UA112898C2

UA112898C2 - INDOLCARBONITRILES AS SELECTIVE MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR

Info

Publication number: UA112898C2
Application number: UAA201413783A
Authority: UA
Inventors: Філіп Стюарт Тернбулл; Родолфо Каділлья
Original assignee: Ґлаксосмітклайн Інтеллекчуал Проперті (№ 2) Лімітед
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-15
Publication date: 2016-11-10
Also published as: MA37847B1; MA37847A1

Abstract

Заявлений винахід стосується нестероїдних сполук, які є модуляторами андрогенного рецептора, а також способів отримання та застосування таких сполук.The present invention relates to non-steroidal compounds that are modulators of the androgen receptor, as well as methods for preparing and using such compounds.

Description

Заявлений винахід стосується нестероїдних сполук, які є модуляторами андрогенного рецептору та способів їх лікувального застосування.The claimed invention relates to non-steroidal compounds that are androgen receptor modulators and methods of their therapeutic use.

Ліганди стероїдного ядерного рецептора (ЯР), як відомо, відіграють важливу роль як у чоловічому, так і у жіночому здоров'ї. Тестостерон (Т) та дигідротестостерон (ДП) є ендогенними стероїдними лігандами для андрогенного рецептору (АР), якій, очевидно, відіграє важливу роль у кожному типі тканини, знайденої у організмі ссавця. Під час розвитку плода андрогени відіграють важливу роль у статевому розмежуванні та у розвитку чоловічих статевих органів. Крім того, андрогени опосередковують статевий розвиток протягом пубертатного періоду. У дорослому організмі андрогени виконують різні функції, як--о функцію стимулювання та підтримки чоловічих допоміжних статевих органів та підтримки опорно-рухового апарату.Steroid nuclear receptor (NSR) ligands are known to play an important role in both male and female health. Testosterone (T) and dihydrotestosterone (DHT) are endogenous steroid ligands for the androgen receptor (AR), which apparently plays an important role in every tissue type found in the mammalian body. During fetal development, androgens play an important role in sex differentiation and male genital development. In addition, androgens mediate sexual development during puberty. In the adult body, androgens perform various functions, such as the function of stimulating and supporting the male accessory genitals and supporting the musculoskeletal system.

Опосередкованим андрогенами поведінковими аспектами є, наприклад, когнітивна функція, сексуальність, агресія та настрій. Андрогени фізіологічно впливають на шкіру, кістки та скелетні м'язи, а також на кров, ліпіди та клітини крові. (Спапа, С. апа М/пірріє, С. Апагодеп5 апаAndrogen-mediated behavioral aspects include, for example, cognitive function, sexuality, aggression, and mood. Androgens physiologically affect skin, bone, and skeletal muscle, as well as blood, lipids, and blood cells. (Spapa, S. apa M/pirrie, S. Apagodep5 apa

Апагодеп Несеріог5. ("Андрогени та андрогенні рецептори") Кіпуег Асадетіс Рибіїзпегв: Вовіоп,Apagodep Neseriog5. ("Androgens and Androgen Receptors") Kipueg Asadetis Rybiizpegv: Voviop,

МА, 2002)MA, 2002)

Багато клінічних досліджень з застосуванням тестостерону показали значний приріст м'язової маси та функції разом зі зменшенням вісцерального жиру (див., наприклад, Віавіп (2003) 5. У. Сегопіо!. А Віої. сі. Мед. 5сі. 58:1002-8 та Регтапао, А. А. еї аї. (2002) Ат. 9. РНувз.Many clinical studies using testosterone have shown significant gains in muscle mass and function along with reductions in visceral fat (see, for example, Wiavip (2003) 5. U. Segopio!. A Vioi. si. Med. 5si. 58:1002- 8 and Regtapao, A. A. (2002) At. 9. RNuvz.

Епдо. Меї. 282: Еб01-Е607). Андроген-заміщувальна терапія (АЗТ) у чоловіків покращує параметри складу тканин тіла, як--о м'язову масу, силу та мінеральну щільність кісткової тканини (див., наприклад, Азіпапа, 5. еї аї. (2004) 9. Сег., Зегіе5 А: Віої. сі. Мей. зсі. 59: 461- 465). Існують також докази поліпшення менш помітних параметрів, як-то лібідо та настрою.Epdo. May 282: Eb01-E607). Androgen replacement therapy (AZT) in men improves parameters of body tissue composition, such as muscle mass, strength, and bone mineral density (see, for example, Azipapa, 5. ей ай. (2004) 9. Seg. , Zegie5 A: Vioi. si. Mei. ssi. 59: 461-465). There is also evidence of improvements in less obvious parameters such as libido and mood.

Андрологи та інші фахівці все частіше застосовують андрогени для лікування симптомів дефіциту андрогенів. АЗТ-терапія з застосуванням тестостерону та його конгенерів є доступною у вигляді лікарських засобів для трансдермального, ін'єкційного та перорального застосування, хоча поточні параметри лікування мають протипоказання (наприклад, рак простати) та побічні дії, як--о збільшення гематокриту, печінкову токсичність та апное уві сні. Побічні дії при андрогенній терапії у жінок охоплюють акне, гірсутизм та зниження рівнів холестерину у вигляді ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Помітні побічні дії спостерігали також у чоловіків.Andrologists and other specialists are increasingly using androgens to treat symptoms of androgen deficiency. AZT therapy with testosterone and its congeners is available as transdermal, injectable, and oral drugs, although current treatment options have contraindications (eg, prostate cancer) and side effects such as increased hematocrit, liver toxicity and sleep apnea. Adverse effects of androgen therapy in women include acne, hirsutism, and decreased high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels. Noticeable side effects were also observed in men.

Агенти, які можуть вибірково забезпечити перевагу андрогенів та значно зменшити профіль побічних дій матимуть велику терапевтичну цінність. Цікаво, що певні ЯР-ліганди, як відомо, діють вибірковим для тканини чином (див., наприклад, Зтійй еї аї!. (2004) Епадос. Кем. 2545-71) та така вибірковість обумовлена специфічною здатністю цих лігандів діяти у якості агоністів у деяких тканинах у той час, як у інших тканинах вони не спричинюють жодної дії або навіть діють у якості антагоністів, отже ці молекули позначають терміном "селективний модулятор рецептора" (СМР). У якості агоніста тут позначено синтетичну сполуку, яка зв'язується з позаклітинним рецептором та імітує дію природного гормону, а. сполука, яка пригнічує дію природного гормону отримала назву антагоніста. Термін "модулятори" має відношення до сполук, наділених різними типами активності від повного агонізму до часткового агонізму та повного антагонізму.Agents that can selectively provide androgen advantage and significantly reduce the side effect profile will be of great therapeutic value. Interestingly, certain AR ligands are known to act in a tissue-selective manner (see, for example, Ztiy ei ai!. (2004) Epados. Chem. 2545-71) and such selectivity is due to the specific ability of these ligands to act as agonists in some tissues, while in other tissues they cause no action or even act as antagonists, hence these molecules are designated by the term "selective receptor modulator" (SRM). A synthetic compound that binds to an extracellular receptor and imitates the action of a natural hormone is designated as an agonist here. a compound that suppresses the action of a natural hormone is called an antagonist. The term "modulators" refers to compounds endowed with different types of activity from full agonism to partial agonism and full antagonism.

СМАР (селективні модулятори андрогенних рецепторів) є перспективним класом малих молекул фармакотерапевтичних речовин, з допомогою яких є можливість набути важливих переваг андрогенної терапії без небажаних побічних дій. Багато СМАР-сполук, які демонструють вибіркові для тканини дії зараз знаходяться ще на ранніх стадіях розробки (див., наприклад, Мойіег, М. Г. еї аї. (2009) 9). Мед. Спет. 52(12): 3597-617), наприклад, одна така примітна молекула СМАР, яка має назву Озіагіпе "м нещодавно пройшла перший та другий етап клінічних випробувань (див., наприклад, 2іЇрегтіпі, М. ЕР. та Бор», А. 5. (2009) Ешиге ОпсоЇоду 5(8):1211-20. Схоже, що дія цієї сполуки веде до збільшення кількості загальної вільної від жиру маси тіла та до підсилення функціональних здібностей. Завдяки підвищеній вибірковості анаболічних властивостей та проявленим активним андроген-зберігаючим властивостям,SMARs (selective androgen receptor modulators) are a promising class of small molecule pharmacotherapeutic substances, with the help of which it is possible to acquire important advantages of androgen therapy without unwanted side effects. Many tissue-selective SMAP compounds are currently in the early stages of development (see, e.g., Moyieg, MG, et al. (2009) 9). Honey. Spent 52(12): 3597-617), for example, one such remarkable SMAP molecule called Oziagipe recently passed the first and second phase of clinical trials (see, for example, 2iregtipi, M. ER. and Bohr, A. 5. (2009) Eshige Opsoiodu 5(8):1211-20. The action of this compound appears to lead to an increase in total fat-free body mass and an increase in functional capacity. Due to the increased selectivity of the anabolic properties and the demonstrated active androgen-sparing properties ,

СМАР-сполуки повинні бути корисними у запобіганні та/або лікуванні багатьох жіночих та чоловічих хвороб, які охоплюють, але без обмеження саркопенію, кахексию (у тому числі недуги, пов'язані з раком, серцевою недостатністю, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) та кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), нетриманням «сечі, остеопорозом, слабкістю, сухістю очей та іншими хворобливими станами, пов'язаними зі старінням або з андрогенною нестачею (див., наприклад, Но еї аїЇ. (2004) Сигг Оріп ОреїеїLubricant compounds should be useful in the prevention and/or treatment of many female and male diseases, including but not limited to sarcopenia, cachexia (including conditions associated with cancer, heart failure, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and end-stage chronic renal failure (CKD), urinary incontinence, osteoporosis, weakness, dry eyes, and other disease states associated with aging or androgen deficiency (see, e.g., No ei aiYi. (2004) Sigg Orip Oreiyi

Супесої. 16:405-9; АїрааїЇ еї а. (2006) Розідгад Меа у 82:693-6; Сатіпії єї а. (2009) У Ат Сої!Supesoi 16:405-9; Airaiyi ei a. (2006) Mea's Ridgad in 82:693-6; Satipia her a. (2009) In At Soi!

Сагаїйої!. 54(10):919-27; ІеєПато еї аї. (2010) У Ат Сої! Сагаїйоі. 56(16):1310-6; Змапбего (2010) СиSagaiyoi!. 54(10):919-27; IeeePato ei ai. (2010) In At Soi! Sahaiyoi. 56(16):1310-6; Zmapbego (2010) Sy

Оріп Еподосіїіпо! Оіабеїез Обев. 17(3):257-61 та Маттавдом еї аї. (2011) Іпї Огої Мернгої! 43:1003- 60 8). СМАР-сполуки також демонструють можливість їх застосування у сприянні регенерації та відновленні м'язів (див., наприклад, з5егїтга еї а. (Ерир 2012 Арг 12) дої:10.1093 / Сегопа / ді5 083), а також у гормональній контрацепції у чоловіків, у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГІПЗ3) та при загоюванні ран (див., наприклад, Оетіїпуд (2009) еРіавіу 9:е9).Orip Epodosiiipo! Oiabeiez Obev. 17(3):257-61 and Mattavdom ei ai. (2011) Yippie Ohoi Merngoi! 43:1003-60 8). SMAR compounds also demonstrate the possibility of their use in promoting muscle regeneration and recovery (see, for example, z5egitga ei a. (Eryr 2012 Arg 12) doi:10.1093 / Segopa / di5 083), as well as in hormonal contraception in men, in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH3) and in wound healing (see, for example, Oetiipud (2009) eReaviu 9:e9).

Предклінічні дослідження та новітні клінічні дані свідчать про наявність терапевтичного потенціалу СМАР-сполук у вирішенні незадоволених медичних потреб багатьох пацієнтів.Preclinical studies and recent clinical data indicate the presence of therapeutic potential of SMAP compounds in solving the unmet medical needs of many patients.

Показано наявність переваг цього класу сполук у порівнянні зі стероїдними андрогенами (наприклад, вибіркова до типу тканин активність, прийнятність до перорального застосування, селективність до адренергічних рецепторів та втрата андрогенної дії), яка обіцяє велике майбутнє для їх терапевтичного застосування. Відповідно, у цей галузі знань залишається потреба у отриманні нових СМАР-сполук для терапевтичного застосування.The presence of advantages of this class of compounds compared to steroid androgens (for example, tissue type-selective activity, acceptability for oral administration, selectivity for adrenergic receptors and loss of androgenic action) has been shown, which promises a great future for their therapeutic use. Accordingly, in this field of knowledge, there is still a need to obtain new SMAP compounds for therapeutic use.

Заявлений винахід стосується нестероїдних сполук, які є модуляторами андрогенного рецептору, а також застосування цих сполук у терапії.The claimed invention relates to non-steroidal compounds that are androgen receptor modulators, as well as the use of these compounds in therapy.

Стисло кажучи, у одному аспекті, заявленим винаходом передбачені сполуки за Формулою (І): в!Briefly, in one aspect, the claimed invention provides compounds of Formula (I): c!

МС, й в? хх в або їх солі, в яких:MS, and in? xx in or their salts, in which:

У означає одиничний або подвійний зв'язок;U means a single or double bond;

В! --СЕз, --СЕМ або гало;IN! --SEz, --SEM or halo;

ВАН, Сізалкіл або -СНЕ»;VAN, Sizalkil or -SNE";

ВЗ - Н або С. залкіл; ви - -К(Ф)ОснН», -С(СНз)25ОН, -СНгОН, -СНа5СН», -СНаВ(О)2СНз, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало; таVZ - H or S. zalkil; you - -K(F)OsnH», -C(CH3)25OH, -CHgOH, -CHa5CH», -CHNaB(O)2CH3, -C(O)CH3 or phenyl or pyridinyl, where the specified phenyl or pyridinyl is optionally substituted by one or two groups selected from -SEM and halo; and

Во - Н або метил.Vo - H or methyl.

В іншому аспекті винаходу, У А", В, ВЗ та ЕЕ? є такими, як визначено вище та В" - - с(Фосн», -С(СНз)259ОН, -С(СНз)(СЕз)ОН, -СН2ОН, -СНаЗСНз, -СН2Б(О)25СНз, -С(О0)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало.In another aspect of the invention, A", B, BZ and EE? are as defined above and B" - - c(Phosn), -C(CH3)259OH, -C(CH3)(CE3)OH, -CH2OH .

В окремому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; Е! - -СЕз, --СЕМ або гало; В2-Н, С:-залкіл або -СНЕ»; ВЗ-Н;In a separate embodiment of the invention, U means a single or double bond; IS! - -SEz, --SEM or halo; B2-H, C:-alkyl or -SNE"; VZ-N;

В - -Ф(СНз)(СЕз)ОнН, -СНаЗСН»з, -СНаЗ(О)2СНзі, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та Р: є метилом.B - -F(CH3)(CE3)OnH, -CH3CH33, -CH33(O)2CH3, -C(O)CH3 or phenyl or pyridinyl, where said phenyl or pyridinyl is optionally substituted by one or two groups selected from -SEM and halo and P: is methyl.

В іншому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; В! - -СЕз, -СЕМ або гало; К2-Н, Сі-залкіл або -СНЕ»; ВЗ є Сз.з алкілом;In another embodiment of the invention, U means a single or double bond; IN! - -SEz, -SEM or halo; K2-H, Si-alkyl or -SNE"; VZ is Cz.z alkyl;

В - -Ф(СНз)(СЕз)ОнН, -СНаЗСН»з, -СНаЗ(О)2СНзі, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та 5 - Н або метил.B - -F(CH3)(CE3)OnH, -CH3CH33, -CH33(O)2CH3, -C(O)CH3 or phenyl or pyridinyl, where said phenyl or pyridinyl is optionally substituted by one or two groups selected from -SEM and halo and 5 - H or methyl.

В іншому аспекті заявленого винаходу передбачено фармацевтичну композицію, яка містить сполуку заявленого винаходу та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.Another aspect of the claimed invention provides a pharmaceutical composition that contains a compound of the claimed invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Іншим аспектом заявленого винаходу передбачено сполуку за винаходом для застосування у якості активної терапевтичної речовини.Another aspect of the claimed invention provides a compound according to the invention for use as an active therapeutic substance.

Іншим аспектом заявленого винаходу передбачено сполуку за винаходом для застосування у прискоренні загоєння ран та опіків та у лікуванні гіпогонадизму, саркопенії, остеопорозу, атрофії м'язів, захворювань, які викликають виснаження, кахексії (у тому числі видів кахексії,Another aspect of the claimed invention provides a compound of the invention for use in accelerating the healing of wounds and burns and in the treatment of hypogonadism, sarcopenia, osteoporosis, muscle atrophy, diseases that cause wasting, cachexia (including types of cachexia,

пов'язаних з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, ВІЛ та лікуванням ВІЛ, цукровим діабетом першого та другого типу), слабкості, сухості очей, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою таassociated with cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), end-stage chronic renal failure (CKD), heart failure, HIV and HIV treatment, type 1 and type 2 diabetes), weakness, dry eyes, hyperplasia and prostate cancer, breast cancer, vasomotor conditions associated with menopause and

З андропаузою, сексуальної та еректильної дисфункції, депресії, фіброзного захворювання матки, ендометріозу, нетримання сечі (у тому числі нетримання сечі, пов'язаного з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна), акне, гірсутизму, застосування для чоловічої контрацепції, у лікуванні імпотенції, застосування у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої), у якості стимулятора гемопоезу, а також у якості анаболічного агента.With andropause, sexual and erectile dysfunction, depression, fibroid disease of the uterus, endometriosis, urinary incontinence (including urinary incontinence associated with the exhaustion of muscles and / or muscle tissue of the pelvic floor), acne, hirsutism, use for male contraception, in the treatment of impotence, use in hormone replacement therapy (both male and female), as a hematopoiesis stimulator, and as an anabolic agent.

В іншому аспекті заявленого винаходу передбачено застосування сполуки заявленого винаходу у виробництві лікарського засобу для прискорення загоєння ран та для лікування захворювань, вибраних з групи, яка охоплює гіпогонадизм, саркопенію, остеопороз, атрофію м'язів, хвороби, які викликають виснаження, атрофію м'язів та кахексію (в тому числі атрофію м'язів та кахексію, пов'язані з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, захворюванням на ВІЛ та його лікуванням та цукровим діабетом першого та другого типу), слабкість, сухість очей, гіперплазію та рак передміхурової залози, рак молочної залози, вазомоторні стани, пов'язані з менопаузою та андропаузою, сексуальну та еректильну дисфункцію, депресію, фіброзне захворювання матки, ендометріоз, нетримання сечі (у тому числі нетримання сечі, яке пов'язане з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна), акне, гірсутизм, а також застосування цієї сполуки для чоловічої контрацепції, у лікуванні імпотенції, у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої), у якості стимулятора гемопоезу, а також у якості анаболічного агента.Another aspect of the claimed invention provides the use of a compound of the claimed invention in the manufacture of a medicament for the acceleration of wound healing and for the treatment of diseases selected from the group consisting of hypogonadism, sarcopenia, osteoporosis, muscle atrophy, wasting diseases, muscle atrophy and cachexia (including muscle atrophy and cachexia associated with cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), end-stage chronic renal failure (CKD), heart failure, HIV disease and its treatment, and type 1 and type 2 diabetes second type), weakness, dry eyes, prostate hyperplasia and cancer, breast cancer, vasomotor conditions associated with menopause and andropause, sexual and erectile dysfunction, depression, fibroid disease of the uterus, endometriosis, urinary incontinence (including incontinence urine, which is associated with the exhaustion of muscles and / or tissues of the muscles of the pelvic floor), acne, hirsutism, as well as the use of of this compound for male contraception, in the treatment of impotence, in hormone replacement therapy (both male and female), as a stimulator of hematopoiesis, and also as an anabolic agent.

В іншому аспекті заявленого винаходу передбачено спосіб лікування гіпогонадизму, саркопенії, остеопорозу, атрофії м'язів, захворювань, які викликають виснаження, кахексії (у тому числі видів кахексії, пов'язаних з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, ВІЛ та лікуванням ВІЛ, цукровим діабетом першого та другого типу), слабкості, сухості очей, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та андропаузою, хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ), сексуальної та еректильної дисфункції, депресії, фіброзного захворювання матки, ендометріозу, нетримання сечі (у тому числі нетримання сечі, пов'язаного з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна), акне, гірсутизму, імпотенції, спосіб, прийнятний для застосування у чоловічій контрацепції, у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої) або у якості стимулятора гемопоезу, який полягає у застосуванні сполуки заявленого винаходу.Another aspect of the claimed invention provides a method of treating hypogonadism, sarcopenia, osteoporosis, muscle atrophy, diseases that cause wasting, cachexia (including types of cachexia associated with cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), end-stage chronic renal failure (CKD), heart failure, HIV and HIV treatment, type 1 and type 2 diabetes), weakness, dry eyes, prostate hyperplasia and cancer, breast cancer, vasomotor conditions associated with menopause and andropause, chronic obstructive lung disease (COPD), sexual and erectile dysfunction, depression, fibroid disease of the uterus, endometriosis, urinary incontinence (including urinary incontinence associated with wasting of muscles and / or pelvic floor muscle tissue), acne, hirsutism , impotence, a method acceptable for use in male contraception, in hormone replacement therapy (both male and female) or as a stimulant atory of hematopoiesis, which consists in the application of the compound of the claimed invention.

В іншому аспекті, заявленим винаходом передбачено спосіб лікування пошкоджень м'язів та прискорення м'язового відновлення, який полягає у застосуванні сполуки заявленого винаходу.In another aspect, the claimed invention provides a method of treating muscle damage and accelerating muscle recovery, which consists in the use of a compound of the claimed invention.

Також винаходом передбачено застосування сполуки заявленого винаходу у лікуванні пошкоджень м'язів або у прискоренні м'язового відновлення. Додатково передбачено застосування сполуки заявленого винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування пошкоджень м'язів або прискорення м'язового відновлення.The invention also provides for the use of the compound of the claimed invention in the treatment of muscle damage or in the acceleration of muscle recovery. In addition, the application of the compound of the claimed invention is provided in the production of a medicinal product for the treatment of muscle damage or acceleration of muscle recovery.

В одному аспекті, заявленим винаходом передбачені сполуки за Формулою (1): в!In one aspect, the claimed invention provides compounds of Formula (1): c!

МеMe

ХH

ЗХ в?ХХ in?

БаBa

Ку) або їх солі, в яких:Ku) or their salts, in which:

В! --СЕз, --СЕМ або гало;IN! --SEz, --SEM or halo;

В2-Н, Сі-ззалкіл або -СНЕ»;B2-H, Si-zalkyl or -SNE";

Вз - Н або С. залкіл;Vz - H or S. zalkil;

в - -К(О0)ОсСН», -С(СНаз)25 ОН, -СНгОН, -СНаЗСН», -СНаВ(О)2»СНвз, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало; таin - -K(O0)OsCH», -C(CHnaz)25 OH, -CHnOH, -CHnaZCH», -CHnaB(O)2»CHnz, -C(O)CHnz or phenyl or pyridinyl, where phenyl or pyridinyl is indicated is optionally substituted with one or two groups selected from -SEM and halo; and

В» - Н або метил.B" - H or methyl.

В іншому аспекті винаходу, У А", 82, ВЗ та ЕК? є такими, як визначено вище та КЕ" - - сС(ФфОснН», -С(СНз2г5ОНн, -С(СНз3 (СЕЗОН, -СНгОН, -СНоЗОСНз, -СНаЗ(О)р»сСН», -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало.In another aspect of the invention, U A", 82, VZ and EC? are as defined above and KE" - - cC(FfOsnH", -C(CH32g5OHn, -C(CH3 (SEZON, -CHgOH, -CHnoZOCHn, - CNaZ(O)p»cCH», -C(O)CH3 or phenyl or pyridinyl, wherein said phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or two groups selected from -CEM and halo.

В одному втіленні У означає одиничний або подвійний зв'язок;In one embodiment, U represents a single or double bond;

В'- -СЕз, -СЕМ або гало; Б2-Н, Сіз алкіл або -СНЕ»; ВЗ - Н або Сіз алкіл; Б" ів, -В'- -SEz, -SEM or halo; B2-H, Cis alkyl or -СНЕ"; BZ - H or Cis alkyl; B" iv, -

СНгВ(О)2ОНз та КЕ - Н або метил. У окремому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; ВЕ! - -СЕз, --СЕМ або гало; К2-Н, Сі-залкіл або -СНЕ»:; ВЗ-Н;СНгВ(О)2ОН3 and КЕ - H or methyl. In a separate embodiment of the invention, U means a single or double bond; Whew! - -SEz, --SEM or halo; K2-H, Si-alkyl or -СНЕ»:; VZ-N;

В - -Ф(СНзСЕзЗОН, -СНезСН»з, -СНагв(0)2СНз, -С(О0)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та РБ5 є метилом.B - -F(CHzSEzZON, -CHezCH»z, -CHNag(0)2CHz, -C(O0)CHz or phenyl or pyridinyl, where said phenyl or pyridinyl is optionally substituted by one or two groups selected from -SEM and halo and RB5 is methyl.

В іншому втіленні винаходу У означає одиничний або подвійний зв'язок; КЕ! - -СЕз, -СЕМ або гало; К--Н, Сі-з алкіл або -СНЕ»; ВЗ є Сіз алкілом; К? - -«С(СНз) (СЕЗОН, -СНоЗСН», -In another embodiment of the invention, U means a single or double bond; KE! - -SEz, -SEM or halo; K--H, C-z alkyl or -СНЕ"; BZ is Cis alkyl; K? - -"С(СН3) (SEASON, -СНоЗСН", -

СнНгВ(О)2СН:і, -С(0)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та Р» - Н або метил.SnHgB(O)2CH:i, -C(O)CH3 or phenyl or pyridinyl, wherein said phenyl or pyridinyl is optionally substituted by one or two groups selected from -SEM and halo and P» - H or methyl.

У деяких втіленнях В" - -СЕз, -СЕМ або гало. У окремих втіленнях В! - -СЕз або -СЕМ. У інших втіленнях В! є гало. У інших втіленнях Е' є СІ. У деяких бажаних втіленнях В - -СЕз.In some embodiments, B" is -SEz, -SEM, or halo. In certain embodiments, B! is -SEz or -SEM. In other embodiments, B! is halo. In other embodiments, E' is SI. In some preferred embodiments, B is - -SEz .

У деяких втіленнях В2-Н, метил, етил, пропіл або -СНЕ». У окремих втіленнях К2-Н, метил або -СНЕ». У деяких бажаних втіленнях К--Н. У деяких бажаних втіленнях В є метилом.In some embodiments, B2-H, methyl, ethyl, propyl or -СНЕ". In some embodiments, K2-H, methyl or -СНЕ". In some preferred embodiments, K--N. In some preferred embodiments, B is methyl.

У деяких втіленнях КЗ-Н. У інших втіленнях КЗ є Сі-з алкілом. У окремих втіленнях КЗ є метилом або етилом. У деяких бажаних втіленнях ЕЗ є метилом.In some embodiments, KZ-N. In other embodiments, KZ is C-C alkyl. In certain embodiments, KZ is methyl or ethyl. In some preferred embodiments, Ez is methyl.

У деяких втіленнях КК" - -С(О)ОСН»з, -С(СНз)259ОН, -СНгОН, -СНазСН»з, -СНгЗ(О)2СНз або -In some embodiments of KK" - -С(О)ОСН»з, -С(СН3)259ОН, -СНгОН, -СНазСН»З, -СНгЗ(О)2СНЗ or -

С(О)СнН». У інших втіленнях К" - -С(СНз)(СЕз)ОН. У бажаних втіленнях КК" - -С(СНз)25ОН або -С(О)СнН». In other embodiments, K" is -С(СН3)(СЕ3)OH. In preferred embodiments of КК" - -С(СН3)25ОН or -

СНгБ(О)26СнН». У окремих бажаних втіленнях В - -СН25(О)2СН».SNgB(O)26СнН". In some preferred embodiments, B is -СН25(О)2СН".

В інших втіленнях КК" є фенілом або піридинілом, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало. У інших втіленняхIn other embodiments, KK" is phenyl or pyridinyl, wherein said phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or two groups selected from -CEM and halo. In other embodiments

В" - наступну групу: йо хіB" - the next group: yo hee

МеMe

В одному втіленні КЗ-Н. У іншому втіленні 2» є метилом.In one embodiment, KZ-N. In another embodiment, 2" is methyl.

У деяких втіленнях КЗ-Н; В" --С(СНз)2ОН, -СН2гЗСН» або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та ВР-Н.In some embodiments, KZ-N; B" --C(CH3)2OH, -CH2g3CH" or phenyl or pyridinyl, where said phenyl or pyridinyl is optionally substituted by one or two groups selected from -SEM and halo and BP-H.

В інших втіленнях КЗ - метил, етил або пропіл, К" - -С(О0)ОСН», -С(СНз)29ОН, -СНоОН, -In other incarnations of KZ - methyl, ethyl or propyl, K" - -С(О0)ОСН», -С(СН3)29ОН, -СНоОН, -

СнНгЗСН», -СНгЗ(О)2ОНз, -С(О)СНз або феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл є вибірково заміщеним однією або двома групами, вибраними з -СЕМ та гало та Б2-Н.SnHgZCH», -CHgZ(O)2OHz, -C(O)CHz or phenyl or pyridinyl, wherein said phenyl or pyridinyl is optionally substituted with one or two groups selected from -SEM and halo and B2-H.

В іншому втіленні ЕЗ - метил, етил або пропіл; В - -С(СНз)26ОН; та В5-Н.In another embodiment, EZ is methyl, ethyl or propyl; B - -C(CH3)26OH; and B5-H.

В іншому втіленні ЕКЗ - метил, етил або пропіл; В - -С(СНз) (СЕ53ОН; та В»-Н.In another embodiment, IVF is methyl, ethyl or propyl; В - -С(СН3) (СЕ53ОН; and В»-Н.

В іншому втіленні сполука має Формулу І":In another embodiment, the compound has Formula I":

в!in!

МеMe

У вк:In uk:

Ба вок в якій В", В, ВУ, В" та Р» є такими, як визначено вище.Ba vok in which B", B, VU, B" and P" are as defined above.

В іншому втіленні сполука має Формулу 1": в!In another embodiment, the compound has Formula 1": in!

Ме, 2 ва вок в якій В", В, ВУ, В" та Р» є такими, як визначено вище.Me, 2 va vok in which B", B, VU, B" and P" are as defined above.

Як тут застосовано, термін "гал " або "галоге " має відношення до групи, яка містить фтор, хлор, бром або йод.As used herein, the term "gal" or "halo" refers to a group that contains fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

Як тут застосовано, термін "алкіл" має відношення до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, бажаним чином такого, який має зазначену кількість карбонових атомів. Приклади застосованих тут алкілів охоплюють, але без обмеження, метил, етил, пропіл та ізопропіл.As used herein, the term "alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain, preferably one having the specified number of carbon atoms. Examples of alkyl as used herein include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.

Як застосовано у цій заявці, наприклад, фразою "Сх-Су алкіл, " позначена бажана кількість атомів, як-то карбонових атомів, яка має відношення до зазначеної тут алкільної групи, яка містить визначену кількість карбонових атомів.As used in this application, for example, the phrase "Cx-C6 alkyl" refers to a desired number of atoms, such as carbon atoms, that is related to an alkyl group specified herein that contains a specified number of carbon atoms.

У той час, як можливі втілення та бажані групи для кожної змінної загальним чином перелічені вище (для кожної змінної по окремості), заявленим винаходом також передбачені сполуки, у яких декілька з будь-яких змінних, наведених у Формулах (І), (І") або (І") є вибраними з зазначених аспектів або втілень та являють собою бажані, більш бажані чи найбільш бажані групи для кожної змінної. Таким чином, цей винахід призначений охоплювати всі комбінацій з усіх аспектів, втілень та бажаних, більш бажаних та найбільш бажаних груп.While possible embodiments and preferred groups for each variable are generally listed above (for each variable separately), the claimed invention also provides compounds in which several of any of the variables set forth in Formulas (I), (I" ) or (I") are selected from the specified aspects or embodiments and represent preferred, more preferred or most preferred groups for each variable. Thus, this invention is intended to cover all combinations of all aspects, embodiments, and preferred, more preferred, and most preferred groups.

Також винаходом передбачені сполуки, вибрані з групи, яка охоплює:The invention also provides compounds selected from the group consisting of:

Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл|пропаноат;Methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl|propanoate;

Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл|бутаноат; 2-метил-1-(1-метил-2-оксопропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-етил-2-оксопропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-етил-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1--(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-метил-1-(1--(«метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-(дифторметил)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 2-(дифторметил)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 2-(дифторметил)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 1-(З-оксобутан-2-іл)-4-«-трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил;Methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-"(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl|butanoate; 2-methyl-1-(1-methyl-2-oxopropyl)-4-(trifluoromethyl) -1H-indole-5-carbonitrile; 1-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-ethyl-2- oxopropyl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-ethyl-2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methyl-4-"(trifluoromethyl)-1H- Indole-5-carbonitrile; 1-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-methyl-4-"(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 2-methyl-1-(1-(methylthio)propane -2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 2-methyl-1-(1--(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H- indole-5-carbonitrile; 2-methyl-1-(1-(methylthio)butan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 2-methyl-1-(1--(methylsulfonyl)butan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(2-(methylthio)ethyl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 2-(difluoromethyl)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; 2-(difluoromethyl)-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; 2-(difluoromethyl)-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; 1-(3-oxobutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile;

(8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил; 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил;(8)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile; 1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl )-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile;

З (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил; 1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-хлор-1-(3-оксобутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-4-хлор-1-(3-гідрокси-З-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 4-хлор-1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил; (5)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (К)-1-(3З-гідрокси-3- метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; 1-(З-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; 1-(1-(3-ціанофеніл)пропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)/пропіл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; (8)-4-хлор-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-5-карбонітрил; (8)-1-1-фенілетил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; (8)-1-(1-(5-ціанопіридин-З3-іл)/пропіл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил; та їх солі.C (8)-1-41-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-1-41-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile; 1-(1-(methylthio)butan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-(methylsulfonyl)butan-2-yl)-4-"'trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 4-chloro-1-(3-oxobutan-2-yl)-1H-indol- 5-carbonitrile; (5)-4-chloro-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-4-chloro-1-(3-hydroxy -3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; 4-chloro-1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; 4-chloro -1-(3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; (5)-4-chloro-1-(1-(methylthio)propan-2-yl) -1H-indole-5-carbonitrile; (5)-4-chloro-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-4-chloro-1- (1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-4-chloro-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indol-5- carbonitrile; (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; (K)-1-(33-hydroxy-3-methylbutan-2- yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; 1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; 1-(3-hydroxy-2,3- dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; (8)-1-41-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; (8) -1-(1-( 3-cyanophenyl)ethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; 1-(1-(3-cyanophenyl)propyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)/propyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-4-chloro-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)propyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (8)-1-1-phenylethyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; (8)-1-(1-(3-cyanophenyl)ethyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; (8)-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)/propyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile; and their salts.

Заявлений винахід також стосується сполук 4-хлор-1-(28, 35)-4,4,4-трифтор -3-гідрокси-3- метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу та їх солей.The claimed invention also relates to 4-chloro-1-(28, 35)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile compounds and their salts.

Винаходом також передбачені сполуки, вибрані з групи, яка охоплює: 1-(28, 35)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил; (5)-1-41-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил; (5)-1-41-"«метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил; та їх солі.The invention also provides compounds selected from the group that includes: 1-(28, 35)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole -5- carbonitrile; (5)-1-41-(methylthio)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; (5)-1-41-"methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile; and their salts.

У бажаному втіленні сполука - (Н)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1 Н- індол-5-карбонітрил.In a preferred embodiment, the compound is (H)-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Вважається, що сполуки заявленого винаходу змінюють функцію одного або кількох ядерних гормональних рецепторів, зокрема вони змінюють функцію андрогенного рецептору ("АР").It is believed that the compounds of the claimed invention alter the function of one or more nuclear hormone receptors, in particular they alter the function of the androgen receptor ("AR").

Заявлений винахід охоплює сполуки, які є вибірковими або частковими агоністами, антагоністами або частковими антагоністами цього рецептора. Сполуки заявленого винаходу є корисними у лікуванні хвороб та станів, пов'язаних з цим рецептором, наприклад, хвороб або станів, які можна запобігти, пом'якшити або лікувати шляхом змінення функції або активності андрогенного рецептору. Таке змінення може бути ізольованим у певних тканинах або поширюватися на весь організм підданого лікуванню суб'єкта.The claimed invention covers compounds that are selective or partial agonists, antagonists or partial antagonists of this receptor. The compounds of the claimed invention are useful in the treatment of diseases and conditions associated with this receptor, for example, diseases or conditions that can be prevented, mitigated or treated by altering the function or activity of the androgen receptor. Such a change can be isolated in certain tissues or spread over the entire body of the treated subject.

Як тут застосовано, термін "лікування" має відношення до пом'якшення визначеного стану, усунення або зменшення його симптомів та до уповільнення або усунення його розвитку.As used herein, the term "treatment" refers to the amelioration of a specified condition, the elimination or reduction of its symptoms, and the slowing or reversal of its development.

Сполуки заявленого винаходу також можуть бути корисними у запобіганні або у затримці початкового виникнення такого стану у суб'єкта або відновлення такого стану у суб'єкта, який раніше потерпав від нього.The compounds of the claimed invention may also be useful in preventing or delaying the initial onset of such a condition in a subject or the recovery of such a condition in a subject who previously suffered from it.

Одним втіленням заявленого винаходу передбачено сполуку для застосування у лікувальній терапії Особливим чином заявленим винаходом передбачено лікування розладів, опосередкованих андрогенною активністю. Більш докладно, заявленим винаходом передбачено лікування розладів, чутливих до анаболічної та / або андрогенної активності з вибірковою до певних тканин дією. Додатковим втіленням винаходу передбачено спосіб лікування ссавця, який страждає від розладу, опосередкованого андрогенною активністю, який полягає у введенні 60 зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки заявленого винаходу.One embodiment of the claimed invention provides a compound for use in medical therapy. In particular, the claimed invention provides for the treatment of disorders mediated by androgen activity. In more detail, the claimed invention provides for the treatment of disorders sensitive to anabolic and/or androgenic activity with a selective effect on certain tissues. An additional embodiment of the invention provides a method of treating a mammal suffering from a disorder mediated by androgen activity, which consists in administering to said subject an effective amount of a compound of the claimed invention.

Одним втіленням заявленого винаходу є застосування його сполук заявленого винаходу у лікуванні різних розладів, які охоплюють, але без обмеження, остеопороз та/або запобігання зменшення кісткової маси, щільності або росту кісток, остеоартрит, пародонтит, хворобуOne embodiment of the claimed invention is the use of its compounds of the claimed invention in the treatment of various disorders that include, but are not limited to, osteoporosis and/or prevention of decreased bone mass, density or bone growth, osteoarthritis, periodontitis,

Педжета, остеохондроплазію, атрофію м'язів, слабкість або вікові функціональні розлади (ВФР),Paget's, osteochondroplasia, muscle atrophy, weakness or age-related functional disorders (VFR),

З сухість очей, саркопенію, кінцеву стадію захворювання нирок (ХНН), синдром хронічної втоми, хронічну міалгію, синдром гострої втоми, сепсис, хронічну печінкову недостатність, СНІД, втрату ваги, тромбоцитопенію, синдром вкороченої тонкої кишки, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона та виразковий коліт, ожиріння, розлади харчової поведінки, включаючи анорексію, пов'язану з кахексією або старінням, гіперкортизолізм та синдром Кушинга, серцево-судинні захворювання або серцеву дисфункцію, застійну серцеву недостатність, високий кров'яний тиск, злоякісні хвороби, спричинені пухлинними клітинами, які містять андрогенний рецептор, як-то клітини раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичної системи, печінки, нирок, матки, підшлункової залози, слизової оболонки матки, легенів, товстої кишки, передміхурової залози, гіперплазію передміхурової залози, гірсутизм, акне, себорею, андрогенну алопецію, анемію, надмірну волохатість, аденому та неоплазію передміхурової залози, гіперінсулінемію, нечутливість до інсуліну, цукровий діабет, синдром Х, дисліпідемію, вазомоторні стани, пов'язані з менопаузою, нетримання сечі, атеросклероз, сексуальну дисфункцію, передменструальний синдром, фіброзне захворювання матки, проліферація гладком'язових клітин аорти, ендометріоз, синдром полікістозних яєчників, депресію, нервозність, дратівливість, стрес, зниження розумової енергії та низьку самооцінку. Також передбачено застосування сполук заявленого винаходу з метою прискорення відновлення кісток після перелому та їх загоєння, прискорення загоєння після заміни суглоба, прискорення росту або відновлення зубів, підтримку та зміцнення сили та функції м'язів, прискорення загоєння ран, підтримання сенсорної функції, загоєння травм та опіків, поліпшення когнітивної функції, підвищення лібідо, протидії токсикозу у вагітних жінок, контрацепції, при заміщенні чоловічого гормону або у лікуванні вікового андрогенного дефіциту.With dry eyes, sarcopenia, end-stage renal disease (CKD), chronic fatigue syndrome, chronic myalgia, acute fatigue syndrome, sepsis, chronic liver failure, AIDS, weight loss, thrombocytopenia, short bowel syndrome, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease , Crohn's disease and ulcerative colitis, obesity, eating disorders including anorexia associated with cachexia or aging, hypercortisolism and Cushing's syndrome, cardiovascular disease or cardiac dysfunction, congestive heart failure, high blood pressure, malignancies, caused by tumor cells that contain an androgen receptor, such as cancer cells of the breast, brain, skin, ovaries, bladder, lymphatic system, liver, kidney, uterus, pancreas, endometrium, lung, colon, prostate, hyperplasia of the prostate gland, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, anemia, excessive hairiness, adenoma and neoplasia of the prostate gland, hyperinsulinemia, insulin insensitivity, diabetes, syndrome X, dyslipidemia, vasomotor conditions associated with menopause, urinary incontinence, atherosclerosis, sexual dysfunction, premenstrual syndrome, fibrotic disease of the uterus, proliferation of smooth muscle cells of the aorta , endometriosis, polycystic ovary syndrome, depression, nervousness, irritability, stress, decreased mental energy and low self-esteem. The use of the compounds of the claimed invention is also provided for the purpose of accelerating the recovery of bones after fracture and their healing, accelerating healing after joint replacement, accelerating the growth or restoration of teeth, maintaining and strengthening muscle strength and function, accelerating wound healing, maintaining sensory function, healing injuries and burns, improving cognitive function, increasing libido, countering toxicosis in pregnant women, contraception, male hormone replacement or in the treatment of age-related androgen deficiency.

Додатковим втіленням винаходу передбачено спосіб лікування ссавця, який полягає у лікуванні різних розладів, які охоплюють, але без обмеження, остеопороз та/або запобігання зменшення кісткової маси, щільності або росту, остеоартрит, пародонтит, хворобу Педжета, остеохондроплазію, атрофію м'язів, слабкість або вікові функціональні розлади (ВФР), сухість очей, саркопенію, кінцеву стадію захворювання нирок (ХНН), синдром хронічної втоми, хронічну міалгію, синдром гострої втоми, сепсис, хронічну печінкову недостатність, СНІД, втрату ваги, тромбоцитопенію, синдром вкороченої тонкої кишки, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника, хворобу Крона та виразковий коліт, ожиріння, розлади харчової поведінки, включаючи анорексію, пов'язану з кахексією або старінням, гіперкортизолізм та синдром Кушинга, серцево-судинні захворювання або серцеву дисфункцію, застійну серцеву недостатність, високий кров'яний тиск, злоякісні хвороби, спричинені пухлинними клітинами, які містять андрогенний рецептор, як-то клітини раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичної системи, печінки, нирок, матки, підшлункової залози, слизової оболонки матки, легенів, товстої кишки, передміхурової залози, гіперплазію передміхурової залози, гірсутизм, акне, себорею, андрогенну алопецію, анемію, надлишкову волохатість аденому та неоплазію передміхурової залози, гіперінсулінемію, нечутливість до інсуліну, цукровий діабет, синдром Х, дисліпідемію, вазомоторні стани, пов'язані з менопаузою, нетримання сечі, атеросклероз, сексуальну дисфункцію, передменструальний синдром, фіброзне захворювання матки, проліферація гладком'язових клітин аорти, ендометріоз, синдром полікістозних яєчників, депресію, нервозність, дратівливість, стрес, зниження розумової енергії та низьку самооцінку. Також передбачено застосування сполук заявленого винаходу з метою прискорення відновлення кісток після перелому та їх загоєння, прискорення загоєння після заміни суглоба, прискорення росту або відновлення зубів, підтримку та зміцнення сили та функції м'язів, прискорення загоєння ран, підтримання сенсорної функції, загоєння травм та опіків, поліпшення когнітивної функції, підвищення лібідо, протидії токсикозу у вагітних жінок, контрацепції, при заміщенні чоловічого гормону або лікуванні вікового андрогенного дефіциту.An additional embodiment of the invention provides a method of treating a mammal for the treatment of various disorders including, but not limited to, osteoporosis and/or prevention of decreased bone mass, density or growth, osteoarthritis, periodontitis, Paget's disease, osteochondroplasia, muscle atrophy, weakness or age-related functional disorders (AGED), dry eyes, sarcopenia, end-stage renal disease (ESRD), chronic fatigue syndrome, chronic myalgia, acute fatigue syndrome, sepsis, chronic liver failure, AIDS, weight loss, thrombocytopenia, short bowel syndrome, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, Crohn's disease and ulcerative colitis, obesity, eating disorders including anorexia associated with cachexia or aging, hypercortisolism and Cushing's syndrome, cardiovascular disease or cardiac dysfunction, congestive heart failure, high blood high pressure, malignant diseases caused by tumor cells that contain and rogen receptor, such as cancer cells of the breast, brain, skin, ovaries, bladder, lymphatic system, liver, kidneys, uterus, pancreas, uterine mucosa, lungs, colon, prostate, prostatic hyperplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, anemia, excessive hairiness, adenoma and neoplasia of the prostate gland, hyperinsulinemia, insulin insensitivity, diabetes mellitus, syndrome X, dyslipidemia, vasomotor conditions associated with menopause, urinary incontinence, atherosclerosis, sexual dysfunction, premenstrual syndrome , uterine fibroids, aortic smooth muscle cell proliferation, endometriosis, polycystic ovary syndrome, depression, nervousness, irritability, stress, decreased mental energy, and low self-esteem. The use of the compounds of the claimed invention is also provided for the purpose of accelerating the recovery of bones after a fracture and their healing, accelerating the healing after joint replacement, accelerating the growth or restoration of teeth, maintaining and strengthening the strength and function of muscles, accelerating the healing of wounds, maintaining sensory function, healing injuries and burns, improving cognitive function, increasing libido, countering toxicosis in pregnant women, contraception, male hormone replacement or age-related androgen deficiency treatment.

Переважним чином, сполуки заявленого винаходу застосовують у замісній терапії з чоловічим або з жіночим гормоном або у лікуванні або запобіганні гіпогонадизму, остеопорозу, атрофії м'язів, хвороб, які викликають виснаження, кахексії, викликаної раком, старечої слабкості, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та андропаузою, сексуальної та еректильної дисфункції, 60 депресії, фіброзного захворювання матки та/або ендометріозу, акне та гірсутизму. Також сполуки заявленого винаходу застосовують для стимулювання кровотворення, чоловічої контрацепції, у лікуванні імпотенції та у якості анаболічних агентів, застосування яких полягає у введенні суб'єкту ефективної кількості сполуки заявленого винаходу.Preferably, the compounds of the claimed invention are used in male or female hormone replacement therapy or in the treatment or prevention of hypogonadism, osteoporosis, muscle atrophy, wasting diseases, cancer-induced cachexia, senile frailty, hyperplasia and prostate cancer. breast cancer, vasomotor conditions associated with menopause and andropause, sexual and erectile dysfunction, 60 depression, fibroid disease of the uterus and/or endometriosis, acne and hirsutism. Also, the compounds of the claimed invention are used to stimulate hematopoiesis, male contraception, in the treatment of impotence and as anabolic agents, the use of which consists in introducing an effective amount of the compound of the claimed invention to the subject.

У деяких втіленнях винахід також охоплює застосування сполуки винаходу у лікуванніIn some embodiments, the invention also encompasses the therapeutic use of a compound of the invention

З пошкодження м'язів. У окремих втіленнях пошкодження м'язів є наслідком хірургічної операції, травми, надмірних тренувань чи пошкодженням скелетних м'язів внаслідок фізичної праці.From muscle damage. In certain embodiments, muscle damage is a consequence of surgery, trauma, overtraining, or skeletal muscle damage from physical labor.

Необмежені приклади пошкодження м'язів внаслідок хірургічної операції охоплюють пошкодження м'язів після ендопротезування колінного суглоба, заміни передньої хрестоподібної зв'язки (ПХ3З), пластичної хірургії, ендопротезування кульшового суглобу, операцій протезування суглобів, відновлення сухожилля, хірургічного відновлення м'язів плечового пояса та після ампутації.Non-limiting examples of muscle damage due to surgery include muscle damage after knee replacement, anterior cruciate ligament replacement (ACL), plastic surgery, hip replacement, joint replacement surgery, tendon repair, shoulder girdle muscle repair and after amputation.

Необмежені приклади травматичних пошкоджень м'язів охоплюють травми м'язів, отримані внаслідок бойових дій, дорожніх пригод та спортивні травми. Травматичні пошкодження м'язів можуть охоплювати рвані рани, закриті травми від тупих ударів, осколкові поранення, розтягнення або розриви м'язів, опіки, гострі розтягнення, хронічні розтягнення, травми, викликані ваговим або силовим навантаженням, травми, викликані "тунельним синдромом", відривом м'яза та синдром травматичного стискування.Non-limiting examples of traumatic muscle injuries include muscle injuries resulting from combat, traffic accidents, and sports injuries. Traumatic muscle injuries can include lacerations, closed blunt force injuries, shrapnel injuries, muscle strains or tears, burns, acute strains, chronic strains, weight-bearing or force-bearing injuries, tunnel syndrome injuries, muscle tear and traumatic compression syndrome.

У одному втіленні пошкодження м'язів є травматичним пошкодженням та спосіб лікування полягає у введенні принаймні однієї великої дози сполуки винаходу одразу після отримання травматичного пошкодження (наприклад, у день отримання травми) з наступним періодичним введенням малої дози сполуки винаходу протягом періоду відновлення.In one embodiment, the muscle damage is a traumatic injury and the method of treatment is to administer at least one large dose of the compound of the invention immediately after the traumatic injury (eg, on the day of the injury) followed by periodic administration of a small dose of the compound of the invention during the recovery period.

Необмежені приклади пошкоджень м'язів внаслідок праці охоплюють пошкодження, спричинені рухами з високою повторюваністю, силовими рухами, незручними положеннями, тривалим та сильним механічним контактом між тілом та об'єктом та пошкодження, отримані внаслідок вібрації.Non-limiting examples of work-related muscle injuries include injuries caused by high-repetition movements, power movements, awkward positions, prolonged and forceful mechanical contact between the body and an object, and injuries caused by vibration.

Пошкодження м'язів внаслідок надмірних тренувань охоплюють невідновлювані або відновлювані пошкодження м'язів з втратою відновлення або втратою можливості збільшення фізичних навантажень.Muscle damage due to overtraining includes irreversible or reversible muscle damage with loss of recovery or loss of ability to increase physical activity.

В іншому втіленні до пошкоджень м'язів, викликаних спортивними змаганнями чи виконанням вправ також відносять викликаний виконанням вправ синдром затримки болю у м'язах (БОМ5).In another embodiment, muscle damage caused by sports competitions or exercise also includes exercise-induced delayed muscle pain syndrome (BOM5).

В іншому аспекті, винаходом передбачено спосіб лікування дегенеративного розладу м'язів, який полягає у введенні людині сполуки винаходу.In another aspect, the invention provides a method of treating a degenerative muscle disorder, which consists in administering a compound of the invention to a person.

В окремих втіленнях, дегенеративний розлад м'язів є м'язовою дистрофією, міотонічною дистрофією, поліміозитом або дерматомиозитом.In certain embodiments, the degenerative muscle disorder is muscular dystrophy, myotonic dystrophy, polymyositis, or dermatomyositis.

Наприклад, зазначені способи можуть бути застосовані для лікування м'язової дистрофії, вибраної від м'язової дистрофії Дюшена, Беккера, вродженої м'язової дистрофії (м'язової дистрофії Фукуями), м'язової дистрофії Емері Дрейфус, Лейдена та Ландузи-Джерина.For example, these methods can be used to treat a muscular dystrophy selected from Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, congenital muscular dystrophy (Fukuyama muscular dystrophy), Emery Dreyfus muscular dystrophy, Leiden muscular dystrophy, and Landuza-Jerin muscular dystrophy.

Способи винаходу також можуть бути застосовані для лікування міотонічної дистрофії першого типу (ОМІ1 або міотонічної дистрофії Стейнерта), міотонічної дистрофії другого типу (ОМ2 або проксимальної міотонічної міопатії) або для лікування вродженої міотонії.The methods of the invention can also be used for the treatment of myotonic dystrophy of the first type (OMI1 or myotonic dystrophy of Steinert), myotonic dystrophy of the second type (OM2 or proximal myotonic myopathy) or for the treatment of congenital myotonia.

У деяких втіленнях винахід також охоплює терапевтичну комбінацію, у якої сполуку винаходу вводять суб'єкту у поєднанні з імплантацією біологічного каркасу (наприклад, каркасу, який містить позаклітинний матрикс), який сприяє відновленню м'язів. Такі каркаси є добре відомі у цей галузі (див., наприклад, Тигпег апа Вадуїаск (2012) Сеї! Тізвиє Нев. 347(3):759-74 таIn some embodiments, the invention also encompasses a therapeutic combination in which a compound of the invention is administered to a subject in conjunction with the implantation of a biological scaffold (eg, a scaffold that contains an extracellular matrix) that promotes muscle recovery. Such frameworks are well known in the art (see, e.g., Tigpeg apa Vaduiask (2012) Sei! Tizvye Nev. 347(3):759-74 and

ОБ Раепі Мо. 6 576 265. Бажано застосування каркасів, які містять незшитий матеріал позаклітинного матриксу.About Raepa Mo. 6 576 265. It is desirable to use frames that contain non-stitched material of the extracellular matrix.

В іншому аспекті винаходом передбачено спосіб лікування пошкодження сухожилля, який полягає у введенні суб'єкту у разі потреби сполуки заявленого винаходу. В окремому втіленні, винаходом передбачено спосіб підсилення утворення стійкої зони взаємодії сухожилля з кісткою. У схожому втіленні, винаходом передбачено спосіб збільшення порогу напруги, що веде до відмови сухожиль, наприклад хірургічно відновлених сухожильIn another aspect, the invention provides a method of treating tendon damage, which consists in administering to the subject, in case of need, a compound of the claimed invention. In a separate embodiment, the invention provides a method of strengthening the formation of a stable zone of interaction between the tendon and the bone. In a similar embodiment, the invention provides a method of increasing the stress threshold that leads to the failure of tendons, for example, surgically repaired tendons

У додатковому втіленні, винаходом передбачено спосіб зменшення фіброзу у місці відновлення для хірургічно відновлених сухожиль. У окремому втіленні, винаходом передбачено спосіб лікування пошкодження сухожиль, пов'язаних з м'язами плечового поясу.In an additional embodiment, the invention provides a method of reducing fibrosis at the repair site for surgically repaired tendons. In a separate embodiment, the invention provides a method of treating damage to the tendons associated with the muscles of the shoulder girdle.

Ссавцем, який потребує лікування сполукою заявленого винаходу звичайно є людина.A mammal in need of treatment with a compound of the claimed invention is usually a human.

В іншому втіленні, підданий лікуванню розлад є атрофію м'язів, пов'язаною з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ).In another embodiment, the treatable disorder is muscle atrophy associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

В іншому бажаному втіленні, підданий лікуванню розлад є атрофією м'язів, пов'язаною з хронічною хворобою нирок (ХХН) або з кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН).In another preferred embodiment, the treatable disorder is muscle atrophy associated with chronic kidney disease (CKD) or end-stage renal disease (CKD).

В іншому бажаному втіленні, підданий лікуванню розлад є атрофією м'язів, пов'язаною зIn another preferred embodiment, the disorder to be treated is muscle atrophy associated with

З хронічною серцевою недостатністю (ХСН).With chronic heart failure (CHF).

В іншому бажаному втіленні, сполуку за винаходом застосовують для прискорення відновлення та зцілення кісток після перелому стегна, наприклад, для прискорення відновлення та зцілення кісток після перелому тазостегнового суглоба.In another preferred embodiment, the compound of the invention is used to accelerate the recovery and healing of bones after a hip fracture, for example, to accelerate the recovery and healing of bones after a hip fracture.

В іншому бажаному втіленні, сполуку за винаходом застосовують для лікування нетримання сечі (як-то нетримання сечі, пов'язаного з виснаженням м'язів та / або тканин м'язів тазового дна).In another preferred embodiment, the compound of the invention is used to treat urinary incontinence (such as urinary incontinence associated with wasting of muscles and/or pelvic floor muscle tissue).

Сполуки заявленого винаходу можуть кристалізуватися у вигляді більш, ніж однієї форми, маючи характеристику, відому, як поліморфізм та такі поліморфні форми ("поліморфи") знаходяться в межах обсягу Формули (І), (17) або (17). Звичайно випадки поліморфізму трапляються у відповідь на змінення температури, тиску або обох цих факторів. Поліморфізм також може бути результатом змінень процесу кристалізації. Поліморфи можна розрізнити з допомогою різних фізичних характеристик, відомих у цій галузі, як-то даних рентгеноструктурного аналізу, розчинності та температури плавлення...Compounds of the claimed invention may crystallize in more than one form, having a characteristic known as polymorphism and such polymorphic forms ("polymorphs") are within the scope of Formula (I), (17) or (17). Usually cases of polymorphism occur in response to changes in temperature, pressure, or both. Polymorphism can also result from changes in the crystallization process. Polymorphs can be distinguished by various physical characteristics known in the art, such as X-ray diffraction data, solubility and melting point...

Деякі описані тут сполуки містять один або декілька хіральних центрів або, в іншому випадку, вони можуть існувати у вигляді численних стереоізомерів. Обсяг цього винаходу охоплює суміші стереоїзомерів, а також очищені енантіомери або енантіомерно / діастереомерно збагачені суміші. Також до обсягу винаходу належать індивідуальні ізомери сполук, представлених Формулою (І), (І") або (І"), а також їх будь-які повністю або частково врівноважені суміші. Заявлений винахід також охоплює індивідуальні ізомери сполук за вищенаведеними формулами у вигляді сумішей їх ізомерів з одним або декількома перевернутими хіральними центрами.Some of the compounds described herein contain one or more chiral centers or, alternatively, may exist as multiple stereoisomers. The scope of the present invention covers mixtures of stereoisomers, as well as purified enantiomers or enantiomerically / diastereomerically enriched mixtures. The scope of the invention also includes individual isomers of compounds represented by Formula (I), (I") or (I"), as well as any fully or partially balanced mixtures thereof. The claimed invention also covers individual isomers of compounds according to the above formulas in the form of mixtures of their isomers with one or more inverted chiral centers.

Звичайно, але не обов'язково, солі заявленого винаходу є фармацевтично прийнятними солями. Сполуки, які тут охоплюються терміном "фармацевтично прийнятні солі" мають відношення до нетоксичних солей сполук заявленого винаходу, які можуть бути кислотно- адитивними солями. Типові подібні солі охоплюють ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, битартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезілат, метилбромід, метілнітрат, метілсульфат, первинний кислий малеат, мукат, напсилат, нітрат, М-метилглюкамін, оксалат, памоат (ембонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, калій, саліцилати, натрій, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, тріетіодид, триметиламоній та солі валерату. Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними також можуть бути корисними для отримання сполук заявленого винаходу та їх слід розглядати для отримання ще одного аспекту винаходу.Of course, but not necessarily, the salts of the claimed invention are pharmaceutically acceptable salts. Compounds covered herein by the term "pharmaceutically acceptable salts" refer to non-toxic salts of the compounds of the claimed invention, which may be acid-addition salts. Typical similar salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edizylate, estolate, hesylate, fumarate, glucoceptate, gluconate, glutamate , glycolyl larsanilate, hexyl resorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, primary acid maleate, mucate, napsylate, nitrate, M-methylglucamine , oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, potassium, salicylates, sodium, stearate, subacetate, succinate, sulfate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide, trimethylammonium, and valerate salts. Other salts which are not pharmaceutically acceptable may also be useful in preparing the compounds of the claimed invention and should be considered to obtain another aspect of the invention.

Як тут застосовано, термін "сольват" має відношення до комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною (у заявленому винаході така речовина є сполукою заAs used herein, the term "solvate" refers to a complex of variable stoichiometry formed by a solute (in the claimed invention, such a substance is a compound of

Формулою (І), (І") або (І")) та розчинником. Прийнятні для заявленого винаходу розчинники не повинні впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Необмежені приклади прийнятних розчинників охоплюють, але без обмеження, воду, метанол, етанол та оцтову кислоту. Переважним чином, застосовані розчинники є фармацевтично прийнятними.Formula (I), (I") or (I")) and a solvent. Solvents acceptable for the claimed invention should not affect the biological activity of the dissolved substance. Non-limiting examples of acceptable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, and acetic acid. Preferably, the solvents used are pharmaceutically acceptable.

Необмежені приклади прийнятних фармацевтично прийнятних розчинників охоплюють воду, етанол та оцтову кислоту. Найбільш переважним застосованим розчинником є вода.Non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable solvents include water, ethanol and acetic acid. The most preferred solvent used is water.

Як отут застосовано, термін "ефективна кількість" означає кількість ліків або фармацевтичного агента, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яку бажає отримати, наприклад, дослідник або клініцист.As used herein, the term "effective amount" refers to an amount of a drug or pharmaceutical agent that will elicit a biological or medical response in a tissue, system, animal, or person desired by, for example, a researcher or clinician.

Біологічною або медичною відповіддю може вважатися відповідь, отримана в результаті профілактики або лікування. Термін "тгерапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, застосування якої у порівнянні з відповідним суб'єктом, який не отримав такої кількості, веде до покращення лікування, загоєння або послаблення хвороби, розладу або побічної дії або зменшує швидкість розвитку хвороби або розладу. Цей термін також охоплює кількості, ефективні для покращення нормальної фізіологічної функції. Для застосування у терапії, терапевтично ефективні кількості сполуки за Формулою (І) (17) або (І) можуть бути застосовані у вигляді необробленої хімічної речовини. Крім того, активний інгредієнт може бути 60 представлений у вигляді фармацевтичної композиції.A biological or medical response can be considered a response obtained as a result of prevention or treatment. The term "therapeutically effective amount" means any amount the administration of which, when compared to a subject who has not received such an amount, results in improved treatment, cure, or amelioration of a disease, disorder, or side effect, or reduces the rate of progression of a disease or disorder. The term also encompasses amounts effective to enhance normal physiological function. For use in therapy, therapeutically effective amounts of a compound of Formula (I) (17) or (I) may be administered as a crude chemical. In addition, the active ingredient can be presented in the form of a pharmaceutical composition.

Відповідно, винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ефективні кількості сполук за даним винаходом та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів, у яких сполуки заявленого винаходу є такими речовинами, як тут описано, а носій (ї), розчинник (ї) або наповнювач (ї) повинен бути прийнятним з точки зоруAccordingly, the invention also relates to pharmaceutical compositions containing effective amounts of the compounds of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients, wherein the compounds of the claimed invention are substances as described herein, and the carrier(s), solvent(s) ) or the filler(s) must be acceptable from the point of view

З сумісності з іншими інгредієнтами препарату та не повинен бути шкідливим для реципієнта фармацевтичної композиції.For compatibility with other ingredients of the drug and should not be harmful to the recipient of the pharmaceutical composition.

У відповідності з іншим аспектом винаходу також передбачено спосіб отримання фармацевтичного препарату, який полягає у змішуванні сполуки заявленого винаходу з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розчинниками або наповнювачами.In accordance with another aspect of the invention, a method of obtaining a pharmaceutical preparation is also provided, which consists in mixing the compound of the claimed invention with one or more pharmaceutically acceptable carriers, solvents or fillers.

Терапевтично ефективна кількість сполуки заявленого винаходу буде залежати від кількох факторів, які повинні бути розглянуті, як-то від типу, віку та ваги реципієнта, точного стану, який вимагає лікування та його тяжкості та від природи препарату та шляху його застосування. В кінцевому рахунку, величину терапевтично ефективної кількості повинен визначати на свій розсуд практикуючий лікар або ветеринар. Ефективна кількість сполуки даного винаходу для лікування людей, які страждають від захворювань, як-то стареча слабкість, як правило, повинна знаходитися у межах 0,01-100 мг / кг маси тіла реципієнта (ссавця) на добу. Більш звичайно, ця ефективна кількість повинна знаходитися у межах 0,001-1 мг/кг маси тіла на добу. Отже, для дорослого ссавця вагою 70 кг актуальна кількість цієї сполуки на добу буде звичайно 0,07-70 мг, або 0,1-20 мг, або 1-10 мг. Ця кількість може бути застосованою у вигляді денної одиничної дози або у вигляді кількох (як-то двох, трьох, чотирьох п'яти або більше) субдоз таким чином, що загальна денна доза буде такою ж саме. Ефективна кількість солі, сольвату може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки за Формулою (І), (І") або (І") у чистому вигляді. Подібні дози також повинні бути прийнятними для лікування інших зазначених тут станів.A therapeutically effective amount of a compound of the claimed invention will depend on several factors that must be considered, such as the type, age and weight of the recipient, the exact condition requiring treatment and its severity, and the nature of the drug and its route of administration. Ultimately, the value of the therapeutically effective amount should be determined at the discretion of the practicing physician or veterinarian. An effective amount of the compound of this invention for the treatment of people suffering from diseases such as senile frailty should generally be in the range of 0.01-100 mg/kg body weight of the recipient (mammal) per day. More generally, this effective amount should be in the range of 0.001-1 mg/kg of body weight per day. So, for an adult mammal weighing 70 kg, the actual amount of this compound per day will usually be 0.07-70 mg, or 0.1-20 mg, or 1-10 mg. This amount can be applied in the form of a daily single dose or in the form of several (such as two, three, four, five or more) subdoses in such a way that the total daily dose will be the same. The effective amount of the salt, solvate can be determined as a fraction of the effective amount of the compound of Formula (I), (I") or (I") in its pure form. Similar doses should also be acceptable for the treatment of the other conditions listed here.

Фармацевтичні препарати можуть бути представлені у формі одиничних доз, які містять заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта на одиницю дози. Така одиниця може містити, як необмежений приклад, 0,1-100 мг сполуки заявленого винаходу, або 0,1-50 мг, або 0,5-15 мг залежно від стану, який підлягає лікуванню, способу застосування, віку, ваги та стану пацієнта.Pharmaceutical preparations can be presented in the form of unit doses, which contain a predetermined amount of the active ingredient per unit dose. Such a unit may contain, by way of non-limiting example, 0.1-100 mg of a compound of the claimed invention, or 0.1-50 mg, or 0.5-15 mg depending on the condition to be treated, the route of administration, age, weight and condition the patient

Бажані препарати у вигляді лікарських форм з однократним дозуванням містять або щоденну дозу або зазначені вище субдози, як тут вище або її відповідну фракцію або активний інгредієнт. Такі фармацевтичні композиції можуть бути отримані будь-яким добре відомим у фармацевтичній галузі способом.Preferred single-dose dosage forms contain either the daily dose or the above subdoses as hereinabove or a corresponding fraction or active ingredient thereof. Such pharmaceutical compositions can be obtained by any well-known method in the pharmaceutical industry.

Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для застосування будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, шляхом перорального (у тому числі букального або сублінгвального), ректального, назального, місцевого (у тому числі трансбукального, сублингвального або трансдермального), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або внутришкірне) введення. Такі композиції можуть бути отримані будь-яким відомим у фармацевтичній галузі способом, наприклад шляхом залучення до композиції активного інгредієнта з носієм (носіями) або наповнювачем (наповнювачами).The pharmaceutical compositions can be adapted for administration by any suitable route, for example by oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including transbuccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intra (ulcer, intravenous or intradermal) administration. Such compositions can be obtained by any method known in the pharmaceutical industry, for example, by involving the active ingredient with a carrier(s) or filler(s) in the composition.

Фармацевтичні препарати, пристосовані для перорального введення можуть мати вигляд окремих одиниць, як-то капсул або таблеток; порошків або гранул; розчинів або суспензій, кожна з яких існує разом з водною або неводною рідиною; харчових пін або речовин у вигляді збитої маси; або рідких емульсій типу "олія у воді" або "вода в олії" Активний лікарський компонент у вигляді таблетки або капсули, призначений, наприклад, для перорального введення, може бути поєднано з нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм для перорального застосування, як-то етанол, гліцерин, вода тощо. Порошки головним чином отримують шляхом подрібнення сполук у частинки прийнятного розміру та змішування їх з відповідним фармацевтичним носієм, наприклад, їстівним вуглеводом, як-то крохмаль або маніт. Також у складі фармацевтичного препарату можуть бути присутні ароматизатори, консерванти, диспергуючі агенти та барвники.Pharmaceutical preparations adapted for oral administration may have the form of separate units, such as capsules or tablets; powders or granules; solutions or suspensions, each of which exists together with an aqueous or non-aqueous liquid; food foams or substances in the form of whipped mass; or liquid emulsions of the oil-in-water or water-in-oil type. The active drug component in the form of a tablet or capsule intended, for example, for oral administration, can be combined with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier for oral administration, such as ethanol, glycerin , water, etc. Powders are generally prepared by grinding the compounds into particles of acceptable size and mixing them with a suitable pharmaceutical carrier, for example an edible carbohydrate such as starch or mannitol. Flavors, preservatives, dispersing agents and dyes may also be present in the composition of the pharmaceutical preparation.

Капсули можуть бути отримані шляхом отримання порошку, рідини або суспензійної суміші та інкапсуляції цієї речовини з допомогою желатину або будь-якого іншого прийнятного матеріалу оболонки. Перед інкапсуляцією до суміші можуть бути додані гліданти та мастила, як- то колоїдний діоксид кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або твердий поліетиленгліколь. Також для поліпшення доступності лікарського засобу при ковтанні капсули можуть бути додані розпушувачі або солюбілізатори, як-то агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. Крім того, у разі необхідності або по бажанню до складу суміші можуть бути включені прийнятні в'яжучі речовини, мастильні матеріали, розпушувачі та барвники. Приклади 60 прийнятних в'яжучих речовин охоплюють крохмаль, желатин, природні цукри, як-то глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні камеді, як-то аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, воски тощо.Capsules can be obtained by obtaining a powder, liquid or suspension mixture and encapsulating this substance with gelatin or any other acceptable shell material. Glidants and lubricants such as colloidal silicon dioxide, talc, magnesium stearate, calcium stearate or solid polyethylene glycol may be added to the mixture prior to encapsulation. Also, disintegrants or solubilizers, such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate, can be added to improve the availability of the medicinal product when swallowing capsules. In addition, if necessary or desired, acceptable binders, lubricants, disintegrants and dyes may be included in the composition of the mixture. Examples 60 of acceptable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as gum arabic, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.

Мастила для застосування у цих лікарських формах, охоплюють, наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію тощо.Lubricants for use in these dosage forms include, for example, sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like.

Розпушувачі охоплюють, без обмеження, крохмаль, метилцеллюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо.Leavening agents include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like.

Таблетки можуть бути отримані, наприклад, шляхом отримання порошкової суміші з утворенням гранул або грудочок матеріалу та додаванням мастила та розпушувача з пресуванням отриманого матеріалу у таблетки. Порошкова суміш може бути отримана шляхом змішування відповідним чином подрібнених сполук з розріджувачем або основою, як описано вище. Додаткові інгредієнти охоплюють в'яжучі речовини, як-то карбоксиметилцелюлозу, альгінати, желатини або полівінілпіролідон, розчин антипіренів, як-то парафіну, прискорювачі поглинання, як-то солі четвертинних основ та / або агенти абсорбції, як-то бентоніт, каолін, дикальцію фосфат. Порошкова суміш може бути піддана вологому гранулюванню з в'яжучою речовиною, як-то сироп, крохмальний клейстер, слиз акації або розчини целюлозних або полімерних матеріалів та продавлюванню крізь сито. В якості альтернативи гранулюванню порошкову суміш можна завантажити у машину для виробництва таблеток та отримані грубо сформовані грудки розбити на гранули. Гранули можуть бути змащені для запобігання прилипання до таблетки з отриманням заготовок з допомогою додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінеральної оливи.Tablets can be obtained, for example, by obtaining a powder mixture with the formation of granules or lumps of material and adding lubricant and disintegrant and pressing the obtained material into tablets. A powder mixture can be obtained by mixing suitably ground compounds with a diluent or base as described above. Additional ingredients include binders such as carboxymethyl cellulose, alginates, gelatins or polyvinylpyrrolidone, flame retardants such as paraffin, absorption accelerators such as quaternary base salts and/or absorption agents such as bentonite, kaolin, dicalcium phosphate. The powder mixture may be wet granulated with a binder such as syrup, starch paste, acacia mucilage, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressed through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be loaded into a tablet machine and the resulting roughly formed lumps broken into granules. Granules can be lubricated to prevent sticking to the tablet with blanks by adding stearic acid, stearate, talc or mineral oil.

Потім змащену суміш піддають пресуванню з отриманням таблеток. Сполуки заявленого винаходу також можуть бути об'єднані з сипким інертним носієм та піддані безпосередньому пресуванню у таблетки без етапів гранулювання або утворення агрегатів. Також може бути передбачено прозоре або непрозоре захисне покриття, яке складається з герметизуючого шару шелаку, покриття з цукру або полімерного матеріалу та гладке покриття з воску. Для розрізнення лікарських форм з різним дозуванням до цього покриття можуть бути додані барвники.Then the lubricated mixture is pressed to obtain tablets. The compounds of the claimed invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and subjected to direct compression into tablets without the stages of granulation or formation of aggregates. A transparent or opaque protective coating consisting of a sealing layer of shellac, a coating of sugar or polymeric material, and a smooth coating of wax may also be provided. Dyes can be added to this coating to distinguish dosage forms with different dosages.

Різні види рідини для перорального застосування, як-то розчини, сиропи та еліксири можуть бути отримані у вигляді стандартної лікарської форми таким чином, що обумовлена кількість рідини буде містити задану кількість сполуки. Сиропи можуть бути отримані, наприклад, шляхом розчинення сполуки у відповідним чином ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири отримують шляхом застосування нетоксичного спиртового носія. Суспензії звичайно можуть бути отримані шляхом диспергування сполуки у нетоксичному наповнювачі.Different kinds of liquid for oral use, such as solutions, syrups and elixirs can be prepared in the form of a standard dosage form in such a way that a given amount of liquid will contain a given amount of compound. Syrups can be prepared, for example, by dissolving the compound in a suitably flavored aqueous solution, while elixirs are prepared by using a non-toxic alcoholic vehicle. Suspensions can usually be obtained by dispersing the compound in a non-toxic excipient.

Також можуть бути додані солюбілізатори та емульгатори, як-то етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксиетилен-сорбітолові етери. Прийнятні для застосування відповідно за винаходом солюбілізатори охоплюють Стеторно!" ЕЇ, вітамін Е, ПЕГ та б5оІшоїіє. Також можуть бути додані консерванти та/або смакові домішки, як-то такі як масло м'яти перцевої, або натуральні підсолоджувачі, сахарин або інші штучні підсолоджувачі.Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers may also be added. Acceptable solubilizers for use in accordance with the invention include stethorein, vitamin E, PEG, and β-isocyanate. Preservatives and/or flavoring agents such as peppermint oil, or natural sweeteners, saccharin, or other artificial sweeteners may also be added. sweeteners

У разі необхідності, стандартні лікарські препарати для перорального застосування можуть бути мікрокапсульовані. Також може бути отримано препарат для подовження або підтримання вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриття з зернистого матеріалу або вбудовування такого матеріалу у полімери, віск тощо.If necessary, standard drugs for oral use can be microencapsulated. A preparation may also be obtained to prolong or maintain release, for example by applying a coating of granular material or embedding such material in polymers, waxes, etc.

Сполуки заявленого винаходу також можна застосовувати у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як невеликі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути отримані з різних фосфоліпідів, як-то холестерин, стеаріламін або фосфатидилхоліни.The compounds of the claimed invention can also be used in the form of liposomal delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be derived from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine, or phosphatidylcholine.

Також сполуки заявленого винаходу можуть бути доставлені шляхом застосування моноклональних антитіл у якості індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули цих сполук.Also, the compounds of the claimed invention can be delivered by using monoclonal antibodies as individual carriers to which the molecules of these compounds are attached.

Сполуки заявленого винаходу також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами в якості носіїв лікарського засобу, яких можна "націлити". Такі полімери можуть охоплювати полівінілпіролідон (ПВП), сополімер пірану, полігідроксипропілметакриламід-фенол, полігідроксиетиласпартамід-фенол або поліетиленоксид-полілізин, заміщений залишками пальмітоїлу. Крім того, сполуки можуть бути з'єднані з класом біорозкладаних полімерів, корисних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу. Приклади таких полімерів охоплюють, наприклад, полімолочну кислоту, поліепсілонкапролактон, полігідроксимасляну кислоту, поліортоестери, поліацеталі, полідігідропірани, поліціано- акрилати та зшиті або амфіпатичні блок-сополимери гідрогелів.The compounds of the claimed invention can also be combined with soluble polymers as drug carriers that can be "targeted". Such polymers may include polyvinylpyrrolidone (PVP), pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxyethylaspartamide-phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the compounds can be linked to a class of biodegradable polymers useful for achieving controlled drug release. Examples of such polymers include, for example, polylactic acid, polyepsiloncaprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.

Лікарські препарати, адаптовані для трансдермального введення можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів, призначених залишатися в тісному контакті з епідермісом 60 реципієнта протягом тривалого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт може бути доставлено з пластиру з допомогою хімічних підсилювачів, іонофорезу, некавітаційного ультразвуку, шляхом застосування мікроголок, термоабляції, микродермабразії та електропорації, як загальним чином описано у Маїиге ВіоїесппоІоду, 26(11), 1261-1268 (2008), включеному сюди шляхом посилання у зв'язку з зазначеними системами доставки.Medicinal preparations adapted for transdermal administration may be presented in the form of separate patches intended to remain in close contact with the epidermis 60 of the recipient for a long period of time. For example, the active ingredient can be delivered from the patch using chemical enhancers, iontophoresis, non-cavitational ultrasound, microneedling, thermal ablation, microdermabrasion, and electroporation, as generally described in Medical Biotechnology, 26(11), 1261-1268 (2008), incorporated here by reference in connection with the specified delivery systems.

З Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення можуть бути отримані у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій.Medicines adapted for local administration can be obtained in the form of ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.

Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад рота та шкіри можуть бути застосовані препарати у вигляді мазей або кремів. Для отримання препарату у вигляді мазі може бути застосовано активний інгредієнт або на парафіновій або на мазевій основі, яку можна змішувати з водою. Альтернативним чином, активний інгредієнт може бути отримано у вигляді крему з кремовою основою типу "олія-у-воді" або основою типу "вода-в-олії".For the treatment of the eyes or other external tissues, such as the mouth and skin, preparations in the form of ointments or creams may be used. To obtain the drug in the form of an ointment, the active ingredient can be applied either on a paraffin or on an ointment basis, which can be mixed with water. Alternatively, the active ingredient may be formulated as a cream with an oil-in-water or water-in-oil cream base.

Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення у око охоплюють очні краплі, у яких активний інгредієнт є розчиненим або суспендованим у прийнятному носії, особливо у водному розчиннику.Medicinal preparations adapted for topical administration to the eye include eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended in an acceptable carrier, especially an aqueous solvent.

Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення у рот охоплюють льодяники, пастилки та рідкі препарати для полоскання рота.Medicinal products adapted for oral administration include lozenges, lozenges and liquid mouthwashes.

Лікарські препарати з твердим носієм, адаптовані для назального введення охоплюють грубозернистий порошок, який має розмір часток, наприклад, в діапазоні 20-500 мкм. Порошок застосовують подібно вживанню нюхального тютюну, тобто шляхом швидкої інгаляції з контейнера з порошком, який підносять впритул до носа. Прийнятні препарати для назального введення з рідким носієм охоплюють назальні спреї та каплі з водним або маслянистим розчином активного інгредієнта.Pharmaceutical preparations with a solid carrier adapted for nasal administration include a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns. The powder is used in the same way as using snuff, i.e. by rapid inhalation from a container with powder, which is held close to the nose. Acceptable preparations for nasal administration with a liquid carrier include nasal sprays and drops containing an aqueous or oily solution of the active ingredient.

Лікарські препарати, адаптовані для введення шляхом інгаляції охоплюють дрібні частинки пилу або аерозолів, які можуть бути отримані з допомогою різних типів дозованих аерозолів під тиском, небулайзерів або інсуфляторів.Medicinal products adapted for administration by inhalation include fine dust particles or aerosols that can be delivered using various types of pressurized metered dose aerosols, nebulizers or insufflators.

Лікарські препарати, адаптовані для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або клізм.Medicines adapted for rectal administration can be presented in the form of suppositories or enemas.

Лікарські препарати, адаптовані для вагінального введення можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторіїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спреїв.Medicines adapted for vaginal administration can be presented in the form of vaginal suppositories, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays.

Лікарські препарати, адаптовані для парентерального введення охоплюють водні та неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні та розчинені речовини, які надають композиції ізотонічність, подібну до ізотонічності крові передбачуваного реципієнта; а також водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники. Ці препарати можуть бути представлені у вигляді одиничних доз або можуть знаходитися у багатодозових контейнерах, наприклад у запаяних ампулах та флаконах та можуть зберігатися у ліофілізованому стані, який вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням препарату. На основі стерильних порошків, гранул та таблеток також можуть бути отримані ін'єкційні розчини та суспензії для негайного застосування.Medicinal preparations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes which render the composition isotonic, similar to that of the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickeners. These drugs may be presented as single doses or may be in multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and may be stored in a lyophilized state that requires only the addition of a sterile liquid vehicle, such as water for injection, immediately prior to administration. On the basis of sterile powders, granules and tablets, injectable solutions and suspensions for immediate use can also be obtained.

На додачу до детально перелічених вище інгредієнтів, препарати можуть містити також інші прийнятні у цей галузі агенти в залежності від типу вибраного препарату. Наприклад, препарати, прийнятні для перорального введення можуть містити смакові домішки або барвники.In addition to the ingredients listed in detail above, preparations may also contain other agents acceptable in the field, depending on the type of preparation selected. For example, preparations suitable for oral administration may contain flavorings or dyes.

Сполуки заявленого винаходу та їх солі та сольвати можуть бути застосовані окремо або у поєднанні з іншими терапевтичними агентами у лікуванні зазначених вище станів. Наприклад, при лікуванні крихкості кісток, комбінацію за винаходом можна застосувати разом з іншими анаболічними або спрямованими до лікування остеопорозу терапевтичними агентами. У якості прикладу, комбінаційне лікування остеопорозу за винаходом буде полягати у введенні принаймні однієї сполуки заявленого винаходу та у застосуванні принаймні одного іншого препарату для лікування остеопорозу, як-то, наприклад, ВопімаФ (ібандронат натрію),The compounds of the claimed invention and their salts and solvates may be used alone or in combination with other therapeutic agents in the treatment of the above conditions. For example, in the treatment of bone fragility, the combination of the invention can be used together with other anabolic or osteoporosis therapeutic agents. By way of example, the combination treatment of osteoporosis according to the invention will consist of the administration of at least one compound of the claimed invention and the use of at least one other drug for the treatment of osteoporosis, such as, for example, VopimaF (ibandronate sodium),

ЕозатахФе (алендронат), Асіопекю (ризедронат натрію) або Ргоїїа"м (деносумаб). Сполука (сполуки) заявленого винаходу та інший (інші) фармацевтично активний (активні) агент(агенти) можуть бути введені разом або по окремості та, у разі окремого застосування, це введення може бути здійснено одночасно або послідовно у будь-якому порядку. Кількість (кількості) сполуки (сполук) заявленого винаходу та іншого фармацевтично активного агента (агентів) та відповідні проміжки часу введення можна буде вибрати з метою досягнення бажаного комбінованого терапевтичного ефекту. Введення сполуки заявленого винаходу у комбінації з іншими лікувальними агентами може бути здійснено комбінативно шляхом одночасного введення: (1) унітарної фармацевтичної композиції, яка містить обидві сполуки; або (2) окремих 60 фармацевтичних композицій, кожна з яких містить одну з цих сполук. Альтернативним чином,EozataxFe (alendronate), Asiopec (risedronate sodium) or Rgoia"m (denosumab). The compound(s) of the claimed invention and the other (other) pharmaceutically active agent(s) may be administered together or separately and, in the case of a separate application, this administration may be carried out simultaneously or sequentially in any order.The amount(s) of the compound(s) of the claimed invention and other pharmaceutically active agent(s) and the appropriate time intervals of administration may be selected in order to achieve the desired combined therapeutic effect. Administration of a compound of the claimed invention in combination with other therapeutic agents can be carried out combinatorially by the simultaneous administration of: (1) a unitary pharmaceutical composition containing both compounds; or (2) separate 60 pharmaceutical compositions, each containing one of these compounds. Alternatively, ,

комбінацію може бути введено окремо послідовним шляхом, який полягає у введенні спочатку одного лікувального агента, а потім другого та навпаки. Таке послідовне введення може бути обмеженим або віддаленим у часі.the combination can be administered separately in a sequential way, which consists in the introduction of one therapeutic agent first, and then the second, and vice versa. Such sequential input may be limited or remote in time.

Інші потенційні терапевтичні комбінації містять сполуки даного винаходу у поєднанні зOther potential therapeutic combinations include compounds of this invention in combination with

З іншими сполуками заявленого винаходу, стимуляторами росту, стимуляторами секреції гормону росту (наприклад, з греліном), фактором вивільнення гормону росту та його аналогами, гормоном росту людини та його аналогами (наприклад, препаратами СепоїгоріпФ), Нитаїгореф),With other compounds of the claimed invention, growth stimulators, stimulators of growth hormone secretion (for example, with ghrelin), growth hormone-releasing factor and its analogs, human growth hormone and its analogs (for example, the drugs SepoigoripF, Nitaigoref),

МогайгоріпФ), МиїгоріпФ, ЗаїгепФ, ЗегобзійтФ), соматомединами, альфа-адренергічними агоністами, агоністами серотоніну 5-НТо, пригнічувачами соматостатину або вивільнення соматостатину, пригнічувачами 5-альфа-редуктази, пригнічувачами ароматази, агоністами або антагоністами бпКкН, паратиреоїдним гормоном, естрогеном, тестостероном, ЕКМ (селективними модуляторами рецепторів естрогену), агоністами або антагоністами прогестеронового рецептора та/або з іншими модуляторами ядерних гормональних рецепторів.MogaygoripF), MiygoripF, ZaigepF, ZegobziytF), somatomedins, alpha-adrenergic agonists, serotonin 5-HTO agonists, somatostatin or somatostatin release inhibitors, 5-alpha-reductase inhibitors, aromatase inhibitors, bpKkN agonists or antagonists, parathyroid hormone, estrogen, testosterone , ECM (selective estrogen receptor modulators), progesterone receptor agonists or antagonists and/or with other nuclear hormone receptor modulators.

Сполуки заявленого винаходу можуть бути застосовані у лікуванні різних розладів та станів, отже вони можуть бути застосовані у поєднанні з різними іншими прийнятними терапевтичними агентами, які є корисними у лікуванні цих розладів або станів. Необмежені приклади такого застосування охоплюють застосування комбінації даного винаходу з антидіабетичними агентами, лікувальними засобами, спрямованими проти розвитку остеопорозу, засобами проти ожиріння, протизапальними засобами, заспокійливими агентами, антидепресантами, антигіпертензивними агентами, антитромбоцитарними, антитромботичними та тромболітичними препаратами, серцевими глікозидами, агентами, які зменшують рівні холестерину, гіполіпідемічними засобами, антагоністами минералокортикоїдного рецептора, пригнічувачами фосфодіестерази, кінази, тироїдними міметиками, анаболічними агентами, засобами противірусної терапії, засобами для лікування когнітивних розладів, розладів сну, сексуальної дисфункції, контрацептивами, цитотоксичними агентами, з променевою терапією, анти- проліферативними та протипухлинними агентами. Крім того, сполуки заявленого винаходу можуть бути об'єднані з харчовими добавками, як-то амінокислоти, тригліцериди, вітаміни (в тому числі вітамін 0, див., наприклад, Неазігот еї аї. (2002) У Вопе доїпі Зигу Вг. 84(4):497-503), мінералами, креатином, пілоєвою кислотою, карнитином або коензимом 010.The compounds of the claimed invention can be used in the treatment of various disorders and conditions, and therefore they can be used in combination with various other acceptable therapeutic agents that are useful in the treatment of these disorders or conditions. Non-limiting examples of such uses include the use of a combination of the present invention with antidiabetic agents, anti-osteoporosis therapeutics, anti-obesity agents, anti-inflammatory agents, sedative agents, antidepressants, antihypertensive agents, antiplatelet, antithrombotic and thrombolytic agents, cardiac glycosides, agents that reduce cholesterol levels, hypolipidemic agents, mineralocorticoid receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors, kinase inhibitors, thyroid mimetics, anabolic agents, antiviral therapy agents, agents for the treatment of cognitive disorders, sleep disorders, sexual dysfunction, contraceptives, cytotoxic agents, with radiation therapy, anti-proliferative and antitumor agents. In addition, the compounds of the claimed invention can be combined with food additives, such as amino acids, triglycerides, vitamins (including vitamin 0, see, for example, Neazygot ei ai. (2002) In Vope doipi Zygu Vg. 84( 4):497-503), minerals, creatine, piloic acid, carnitine or coenzyme 010.

Зокрема сполуки заявленого винаходу вважаються корисними для окремого застосування або для застосування у поєднанні з іншими агентами у прискоренні загоєння ран та у лікуванні гіпогонадизму, саркопенії, остеопорозу, м'язової атрофії, хвороб, які викликають виснаження, різних типів кахексії (в тому числі пов'язаних з раком, хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), кінцевою стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН), серцевою недостатністю, захворюванням на ВІЛ та його лікування та цукровим діабетом першого та другого типу), слабкості, сухості очей, гіперплазії та раку передміхурової залози, раку молочної залози, вазомоторних станів, пов'язаних з менопаузою та андропаузою, нетримання сечі, сексуальної та еректильної дисфункції, депресії, фіброзного захворювання матки, ендометріозу, акне, гірсутизму, імпотенції а також для застосування у чоловічої контрацепції та у гормональній замісній терапії (як чоловічої, так і жіночої) та застосування у якості стимулятора гемопоезу та анаболічного агента.In particular, the compounds of the claimed invention are considered useful for single use or for use in combination with other agents in the acceleration of wound healing and in the treatment of hypogonadism, sarcopenia, osteoporosis, muscular atrophy, diseases that cause wasting, various types of cachexia (including related associated with cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), end-stage chronic renal failure (CKD), heart failure, HIV disease and its treatment and type 1 and type 2 diabetes), weakness, dry eyes, hyperplasia and prostate cancer, breast cancer, vasomotor conditions associated with menopause and andropause, urinary incontinence, sexual and erectile dysfunction, depression, fibroid disease of the uterus, endometriosis, acne, hirsutism, impotence, as well as for use in male contraception and in hormone replacement therapy (as both male and female) and use as a hematopoiesis stimulator and anabol official agent.

Сполуки заявленого винаходу можна отримати з допомогою різних способів, як-то з допомогою добре відомих стандартних способів синтезу. Ілюстративні загальні способи синтезу наведені нижче з наступним отриманням певних сполук заявленого винаходу у робочих прикладах.The compounds of the claimed invention can be obtained using various methods, such as using well-known standard methods of synthesis. Illustrative general methods of synthesis are given below, followed by obtaining certain compounds of the claimed invention in working examples.

На всіх зображених нижче схемах застосування захисних груп для чутливих сполук або реакційних груп здійснено за необхідністю згідно за загальними принципами синтетичної хімії.In all schemes shown below, the use of protecting groups for sensitive compounds or reactive groups is carried out as necessary according to the general principles of synthetic chemistry.

Захисними групами можна маніпулювати у відповідності зі стандартними способами органічного синтезу (Т. МУ. Сгееп та Р. с. М. Ууші5 (1991) Ргоїесііпд ОгоцМирз іп Огдапіс зупіпевів (" Захисні групи у органічному синтезі 7), допп Умієу 5 Боп5, включено сюди шляхом посилання щодо захисних груп). Ці групи видаляють на зручній стадії синтезу сполуки з застосуванням відомих фахівцям у цій галузі способів. Вибір процесів, а також умов реакції та порядку їх виконання повинен бути сумісним з процесом отримання сполук за Формулою (І), (І") або (17).Protecting groups can be manipulated according to standard methods of organic synthesis (T. MU. Sgeep and R. s. M. Uushi5 (1991) Rgoiesiipd OgotsMyrz ip Ogdapis zupipeviv ("Protecting Groups in Organic Synthesis 7), dopp Umieu 5 Bop5, incorporated herein by reference to protecting groups). These groups are removed at a convenient stage of the synthesis of the compound using methods known to those skilled in the art. The choice of processes, as well as reaction conditions and the order of their execution, should be compatible with the process of obtaining compounds of Formula (I), (I ") or (17).

Досвідченим фахівцям у цей галузі також зрозуміло можливе існування стереоцентру у сполуках за Формулою (1), (І або (13. Відповідним чином, заявлений винахід охоплює всі можливі стереоізомери, а також не тільки рацемічні сполуки, але й окремі енантіомери. Якщо бажано отримати сполуку у вигляді одиничного енантіомера, то така сполука може бути отримана шляхом стереоспецифічного синтезу або шляхом розділення кінцевого продукту або будь-якої прийнятної проміжної сполуки. Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або 60 початкового матеріалу може бути здійснено з допомогою будь-якого прийнятного відомого у цей галузі способу. Див., наприклад, 5іегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз ("Стереохімія органічних сполук") Бу Б. Г. БЕпеї, 5. Н. УМіеп та Г. М. Мапаег (УМіеу-Іпіег5сіепсе, 1994), включено сюди шляхом посилання щодо стереохімії.Those skilled in the art are also aware of the possible existence of a stereocenter in compounds of Formula (1), (I) or (13. Accordingly, the claimed invention covers all possible stereoisomers, as well as not only racemic compounds, but also individual enantiomers. If it is desired to obtain a compound as a single enantiomer, such a compound may be obtained by stereospecific synthesis or by resolution of the final product or any suitable intermediate.The resolution of the final product, intermediate or starting material may be carried out by any suitable means known in the art method. See, for example, 5iegeospetivighu oi Ogdapis Sotroipaz ("Stereochemistry of Organic Compounds") by B. G. Bepei, 5. N. UMiep, and H. M. Mapaeg (UMieu-Ipieg5siepse, 1994), incorporated herein by reference for stereochemistry .

Схема 1 (в)Scheme 1 (c)

В! ве В!IN! ve B!

ОМеOme

Те: МоTe: Mo

З МемаїFrom Memai

Со» ку (Соя вмSo" ku (Soya vm

М сво гM svo g

ЗWITH

КК оме в! в!KK ome in! in!

Мо МеMo Me

М о М в вонM o M v out

Сполуки за Формулою (І) можуть бути синтезованими шляхом алкілування полізаміщених індолів з альфа-галоестерами (Схема 1). Початкові індоли можуть бути отримані згідно за опублікованими процедурами (див.,наприклад, О52008139631А1). Потім до відповідних естерів додають реагенти Гріньяра, як-то метилмагній йодид з отриманням сумішей метилкетонів та третинних спиртів.Compounds of Formula (I) can be synthesized by alkylation of polysubstituted indoles with alpha-haloesters (Scheme 1). Initial indoles can be obtained according to published procedures (see, for example, O52008139631A1). Grignard reagents, such as methylmagnesium iodide, are then added to the corresponding esters to obtain mixtures of methyl ketones and tertiary alcohols.

Схема 2Scheme 2

В! в! в!IN! in! in!

Ме іMe and

У 2 іівн. Мо М5СІ Мо. і - - ж Злтл-иял» У в: - -- 5» У в2 фе М ЕБМ М ві Ма йIn 2 iivn. Mo M5SI Mo. i - - z Zltl-iyal» U v: - -- 5» U v2 fe M EBM M vi Ma y

ОМе Кен Ком в! в!Ome Ken Kom v! in!

Ме. МеMe. Me

Ме, (Со сОхопе (ореMe, (So sOhope (ore

М М в ди о 587M M v dy o 587

ЗМе охZMe oh

Наступна структурна диверсифікація для отримання сполуки за Формулою (І) полягає у скороченні таких саме індолів, які несуть естери за Схемою 1 (Схема 2). Отримані первинні спирти потім обробляють мезилхлоридом з наступною обробкою тіометоксидом натрію для отримання тіоетерів. В результаті окиснення з препаратом Охопе?б отримують відповідні метилсульфони.The next structural diversification to obtain a compound according to Formula (I) consists in the reduction of the same indoles that carry esters according to Scheme 1 (Scheme 2). The resulting primary alcohols are then treated with mesyl chloride followed by sodium thiomethoxide to obtain thioethers. The corresponding methylsulfones are obtained as a result of oxidation with the drug Okhope?b.

Схема З ' ху) тМ5 в! Кк - МС І я МС йScheme З ' ху) тМ5 в! Kk - MC And I MC and

МС. І) (ОА швшмБ-М їМ5 -- -- 4-2 -- (С Х її) 1» Е ра саї Е вMS. I) (OA shvshmB-M iM5 -- -- 4-2 -- (S X her) 1" E ra sai E v

Нам-«-ве В! р В!Nam-«-ve V! r V!

М Я КОВи Мо --2--Я- 3. - 3(«' - И7-А--7 .- УM I KOVy Mo --2--Y- 3. - 3(«' - I7-A--7 .- U

ПОІЕА МН у. 3 пев 5 реPOIEA MN at 3 pev 5 re

Інший спосіб отримання сполук за Формулою (І) починається з застосування полізаміщених арилфторидів, отриманих шляхом простого арильного літіювання наявних у продажу 4-Another method of obtaining compounds according to Formula (I) begins with the use of polysubstituted aryl fluorides obtained by simple aryl lithiation of commercially available 4-

фторбензонітрилів з наступним згашуванням реакції йодом (Схема 3). Потім відповідні йодоарени з'єднують з ТМ5-ацетиленом шляхом стандартних способів опосередкованого паладієм синтезу. Отримані алкініларени далі обробляють амінами з отриманням вторинних амінових проміжних сполук, які утворюють циклічні структури з отриманням відповідних індолівfluorobenzonitriles followed by quenching of the reaction with iodine (Scheme 3). Then the corresponding iodoarenes are combined with TM5-acetylene by standard methods of palladium-mediated synthesis. The obtained alkynylarenes are further treated with amines to obtain secondary amine intermediates, which form cyclic structures to obtain the corresponding indoles

З після обробки основою. Відсутні у продажу амінові сполуки-партнери для етапу нуклеофільного заміщення були синтезовані з допомогою стандартних способів.With after processing the base. Commercially available amine partner compounds for the nucleophilic substitution step were synthesized using standard methods.

Скорочення.Abbreviation.

Символи та позначення, застосовані у процесах, схемах та прикладах цієї заявки узгоджено зі схемами та позначеннями, застосованими у сучасній науковій літературі, як-то, наприклад, у науковому журналі Щдошигпаї! ої Ше Атегісап Спетіса! Зосієїу або дошгпаї! ої Віоіодіса! Спетівігу.The symbols and notations used in the processes, diagrams and examples of this application are consistent with the diagrams and notations used in modern scientific literature, such as, for example, in the scientific journal Shdoshigpai! Oi She Ategisap Spetisa! Zosieiu or doshgpai! oh Viioidis! Spitiwig

Зокрема, у прикладах та у тексті цього документу можуть бути застосовані наступні скорочення: г. (грами); мг. (міліграми); л (літри); мл/(мілілітри); мкл (мікролітри); М (нормальність);In particular, the following abbreviations may be used in the examples and in the text of this document: g. (grams); mg. (milligrams); l (liters); ml/(milliliters); μl (microliters); M (normality);

М (молей); ММ (мілімолей);M (moth); MM (millimoles);

Га (Герц); мГц (мегагерц); (кімнатна температура); ХВ. (хвилин); год. (годин); д. (доба);Ga (Hertz); mHz (megahertz); (room temperature); MIN. (minutes); hours (hours); d. (day);

МС (мас-спектроскопія); РХМС (рідинна хроматомас-спектроскопія);MS (mass spectroscopy); LCMS (liquid chromatography-mass spectroscopy);

ГХМС (газова хроматомас-спектроскопія); ЕІ (іонізація електророзпилюванням);GCMS (gas chromatography-mass spectroscopy); EI (electrospray ionization);

ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); роі (Фунт-сила на квадратньй дюйм) Не (газоподібний водень)HPLC (high performance liquid chromatography); roi (Pounds per square inch) No (hydrogen gas)

РФ(С) (паладієва чернь); ее (енантіомерна чистота);RF(C) (palladium black); ee (enantiomeric purity);

МНАСІ (хлорид амонію); ТНЕ (тетрагідрофуран); месм (ацетонітрил); СНегсіг (метиленхлорид);MNASI (ammonium chloride); TNE (tetrahydrofuran); mesm (acetonitrile); Snegsig (methylene chloride);

РДАІ(РРз)4« (тетракісфенілфосфін паладію); маон (гідроксид натрію); ТЕА (трифторцтова кислота);RDAI(PP3)4" (tetrakisphenylphosphine palladium); maon (sodium hydroxide); TEA (trifluoroacetic acid);

СОсіз (дейтерований хлороформ); СОзОО (дейтерований метанол);COSiz (deuterated chloroform); SOzOO (deuterated methanol);

ЗО» (діоксид кремнію); РМ5О (диметилсульфоксид);ZO" (silicon dioxide); PM5O (dimethyl sulfoxide);

КОАс (етилацетат); Маг?5О» (сульфат натрію);KOAc (ethyl acetate); Mag?5O" (sodium sulfate);

НСЇІ (соляна кислота); СНФеЇіз (хлороформ);NSIII (hydrochloric acid); SNFeIiz (chloroform);

ОМЕ (М, М-диметилформамід); РиМе (толуол);OME (M, M-dimethylformamide); RyMe (toluene);

С52СОз (карбонат цезію); Ме (метил);С52СО3 (cesium carbonate); Me (methyl);

ЕК (етил); ЕЮН (етанол);EC (ethyl); EUN (ethanol);

Меон (метанол); І-Ви (трет-бутил);Meon (methanol); I-Vy (tert-butyl);

ЕСО (дієтиловий етер); Ме (азот); нас. (насичений); Мансо:з (бікарбонат натрію);ESO (diethyl ether); Me (nitrogen); us. (saturated); Manso:z (sodium bicarbonate);

К»СОз (карбонат калію); 7п(СМ)» (ціанід цинку);K»COz (potassium carbonate); 7p(CM)" (zinc cyanide);

ММР (М-метил-2-піролідон); ОПІЕА (діїзопропілетиламін);MMP (M-methyl-2-pyrrolidone); OPIEA (diisopropylethylamine);

ГІВна (боргідрид літію); ЕЗМ (тріетиламін);GIVna (lithium borohydride); EZM (triethylamine);

Охопе (пероксомоносульфат калію); ІГОА (діїзопропіламід літію);Ohope (potassium peroxomonosulfate); IGOA (lithium diisopropylamide);

Маг52Оз (тіосульфат натрію); ПІРА (діїзопропіламін);Mag52Oz (sodium thiosulfate); PIRA (diisopropylamine);

РТЕЕ (політетрафторетилен); КОЇїВИи (калій І-бутоксид); гекс. (гексани); напівпреп. (напівперпаративне);RTEE (polytetrafluoroethylene); KOIiVIi (potassium I-butoxide); hex (hexanes); semi-prep. (semi-operative);

МмасмМВн: (ціаноборгідрид натрію); Си! (йодид міді);MmasmMVn: (sodium cyanoborohydride); Si! (copper iodide);

РЯА(РРНз)2Сі» (біс(трифенілфосфін)паладію хлорид); безв.(безводний); РМАС (диметилацетамід); дррі (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен);RYAA(PPHz)2Si" (bis(triphenylphosphine)palladium chloride); bezv. (anhydrous); PMAS (dimethylacetamide); drry (1,1-bisbidiphenylphosphino)ferrocene);

Раг(ава)з (трис(дибензилиденацетон)дипаладий (0));Rag(ava)z (tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0));

РМНЗ (полі(метилгидросилоксан); М5СЇІ (мезилхлорид); вод. (водний); ТВАЕ (тетра-п-бутиламонію бромід) п-Виг ії (п-бутиллітій); Т5ОН (толуолсульфонова кислота);PMNZ (poly(methylhydrosiloxane); M5CII (mesyl chloride); aq. (aqueous); TVAE (tetra-p-butylammonium bromide); p-Vigiii (p-butyllithium); T5OH (toluenesulfonic acid);

МТВЕ (метил І-бутиловий етер); ВосгО (аі-ї-бутилдикарбонат).MTBE (methyl I-butyl ether); VosgO (ai-butyldicarbonate).

Всі температури, якщо не вказано іншого, наведені у цьому документі у градусах Цельсію (С). Всі реакції, якщо не вказано іншого, відбувалися у інертному середовищі при кімнатній температурі. Реагенти, застосовані без синтетичних компонентів були придбані з торгівельних джерел або отримані з допомогою способів, описаних у науковій літературі.All temperatures in this document are in degrees Celsius (C), unless otherwise noted. All reactions, unless otherwise indicated, were carried out in an inert medium at room temperature. Reagents used without synthetic components were purchased from commercial sources or obtained using methods described in the scientific literature.

ОРІ О-М5 - аналіз (надзвичайно ефективна рідинна хроматографія з мас-спектроскопією) було здійснено з допомогою хроматографічної системи МУаїєте Асдийу ОРІ С зузіет з застосуванням колонки УУаїєтз ВЕН С18 розмірами 2,1 х 50 мм при 40 "С. Була отримана неповна петля з переповненням голки (0,5 мкл) та зразки піддали УФ-визначенню з довжиною хвилі 210-350 нм та частотою сканування 40 Гц (детектор з фотодіодною матрицею Умаїег5ORI O-M5 - analysis (ultra-efficient liquid chromatography with mass spectroscopy) was carried out with the help of a chromatographic system of MUaiyet Asdiyu ORI C zuziet with the use of a Uayyetz VEN C18 column with dimensions of 2.1 x 50 mm at 40 "С. An incomplete loop with by overflowing the needle (0.5 μl) and the samples were subjected to UV detection with a wavelength of 210-350 nm and a scanning frequency of 40 Hz (detector with a photodiode matrix Umaieg5

Асадшйу). Градієнт води 0,2 95 мурашиної кислоти (об./о6.) (розчинник А) / ацетонітрилу 0,15 95 мурашиної кислоти (о0о6./06.) (розчинник В) було здійснено з початковим співвідношенням 95/5 95Asadshiu). A gradient of water 0.2 95 formic acid (vol./o6.) (solvent A) / acetonitrile 0.15 95 formic acid (o0o6./06.) (solvent B) was carried out with an initial ratio of 95/5 95

З (А/В) до 1/99 95 (протягом 1,10 хв.) та він тривав до 1,5 хв. Швидкість потоку дорівнювала 1 мл/хв. Мас-спектроскопічний аналіз здійснювали з допомогою мас-спектрометра У/аїег5 АсдийуFrom (A/B) to 1/99 95 (within 1.10 min.) and it lasted up to 1.5 min. The flow rate was equal to 1 ml/min. Mass spectroscopic analysis was carried out with the help of a U/aieg5 Asdiyu mass spectrometer

ЗО зі скануванням шляхом змінної позитивної / негативної іонізації електроспреем (125-1000 атомних одиниць маси) з часом сканування у 105 мілісекунд та затримкою сканування у 20 мілісекунд.ZO with scanning by alternating positive / negative electrospray ionization (125-1000 atomic mass units) with a scan time of 105 milliseconds and a scan delay of 20 milliseconds.

ЯМР "Н спектри були отримані з допомогою ЯМР-спектрофотометру Маїіап Іпома (400 МГц).H NMR spectra were obtained using a Mayiap Ipom NMR spectrophotometer (400 MHz).

Зразки розчинили у 99,995 дейтерованому хлороформі-Ю, ЮОМ50-46 або а4-метанолі, як зазначено для кожного зразка. Хімічні зсуви відображені у мільйонних частках (мд., б -одиниці).Samples were dissolved in 99.995 deuterated chloroform-Y, YOM50-46, or a4-methanol as indicated for each sample. Chemical shifts are displayed in parts per million (ppm, b units).

Константи з'єднання наведені у Герцах (Гц). Структура розщеплення описує наявні мультіплетності, позначені як 5 (синглет), а (дуплет), Її (триплет), д (квартет), т (мультиплет) абоConnection constants are given in Hertz (Hz). The splitting structure describes the multipletities present, denoted as 5 (singlet), a (doublet), Her (triplet), d (quartet), t (multiplet), or

Б (уширений).B (expanded).

ПрикладиExamples

Для цілей наступних прикладів, якщо зазначено, що сполуку "синтезували, як описано" у іншому Прикладі, то це вказує на те, що цю сполуку синтезували істотно так, як описано у іншому прикладі та з такими змінами, які знаходяться у прийнятних межах у цієї галузі.For the purposes of the following examples, when a compound is stated to be "synthesized as described" in another Example, it indicates that the compound was synthesized substantially as described in the other example and with such modifications as are within the acceptable limits of this industry.

Приклад 1Example 1

Е Й ЕE and E

Мах хMach x

Хе бо-Heh bo-

Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл|Іпропаноат.Methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl|Ipropanoate.

Суміш 2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (див., наприклад,A mixture of 2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (see, for example,

О52008139631А1) (0,300 г., 1,338 мМ), карбонату цезію (0,654 г., 2,007 мМ) та метил 2- бромопропаноату (0,223 мл, 2,007 мМ) у ОМЕ (З мл) нагрівали при 90 "С протягом години. Після охолодження реакційну суміш розділили між Е2О (30 мл) та водою (25 мл). Органічну фазу промили водою (20 мл) та розсолом (10 мл). Об'єднані водні фази промили ЕСО (2 х 25 мл).O52008139631A1) (0.300 g, 1.338 mM), cesium carbonate (0.654 g, 2.007 mM) and methyl 2-bromopropanoate (0.223 ml, 2.007 mM) in OME (3 ml) was heated at 90 °C for an hour. After cooling, the reaction the mixture was partitioned between E2O (30 mL) and water (25 mL). The organic phase was washed with water (20 mL) and brine (10 mL). The combined aqueous phases were washed with ESO (2 x 25 mL).

Органічні фази об'єднали, промили розсолом, підсушили над Маг5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом 5-40 95 ЕОАс-гексану з отриманням метил 2-(5-ціано-2-метил-4-(трифторметил)-1Н- індол-1-іл|Іпропаноату (0,419 г., вихід - 94 95): М5 (ЕБІ): т/2 311 (МН..).The organic phases were combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with a gradient of 5-40 95 EOAc-hexane to obtain methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl|Ipropanoate (0.419 g, output - 94 95): M5 (EBI): t/2 311 (MN..).

Приклад 2Example 2

ЕIS

Е ЕE E

Мах йхMax

М Іо)M Io)

СУSU

Метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл|бутаноат.Methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl|butanoate.

Сполуку синтезували подібно тому, як зазначено у Прикладі 1 з застосуванням 2-метил-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу та метил 2-бромобутаноату: М5 (Е5І): т/2 325 (МН.ю).The compound was synthesized as described in Example 1 using 2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile and methyl 2-bromobutanoate: M5 (E5I): t/2 325 (МН.ю).

Приклади З та 4.Examples C and 4.

Приклад ЗExample C

З:WITH:

Шев вах М ю иShev vakh Myu i

І АAnd A

Приклад 4 вд ЛЕ ваExample 4 of the LE va

Ї Г В.Y. G. V.

М днM days

Я - 2-метил-1-(1-метил-2-оксопропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 3) таI - 2-methyl-1-(1-methyl-2-oxopropyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 3) and

З 1-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-о-карбонітрил (Приклад 4).With 1-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-o-carbonitrile (Example 4).

До крижаного розчину йодистого метил-магнію (ЗМ у ЕСО) (0,322 мл, 0,967 мМ) у ЕСО (1 мл) додали розчин метил 2-(5-ціано-2-метил-4-"«трифторметил)-1Н-індол-1-іл|Іпропаноату (Приклад 1) (0,100 г., 0,322 мМ) у ЕСО (1 мл). Гетерогенну суміш перемішували на крижаній бані протягом 10 5 хв., потім при кімнатній температурі протягом 10 хв. та потім ще приблизно годину при 38 с.A solution of methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-"trifluoromethyl)-1H-indol- 1-yl|Ipropanoate (Example 1) (0.100 g, 0.322 mM) in ESO (1 mL).The heterogeneous mixture was stirred in an ice bath for 10 5 min, then at room temperature for 10 min, and then for about an hour 38 p.

Після охолодження реакційну суміш розвели ЕІЮАс (5 мл), додали водний насичений розчинAfter cooling, the reaction mixture was diluted with EtOAc (5 ml), and a saturated aqueous solution was added

МНАСІ (5 мл) та отриману суміш розділили між ЕІЮАс (25 мл) та водою (15 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг5О»:, відфільтрували та піддали концентруванню.MNACI (5 mL) and the resulting mixture was partitioned between EtOAc (25 mL) and water (15 mL). The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.

Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з послідовним елююванням 50 95, 75 Уо 15 та 100 95 СНеоСіо-гексанами з отриманням 2-метил-1-(1-метил-2-оксопропіл)-4--трифторметил)- 1Н-індол-5-карбонітрилу (0,008 г., вихід - 8 95, менш полярний продукт) (М5 (Е5І): т/2 295 (МНя)) та 1-(2-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,069 г., вихід - 60 95, більш полярний продукт) (М5 (ЕБІ): т/72 311 (МН).The residue was purified by chromatography on silica gel with sequential elution with 50 95, 75 Uo 15 and 100 95 SNeoSiO-hexanes to obtain 2-methyl-1-(1-methyl-2-oxopropyl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5 -carbonitrile (0.008 g, yield - 8 95, less polar product) (M5 (E5I): m/2 295 (МНа)) and 1-(2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)-2-methyl-4 -(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.069 g, yield - 60 95, more polar product) (M5 (EBI): t/72 311 (MH).

Приклади 5 та 6. 20 Приклад 5 в щи чи в 12- кун їй шо; ра белнк й;Examples 5 and 6. 20 Example 5 in shchi or at 12- kun her sho; ra belnk y;

Приклад 6Example 6

ЕЕ,ee

Ба я вар ЧІ т зе .Ba i var CHI t ze .

К шдйня й й х днK shdyna y y x d

КЗ Ши: х у х 1-(1-етил-2-оксопропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 5) та 1- (1-етил-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-метил-4-«(трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрил (Приклад б).KZ Shi: x y x 1-(1-ethyl-2-oxopropyl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 5) and 1-(1-ethyl-2-hydroxy -2-methylpropyl)-2-methyl-4-"(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example b).

Сполуку синтезували подібно тому, як зазначено у Прикладах 3 та 4 з застосуванням метил 2-І(5-ціано-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл|брутаноатуThe compound was synthesized in the same way as indicated in Examples 3 and 4 using methyl 2-I(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl|brutanoate

Приклад 5. (вихід - 895): 1-(1-етил-2-оксопропіл)-2-метил-4-"-трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил: М5 (Е5І): т/27 309 (МН).Example 5. (yield - 895): 1-(1-ethyl-2-oxopropyl)-2-methyl-4-"-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile: M5 (E5I): t/27 309 ( MN).

Приклад 6 (вихід - 53 У): 1-(1-етил-2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-метил-4-(трифторметил)-1 Н- індол-о-карбонітрил: М5 (ЕБІ): т/7 325 (МН.ю).Example 6 (yield - 53 U): 1-(1-ethyl-2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-o-carbonitrile: M5 (EBI): t /7 325 (MN.yu).

Приклад 7Example 7

Е Й ЕE and E

Мах х з он 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилMach x z on 1-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile

До крижаного розчину метил 2-(5-ціано-2-метил-4-«трифторметил)-1Н-індол-1-іл) пропаноату (Приклад 1) (0,263 г., 0,848 мМ) у ТНЕ (5 мл) по краплям додали ГіВН». (2М у ТНЕ) (1,695 мл, 3,39 мМ). Після закінчення додавання відновника холодну баню усунули та суміш перемішали при кімнатній температурі. Через 2 год. реакційну суміш знову охолодили на крижаній бані та повільно додали насичений водний розчин МНАСІ (15 мл). Потім суміш розчинили ЕІОАс (40 мл) та повільно додали до неї 1М НСЇІ (10 мл). Отримані фази відокремили та водну фазу промилиTo an ice-cold solution of methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl) propanoate (Example 1) (0.263 g, 0.848 mM) in TNE (5 ml) dropwise added GiVN". (2M in TNE) (1.695 mL, 3.39 mM). After the addition of the reducing agent was complete, the cold bath was removed and the mixture was stirred at room temperature. After 2 hours the reaction mixture was cooled again in an ice bath and a saturated aqueous solution of MNACI (15 ml) was slowly added. The mixture was then dissolved in EtOAc (40 mL) and 1M HCl (10 mL) was slowly added to it. The obtained phases were separated and the aqueous phase was washed

ЕТАс (20 мл). Об'єднані органічні фази промили розсолом, підсушили над Ма25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням 20-60 95 градієнта ЕАс-гексан з отриманням 1-(1-гідроксипропан-2- іл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрилу (0,212 г., вихід - 83 95) у вигляді білої твердої речовини: М5 (Е5І): т/72 283 (МН).EtOAc (20 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over Ma25O4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using a 20-60 95 EA-hexane gradient to obtain 1-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.212 g., yield - 83 95) in the form of a white solid: M5 (E5I): t/72 283 (МН).

Приклад 8Example 8

ЕIS

Е ЕE E

Мах хMach x

ХАHA

5З- 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил. ве53-2-methyl-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile. ve

МахSwing

ВХ р / щі оVKh r / Shchi o

А. 2-(5-ціано-2-метил-4-(трифторметил)-1 Н-індол-1-іл)упропілметансульфонат.A. 2-(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)upropylmethanesulfonate.

До розчину 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-2-метил-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрилу (Приклад 7) (0,110 г., 0,390 мМ) та Е28М (0,068 мл, 0,487 мМ) у СНесСі» (4 мл) по краплям додали метансульфонілхлорид (0,038 мл, 0,487 мМ). Після двохгодинного перемішування при кімнатній температури реакційну суміш піддали концентруванню до сухого стану. Залишок розділили міжTo a solution of 1-(1-hydroxypropan-2-yl)-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 7) (0.110 g, 0.390 mM) and E28M (0.068 ml, 0.487 mM) in SNCl (4 mL) was added dropwise to methanesulfonyl chloride (0.038 mL, 0.487 mM). After stirring for two hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness. The remainder was divided between

ЕОДАс (30 мл) та 0.2М НСЇІ (15 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили надEODAs (30 ml) and 0.2 M NSII (15 ml). The organic phase was washed with water and brine, dried over

Маг?5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта 25-60 95 ЕІОАс-гексан з отриманням 2-(5-ціано-2-метил- 4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл/упропілметансуль-фонату (0,145 г., вихід - 97905) у вигляді безбарвного масла: М5 (Е5І): т/72 361 (МН).Mag?5O", filtered and subjected to concentration. The residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 25-60 95 EIOAc-hexane to obtain 2-(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl/upropylmethanesulfonate (0.145 g. , output - 97905) in the form of colorless oil: M5 (E5I): t/72 361 (МН).

Ее Й ЕEe Y E

Мах йх ій 5--Mach yh yy 5--

В. 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.B. 2-methyl-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

До о розчину /2-(5-ціано-2-метил-4-(«трифторметил)-1Н-індол-1-іл/упропілметансульфонату (0.145 г., 0.402 мМ) у ОМЕ (З мл) однією порцією додали тіометоксид натрію (0.056 г., 0.805 мМ).Sodium thiomethoxide was added to a solution of /2-(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl/upropylmethanesulfonate (0.145 g, 0.402 mM) in OME (3 ml) in one portion (0.056 g, 0.805 mM).

З Через 90 хв. до реакційної суміші додали ще частину тіометоксиду натрію (2 екв.) та суміш перемішували ще протягом години. Потім реакційну суміш розвели водою (25 мл) та екстрагували ЕОАс (30 мл). Органічну фазу промили 0.1М НСІ (1 х 20 мл) та розсолом, підсушили над Маг250О5, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнта 0-30 95 ЕІЮАс-гексан з отриманням 2- метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-о-карбо нітрилу (0,094 г.,вихід - 71 95) у вигляді безбарвного масла: М5 (Е5І): т/72 313 (МН).C After 90 min. a portion of sodium thiomethoxide (2 equiv.) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for another hour. The reaction mixture was then diluted with water (25 mL) and extracted with EOAc (30 mL). The organic phase was washed with 0.1 M HCl (1 x 20 ml) and brine, dried over Mag250O5, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 0-30 95 EtOAc-hexane to obtain 2-methyl-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-o-carbo nitrile (0.094 g, yield - 71 95) in the form of colorless oil: M5 (E5I): t/72 313 (МН).

Приклад 9Example 9

Е Й ЕE and E

М, іх р дЗ- о 5 2-метил-1-(1--(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.2-methyl-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

До крижаного розчину 2-метил-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрилу (Приклад 8) (0,045 г., 0,144 мМ) у Меон (4 мл) додали розчин препарату Оксон (Охопе) (0,133 г., 0,216 мМ) у воді (2 мл) та через годину додали ще певну кількість препаратуTo an ice-cold solution of 2-methyl-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 8) (0.045 g, 0.144 mM) in Meon ( 4 ml) a solution of the drug Oxon (Ohope) (0.133 g, 0.216 mM) in water (2 ml) was added, and after an hour a certain amount of the drug was added

Оксон (0,100 г., 0,163 мМ) та суміш перемішали при кімнатній температурі. Через 30 хв. реакційну суміш розвели водою (10 мл) та екстрагували ЕОАс (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Ма»5Ої, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех Гипа; градієнт: 10- 100945 МесСтмМ- вода з 0.1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт підлужили водним насиченим розчином Кг2СОз та потім сконцентрували до водної фази, яку екстрагували ЕІЮАс. Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг505, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням 2-метил-1-(1--(«метил сульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-Б- карбонітрилу: М5 (Е5І): т/2 345 (МН).Oxone (0.100 g, 0.163 mM) and the mixture was stirred at room temperature. After 30 min. the reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with EOAc (20 ml). The organic phase was washed with brine, dried over NaCl, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Rpepotepeh Hypa column; gradient: 10-100945 MesStmM - water with 0.1 95 TEA). The fractions containing the product were alkalized with an aqueous saturated solution of Kg2CO3 and then concentrated to the aqueous phase, which was extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over Mag505, filtered and concentrated to obtain 2-methyl-1-(1--("methyl sulfonyl)propan-2-yl)-4--trifluoromethyl)-1H-indole-B-carbonitrile : M5 (E5I): t/2 345 (МН).

Приклад 10Example 10

Е Й ЕE and E

Мах х в 8-- 2-метил-1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mach x v 8-- 2-methyl-1-(1-(methylthio)butan-2-yl)-4--trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Процес синтезу проводили у З етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-2-метил-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-ілЇІбутаноату (Приклад 2) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е51): т/72 327 (МН).The synthesis process was carried out in three stages, starting with methyl 2-(5-cyano-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)butanoate (Example 2) using procedures similar to those described in Examples 7 and 8: M5 (E51): t/72 327 (MN).

Приклад 11Example 11

Ее Й ЕEe Y E

МM

ВХ з 255- 975 2-метил-1-(1--(«метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.BH with 255-975 2-methyl-1-(1--("methylsulfonyl)butan-2-yl)-4--trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 2-метил-1-(1- (метилтіо)бутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 10): М5 (ЕБЗІ): т/7 359 (МНУ).The compound was synthesized in the same way as described in Example 9 using 2-methyl-1-(1-(methylthio)butan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 10): M5 (EBZI): t/7 359 (MNU).

Приклад 12 влExample 12 owner

Мах хMach x

МM

-Єон 1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.-Ion 1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Суміш 2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-о-карбонітрилу (0,025 г. 0,099 мМ) (див., наприклад, Ш52008139631А1), С520Оз (0,129 г., 0,396 мМ), йодіду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) та доступного у продажу 1-хлор-2-метилпропан-2-олу (0,041 мл, 0,396 мм) у ОМЕ (2 мл) нагрівали з температурою 80 "С протягом 90 хв. та потім нагрівали ще протягом години з температурою 120 "С. Далі до реакційної суміші додали ще певну кількість 1-хлор-2-метилпропан-2-олу (0,041 мл, 0,396 мМ), С52СОз (0,129 г., 0,396 мМ) та йодиду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) та отриману суміш нагрівали при 120 "С ще протягом 6 год. Після охолодження реакційну суміш розділили між ЕОАс (25 мл) та водою (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех І ипа; градієнт: 10-90 95 МесСм-вода з 0.1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт піддали концентруванню до водної фази, яку потім розділили між ЕІОАсС (25 мл) та насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг5О»:, відфільтрували та піддали концентруванню. В результаті цієї хроматографії не відбулося відокремлення продукту від початкового індолу, який не приймав участі у реакції, тому матеріал піддали хроматографії у силікагелі з застосуванням градієнта 50 95-10095 СВНоСі--гексани з отриманням / 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,014 г., вихід - 4295) у вигляді білої твердої речовини: М5 (ЕБІ): т/2 325 (М.Н).A mixture of 2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-o-carbonitrile (0.025 g, 0.099 mM) (see, for example, Sh52008139631A1), C520Oz (0.129 g, 0.396 mM), potassium iodide (0.0165 g., 0.099 mM) and commercially available 1-chloro-2-methylpropan-2-ol (0.041 mL, 0.396 mM) in OME (2 mL) was heated at 80 °C for 90 min. and then heated for another hour with a temperature of 120 "C. Further, a certain amount of 1-chloro-2-methylpropan-2-ol (0.041 ml, 0.396 mM), C52CO3 (0.129 g, 0.396 mM) and potassium iodide (0.0165 g, 0.099 mM) were added to the reaction mixture, and the resulting mixture was heated at 120 "C for another 6 h. After cooling, the reaction mixture was partitioned between EOAc (25 ml) and water (20 ml). The organic phase was washed with water and brine, dried over Mag25O4, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC-chromatography (Rpepotepeh Ipa column; gradient: 10-90 95 MesSm-water with 0.1 95 TEA). Fractions containing the product were concentrated to the aqueous phase, which was then partitioned between EIOAcC (25 mL) and saturated aqueous Mansoz solution ( 20 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Mag5O», filtered and concentrated. As a result of this chromatography, the product did not separate from the initial indole, which did not participate in the reaction, so the material was subjected to silica gel chromatography using a gradient of 50 95 -100 95 SVNoSi--hexanes to obtain / 1-(2-(methylthio)ethyl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.014 g, yield - 4295) in the form of a white solid : M5 (EBI): t/2 325 (M.N).

Приклад 13Example 13

ЕIS

ЕЕEE

М х зе 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.M x ze 1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

ЕIS

Е ЕE E

Мах х з о-Mach x z o-

А. Метил 2-(5-ціано-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноат.A. Methyl 2-(5-cyano-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)propanoate.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 2- пропіл-4--'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу та метил 2-бромопропаноату: М5 (ЕБІ): т/7 339 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 1 using 2-propyl-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile and methyl 2-bromopropanoate: M5 (EBI): t/7 339 (MH).

ЕIS

Е ЕE E

Мах хMach x

ХеHeh

З В. 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.From B. 1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 4 з застосуванням метил 2-(5-ціано-2-пропіл-4-«"-трифторметил)-1Н-індол-1-іл) пропаноату: М5 (Е5І): т/2 339 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 4 using methyl 2-(5-cyano-2-propyl-4-"-trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl) propanoate: M5 (E5I): t/ 2,339 (MN).

Приклад 14 "щ,Example 14 "sh,

Мах іх і 5- 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.Machining and 5-1-(2-(methylthio)ethyl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Суміш 2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,025 г., 0,099 мМ), С520Оз (0,129 г., 0,396 мМ), (2-хлороетил)(метил)сульфану (0.039 мл, 0.396 мМ) та йодиду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) у ОМЕ (2 мл) нагріли до 80 "С. Через приблизно 1 год. до реакційної суміші додали додаткову кількість С52СОз (0,129 г., 0,396 мМ), (2-хлороетил) (метил)сульфану (0,039 мл, 0,396 мМ) та йодиду калію (0,0165 г., 0,099 мМ) та нагрівання тривало ще протягом години.A mixture of 2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.025 g, 0.099 mM), C520Oz (0.129 g, 0.396 mM), (2-chloroethyl)(methyl)sulfan (0.039 ml, 0.396 mM) and potassium iodide (0.0165 g, 0.099 mM) in OME (2 ml) were heated to 80 °C. After about 1 h, an additional amount of С52СО3 (0.129 g, 0.396 mM) was added to the reaction mixture ( 2-chloroethyl) (methyl)sulfan (0.039 ml, 0.396 mM) and potassium iodide (0.0165 g, 0.099 mM) and heating continued for another hour.

Після охолодження реакційну суміш розділили між Е(ОАс (25 мл) та водою (20 мл), органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг25О»4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонкаAfter cooling, the reaction mixture was partitioned between E(OAc (25 ml) and water (20 ml), the organic phase was washed with water and brine, dried over Mag25O»4, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (column

Рпепотепех І шипа; градієнт: 10-90 95 МеСМ-вода з 0.1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт піддали концентруванню до водної фази, яку потім розділили між ЕОАс (25 мл) та насиченим водним розчином Мансоз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Ма»5О4, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням 1-(2-(метилтіо)етил)-2-пропіл-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу: М5 (ЕБІ): т/72 327 (МН).Rpepotepeh and thorn; gradient: 10-90 95 MeSM-water with 0.1 95 TEA). Fractions containing the product were concentrated to the aqueous phase, which was then partitioned between EOAc (25 mL) and saturated aqueous Mansoz solution (20 mL). The organic phase was washed with brine, dried over Ma»5O4, filtered and concentrated to obtain 1-(2-(methylthio)ethyl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile: M5 (EBI) : t/72 327 (MN).

Приклад 15Example 15

Ее Й ЕEe Y E

Мах іх р 5- 1-(1-(метилтіо)упропан-2-іл)-2-пропіл-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mach y p 5-1-(1-(methylthio)upropan-2-yl)-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-2-пропіл-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-ілупропаноату (Приклад 13А) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е5І): т/72 341 (МА-Н).The specified compound was synthesized in three steps, starting with methyl 2-(5-cyano-2-propyl-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-1-ylylpropanoate (Example 13A) using procedures similar to those described in Examples 7 and 8: M5 (E5I): t/72 341 (MA-N).

Приклад 16Example 16

МM

ТІЇTHOSE

М -х ЕM. E

У--е ре 2-(дифторметил)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.It is 2-(difluoromethyl)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

МM

ІїYii

Мах ЕMach E

У-А-єЕ ря 0-U-A-eE rya 0-

А. Метил 2-(4,5-диціано-2-(дифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноат.A. Methyl 2-(4,5-dicyano-2-(difluoromethyl)-1H-indol-1-yl)propanoate.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 2- (дифторметил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрилу (див., наприклад, О52008139631А1) та метил 2-The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 1 using 2-(difluoromethyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile (see, for example, O52008139631A1) and methyl 2-

З бромопропаноату: М5 (ЕБІ): т/2 304 (МАН).From bromopropanoate: M5 (EBI): t/2 304 (MAN).

МM

ІїYii

Мах ЕMach E

У--єЕU--yeE

ХеHeh

В. 2-(дифторметил)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.B. 2-(difluoromethyl)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 4 з застосуванням метил 2-(4,5-диціано-2-(дифторметил)-1Н-індол-1-іл/упропаноату: М5 (Е5І): т/2 304 (М.Н).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 4 using methyl 2-(4,5-dicyano-2-(difluoromethyl)-1H-indol-1-yl/upropanoate: M5 (E5I): t/2 304 (M .N).

Приклад 17Example 17

МM

ЇЇHER

Мах Е йх р і 5- 2-(дифторметил)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Mach E ykh p and 5-2-(difluoromethyl)-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(4,5-диціано-2- (дифторметил)-1Н-індол-1-іл)упропаноату (Приклад 16А) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е5І): т/72 306 (МН).This compound was synthesized in three steps, starting with methyl 2-(4,5-dicyano-2-(difluoromethyl)-1H-indol-1-yl)upropanoate (Example 16A) using procedures similar to those described in Examples 7 and 8: M5 (E5I): t/72 306 (MN).

Приклад 18Example 18

МM

ЇЇHER

Мах Е х р і о-3-- о); 2-(дифторметил)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Mach E x r i o-3-- o); 2-(difluoromethyl)-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 2- (дифторметил)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбо- нітрилу (Приклад 17): М5 (ЕБІ): т/2 338 (МАН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 9 using 2-(difluoromethyl)-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile (Example 17): M5 (EBI): t/2 338 (MAN).

Приклади 19 та 20.Examples 19 and 20.

Приклад 19Example 19

Б ще о шиB still about shi

Приклад 20Example 20

Є шенThere is a shen

А-«КA-"K

Кк х 1-(З-оксобутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 19) та 1-(З-гідрокси-Kk x 1-(3-oxobutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 19) and 1-(3-hydroxy-

З-метилбутан-2-іл)-4-«-трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил (Приклад 20).(3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 20).

ЕIS

Е ЕE E

Мах йх фе 0-Mach yh fe 0-

А. Метил 2-(5-ціано-4-«(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноат.A. Methyl 2-(5-cyano-4-"(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)propanoate.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (див., наприклад, 052008139631А1) та метил 2- бромопропаноату: М5 (Е5І): т/2 297 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 1 using 4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (see, for example, 052008139631A1) and methyl 2-bromopropanoate: M5 (E5I): t/2 297 ( MN).

Приклад 19Example 19

Е шчиOh well

НN

Мо А й от - МMo A and ot - M

Ко; хCo.; h

Приклад 20Example 20

Б че шибку ч й що М онB che shibku h y that M on

КОKO

В. 1-(З-оксобутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-о-карбонітрил (Приклад 19) та 1-(3- гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-«'трифторметил)-1Н-індол-5-карбо- нітрил (Приклад 20)B. 1-(3-oxobutan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-o-carbonitrile (Example 19) and 1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4- "'trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 20)

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладах 3 та 4 з застосуванням метил 2-(5-ціано-4-"«трифторметил)-1Н-індол-1-іл)пропаноату.This compound was synthesized in the same way as described in Examples 3 and 4 using methyl 2-(5-cyano-4-"trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)propanoate.

Приклад 19: (вихід - 8 95): 1-(3З-оксобутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил: М5 (ЕБІ): т/2 281 (МН..).Example 19: (yield - 8 95): 1-(33-oxobutan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile: M5 (EBI): t/2 281 (M.. ).

Приклад 20: (вихід - 53 9): 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил: М5 (Е5І): т/2 297 (МН).Example 20: (yield - 539): 1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile: M5 (E5I): t/2 297 ( MN).

Приклад 21Example 21

ЕIS

Е ЕE E

Мах хMach x

МM

/ Кон (5)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил./ Kon (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

ЕIS

С Е ЕS E E

(в)(in)

ЕIS

А. 2-(4-фтор -2-«трифторметил)феніл)-1,3-діоксолан.A. 2-(4-fluoro-2-trifluoromethyl)phenyl)-1,3-dioxolane.

З До розчину доступного у продажу 4-фтор -2-(трифторметил)бензальдегід (15 г., 78 мМ) у толуолі (90 мл) додали етиленгліколь (21,77 мл, 390 мМ) та Т5ОН (0,743 г., 3,90 мМ). Суміш потім нагрівали (з насадкою Дина-Старка, прикріпленою до парціального конденсатора) на масляній бані до 140 С протягом 4 год., з отриманням приблизно 1,4-14,5 мл води, яка наближалося до очікуваного об'єму. Результати тонкошарової хроматографії (20 95 ЕЮАс- гексан) показали наявність головної та більш полярної плями. Суміш розчинили у ЕІАс (100 мл) та промили водою (50 мл). Органічну фазу промили водою (1 х 50 мл) та розсолом (50 мл), підсушили над Ма»5О»:, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили з допомогою хроматографії на колонці з силікагелем (колонка ІЗСО, 330 г.) з елююванням градієнтом 0-10 95 ЕІАс-гексан. Вага отриманих чистих фракцій продукту складала 9,83 г. (вихід - 51 95): М5 (ЕБІ): т/2 237 (МАН).C To a solution of commercially available 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde (15 g, 78 mM) in toluene (90 mL) was added ethylene glycol (21.77 mL, 390 mM) and T5OH (0.743 g, 3, 90 mm). The mixture was then heated (with a Dean-Stark nozzle attached to the partial condenser) in an oil bath to 140 C for 4 h, yielding approximately 1.4-14.5 mL of water, which approached the expected volume. The results of thin-layer chromatography (20 95 EUAs-hexane) showed the presence of the main and more polar spot. The mixture was dissolved in EtOAc (100 mL) and washed with water (50 mL). The organic phase was washed with water (1 x 50 mL) and brine (50 mL), dried over NaCl, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on a column with silica gel (IZSO column, 330 g) with elution with a gradient of 0-10 95 EIAs-hexane. The weight of the obtained pure fractions of the product was 9.83 g (yield - 51 95): M5 (EBI): t/2 237 (MAN).

ЕIS

С Е Е о ІS E E o I

ЕIS

В. 2-(4-фтор -3-йодо-2-(трифторметил)феніл)-1,3-діоксолан.B. 2-(4-fluoro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3-dioxolane.

До розчину 2-(4-фтор -2-«трифторметил)феніл)-1,3-діоксолану (2,52 г., 10,65 мМ) та СІРА (0,150 мл, 1,067 мм) у безводному ТНЕ (30 мл) при -78 "С по краплям додали розчин п-Виї і (п- бутиллітію) у гексанах (4,26 мл, 10,65 мМ) з такою швидкістю, що внутрішня температура зберігалася на позначці « -70 "С. Отриманий блідий жовтий розчин перемішували три години при -78"С та під час перемішування спостерігали зміну кольору на блакитний. Потім до реакційної суміші однією порцією додали йод (2,97 г., 11,71 мМ) (зі зміненням внутрішньої температури з -78 "С до -66 "С). Отриману суміш перемішували 30 хв., зняли з охолоджуючої бані та реакцію зупинили шляхом додавання 1095 Маг25б2Оз. Після набування кімнатної температури суміш налили у воду та екстрагували ЕІОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О:4 та піддали концентруванню у вакуумі.To a solution of 2-(4-fluoro-2-trifluoromethyl)phenyl)-1,3-dioxolane (2.52 g, 10.65 mM) and SIRA (0.150 mL, 1.067 mM) in anhydrous TNE (30 mL) at -78 "C, a solution of p-Via and (p-butyllithium) in hexanes (4.26 ml, 10.65 mM) was added dropwise at such a rate that the internal temperature was maintained at the "-70 "C mark. The resulting pale yellow solution was stirred for three hours at -78"C and during stirring a color change to blue was observed. Then iodine (2.97 g, 11.71 mM) was added to the reaction mixture in one portion (with a change in the internal temperature from -78 "C to -66 "C). The resulting mixture was stirred for 30 min., removed from the cooling bath, and the reaction was stopped by adding 1095 Mag25b2Oz. After reaching room temperature, the mixture was poured into water and extracted with EIOAc (x3). The combined organic components were washed ( water, brine), dried over Mag5O:4 and subjected to vacuum concentration.

Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель,The residue was purified using liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel,

ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 2,49 г. суміші бажаного продукту та початкового матеріалу, який не приймав участь у хімічній реакції (зі співвідношенням приблизно 9:11, як було виміряно шляхом "Н ЯМР). Отриману суміш потім розділили шляхом рідинної хроматографії зі зворотною фазою (колонка С18, градієнт Мен / вода) з отриманням 2-(4-фтор -З-йодо-2-(трифторметил)феніл)-1,3-діоксолану (2,13 г., 5,88 мМ, вихід - 55,2 90) у вигляді блідого жовтого масла: ІН ЯМР (400 МН, СОСІз») б мд 7,87 (да, 9-8.8, 5.7 Н7, 1 Н) 7.23 (т, 9-8.2, 7.5, 0.6, 0.6 Н2, 1 Н), 6.23 (д, 9У-2.1 Н2, 1 Н), 4.10-4.03 (т, 4 Н).EOAc / hexanes, gradient elution) to give 2.49 g of a mixture of the desired product and the starting material that did not participate in the chemical reaction (with a ratio of about 9:11, as measured by "H NMR). The resulting mixture was then separated by reverse-phase liquid chromatography (C18 column, Men / water gradient) to obtain 2-(4-fluoro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3-dioxolane (2.13 g, 5.88 mM, yield - 55.2 90) in the form of a pale yellow oil: IN NMR (400 MN, SOCI3") b md 7.87 (da, 9-8.8, 5.7 H7, 1 H) 7.23 (t, 9-8.2, 7.5, 0.6, 0.6 H2, 1 H), 6.23 (d, 9U-2.1 H2, 1 H), 4.10-4.03 (t, 4 H).

ЕIS

Е ЕE E

Е б. 4-фтор -3-йодо-2-«трифторметил)бензонітрил.E b. 4-fluoro-3-iodo-2-trifluoromethyl)benzonitrile.

Етап 1.Stage 1.

До розчину 2-(4-фтор -3-йодо-2-(трифторметил)феніл)-1,3-діоксолану (9.43 г., 26.0To a solution of 2-(4-fluoro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3-dioxolane (9.43 g, 26.0

ММ) у ацетоні (60 мл) додали водний розчин соляної кислоти (52,1 мл, 52,1 мМ) та суміш нагрівали з дефлегмуванням впродовж 15 год. (повне перетворення дослідили з допомогою "НMM) in acetone (60 ml), an aqueous solution of hydrochloric acid (52.1 ml, 52.1 mM) was added, and the mixture was heated with reflux for 15 h. (the complete transformation was investigated with the help of "N

ЯМР). Отриману суміш охолодили, повільно налили у насичений розчин МансСоОз таNMR). The resulting mixture was cooled, slowly poured into a saturated solution of MansSoOz and

З екстрагували ЕІОАсС (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Ма»5О4 та піддали концентруванню у вакуумі з отриманням 8.09 г блідої жовтої сиропоподібної речовини, яка кристалізувалося при стоянні (бензальдегід с загальною концентрацією приблизно 25,4 мМ).EIOAcC (x3) was extracted from. The combined organic components were washed (water, brine), dried over Ma»5O4 and concentrated in vacuo to obtain 8.09 g of a pale yellow syrupy substance, which crystallized on standing (benzaldehyde with a total concentration of approximately 25.4 mM).

Етап 2.Stage 2.

До розчину бензальдегіду, отриманого на Етапі 1 та ЕВМ (7,08 мл, 50,8 мМ) у хлороформі (75 мл) однією порцією додали гідрохлорид гідроксиламіну (1,864 г., 26,8 мМ) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З год. після цього до реакційної суміші додали ще певну частину гідрохлориду гідроксиламіну (0,441 г.; 6,35 мМ) та перемішування тривало ще протягом ночі. Повне перетворення на оксим було виявлено через 18 год. з допомогою "Н ЯМР- аналізу.Hydroxylamine hydrochloride (1.864 g, 26.8 mM) was added in one portion to a solution of benzaldehyde obtained in Step 1 and EVM (7.08 mL, 50.8 mM) in chloroform (75 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature. After three hours after that, a certain portion of hydroxylamine hydrochloride (0.441 g; 6.35 mM) was added to the reaction mixture, and stirring was continued overnight. Complete conversion to oxime was detected after 18 h. with the help of H NMR analysis.

Етап 3.Stage 3.

До розчину, отриманого на Етапі 2 додали ЕВМ (7,08 мл, 50,8 мМ) та суміш охолодили на крижаній бані, після чого до неї по краплям протягом 15 хв. додавали розчин трифосгену (8,27 г., 27,9 мМ) у хлороформі (20 мл). Повне перетворення було виявлено через 1 год. з допомогою "Н ЯМР-аналізу. Отриману суміш промили (двічі водою, МансСоОз, розсолом), підсушили надEVM (7.08 mL, 50.8 mM) was added to the solution obtained in Step 2 and the mixture was cooled in an ice bath, after which it was added dropwise over 15 min. a solution of triphosgene (8.27 g, 27.9 mM) in chloroform (20 ml) was added. Complete conversion was detected after 1 h. with the help of "H NMR analysis. The resulting mixture was washed (twice with water, MansSO 2 , brine), dried over

Маг?5О» та піддали концентруванню у вакуумі. Отриману необроблену тверду речовину піддали повторній кристалізації з гептану з отриманням 4-фтор-3-йодо-2-(трифторметил) бензонітрилу (5,88 г., 18,67 мМ, вихід - 71,7 95) у вигляді блідої жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МНа,Mag?5O" and subjected to vacuum concentration. The obtained crude solid was subjected to recrystallization from heptane to obtain 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (5.88 g, 18.67 mM, yield - 71.7 95) as a pale yellow solid : "H NMR (400 MNa,

СОбсі») б 7.85 (ааа, 9У-8.6, 5.1, 0.5 Н7, 1 Н), 7.36 (даа, 9У-8.6, 6.6, 0.5 Н7, 1 Н); М5 (ССМЗ5 ЕЇ) т/7 315 (МИ, 100 об).SObsi") b 7.85 (aa, 9U-8.6, 5.1, 0.5 H7, 1 H), 7.36 (daa, 9U-8.6, 6.6, 0.5 H7, 1 H); M5 (SSMZ5 EI) t/7 315 (MY, 100 copies).

Альтернативний шлях отримання сполуки за Прикладом 21С:An alternative way of obtaining the compound according to Example 21C:

ЕIS

Е ЕE E

ЕIS

4-фтор -3-йодо-2-«(трифторметил)бензонітрил.4-fluoro-3-iodo-2-"(trifluoromethyl)benzonitrile.

До свіжоприготованого розчину ГОА (119 мМ) у безводному ТНЕ (250 мл) при -45 "С по краплям додали розчин доступного у продажу 4-фтор-2-(трифторметил) бензонітрилу (21,5 г., 114 мМ) у ТНЕ (30 мл) зі швидкістю, яка дозволила внутрішній температурі суміші зберігатися на рівні « -40 "С (впродовж додавання розчин став темним). Отриману суміш перемішували 30 хв. при -45 "С, охолодили до -70 "С та однією порцією додали йод (31,7 г., 125 мМ) (-70 С -з - 5272). Отриману суміш перемішували протягом години, охолоджуючу баню усунули та реакцію зупинили шляхом додавання 10 95 Маг252Оз (приблизно 250 мл) та 1М НСЇІ (приблизно 125 мл).A solution of commercially available 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (21.5 g, 114 mM) in TNE ( 30 ml) at a rate that allowed the internal temperature of the mixture to remain at the level of "-40" C (the solution became dark during the addition). The resulting mixture was stirred for 30 min. at -45 "C, cooled to -70 "C and iodine (31.7 g, 125 mM) was added in one portion (-70 C - with - 5272). The resulting mixture was stirred for one hour, the cooling bath was removed, and the reaction was quenched by adding 10 95 Mg 252 Oz (ca. 250 mL) and 1 M HCl (ca. 125 mL).

Отриману суміш тричі екстрагували ЕОАс, об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Ма50О» та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок двічі очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕТОАс / гексани, градієнтне елюювання) з наступною рекристалізацією з гептану (30 мл) з отриманням 4-фтор-3- йодо-2-(трифторметил) бензонітрилу (15,79 г., 50,1 мМ, вихід - 44,1 95) у вигляді блідої жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН?, СОСІ») б 7.85 (дай, 9У-8.6, 5.1, 0.5 Ня, 1 Н), 7.36 (ааа, У-8.6, 6.6, 0.5 Н7, 1 Н); М5 (СМ5 ЕЇ) т/2 315 (МІ, 100 9).The resulting mixture was extracted three times with EOAc, the combined organic components were washed (with water, brine), dried over Ma50O" and concentrated in a vacuum. The residue was purified twice by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EtOAc/hexanes, gradient elution) followed by recrystallization from heptane (30 mL) to obtain 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)benzonitrile (15.79 g., 50.1 mM, yield - 44.1 95) in the form of a pale yellow solid: "H NMR (400 MN?, SOSI") b 7.85 (give, 9U-8.6, 5.1, 0.5 Nya, 1 H) , 7.36 (aaa, U-8.6, 6.6, 0.5 H7, 1 H); M5 (SM5 EI) t/2 315 (MI, 100 9).

ЕIS

М Е Е ТМ5 дк хоMEE TM5 dk ho

Е р. 4-фтор -2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил. 20 мл посудину наповнили 4-фтор-3-йодо-2-(трифторметил)бензонітрилом, (0,315 г., 1,00E p. 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile. A 20 ml vessel was filled with 4-fluoro-3-iodo-2-(trifluoromethyl)benzonitrile, (0.315 g, 1.00

ММ), Ра(РРз)2Сі2 (0,014 г., 0,020 мМ) та Си! (0,0076 г., 0,040 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім з допомогою шприца до суміші додали безводний РиМе (5 мл) та ОІРА (0,210 мл, 1,500 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом з одночасним зануренням посудини в ультразвукову баню. Потім з допомогою шприца до суміші додали по краплям етинілтриметилсилан (0,155 мл, 1,100 мм) та мембрану замінили обтискною кришкою,MM), Pa(PP3)2Si2 (0.014 g, 0.020 mM) and Sy! (0.0076 g, 0.040 mM) and closed it with a rubber membrane. Then, using a syringe, anhydrous RyMe (5 ml) and OIRA (0.210 ml, 1.500 mM) were added to the mixture, and the mixture was degassed for 10 min. by bubbling with nitrogen while immersing the vessel in an ultrasonic bath. Then, using a syringe, ethynyltrimethylsilane (0.155 mL, 1.100 mm) was added dropwise to the mixture, and the membrane was replaced with a crimp cap,

покритою політетрафторетиленом. Отриману суміш перемішували у термостаті протягом 60 "С.covered with polytetrafluoroethylene. The resulting mixture was stirred in a thermostat for 60 "С.

Після охолодження суміш розчинили у Е(ОАс та відфільтрували через целіт. Фільтрат промили (насиченим МНАСІ, водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тискуAfter cooling, the mixture was dissolved in E(OAc) and filtered through Celite. The filtrate was washed (saturated MNACI, water, brine), dried over Mag25O4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by low-pressure liquid chromatography

З (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 4-фтор-2-(трифторметил)-3- ((триметилсиліл) етиніл)бензонітрилу (0,231 г., вихід - 81 95) у вигляді світло-помаранчевого масла: "Н ЯМР (400 МНа?, СОСІ») б 7.75 (ада, 9У-8.7, 5.0, 0.6 Нл, 1 Н), 7.39 (ада, 9У-8.6, 7.8, 0.5 Н?, 1 Н), 0.28 (5, 9 Н); М5 (А4СМ5 ЕЇ) т/2 285 (МІУ, 15 96), 270 (М-СНЗзІ, 100 95). ув; сFrom (silica gel, EOAc / hexanes, gradient elution) to obtain 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (0.231 g, yield - 81 95) in the form of a light orange oil: " H NMR (400 MNa?, SOSI") b 7.75 (ada, 9U-8.7, 5.0, 0.6 Nl, 1 H), 7.39 (ada, 9U-8.6, 7.8, 0.5 N?, 1 H), 0.28 (5, 9 H); M5 (A4SM5 EI) t/2 285 (MIU, 15 96), 270 (M-SNZzI, 100 95). uv; s

Е. (5)-метил 2- (дибензиламіно)пропаноат.E. (5)-methyl 2-(dibenzylamino)propanoate.

Доступний у продажу гідрохлорид (5)-метил 2-амінопропаноату (10.0 г., 71.6 мМ) суспендували у ОМЕ (35 мл), після чого до реакційної суміші додали К»СОз (31.7 г., 229 мМ) з наступним додаванням бензілброміду (18.21 мл, 158 мМ) та отриману суміш перемішували протягом 38 год. при кімнатній температурі. Хромато-масспектрометричний аналіз виявив добрий рівень перетворення продукту протягом цього часу. Реакційну суміш відфільтрували та тверді компоненти промили ЕАс. Отриманий фільтрат потім розчинили у воді та ЕІАсС та шари рідини розділили. Водну частину екстрагували невеликими кількостями ЕАс. Об'єднані органічні частини підсушили над Ма»5О:, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням блідо-жовтого в'язкого масла, яке потім очистили шляхом хроматографії (120 г колонка ІЗСО з силікагелем, відбір при 254 нм, загальний градієнт - гексани /ЕАс) з отриманням бажаного продукту (15.76 г., 75 У): М5 (ЕБІ) т/2 284 (М.Н). ноCommercially available (5)-methyl 2-aminopropanoate hydrochloride (10.0 g, 71.6 mM) was suspended in OME (35 mL), after which K»CO3 (31.7 g, 229 mM) was added to the reaction mixture, followed by the addition of benzyl bromide ( 18.21 ml, 158 mM) and the resulting mixture was stirred for 38 hours. at room temperature. Chromatographic-mass spectrometric analysis revealed a good level of product conversion during this time. The reaction mixture was filtered and the solid components were washed with EAs. The resulting filtrate was then dissolved in water and EtOAc and the liquid layers were separated. The aqueous part was extracted with small amounts of Eas. The combined organics were dried over NaCl, filtered, and concentrated to give a pale yellow viscous oil, which was then purified by chromatography (120 g column of IZCO with silica gel, eluting at 254 nm, total gradient - hexanes/EAc ) with obtaining the desired product (15.76 g, 75 U): M5 (EBI) t/2 284 (M.N). but

Е. (5)-3-(дибензиламіно)-2-метилбутан-2-ол. (5)-метил 2-(дибензиламіно)пропаноат (15,76 г., 55,6 мМ) розчинили у ЕСО (400 мл), потім охолодили до приблизно 02С та додали йодид метилмагнію (27,7 мл, З М), після чого суміш, яка набула гетерогенного білого кольору, залишили нагріватися до температури навколишнього середовища. Проведена наступного дня (17 год.) рідинна хроматомас-спектрометрія показала наявність перетворення компонентів реакційної суміші на бажаний продукт. Реакцію повільно зупинили насиченим водним розчином МНаС!І та потім розчинили у воді та ЕАс. Шари відокремили та водну частину екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні частини підсушили надE. (5)-3-(dibenzylamino)-2-methylbutan-2-ol. (5)-Methyl 2-(dibenzylamino)propanoate (15.76 g, 55.6 mM) was dissolved in ESO (400 mL), then cooled to about 02C and methylmagnesium iodide (27.7 mL, 3 M) was added, after which the mixture, which acquired a heterogeneous white color, was left to warm to ambient temperature. Liquid chromatography-mass spectrometry conducted the next day (5 p.m.) showed the presence of transformation of the components of the reaction mixture into the desired product. The reaction was slowly quenched with a saturated aqueous solution of MNaCl and then dissolved in water and EAs. The layers were separated and the aqueous portion was extracted with EIAs. The combined organic parts were dried over

Ма?5О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням блідо-жовтого масла., яке після сушіння було ідентифіковано в якості бажаного продукту з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Отриманий матеріал застосували безпосередньо на наступному етапі: М5 (ЕБІ) т/2 284 (М.Н1). з5 Н ом а. (5)-3-аміно- 2-метилбутан-2-ол (5)-3-(дибензиламіно)-2-метилбутан-2-ол (15,76 г., 55,6 мМ) розчинили у МеОнН (250 мл) та потім обробили Ра(сС) (2,0 г., 10 95 сухої ваги, 50 95 води). Реакційну посудину потім продули азотом та відкачали газ до вакууму (сім циклів продування та відкачування) та потім здійснили ще два подібні цикли, продуваючи колбу воднем з тиском у 448,1594 кПа (65 р5і) (який підтримували у посудині протягом перших двох годин з нагнітанням у разі потреби). Далі реакційну суміш залишили перемішуватися протягом ночі при температурі навколишнього середовища, після чого реакційну посудину знов по черзі піддали циклам відкачування до вакууму та продування азотом та каталізатор усунули шляхом фільтрування крізь целіт.Ma?5O", was filtered and concentrated to give a pale yellow oil, which after drying was identified as the desired product by liquid chromatography-mass spectrometry. The obtained material was used directly at the next stage: M5 (EBI) t/2 284 (M.N1). with 5 N om a. (5)-3-amino-2-methylbutan-2-ol (5)-3-(dibenzylamino)-2-methylbutan-2-ol (15.76 g, 55.6 mM) was dissolved in MeOH (250 ml ) and then treated with Ra(cS) (2.0 g, 10 95 dry weight, 50 95 water). The reaction vessel was then purged with nitrogen and evacuated to vacuum (seven purging and evacuation cycles) and then two more such cycles were carried out, purging the flask with hydrogen at a pressure of 448.1594 kPa (65 p5i) (which was maintained in the vessel for the first two hours with injection if necessary). The reaction mixture was then allowed to stir overnight at ambient temperature, after which the reaction vessel was again subjected to alternate vacuum and nitrogen purge cycles, and the catalyst was removed by filtration through celite.

Позосталу тверду сполуку промили МеОН та додали воду для зменшення можливості виникнення пожежі. Фільтрат обережно піддали концентруванню з допомогою роторного вакуумного випарювача (40 мм. рт. ст..., 45 "С) з наступним застосуванням умов високого вакууму з отриманням блідо-жовтої густої рідини (5,60 г., 98 95). З допомогою "НЯМР-аналізу було підтверджено відсутність метанолу. Надмірна дія високого вакууму призвела до втратиThe remaining solid compound was washed with MeOH and water was added to reduce the possibility of fire. The filtrate was carefully concentrated using a rotary vacuum evaporator (40 mm Hg..., 45 "С) followed by the application of high vacuum conditions to obtain a pale yellow thick liquid (5.60 g, 98 95). With the help of "NMR analysis confirmed the absence of methanol. Excessive high vacuum action resulted in loss

З продукту: "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 4.12 (5, 1 Н), 2.57 (д, 9У-6.5 Н27, 1 Н), 1.40 (р5, 2 Н), 1.03 (5, З Н), 1.00 (5, З Н), 0.90 (а, 9-6.7 Н2, З Н).From the product: "H NMR (400 MN, OM5O-av) b 4.12 (5, 1 H), 2.57 (d, 9U-6.5 Н27, 1 Н), 1.40 (р5, 2 Н), 1.03 (5, З Н ), 1.00 (5, З Н), 0.90 (a, 9-6.7 Н2, З Н).

ЕIS

Е ЕE E

Мах хMach x

МM

/ Кон/ Con

Н. (5)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил. 4-фтор-2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (0,063 г., 0,221 мМ), (5)-3- аміно- 2-метилбутан-2-ол (0,060 г., 0,582 мМ) та СІЕА (0,077 мл, 0,442 мМ) об'єднали у М-метил- 2-піролідоні (ММР) (0,5 мл) та нагріли до 902С. Рідинний хроматомас-спектрометричний аналіз, який здійснили через 9 год. після нагрівання показав наявність доброго перетворення компонентів реакційної суміші на аніліновий проміжний продукт та певний бажаний індоловий продукт. Далі реакційну суміш охолодили до кімнатної температури та потім обробили КОЇВи (1,98 мл, 1 М у ТНЕ). Незважаючи на нагрівання, обробка основою не призвела до перетворення на бажаний індол. Реакцію потім зупинили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ та реакційну суміш екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні фракції потім піддали концентруванню до отримання жовтого масла, яке потім розчинили ММР (1 мл).H. (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-"'trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile. 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)-3-( trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (0.063 g, 0.221 mM), (5)-3-amino-2-methylbutan-2-ol (0.060 g, 0.582 mM), and SIEA (0.077 mL, 0.442 mM) were combined in M-methyl-2-pyrrolidone (MMP) (0.5 ml) and heated to 902 C. Liquid chromatography-mass spectrometric analysis, which was carried out 9 h after heating, showed the presence of a good conversion of the components of the reaction mixture to an aniline intermediate and some desired indole product. The reaction mixture was then cooled to room temperature and then treated with COIVY (1.98 mL, 1 M in TNE). Despite heating, base treatment did not result in conversion to the desired indole. The reaction was then quenched by addition of saturated aqueous MNACI and the reaction mixture extracted with EtOAc The combined organic fractions were then concentrated to a yellow oil which was then dissolved in MMP (1 mL).

Додавання нової кількості КОЇВи (1,98 мл, 1 М у ТНЕ) призвело до появи темно-коричневого розчину, який потім нагріли до 502С. Рідинний хроматомас-спектрометричний аналіз, який здійснили через 0,5 год. після нагрівання, показав наявність перетворення цього проміжного продукту на бажаний індол. Далі реакцію знову зупинили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ та реакційну суміш екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні компоненти піддали концентруванню до отримання жовтого масла та потім очистили шляхом хроматографії (колонка ІЗСО, стандартний градієнт гексани / Е(ОАсС, 24 г. силікагелю) з отриманням бажаного продукту. Далі отриману суміш очистили з допомогою напівпрепаративної хроматографії зі зворотною фазою (колонка Адіепі, визначення при 230 нм) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної гуми: М5 (ЕБІ): т/72 297 (МН).Addition of a new amount of COIVA (1.98 ml, 1 M in TNE) resulted in the appearance of a dark brown solution, which was then heated to 502C. Liquid chromatography-mass spectrometric analysis, which was carried out after 0.5 h. after heating, showed the presence of conversion of this intermediate to the desired indole. Next, the reaction was stopped again by adding a saturated aqueous solution of MNACI, and the reaction mixture was extracted with EIOAc. The combined organic components were concentrated to give a yellow oil and then purified by chromatography (IZCO column, standard gradient of hexanes/E(OAcS, 24 g. silica gel)) to obtain the desired product. The resulting mixture was further purified by reverse phase semi-preparative chromatography ( Adiepi column, determination at 230 nm) to obtain the desired product in the form of a colorless gum: M5 (EBI): t/72 297 (MN).

Приклад 22Example 22

ЕIS

Е ЕE E

МахSwing

ВХVH

М он лк (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mono(8)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 21, починаючи процес з застосування доступного у продажу гідрохлориду (К)-метил 2-амінопропаноату: М5 (ЕБІ): т/27 297 (МН).The specified compound was synthesized in a similar way as described in Example 21, starting the process with the use of commercially available (K)-methyl 2-aminopropanoate hydrochloride: M5 (EBI): t/27 297 (МН).

Приклад 23Example 23

ЕIS

Е ЕE E

МM

АХ -Єон (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил.AH -Eon (8)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile.

До розчину (К)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-"трифторметил)-1Н-індол-5-карбо нітрилу (Приклад 22) (0,017 г., 0,057 мМ) у ТРА (1.5 мл) на крижаній бані частинами додали МаскюВНзTo a solution of (K)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-"trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 22) (0.017 g, 0.057 mM) in TPA (1.5 ml) in an ice bath was added MaskyuVNz in parts

(0,0721 г., 1,148 мМ). Після перемішування на цій бані протягом години реакційну суміш по частинам піддали концентруванню. Отриманий залишок розчинили у СНесСіг (20 мл) та промили 0,5 М Маон (10 мл). Органічну фазу промили 0,5 М Маон (1 х 10 мл) та розсолом, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом(0.0721 g, 1.148 mM). After stirring in this bath for an hour, the reaction mixture was subjected to concentration in parts. The resulting residue was dissolved in NaCl (20 mL) and washed with 0.5 M Mahon (10 mL). The organic phase was washed with 0.5 M Mahon (1 x 10 ml) and brine, dried over Mag25O4, filtered and concentrated. The residue was purified by

З хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 10-40 95 ЕТОАс-гексан з отриманням (К)- 1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-«'трифторметил)індолін-о-карбо- нітрилу: МБ (ЕБІ): т/2 299 (МАН).From chromatography on silica gel using a gradient of 10-40 95 EtOAc-hexane to obtain (K)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-trifluoromethyl)indoline-o-carbonitrile: MB (EBI): t/2 299 (MAN).

Приклад 24Example 24

ЕIS

Е ЕE E

МахSwing

Х ле 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Xle 1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-4-"'trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

ЕIS

Е ЕE E

Мах хMach x

М оM o

СУ.SU.

А. Метил 2-(5-ціано-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)бутаноат.A. Methyl 2-(5-cyano-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)butanoate.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу та метил 2-бром бутаноату: М5 (ЕБ5І): т/2 311 (МН к).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 1 using 4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile and methyl 2-bromobutanoate: M5 (EB5I): t/2 311 (МН k).

ЕIS

Е ЕE E

Мах іхMach them

В. 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.B. 1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 4 з застосуванням метил 2-(5-ціано-4-(трифторметил)-1Н-індол-1-іл)бутаноату: М (ЕІ): т/2 311 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 4 using methyl 2-(5-cyano-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)butanoate: M (EI): t/2 311 (MH).

Приклад 25Example 25

ЕIS

Е ЕE E

Мах х р 5- 1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mach x p 5-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)упропаноату (Приклад 19А) з застосуванням процедур, подібних описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е51): т/72 299 (МН).The specified compound was synthesized in three steps, starting with methyl 2-(5-cyano-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)upropanoate (Example 19A) using procedures similar to those described in Examples 7 and 8: M5 ( E51): t/72 299 (MN).

Приклад 26Example 26

ЕIS

Е ЕE E

Мах х ряMah x rya

АЗ- ож (в) 1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.(c) 1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 1-(1- (метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 25): М5 (ЕБІ): т/7The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 9 using 1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 25): M5 (EBI) : t/7

З 331 (МН).With 331 (MN).

Приклад 27Example 27

ЕIS

Е ЕE E

М х р осі о) (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил. ра 5-(8)-1-41-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile. ra 5-

А. (8)-1-(метилтіо)пропан-2-амін.A. (8)-1-(methylthio)propan-2-amine.

Етап 1Stage 1

До розчину доступного у продажу (К)-2-амінопропан-1-олу (5 г., 66,6 мМ) у МесСМ (20 мл) на крижаній бані дуже повільно по краплям додали хлорсульфонову кислоту (4.46 мл, 66.6 мМ) (сильні екзотермічні властивості) з отриманням клейкого бежевого осаду. Потім реакційну суміш тримали на холодній бані протягом «10 хв. та потім ще при кімнатній температурі протягом « 30 хв., після чого її відшкребли лабораторною лопаткою для затвердіння клейкого бежевого осаду, який почав формуватися вже через декілька хвилин. Ще через 10 хв. після перемішування тверду фракцію було зібрано шляхом фільтрації, після чого її послідовно промили Месм (40 мл) та гексанами (100 мл) та підсушили шляхом всмоктування повітря впродовж -«- 40 хв. Було отримано проміжний продукт (К)-2-амінопропілу гидросульфат) вагою 0,46 г. (вихід -«- 96 Об).Chlorosulfonic acid (4.46 mL, 66.6 mM) was very slowly added dropwise to a solution of commercially available (K)-2-aminopropan-1-ol (5 g, 66.6 mM) in MesSM (20 mL) in an ice bath ( strong exothermic properties) with obtaining a sticky beige precipitate. Then the reaction mixture was kept in a cold bath for 10 min. and then again at room temperature for 30 min., after which it was scraped with a laboratory spatula to solidify the sticky beige sediment that began to form after a few minutes. After another 10 minutes. after stirring, the solid fraction was collected by filtration, then washed successively with Mesm (40 mL) and hexanes (100 mL) and dried under suction for -«- 40 min. An intermediate product (K)-2-aminopropyl hydrosulfate) weighing 0.46 g was obtained (yield -«- 96 Ob).

Етап 2:Stage 2:

До розчину тіометоксиду натрію (5,60 г. 80 мМ) У воді (20 мл) частинами протягом «10 хв. додавали твердий Маон (2,66 г., 66,6 мМ), а потім приблизно за 5 хв. додали проміжний продукт, отриманий на Етапі 1. Отриману реакційну суміш потім нагрівали до 90 "С протягом «-10 год. (отримана реакційна суміш була двохфазною). Після охолодження до реакційної суміші додали МТВЕ (20 мл) та відокремили органічну фазу коричневатого кольору. Водну фазу екстрагували МТВЕ (2 х 20 мл), зазначену вище органічну фазу промили 1М Маон (15 мл) (це усунуло більшу частину забарвлення) та базову водну фазу знову екстрагували МТВЕ (2 х 20 мл). Всі етерні фази об'єднали, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню (обережно, оскільки отриманий продукт мав летючі властивості) з отриманням сирого продукту у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) б 2.91-2.87 (т, 1To a solution of sodium thiomethoxide (5.60 g. 80 mM) in water (20 ml) in parts for 10 min. solid Mahon (2.66 g, 66.6 mM) was added, and then after about 5 min. the intermediate product obtained in Step 1 was added. The resulting reaction mixture was then heated to 90 °C for 10 h (the resulting reaction mixture was biphasic). After cooling, MTBE (20 ml) was added to the reaction mixture and the brownish organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with MTBE (2 x 20 mL), the above organic phase was washed with 1M Mahon (15 mL) (this removed most of the color) and the base aqueous phase was re-extracted with MTBE (2 x 20 mL).All ether phases were combined, dried over Mag25O4, filtered and concentrated (carefully, since the product obtained had volatile properties) to obtain the crude product in the form of a light yellow oil: "H NMR (400 MN?, OM50O-av) b 2.91-2.87 (t, 1

Н), 2.43-2.31 (т, 2 Н), 2.04 (в, З Н), 1.50 (р5, 2 Н), 1.01 (9, 92-6.3 Н2, З Н).H), 2.43-2.31 (t, 2 H), 2.04 (v, C H), 1.50 (p5, 2 H), 1.01 (9, 92-6.3 H2, C H).

Альтернативний синтез сполуки за Прикладом 27А: р 5- (8)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну гідрохлорид.Alternative synthesis of the compound according to Example 27A: p 5-(8)-1-(methylthio)propan-2-amine hydrochloride.

Он зHe with

ШиShi

М 2 й в)M 2 and c)

А. (8)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл метансульфонат.A. (8)-2-"(tert-butoxycarbonyl)amino)propyl methanesulfonate.

Етап 1Stage 1

Доступний у продажу (К)-2-амінопропан-1-ол (135 г., 1797 мМ) розчинили у МеонН 1350 мл).Commercially available (K)-2-aminopropan-1-ol (135 g, 1797 mM) was dissolved in MeonN (1350 ml).

Отриманий розчин спочатку охолодили до 52С на крижаній бані, а потім до нього додали ВосгО (392 г., 1797 мМ) додали у вигляді розчину у Меон (1000 мл) з підтриманням температури реакції нижче 109С. Після додавання охолоджуючу баню усунули та отриману суміш перемішували протягом З год. Потім МеоОнН вилучили під вакуумом з допомогою бані з роторним вакуумним випарювачем з температурою 50 "С. Отриманий осад у вигляді безбарвного масла протягом ночі затвердів з утворенням білої твердої речовини. Цей матеріал було застосовано на наступному етапі.The obtained solution was first cooled to 52C in an ice bath, and then VosgO (392 g, 1797 mM) was added to it and added as a solution in Meon (1000 ml) while maintaining the reaction temperature below 109C. After the addition, the cooling bath was removed and the resulting mixture was stirred for 3 h. MeOOnH was then removed under vacuum using a rotary vacuum evaporator bath at a temperature of 50 °C. The resulting precipitate in the form of a colorless oil solidified overnight to form a white solid. This material was used in the next step.

Етап2Stage 2

Отриманий залишок розчинили у СНесСі» (1200 мл) та додали МЕЇз (378 мл, 2717 мМ), після чого суміш охолодили на крижаній бані. Далі до суміші протягом приблизно 2 год. додавалиThe resulting residue was dissolved in NaCl (1200 mL) and MEIz (378 mL, 2717 mM) was added, after which the mixture was cooled in an ice bath. Next to the mixture for about 2 hours. added

М5СІ (166,5 мл, 2152 мМ) з одночасним підтриманням температури реакції нижче 1596.M5CI (166.5 mL, 2152 mM) while keeping the reaction temperature below 1596.

Отриману суміш перемішували на крижаній бані ще протягом години, після чого баню усунули та суміш перемішували протягом З діб, а потім її промили 10 95 розчином Маон (500 мл З х) та ще раз водою. Органічну фазу підсушили з Мд5О5, відфільтрували та випарили з допомогою бані з роторним вакуумним випарювачем з температурою 50 "С. Отриманий неочищений осад розчинили у суміші 500 мл ЕТОАс (500 мл) та МТВЕ (500 мл) та екстрагували водою для відокремлення всіх водорозчинних солей. Органічну фазу підсушили з Ма5О», відфільтрували та випарили з отриманням білого твердого осаду: "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-ав) б 6.94-6.92 (т, 1The resulting mixture was stirred in an ice bath for another hour, after which the bath was removed and the mixture was stirred for 3 days, and then it was washed with 10 95 Mahon solution (500 ml 3 x) and once more with water. The organic phase was dried with Md5O5, filtered and evaporated using a bath with a rotary vacuum evaporator at a temperature of 50 "C. The resulting crude precipitate was dissolved in a mixture of 500 ml of EtOAc (500 ml) and MTBE (500 ml) and extracted with water to separate all water-soluble salts. The organic phase was dried with Ma5O", filtered and evaporated to obtain a white solid precipitate: "H NMR (400 MH, OM5O-av) b 6.94-6.92 (t, 1

Н), 4.02 (а, 2-5.8 Н2, 2 Н), 3.78-3.71 (т, 1 Н), 3.16 (5, З Н), 1.38 (5, 9 Н), 1.06 (а, 9У-6.8 Н2, З Н).H), 4.02 (a, 2-5.8 H2, 2 H), 3.78-3.71 (t, 1 H), 3.16 (5, C H), 1.38 (5, 9 H), 1.06 (a, 9U-6.8 H2 , Z H).

Он дв их 5--He two of them 5--

В. (В)-трет-бутил (1-(метилтіо)пропан-2-іл) карбамат.B. (B)-tert-butyl (1-(methylthio)propan-2-yl) carbamate.

Мазме (30 г., 428 мМ) перемішали з ОМЕ (200 мл) з отриманням суспензії, до якої потім по частинам додали (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропілметан сульфонат (97 г., 383 мМ) з одночасним зберіганням температури на рівні, нижчим, ніж 459С (через екзотермічні властивості). Після цього додавання отриману суміш перемішували протягом 2 год. та додали толуол (100 мл) Далі суміш промили водою (500 мл, 4 х), потім підсушили з Мод5ЗО»4 та відфільтрували. Фільтрат випарили з допомогою бані з роторним вакуумним випарювачем з температурою 50 "С з отриманням блідо-жовтого масла: "Н ЯМР (400 МІН7:, ОМ5О-ав) б 6.77- 6.75 (т, 1 Н), 3.60-3.54 (т, 1 Н), 2.54-2.50 (т, 1 Н), 2.43-2.38 (т, 1 Н), 2.05 (5, З Н), 1.38 (5,9 Н), 1.08 (а, 9-7.8 Н2, З Н). 5З-The ointment (30 g, 428 mM) was mixed with OME (200 mL) to obtain a suspension, to which (K)-2-(tert-butoxycarbonyl)amino)propylmethane sulfonate (97 g, 383 mM) with simultaneous storage of the temperature at a level lower than 459C (due to exothermic properties). After this addition, the resulting mixture was stirred for 2 hours. and toluene (100 ml) was added. Next, the mixture was washed with water (500 ml, 4 x), then dried with Mod5ZO»4 and filtered. The filtrate was evaporated using a bath with a rotary vacuum evaporator at a temperature of 50 "C to obtain a pale yellow oil: "H NMR (400 MIN7:, OM5O-av) b 6.77-6.75 (t, 1 H), 3.60-3.54 (t, 1 H), 2.54-2.50 (t, 1 H), 2.43-2.38 (t, 1 H), 2.05 (5, C H), 1.38 (5.9 H), 1.08 (a, 9-7.8 H2, C N). 5Z-

С. Гідрохлорид (К)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну.C. (K)-1-(methylthio)propan-2-amine hydrochloride.

Ацетилхлорид (150 мл) додали до перемішаного розчину МеОнН (600 мл), охолодженого на крижаній бані. Отриману суміш перемішували на крижаній бані протягом 30 хв., після чого її додали до (К)-трет-бутил (1-(метилтіо)пропан-2-іл) карбамату (78 г., 380 мМ). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., (виділення СО», (СНз)2С-СНе) та потім випарили її з отриманням білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН?2, ОМ50О-ав) 5 8.22 (р5, З Н), 3.36-3.29 (т, 1 Н), 2.80-2.75 (т, 1 Н), 2.64-2.59 (т, 1 Н), 2.10 (5, З Н), 1.27 (а, 9У-6.6 Н2, З Н).Acetyl chloride (150 mL) was added to a stirred solution of MeOH (600 mL) cooled in an ice bath. The resulting mixture was stirred in an ice bath for 30 min, after which it was added to (K)-tert-butyl (1-(methylthio)propan-2-yl) carbamate (78 g, 380 mM). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours (release of CO", (CH3)2C-CHe) and then evaporated to obtain a white solid: , C H), 3.36-3.29 (t, 1 H), 2.80-2.75 (t, 1 H), 2.64-2.59 (t, 1 H), 2.10 (5, C H), 1.27 (a, 9U-6.6 H2, C H).

ЗоZo

ЕIS

Е ЕE E

Мах х ра 5- 0. (8)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mach x ra 5-0. (8)-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Суміш 4-фтор-2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 210, 1.16 г., 4.07 мМ), (К)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну (0.599 г., 5.69 мМ) та ОІЕА (1.42 мл, 8.13 мМ) уA mixture of 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 210, 1.16 g, 4.07 mM), (K)-1-(methylthio)propan-2-amine (0.599 g, 5.69 mM) and OIEA (1.42 ml, 8.13 mM) in

З ОМ5О (7 мл) нагрівали протягом 50 хв. при 100 "С у зачиненій посудині. Далі реакційну суміш охолодили, розвели ЕОАс (50 мл) та промили водою (30 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг50О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням проміжного анілінового продукту, який потім розчинили у ММР (7 мл), додали КОЇВи (1 М у ТНЕ) (5.69 мл, 5.60 мМ) та нагріли до 50 "С. За реакцією, яка закінчилася, як вважалося, через 40 хв. стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Після охолодження реакційну суміш розвели ЕОАс (40 мл) та промили водою (30 мл). Органічну фазу промили додатковою кількістю води та розсолом, підсушили над Маг5О», відфільтрували та піддали концентруванню.With OM5O (7 ml) was heated for 50 min. at 100 "C in a closed vessel. Then the reaction mixture was cooled, diluted with EOAc (50 ml) and washed with water (30 ml). The organic phase was washed with water and brine, dried over Mag50O", filtered and concentrated to obtain an intermediate aniline product, which then it was dissolved in MMP (7 ml), added KOIVy (1 M in TNE) (5.69 ml, 5.60 mM) and heated to 50 °C. According to the reaction, which ended, as it was believed, after 40 min. monitored using liquid chromatography-mass spectrometry. After cooling, the reaction mixture was diluted with EOAc (40 mL) and washed with water (30 mL). The organic phase was washed with an additional amount of water and brine, dried over Mag5O, filtered and concentrated.

Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 5-40 95The residue was purified by chromatography on silica gel using a 5-40 95 gradient

ЕЮАс-гексан з отриманням проміжного продукту у вигляді тіоетеру: М5 (ЕБІ): т/2 299 (МН в).EtOAc-hexane with obtaining an intermediate product in the form of a thioether: M5 (EBI): t/2 299 (MH in).

ЕIS

Е ЕE E

Мах х ра о23-- в)Mach x ra o23-- c)

Е. (8)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.E. (8)-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

До крижаного розчину /(К)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрилу (0.560 г., 1.88 мМ) у МеонН (10 мл) додали розчин оксону (Охопеф)) (4.04 г., 6.57To an ice-cold solution of (K)-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.560 g, 1.88 mM) in MeonN (10 ml) added oxone solution (Ohopef)) (4.04 g, 6.57

ММ) у воді (10 мл). Через 50 хв. реакційну суміш розвели водою (30 мл) та екстрагували ЕЮАсС (50 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг50О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням 100 ФоMM) in water (10 ml). After 50 min. the reaction mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (50 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Mag50O, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100 Fo

СНеаСіг з отриманням /((К)-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрилу у вигляді білої піни, яка потім кристалізувалася від СНоСіг/ гексанів з утворенням білої твердої речовини (0.508 г., вихід - 79 95): "Н ЯМР (400 МН?, ОМ50О-ав) 5 8.17 (й, 9У-8.6 Н7, 1SNeaSig with obtaining /((K)-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4--trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile in the form of a white foam, which then crystallized from СНоСиг/ hexanes with formation of a white solid (0.508 g, yield - 79 95): "H NMR (400 MN?, OM50O-av) 5 8.17 (y, 9U-8.6 H7, 1

Н), 8.12 (0, 2-3.5 Н7, 1 Н), 7.81 (а, 9У-8.5 Н2, 1 Н), 6.87-6.84 (т, 1 Н), 5.43-5.35 (т, 1 Н), 4.01 (аа, уУ-14.8, 8.6 Н?7, 1 Н), 3.83 (ад, 9У-14.8, 4.9 Н7, 1 Н), 2.77 (в, З Н), 1.59 (0, 9У-6.8 Н7, З Н); М5 (Е5І): т/2 331 (М--Н).H), 8.12 (0, 2-3.5 H7, 1 H), 7.81 (a, 9U-8.5 H2, 1 H), 6.87-6.84 (t, 1 H), 5.43-5.35 (t, 1 H), 4.01 (aa, uU-14.8, 8.6 H?7, 1 H), 3.83 (ad, 9U-14.8, 4.9 H7, 1 H), 2.77 (v, C H), 1.59 (0, 9U-6.8 H7, C H ); M5 (E5I): t/2 331 (M--N).

Приклад 28Example 28

ЕIS

Е Е ра о23-- () (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)індолін-5-карбонітрил.E E ra o23-- () (8)-1-41-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4--trifluoromethyl)indoline-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 23 з застосуванням (К)- 1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 27): М5 (ЕБІ): т/2 333 (МАН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 23 using (K)-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 27): M5 (EBI): t/2 333 (MAN).

Приклад 29Example 29

ЕIS

Е ЕE E

Мах хMach x

АAND

5- 1-(1-(метилтіо)бутан-2-іл)-4--'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.5-1-(1-(methylthio)butan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували у три етапи, починаючи з метил 2-(5-ціано-4- (трифторметил)-1Н-індол-1-іл)бутаноату (Приклад 24А) з застосуванням процедур, подібнихThe indicated compound was synthesized in three steps, starting with methyl 2-(5-cyano-4-(trifluoromethyl)-1H-indol-1-yl)butanoate (Example 24A) using procedures similar to

З описаним у Прикладах 7 та 8: М5 (Е5І): т/72 313 (МН).As described in Examples 7 and 8: M5 (E5I): t/72 313 (МН).

Приклад 30Example 30

ЕIS

Е ЕE E

Мах йхMax

АAND

АЗ- ол о 1-(1-(метилсульфоніл)бутан-2-іл)-4-"'трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.AZ-ol o 1-(1-(methylsulfonyl)butan-2-yl)-4-"'trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням 1-(1- (метилтіо)бутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 29): М5 (ЕБЗІ): т/7 345 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 9 using 1-(1-(methylthio)butan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 29): M5 (EBZI) : t/7 345 (MN).

Приклад 31 сіExample 31 c

Мах йх й 4-хлор-1-(3-оксобутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.Max. 4-chloro-1-(3-oxobutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 1 з застосуванням 4- хлор-1Н-індол-5-карбонітрилу (див., наприклад, Ш5З2008139631А1) та 3-бромобутан-2-ону: М5 (ЕБІ): т/2 247 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 1 using 4-chloro-1H-indole-5-carbonitrile (see, for example, Sh5Z2008139631A1) and 3-bromobutan-2-one: M5 (EBI): t/2 247 (MN).

Приклад 32Example 32

СІSI

Ме, хMe, h

М /- он (5)-4-хлор-1-(3-гідрокси-З-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.M /-one (5)-4-chloro-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

СІ осSI axis

ЕIS

А. 2-хлор-4-фтор -3-йодобензонітрил.A. 2-chloro-4-fluoro-3-iodobenzonitrile.

До свіжоприготованого розчину ІГ0А (33.7 мМ) у безводному ТНЕ (30 мл) по краплям при - 787С додали розчин доступного у продажу 2-хлор-4-фторбензонітрилу (5,00 г., 32,1 мМ) у ТНЕ (10 мл), слідкуючи за тим, щоб внутрішня температура суміші не перевищувала -70 "с.A solution of commercially available 2-chloro-4-fluorobenzonitrile (5.00 g, 32.1 mM) in TNE (10 ml) was added dropwise to a freshly prepared solution of IHOA (33.7 mM) in anhydrous TNE (30 ml) at -787C. , making sure that the internal temperature of the mixture does not exceed -70 "C.

Отриману суміш спочатку перемішували впродовж 2 год., а потім до неї по краплям додали розчин йоду (8,97 г., 35,4 мМ) у ТНЕ (20 мл) (також дотримуючись тієї ж внутрішньої температури реакційної суміші). Далі отриману суміш перемішували 30 хв., потім охолоджуючу баню усунули та реакцію зупинили шляхом додавання 10 95 Маг52Оз,, після чого суміш налили у воду та екстрагували ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Ма»5О54 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок розчинили у невеликій кількості СНоСі» та відфільтрували крізь шар силікагелю (елюювання 25 95 ЕОАсС / гексанами).The resulting mixture was first stirred for 2 h, and then a solution of iodine (8.97 g, 35.4 mM) in TNE (20 mL) was added dropwise to it (also maintaining the same internal temperature of the reaction mixture). Next, the resulting mixture was stirred for 30 min., then the cooling bath was removed and the reaction was stopped by adding 10 95 Mag52Oz, after which the mixture was poured into water and extracted with EOAc (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Ma»5O54 and concentrated in a vacuum. The residue was dissolved in a small amount of СНоСи» and filtered through a layer of silica gel (eluting with 25 95 EOАСС / hexanes).

Фракції з головним продуктом піддали концентруванню у вакуумі та залишок рекристалізували зFractions with the main product were concentrated in vacuo and the residue was recrystallized from

З гептану з отриманням 3,24г. коричневої твердої речовини. Маточний розчин потім піддали концентруванню та залишок очистили шляхом флеш-хроматографії (ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 2.85 г. блідно-жовтої твердої речовини. Всі отримані тверді фракції об'єднали з отриманням 2-хлор-4-фтор -3-йодобензонітрилу (6,09 г., вихід - 67 95): "Н ЯМР (400From heptane to obtain 3.24 g. brown solid. The mother liquor was then concentrated and the residue was purified by flash chromatography (EOAc / hexanes, gradient elution) to give 2.85 g of a pale yellow solid. All obtained solid fractions were combined to obtain 2-chloro-4-fluoro-3-iodobenzonitrile (6.09 g, yield - 67 95): "H NMR (400

МН, СОС») б 7.70 (аа, 9У-8.6, 5.5 На, 1 Н), 7.08 (аа, 9У-8.6, 6.8 Н7, 1 Н); М5 (ОСМ5 ЕЇ) тп/2 281 (МІ. 100 95).МН, СОС») b 7.70 (aa, 9U-8.6, 5.5 Na, 1 H), 7.08 (aa, 9U-8.6, 6.8 H7, 1 H); M5 (OSM5 EI) tp/2 281 (MI. 100 95).

М СІ тТМ5 поM SI tTM5 by

ЕIS

В. 2-хлор-4-фтор -3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил.B. 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile.

У товстостінну скляну посудину для роботи під тиском завантажили 2-хлор-4-фтор -3- йодобензонітрил (2.815 г., 10.00 мМ), РЯ(РРАз)2Сі» (0.351 г., 0.500 мМ) та Си! (0.095 г., 0.500 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ТНЕ (25 мл) та ОІРА (4.22 мл, 30.0 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом, одночасно занурюючи посудину з сумішшю у ультразвукову баню. Потім до дегазованої суміші додали етинілтриметилсилан (4.24 мл, 30.0 мМ), мембрану замінили втулкою з політетрафторетилену та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 41 год. при 50 "С, після чого її охолодили та налили у напівнасичений розчин МНАСІ. Отриману суміш відфільтрували крізь шар целіту та фільтрат екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 2-хлор-4-фтор-3- ((триметилсиліл)етиніл) бензонітрилу (2.29 г., вихід - 91 965) у вигляді блідо-жовтої твердої сполуки: "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б 7.60 (аа, 9У-8.7, 5.4 Ня, 1 Н), 7.12 (ай, 9У-8.7, 7.9 Н7, 1 Н), 0.30 (5, 9 Н); М5 (СМ5 ЕЇ) т/2 251 (МІ, 14 Фе), 236 (М-СНЗзі", 100 9).2-Chloro-4-fluoro-3-iodobenzonitrile (2.815 g, 10.00 mM), RY(PPAz)2Si" (0.351 g, 0.500 mM) and Si! were loaded into a thick-walled glass vessel for working under pressure. (0.095 g, 0.500 mM) and closed it with a rubber membrane. Next, anhydrous TNE (25 ml) and OIRA (4.22 ml, 30.0 mM) were added to the reaction mixture using a syringe, and the mixture was degassed for 10 min. by bubbling with nitrogen, simultaneously immersing the vessel with the mixture in an ultrasonic bath. Then, ethynyltrimethylsilane (4.24 mL, 30.0 mM) was added to the degassed mixture, the membrane was replaced with a polytetrafluoroethylene sleeve, and the resulting mixture was stirred in a thermostat for 41 h. at 50 "C, after which it was cooled and poured into a semi-saturated solution of MNACI. The resulting mixture was filtered through a layer of celite and the filtrate was extracted with EIOAc (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag5O4 and concentrated in vacuo The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EOAc/hexanes, gradient elution) to obtain 2-chloro-4-fluoro-3-((trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (2.29 g, yield - 91,965) in the form of a pale yellow solid compound: "H NMR (400 MN, SOSI") b 7.60 (aa, 9U-8.7, 5.4 Nya, 1 H), 7.12 (ai, 9U-8.7, 7.9 H7, 1 H), 0.30 (5, 9 H); M5 (SM5 EI) t/2 251 (MI, 14 Fe), 236 (M-SNZzi", 100 9).

М СІM SI

БО х чі он б. (5)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.BO x chi on b. (5)-4-chloro-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Суміш 2-хлор-4-фтор-3-((триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу, (0.229 г., 0.91 мМ), (5)-3-аміно- 2-метилбутан-2-олу (Приклад 21ЄЕ) (0.113 г., 1.092 мМ) та К»СОз (0.252 г., 1.820 мМ) у безводному ММР (З мл) перемішували протягом двох годин у термостаті при 60 "С у атмосфері азоту, після чого до реакційної суміші додали Сиї (0.017 д; 0.091 мМ) додали та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 "С) на 30 хв. Потім реакційну суміш налили у ЕАс / воду та отриманий розчин відфільтрували крізь шар целіту. Шари фільтрату відокремили та водний шар екстрагували ЕІЮАс (х2). Об'єднані органічні компоненти відфільтрували (крізь фільтрувальний папір МУпайтап 52), промили (водою, розсолом), підсушили над Ма»бО4- та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАсС / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (5)-4-хлор-1- (З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0.148 г., вихід - 62 95) у вигляді блідо- жовтої твердої сполуки: "Н ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 7.50 (й, 1 Н), 7.42-7.39 (т, 1 Н), 7.39-7.34 (т, 1 Н), 6.74 (а, 9-3.3 Не, 1 Н), 4.41 (д, 9-7.0 Но, 1 Н), 1.60 (а, 9-7.1 Н2, З Н), 1.41 (5, 1 Н), 1.33 (5, ЗA mixture of 2-chloro-4-fluoro-3-((trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile, (0.229 g, 0.91 mM), (5)-3-amino-2-methylbutan-2-ol (Example 21EE) (0.113 g ., 1.092 mM) and K»CO3 (0.252 g, 1.820 mM) in anhydrous MMP (3 ml) were stirred for two hours in a thermostat at 60 "C in a nitrogen atmosphere, after which Sii (0.017 d; 0.091 mm) was added and the mixture was placed in a microwave oven (140 "С) for 30 min. Then the reaction mixture was poured into EAs/water and the resulting solution was filtered through a layer of celite. The filtrate layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (x2). The combined organic components were filtered (through MUpaytap 52 filter paper), washed (with water, brine), dried over Ma»bO4- and concentrated in a vacuum. The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EOAcC / hexanes, gradient elution) to obtain (5)-4-chloro-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indol- 5-carbonitrile (0.148 g, yield - 62 95) in the form of a pale yellow solid compound: "H NMR (400 МН?2, SOSI") b 7.50 (y, 1 H), 7.42-7.39 (t, 1 H ), 7.39-7.34 (t, 1 H), 6.74 (a, 9-3.3 He, 1 H), 4.41 (d, 9-7.0 He, 1 H), 1.60 (a, 9-7.1 H2, C H) , 1.41 (5, 1 H), 1.33 (5, Z

Н), 1.09 (5, З Н); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 263 (ІМ.--НІ", 88 95), 304 (ІМ--НІ-Месму, 100 об).H), 1.09 (5, C H); M5 (I CM5 Eb-yu) t/2 263 (IM.--NI", 88 95), 304 (IM--NI-Mesmu, 100 ob.).

Приклад 33Example 33

СІSI

М хM. H

Як он (8)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.As he (8)-4-chloro-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

До розчину (К)-3-аміно- 2-метилбутан-2-олу (отриманого подібно описаному у Прикладі 2165 з застосуванням доступного у продажу гідрохлориду (5)-метил 2-амінопропаноату) (0.1084 г.,To a solution of (K)-3-amino-2-methylbutan-2-ol (obtained as described in Example 2165 using commercially available (5)-methyl 2-aminopropanoate hydrochloride) (0.1084 g,

З 1.051 мМ) та 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 328) (0.212 г., 0.841 мМ) у безводному ММР (4 мл) при кімнатній температурі по краплям через шприц додали рвИ (0.475 мл, 3.15 мМ). Реакційну посудину закрили обтискною кришкою та нагріли у мікрохвильовій пічці (140 "С) протягом 40 хв. Після охолодження суміш налили у насичений розчин МансСоз та екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (нерухома фаза - С18, градієнт МесМ / вода з домішкою 0.195 ТЕА) з отриманням (К)-4-хлор-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5- карбонітрилу (0.0188 г., вихід - 7 95) у вигляді коричневої плівки: "Н ЯМР (400 МН?2, СОС») б 7.50 (ад, 9-3.4 На, 1 Н), 7.41 (а, 90-8.6 Н2, 1 Н), 7.37 (й, 9-8.6 Не, 1 Н), 6.74 (а, 9-3.3 Н2, 1 Н), 4.41 (9, 9-70 Н2, 1 Н), 1.60 (а, 9-7.0 Но, З Н), 1.33 (в, З Н), 1.10 (5, З НУ); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 263 (М.--НІ», 52 Зв), 304 (ЦМ--НІ 4 Месму, 100 95).1.051 mM) and 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 328) (0.212 g, 0.841 mM) in anhydrous MMP (4 ml) at room temperature was added dropwise via a syringe 0.475 ml, 3.15 mM). The reaction vessel was closed with a crimp lid and heated in a microwave oven (140 "С) for 40 min. After cooling, the mixture was poured into a saturated solution of MansSoz and extracted with EIUAs (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag25O4 and The residue was purified by preparative HPLC chromatography (stationary phase - C18, gradient MesM / water with an impurity of 0.195 TEA) to obtain (K)-4-chloro-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2- yl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.0188 g, yield - 7 95) in the form of a brown film: "H NMR (400 МН?2, SOS") b 7.50 (ad, 9-3.4 Na, 1 H) . Н), 1.60 (а, 9-7.0 Но, З Н), 1.33 (c, З Н), 1.10 (5, З НУ); M5 (I CM5 Eb-yu) t/2 263 (M.--NI", 52 Sv), 304 (CM--NI 4 Mesmu, 100 95).

Приклад 34 сіExample 34 si

Мах іхMach them

М я 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил.M ia 4-chloro-1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

МНMN

А. З-аміно- 2-метилпентап-2-ол.A. 3-amino-2-methylpentap-2-ol.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 210, починаючи з застосування доступного у продажу гідрохлориду метил 2-амінобутаноату: "Н ЯМР (400 МНа,The indicated compound was synthesized similarly to that described in Example 210, starting with the use of commercially available methyl 2-aminobutanoate hydrochloride: "H NMR (400 MNa,

СОбсі») б 2.37-2.35 (т, 1 Н), 1.69-1.64 (т, 2 Н), 1.19 (5, З Н), 1.05 (5, З Н), 1.01-0.98 (т, З Н). сіСОбси") b 2.37-2.35 (t, 1 H), 1.69-1.64 (t, 2 H), 1.19 (5, C H), 1.05 (5, C H), 1.01-0.98 (t, C H). si

Мах іхMach them

М з яM with i

В. 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.B. 4-chloro-1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Суміш 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) (0.163 г., 0.647A mixture of 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 32B) (0.163 g, 0.647

ММ), З3-аміно- 2-метилпентап-2-олу (0.091 г., 0.776 мМ) та К»СОз (0.179 г., 1.294 мМ) у безводному ММР (3 мл) перемішували протягом 18 год. у термостаті при температурі 60 "С у атмосфері азоту, після чого реакційну суміш нагріли у мікрохвильовій пічці (140 "С) протягом 15 хв., охолодили, налили у воду та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О:4 та піддали концентруванню у вакуумі.MM), 3-amino-2-methylpentap-2-ol (0.091 g, 0.776 mM) and K»CO3 (0.179 g, 1.294 mM) in anhydrous MMP (3 ml) were stirred for 18 h. in a thermostat at a temperature of 60 "C in a nitrogen atmosphere, after which the reaction mixture was heated in a microwave oven (140 "C) for 15 min., cooled, poured into water and extracted with EIAs (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag25O:4 and concentrated in a vacuum.

КОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 4-хлор-1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)- 1Н-індол-5-карбонітрилу (0.0761 г., вихід - 43 95) у вигляді жовтої гуми.: "Н ЯМР (400 МНа,KOAc / hexanes, gradient elution) to obtain 4-chloro-1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.0761 g, yield - 43 95) in the form of a yellow gum .: "H NMR (400 MNa,

СОФІ») б 7.48 (й, 9-2.2 Н7, 1 Н), 7.42 (а, 9-8.6 Н7, 1 Н), 7.35 (0, 9-8.7 НЯ, 1 Н), 6.77 (а, 9У-3.3 Н?, 1SOFI") b 7.48 (y, 9-2.2 H7, 1 H), 7.42 (a, 9-8.6 H7, 1 H), 7.35 (0, 9-8.7 НА, 1 H), 6.77 (a, 9U-3.3 N?, 1

Н), 4.07 (аа, 9У-11.6, 3.6 Н2, 1 Н), 2.09 (т, 9У-3.6 Н2, 2 Н), 1.44 (5, 1 Н), 1.35 (в, З Н), 1.08 (5, З Н), 0.65 (ї, У-7.3 Н7, З Н); М5 (І СМ5 Е5-ю) т/2 277 (МАНІ, 70 96), 318 (МАНІ - Месми, 100 9).H), 4.07 (aa, 9U-11.6, 3.6 H2, 1 H), 2.09 (t, 9U-3.6 H2, 2 H), 1.44 (5, 1 H), 1.35 (v, C H), 1.08 (5 , Z H), 0.65 (i, U-7.3 H7, Z H); M5 (I CM5 E5-yu) t/2 277 (MANI, 70 96), 318 (MANI - Mesmy, 100 9).

Приклад 35Example 35

СІSI

Мах х нн он 4-хлор-1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрил. онMach x nn on 4-chloro-1-(3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile. he

А. З-аміно- 2,3-диметилбутан-2-ол.A. 3-amino-2,3-dimethylbutan-2-ol.

З Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 2165, починаючи з доступного у продажу метил 2-аміно-2-метил пропаноату: "Н ЯМР (400 МН?2, СОС») б 1.18 (5, 6C The specified compound was synthesized similarly to that described in Example 2165, starting from commercially available methyl 2-amino-2-methyl propanoate: "H NMR (400 MH2, SOC") b 1.18 (5, 6

Н), 1.16 (5, 6 Н).H), 1.16 (5, 6 H).

ЇShe

Мах і: х нн онMach i: x nn on

В. 4-хлор-1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.B. 4-chloro-1-(3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Підсушену у пічці посудину заповнили сумішшю 3-аміно-2,3-диметилбутан-2-олу (0,063 г., 0,539 мМ), 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) (0,113 г., 0,449An oven-dried vessel was filled with a mixture of 3-amino-2,3-dimethylbutan-2-ol (0.063 g, 0.539 mM), 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 32B) (0.113 g., 0.449

ММ) та К»СОз (0,137 г., 0,988 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до неї з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом години при температурі 60 "С у атмосфері азоту. Після перемішування посудину закрили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та нагріли у мікрохвильовій пічці (одну годину при 140 "С та наступні 45 хв. при 160 "С (з повітряним охолодженням)). Потім реакційну суміш налили у воду / ЕІОАсС та відфільтрували крізь шар целіту. Шари фільтрату відокремили та водний шар екстрагували ЕАс (х2). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (носій - С18, градієнт МесмМ / вода з домішкою 0.1 95 ТРА) з отриманням 4-хлор-1-(3-гідро кси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-5-карбонітрилу (0,0066 г., вихід - 5 95) у вигляді коричневої твердої речовини (приблизно 85 95 чистоти): "Н ЯМР (400 МНА, СОСІ») б 7.84 (а, 9У-9.0 Н7, 1 Н), 7.49 (й, 9-3.5 Ня, 1 Н), 7.32 (а, 9У-8.9 НЯ, 1 Н), 6.71 (а, 9-34 Н?7, 1 Н), 1.87 (5, 6 Н), 1.20 (5,6 Н); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 277 (МАНІ, 65 95), 318 (ПМАНІMM) and K»CO3 (0.137 g, 0.988 mM) and closed it with a rubber membrane. Then anhydrous MMR (3 ml) was added to it using a syringe, and the resulting mixture was stirred in a thermostat for an hour at a temperature of 60 "C in a nitrogen atmosphere. After mixing, the vessel was closed with a crimp lid covered with polytetrafluoroethylene and heated in a microwave oven (one hour at 140 C and the following 45 min. at 160 "C (with air cooling)). The reaction mixture was then poured into water/EIOAcC and filtered through a pad of Celite. The filtrate layers were separated and the aqueous layer was extracted with EAs (x2). The combined organic components were washed ( water, brine), dried over Mag25O4 and concentrated in a vacuum. The residue was purified by preparative HPLC chromatography (carrier - C18, gradient MesmM / water with an admixture of 0.1 95 TPA) to obtain 4-chloro-1-(3-hydroxy- 2,3-dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.0066 g, yield - 5 95) as a brown solid (approximately 85 95 purity): "H NMR (400 MNA, SOSI") b 7.84 (a, 9U-9.0 H7, 1 H), 7.49 (y, 9-3.5 Nya, 1 H), 7.32 (а, 9У-8.9 НА, 1 Н), 6.71 (а, 9-34 Н?7, 1 Н), 1.87 (5, 6 Н), 1.20 (5.6 Н); M5 (I CM5 Eb-yu) t/2 277 (MANI, 65 95), 318 (PMANI

Месм), 100 95).Mesm), 100 95).

Приклад 36Example 36

Мах СІ хMach SI x

М мч (5)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.M mch (5)-4-chloro-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Суміш 2-хлор-4-фтор -3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) (0,120 г., 0,477A mixture of 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 32B) (0.120 g, 0.477

ММ), (5)-1-(метилтіо)пропан-2-аміну (0.075 г., 0.715 мМ) (отриману по суті, як описано уMM), (5)-1-(methylthio)propan-2-amine (0.075 g, 0.715 mM) (obtained essentially as described in

О052005182275А1) та ОІЕА (0,166 мл, 0,953 мМ) у ОМ5О (2 мл) нагрівали у зачиненій посудині 45 хв. при 100 "С. Після охолодження реакційну суміш розвели ЕТОАс (25 мл) та промили водою (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг5О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням проміжного продукту (5)-2-хлор-3-етиніл-4-(1- (метилтіо)пропан-2-іл)яуаміно)бензонітрилу. Цей проміжний продукт розчинили у ММР (2 мл), обробили КОЇїВи (1 М у ТНЕ) (1,430 мл, 1,430 мМ) та нагріли до 60 "С. За реакцією стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії та через 45 хв. до суміші додали додаткову кількість КОЇВи (1 М у ТНЕ) (1,430 мл, 1,430 мМ) та нагрівання тривало ще протягом 1 год. Після охолодження реакційну суміш розвели Е(ОАс (25 мл) та промили водою (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над Маг25О»:4, відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 5-30 95 ЕІОАс-гексан з отриманням (5)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5- карбонітрилу (0,056 г., вихід - 42 95): М5 (ЕІ): т/2 265 (М--Н).О052005182275А1) and OIEA (0.166 ml, 0.953 mM) in OM5O (2 ml) were heated in a closed vessel for 45 min. at 100 "C. After cooling, the reaction mixture was diluted with EtOAc (25 ml) and washed with water (20 ml). The organic phase was washed with water and brine, dried over Mag5O", filtered and concentrated to obtain the intermediate product (5)-2-chloro -3-ethynyl-4-(1-(methylthio)propan-2-yl)amino)benzonitrile. This intermediate was dissolved in MMP (2 mL), treated with KOH (1 M in TNE) (1.430 mL, 1.430 mM) and heated to 60 "C. The reaction was monitored using liquid chromatography-mass spectrometry and after 45 min. an additional amount of COIVA (1 M in TNE) (1.430 ml, 1.430 mM) was added to the mixture, and heating was continued for another 1 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with EtOAc (25 mL) and washed with water (20 mL). The organic phase was washed with water and brine, dried over Mag25O»:4, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 5- 30 95 EIOAc-hexane to obtain (5)-4-chloro-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.056 g, yield - 42 95): M5 ( EI): t/2 265 (М--Н).

Приклад 37Example 37

СІSI

Мах хMach x

М о-3-- і); (5)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.M o-3-- i); (5)-4-chloro-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням (5)- 4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу. (Приклад 36): М5 (ЕБ5І): т/2 297 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 9 using (5)-4-chloro-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile. (Example 36): M5 (EB5I): t/2 297 (MN).

Приклад 38Example 38

СІSI

Мах х ра 5- (8)-4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mach x ra 5-(8)-4-chloro-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 36 з застосуванням 2- хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрилу (Приклад 32В) та (К)-1-(метилтіо) пропан-2- аміну (Приклад 27С): М5 (ЕБІ): т/2 265 (М.Н).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 36 using 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 32B) and (K)-1-(methylthio)propan-2-amine (Example 27C): M5 (EBI): t/2 265 (M.N).

Приклад 39Example 39

СІSI

Мах х ра о25-- (е) (8)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилMach x ra o25-- (e) (8)-4-chloro-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 9 з застосуванням (К)- 4-хлор-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-1Н-індол-5--карбонітрилу (Приклад 38): М5 (ЕБ5І): т/2 297 (МН).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 9 using (K)-4-chloro-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 38): M5 (EB5I): t/2 297 (MN).

Приклад 40Example 40

МM

ІїYii

Мах іх і он (5)-1-(З-гідрокси-З-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Machining (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

ВгHg

ЕIS

А. 1,2-дибромо-4-фтор -3З-йодобензен.A. 1,2-dibromo-4-fluoro-33-iodobenzene.

До розчину свіжоприготованого ОА (33,9 мМ) у безводному ТНЕ (100 мл) при -78 С по краплям додали розчин 1,2-дибромо-4-фторбензену (4 мл, 32,3 мМ) у ТНЕ (8 мл), слідкуючи за тим, щоб внутрішня температура суміші не перевищувала -70"С. Отриману суміш перемішували 30 хв., після чого однією порцією до неї додали йод (9.02 г., 35.5 мМ), сумішA solution of 1,2-dibromo-4-fluorobenzene (4 ml, 32.3 mM) in TNE (8 ml) was added dropwise to a solution of freshly prepared OA (33.9 mM) in anhydrous TNE (100 ml) at -78 C. making sure that the internal temperature of the mixture did not exceed -70"C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, after which iodine (9.02 g, 35.5 mM) was added to it in one portion, the mixture

З перемішували ще 30 хв., реакцію зупинили шляхом додавання 10 95 Маг52Оз та охолоджуючу баню усунули. Після нагрівання отриману суміш налили у воду та екстрагували ЕОАс (х3).It was stirred for another 30 min., the reaction was stopped by adding 10 95 Mag52Oz and the cooling bath was removed. After heating, the resulting mixture was poured into water and extracted with EOAc (x3).

Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О» та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок елюювали крізь шар силікагелю (гексани -» 2 95 ЕІЮАс/ гексани) та рекристалізували з МеОН-води з отриманням 1,2-дибромо-4-фтор-3-йодо бензену (8.59 г., вихід - 70 90) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН2, СОСІ») б 7.64 (аа,The combined organic components were washed (with water, brine), dried over MagnO" and concentrated in a vacuum. The residue was eluted through a layer of silica gel (hexanes -» 2 95 EtOAc/hexanes) and recrystallized from MeOH-water to obtain 1,2-dibromo-4-fluoro-3-iodobenzene (8.59 g, yield - 70 90) in the form of a white of a solid substance: "H NMR (400 МН2, SOSI") b 7.64 (aa,

У-8.8, 5.5 Н7, 1 Н), 6.93 (да, 9-8.8, 7.0 НІ, 1 Н); М5 (СМ5 ЕЇ) т/2 378 (МІ, ізотопи брому, 56 У), 380 (МГ, ізотопи брому, 100 95), 382 (МИ, ізотопи брому, 51 95).U-8.8, 5.5 H7, 1 H), 6.93 (yes, 9-8.8, 7.0 NO, 1 H); M5 (СМ5 ЕИ) t/2 378 (MI, bromine isotopes, 56 U), 380 (MG, bromine isotopes, 100 95), 382 (MY, bromine isotopes, 51 95).

Вг ТМ поVg TM by

ЕIS

В. (2,3-дибромо-6-фтор феніл)етиніл)утриметилсилан.B. (2,3-dibromo-6-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane.

У товстостінну скляну посудину для роботи під тиском завантажили 1,2-дибромо-4-фтор-3- йодобензен (8,31 г., 21,88 мМ), Ра(РРПз)2Сі» (0,768 г., 1,094 мМ) та Си! (0,292 г., 1,532 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до суміші з допомогою шприца додали безводний ТНЕ (30 мл) та ОІРА (30,8 мл, 219 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом з одночасним зануренням посудини в ультразвукову баню. Потім до суміші з допомогою шприца додали етинілтриметилсилан (3,40 мл, 24,07 мМ) та мембрану замінили втулкою з політетрафторетилену. Отриману суміш перемішували на масляній бані протягом 40 год. з температурою 40 "С, після чого її охолодили, розчинили ЕІОАс та відфільтрували крізь шар целіту. Фільтрат промили (насиченим МНАСІ х2, водою, розсолом), підсушили над Ма»бОх4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням ((2,3- дибромо-6-фторфеніл)етиніл) триметилсилану (6.08 г., 17.37 мМ, вихід - 79 95) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (400 МН?2, СОС») б 7.53 (аа, 9-8.9, 5.4 Н7, 1 Н), 6.95 (ай, 9У-8.9, 8.1 ІН7, 1 Н), 0.29 (5, 9 Н); М5 (БСМ5 ЕЇ) т/2 348 (МГ, ізотопи брому, 18 Фо), 350 (МІ, ізотопи брому, 34 95), 352 (МЕ, ізотопи брому, 18 95), 333 (І М-СНЗз|, ізотопи брому, 56 9), 395 (М-СНЗзГ, ізотопи брому, 100 95), 337 ((М-СНЗІ|"», ізотопи брому, 54 95).A thick-walled glass pressure vessel was loaded with 1,2-dibromo-4-fluoro-3-iodobenzene (8.31 g, 21.88 mM), Ra(RRPz)2Si" (0.768 g, 1.094 mM) and Si! (0.292 g, 1.532 mM) and closed it with a rubber membrane. Next, anhydrous TNE (30 ml) and OIRA (30.8 ml, 219 mM) were added to the mixture using a syringe, and the mixture was degassed for 10 min. by bubbling with nitrogen while immersing the vessel in an ultrasonic bath. Then, ethynyltrimethylsilane (3.40 mL, 24.07 mM) was added to the mixture using a syringe, and the membrane was replaced with a polytetrafluoroethylene sleeve. The resulting mixture was stirred in an oil bath for 40 hours. with a temperature of 40 "C, after which it was cooled, dissolved in EIOAc and filtered through a layer of Celite. The filtrate was washed (saturated with MNACI x2, water, brine), dried over Ma»bOx4 and concentrated in vacuo. The residue was purified using liquid chromatography under conditions low pressure (silica gel, EOAc / hexanes, gradient elution) to obtain ((2,3-dibromo-6-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane (6.08 g, 17.37 mM, yield - 79 95) in the form of a yellow oil: "H NMR (400 МН?2, SOS") b 7.53 (aa, 9-8.9, 5.4 H7, 1 H), 6.95 (ai, 9U-8.9, 8.1 IN7, 1 H), 0.29 (5, 9 H); M5 (BSM5 EI) t/2 348 (MG, bromine isotopes, 18 Fo), 350 (MI, bromine isotopes, 34 95), 352 (ME, bromine isotopes, 18 95), 333 (I M-SNZz|, isotopes bromine, 56 9), 395 (M-SNZzH, bromine isotopes, 100 95), 337 ((M-SNZI|"", bromine isotopes, 54 95).

МM

0 лме ке хо0 lme ke ho

Е б. 4-фтор -3-(триметилсиліл)етиніл)фталонітрил.E b. 4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)phthalonitrile.

Підсушену у пічці посудину заповнили ((2,3-дибромо-6-фторфеніл)етиніл)утриметил- силаном, (6,08 г., 17,37 мМ), 2п(СМ)» (2,039 г., 17,37 мМ), Раз(ава)з (0,477 г., 0,521 мМ) та аррі (0,481 г., 0,868 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі з допомогою шприца до суміші додали безводний ОМАС (25 мл) та РМН5 (0.344 мл, 17.37 мМ) та суміш дегазували 10 хв. шляхом барботування азотом з одночасним зануренням у ультразвукову очищуючу баню.An oven-dried vessel was filled with ((2,3-dibromo-6-fluorophenyl)ethynyl)utrimethylsilane, (6.08 g, 17.37 mM), 2p(SM)" (2.039 g, 17.37 mM ), Raz(ava)z (0.477 g, 0.521 mM) and arri (0.481 g, 0.868 mM) and closed it with a rubber membrane. Next, anhydrous OMAS (25 ml) and PMH5 (0.344 ml, 17.37 mM) were added to the mixture using a syringe, and the mixture was degassed for 10 min. by nitrogen bubbling with simultaneous immersion in an ultrasonic cleaning bath.

Отриману суміш перемішували на масляній бані у атмосфері азоту протягом 26 год. з температурою до 100 "С, після чого її охолодили, налили у насичений розчин МансСоОз та екстрагували ЕІОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О04 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, Е(ОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 4-фтор -3-(триметилсиліл)етинілуфталонітрилу (2.98 г., вихід - 71 905) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б 7.72 (аа, 9У-8.7, 4.7 НЯ, 1 Н), 7.43 (аа, 9У-8.6, 8.0 Н2, 1 Н), 0.32 (5, 9 Н); М5 (аСМ5 ЕЇ) т/2 242 (МІ, 7 в), 227 Ц(М-СНЗГ, 100 95).The resulting mixture was stirred in an oil bath in a nitrogen atmosphere for 26 hours. with a temperature up to 100 "C, after which it was cooled, poured into a saturated solution of MansSoOz and extracted with EIOAc (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag25O04 and concentrated in a vacuum. The residue was purified using liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, E(OAc / hexanes, gradient elution)) to obtain 4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynylphthalonitrile (2.98 g, yield - 71,905) in the form of a brown solid: "H NMR (400 МН, СОСИ») b 7.72 (aa, 9U-8.7, 4.7 НА, 1 Н), 7.43 (aa, 9У-8.6, 8.0 Н2, 1 Н), 0.32 (5, 9 Н); М5 (аСМ5 ЕЙ) t /2 242 (MI, 7 c), 227 Ts (M-SNZH, 100 95).

МM

ІїYii

Мах іх і он 0. (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Mach ikh i on 0. (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили (5)-3-аміно-2-метилбутан-2-ол (Приклад 210) (0,064 г., 0,622 мМ), 4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)у фталонітрил (0,126 г., 0,518 мМ) та К»СОз (0,143 г., 1,036 мМ), зачинили її гумовою мембраною, з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 30 хв. при 60 "С у атмосфері азоту. Через 30 хв. посудину закрили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 "С) на 15 хв. Потім реакційну суміш налили у воду та екстрагували ЕЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі.(5)-3-amino-2-methylbutan-2-ol (Example 210) (0.064 g, 0.622 mM), 4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)phthalonitrile (0.126 g., 0.518 mM) and K»CO3 (0.143 g, 1.036 mM), closed it with a rubber membrane, anhydrous MMP (3 ml) was added using a syringe, and the resulting mixture was stirred in a thermostat for 30 min. at 60 "C in a nitrogen atmosphere. After 30 min., the vessel was closed with a crimp lid covered with polytetrafluoroethylene and the mixture was placed in a microwave oven (140 "C) for 15 min. The reaction mixture was then poured into water and extracted with EtOAc (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag5O4 and concentrated in a vacuum.

ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (5)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н- індол-4,5-дикарбонітрилу (0.0659 г., вихід - 50 95) у вигляді коричневої твердої речовини: "НEOAc / hexanes, gradient elution) to obtain (5)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile (0.0659 g, yield - 50 95) in the form brown solid substance: "N

ЯМР (400 МН, СОСІі») б 7.73 (а, 9-8.7,Н2, 1 Н), 7.69 (а, 9У-3.3 Н7, 1 Н), 7.51 (ад, 9-8.7 НІ, 1 Н), 6.84 (0, 9-3.2 Не, 1 Н), 4.47 (9, 9-7.0 Н7, 1 Н), 1.63 (9, 9У-7.0 Н7, З Н), 1.53 (5, 1 Н), 1.34 (5, З Н), 1.11 (65, З Н).NMR (400 MN, SOSIi") b 7.73 (a, 9-8.7, Н2, 1 Н), 7.69 (а, 9У-3.3 Н7, 1 Н), 7.51 (ad, 9-8.7 NI, 1 Н), 6.84 (0, 9-3.2 He, 1 H), 4.47 (9, 9-7.0 H7, 1 H), 1.63 (9, 9U-7.0 H7, Z H), 1.53 (5, 1 H), 1.34 (5, Z H), 1.11 (65, Z H).

Приклад 41Example 41

МM

ЦІЇTHESE

Мах х х- он (8)-1-(З-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Mach x x- one (8)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили (К)-3-аміно-2-метилбутан-2-ол (отриманий подібно описаному у Приклад 210 з застосуванням доступного у продажу гідрохлориду (5)-метил 2-амінопропаноату) (0,072 г. 0,696 мМ), 4-фтор -(--3- ((триметилсиліл)етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,141 г., 0,58 мМ), безводний ММР (3,5 мл) та ОІЕА (0,304 мл, 1,740 мМ) та посудину закрили обтискною кришкою та нагрівали у мікрохвильовій пічці (140 "С) протягом 20 хв. Після охолодження реакційну суміш налили у насичений розчин МансСо»з та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕЮАсС / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 0,0572 г (0,226 мМ) проміжного аніліну.(K)-3-amino-2-methylbutan-2-ol (obtained as described in Example 210 using commercially available (5)-methyl 2-aminopropanoate hydrochloride) (0.072 g, 0.696 mM ), 4-fluoro-(--3-((trimethylsilyl)ethynyl)phthalonitrile (Example 40C) (0.141 g, 0.58 mM), anhydrous MMP (3.5 mL) and OIEA (0.304 mL, 1.740 mM) and the vessel was closed with a crimp lid and heated in a microwave oven (140 "C) for 20 min. After cooling, the reaction mixture was poured into a saturated solution of MansSo»z and extracted with EIAs (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag25O4 and concentrated in vacuo.The residue was purified by low pressure liquid chromatography (silica gel, EtOAc/hexanes, gradient elution) to give 0.0572 g (0.226 mM) of intermediate aniline.

Отриманий анілін розчинили у безводному ММР (2 мл) та з допомогою шприца додали розчинThe obtained aniline was dissolved in anhydrous MMP (2 ml) and the solution was added using a syringe

КОЇВи у ТНЕ (0,250 мл, 0,25 мм). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Через приблизно 24 год. отриману суміш налили у насичений розчин Мансоз та екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О04 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕТОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням /(К)-1-(3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5- дикарбонітрилу (0.0285 г., вихід - 19 95) у вигляді безбарвної плівки: "Н ЯМР (400 МН», СОС») б 7.73 (а, 9-8.7,Н2, 1 Н), 7.69 (й, 9-3.4 Нл, 1 Н), 7.51 (а, 9-8.6 Не, 1 Н), 6.84 (а, 2-3.4 Н2, 1 Н), 4.46 (а, 9-71 Нл, 1 Н), 1.63 (й, 9-7.0 Н2, З Н), 1.48 (5, 1 Н), 1.34 (5, З Н), 1.11 (в, З Н).COILS in TNE (0.250 ml, 0.25 mm). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. After about 24 hours the resulting mixture was poured into a saturated Mansoz solution and extracted with EIUAs (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag25O04 and concentrated in a vacuum. The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EtOAc / hexanes, gradient elution) to obtain /(K)-1-(3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-4, 5- dicarbonitrile (0.0285 g, yield - 19 95) in the form of a colorless film: "H NMR (400 MN", SOS") b 7.73 (a, 9-8.7, H2, 1 H), 7.69 (j, 9- 3.4 Hl, 1 H), 7.51 (a, 9-8.6 He, 1 H), 6.84 (a, 2-3.4 H2, 1 H), 4.46 (a, 9-71 Hl, 1 H), 1.63 (y, 9-7.0 Н2, З Н), 1.48 (5, 1 Н), 1.34 (5, З Н), 1.11 (c, З Н).

Приклад 42Example 42

МM

ЦІTHESE

Мах хMach x

МM

(5 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.(5 1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину для мікрохвильової пічки (20 мл) завантажили 3- аміно- 2-метилпентап-2-ол (Приклад 34А) (0,0705 г. 0,602 мМ), 4-фтор-3-(три метил3-Amino-2-methylpentap-2-ol (Example 34A) (0.0705 g, 0.602 mM), 4-fluoro-3-(trimethyl

З силіл)етиніл/фталонітрил (Приклад 40С) (0,146 г., 0,602 мМ) та К»СОз (0,100 г., 0,722 мМ), потім з допомогою шприца додали безводний ММР (3 мл) та посудину закрили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом. Отриману суміш спочатку нагрівали протягом 35 хв. у мікрохвильовій пічці (14072), а потім охолодили, налили у насичений розчин МанНсо»з, розділили на шари з допомогою ЕОАс та все відфільтрували через фільтрувальний папірFrom silyl)ethynyl/phthalonitrile (Example 40C) (0.146 g, 0.602 mM) and K»CO3 (0.100 g, 0.722 mM), then anhydrous MMR (3 mL) was added using a syringe and the vessel was closed with a crimp lid covered with polytetrafluoroethylene . The resulting mixture was first heated for 35 minutes. in a microwave oven (14072), and then cooled, poured into a saturated solution of ManHSO»z, separated into layers with EOAc and filtered through filter paper

УМпайтап 2. Шари розділили та водний шар екстрагували ЕЮАс (х2). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуум. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕЮАсС / гексани, градієнтне елюювання). Фракції, які містили бажаний продукт знебарвили активованим вугіллям з отриманням 1-(2-гідрокси-2-метилпентап-3-іл)-1 Н-індол-4,5- дикарбонітрилу (0,0285 г., вихід - 18 95) у вигляді плівки бурштинового кольору: "Н ЯМР (400Step 2. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (x2). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag5O4 and subjected to vacuum concentration. The residue was purified using liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EtOAc / hexanes, gradient elution). Fractions containing the desired product were decolorized with activated carbon to obtain 1-(2-hydroxy-2-methylpentap-3-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile (0.0285 g, yield - 18 95) in in the form of an amber-colored film: "H NMR (400

МН, СОС») б 7.75-7.61 (т, 2 Н), 7.53 (0, 9-8.6 На, 1 Н), 6.88 (а, 9-3.3 Н2, 1 Н), 4.16-4.07 (т, 1 Н), 2.20-2.01 (т, 2 Н), 1.37 (в, З Н), 1.08 (в, З Н), 0.65 (Її, 9-7.3 Н7, З Н); М5 (І СМ5 Е5-) т/2 268 (ІМАНГ, 26 оо), 285 (100 Фо), 309 (МАНІ - Месму", 78 95).MH, SOS") b 7.75-7.61 (t, 2 N), 7.53 (0, 9-8.6 Na, 1 N), 6.88 (a, 9-3.3 N2, 1 N), 4.16-4.07 (t, 1 N ), 2.20-2.01 (t, 2 H), 1.37 (c, C H), 1.08 (c, C H), 0.65 (Yii, 9-7.3 H7, C H); M5 (I CM5 E5-) t/2 268 (IMANG, 26 oo), 285 (100 Fo), 309 (MANI - Mesmu", 78 95).

Приклад 43Example 43

МM

ІїYii

Мах іх нн он 1-(З-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Machin 1-(3-hydroxy-2,3-dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 3-аміно- 2,3-диметилбутан-2-ол (Приклад З5А) (0,063 г., 0,540 мМ) та 4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,109 г., 0,45 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім з допомогою шприца до суміші додали ОІЕА (0,157 мл, 0,900 мМ) та безводний ОМ5О (2 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 18 год., після чого температуру збільшили до 60 "С та перемішування тривало ще додаткових 30 год. Після охолодження суміш налили у воду та екстрагували ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню у вакуумі з отриманням темного маслянистого осаду, який потім завантажили у підсушену у сушильній шафі посудину, додали Си! (0,043 г., 0,225 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до отриманої суміші з допомогою шприца додали безводний ЮОМЕ (3 мл) та мембрану замінили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом. Отриману суміш спочатку нагрівали 20 хв. у мікрохвильовій пічці (140 "С), а потім налили у насичений розчин МНАСІ та екстрагували3-amino-2,3-dimethylbutan-2-ol (Example 35A) (0.063 g, 0.540 mM) and 4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)phthalonitrile (Example 40C) ( 0.109 g, 0.45 mm) and closed it with a rubber membrane. Then, with the help of a syringe, OIEA (0.157 ml, 0.900 mM) and anhydrous OM5O (2 ml) were added to the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 18 h, after which the temperature was increased to 60 "C and stirring was continued for additional 30 h. After cooling, the mixture was poured into water and extracted with EOAc (x3). The combined organic components were washed (water, brine), dried over Mag25O4 and concentrated in vacuo to give a dark oily precipitate, which was then loaded into an oven-dried vessel, added Si! (0.043 g, 0.225 mM) and closed it with a rubber membrane. Next, anhydrous UOME (3 ml) was added to the resulting mixture using a syringe, and the membrane was replaced with a crimp cap covered with polytetrafluoroethylene. The resulting mixture was first heated for 20 min in in a microwave oven (140 "C), and then poured into a saturated solution of MNASI and extracted

ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕМОАс / гексани, градієнтне елюювання) з наступною препаративною ВЕРХ-хроматографією (нерухома фаза - С18, градієнт МесмМ / вода з домішкою 0.195 ТЕА) з отриманням 1-(3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-іл)-1Н-індол-4,5-ди карбонітрилу (0.0093 г., вихід - 8 95) у вигляді безбарвної твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН, СОСІ») б 8.21 (ад, У-9.0, 0.8 На, 1 Н), 7.65 (а, 9-3.5 Н7, 1 Н), 7.42 (а, 2-9.0 Н2, 1 Н), 6.81 (ад, 9-3.5, 0.8 Н2, 1 Н), 1.88 (5, 6 Н), 1.21 (5,6 Н); М5 (І СМ5 Е5-) т/2 268 (МАНІ, 29 Фе), 309 (МАНІ 4 МесСмМ), 100 9).EOAc (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag5O4 and concentrated in a vacuum. The residue was purified using liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EMOAc / hexanes, gradient elution) followed by preparative HPLC chromatography (stationary phase - C18, gradient MesmM / water with an impurity of 0.195 TEA) to obtain 1-(3-hydroxy- 2,3-dimethylbutan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile (0.0093 g, yield - 8 95) in the form of a colorless solid: "H NMR (400 MN, SOSI") b 8.21 ( ad, U-9.0, 0.8 Na, 1 H), 7.65 (a, 9-3.5 H7, 1 H), 7.42 (a, 2-9.0 H2, 1 H), 6.81 (ad, 9-3.5, 0.8 H2, 1 H), 1.88 (5, 6 H), 1.21 (5,6 H); M5 (I CM5 E5-) t/2 268 (MANI, 29 Fe), 309 (MANI 4 MesSmM), 100 9).

Приклад 44Example 44

МM

ІїYii

Мах іхMach them

ХА о-5-- в) (8)-1-41-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрил.XA o-5-- c) (8)-1-41-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

Суміш (К)-4-хлор-1-(1-(метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу (Приклад 39) (0,043 г., 0,145 мМ), 2п(СМ)» (0,034 г., 0,290 мМ) та Ра(РРз)4« (0,0335 г., 0,029 мм) у ОМЕ (3 мл)A mixture of (K)-4-chloro-1-(1-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile (Example 39) (0.043 g, 0.145 mM), 2p(CM)" ( 0.034 g, 0.290 mM) and Pa(PP3)4" (0.0335 g, 0.029 mm) in OME (3 ml)

З протягом 5 хв. продули азотом та потім нагрівали протягом 4 год. з температурою 1207С у закритій пробірці. За реакцією стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії та, відповідно, до суміші додали ще ціанід цинку та тетракіс(трифеніл фосфін)паладій(0). Після приблизно 50 95 перетворення реакційну суміш розвели ЕІОАс (20 мл) та промили водою (15 мл). Органічну фазу промили розсолом. Об'єднані водні фази екстрагували ЕІЮАс (1 х 20 мл).With within 5 min. purged with nitrogen and then heated for 4 h. with a temperature of 1207C in a closed test tube. The reaction was monitored using liquid chromatography-mass spectrometry and, accordingly, zinc cyanide and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) were added to the mixture. After about 50 95 conversion, the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and washed with water (15 mL). The organic phase was washed with brine. The combined aqueous phases were extracted with EtOAc (1 x 20 ml).

Органічні фази об'єднали, підсушили над Маг50О5, відфільтрували та піддали концентруванню.The organic phases were combined, dried over Mag50O5, filtered and concentrated.

Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех І шипа; градієнт: 10-100 95 МесС- вода з 0,1 95 ТЕА). Фракції, які містили продукт об'єднали та піддали концентруванню до водної фази, яку розділили між ЕАс (20 мл) та водним насиченим розчином МагбОз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Маг25О4, відфільтрували та піддали концентруванню. Отриманий продукт потім кристалізувався з СНоСі2- гексанів з отриманням (К)-4-хлор-1-(1--(«метилсульфоніл)пропан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу у вигляді білої твердої речовини (0,015 г., вихід - 33 Ус): М5 (ЕІ): т/2 288 (М--Н).The residue was purified by preparative HPLC chromatography (Rpepotepeh I spike column; gradient: 10-100 95 MesS-water with 0.1 95 TEA). Fractions containing the product were combined and concentrated to the aqueous phase, which was partitioned between EAs (20 ml) and aqueous saturated solution of MagbO3 (20 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Mag25O4, filtered and concentrated. The obtained product was then crystallized from СНоСи2-hexanes to obtain (K)-4-chloro-1-(1--("methylsulfonyl)propan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile in the form of a white solid (0.015 g ., output - 33 Us): M5 (EI): t/2 288 (M--N).

Приклад 45Example 45

ЕIS

Е ЕE E

Мах у (8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.Mach in (8)-1-(1-(3-cyanophenyl)ethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор -2-(«трифторметил)-3- ((триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (Приклад 210) (0,173 г., 0,606 мМ), доступний у продажу (8)-3-(1-аміноетил)бензонітрил (0,098 г., 0,667 мМ) та Кг2СОз (0,092 г., 0,667 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Далі до суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (3 мл) та отриману суміш перемішували у термостаті 60 "С у атмосфері азоту протягом 17 год. Суміш охолодили, налили у насичений розчин МанНсо»з та екстрагували ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕІЮАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-(3-ціаанофеніл)етил)- 4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,0845 г., вихід - 41 95) у вигляді блідо-жовтої гуми, яка затверділа після розтирання з ЕСО/ гексанами: "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 7.62 (а, 9-7.6 Н2?, 1 Н), 7.57 (а, 9-4.6 Нл, 1 Н), 7.53 (9, 9-8.5 Н2, 1 Н), 7.47 (І, 2-7.8 НА, 1 Н), 7.42 (5, 1 Н), 7.39 (а, 98.6 На, 1 Н), 7.29 (а, 9У-6.7 Н7, 1 Н, перекриваючись з розчинником), 6.96 (т, 1 Н), 5.76 (4, 9-7.0 НН, 1 Н), 2.01 (0, 9У-7.1 Н7, З Н); М5 (1 СМ5 Е5-) т/2 340 (МАНІ, 86 95), 381 (МАНІ4-fluoro-2-(trifluoromethyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 210) (0.173 g, 0.606 mM), commercially available (8)-3-( 1-aminoethyl)benzonitrile (0.098 g, 0.667 mM) and Kg2CO3 (0.092 g, 0.667 mM) and closed it with a rubber membrane. Next, anhydrous MMR (3 ml) was added to the mixture using a syringe, and the resulting mixture was stirred in a thermostat at 60 "C in a nitrogen atmosphere for 17 hours. The mixture was cooled, poured into a saturated solution of ManHSO»z and extracted with EIUAs (x3). The combined organic the components were washed (water, brine), dried over Mag5O4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by low-pressure liquid chromatography (silica gel, EtOAc / hexanes, gradient elution) to give (K)-1-(1-(3) -cyanophenyl)ethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.0845 g, yield - 41 95) in the form of a pale yellow gum, which solidified after trituration with ESO/hexanes: "H NMR (400 MNa, SOSI") b 7.62 (а, 9-7.6 Н2?, 1 Н), 7.57 (а, 9-4.6 Нl, 1 Н), 7.53 (9, 9-8.5 Н2, 1 Н), 7.47 ( I, 2-7.8 Na, 1 N), 7.42 (5, 1 N), 7.39 (a, 98.6 Na, 1 N), 7.29 (a, 9U-6.7 N7, 1 N, overlapping with the solvent), 6.96 (t , 1 H), 5.76 (4, 9-7.0 НН, 1 Н), 2.01 (0, 9У-7.1 Н7, З Н); M5 (1 СМ5 E5-) t/2 340 (MANI, 86 95), 381 (MANI

Месму, 100 95).Mesmu, 100 95).

Приклад 46Example 46

ЕIS

ЕР ЕER E

М, іхM, ih

ДАYES

М / 1-(1-(3-ціанофеніл)пропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил. )M / 1-(1-(3-cyanophenyl)propyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile. )

ОХ М хв й утOH M min and ut

А. 1-(3-ціанофеніл)пропіл метансульфонат.A. 1-(3-cyanophenyl)propyl methanesulfonate.

З Суміш 3-(1-гідроксипропіл)бензонітрилу (0,273 г., 1,694 мМ; (див. Зупіей (2002), (11), 1922- 1924), ЕВМ (0.354 мл, 2.54 мМ) та М5СЇІ (0,198 мл, 2,54 мМ) у СНоСі» (5 мл) протягом 90 хв.перемішували при кімнатній температурі, після чого додали по 0.75 екв. ЕїЇзМ та М5СІ. Через годину реакційну суміш піддали концентруванню до сухого стану та залишок розділили міжC A mixture of 3-(1-hydroxypropyl)benzonitrile (0.273 g, 1.694 mM; (see Zupiei (2002), (11), 1922-1924), EVM (0.354 ml, 2.54 mM) and M5SIII (0.198 ml, 2 .54 mM) in SiOCl (5 ml) was stirred for 90 min at room temperature, after which 0.75 eq.

ЕКОДАс (20 мл) та 0.1М НОСІ (20 мл). Органічну фазу промили водою та розсолом, підсушили над 10 Маг?5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 5-3095 Е(ОАс-гексан з отриманням 1-(3- ціанофеніл)упропілметансульфонату (0,289 г., вихід - 68905) (отриманий продукт є досить нестійким та повинен бути одразу застосованим або потребує зберігання при низьких температурах).EKODAs (20 ml) and 0.1M NOSI (20 ml). The organic phase was washed with water and brine, dried over 10 Mag?5O", filtered and subjected to concentration. The residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 5-3095 E (OAc-hexane to obtain 1-(3-cyanophenyl)upropylmethanesulfonate (0.289 g, yield - 68905) (the product obtained is rather unstable and must be used immediately or needs to be stored at low temperatures).

ЕIS

ЕР ЕER E

М, іхM, ih

ДАYES

В. 1-(1-(3-ціаанофеніл)пропіл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.B. 1-(1-(3-cyanophenyl)propyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

До суспензії 4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,030 г., 0,143 мМ) у ТНЕ (5 мл) додали КОЇВи (1М у ТНЕ) (0,157 мл, 0,157 мм). Після перемішування при кімнатній температурі протягом декількох хвилин, до суміші додали розчин 1-(3-ціано феніл)/упропілметансульфонату (0,0512 г., 0,214 мМ) у ТНЕ (1 мл), суміш нагріли до 80 "С у закритій пробірці та за реакцією стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Через - 30 хв. до суміші додали додаткову кількість 1-(3З-ціанофеніл)пропіл метансульфонату (0,0342 г., 0,143 мМ) у ТНЕ (1 мл) та суміш нагріли до 80 "С протягом інших 30 хв. Після охолодження реакційну суміш розвелиTo a suspension of 4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.030 g, 0.143 mM) in TNE (5 ml) was added KOIVy (1M in TNE) (0.157 ml, 0.157 mm). After stirring at room temperature for several minutes, a solution of 1-(3-cyanophenyl)/upropylmethanesulfonate (0.0512 g, 0.214 mM) in TNE (1 mL) was added to the mixture, the mixture was heated to 80 °C in a sealed tube, and the reaction was monitored by liquid chromatography-mass spectrometry After -30 min, an additional amount of 1-(33-cyanophenyl)propyl methanesulfonate (0.0342 g, 0.143 mM) in TNE (1 mL) was added to the mixture and the mixture was heated to 80 "C during the other 30 min. After cooling, the reaction mixture was diluted

КОАс (20 мл) та промили водою (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили надCOAc (20 mL) and washed with water (20 mL). The organic phase was washed with brine, dried over

Маг?5О», відфільтрували та піддали концентруванню. Залишок очистили шляхом хроматографії на силікагелі з застосуванням градієнту 0-25 95 ЕЮАс-гексану. Далі отриманий матеріал очистили з допомогою препаративної ВЕРХ-хроматографії (колонка Рпепотепех ГІ ипа; градієнт: 10-100 945 МесСмМ- вода з 0,195 ТЕА). Фракції, які містили продукт об'єднали та піддали концентруванню до водної фази, яку потім розділили між ЕІОАс (25 мл) та насиченим водним розчином. МансСоОз (20 мл). Органічну фазу промили розсолом, підсушили над Ма»50Оа, відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням 1-(1-(З-ці«ано феніл)пропіл)-4- (трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу (0,014 г., вихід - 26 Ус): М5 (ЕБІ): т/2 354 (МАН).Mag?5O", filtered and subjected to concentration. The residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 0-25 95 EtOAc-hexane. Next, the obtained material was purified using preparative HPLC chromatography (Rpepotepeh GI ipa column; gradient: 10-100 945 MesSmM - water with 0.195 TEA). Fractions containing the product were combined and concentrated to the aqueous phase, which was then partitioned between EtOAc (25 mL) and saturated aqueous solution. MansSoOz (20 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Ma»50Oa, filtered and concentrated to obtain 1-(1-(3-cyanophenyl)propyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile (0.014 g. , exit - 26 Us): M5 (EBI): t/2 354 (MAN).

Приклад 47Example 47

ЕIS

Е ЕE E

Ме, м.Me, m.

МеMe

МM

(8)-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)/пропіл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.(8)-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)/propyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор-2-«трифторметил)-3- ((триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (Приклад 210), (0,171 г., 0,598 мМ), доступний у продажуCommercially available 4-fluoro-2-trifluoromethyl)-3-((trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 210), (0.171 g, 0.598 mM) was charged to an oven-dried vessel.

З (8)-5-(1-амінопропіл)нікотинонітрил (0,106 г., 0,658 мМ) та К»СОз (0,091 г., 0,658 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 22 год. при 60 С у атмосфері азоту. Далі суміш охолодили, налили у насичений розчин Мансоз та екстрагувалиWith (8)-5-(1-aminopropyl)nicotinonitrile (0.106 g, 0.658 mM) and K»CO3 (0.091 g, 0.658 mM) and closed it with a rubber membrane. Then anhydrous MMP (3 ml) was added to the reaction mixture using a syringe, and the resulting mixture was stirred in a thermostat for 22 hours. at 60 C in a nitrogen atmosphere. Then the mixture was cooled, poured into a saturated Mansoz solution and extracted

ЕОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 10 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕІЮАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1- (1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-4--трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрилу (0.0758 г., вихід - 36 95) у вигляді коричневої гуми: "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 8.82 (5, 1 Н), 8.69 (Бг. 5., 1 Н), 7.64 (Бг. 5., 1 Н), 7.60-7.43 (т, З Н), 7.00 (ру. 5., 1 Н), 5.49 (І, 9-7.5 Н2, 1 Н), 2.42 (в5хі, У-7.1 Не, 2 Н), 15 1.04 й, 2-71 Н?, З Н); М5 (І СМ5 Еб-) т/2 355 (МАНІ, 62 95), 396 (ІМ--НІ - МесСмМу, 100 об).EOAc (x3). The combined organic components were washed (with water, brine), dried over Mag5O4 10 and concentrated in a vacuum. The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EtOAc / hexanes, gradient elution) to obtain (K)-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)propyl)-4-trifluoromethyl)-1 N-indole-5-carbonitrile (0.0758 g, yield - 36 95) in the form of a brown gum: "H NMR (400 MNa, SOSI") b 8.82 (5, 1 N), 8.69 (Bg. 5., 1 N ), 7.64 (Bg. 5., 1 H), 7.60-7.43 (t, Z H), 7.00 (ru. 5., 1 H), 5.49 (I, 9-7.5 H2, 1 H), 2.42 (v5khi . , 100 volumes).

Приклад 48Example 48

Мах ін х МMach and M

ЩоWhat

МM

(8)-4-хлор-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-5-карбонітрил.(8)-4-chloro-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)propyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили доступний у продажу (К)-5-(1- амінопропіл)нікотинонітрил (0,165 г., 1,023 мМ), 2-хлор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл) бензонітрил (Приклад 328) (0,234 г., 0,93 мМ) та К»СОз (0,141 г., 1,023 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 18 год. при 60 "С у атмосфері азоту. Потім мембрану замінили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та суміш помістили на 15 хв. у мікрохвильову пічку (140 "С). Після охолодження суміш налили у насичений розчин МансСо»з та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), об'єднану рідину після промивання відфільтрували (УУпайтап 22) та знову екстрагували ЕОАс (х1). Об'єднані органічні компоненти підсушили над Маг5О5, відфільтрували через тонкий шар силікагелю та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕТОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-4-хлор-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-5- карбонітрилу (0,1024 г., вихід - 34 95) у вигляді гуми, яка перетворилася на коричневу тверду речовину після розтирання з ЕСО/ гексанами: "Н ЯМР (400 МНя, СОСІ») б 8.81 (а, 9-1.1 Но, 1 Н), 8.68 (й, 9-1.8 Не, 1 Н), 7.66-7.58 (т, 1 Н), 7.44 (0, 90-3.4 Н7, 1 Н), 7.42 (а, 9У-8.8 Н2, 1 Н), 7.18 (а, 9-8.5 Н2, 1 Н), 6.88 (й, 9-3.1 Н7, 1 Н), 5.43 (да, 9-8.5, 6.9 Не, 1 Н), 2.50-2.30 (т, 2 Н), 1.03 (ї, 9-73 Н7, З Н); М5 (І СМ5 Еб-ю) т/2 321 (МАНІ, 55 95), 362 (МАНІ 4 МесмМу, 100 95).Commercially available (K)-5-(1-aminopropyl)nicotinonitrile (0.165 g, 1.023 mM), 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 328) was charged to an oven-dried vessel. ) (0.234 g, 0.93 mM) and K»CO3 (0.141 g, 1.023 mM) and closed it with a rubber membrane. Then anhydrous MMP (3 ml) was added to the reaction mixture using a syringe, and the resulting mixture was stirred in a thermostat for 18 hours. at 60 "C in a nitrogen atmosphere. Then the membrane was replaced with a crimp cover covered with polytetrafluoroethylene and the mixture was placed in a microwave oven (140 "C) for 15 min. After cooling, the mixture was poured into a saturated solution of MnSO 3 and extracted with EIAs (x3). The combined organic components were washed (water, brine), the combined liquid after washing was filtered (UUPytap 22) and extracted again with EOAc (x1). The combined organic components were dried over Mag5O5, filtered through a thin layer of silica gel and concentrated in vacuo. The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EtOAc / hexanes, gradient elution) to obtain (K)-4-chloro-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)propyl)-1 H- of indole-5-carbonitrile (0.1024 g, yield - 34 95) in the form of a gum, which turned into a brown solid after trituration with ESO/hexanes: "H NMR (400 Mn, SOSI") b 8.81 (a, 9 -1.1 No, 1 H), 8.68 (y, 9-1.8 No, 1 H), 7.66-7.58 (t, 1 H), 7.44 (0, 90-3.4 H7, 1 H), 7.42 (a, 9U- 8.8 H2, 1 H), 7.18 (a, 9-8.5 H2, 1 H), 6.88 (j, 9-3.1 H7, 1 H), 5.43 (yes, 9-8.5, 6.9 Ne, 1 H), 2.50- 2.30 (t, 2 H), 1.03 (i, 9-73 H7, Z H); M5 (I CM5 Eb-yu) t/2 321 (MANI, 55 95), 362 (MANI 4 MesmMu, 100 95).

Приклад 49Example 49

МM

ЇЇHER

Мах х о (8)-1-1-фенілетил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.Mach x o (8)-1-1-phenylethyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор-3-(триметилсиліл) етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,100 г., 0,413 мМ) та К2СОз (0,057 г., 0,413 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (2 мл) та (К)-1-фенілетанамін (0,053 мл, 0,413 мМ) та отриману суміш перемішували у4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)phthalonitrile (Example 40C) (0.100 g, 0.413 mM) and K2CO3 (0.057 g, 0.413 mM) were loaded into a vessel dried in an oven and closed with a rubber membrane. Then anhydrous MMP (2 ml) and (K)-1-phenylethanamine (0.053 ml, 0.413 mM) were added to the reaction mixture using a syringe, and the resulting mixture was stirred in

З термостаті протягом 15 год. при 60 "С у атмосфері азоту. Далі реакційну суміш охолодили, реакцію зупинили шляхом додавання насиченого розчину МНАСІ, суміш налили у воду та екстрагували ЕАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (двічі водою та розсолом), підсушили над Маг250О54 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-фенілетил)-1Н-індол-4,5-дикарбо нітрилу (0.0574 г., вихід - 51 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МНа, СОСІ») б 7.63 (й, 9-3.3 Нз, 1With the thermostat for 15 hours. at 60 "C in a nitrogen atmosphere. Then the reaction mixture was cooled, the reaction was stopped by adding a saturated solution of MNACI, the mixture was poured into water and extracted with EAs (x3). The combined organic components were washed (twice with water and brine), dried over Mag250O54 and subjected to The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EOAc / hexanes, gradient elution) to obtain (K)-1-(1-phenylethyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile (0.0574 g., yield - 51 95) in the form of a pale yellow solid: "H NMR (400 MNa, SOSI") b 7.63 (y, 9-3.3 Nz, 1

Н), 7.48 (аа, 2-8.6, 0.7 Не, 1 Н), 7.43 (а, 9-8.7 Не, 1 Н), 7.37-7.27 (т, З Н), 7.12-7.06 (т, 2 Н), 6.88 (аа, 9-3.3, 0.7 Нл, 1 Н), 5.72 (а, 9-7.1 Н7, 1 Н), 1.98 (а, 2-7.0 Н7, З Н); М5 І СМ5 Е5-ю) т/2 272 (ІМАНГ, 5 95), 289 (100 9), 313 (ЇМ--НІ 4 Месм), 23 Фо), 335 (((М--Ма) - МесМм), 22 95).H), 7.48 (aa, 2-8.6, 0.7 He, 1 H), 7.43 (a, 9-8.7 He, 1 H), 7.37-7.27 (t, C H), 7.12-7.06 (t, 2 H) , 6.88 (aa, 9-3.3, 0.7 Hl, 1 H), 5.72 (a, 9-7.1 H7, 1 H), 1.98 (a, 2-7.0 H7, C H); M5 AND CM5 E5-yu) t/2 272 (IMANG, 5 95), 289 (100 9), 313 (IM--NI 4 Mesm), 23 Fo), 335 (((M--Ma) - MesMm) , 22 95).

Приклад 50Example 50

МM

ЦІЇTHESE

Мах хMach x

МM

(8)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.(8)-1-(1-(3-cyanophenyl)ethyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

У підсушену у сушильній шафі посудину завантажили 4-фтор-3-(триметилсиліл) етиніл)фталонітрил (Приклад 40С) (0,128 г., 0,528 мМ), (К)-3-(1-аміноетил)бензо нітрил (0,085 г., 0,581 мМ) та К»СОз (0,080 г., 0,581 мМ) та зачинили її гумовою мембраною. Потім до реакційної суміші з допомогою шприца додали безводний ММР (З мл) та отриману суміш перемішували у термостаті протягом 3,5 год. при 60 "С у атмосфері азоту. Потім мембрану замінили обтискною кришкою, покритою політетрафторетиленом та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 "С) на 20 хв. Після охолодження отриману суміш налили у насичений розчин МансСоОз та екстрагували ЕТОАс (х3). Об'єднані органічні компоненти відфільтрували (УМпайтап 2), промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О4 та піддали концентруванню у вакуумі.4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)phthalonitrile (Example 40C) (0.128 g, 0.528 mM), (K)-3-(1-aminoethyl)benzonitrile (0.085 g, 0.581 mM) and K»CO3 (0.080 g, 0.581 mM) and closed it with a rubber membrane. Then anhydrous MMP (3 ml) was added to the reaction mixture using a syringe, and the resulting mixture was stirred in a thermostat for 3.5 hours. at 60 "C in a nitrogen atmosphere. Then the membrane was replaced with a crimp cover covered with polytetrafluoroethylene and the mixture was placed in a microwave oven (140 "C) for 20 min. After cooling, the obtained mixture was poured into a saturated solution of MansSoO3 and extracted with EtOAc (x3). The combined organic components were filtered (UMpaytap 2), washed (with water, brine), dried over Mag5O4 and concentrated in a vacuum.

ЕКОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-(3-ціанофеніл)етил)-1 Н-індол- 4 5-дикарбонітрилу (0,0705 г., 0,238 мМ, вихід - 45,0 95) у вигляді коричневої піни: "Н ЯМР (400ECOAc / hexanes, gradient elution) to obtain (K)-1-(1-(3-cyanophenyl)ethyl)-1H-indole-45-dicarbonitrile (0.0705 g, 0.238 mM, yield - 45.0 95) in the form of brown foam: "H NMR (400

МН, СОСІ») б 7.63 (а, 9У-3.4 Нл, 1 Н), 7.61 (аї, 9У-7.68, 1.3 НЯ, 1 Н), 7.50-7.41 (т, З Н), 7.40 (1, 9-1.8MH, SOSI") b 7.63 (a, 9U-3.4 Nl, 1 H), 7.61 (ai, 9U-7.68, 1.3 НА, 1 H), 7.50-7.41 (t, Z H), 7.40 (1, 9- 1.8

На, 1 Н), 7.30-7.27 (т, 1 Н), 6.93 (аа, 9У-3.4, 0.7 Н2, 1 Н), 5.76 (д, 9У-7.1 Но, 1 Н), 2.01 (а, 9-71 Н2,Na, 1 H), 7.30-7.27 (t, 1 H), 6.93 (aa, 9U-3.4, 0.7 H2, 1 H), 5.76 (d, 9U-7.1 No, 1 H), 2.01 (a, 9- 71 H2,

З НН); М5 (І СМ5 Е5-ю) т/2 297 (МАНІ, 24 95), 338 (МАНІ - МесСмМу, 100 об).With NN); M5 (I CM5 E5-yu) t/2 297 (MANI, 24 95), 338 (MANI - MesSmMu, 100 ob).

Приклад 51Example 51

МM

ІїYii

Мах уMach y

МM

(8)-1-(1-(5-ціанопіридин-3-іл)пропіл)-1 Н-індол-4, 5-дикарбонітрил.(8)-1-(1-(5-Cyanopyridin-3-yl)propyl)-1H-indole-4, 5-dicarbonitrile.

МM

ЦІTHESE

Мах -Mach -

ЕIS

А. З-етиніл-4-фторфталонітрил.A. 3-ethynyl-4-fluorophthalonitrile.

До розчину 4-фтор-3-(триметилсиліл)етинілуфталонітрилу (Приклад 40С) (0,302 г., 1,246To a solution of 4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynylphthalonitrile (Example 40C) (0.302 g, 1.246

ММ) у безводному ТНЕ (5 мл) по краплям додали розчин ТВАЕ у ТНЕ (1,246 мл, 1,246 мМ).MM) in anhydrous TNE (5 ml) and a solution of TVAE in TNE (1.246 ml, 1.246 mM) was added dropwise.

Отриману чорну суміш перемішували 5 хв. при кімнатній температурі у атмосфері азоту, а потім налили у воду та екстрагували ЕЇАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою,The resulting black mixture was stirred for 5 min. at room temperature under a nitrogen atmosphere, and then poured into water and extracted with EIAs (x3). The combined organic components were washed (with water,

розсолом), підсушили над Маг25О04 та піддали концентруванню у вакуумі. Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕОАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням 3-етиніл-4-фторфталонітрилу (0,0635 г., вихід - ЗО 90) у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (400 МН?2, СОСІ») б 7.79 (ай, 9У-8.7, 4.7 НІ, 1 Н),brine), dried over Mag25O04 and concentrated in a vacuum. The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EOAc / hexanes, gradient elution) to obtain 3-ethynyl-4-fluorophthalonitrile (0.0635 g, yield - ZO 90) in the form of a brown solid: "H NMR (400 MN?2, SOSI") b 7.79 (ai, 9U-8.7, 4.7 NI, 1 H),

З 7.49 (да, 2-8.7, 8.0 На, 1 Н), 3.86 (5, 1 Н); М5 (А4СМ5 ЕЇ) т/2 170 (МІ, 100 об).With 7.49 (yes, 2-8.7, 8.0 Na, 1 N), 3.86 (5, 1 N); M5 (A4SM5 EI) t/2 170 (MI, 100 vols.).

МM

ЦІЇTHESE

МахSwing

В; МIN; M

КK

АAND

МM

В. (8)-1-(1-(5-ціанопіридин-З-іл)/пропіл)-1Н-індол-4,5-дикарбонітрил.B. (8)-1-(1-(5-Cyanopyridin-3-yl)/propyl)-1H-indole-4,5-dicarbonitrile.

До розчину гідрохлориду (К)-5-(1-амінопропіл)нікотинонітрилу (0,081 г. 0,411 мМ) у безводному ММР (2,0 мл) через шприц додали ОІЕА (0,215 мл, 1,232 мМ), отриману суміш перемішували 15 хв. та однією порцією додали З-етиніл-4-фтор фталонітрил (0,0635 г., 0,373OIEA (0.215 ml, 1.232 mM) was added to a solution of (K)-5-(1-aminopropyl)nicotinonitrile hydrochloride (0.081 g, 0.411 mM) in anhydrous MMP (2.0 ml) via a syringe, and the resulting mixture was stirred for 15 min. and 3-ethynyl-4-fluorophthalonitrile (0.0635 g, 0.373

ММ). Потім отриману суміш перемішували 36 год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту, налили у насичений розчин МанНсо:з та екстрагували ЕІАс (х3). Об'єднані органічні компоненти промили (водою, розсолом), підсушили над Маг5О:4 та піддали концентруванню у вакуумі.MM). Then the resulting mixture was stirred for 36 hours. at room temperature in a nitrogen atmosphere, poured into a saturated solution of ManHSO:z and extracted with EIAs (x3). The combined organic components were washed (water, brine), dried over Mag5O:4 and concentrated in a vacuum.

Залишок розчинили у безводному ЮМЕ (3 мл), додали Си! (0,036 г., 0,187 мМ) та суміш помістили у мікрохвильову пічку (140 7С) на 30 хв., після чого її розчинили у ЕЮАс та відфільтрували крізь шар целіту. Фільтрат розвели гептаном (1:1) та піддали концентруванню у вакуумі (Зх періапе спазе). Залишок очистили з допомогою рідинної хроматографії в умовах низького тиску (силікагель, ЕІЮАс / гексани, градієнтне елюювання) з отриманням (К)-1-(1-(5- ціанопіридин-З-іл) пропіл)-1 Н-індол-4,5-дикарбонітрилу (0.0407 г., 0.131 мМ, вихід - 35.0 95) у вигляді жовтої гуми: "Н ЯМР (400 МН2, СОСІ») б 8.83 (й, 9-8.7 Н7, 1 Н), 8.69 (а, 952.2 Н2, 1 Н), 7.66 (, 9У-2.1 Н2, 1 Н), 7.63 (0, 9У-3.4 На, 1 Н), 7.53 (в, 2 Н), 7.00 (а, 9-3.4 Нл, 1 Н), 5.50 (а9, У-8.7, 6.8 Н2, 1 Н), 2.53-2.34 (т, 2 Н), 1.03 (її, 9У-7.3 Н7, З Н); М5 (1 СМ5 Еб-) т/2 312 (ЦМ-АНІ", 6 95), 353 (МАНІ 4- МесмМу, 100 об).The residue was dissolved in anhydrous UME (3 ml), added Si! (0.036 g, 0.187 mM) and the mixture was placed in a microwave oven (140°C) for 30 min., after which it was dissolved in EtOAc and filtered through a layer of celite. The filtrate was diluted with heptane (1:1) and concentrated in vacuo (Zh periape spaze). The residue was purified by liquid chromatography under low pressure conditions (silica gel, EtOAc / hexanes, gradient elution) to obtain (K)-1-(1-(5-cyanopyridin-3-yl)propyl)-1H-indole-4, 5-dicarbonitrile (0.0407 g, 0.131 mM, yield - 35.0 95) in the form of a yellow gum: "H NMR (400 МН2, СОСИ") b 8.83 (y, 9-8.7 Н7, 1 Н), 8.69 (а, 952.2 H2, 1 H), 7.66 (, 9U-2.1 H2, 1 H), 7.63 (0, 9U-3.4 Na, 1 H), 7.53 (v, 2 H), 7.00 (a, 9-3.4 Nl, 1 H ), 5.50 (a9, U-8.7, 6.8 H2, 1 H), 2.53-2.34 (t, 2 H), 1.03 (her, 9U-7.3 H7, C H); M5 (1 CM5 Eb-) t/2 312 (CM-ANI", 6 95), 353 (MANI 4- MesmMu, 100 ob.).

Приклад 52Example 52

СІSI

Мах р ЕMach r E

М Е ду он 4-хлор-1-(2Н8, 35)-4,4 4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил. су (в)ME duon 4-chloro-1-(2H8,35)-4,4-4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile. su (c)

А. (8)-3-(бібензіламіно)-1,1,1-трифтор бутан-2-он. (В)-метил 2- (дибензиламіно)упропаноат (отриманий подібно описаному у Прикладі 21Е з застосуванням доступного у продажу гідрохлориду (К)-метил 2-амінопропаноату (8,36 г., 29,5A. (8)-3-(bibenzylamino)-1,1,1-trifluorobutan-2-one. (B)-methyl 2-(dibenzylamino)upropanoate (obtained as described in Example 21E using commercially available (K)-methyl 2-aminopropanoate hydrochloride (8.36 g, 29.5

ММ) розчинили у толуолі (15 мл) та обробили триметил (трифторметил)силаном (6,53 мл, 44,3MM) was dissolved in toluene (15 mL) and treated with trimethyl (trifluoromethyl)silane (6.53 mL, 44.3

ММ). Суміш охолодили на крижаній бані, додали ацетат тетрабутиламонію (0,445 г., 1,48 мМ) та залишили на крижаній бані ще 1,5 год., після чого з допомогою тонкошарової хроматографії та рідинної хроматомас-спектрометрії було виявлено відмінне перетворення сполуки на продукт з меншою полярністю. Потім реакцію зупинили насиченим водним розчином МНС! та екстрагували ЕОАс. Органічні компоненти підсушили над Маг50О», відфільтрували та піддали концентруванню з отриманням коричневого масла, яке розчинили ТНЕ (40 мл) та потім обробили 1М водним розчином НСІ (10 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі, після чого з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії наступного дня було виявлено бажаний продукт разом з слідами продукту, отриманого внаслідок подвійного приєднання. Отриману суміш нейтралізуали насиченим водним розчином МанНсоз (до рН приблизно 9) та екстрагувалиMM). The mixture was cooled in an ice bath, tetrabutylammonium acetate (0.445 g, 1.48 mM) was added and left in an ice bath for another 1.5 h, after which an excellent conversion of the compound into a product with less polarity. Then the reaction was stopped with a saturated aqueous solution of MHC! and extracted EOAc. The organic components were dried over Mag50O", filtered and concentrated to give a brown oil, which was dissolved in TNE (40 mL) and then treated with 1 M aqueous solution of HCl (10 mL). The resulting mixture was stirred overnight, after which liquid chromatography-mass spectrometry the next day revealed the desired product along with traces of the double addition product. The resulting mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of ManHsoz (to a pH of approximately 9) and extracted

ЕЮОАс. Об'єднані органічні компоненти промили спочатку насиченим розчином Мансо»з, в потімEUOAs. The combined organic components were first washed with a saturated solution of Manso»z, then

З розсолом. Органічну частку потім підсушили над Ма»5О:, відфільтрували та піддали концентруванню до отримання темно-бурштинового масла, яке очистили шляхом хроматографії (колонка ІЗСО, силікагель (220 г.), градієнт 0-30 95 гексани / ЕЮАС; 230 та 254 нм) з отриманням бажаного продукту у вигляді сівтло-жовтого масла (6,83 г., 72 Фо): М5 (Е5І): т/2 340 (МАН у якості гідрату). : а СЕЗWith brine. The organic portion was then dried over Ma»5O:, filtered and concentrated to obtain a dark amber oil, which was purified by chromatography (IZCO column, silica gel (220 g), gradient 0-30 95 hexanes / ESUAS; 230 and 254 nm) with obtaining the desired product in the form of light yellow oil (6.83 g, 72 Fo): M5 (E5I): t/2 340 (MAN as hydrate). : and SEZ

М :M:

ЩеMore

В. (25, 38)-3- (дибензиламіно)-1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол. (8)-3-(дибензиламіно)-1,1,1-трифторбутан-2-он (Приклад 52А) (3,41 г., 10,61 мм) розчинили у ЕБО (80 мл) та потім охолодили до приблизно 02С (зовнішня температура) та додали Мемаї (7,07 мл, З М). Додавання реагента Гріньяра надало реакційній суміші гетерогенного вигляду.B. (25, 38)-3-(dibenzylamino)-1,1,1-trifluoro-2-methylbutan-2-ol. (8)-3-(Dibenzylamino)-1,1,1-trifluorobutan-2-one (Example 52A) (3.41 g, 10.61 mm) was dissolved in EBO (80 mL) and then cooled to about 02C (external temperature) and Memai (7.07 mL, 3 M) was added. Addition of the Grignard reagent gave the reaction mixture a heterogeneous appearance.

Аналіз шляхом тонкошарової хроматографії, здійснений після 10-хвилинного перемішування суміші виявив наявність доброго перетворення на трохи менш полярний продукт, ніж продукт з початковою масою (слід якого, здається, є його залишками), після чого реакцію зупинили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні компоненти підсушили над Маг25О4 та піддали концентруванню. Отриманий світло-жовтий осад очистили шляхом флеш-хроматографії (колонка ІЗСО, силікагель (80 г.), градієнт 0905 - 40965 гексани/Е(ОАс, час пробігу - приблизно 27 хв. час утримування - приблизно 10 хв.) з отриманням бажаного продукту у вигляді світло- жовтого масла. Результати, отримані з допомогою тонкошарової хроматографії, хроматомас-спектрометричного аналізу та ЯМР виявили наявність приблизно 15-20 95 забруднення бажаного продукту біс-СЕЗ спиртом, а також сліди іншого діастереомеру. Отриманий матеріал піддали концентруванню та очистили ще раз шляхом хроматографії (чистий дихлорметан, 80 г. 5іО», 254/230 нм) з відокремленням біс-СЕЗ спирту та бажаного продукту (1,94 г., 54 95). Отриманий матеріал було повністю застосовано на етапі дебензилування: "Н ЯМР (400 МН, ОМ50О-ав) б 7.62-7.48 (т, 10 Н), 6.11 (5, 1 Н), 4.16 (а, 9-13.6Analysis by thin-layer chromatography after 10 minutes of stirring revealed good conversion to a slightly less polar product than the starting product (a trace of which appears to be its residues), after which the reaction was quenched with a saturated aqueous solution of MNACI and extracted with EAs. The combined organic components were dried over Mag25O4 and concentrated. The resulting light yellow precipitate was purified by flash chromatography (IZCO column, silica gel (80 g), gradient 0905 - 40965 hexanes/E(OAc, run time - approximately 27 min. retention time - approximately 10 min.) to obtain the desired product as a pale yellow oil. Results obtained by thin layer chromatography, chromatography-mass spectrometry, and NMR revealed the presence of approximately 15-20 95% contamination of the desired bis-SEZ alcohol product, as well as traces of another diastereomer. The resulting material was concentrated and purified again by chromatography (pure dichloromethane, 80 g. 5iO", 254/230 nm) with separation of the bis-SEZ alcohol and the desired product (1.94 g, 54 95). The obtained material was completely used in the debenzylation step: "H NMR ( 400 МН, ОМ50О-ав) b 7.62-7.48 (t, 10 N), 6.11 (5, 1 N), 4.16 (а, 9-13.6

На, 2 Н), 3.61 (9, 9-13.7 Н2, 2 Н), 3.15 (9, 9-6.8 Н2, 1 Н), 1.42-1.40 (т, 6 Н). наз т он б. (25, З38)-3-аміно- 1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол. (25, 38)-3- (дибензиламіно)-1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол (Приклад 528В) (1,94 г., 5,75Na, 2 N), 3.61 (9, 9-13.7 N2, 2 N), 3.15 (9, 9-6.8 N2, 1 N), 1.42-1.40 (t, 6 N). naz t he b (25, C38)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-methylbutan-2-ol. (25, 38)-3-(dibenzylamino)-1,1,1-trifluoro-2-methylbutan-2-ol (Example 528B) (1.94 g, 5.75

ММ) розчинили у МеОнН (50 мл) та потім додали каталізатор (0,612 г., 10 9о сухої ваги, 50 Фо води). Реакційну посудину далі поперемінно сім разів продули азотом та відкачали газ до досягнення вакууму, після чого здійснили ще три цикли поперемінного продування воднем / відкачування до вакууму та, нарешті, заповнили реакційну посудину воднем з тиском 620,5284 кПа (90 реї). Тиск скинули приблизно до 551,5808 кПа (80 рзі)та суміш залишили на ніч (поглинання Н2, схоже, зупинилося). Через 15 год. посудину з реакційною сумішшю знову піддали циклічному продуванню азотом/відкачуванню газу до вакууму та каталізатор/вугілля відокремили шляхом фільтрації через целіт. Осад на целіті промили МеоН та отриманий фільтрат обережно піддали концентруванню до отримання білої твердої речовини з допомогою роторного вакуумного випарювача з наступною продувкою азотом останньої частини рідини.MM) was dissolved in MeOHN (50 ml) and then the catalyst (0.612 g, 10 90 dry weight, 50 Fo of water) was added. The reaction vessel was then alternately purged seven times with nitrogen and evacuated until vacuum was reached, followed by three more cycles of alternating hydrogen purge/vacuum evacuation and finally filling the reaction vessel with hydrogen at a pressure of 620.5284 kPa (90 rei). The pressure was reduced to about 551.5808 kPa (80 psi) and the mixture was left overnight (H2 absorption appeared to have stopped). After 15 hours the reaction vessel was again cycled with nitrogen/vacuum and the catalyst/charcoal was separated by filtration through celite. The precipitate on celite was washed with MeOH and the resulting filtrate was carefully concentrated to a white solid using a rotary vacuum evaporator followed by nitrogen purging of the last part of the liquid.

Отриману сіру тверду речовину / плівку розчинили у СНеСіг та потім відфільтрували через мікрофільтр для усунення залишившихся Ра/С. Отриманий блідо-жовтий фільтрат потім піддали продуванню / відкачуванню до легкого вакууму з отриманням а блідо-жовтої твердої речовини (0,726 г., 80 95) За результатами дослідження цього матеріалу шляхом протонного магнітного резонансу була підтверджена його відмінна чистота та відсутність позосталих продуктів з початковою масою: "Н ЯМР (400 МН, ОМ5О-адв) б 2.95 (д, У-6.7 Н7, 1 Н), 1.60 (65,2The resulting gray solid/film was dissolved in CNeSig and then filtered through a microfilter to remove the remaining Ra/C. The resulting pale yellow filtrate was then subjected to blowdown/pumping to a light vacuum to obtain a pale yellow solid (0.726 g, 80 95) According to the results of the study of this material by proton magnetic resonance, its excellent purity and the absence of residual products with the initial mass were confirmed : "H NMR (400 MN, OM5O-adv) b 2.95 (d, U-6.7 H7, 1 H), 1.60 (65.2

Н), 1.13-1.11 (т, з Н), 0.96-0.94 (т, З Н).H), 1.13-1.11 (t, with H), 0.96-0.94 (t, with H).

СІSI

Мах р ЕMach r E

М Е дя он р. 4-хлор-1-(28, 35)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил. 2-хплор-4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)бензонітрил (Приклад 32В) (0,08 г., 0,318 мМ), (25,4-chloro-1-(28, 35)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-1H-indole-5-carbonitrile. 2-chloro-4-fluoro-3-(trimethylsilyl)ethynyl)benzonitrile (Example 32B) (0.08 g, 0.318 mM), (25,

ЗА)-3-аміно-1,1,1-трифтор -2-метилбутан-2-ол (Приклад 52С) (0,079 мг, 0,503 мМ) та основуZA)-3-amino-1,1,1-trifluoro-2-methylbutan-2-ol (Example 52C) (0.079 mg, 0.503 mM) and base

З Хуніга (0,094 мл, 0,540 мМ) об'єднали у ОМ5О (1,0 мл) у закритій пробірці та потім нагріли до 1009С. За утворенням проміжного анілінового продукту стежили з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії та відмінне перетворення досліджуваного матеріалу на цей проміжний продукт спостерігали після приблизно трьохгодинного нагрівання. Далі отриману суміш розчинили у воді та екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні компоненти підсушили надFrom Hunig (0.094 mL, 0.540 mM) was combined in OM 5 O (1.0 mL) in a sealed tube and then heated to 1009C. The formation of an intermediate aniline product was monitored using liquid chromatography-mass spectrometry, and an excellent conversion of the studied material to this intermediate product was observed after about three hours of heating. Next, the resulting mixture was dissolved in water and extracted with EtOAc. The combined organic components were dried over

Ма?»5О»х та піддали концентруванню з отриманням коричневого масла. Позосталі сліди ОМЗО усунули з допомогою стану високого вакууму. Отриманий коричневий осад розчинили ММР (приблизно 1,0 мл) та потім додали КОЇВи (0,095 мл, 1,0 М у ТНЕ). Отриманий розчин потім нагрівали протягом 45 хв. при б60С та під час цього нагрівання з допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії було виявлено утворення дуже невеликої кількості менш полярного продукту. Слід цього продукту в УФ-випромінюванні сильно відрізнявся від анілінового проміжного продукту. Отриману неочищену суміш розчинили у воді та екстрагували ЕЮАСс.Ma?»5O»x and subjected to concentration to obtain a brown oil. The remaining traces of OMZO were removed with the help of a high vacuum state. The resulting brown precipitate was dissolved in MMP (ca. 1.0 mL) and then added with COIV (0.095 mL, 1.0 M in TNE). The obtained solution was then heated for 45 min. at b60C and during this heating liquid chromatography-mass spectrometry revealed the formation of a very small amount of a less polar product. The UV trace of this product was very different from the aniline intermediate. The obtained crude mixture was dissolved in water and extracted with ЕХАС.

Об'єднані органічні компоненти промили водою та розсолом та потім підсушили над Маг5О»4. В результаті концентрування було отримано речовину у вигляді густого коричневого масла, яку очистили шляхом хроматографії (колонка ІЗСО, силікагель (24 г) градієнт до 7095 гексани/Е(ОАс, визначення при 254 та 230 нм) з отриманням бажаного продукту у вигляді блідо- жовтої твердої речовини (0,078 г., 78 90) з відмінною чистотою: "Н ЯМР (400 МН2, ОМ5О-ав) б 7.19 (а, 9-3.5 Не, 1 Н), 7.71 (а, 9-8.6 Не, 1 Н), 7.57 (а, 9-8.8 Не, 1 Н), 6.68 (а, 9-3.3 На, 1 Н), 6.50 (5, 1 Н), 5.03 (ад, 9-7.0 НІ, 1 Н), 1.51 (а, 2-6.9 Н2, З Н), 1.37 (5, З Н); М5 (ЕІ): т/2 317 (М--Н).The combined organics were washed with water and brine and then dried over Mg 5 O 4 . As a result of concentration, a substance was obtained in the form of a thick brown oil, which was purified by chromatography (IZCO column, silica gel (24 g) gradient to 7095 hexanes/E(OAc, determination at 254 and 230 nm) to obtain the desired product in the form of a pale yellow solid substance (0.078 g, 78 90) with excellent purity: "H NMR (400 МН2, ОМ5О-ав) b 7.19 (a, 9-3.5 He, 1 H), 7.71 (a, 9-8.6 He, 1 H ), 7.57 (a, 9-8.8 No, 1 H), 6.68 (a, 9-3.3 Na, 1 H), 6.50 (5, 1 H), 5.03 (ad, 9-7.0 NO, 1 H), 1.51 (а, 2-6.9 Н2, З Н), 1.37 (5, З Н); M5 (EI): t/2 317 (М--Н).

Приклад 53Example 53

СЕЗSEZ

Мах у. ЕMach y. IS

М Е ж он 1-(28, 35)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5- карбонітрил.ME z on 1-(28, 35)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 52 з застосуванням 4- фтор-2-(трифторметил)-3-(триметилсиліл)етиніл)/бензонітрилу (Приклад 210): "Н ЯМР (400The specified compound was synthesized in a similar way as described in Example 52 using 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)-3-(trimethylsilyl)ethynyl)/benzonitrile (Example 210): "H NMR (400

МН2, ОМ50-ав) 6 8.05 (а, 9У-8.8 Н?7, 1 Н), 7.94 (а, 9У-3.5 Нл, 1 Н), 7.76 (а, 2-8.6 Н27, 1 Н), 6.78-6.76 (т, 1 Н), 6.54 (в, 1 Н), 5.15 (д, 9У-7.0 Н7, 1 Н), 1.54 (а, 90-7.0 Н7, З Н), 1.39 (в, З Н); М5 (ЕБІ): т/2 351 (М--Н).МН2, ОМ50-ав) 6 8.05 (a, 9У-8.8 Н?7, 1 Н), 7.94 (а, 9У-3.5 Нl, 1 Н), 7.76 (а, 2-8.6 Н27, 1 Н), 6.78- 6.76 (t, 1 H), 6.54 (c, 1 H), 5.15 (d, 9U-7.0 Н7, 1 Н), 1.54 (a, 90-7.0 Н7, З Н), 1.39 (c, З Н); M5 (EBI): t/2 351 (M--N).

Приклад 54Example 54

Е Й ЕE and E

МахSwing

ВХVH

МM

Мч (5)-1-(1-(метилтіо)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрил.Mch (5)-1-(1-(methylthio)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 270 з застосуванням (5)-1-(метилтіо)упропан-2-аміну, отриманого подібно описаному у Прикладі 27С: М5 (ЕБІ): т/7 299 (М--Н).The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 270 using (5)-1-(methylthio)upropan-2-amine, obtained in the same way as described in Example 27C: M5 (EBI): t/7 299 (М--Н) .

Приклад 55Example 55

Е. Й ЕE. and E

Мах йхMax

МM

КЗ о-5-- в) (5)-1-41-"«метилсульфоніл)пропан-2-іл)-4-(трифторметил)-1 Н-індол-5-карбонітрил.KZ o-5-- c) (5)-1-41-""methylsulfonyl)propan-2-yl)-4-(trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile.

Зазначену сполуку синтезували подібно тому, як описано у Прикладі 27 з застосуванням (5)- 1-(1-(метилтіо)упропан-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-індол-5-карбонітрилу. "НН ЯМР (400 МНя,,The specified compound was synthesized in the same way as described in Example 27 using (5)-1-(1-(methylthio)upropan-2-yl)-4-trifluoromethyl)-1H-indole-5-carbonitrile. "NN NMR (400 Mn

З ОМ50-дв) 6 8.16 (й, 9-8.7 Н7, 1 Н), 8.12 (0, 9У-3.5 Нл, 1 Н), 7.81 (а, 92-8.6 Н7, 1 Н), 6.85-6.84 (т, 1With OM50-dv) 6 8.16 (y, 9-8.7 H7, 1 H), 8.12 (0, 9U-3.5 Nl, 1 H), 7.81 (a, 92-8.6 H7, 1 H), 6.85-6.84 (t , 1

Н), 5.40-5.35 (т, 1 Н), 4.01 (аа, У-14.6, 8.2 Н7, 1 Н), 3.83 (ад, 9У-14.9, 5.1 Н2, 1 Н), 2.76 (5, З Н), 1.59 (а, 9У-6.6 Н?, З Н); М5 (ЕБІ): т/2 331 (М--Н).H), 5.40-5.35 (t, 1 H), 4.01 (aa, U-14.6, 8.2 H7, 1 H), 3.83 (ad, 9U-14.9, 5.1 H2, 1 H), 2.76 (5, C H) , 1.59 (a, 9U-6.6 N?, Z N); M5 (EBI): t/2 331 (M--N).

Біологічний розділ.Biological section.

Сполуки заявленого винаходу є модуляторами андрогенового рецептора. Крім того, сполуки заявленого винаходу також можуть виявитися корисними ов якості модуляторів глюкокортикоїдного рецептора, минералокортикоїдного рецептора та / або рецептора прогестерону. Опосередковану оксостероїдними ядерними рецепторами активність визначили з допомогою наступних аналізів іп міїго та іп мімо.The compounds of the claimed invention are androgen receptor modulators. In addition, the compounds of the claimed invention may also be useful as modulators of the glucocorticoid receptor, the mineralocorticoid receptor and/or the progesterone receptor. Oxosteroid nuclear receptor-mediated activity was determined using the following ip miigo and ip mimo assays.

Аналізи іп міїго:Analyzes of ip miigo:

Застосовані скорочення та джерела надходження матеріалів:Abbreviations used and sources of materials:

Ніноттопе РІ. Неа - наявна у продажу флуоресцентна РЕ-мітка (Іпмігодеп, Р2964)Ninottope RI. Nea - commercially available fluorescent PE label (Ipmigodep, P2964)

Ніноттопе 25 Вей - наявна у продажу флуоресцентна ОК-мітка (РапМега Согр, Мо продуктуNinottope 25 Vey - a commercially available fluorescent OK-label (RapMega Sogr, Mo of the product

Р2г894)R2g894)

Ніноттопе АГ. Неа - наявна у продажу флуоресцентна АК-мітка (Іпмігодеп, РУ4294,)Ninottope AG. Nea - commercially available fluorescent AK-label (Ipmigodep, RU4294,)

МВР-ПРА-ЇВО -домен зв'язування ліганду очищеного прогестерону людини та білка зв'язування мальтози (отриманий дослідниками у лабораторних умовах).MVR-PRA-YIVO - binding domain of purified human progesterone ligand and maltose binding protein (obtained by researchers in laboratory conditions).

СА - очищений глюкокортикоїдний рецептор людини (РапМмега Согр, Мо продукту Р2812)CA - purified human glucocorticoid receptor (RapMmega Sogr, MO product P2812)

МВР-ПАВ-І ВО- домен зв'язування ліганду очищеного андрогену щурів та білка зв'язування мальтози (отриманий дослідниками у лабораторних умовах).MVR-PAV-I VO - binding domain of purified rat androgen ligand and maltose binding protein (obtained by researchers in laboratory conditions).

РЕ скринінг-буфер - 100 мМ фосфату калію, (рН 7.4), 100 мкг/мл бичачого гамма-глобуліну, 1595 етиленгліколю, 10 96 гліцерину з 2 мМ СНАРБ, 1 мМ свіжоприготованого ОТТ та 495 свіжоприготованого ОМ5О (кінцева концентрація - 5 96 ОМ5О у аналізі з 1 95 концентрацією, отриманою шляхом додавання сполуки)RE screening buffer - 100 mm potassium phosphate, (pH 7.4), 100 μg/ml bovine gamma-globulin, 1595 ethylene glycol, 10 96 glycerol with 2 mm SNARB, 1 mm freshly prepared OTT and 495 freshly prepared OM5O (final concentration - 5 96 OM5O in the analysis with 1 95 concentration obtained by adding the compound)

АК скринінг-буфер - 50 мМ Тті5 рН 7.5, 100 мМ сульфату амонію, 20 95 гліцерину, З 95 ксиліту з 5 мМ Спар», 2 мМ свіжоприготованого ОТТ та 4 95 свіжоприготованого ОМ5О (кінцева концентрація - 595 ОМ5БО у аналізі з 195 концентрацією, отриманою шляхом додавання сполуки)AK screening buffer - 50 mM Tti5 pH 7.5, 100 mM ammonium sulfate, 20 95 glycerol, C 95 xylitol with 5 mM Spar", 2 mM freshly prepared OTT and 4 95 freshly prepared OM5O (final concentration - 595 OM5BO in the analysis with 195 concentration, obtained by adding a compound)

СК скринінг-буфер - 100 мМ фосфату калію (рН 7.4), 200 мМ МагМоб», 1 мм ЕОТА, 20 95SC screening buffer - 100 mM potassium phosphate (pH 7.4), 200 mM MagMob", 1 mm EOTA, 20 95

РОМ5О (Рапмега Согр., Мо продукту Р2814) зі стабілізуючим пептидом глюкокортикоїдного рецептора людини (100 мкМ) (Рапмега Согр., Ме продукту Р2815)РОМ5О (Rapmega Sogr., Mo product P2814) with stabilizing peptide of the human glucocorticoid receptor (100 μM) (Rapmega Sogr., Mo product P2815)

РТ - дитіотрейтол (Рапмега Согр., Мо продукту Р2325) рівсомегу Апаїувзі - планшет-рідер для флуоресцентної поляризації.RT - dithiothreitol (Rapmega Sogr., MO of the product P2325) rivsomeg Apayuvzi - tablet-reader for fluorescence polarization.

РМ5О - диметилсульфоксид.PM5O - dimethyl sulfoxide.

Аналіз флуоресцентної поляризації прогестеронового рецептора.Analysis of fluorescence polarization of the progesterone receptor.

Аналіз флуоресцентної поляризації прогестеронового рецептора було проведено для дослідження взаємодії сполук з прогестероновим рецептором.Progesterone receptor fluorescence polarization analysis was performed to investigate the interaction of compounds with the progesterone receptor.

Досліджувані сполуки нанесли на 384 - луночні чорні планшети з малим об'ємом лунок до кінцевого об'єму у 0,1 мкл. Потім до охолодженого буферу для аналізу безпосередньо перед початком досліджень додали ЮОТТ та ОМ5О. Достатню кількість буферу Рісоптопе РІ. Кей таThe studied compounds were applied to 384-well black tablets with a small volume of wells to a final volume of 0.1 μl. Then, HYTT and OM5O were added to the cooled assay buffer immediately before the start of the studies. A sufficient amount of Risoptope RI buffer. Kay and

РВА-ГВО розморозили на льоду та додали у скляну пробірку до охолодженого буферу з отриманням кінцевих концентрацій, відповідно, у 2 нМ та 8 нМ. З допомогою мікропланшетного диспансеру Мийіагор до планшетів додали суміш для аналізу загальним об'ємом у 10 мкл та зразки інкубували при 20-22"С (кімнатна температура) протягом 2-3 год. Дослідження планшетів здійснювали з допомогою планшет-рідера Оіб5сомегу Апаїубї з прийнятними фільтрами зі збудженням у 535 нм та емісією у 590 нм (дихроїчний фільтр; 561 нм). Взаємодія сполук з прогестероновим рецептором призводила до появи менших значень при читанні результатів флуоресцентної поляризації. Досліджувані сполуки розчинили та розбавили ОМ5О.PVA-HVO was thawed on ice and added to the chilled buffer in a glass tube to obtain final concentrations of 2 nM and 8 nM, respectively. With the help of the Myiahor microplate dispensary, a mixture for analysis in a total volume of 10 μl was added to the tablets, and the samples were incubated at 20-22"С (room temperature) for 2-3 hours. The tablets were examined using the Oib5somegu Apaiubi tablet reader with acceptable filters with excitation at 535 nm and emission at 590 nm (dichroic filter; 561 nm). Interaction of the compounds with the progesterone receptor led to the appearance of smaller values when reading the fluorescence polarization results. The compounds under study were dissolved and diluted in OM5O.

Аналіз сполук здійснювали один раз, з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з застосуванням наступної формули: у а ч-а ніх) с у якої а є мінімальним значенням, р є уклоном Хілла, с є ІСво та й є максимальнимThe analysis of compounds was carried out once, with the adjustment of four parameters of the curve using the following formula: in which a is the minimum value, p is the Hill slope, c is the ISvo and y is the maximum

З значенням. Максимальні та мінімальні значення надано у порівнянні з адгезією у відсутність сполуки та у присутності 109М прогестерону. Дані наведені у вигляді середніх значень ріСзо зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів.With meaning. Maximum and minimum values are given in comparison with adhesion in the absence of compound and in the presence of 10 9 M progesterone. The data are given in the form of the mean values of riСzo with the standard error of the mean value of n experiments.

Аналіз флуоресцентної поляризації андрогенного рецептору.Analysis of fluorescence polarization of the androgen receptor.

Аналіз флуоресцентної поляризації андрогенного рецептору було проведено для дослідження взаємодії сполук з андрогенним рецептором.The analysis of fluorescence polarization of the androgen receptor was carried out to study the interaction of compounds with the androgen receptor.

Досліджувані сполуки нанесли на 384 - луночні чорні планшети з малим об'ємом лунок до кінцевого об'єму у 0,1 мкл. Потім до охолодженого буферу для аналізу безпосередньо перед початком досліджень додали ЮОТТ та ОМ5О. Достатню кількість буферу Рісоптопе АЇ. Кей таThe studied compounds were applied to 384-well black tablets with a small volume of wells to a final volume of 0.1 μl. Then, HYTT and OM5O were added to the cooled assay buffer immediately before the start of the studies. Sufficient amount of Risoptope AI buffer. Kay and

АВ-ЇВО розморозили на льоду та додали у скляну пробірку до охолодженого буферу з отриманням кінцевих концентрацій для поточної партії, відповідно, у 1 нМ та 100 нМ. З допомогою мікропланшетного диспансеру МиКідгор до планшетів додали суміш для аналізу загальним об'ємом у 10 мкл та зразки інкубували при 20 "С протягом 2-3 год. Дослідження планшетів здійснювали з допомогою планшет-рідера Оіб5сомегу Апаїубї з прийнятними фільтрами зі збудженням у 535 нм та емісією у 590 нм (дихроїчний фільтр; 561 нм). Взаємодія сполук з андрогенним рецептором призводила до появи менших значень при читанні результатів флуоресцентної поляризації. Досліджувані сполуки розчинили та розбавили ОМ5О.AV-YVO was thawed on ice and added to the chilled buffer in a glass tube to obtain final concentrations for the current batch of 1 nM and 100 nM, respectively. With the help of a MyKidgor microplate dispensary, a mixture for analysis in a total volume of 10 μl was added to the tablets, and the samples were incubated at 20 "C for 2-3 hours. The tablets were examined using an Oib5somegu Apaiubi tablet reader with acceptable filters with excitation at 535 nm and emission at 590 nm (dichroic filter; 561 nm). The interaction of the compounds with the androgen receptor led to the appearance of smaller values when reading the results of fluorescence polarization. The studied compounds were dissolved and diluted in OM5O.

Аналіз сполук здійснювали один раз, з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з застосуванням наступної формули: у а. ч-а ніх) с у якої а є мінімальним значенням, Б є уклоном Хілла, с є ІСво та й є максимальним значенням. Максимальні та мінімальні значення надано у порівнянні з адгезією у відсутність сполуки та у присутності 105 М контрольної сполуки, 2-((4-ціано-3-(трифторметил)феніл)(2,2,2- трифтор етил)аміно)ацетаміду.The analysis of the compounds was carried out once, with the adjustment of four parameters of the curve using the following formula: in a. ch-a nih) s in which a is the minimum value, B is Hill's slope, c is ISvo and y is the maximum value. Maximum and minimum values are given in comparison to adhesion in the absence of compound and in the presence of 105 M of the control compound, 2-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)(2,2,2-trifluoroethyl)amino)acetamide.

Дані наведені у вигляді середніх значень ріСво зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів. Результати, отримані з вибраних прикладів, наведені у Таблиці 1.The data are presented as the mean values of riSvo with the standard error of the mean value of n experiments. The results obtained from selected examples are shown in Table 1.

Таблиця 1 ни ши: пиши ши лиш пиши кул ля 991171111111110321 ннннн"'нСЖжЛЬШШШШИ ШИНИ: І Є ТЕТ Я ПО о Як ПоTable 1 ny shi: write shi only write kul la 991171111111110321 nnnnnn"'nSЖжЛШШШШШШШШШШШШШШШШ ТЕТ ША О О How О

Аналіз флуоресцентної поляризації глюкокортикоїдного рецептору.Analysis of fluorescence polarization of the glucocorticoid receptor.

Аналіз флуоресцентної поляризації глюкокортикоїдного рецептору було проведено для дослідження взаємодії сполук з андрогенним рецептором.Analysis of fluorescence polarization of the glucocorticoid receptor was carried out to study the interaction of compounds with the androgen receptor.

Досліджувані сполуки нанесли на 384 - луночні чорні планшети з малим об'ємом лунок до кінцевого об'єму у 0.5 мкл. Достатню кількість буферу Ріпогтопе 5 Кей та СЕ розморозили на льоду з отриманням кінцевих концентрацій, відповідно, у 1 нМ та 4 нМ. Скринінг-буфер СК охолодили до 4 "С перед додаванням ОТТ з отриманням кінцевої концентрації у 1мМ, після чого до планшетів з досліджуваними сполуками додали Ріпогптопе 55 Кей та ОК у скринінг-буферіThe studied compounds were applied to 384-well black tablets with a small volume of wells to a final volume of 0.5 μl. Adequate amounts of Ripotope 5 K and CE buffer were thawed on ice to obtain final concentrations of 1 nM and 4 nM, respectively. SC screening buffer was cooled to 4 °C before adding OTT to obtain a final concentration of 1 mM, after which Riphoptope 55 K and OK in screening buffer were added to the tablets with the tested compounds

СК з отриманням кінцевого об'єму у 10 мкл та планшети інкубували 12 год. при 4"с.SC with a final volume of 10 μl and tablets were incubated for 12 hours. at 4 "s.

Дослідження планшетів здійснювали з допомогою планшет-рідера Оізсомегу Апаїувзі з прийнятними фільтрами зі збудженням у 535 нм та емісією у 590 нм (дихроїчний фільтр; 561 нм). Взаємодія сполук з андрогенним рецептором призводила до появи менших значень при читанні результатів флуоресцентної поляризації. Досліджувані сполуки розчинили та розбавилиTablets were examined using an Oizsomegu Apaiuvzi tablet reader with acceptable filters with excitation at 535 nm and emission at 590 nm (dichroic filter; 561 nm). The interaction of the compounds with the androgen receptor led to the appearance of smaller values when reading the results of fluorescence polarization. The studied compounds were dissolved and diluted

ОМ5О. Аналіз сполук здійснювали один раз, з налаштуванням чотирьох параметрів кривої зOM5O. The analysis of the compounds was carried out once, with the adjustment of four parameters of the z curve

З застосуванням наступної формули: у- -я 4 туга ніх) с у якої а є мінімальним значенням, р є уклоном Хілла, с є ІСво та й є максимальним значенням. Максимальні та мінімальні значення надано у порівнянні з адгезією у відсутність сполуки та у присутності 109М дексаметазону. Дані наведені у вигляді середніх значень рісСзо зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів.Using the following formula: y- -ya 4 tug nih) s in which a is the minimum value, p is Hill's slope, c is ISvo and y is the maximum value. Maximum and minimum values are given in comparison with adhesion in the absence of compound and in the presence of 10 9 M dexamethasone. The data are given in the form of the mean values of risSzo with the standard error of the mean value of n experiments.

Аналіз функціональних властивостей андрогенного рецептору:Analysis of the functional properties of the androgen receptor:

Для отримання ДНК андрогенного рецептору, плазміду, яка містила М-кінцеве усічення гена андрогенного рецептору, отриманого з компанії АТСС та позбавленого 154 залишків М-кінцевої ділянки білка. М-кінцеву ділянку гена андрогенного рецептору, отриманого з бібліотеки кКДНК печінки людини (отримана дослідниками власноруч у лабораторних умовах) клонували з застосуванням ПЛР. Ділянки М- та С-кінців разом піддали ПЛР-ампліфікації та субклонували у сайт Ватні вектора рОО5 разом з послідовністю Козака. Отримана послідовність відрізняється від описаної у науковій літературі послідовності у двох ділянках високої мінливості, розташованих між зазначених послідовностей всередині рецептора. Також цей клон мав один 1 додатковий глютаміновий залишок (залишок 79) та З додаткових гліцинових залишки (положення 475).To obtain the DNA of the androgen receptor, a plasmid containing the M-terminal truncation of the androgen receptor gene obtained from the ATCC company and devoid of 154 residues of the M-terminal part of the protein. The M-terminal region of the androgen receptor gene obtained from the human liver cDNA library (obtained by the researchers themselves in laboratory conditions) was cloned using PCR. The regions of the M- and C-ends were subjected to PCR amplification together and subcloned into the Watni site of the pOO5 vector together with the Kozak sequence. The resulting sequence differs from the sequence described in the scientific literature in two areas of high variability located between the specified sequences inside the receptor. Also, this clone had one 1 additional glutamine residue (residue 79) and 3 additional glycine residues (position 475).

Для отримання ДНК ММТУ, вектор на основі плазміди рої З розрізали рестриктазами Зта! та ХпоЇ. Вектор рМ5оО розрізали рестриктазою НіпаїІ з утворенням "тупих кінців" та розрізали рестриктазою ХпоїЇ для вилучення фрагмента РММТУ-1І ТЕ, який потім лігували у сайти Зтаї та Хо! базового вектора рої 3. Отримана таким чином плазміда містила промотор ММТУ, розташований починаючи від положення 26 до сайта ХПої, та розташований за ним ген люциферази між сайтами Мосої та заї! (положення 3482).To obtain the DNA of MMTU, the vector based on the swarm Z plasmid was cut with Zta restriction enzymes! and HPOI. The pM5oO vector was cut with the restriction enzyme NipaI to form "blunt ends" and cut with the restriction enzyme KhpoI to remove the RMMTU-1I TE fragment, which was then ligated into the sites of Ztai and Ho! of the basic swarm vector 3. The resulting plasmid contained the MMTU promoter, located from position 26 to the KhPoi site, and the luciferase gene was located behind it between the Mosoi and Zai sites! (provision 3482).

Протокол дослідженняResearch protocol

Клітини СУ-1 (лінія клітин нирок мавпи, ЕСАСС Мо. 87032605) транзієнтно трансфікували реагентом ГЕиС1'ЕМЕ-6 згідно з інструкціями виробника. Стисло кажучи, флакон Т175 з клітинамиSU-1 cells (monkey kidney cell line, ESASS Mo. 87032605) were transiently transfected with the GEiC1'EME-6 reagent according to the manufacturer's instructions. In short, a T175 vial with cells

СУ-1 з 80 95 заселеністю трансфікували 25 г суміші ДНК та 75 л. реагента ЕиСзЕМЕ-6. СумішSU-1 with 80-95 population was transfected with 25 g of DNA mixture and 75 l. reagent EiSzEME-6. Mixture

ДНК (1,25 мкг рАК, 2,5 мкг РММТМ-люциферази та 18.75 мкг фагміди рВінезосгірі (5ігаїадепе)) інкубували з реагкентом РЕИСЕМЕ у 5 мл середовища ОріЇМЕМ-1 протягом 30 хв., потім розвели до 20 мл середовищем для трансфекції (середовище ЮОМЕМ, яке містило 1 95 сироваткиDNA (1.25 μg of pAK, 2.5 μg of RMMTM-luciferase and 18.75 μg of phagemid rVinezosgiri (5igaiadepe)) was incubated with REISEME reagent in 5 ml of OriMEM-1 medium for 30 min., then diluted to 20 ml with transfection medium (medium UOMEM, which contained 1 95 serum

НусСіопе, 2мМ І-глютаміну та 1 95 препарату Реп/5ігер), після чого її додали до клітин. Через 24 год., клітини промили РВ5, вилучили з флакону з застосуванням 0,25 95 трипсину та піддали кількісному аналізу з допомогою автоматичного гематологічного аналізатора 5узтех КХ-21М.NusSiope, 2mM I-glutamine and 1 95 of the drug Rep/5iger), after which it was added to the cells. After 24 hours, the cells were washed with PB5, removed from the vial using 0.25 95 trypsin and subjected to quantitative analysis using an automatic hematological analyzer 5uztech KH-21M.

Трансфіковані клітини розчинили у середовищі для аналізу (середовище ЮОМЕМ, яке містило 1 9о сироватки НусСіопе, 2мМ Г-глютаміну та 1 95 препарату Реп/5ігер) з концентрацією 70 клітин / мкл. 1, 70 мкл суспензії клітини нанесли у кожну лунку 384-лункових планшетів від Мипс, які містили сполуки у необхідній концентрації. Через 24 год. у кожну лунку планшетів додали по 10 мкл набору для аналізу гена люциферази 5бієаду-Сіо М, та планшети інкубували у темному місці протягом 10 хв., після чого їх дослідили з допомогою планшет-рідера Мієеулих.The transfected cells were dissolved in the medium for analysis (UOMEM medium, which contained 1 90 of NusSiope serum, 2 mM of G-glutamine and 1 95 of the drug Rep/5iger) with a concentration of 70 cells / μl. 1.70 μl of the cell suspension was applied to each well of 384-well plates from Mips, which contained the compounds in the required concentration. After 24 hours 10 μl of the kit for the analysis of the luciferase gene 5beadu-Sio M was added to each well of the tablets, and the tablets were incubated in a dark place for 10 minutes, after which they were examined with the help of a Mieeulich tablet reader.

АналізAnalysis

Всі дані було нормалізовано по відношенню до середнього значення 16 лунок високого та 16 лунок слабкого контролю у кожному планшеті з налаштуванням чотирьох параметрів кривої з застосуванням наступної формули: у- - 4 ча ін с у якої а є мінімальним значенням, Б є уклоном Хілла, с є ХС50 та а є максимальним значенням. Дані наведені у вигляді середніх значень рХОС5О0 зі стандартною похибкою середнього значення п експериментів.All data were normalized with respect to the mean value of 16 wells of the high and 16 wells of the weak control in each plate with the adjustment of the four parameters of the curve using the following formula: y- - 4 cha ins s in which a is the minimum value, B is the Hill slope, s is the HC50 and a is the maximum value. The data are given in the form of mean values of pHOS5O0 with a standard error of the mean value of n experiments.

До досліджень функціональних властивостей андрогенного рецептору були залучені сполуки за Прикладами 1-55 та всі вони показали значення ріСвзо 2 5,01 та поводили себе, як агоністи.The compounds according to Examples 1-55 were involved in the studies of the functional properties of the androgen receptor, and all of them showed a riSvzo 2 value of 5.01 and behaved as agonists.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що результати аналізів зв'язування іп міго та клітинних аналізів функціональної активності можуть відрізнятися. Отже, слід розуміти, що отримані вище значення ріСво наведені тут лише з ілюстративною метою.Those skilled in the art will appreciate that the results of ip migo binding assays and cellular functional activity assays may differ. Therefore, it should be understood that the values of riSvo obtained above are given here only for illustrative purposes.

Дослідження з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі (щури ОКХ).Research using a model of castrated male rats (OKH rats).

З Активність сполук заявленого винаходу у якості модуляторів андрогенного рецептору досліджували з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі (щури ОКХ), як описано у С. ОЮ. КосКаКіап, Рнаптас. ТНегар. В1(2), 149-177 (1975); б. Товріп апа У. Чоибен,C The activity of compounds of the claimed invention as androgen receptor modulators was studied using the model of castrated male rats (OKH rats), as described in S. Oyu. KosKaKiap, Rnaptas. Tnegar. B1(2), 149-177 (1975); b. Tovrip apa U. Choiben,

Ремеіортепіа! Віоіоду 146,131-138 (1991); У. Апіопіо, У. О. М/ївоп апа Р. МУ. Сеогдае, У Аррі.Remeiortepia! Bioiod 146,131-138 (1991); U. Apiopio, U. O. M/ivop apa R. MU. Seogdae, U Arri.

Рпузіої. 87(6) 2016-2019 (1999)), суть яких включено сюди у якості посилання...Rpuzioi 87(6) 2016-2019 (1999)), the substance of which is incorporated herein by reference...

Було визначено, що андрогени відіграють важливу роль у підтримці та рості багатьох тканин тварин та людини. М'язи, як-то леватор заднього проходу та бульбокавернозний м'яз та допоміжні статеві органи, як--о передміхурова залоза та сім'яні пухирці мають високі рівні експресії андрогенного рецептору та, як відомо, оперативно реагують на екзогенне додавання андрогенів або на їх нестачу через резекцію яєчок. Кастрація веде до радикальної атрофії м'язів та допоміжних статевих органів, тоді як введення екзогенних андрогенів кастрованим тваринам призводить до їх ефективної гіпертрофії. Хоча м'яз - леватор заднього проходу, також відомий, як спинний бульбокавернозний м'яз, не є "справжнім скелетним м'язом" та є чітко пов'язаним зі статью суб'єкта, його доцільно застосувати для перевірки анаболічної м'язової дії досліджуваних сполук через чутливість цього м'яза до андрогенів та зручності видалення.Androgens have been determined to play an important role in the maintenance and growth of many animal and human tissues. Muscles such as the levator ani and bulbocavernosus and accessory sex organs such as the prostate and seminal vesicles have high levels of androgen receptor expression and are known to respond rapidly to exogenous addition of androgens or to they are in short supply due to testicular resection. Castration leads to radical atrophy of muscles and accessory genital organs, while the introduction of exogenous androgens to castrated animals leads to their effective hypertrophy. Although the levator ani muscle, also known as the bulbocavernosus dorsi, is not a "true skeletal muscle" and is clearly related to the subject's sex, it is useful for testing anabolic muscle action of the studied compounds due to the sensitivity of this muscle to androgens and ease of removal.

У цих дослідженнях були застосовані щури чоловічої статі лінії Спраг-Доулі вагою 160-180 г, яких після отримання та протягом досліджень було розміщено у окремих клітках. Двобічну орхідектомію (видалення яєчок) тваринам здійснювали у стерильних хірургічних умовах з застосуванням ізофлуранової анестезії шляхом нанесення передньо-заднього розрізу у мошонці з виведенням яєчок на поверхню та зшивання яєчкової артерії та сім'явивідної протоки шовковою хірургічною ниткою розміром 4.0 на 0.5 см ближче до місця зшивання. Потім яєчки відрізали хірургічними ножицями на віддаленні від місця зшивання та тканеві обрубки повернули у мошонку, яку разом з прилеглою шкірою зачинили з допомогою хірургічного зшивача. Щури Зпат-ОКХ пройшли всі зазначені вище процедури за виключенням зшивання та відрізання ножицями. Розподілення тварин на досліджувальні групи здійснювали випадковим чином через 7-10 днів після хірургічних втручань в залежності від маси тіла.Male Sprague-Dawley rats weighing 160-180 g were used in these studies, which were housed in individual cages upon receipt and during the studies. Bilateral orchidectomy (removal of the testicles) was performed in animals under sterile surgical conditions using isoflurane anesthesia by making an anterior-posterior incision in the scrotum with removal of the testicles to the surface and suturing of the testicular artery and vas deferens with a 4.0 by 0.5 cm silk surgical thread closer to the suturing site . Then the testicles were cut off with surgical scissors at a distance from the place of stitching, and the tissue scraps were returned to the scrotum, which, together with the adjacent skin, was closed with the help of a surgical stapler. Zpat-OKH rats underwent all the above-mentioned procedures with the exception of suturing and cutting with scissors. Distribution of animals into research groups was carried out randomly 7-10 days after surgical interventions, depending on body weight.

У якості позитивного контролю було застосовано дигідротестостерон (ДГ) та стандартнийDihydrotestosterone (DH) and standard were used as positive controls

СМАР 5-22, (У. Рпапта. Ехрег. Тпега. Мої 315, р. 230) (1-10 мг/кг підшкірно для ДІ та 0,1-3 мг/кг перорально. для 5-22). Сполуки заявленого винаходу вводили підшкірно або перорально протягом 4-28 днів. Альтернативним чином, деякі сполуки заявленого винаходу вводили підшкірно або перорально протягом 7-49 днів. Щурів щоденно зважували та відповідним чином підбирали дозування. Протягом досліджень також здійснювали обстеження загального стану здоров'я тварин.Lubricant 5-22, (U. Rpapta. Ekhreg. Tpega. Moi 315, p. 230) (1-10 mg/kg subcutaneously for DI and 0.1-3 mg/kg orally. for 5-22). The compounds of the claimed invention were administered subcutaneously or orally for 4-28 days. Alternatively, some compounds of the claimed invention were administered subcutaneously or orally for 7-49 days. Rats were weighed daily and dosed accordingly. During the research, the general state of health of the animals was also examined.

В кінці досліджень тварин піддали евтаназії у камері з вуглекислим газом, після чого було здійснено обережний розтин черевних передміхурових залоз (ЧП3), сім'яних пухирців (СП), леваторних м'язів заднього проходу (/ЛМ) та бульбокавернозних м'язів (БМ), тканини були піддані сушінню, зважені з записом результатів та збережені для гістологічного та молекулярного аналізу. Результати зважування ЧПЗ та СП застосували у якості андрогенних індикаторів, а результати зважування ЛМ та БМ МЛ застосували у якості анаболічних індикаторів. Для оцінки досліджуваних сполук було застосовано співвідношення анаболічної активності до андрогенної активності. Також були досліджені сироватковий лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та інші потенційні сироваткові маркери різних видів анаболічної активності.At the end of the research, the animals were euthanized in a carbon dioxide chamber, after which a careful dissection of the abdominal prostate glands (CP3), seminal vesicles (SP), levator anus muscles (/LM) and bulbocavernous muscles (BM) was performed ), tissues were dried, weighed with a recording of the results, and stored for histological and molecular analysis. The results of weighing CHPZ and SP were used as androgenic indicators, and the results of weighing LM and BM ML were used as anabolic indicators. The ratio of anabolic activity to androgenic activity was used to evaluate the studied compounds. Serum luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), and other potential serum markers of various types of anabolic activity were also investigated.

Загальним чином, бажані сполуки демонструють гіпертрофічний розвиток леваторного м'яза заднього проходу та дуже слабке стимулювання передміхурової залози.In general, the desired compounds show hypertrophic development of the levator ani muscle and very weak stimulation of the prostate gland.

Сполуки, наведені у Прикладах 9, 20, 26, 27, 33, 51, 52 та 53 досліджували з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі істотним чином подібно тому, як описано вище.The compounds shown in Examples 9, 20, 26, 27, 33, 51, 52 and 53 were studied using the castrated male rat model in a substantially similar manner as described above.

Досліджувані сполуки були застосовані у вільній формі або у вигляді солі. Сполуки, наведені уThe studied compounds were applied in free form or in the form of a salt. Compounds given in

Прикладах 9, 26, 27, 51, 52 та 53 показали прийнятний рівень гіпертрофічного розвитку леваторного м'яза заднього проходу та щадну дію на передміхурову залозу. Сполуками, які показали прийнятний рівень гіпертрофічного розвитку леваторного м'яза заднього проходу вважалися такі сполуки, застосування яких призвело до 30 95 або до ще більшого відсоткового збільшення маси леваторного м'яза заднього проходу порівняно з кастрованими тваринами, яким було введено лише носій та пероральне дозування сягало до 10 мг/кг/добу. Щадною дією на передміхурову залозу вважалося принаймні 2:11 співвідношення ЕЮОзо леваторного м'яза 60 заднього проходу до ЕЮво передміхурової залози. Показник ЕЮ5о визначено у вигляді 50 95 5О0 максимальної відповіді, перевищуючої подібну величину для кастрованих тварин, яким було введено лише носій. Для короткочасних досліджень (4-7 діб), максимальна відповідь визначена у вигляді максимальної відповіді, отриманої від лікування позитивного контролю (ДГТ або стандартний СМАР 5-22). Для більш тривалих досліджень (7-49 діб), величина ЕОхо визначена у вигляді 50 95 від еугонадального стану.Examples 9, 26, 27, 51, 52 and 53 showed an acceptable level of hypertrophic development of the levator muscle of the anus and a gentle effect on the prostate gland. Compounds that showed an acceptable level of hypertrophic development of the levator ani muscle were considered to be those compounds, the use of which resulted in a 30 95 or greater percent increase in levator ani muscle mass compared to castrate animals that received only vehicle and oral dosing reached up to 10 mg/kg/day. A benign effect on the prostate gland was considered to be at least a 2:11 ratio of the levator muscle 60 of the anus to the prostate gland. The ЕУ5о indicator is defined as 50 95 5О0 maximum response, exceeding a similar value for castrated animals that were injected with only the carrier. For short-term studies (4-7 days), the maximum response is defined as the maximum response obtained from the positive control treatment (DHT or standard SMAR 5-22). For longer studies (7-49 days), the value of EOho is defined as 50 95 from the eugonadal state.

Всі дослідження були здійснені у відповідності з принципами догляду за лабораторними тваринами (МІН рибіїсацноп Мо. 85-23, гемізеа 1985) та політикою компанії СіІахозтййКіїпе щодо застосування піддослідних тварин.All studies were carried out in accordance with the principles of care for laboratory animals (Ministry of Fisheries and Aquaculture, Mo. 85-23, Hemizea 1985) and the policy of the SiIakhoztyiKiipe company regarding the use of experimental animals.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що дослідження тваринної моделі іп мімо, як-то описані вище дослідження з застосуванням моделі кастрованих щурів чоловічої статі можуть бути піддані зміненням. Відповідно, слід розуміти, що прийнятні значення гіпертрофії леваторного м'яза заднього проходу та щадного впливу на передміхурову залозу наведені вище лише у якості прикладу.Those skilled in the art will appreciate that animal model studies of ip mimo, such as those described above using the castrated male rat model, may be subject to variation. Accordingly, it should be understood that acceptable values of hypertrophy of the levator anus muscle and a gentle effect on the prostate gland are given above only as an example.

Хоча певні втілення заявленого винаходу у даному описі докладно проілюстровано та описано, винахід цим не обмежується. Наведені вище детальні описи надані лише у вигляді ілюстрацій заявленого винаходу та не повинні розглядатися у якості будь-яких його обмежень.Although certain embodiments of the claimed invention are illustrated and described in detail herein, the invention is not limited thereto. The above detailed descriptions are provided by way of illustration of the claimed invention only and should not be construed as limiting it in any way.

Модифікації. які будуть очевидні фахівцям у цій галузі та всі зміни, які не відходять від суті винаходу призначені бути охопленими доданою нижче Формулою Винаходу.Modifications. which will be apparent to those skilled in the art and all changes which do not depart from the spirit of the invention are intended to be covered by the Formula of the Invention appended below.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУFORMULA OF THE INVENTION

1. Сполука формули: Е Е Е М й йх ря ка (в)1. The compound of the formula: E E E M and line (c)

2. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів.2. A pharmaceutical composition containing a compound according to claim 1 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

3. Спосіб лікування розладу, вибраного з атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нетриманням сечі, який полягає у введенні пацієнту-людині сполуки за п. 1.3. A method of treating a disorder selected from muscle atrophy associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), muscle atrophy associated with chronic kidney disease (CKD), muscle atrophy associated with chronic heart failure (CHF) and urinary incontinence, which consists in administering to a human patient the compound according to claim 1.

4. Застосування сполуки за п. 1 для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування розладу, опосередкованого недугою, вибраною з атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нетриманням сечі.4. Use of a compound according to claim 1 for obtaining a medicament for the treatment of a disorder mediated by a disease selected from muscle atrophy associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), muscle atrophy associated with a chronic disease kidney disease (CKD), muscle atrophy associated with chronic heart failure (CHF) and urinary incontinence.

5. Сполука за п. 1 для застосування у лікуванні розладу, вибраного з атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічним захворюванням нирок (ХЗН), атрофії м'язів, пов'язаної з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та нетриманням сечі.5. A compound according to claim 1 for use in the treatment of a disorder selected from muscle atrophy associated with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), muscle atrophy associated with chronic kidney disease (CKD), muscle atrophy muscles associated with chronic heart failure (CHF) and urinary incontinence.

6. Спосіб прискорення відновлення та зцілення перелому тазостегнового суглоба, який полягає у введенні пацієнту-людині сполуки за п. 1.6. A method of accelerating the recovery and healing of a hip fracture, which consists in administering to a human patient the compound according to claim 1.

7. Застосування сполуки за п. 1 у отриманні лікарського засобу для прискорення відновлення та зцілення перелому тазостегнового суглоба.7. Use of the compound according to claim 1 in the preparation of a medicinal product for accelerating the recovery and healing of a hip fracture.

8. Сполука за п. 1 для застосування у прискоренні відновлення та зцілення перелому тазостегнового суглоба.8. The compound according to claim 1 for use in accelerating the recovery and healing of a hip fracture.

9. Спосіб прискорення загоєння опіків, який полягає у введенні пацієнту-людині сполуки за п. 1.9. The method of accelerating the healing of burns, which consists in introducing the compound according to claim 1 to a human patient.

10. Застосування сполуки за п. 1 у отриманні лікарського засобу для прискорення загоєння опіків.10. Use of the compound according to claim 1 in the preparation of a medicinal product for accelerating the healing of burns.

11. Сполука за п. 1 для застосування у прискоренні загоєння опіків.11. The compound according to claim 1 for use in accelerating the healing of burns.

12. Фармацевтична композиція за п. 2, яка містить 0,1-50 мг сполуки за п. 1.12. Pharmaceutical composition according to claim 2, which contains 0.1-50 mg of the compound according to claim 1.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 3, 6 або 9, який полягає у введенні 0,1-50 мг сполуки за п. 1.13. The method according to any one of claims 3, 6 or 9, which consists in introducing 0.1-50 mg of the compound according to claim 1.