UA114270C2 - COMBINED MEDICINE FOR PRIMARY NEUROPROTECTION - Google Patents
COMBINED MEDICINE FOR PRIMARY NEUROPROTECTION Download PDFInfo
- Publication number
- UA114270C2 UA114270C2 UAA201612503A UAA201612503A UA114270C2 UA 114270 C2 UA114270 C2 UA 114270C2 UA A201612503 A UAA201612503 A UA A201612503A UA A201612503 A UAA201612503 A UA A201612503A UA 114270 C2 UA114270 C2 UA 114270C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- glycine
- thiotriazoline
- primary
- activity
- drug
- Prior art date
Links
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 title description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 58
- MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetic acid;morpholine Chemical compound C1COCC[NH2+]1.CC1=NC(SCC([O-])=O)=NN1 MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 7
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 7
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 6
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 5
- 108090000365 Cytochrome-c oxidases Proteins 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 4
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960000259 magnesium asparaginate Drugs 0.000 description 3
- ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZHYLJCKTXNWNPJ-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- ZCHMSSOGPAFJTM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid 1-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(C(CC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O ZCHMSSOGPAFJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- -1 cerebrokrast Chemical compound 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAKVKWRMCAYJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylphenyl)-1-methyl-2-naphthalen-1-ylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 CKAKVKWRMCAYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700019404 Pro-Gly-Pro- ACTH (4-7) Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- NIDRASOKXCQPKX-DFWYDOINSA-L calcium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O NIDRASOKXCQPKX-DFWYDOINSA-L 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- LBVWYGNGGJURHQ-UHFFFAOYSA-N dicarbon Chemical compound [C-]#[C+] LBVWYGNGGJURHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940083975 glycine 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OZFSWVOEXHGDES-INIZCTEOSA-N lubeluzole Chemical compound C([C@@H](O)CN1CCC(CC1)N(C)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 OZFSWVOEXHGDES-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229950009851 lubeluzole Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006395 oxidase reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000019260 positive regulation of glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229950009825 selfotel Drugs 0.000 description 1
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 108010011792 succinate oxidase Proteins 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N tricarbon Chemical compound [C]=C=[C] NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі фармацевтики та медицини і стосується комбінованого лікарського засобу, що має первинну нейропротективну активність та містить як активні діючі речовини гліцин і тіотриазолін у співвідношенні 4:1, відповідно.The invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine and relates to a combination drug having primary neuroprotective activity and containing as active ingredients glycine and thiotriazoline in a ratio of 4: 1, respectively.
Description
Винахід стосується фармації і медицини, зокрема неврології, і може бути використаним у фармацевтичній промисловості при виготовленні медикаментозних засобів із комбінованою основою активних інгредієнтів для первинної нейропротекції при цереброваскулярних захворюваннях.The invention relates to pharmacy and medicine, in particular neurology, and can be used in the pharmaceutical industry in the manufacture of medicinal products with a combined base of active ingredients for primary neuroprotection in cerebrovascular diseases.
Цереброваскулярні захворювання широко розповсюджені у всьому світі та є одними з найбільш небезпечними для населення. Високі показники летальності та інвалідизації хворих обумовлюють велику цікавість до цієї патології протягом останніх десятків років. Мозкові інсульти нерідко закінчуються повною або частковою втратою працездатності, значним зниженням якості життя хворих, а у важких випадках мають летальний кінець. Виходячи з цього, надзвичайно важливим є попередження загибелі нервових клітин, захист їх від пошкодження в умовах ішемії, відновлення порушеного кровопостачання при патологічних змінах кровообігу.Cerebrovascular diseases are widespread throughout the world and are among the most dangerous for the population. High rates of mortality and disability of patients cause great interest in this pathology during the last dozen years. Cerebral strokes often end in complete or partial loss of work capacity, a significant decrease in the quality of life of patients, and in severe cases have a fatal outcome. Based on this, it is extremely important to prevent the death of nerve cells, protect them from damage in conditions of ischemia, and restore impaired blood supply with pathological changes in blood circulation.
Дуже важливою є первинна нейропротекція, спрямована на переривання найраніших процесів ішемічного (глутамат-кальцієвого) каскаду, що розгортаються в межах "терапевтичного вікна" і лежать в основі швидкого некротичного пошкодження тканини мозку. До первинних нейропротекторів, ефективність яких доведена клінічно, відносять блокатори потенціалзалежних кальцієвих каналів (німодипін, цереброкраст, ісрадипін), блокатори натрієвих каналів, що запобігають пресинаптичному вивільненню глутамата (лубелузол, фенітоїн), антагоністи фенциклідинового і глутамінового сайтів ММОА-рецепторів (дизолципін, церестат, селфотел, магнію сульфат).Primary neuroprotection, aimed at interrupting the earliest processes of the ischemic (glutamate-calcium) cascade, unfolding within the "therapeutic window" and underlying the rapid necrotic damage of brain tissue, is very important. The primary neuroprotectors, the effectiveness of which has been clinically proven, include potential-dependent calcium channel blockers (nimodipine, cerebrokrast, isradipine), sodium channel blockers that prevent the presynaptic release of glutamate (lubeluzole, phenytoin), antagonists of phencyclidine and glutamine sites of MMOA receptors (disolcipine, cerestat, selfotel, magnesium sulfate).
Вторинна нейропротекція входить в комплекс невідкладної терапії ішемічного інсульту, її дія направлена на запобігання відстроченим механізмам пошкодження нейрону (оксидативний стрес, експресія прозапальних цитокинів, розвиток запальної реакції, індукція апоптозу, дискоординація метаболічних циклів, зменшення трофічної дисфункції і т. д.). До засобів вторинної нейропротекції відносять антиоксиданти (емоксипін, мексидол, тіотриазолін), ноотропи (пірацетам, семакс, неоглютил, ноопент, фенотропіл), метаболітотропні препарати (мілдронат) і так далі.Secondary neuroprotection is included in the complex of emergency treatment of ischemic stroke, its action is aimed at preventing delayed mechanisms of neuron damage (oxidative stress, expression of pro-inflammatory cytokines, development of an inflammatory reaction, induction of apoptosis, dyscoordination of metabolic cycles, reduction of trophic dysfunction, etc.). Means of secondary neuroprotection include antioxidants (emoxipin, mexidol, thiotriazoline), nootropics (piracetam, semax, neoglutil, noopent, phenotropil), metabolitotropic drugs (mildronate), and so on.
Проте, сучасний арсенал первинної нейропротективної терапії не задовольняє всім вимогам клініцистів. Так, засоби первинної нейропротекції, особливо антагоністи глутаматних рецепторів, мають грубі побічні ефекти, що не дає можливості для їх застосування в клініці,However, the modern arsenal of primary neuroprotective therapy does not satisfy all the requirements of clinicians. Thus, means of primary neuroprotection, especially antagonists of glutamate receptors, have gross side effects, which makes it impossible for them to be used in the clinic.
Зо самостійна ефективність інших засобів мало доведена. Все це обумовлює створення нових комбінованих високоефективних і малотоксичних препаратів первинної нейропротективної дії, які б поєднували в собі позитивні ефекти активних діючих речовин або ж навіть підсилювали їх терапевтичну дію.The independent effectiveness of other means has not been proven. All this leads to the creation of new combined highly effective and low-toxic drugs of primary neuroprotective action, which would combine the positive effects of active substances or even enhance their therapeutic effect.
Відомий ряд комбінованих лікарських засобів, що мають нейропротективну дію.A number of combined drugs with neuroprotective effects are known.
Одним з них є "Комбінований лікарський засіб "Нейрогерин" для профілактики та лікування порушень функціонального стану мозку при старінні, який містить пірацетам та ніцерголін" (Патент України Мо 57243, МПК АбІК 31/48 (2006.01), АбІК 31/4015 (2006.01), АбІ1Р 25/28 (2006.01). // Промислова власність. - 2005. - Мо 1). Комбінований лікарський засіб має наступне співвідношення компонентів в г: пірацетам 0,20-0,25 ніцерголін 0,02-0,03 антиоксиданти кверцетин і бета-каротин 0,01-0,04 кислота ацетилсаліцилова 0,03-0,08 глюкоза 0,05-0,1.One of them is "Combined drug "Neurogerin" for the prevention and treatment of disorders of the functional state of the brain in aging, which contains piracetam and nicergoline" (Patent of Ukraine Mo 57243, IPC AbIK 31/48 (2006.01), AbIK 31/4015 (2006.01) , AbI1R 25/28 (2006.01). // Industrial property. - 2005. - Mo 1). The combined medicine has the following ratio of components in g: piracetam 0.20-0.25 nicergoline 0.02-0.03 antioxidants quercetin and beta-carotene 0.01-0.04 acetylsalicylic acid 0.03-0.08 glucose 0 .05-0.1.
Але цей комбінований засіб не має властивості саме первинного нейропротектора, і він не буде ефективним в гострий період ішемічного або геморагічного інсультів, черепно-мозкової травми. Крім цього, пірацетам, який входить до складу Нейрогерину, буде підсилювати загибель нейронів в гострий період ішемії (Беленичев И.Ф. Рациональная нейропротекция. - Донецк:Изд- й Дом Заславского, 2008. - 264 с.)But this combined remedy does not have the properties of a primary neuroprotector, and it will not be effective in the acute period of ischemic or hemorrhagic strokes, brain injury. In addition, piracetam, which is part of Neurogerin, will increase the death of neurons in the acute period of ischemia (Belenichev I.F. Rational neuroprotection. - Donetsk: Izd- y Dom Zaslavskogo, 2008. - 264 p.)
Відомий також лікарський засіб Тіоцетам - комбінований лікарський препарат групи цереброактивних лікарських засобів. Тіоцетам має широкий спектр фармакологічної активності, має виражену ноотропну, протиїшемічну, мембраностабілізуючу і антиоксидантну дію. Крім того, препарат покращує реологічні властивості крові і стимулює синтез деяких нейромедіаторів центральної нервової системи. До складу препарату входять два активні компоненти - тіотриазолін і пірацетам, які взаємно підсилюють фармакологічні ефекти один одного.The drug Thiocetam is also known - a combined drug from the group of cerebroactive drugs. Thiocetam has a wide range of pharmacological activity, has a pronounced nootropic, anti-ischemic, membrane-stabilizing and antioxidant effect. In addition, the drug improves the rheological properties of blood and stimulates the synthesis of some neurotransmitters of the central nervous system. The composition of the drug includes two active components - thiotriazoline and piracetam, which mutually enhance each other's pharmacological effects.
Співвідношення активних компонентів в препараті складає 1:4 відповідно (Компендиум 2010 - лекарственнье препарать / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2010, Л- 1519-Л-1520).The ratio of active components in the preparation is 1:4, respectively (Compendium 2010 - medicinal preparation / edited by V.N. Kovalenko, A.P. Viktorova. - K.: MORION, 2010, L-1519-L-1520).
Але слід зазначити, що Тіоцетам - це ноотроп або нейрометаболічний церебропротектор, який проявляє ефект тільки у відновлювальному періоді інсульту. Він не є первинним нейропротектором, і його не можна використовувати в гострий період мозкового інсульту (Беленичев И.Ф. Рациональная нейропротекция - Донецк: Изд-й Дом Заславского, 2008. - 264 с).But it should be noted that Thiocetam is a nootropic or neurometabolic cerebroprotector, which shows an effect only in the recovery period of a stroke. It is not a primary neuroprotector, and it cannot be used in the acute period of cerebral stroke (Belenichev I.F. Rational neuroprotection - Donetsk: Izd-y Dom Zaslavskogo, 2008. - 264 p.).
Відомий лікарський засіб на основі суміші солей магнію з гліцином та допоміжними речовинами у таблетованій формі, який містить магнію аспарагінат і тіотриазолін при наступному співвідношенні інгредієнтів, мас. о: магнію аспарагінат 38,46 тіотриазолін 7,69 гліцин 23,07 мікрокристалічна целюлоза (5 16,84 марки таблетоза 80 6,47 кросповідон Хі. 6,47 магнію стеарат 1 (Патент України Мо 51206 "Лікарський засіб на основі суміші солей магнію з гліцином", опубл. 12.07.2010, бюл. Мо 13).A known medicine based on a mixture of magnesium salts with glycine and auxiliary substances in tablet form, which contains magnesium asparaginate and thiotriazoline with the following ratio of ingredients, wt. about: magnesium asparaginate 38.46 thiotriazoline 7.69 glycine 23.07 microcrystalline cellulose (5 16.84 tabletose brand 80 6.47 crospovidone Kh. 6.47 magnesium stearate 1 (Patent of Ukraine Mo 51206 "Medicine based on a mixture of magnesium salts with glycine", publ. 12.07.2010, Bull. Mo 13).
Зазначений засіб позиціонується як препарат магнію. Наявність магнію аспаргінату передбачає дещо інший вектор застосування засобу - хронічні захворювання серця (серцева недостатність, стан після інфаркту міокарда), порушення серцевого ритму (в першу чергу шлуночкові аритмії). У цьому засобі низький вміст нейротрансмітерної амінокислоти - гліцину і інше співвідношення діючих компонентів тіотриазоліну і гліцину (1:3). Подібне співвідношення не призводить до максимальної взаємопотенціюючої нейропротективної активності у даній комбінації. Препарат не вивчався як нейропротективний, ноотропний і стреспротективний засіб.The indicated remedy is positioned as a magnesium preparation. The presence of magnesium asparaginate implies a slightly different vector of use of the drug - chronic heart diseases (heart failure, condition after myocardial infarction), heart rhythm disorders (primarily ventricular arrhythmias). This tool has a low content of the neurotransmitter amino acid glycine and a different ratio of active components thiotriazoline and glycine (1:3). Such a ratio does not lead to maximum mutually potentiating neuroprotective activity in this combination. The drug has not been studied as a neuroprotective, nootropic and stress-protective agent.
Серед первинних нейропротекторів можна відзначити такий засіб, як гліцин, який призначають в перші 3-6 годин розвитку ішемічного мозкового інсульту і порушення мозкового кровообігу з подальшим його прийомом (Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. -Among the primary neuroprotectors, we can note such a tool as glycine, which is prescribed in the first 3-6 hours of the development of ischemic cerebral stroke and disruption of cerebral blood circulation with its subsequent administration (Gusev E.I., Skvortsova V.I. Cerebral ischemia. -
М.: Медицина, 2001. - 328 с; Нейропротекция и нейропластичность / И.Ф. Беленичев, В.И.M.: Medicine, 2001. - 328 p.; Neuroprotection and neuroplasticity / I.F. Belenichev, V.I.
Черний, Л.И. Кучеренко. - Киев: Логос, 2015. - 512 с.)Cherny, L.I. Kucherenko. - Kyiv: Logos, 2015. - 512 p.)
Препарат виготовлений у вигляді таблеток по 100 мг, які містять гліцин та допоміжні речовини (дисперсія метакрилатного співполімеру, віск монтановий гліколевий, повідон, кальцію стеарат) (Компендиум - лекарственньке препарать! опіїпе перу/сотрепаїшт.сот.ца/Лпп/71/1502/дІусіпит).The drug is produced in the form of tablets of 100 mg, which contain glycine and auxiliary substances (dispersion of methacrylate copolymer, montan glycol wax, povidone, calcium stearate) (Compendium - medicinal preparations! dIusipit).
Цей лікарський засіб, як найбільш близький за складом, призначенням і ефективністю, беремо за прототип.We take this drug as the prototype, as it is the closest in composition, purpose and effectiveness.
Спільною суттєвою ознакою винаходу та засобу, що заявляється, є наявність у складіA common essential feature of the invention and the claimed means is the presence in the composition
Зо засобу гліцину.From the means of glycine.
Прототип має достатньо високу первинну нейропротективну активність, але меншу, ніж у засобі, що пропонується, а також у засобі-прототипі відсутня енерготропна та антиоксидантна активність (Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с;The prototype has a sufficiently high primary neuroprotective activity, but less than that of the proposed agent, and the prototype agent also lacks energizing and antioxidant activity (E.I. Gusev, V.I. Skvortsova. Cerebral ischemia. - M.: Medicine , 2001. - 328 p.;
Горбачева С.В. Зкспериментальное обоснование применения комбинации глицина, магния иGorbacheva S.V. Experimental justification of the use of a combination of glycine, magnesium, etc
ГАМК при церебральной ишемии.- дисс. ... к.биол.н. -Киев, 2008. - 181 с).GABA in cerebral ischemia. - diss. ... Bachelor of Science in Biol. - Kyiv, 2008. - 181 p.).
В основу винаходу поставлено задачу розробки комбінованого нейропротективного лікарського засобу, який буде мати більш високу первинну нейропротективну активність та буде мати більш широкий спектр біологічної дії у порівнянні з відомими засобами.The basis of the invention is the task of developing a combined neuroprotective drug, which will have a higher primary neuroprotective activity and will have a wider spectrum of biological action compared to known means.
Поставлена задача вирішується тим, що у нейропротекторному засобі, який містить гліцин, новим є те, що засіб додатково містить тіотриазолін.The problem is solved by the fact that the neuroprotective agent, which contains glycine, is new in that the agent additionally contains thiotriazoline.
Новим також є те, що засіб містить гліцин з тіотриазоліном у такому співвідношенні: гліцин - в межах від 1 до 7 масових часток на 1 масову частку тіотриазоліну.What is also new is that the product contains glycine and thiotriazoline in the following ratio: glycine - in the range of 1 to 7 mass parts per 1 mass part of thiotriazoline.
Новим також є те, що засіб має форму таблеток, капсул, ін'єкційних та інфузійних розчинів.It is also new that the drug is in the form of tablets, capsules, injection and infusion solutions.
Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом полягає у такому.The cause-and-effect relationship between the set of declared signs and the technical result is as follows.
Задачею первинної нейропротекції при церебральній ішемії є корекція дисбалансу збудливих та гальмівних нейротрансмітерних систем за допомогою активації природних гальмівних процесів. Природним активатором гальмівних нейротрансмітерних систем є гліцин, який разом з нейротрансмітерною дією надає метаболітотропний, антиоксидантний і протиїшемічний ефект. Гліцин проявляє нейротрансмітерні властивості на рівні спинного мозку.The task of primary neuroprotection in cerebral ischemia is to correct the imbalance of excitatory and inhibitory neurotransmitter systems by activating natural inhibitory processes. Glycine is a natural activator of inhibitory neurotransmitter systems, which together with neurotransmitter action has a metabolitotropic, antioxidant and anti-ischemic effect. Glycine exhibits neurotransmitter properties at the level of the spinal cord.
ГАМК та гліцин є рівноцінними нейротрансмітерами, які забезпечують захисне гальмування уGABA and glycine are equivalent neurotransmitters that provide protective inhibition of
ЦНЄС. Інгібуючі властивості гліцин проявляє завдяки взаємодії не тільки з власними гліциновими рецепторами, але й з рецепторами ГАМК. Гліцин є також коагоністом глутаматних ММОА- рецепторів і в субмікромолекулярних концентраціях необхідний для їх нормального функціонування. Активація цих рецепторів можлива лише за умови зв'язування гліцину зі специфічними, нечутливими до стрихніну, гліциновими сайтами.CNES Glycine exhibits inhibitory properties due to interaction not only with its own glycine receptors, but also with GABA receptors. Glycine is also a coagonist of glutamate MMOA receptors and in submicromolecular concentrations is necessary for their normal functioning. Activation of these receptors is possible only if glycine binds to specific, insensitive to strychnine, glycine sites.
В даний час успіхи в розробці нових лікарських засобів пов'язані не тільки з синтезом нових хімічних сполук але й, значною мірою, з поліпшенням. властивостей існуючих препаратів, зокрема шляхом створення нових лікарських форм з направленою доставкою до органу-мішені.Currently, successes in the development of new drugs are associated not only with the synthesis of new chemical compounds, but also, to a large extent, with improvement. properties of existing drugs, in particular by creating new dosage forms with directed delivery to the target organ.
Одним з перспективних підходів в розробці подібних лікарських форм є скріплення речовини, що діє, в молекулярний комплекс із структурними аналогами метаболітів різних видів обміну, трансмітерів, гормонів і антиоксидантів, які забезпечують посилення фармакологічної дії базового препарату, покращують його транспорт через біологічні мембрани. Окрім цього, комплексоутворення дозволяє пролонгувати ефект речовини, що діє, за рахунок підвищення афінності до рецептора органу-мішені.One of the promising approaches in the development of such dosage forms is binding of the active substance into a molecular complex with structural analogues of metabolites of various types of metabolism, transmitters, hormones and antioxidants, which ensure the strengthening of the pharmacological action of the basic drug, improve its transport through biological membranes. In addition, complex formation allows prolonging the effect of the active substance by increasing the affinity to the receptor of the target organ.
Тіотриазолін є комплексоутворюючим агентом. Він належить до метаболітних засобів з вираженим антиоксидантним механізмом дії. Як представник групи метаболітних препаратів тіотриазолін має широкий спектр фармакологічної активності. Тіотриазолін має антиоксидантну, мембраностабілізуючу, протиіїшемічну, антиаритмічну, імуномодулюючою, протизапальну, гепатопротекторну, кардіопротективну дію (Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф.Thiotriazoline is a complexing agent. It belongs to metabolic agents with a pronounced antioxidant mechanism of action. As a representative of the group of metabolite drugs, thiotriazoline has a wide spectrum of pharmacological activity. Thiotriazoline has antioxidant, membrane-stabilizing, anti-ischemic, anti-arrhythmic, immunomodulatory, anti-inflammatory, hepatoprotective, cardioprotective effects (Mazur I.A., Chekman I.S., Belenichev I.F.
Метаболитотропньсе препарать!. - Запорожье, 2007. - 309 с).Metabolitotropic drug! - Zaporozhye, 2007. - 309 p).
В основі ефективності препарату лежить його здатність знижувати ступінь пригнічення окислювальних процесів в циклі Кребса, підсилювати компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, збільшувати внутріклітинний фонд АТФ (за рахунок збереження окислювальної продукції енергії на трикарбоновій ділянці і впливу на активацію дикарбонової ділянки), стабілізувати метаболізм клітини. Важливою властивістю тіотриазоліну є його низька токсичність, висока цитопротективна активність незалежно від типу клітин (кардіоміоцити, гепатоцити, нейроцити і ін), модулююча дія в умовах норми і розвитку патології, що є віддзеркаленням універсалізму механізму дії препарату.The basis of the effectiveness of the drug is its ability to reduce the degree of inhibition of oxidative processes in the Krebs cycle, to strengthen the compensatory activation of anaerobic glycolysis, to increase the intracellular ATP fund (due to the preservation of oxidative energy production at the tricarbon site and influence on the activation of the dicarbon site), to stabilize cell metabolism. An important property of thiotriazoline is its low toxicity, high cytoprotective activity regardless of the type of cells (cardiomyocytes, hepatocytes, neurocytes, etc.), modulating action under normal conditions and the development of pathology, which is a reflection of the universality of the drug's mechanism of action.
В умовах ішемічного пошкодження тканин тіотриазолін нормалізує утилізацію запасів глюкози і глікогену в клітці, нормалізує активність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, підвищуєIn conditions of ischemic tissue damage, thiotriazoline normalizes the utilization of glucose and glycogen reserves in the cell, normalizes the activity of glucose-6-phosphate dehydrogenase, increases
Зо співвідношення НАД/НАДН і активність цитохром-С-оксидази, збільшує рівень пірувату, малату, ізоцитрату і сукцинату, одночасно зменшує гіперпродукцію лактату і знижує явища некомпенсованого ацидозу і його опрооксидантної дії. Інтенсифікація тіотриазоліном окислювального вуглеводного метаболізму приводить до підвищення вмісту рівня АТФ на тлі збільшення фонду АДФ і, що принципово важливо, зниження рівня АМФ. Антиоксидантна дія тіотриазоліну полягає в тому, що препарат активує антиоксидантні ферменти - супероксиддисмутазу, каталазу, глутатіон-пероксидазу, сприяє збереженню ендогенних антиоксидантів- са-токоферолу і глутатіону, гальмує утворення маркерів окислювальної модифікації білків і ліпідів. Завдяки тому, що в структурі тіотриазоліну є тіольна група, що додає всій молекулі високі відновні властивості і здатна приймати від АФК електрони, препарат є скавенджером активних форм кисню. Перш за все, тіотриазолін зменшує утворення АФК в мітохондріях за рахунок утилізації відновлених форм піридиннуклеотидів і збереження окислювальної продукції енергії, а також в ксантиноксидазній реакції як за рахунок нормалізації обміну аденілових нуклеотидів, так і за рахунок гальмування перетворення ксантиндегідрогенази в ксантиноксидазу під дією окислювальної дії АФК. Фармакологічний ефект комбінації гліцину і тіотриазоліну обумовлений взаємопотенціюючим впливом тіотриазоліну і гліцину на передачу імпульсу в гальмівному синапсі, на енергетичний метаболізм головного мозку, процеси детоксикації. Тіотриазолін посилює властивості гліцину підвищувати стійкість нейронів до гіпоксії за рахунок гальмування гіперзбудливості ММОА-глутамінових рецепторів (потенціювання Кеа/Охі-механізму), за рахунок посилення функціонування компенсаторних механізмів вироблення АТФ (ГАМК-шунт). Взаємопотенціююча дія тіотриазоліну і гліцину буде проявлятися щодо когнітивно-мнестичних функцій ЦНС (за рахунок посилення енергетики нейронів і експресії факторів ядерної транскрипції).From the ratio of NAD/NADH and the activity of cytochrome-C oxidase, it increases the level of pyruvate, malate, isocitrate and succinate, simultaneously reduces hyperproduction of lactate and reduces the phenomenon of uncompensated acidosis and its pro-oxidant effect. Intensification of oxidative carbohydrate metabolism with thiotriazoline leads to an increase in the level of ATP against the background of an increase in the ADP pool and, what is fundamentally important, a decrease in the level of AMP. The antioxidant effect of thiotriazoline consists in the fact that the drug activates antioxidant enzymes - superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase, promotes the preservation of endogenous antioxidants - sa-tocopherol and glutathione, inhibits the formation of markers of oxidative modification of proteins and lipids. Due to the fact that there is a thiol group in the structure of thiotriazoline, which gives the entire molecule high reducing properties and is able to accept electrons from ROS, the drug is a scavenger of reactive oxygen species. First of all, thiotriazoline reduces the formation of ROS in mitochondria due to the utilization of reduced forms of pyridine nucleotides and the preservation of oxidative energy production, as well as in the xanthine oxidase reaction both due to the normalization of the exchange of adenyl nucleotides and due to the inhibition of the transformation of xanthine dehydrogenase into xanthine oxidase under the action of the oxidative action of ROS. The pharmacological effect of the combination of glycine and thiotriazoline is due to the mutually potentiating effect of thiotriazoline and glycine on impulse transmission in the inhibitory synapse, on the energy metabolism of the brain, and detoxification processes. Thiotriazoline strengthens the properties of glycine to increase the resistance of neurons to hypoxia by inhibiting the hyperexcitability of MMOA-glutamine receptors (potentiation of the Kea/Okhi mechanism), by strengthening the functioning of compensatory mechanisms of ATP production (GABA shunt). The mutually potentiating effect of thiotriazoline and glycine will be manifested in relation to the cognitive and memory functions of the central nervous system (due to the increase in the energy of neurons and the expression of nuclear transcription factors).
Відомо, що фармакодинамічна взаємодія лікарських засобів може бути спрямована як у бік посилення їх фармакологічних ефектів, так і їх ослаблення (Кукес В.Г. Клінічна фармакологія, 4 видання, Москва, ""ЕЄОТАР-Медіа", 2008, с. 164-169; Гилман А.Г. Клінічна фармакологія поIt is known that the pharmacodynamic interaction of drugs can be directed both towards strengthening their pharmacological effects and weakening them (Kukes V.G. Clinical Pharmacology, 4th edition, Moscow, ""EEOTAR-Media", 2008, pp. 164-169 ; Gilman A.G. Clinical pharmacology by
Гудману і Гілману, Москва, "Практика", 2006, с. 57). Тому, хоча тіотриазолін і гліцин мають поодинці широкий спектр позитивної фармакологічної дії не є очевидною можливість використовувати тіотриазолін або гліцин в поєднанні з будь-якими іншими лікарськими засобами.Goodman and Gilman, Moscow, Praktika, 2006, p. 57). Therefore, although thiotriazoline and glycine alone have a wide range of positive pharmacological effects, it is not obvious to use thiotriazoline or glycine in combination with any other medicinal products.
Хімічна взаємодія компонентів потенціальних комбінованих ліків може призводити до зниження або повної втрати терапевтичної активності такого лікарського засобу, тобто може мати місце хімічна несумісність.The chemical interaction of the components of potential combined drugs can lead to a decrease or complete loss of the therapeutic activity of such a drug, that is, chemical incompatibility can occur.
Також може мати місце фармакологічна несумісність лікарських засобів, обумовлена поєднанням лікарських речовин, які або взаємно підсилюють побічну чи токсичну дію один одного, або діють антагоністично. Зазвичай фармакологічна несумісність лікарських речовин виключає можливість їх одночасного застосування. У таких випадках створення фіксованої лікарської комбінації не має сенсу, вона може бути навіть небезпечною для життя хворого.Pharmacological incompatibility of drugs may also occur, due to the combination of medicinal substances, which either mutually enhance the side or toxic effect of each other, or act antagonistically. Usually, pharmacological incompatibility of medicinal substances excludes the possibility of their simultaneous use. In such cases, creating a fixed medicinal combination does not make sense, it may even be dangerous for the patient's life.
Таким чином, лише експериментальне дослідження може підтвердити або спростувати можливість створення певного комбінованого лікарського засобу, у нашому випадку - поєднання тіотриазоліну з гліцином.Thus, only experimental research can confirm or deny the possibility of creating a certain combined drug, in our case - the combination of thiotriazoline with glycine.
Стверджувати про позитивний результат взаємодії зазначених компонентів комбінованого лікарського засобу можна тільки на підставі проведених експериментальних досліджень. Без вивчення результатів таких досліджень думка про можливий високий терапевтичний ефект комбінованого засобу є лише теоретичною передумовою. У нашій заявці наведені результати наших оригінальних досліджень зазначеної комбінації, які і є підтвердженням високої нейропротекторної активності препарату, що містить у своєму складі тіотриазолін і гліцин.It is possible to claim a positive result of the interaction of the specified components of the combined medicinal product only on the basis of experimental studies. Without studying the results of such studies, the idea of a possible high therapeutic effect of the combined remedy is only a theoretical premise. In our application, the results of our original studies of the specified combination are given, which are confirmation of the high neuroprotective activity of the drug, which contains thiotriazoline and glycine.
Нами були проведені дослідження впливу гліцину, а також його комбінації з тіотриазоліном, на показники вуглеводно-енергетичних процесів та окисного метаболізму в умовах моделювання гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК).We conducted research on the effect of glycine, as well as its combination with thiotriazoline, on indicators of carbohydrate-energy processes and oxidative metabolism in the conditions of simulation of acute cerebrovascular accident (ACC).
Нами було вивчено різні комбінації тіотриазоліну з гліцином - 1:1; 1:2; 1:4; 1:5; 1:7 відповідно, в умовах моделювання гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК). ГАМК моделювали шляхом односторонньої перев'язки загальної сонної артерії у білих безпородних щурів-самців масою 160-170 г. Операцію проводили під тіопентал-натрієвим наркозом. Досліджувані комбінації вводили відразу після виходу тварин з наркозу, один раз на добу по 250 мг/кг, внутрішньошлунково у вигляді водного розчину за допомогою металевого зонда. На четверту добу експерименту у тварин забирали кров з черевної аорти і в сироватці визначали активність цереброспецифічного ізоензиму креатинфосфокінази - ВВ-КФК - маркера пошкодження головного мозку. Активність ВВ-КФК в сироватці крові визначали на автоматичному біохімічномуWe studied various combinations of thiotriazoline with glycine - 1:1; 1:2; 1:4; 1:5; 1:7, respectively, in the conditions of simulation of acute cerebrovascular accident (ACC). GABA was modeled by unilateral ligation of the common carotid artery in purebred white male rats weighing 160-170 g. The operation was performed under sodium thiopental anesthesia. The studied combinations were administered immediately after the animals came out of anesthesia, once a day at 250 mg/kg, intragastrically in the form of an aqueous solution using a metal probe. On the fourth day of the experiment, blood was taken from the abdominal aorta of the animals and the activity of the brain-specific isoenzyme creatine phosphokinase - BB-KFK - a marker of brain damage, was determined in the serum. The activity of BB-CFC in blood serum was determined on an automatic biochemical test
Зо аналізаторі Ргевіїде 24і, використовуючи набори фірми Согтау. Була виявлена оптимальна комбінація гліцину з тіотриазоліном - 4:1 відповідно. Нижче в таблиці 1 ми наводимо дані, які це підтверджують.From Rgeviide 24i analyzers, using Sogtau sets. The optimal combination of glycine and thiotriazoline was found - 4:1, respectively. Below in Table 1, we present the data that confirm this.
Таблиця 1Table 1
Вплив різних комбінацій тіотриазоліну і гліцину на активністьEffect of different combinations of thiotriazoline and glycine on activity
ВВ-КФК в сироватці крові тварин з ГПМК на 4-ту добу експерименту 18,7-1,4 гліцинктіотриазолін (1:1), 250 мг/кг -49,1 Фо гліцинктіотриазолін (2:1), 250 мг/кг -53,4 Фо гліцинктіотриазолін (4:1), 250 мг/кг -61,5 95 гліцинктіотриазолін (5:1), 250 мг/кг -58,2, 90 гліцинктіотриазолін (7:1), 250 мг/кг -53,0 ФоBB-CFC in blood serum of animals with HPMK on the 4th day of the experiment 18.7-1.4 glycinctiotriazoline (1:1), 250 mg/kg -49.1 Fo glycinctiotriazoline (2:1), 250 mg/kg - 53.4 Fo glycinctiotriazoline (4:1), 250 mg/kg -61.5 95 glycinctiotriazoline (5:1), 250 mg/kg -58.2, 90 glycinctiotriazoline (7:1), 250 mg/kg -53 ,0 Fo
Примітка "7 - р«е0,05 - відносно контроляNote "7 - p«e0.05 - relative to the control
В результаті проведених досліджень було встановлено, що найбільш активною виявилась комбінація тіотриазоліну і гліцину у співвідношенні 1:14, але при цьому комбінації із співвідношенням 1:1; 1:2; 1:5 и 1:7 також є терапевтично ефективними і виявляють достовірну первинну нейропротективну дію.As a result of the conducted research, it was established that the combination of thiotriazoline and glycine in the ratio of 1:14 was the most active, but the combination with the ratio of 1:1; 1:2; 1:5 and 1:7 are also therapeutically effective and show a reliable primary neuroprotective effect.
Приклад. У дослідженнях використовувались 50 щурів-самців лінії Вістар масою 180-200 г.Example. 50 male Wistar rats weighing 180-200 g were used in the research.
Для створення ГПМК використовували класичну модель, яка полягає в одночасній перев'язці загальних сонних артерій. Операцію проводили під етамінал-натрієвим наркозом (40 мг/кг).The classic model was used to create the HPMK, which consists in the simultaneous ligation of the common carotid arteries. The operation was performed under sodium ethaminal anesthesia (40 mg/kg).
Через розріз на шиї знаходили та відсепаровували праву та ліву сонні артерії, підводили під них лігатури та перев'язували.Through an incision on the neck, the right and left carotid arteries were found and separated, ligatures were placed under them and tied.
Усі тварини були розбиті на 5 експериментальних груп: перша - інтактна (несправжньопрооперовані щурі, яким під наркозом відсепаровували загальні сонні артерії, не проводячи їхньої перев'язки); друга - щурі з ГПМК (контроль); третя - щурі з ГПМК, які кожен день протягом 4 діб дозою 200 мг/кг отримували внутрішньошлунково гліцин у вигляді таблеткової маси (таблетки "Гліцисед" виробництва корпорації "Артеріум", Україна); четверта - щурі з ГПМК, які отримували кожен день протягом 4 діб внутрішньошлунково у вигляді таблеткової маси гліцин у поєднанні з тіотриазоліном (таблетки "Тіотриазолін" виробництва корпорації "Артеріум", Україна) (4:1) в дозі 250 мг/кг (гліцин - 200 мг/кг, тіотриазолін - 50 мг/кг), п'ята - щурі з ГПМК, які кожен день отримували пірацетам внутрішньошлунково у вигляді таблеткової маси (таблетки "Пірацетам" виробництва корпорації "Артеріум", Україна) в дозі 500 мг/кг. Усі препарати вводили внутрішньошлунково кожен день, починаючи з виходу щурів із наркозу.All animals were divided into 5 experimental groups: the first - intact (falsely operated rats in which the common carotid arteries were separated under anesthesia without ligation); the second - rats with HPMC (control); the third - rats with HPMK, which every day for 4 days received intragastric glycine in the form of a tablet mass at a dose of 200 mg/kg ("Glicised" tablets manufactured by the "Arterium" corporation, Ukraine); the fourth - rats with HPMC, which received every day for 4 days intragastrically in the form of a tablet mass of glycine in combination with thiotriazoline ("Tiotriazoline" tablets produced by the "Arterium" corporation, Ukraine) (4:1) in a dose of 250 mg/kg (glycine - 200 mg/kg, thiotriazoline - 50 mg/kg), the fifth - rats with HPMK, which every day received piracetam intragastrically in the form of a tablet mass ("Piracetam" tablets produced by the "Arterium" corporation, Ukraine) in a dose of 500 mg/kg . All drugs were administered intragastrically every day, starting when the rats emerged from anesthesia.
На четверту добу експерименту тварини виводились з експерименту під етамінал-натрієвим наркозом (40 мг/кг). Мозок швидко виймався, виділялась кора, яка гомогенізувалась у рідкому азоті. У гомогенаті кори визначався біохімічними методами вміст пірувату, лактату, малату, ізоцитрату, активність сукцинатдегідрогенази, цитохром-С-оксидази, глутаматдекарбоксилази,On the fourth day of the experiment, the animals were taken out of the experiment under sodium ethaminal anesthesia (40 mg/kg). The brain was quickly removed, the cortex was isolated, which was homogenized in liquid nitrogen. In the bark homogenate, the content of pyruvate, lactate, malate, isocitrate, activity of succinate dehydrogenase, cytochrome-C oxidase, glutamate decarboxylase,
ГАМК-трансферази І7|Ї. Визначення вмісту аденілових нуклеотидів, гліцину, глутамату та у- аміномасляної кислоти проводили хроматографічними методами. І7|Ї. Отримані результати обробляли за допомогою комп'ютерної програми М5 ЕхсеїЇ, вірогідність достовірності визначали за допомогою І-критерію Стьюдента.GABA-transferases I7|Y. Determination of the content of adenyl nucleotides, glycine, glutamate and u-aminobutyric acid was carried out by chromatographic methods. І7|І. The obtained results were processed with the help of the computer program M5 Exceii, the probability of reliability was determined using the Student's I-criterion.
Моделювання ГІМК призводить до стійких порушень енергетичного обміну. Зниження енергетичних ресурсів головного мозку відбувалося на фоні дискоординації реакцій циклуModeling of HIMK leads to persistent disturbances of energy exchange. The decrease in energy resources of the brain occurred against the background of the discoordination of cycle reactions
Кребса, про що свідчило зниження рівня малату, ізоцитрату, пригнічення активності сукцинатдегідрогенази та цитохром-С-оксидази (ЦХО) (табл. 3). Спостерігалась компенсаторнаKrebs, which was evidenced by a decrease in the level of malate, isocitrate, inhibition of the activity of succinate dehydrogenase and cytochrome-C oxidase (CCO) (Table 3). A compensatory effect was observed
Зо активація гліколізу, про що свідчить збільшення лактату у тканинах мозку. Ці зміни відбувалися на фоні виявленої активації ГАМК-ергічної системи, яка виражалася у підвищенні ГДК і ГАМК-Т, та зниженні вмісту глутамату і ГАМК у тканинах головного мозку експериментальних тварин (табл. 4). Паралельно реєструвалось зниження рівня гліцину. Крім того, відмічалося пригнічення транспорту та утилізації енергії, про що свідчить зниження АТФф-азної активності та активності мітохондріальної креатинфосфокінази (м-КФК) (табл. 2). Схожі зміни стану ГАМК-ергічної системи при ГПМК відбуваються як компенсаторна активація додаткового шунта утворення енергії в умовах гальмування циклу Кребса. Так, гальмування окислення са-кетоглутарату, призводить до активації ГДК і перетворенню глутамату в ГАМК, а потім при активації ГАМК-Т в янтарний напівальдегід, який, перетворюючись у сукцинат, окислюється у циклі Кребса. Але, виявлене нами гальмування циклу Кребса на ділянці ізоцитрат-сукцинат і пригніченні СДГ, свідчить про гальмування сукцинатоксидазного шляху поставки протонів у дихальний ланцюг і неможливості використовувати сукцинат, який додатково утворюється у шунті Робертса.Activation of glycolysis, as evidenced by an increase in lactate in brain tissues. These changes occurred against the background of the revealed activation of the GABA-ergic system, which was expressed in an increase in HDC and GABA-T, and a decrease in the content of glutamate and GABA in the brain tissues of experimental animals (Table 4). At the same time, a decrease in the level of glycine was recorded. In addition, inhibition of energy transport and utilization was noted, as evidenced by a decrease in ATPase activity and mitochondrial creatine phosphokinase (m-CFC) activity (Table 2). Similar changes in the state of the GABA-ergic system in HPMC occur as a compensatory activation of an additional energy generation shunt under conditions of inhibition of the Krebs cycle. Thus, inhibiting the oxidation of sa-ketoglutarate leads to the activation of GDK and the transformation of glutamate into GABA, and then, upon activation of GABA-T, into succinic semialdehyde, which, turning into succinate, is oxidized in the Krebs cycle. However, the inhibition of the Krebs cycle in the isocitrate-succinate section and inhibition of SDH, which we found, indicates the inhibition of the succinate oxidase pathway of proton supply to the respiratory chain and the inability to use succinate, which is additionally formed in the Roberts shunt.
Вірогідно, янтарний напівальдегід, що утворюється із ГАМК, перетворюється у ГОМК (у- оксимасляну кислоту), яка володіє більш сильною гальмівною дією, ніж ГАМК і гліцин, дефіцит якого ми виявили, і здатна обмежувати шкідливий вплив ЗАК-систем в умовах ішемії головного мозку. Таким чином, у процесі ГОМК спостерігається гальмування окисної продукції енергії, її транспорту і утилізації, активація компенсаторних шляхів утворення АТФ - гліколізу і шунтаIt is likely that the succinic semialdehyde formed from GABA is converted into HOMK (u-oxybutyric acid), which has a stronger inhibitory effect than GABA and glycine, the deficiency of which we found, and is able to limit the harmful effects of ZAK systems in conditions of cerebral ischemia . Thus, in the process of GOMK, there is an inhibition of the oxidative production of energy, its transport and utilization, activation of compensatory pathways of ATP formation - glycolysis and shunt
Робертса, які, однак, не забезпечують повністю потребу мозку в енергії та викликають розвиток лактат-ацидозу і дефіцит гальмівних амінокислот -ГАМК і гліцину.Roberts, which, however, do not fully satisfy the brain's need for energy and cause the development of lactic acidosis and a deficiency of inhibitory amino acids - GABA and glycine.
Гліцин чинив позитивний вплив на окисний метаболізм мозку в умовах ГПМК, що виражалось у підвищенні рівня АТФ і АДФ. Введення гліцину сприяло утилізації енергії (підвищення АТФ-азної активності у головному мозку тварин, які отримували гліцин). Він зменшував активність анаеробного гліколізу та обмежував розвиток лактат-ацидозу. Гліцин збільшував окисну продукцію енергії за рахунок нормалізації на ділянці ізоцитрат-сукцинат циклу Кребса.Glycine had a positive effect on the oxidative metabolism of the brain under the conditions of HPMC, which was expressed in an increase in the level of ATP and ADP. Administration of glycine promoted energy utilization (increased ATPase activity in the brain of animals receiving glycine). It reduced the activity of anaerobic glycolysis and limited the development of lactic acidosis. Glycine increased oxidative energy production due to normalization in the isocitrate-succinate section of the Krebs cycle.
Таблиця 2Table 2
Вміст аденілових нуклеотидів у корі головного мозку щурів на 4-ту добу ішемії (на прикладі співвідношення гліцин «тіотриазолін 4:1 відповідно)The content of adenyl nucleotides in the cerebral cortex of rats on the 4th day of ischemia (on the example of the ratio of glycine "thiotriazoline 4:1, respectively)
АТФ АДФ АМФ м-КФК, АТФ-азнаATP ADF AMP m-KFK, ATP-azna
Групи тварин МкМ/мМг ЯGroups of animals MkM/mMg Ya
МкМ/г МкМ/г МкМ/г й активність білка/хв. 2,85-0,05 | 0,47-0,01 | 0,13250,02 | 1,87620,021 | 21,47-0,78µM/g µM/g µM/g and protein activity/min. 2.85-0.05 | 0.47-0.01 | 0.13250.02 | 1.87620.021 | 21.47-0.78
Тварини Кк) ГОМКІ 1,0020,08 0,2750,01 0,21--0,01 0,621-0,012 | 16,44ж0,65 (контроль) -65,0 о -42,5 о -61 /5 о -66,9 о -23,4 оAnimals Kk) GOMKI 1.0020.08 0.2750.01 0.21--0.01 0.621-0.012 | 16.44x0.65 (control) -65.0 o -42.5 o -61 /5 o -66.9 o -23.4 o
Тварини з ГПМКагліцині 2,11240,017 | 0,33520,017 | 0,1520,035 | 0,724ж0,022 | 19,2250,237 (200 мг/кг) -111 95 22 до -28 90 16 95 17 96Animals with HPMKaglytsini 2.11240.017 | 0.33520.017 | 0.1520.035 | 0.724x0.022 | 19.2250.237 (200 mg/kg) -111 95 22 to -28 90 16 95 17 96
МКУ ліцинетіотриазолін 2,7950,012 | 0,44ж0,027 | 01320,017 2,1320,0117 | 25,0750,127 (250 мг/кг) (4179 9) (463 9) (-38 9) (4243 9) (152 95)MKU lycinethiotriazoline 2,7950,012 | 0.44x0.027 | 01320.017 2.1320.0117 | 25.0750.127 (250 mg/kg) (4179 9) (463 9) (-38 9) (4243 9) (152 95)
Тварини З . 1,67--0,04 0,350,01 0,18:0,03 0,685:20,02 18,55:-0,2Animals Z. 1.67--0.04 0.350.01 0.18:0.03 0.685:20.02 18.55:-0.2
ГПМКепірацетам (5007/6795) (1196) (1490) | (110,3 95) (113 95) мг/кг)HPMKepiracetam (5007/6795) (1196) (1490) | (110.3 95) (113 95) mg/kg)
Тут і далі " - р «0,05 відносно до контролюHere and further " - p "0.05 relative to the control
Таблиця ЗTable C
Вміст показників вуглеводно-енергетичного обміну в корі головного мозку щурів на 4-ту добу ішемії (на прикладі співвідношення гліцин «тіотриазолін 4:1 відповідно)The content of indicators of carbohydrate-energy metabolism in the cerebral cortex of rats on the 4th day of ischemia (on the example of the ratio of glycine and thiotriazoline 4:1, respectively)
Піруват, Лактат, Малат, Ізоцитрат СДГ, ЦхО,Pyruvate, Lactate, Malate, SDH isocitrate, Tsho,
Групи тварин МкМ/г МкМ/г МкМ/г МкМ/г нкм/мг/хв | мкм/мг/хв 0,46:0,01 | 2,32:0,06 | 0,310,02 | 0,5220,07 | 6,44ж0,10 | 3,440,11Animal groups MkM/g MkM/g MkM/g MkM/g nkm/mg/min | μm/mg/min 0.46:0.01 | 2.32:0.06 | 0.310.02 | 0.5220.07 | 6.44 x 0.10 | 3,440.11
Тварини Кк) ГПМКІ 0,22:0,01 | 8,5250,11 | 0,11-0,051| 0,2020,03 | 2,88:20,17 | 1,00ж0,07 (контроль) -52,1 У) | (267,2 Ус) | (-64,5 95 -61,5 95 -55,3 90 -71,0 95Animals Kk) HPMKI 0.22:0.01 | 8.5250.11 | 0.11-0.051| 0.2020.03 | 2.88:20.17 | 1.00x0.07 (control) -52.1 V) | (267.2 Us) | (-64.5 95 -61.5 95 -55.3 90 -71.0 95
Тварини з ГПМКагліцині0,34:20,027| 5,22ж0,21710,18:20,067| 0,3350,0175 | 5,22ж0,127 12,7750,107 (200 мг/кг) -54 96 -38 95 -63 90 -65 95 -81 95 177 90Animals with GPMKaglycinin0.34:20.027| 5.22х0.21710.18:20.067| 0.3350.0175 | 5.22x0.127 12.7750.107 (200 mg/kg) -54 96 -38 95 -63 90 -65 95 -81 95 177 90
МКУ ліцинетіотриазолі Я 0,44ж0,017| 3,85--0,127 10,4750,037 0,5720,037 | 7,89-0,337 | 3,95:50,227 (250 мг/кг) (-100 95) | (-5495) | (4327 95) | (418595) | (-174 96) | (4295 95)MCU of lycinethiotriazole I 0.44x0.017| 3.85--0.127 10.4750.037 0.5720.037 | 7.89-0.337 | 3.95:50.227 (250 mg/kg) (-100 95) | (-5495) | (4327 95) | (418595) | (-174 96) | (4295 95)
Тварини З . 0,320,02 | 5,820,15 | 0,16:0,05| 0,28:20,03 | 4,85:40,15 | 2,250,15 мм (500 (у3695) | (3295) | (я4595) | (44095) | (46895) | (1120 96)Animals Z. 0.320.02 | 5,820.15 | 0.16:0.05| 0.28:20.03 | 4.85:40.15 | 2,250,15 mm (500 (y3695) | (3295) | (y4595) | (44095) | (46895) | (1120 96)
Таблиця 4Table 4
Вміст показників ГАМК-ергічної системи в корі головного мозку щурів на 4-ту добу ішемії (на прикладі співвідношення гліцинктіотриазолін 4:1 відповідно)Content of indicators of the GABA-ergic system in the cerebral cortex of rats on the 4th day of ischemia (on the example of the ratio of glycinctiotriazoline 4:1, respectively)
ГАМК Я ГДК, ГАМК-Т контроль -71,0 96 -63,7 Чо -65,8 90 -27,5 о -90,0 о 200 мг/кг -167 90 -179 95 -119 95 -16 95 -33 до пішине отри з850и15 | 7,7820,33" 1421» 151030,77 152507" (250 мг/кг) (1244 95) (4233 95) (4183 95) (-16,3 95) (-37 95)GABA I HDC, GABA-T control -71.0 96 -63.7 Cho -65.8 90 -27.5 o -90.0 o 200 mg/kg -167 90 -179 95 -119 95 -16 95 - 33 to the foot of the otra with 850 and 15 | 7.7820.33" 1421" 151030.77 152507" (250 mg/kg) (1244 95) (4233 95) (4183 95) (-16.3 95) (-37 95)
Тварини Кк! й 2,65:0,06 5,1502 9,750,11 16,8:20,35 20,5:20,55Animals Kk! and 2.65:0.06 5.1502 9.750.11 16.8:20.35 20.5:20.55
Таким чином, можна зробити наступні висновки. Призначення тваринам з ГЛМК фіксованої комбінації гліцину з тіотриазоліном призводило до значної активації окисної продукції енергії на дикарбоновій ділянці циклу Кребса, про що свідчить підвищення рівня малату і підвищення активності СДГ (табл. 3). При цьому спостерігалося підвищення активності цитохром-С- оксидази і рівня ізоцитрату (табл. 3), що забезпечувало підвищення продукції АТФ. Паралельно відмічалося зростання рівня АДФ і зниження рівня АМФ (табл. 2). Гліцин у поєднанні з тіотриазоліном пригнічував активність анаеробного гліколізу (знижував рівень лактату), зменшував ,витрати" гальмівних амінокислот у компенсаторному і енергетично менш вигідному шунті Робертса. Також підвищувався рівень глутамату, ГАМК та гліцину на фоні зниження активності ГДК (глутаматдекарбоксилази) і ГАМК-Т (ГАМК-трансферази) (табл. 4). Збільшення рівня гальмівних амінокислот під дією вказаної комбінації обмежувало дію ЗАК-системи мозку і, тим самим, посилювало сумарну нейропротективну дію препарату. Фіксована комбінація гліцину з тіотриазоліном чинила позитивний вплив на окисну продукцію енергії у головному мозку щурів з ГПМК, та інтенсифікувала транспорт і утилізацію енергії, про що свідчать відповідні підвищення активності м-КФК і АТФф-азної активності у серії тварин, яким вводили гліцин разом з тіотриазоліном (табл. 2).Thus, the following conclusions can be drawn. The administration of a fixed combination of glycine and thiotriazoline to animals with GLMK led to a significant activation of oxidative energy production in the dicarbonic part of the Krebs cycle, as evidenced by an increase in the level of malate and an increase in the activity of SDH (Table 3). At the same time, an increase in the activity of cytochrome-C oxidase and the level of isocitrate was observed (Table 3), which ensured an increase in ATP production. In parallel, an increase in the level of ADP and a decrease in the level of AMP were noted (Table 2). Glycine in combination with thiotriazoline inhibited the activity of anaerobic glycolysis (reduced the level of lactate), reduced the "expenditure" of inhibitory amino acids in the compensatory and energetically less profitable Roberts shunt. The level of glutamate, GABA and glycine also increased against the background of a decrease in the activity of GDK (glutamate decarboxylase) and GABA-T (GABA-transferases) (Table 4). The increase in the level of inhibitory amino acids under the influence of the indicated combination limited the action of the brain's ZAC system and, thereby, enhanced the total neuroprotective effect of the drug. The fixed combination of glycine with thiotriazoline had a positive effect on oxidative energy production in the main in the brains of rats with HPMC, and intensified the transport and utilization of energy, as evidenced by the corresponding increase in the activity of m-CFC and ATPase activity in a series of animals that were injected with glycine together with thiotriazoline (Table 2).
Виражена первинна нейропротективна дія комбінації гліцину з тіотриазоліном пояснюється взаємопосилюючою дією вказаних препаратів. Так, тіотриазолін, який є ефективним скавенджером активних форм кисню, обмежує окисну модифікацію білкових структур рецепторів у т.ч. і ММОА Нед/Охі-залежним шляхом, попереджує формування енергетичного дефиціту, оксидативного стресу. Гліцин, завдяки з'єднанню з гліциновими сайтами ММОА- рецепторів, забезпечує нормальне функціонування всього рецепторно-іоноформного комплексу, попереджуючи його гіперактивацію і, тим самим, обмежує глутаматну ексайтотоксичність і посилює дію іонів магнію.The pronounced primary neuroprotective effect of the combination of glycine and thiotriazoline is explained by the mutually reinforcing effect of the indicated drugs. Thus, thiotriazoline, which is an effective scavenger of reactive oxygen species, limits the oxidative modification of protein structures of receptors, including and MMOA in a Ned/Ohi-dependent way, prevents the formation of energy deficit, oxidative stress. Glycine, thanks to the connection with glycine sites of MMOA receptors, ensures the normal functioning of the entire receptor-ionoform complex, preventing its hyperactivation and, thereby, limits glutamate excitotoxicity and enhances the action of magnesium ions.
Таким чином, пропонований засіб забезпечує більш високу первинну нейропротективну активність у порівнянні з відомими засобами та має більш широкий спектр біологічної дії.Thus, the proposed agent provides a higher primary neuroprotective activity compared to known agents and has a wider spectrum of biological action.
Таблетки, що містять гліцин і тіотриазолін, виготовляють покритими оболонкою або без оболонки. Ядро таблеток виготовляють різними способами, наприклад шляхом отримання порошкоподібної суміші цих активних інгредієнтів з додаванням достатньої кількості допоміжнихTablets containing glycine and thiotriazoline are manufactured coated or uncoated. The core of the tablets is made in various ways, for example by obtaining a powdered mixture of these active ingredients with the addition of a sufficient amount of auxiliary
Зо речовин і подальшого пресування. До складу таблеток входять різні допоміжні речовини, які впливають на фізико-хімічні властивості, наприклад поліфункціональні допоміжні речовини, наповнювачі, розпушувачі, антифрикційні речовини і т. ін.From substances and subsequent pressing. The composition of the tablets includes various auxiliary substances that affect the physical and chemical properties, for example, multifunctional auxiliary substances, fillers, disintegrants, antifriction substances, etc.
Капсули виготовляють шляхом дозування суміші активних компонентів гліцину і тіотриазоліну і допоміжних речовин в капсули, які можуть містити разову або вищу терапевтичнуCapsules are made by dosing a mixture of the active components of glycine and thiotriazoline and auxiliary substances into capsules, which may contain a single or higher therapeutic
З5 дозу пропонованого засобу.C5 dose of the proposed remedy.
Розчин для ін'єкцій, що містить як активні речовини гліцин і тіотриазолін, готують як з використанням стабілізатора, так і без нього. Можливе використання речовин, які дозволяють досягти ізотонічності розчину. Розчин виготовляють різних концентрацій, які містять терапевтичну дозу пропонованого комбінованого лікарського засобу.The solution for injections, containing both active substances glycine and thiotriazoline, is prepared both with the use of a stabilizer and without it. It is possible to use substances that allow to achieve isotonicity of the solution. The solution is made in different concentrations, which contain a therapeutic dose of the proposed combined medicinal product.
Для виготовлення інфузійних розчинів комбінованого препарату гліцину з тіотриазоліном можуть використовуватися фізіологічні розчини різного складу.Physiological solutions of different compositions can be used for the manufacture of infusion solutions of the combined preparation of glycine with thiotriazoline.
Таким чином, використання запропонованого засобу дозволить розширити вітчизняний арсенал лікарських засобів, які можна застосовувати в неврології для первинної нейропротекції, і які є безпечними і мають високу ефективність.Thus, the use of the proposed tool will expand the domestic arsenal of drugs that can be used in neurology for primary neuroprotection, and which are safe and highly effective.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201612503A UA114270C2 (en) | 2016-12-08 | 2016-12-08 | COMBINED MEDICINE FOR PRIMARY NEUROPROTECTION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201612503A UA114270C2 (en) | 2016-12-08 | 2016-12-08 | COMBINED MEDICINE FOR PRIMARY NEUROPROTECTION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114270C2 true UA114270C2 (en) | 2017-05-10 |
Family
ID=74306485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201612503A UA114270C2 (en) | 2016-12-08 | 2016-12-08 | COMBINED MEDICINE FOR PRIMARY NEUROPROTECTION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA114270C2 (en) |
-
2016
- 2016-12-08 UA UAA201612503A patent/UA114270C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2207569B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin | |
| KR20160094451A (en) | Compositions comprising s-adenosylmethionine and a gallic acid ester | |
| RU2582962C1 (en) | Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) | |
| RU2636616C1 (en) | Combined drug for primary neuroprotection | |
| UA114270C2 (en) | COMBINED MEDICINE FOR PRIMARY NEUROPROTECTION | |
| US20200101032A1 (en) | Method for enhancing energy production and metabolism in cells | |
| CN108703946B (en) | A kind of transdermal absorption formulation for treating diabete peripheral herve pain | |
| JP2002536325A (en) | L-arginine-based formulations for treating diseases and methods of using the same | |
| EA020800B1 (en) | Pharmaceutical composition having a neuroprotective, nootropic, antiamnesic effect, and method for preventing and/or treating states associated with cerebral circulation disorders, cerebrovascular and neurodegenerative diseases | |
| RU2228746C1 (en) | Antihyperlipidemic agent (variants) | |
| Maevsky et al. | Succinate as a mobilization cue | |
| RU2818764C1 (en) | Antioxidant preparation for treatment and prevention of cardiac pathologies in animals | |
| EP1010429B1 (en) | Pharmaceutical composition, in particular for dietetical use comprising a derivative of pyruvic acid and unripe bitter orange extract | |
| WO2015012779A1 (en) | Medicinal agent having a cardioprotective effect | |
| RU2505297C1 (en) | Agent for drug-induced correction of nitroxydergic disorders | |
| Reinisch et al. | 504 A Double-Blind, Double-Dummy, Randomized, Controlled, Multicenter Trial On the Efficacy and Safety of Azathioprine Vs mesalamine for Prevention of Clinical Relapses in Crohn's Disease Patients with Postoperative Moderate or Severe Endoscopic Recurrence | |
| US20200345768A1 (en) | Zinc picolinate, magnesium picolinate and selenium methionine compositions and methods of use | |
| US20160143885A1 (en) | Treatment Method for Steroid Responsive Dermatoses | |
| RU2627458C1 (en) | Method for correction of lipid peroxidation processes in patients with acute myocardial infarction | |
| Crone et al. | Non-herbal nutritional supplements—the next wave: a comprehensive review of risks and benefits for the CL psychiatrist | |
| RU2597785C1 (en) | Hepatoprotective, cardioprotective and placentaprotective, uterolith and no-mimetic combined drug | |
| Amarh et al. | Strategies for prevention and management of QT interval prolongation and torsades de pointes | |
| US20100197635A1 (en) | Treatment of tardive dyskinesia with pyridoxal 5'-phosphate | |
| JPS6354690B2 (en) | ||
| RU2153880C1 (en) | General tonic agent for prophylaxis and treatment of patients with cardiovascular system disease |