (1) | PL2958903T3 (en) |
| PT (1) | PT2958903T (en) |
| RS (1) | RS55932B1 (en) |
| RU (1) | RU2652265C2 (en) |
| SG (1) | SG11201506651SA (en) |
| SI (1) | SI2958903T1 (en) |
| TN (1) | TN2015000335A1 (en) |
| UA (1) | UA116236C2 (en) |
| WO (1) | WO2014128207A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201506050B (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2652363T3 (en) | 2010-08-18 | 2018-02-01 | Samumed, Llc | Dicetonas and hydroxyketones as activators of the catenin signaling pathway |
| RU2680716C2 (en) | 2013-02-22 | 2019-02-26 | СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи | Gamma-diketones as wnt/beta-catenin signaling pathway activators |
| EP3206686B1 (en) | 2014-08-20 | 2019-10-09 | Samumed, LLC | Gamma-diketones for treatment and prevention of aging skin and wrinkles |
| WO2016125191A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide |
| WO2016151328A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Cipla Limited | Method for making serotonin reuptake inhibitors |
| CN106279065A (en) * | 2015-05-12 | 2017-01-04 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | A kind of hydrobromic acid irrigates the refined rotating crystal method for Xi Ting |
| JO3456B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | Vortioxetine pyroglutamate |
| CN108473451B (en) * | 2016-02-08 | 2022-07-15 | H.隆德贝克有限公司 | Synthesis of 1- [2- (2, 4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl ] piperazine |
| US9820984B1 (en) | 2016-07-01 | 2017-11-21 | H. Lundbeck A/S | Dosing regimens for fast onset of antidepressant effect |
| US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN109912538B (en) * | 2019-01-22 | 2021-03-12 | 安徽赛乐普制药有限公司 | Preparation method of antidepressant vortioxetine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA81749C2 (en) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Derivated of phenylpiperazine as serotonin reuptake inhibitorS |
| ES2280595T3 (en) * | 2001-12-20 | 2007-09-16 | H. Lundbeck A/S | DERIVATIVES OF ARYLOXYPHENYL AND ARYLSULPHANYLPHENYL. |
| SI2044043T2 (en) * | 2006-06-16 | 2021-04-30 | H. Lundbeck A/S | 1- yš- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenylćpiperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment |
| TW201033181A (en) * | 2009-02-17 | 2010-09-16 | Lundbeck & Co As H | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
-
2014
- 2014-02-20 KR KR1020157021985A patent/KR102230628B1/en active IP Right Grant
- 2014-02-20 RU RU2015134407A patent/RU2652265C2/en active
- 2014-02-20 CN CN201480009227.0A patent/CN104995181B/en active Active
- 2014-02-20 DK DK14705524.8T patent/DK2958903T3/en active
- 2014-02-20 WO PCT/EP2014/053313 patent/WO2014128207A1/en active Application Filing
- 2014-02-20 MY MYPI2015002072A patent/MY172337A/en unknown
- 2014-02-20 UA UAA201509642A patent/UA116236C2/en unknown
- 2014-02-20 US US14/767,350 patent/US9353073B2/en active Active
- 2014-02-20 MX MX2015010656A patent/MX362355B/en active IP Right Grant
- 2014-02-20 ES ES14705524.8T patent/ES2625380T3/en active Active
- 2014-02-20 RS RS20170399A patent/RS55932B1/en unknown
- 2014-02-20 MA MA38338A patent/MA38338B1/en unknown
- 2014-02-20 LT LTEP14705524.8T patent/LT2958903T/en unknown
- 2014-02-20 EP EP14705524.8A patent/EP2958903B1/en active Active
- 2014-02-20 AP AP2015008640A patent/AP2015008640A0/en unknown
- 2014-02-20 ME MEP-2017-91A patent/ME02671B/en unknown
- 2014-02-20 BR BR112015019268-8A patent/BR112015019268B1/en active IP Right Grant
- 2014-02-20 PE PE2015001720A patent/PE20151589A1/en active IP Right Grant
- 2014-02-20 SG SG11201506651SA patent/SG11201506651SA/en unknown
- 2014-02-20 PL PL14705524T patent/PL2958903T3/en unknown
- 2014-02-20 GE GEAP201413919A patent/GEP201706749B/en unknown
- 2014-02-20 CA CA2901821A patent/CA2901821A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-20 JP JP2015558446A patent/JP6464098B2/en active Active
- 2014-02-20 PT PT147055248T patent/PT2958903T/en unknown
- 2014-02-20 SI SI201430214T patent/SI2958903T1/en unknown
- 2014-02-20 AU AU2014220735A patent/AU2014220735B2/en active Active
- 2014-02-20 EA EA201591349A patent/EA027756B1/en not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-08-06 TN TN2015000335A patent/TN2015000335A1/en unknown
- 2015-08-10 DO DO2015000187A patent/DOP2015000187A/en unknown
- 2015-08-11 IL IL240501A patent/IL240501B/en active IP Right Grant
- 2015-08-17 PH PH12015501807A patent/PH12015501807A1/en unknown
- 2015-08-18 CL CL2015002309A patent/CL2015002309A1/en unknown
- 2015-08-18 CR CR20150423A patent/CR20150423A/en unknown
- 2015-08-20 ZA ZA2015/06050A patent/ZA201506050B/en unknown
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104011.9A patent/HK1216098A1/en unknown
-
2017
- 2017-04-18 HR HRP20170607TT patent/HRP20170607T1/en unknown
- 2017-05-03 CY CY20171100483T patent/CY1118883T1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA116236C2 (en) | Vortioxetine manufacturing process | |
| Shu et al. | γ‐Functionalizations of Amines through Visible‐Light‐Mediated, Redox‐Neutral C− C Bond Cleavage | |
| Hau et al. | Enantioselective Brønsted base catalyzed [4+ 2] cycloaddition using novel amino-substituted tetraphenylene derivatives | |
| CN110452188A (en) | A kind of preparation method lying prostrate sulphur Xi Ting | |
| Pan et al. | Photo‐Induced Chloride Atom Transfer Radical Addition and Aminocarbonylation Reactions | |
| JPH0159263B2 (en) | ||
| Henry et al. | One-pot ortho-amination of aryl C–H bonds using consecutive iron and copper catalysis | |
| KR20200051675A (en) | Industrial method of mono-alkylating piperidine nitrogen in piperidine derivatives using deuterated-alkyl | |
| KR20070097502A (en) | Processes for the preparation of aminoethoxybenzyl alcohols | |
| AU2010272377A1 (en) | Process for the preparation of O-desmethyl venlafaxine and intermediate for use therein | |
| US8546607B2 (en) | Cross-coupling of phenolic derivatives | |
| JP6869614B2 (en) | Phosphine compound and a catalyst for coupling using this as a ligand | |
| Tian et al. | Smiles rearrangement for the synthesis of diarylamines. | |
| EA004922B1 (en) | Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines | |
| Duan et al. | Pd/Gorlos‐Phos‐Catalyzed Chemoselective Amination of Bromophenyl Chlorides with Primary Arylamines | |
| Bowie et al. | 1-Benzazepines. The synthesis and reactivity of 2-chloro-1, 5-dimethyl-1H-1-benzazepines | |
| Jin | Oxidant Evolution in Metal-Free Redox Amination Reactions | |
| NZ710779A (en) | Vortioxetine manufacturing process | |
| Gallagher | Synthesis of Diaryl and Alkyl-Aryl Ethers via Diaryl Iodonium Reagents | |
| Lambat et al. | Montmorillonite K10 Catalysed Condensation of 1-(3-Chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl) piperazine and 1, 2, 4-Triazolo [4, 3-a] pyridine-3-(2H)-one: A Proficient and Green Synthesis of Trazodone Hydrochloride and Its Analogues | |
| JP6147057B2 (en) | Method for producing 2-arylindene compound and catalyst composition | |
| Cao et al. | Novel Synthetic Approach Toward C‐Substituted Piperazine Derivatives via C‐N Bonds Formation of α‐Bromoarylethanones and Ethanolamine | |
| CN105037166B (en) | The preparation method of 2,2 2 (4 (4 amino-benzene oxygen) phenyl) HFC-236fas and its intermediate | |
| Schmidt et al. | Additive-Free Copper-Catalyzed Benzylic C (sp3)–H Carbamation: Simple Preparation of Primary Benzylic Amines | |
| Zou et al. | Metal‐Free, Hindered, Regioselective Access to Multifunctional Groups Diarylamines via SNAr Substitution of P‐Nitroso Aromatic Methyl Ether by Arylamines |