UA112857C2 - PREPARATION CONTAINING 2-AMINO-2- [2- (4-OCTYLPHENYL) ETHYL] PROPANE-1,3-DIOOL - Google Patents
PREPARATION CONTAINING 2-AMINO-2- [2- (4-OCTYLPHENYL) ETHYL] PROPANE-1,3-DIOOL Download PDFInfo
- Publication number
- UA112857C2 UA112857C2 UAA201310656A UAA201310656A UA112857C2 UA 112857 C2 UA112857 C2 UA 112857C2 UA A201310656 A UAA201310656 A UA A201310656A UA A201310656 A UAA201310656 A UA A201310656A UA 112857 C2 UA112857 C2 UA 112857C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition according
- ethyl
- octylphenyl
- amino
- Prior art date
Links
- -1 4-OCTYLPHENYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 133
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 64
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 68
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 67
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 67
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 67
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 10
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 4-acetamidobenzoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, придатної для перорального застосування, що містить:a) першу сполуку, вибрану з 2-аміно-2-[2-(4-октилфеніл)етил]пропан-1,3-діолу, його фармацевтично прийнятної солі і його фосфатного похідного,b) наповнювач, іc) стабілізатор, що містить циклодекстрин або його похідну,де вказана композиція містить 0,5 мг або менше 2-аміно-2-[2-(4-октилфеніл)етил]пропап-1,3-діолу, де фосфатна похідна має формулу,і де циклодекстрин або його похідна являє собою природний циклодекстрин, розгалужений циклодекстрин, алкілциклодекстрин або гідроксіалкілциклодекстрин.The invention relates to a solid pharmaceutical composition suitable for oral administration containing: a) a first compound selected from 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] propane-1,3-diol, its pharmaceutically acceptable salt, and its phosphate derivative, b) a filler, and c) a stabilizer containing cyclodextrin or a derivative thereof, wherein said composition contains 0.5 mg or less of 2-amino-2- [2- (4-octylphenyl) ethyl] prop-1,3 -diol, where the phosphate derivative has the formula, and where the cyclodextrin or its derivative is a natural cyclodextrin, branched cyclodextrin, alkyl yklodekstryn or hidroksialkiltsyklodekstryn.
Description
о їй но- ПЕН но онabout her no- PEN no he
«ру і де циклодекстрин або його похідна являє собою природний циклодекстрин, розгалужений циклодекстрин, алкілциклодекстрин або гідроксіалкілциклодекстрин.where cyclodextrin or its derivative is natural cyclodextrin, branched cyclodextrin, alkylcyclodextrin or hydroxyalkylcyclodextrin.
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять модулятор рецептора 51Р, вибраний з 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-ї, З-діолу у вільній формі, у формі фармацевтично прийнятної солі (фінголімод, ЕТМ720) ії його фосфатного похідного (ЕТУ 720-фосфат), а також до способу їх одержання та застосування фармацевтичних композицій.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing a 51P receptor modulator selected from 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-y, Z-diol in free form, in the form of a pharmaceutically acceptable salt (fingolimod, ETM720) and its phosphate derivative (ETU 720-phosphate), as well as to the method of their preparation and use of pharmaceutical compositions.
Гідрохлорид 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу став першим пероральним лікарським засобом, схваленим для скорочення випадків рецидивів і затримки розвитку порушення здоров'я у хворих з формами розсіяного склерозу (М5), що мають рецидиви. Раніше всі лікарські засоби для М5, які представлені на ринку, доставлялися частими ін'єкціями, або внутрішньовенно, або внутрішньом'язово з інтервалом уведення від одного разу на добу до одного разу на тиждень залежно від лікарського засобу.2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol hydrochloride became the first oral drug approved for reducing relapses and delaying the development of health impairment in patients with forms of multiple sclerosis (M5 ) that have relapses.Previously, all M5 drugs on the market were delivered by frequent injections, either intravenously or intramuscularly, with administration intervals ranging from once a day to once a week depending on the drug.
Фінголімод, як вважається, зменшує число лімфоцитів, що циркулюють у кровотоці, зворотно захоплюючи їх частину в лімфатичних вузлах. Отже, число активованих лімфоцитів, що досягають мозку, скорочується, що приводить до зниження запального процесу.Fingolimod is believed to reduce the number of lymphocytes circulating in the bloodstream by sequestering some of them in the lymph nodes. Therefore, the number of activated lymphocytes reaching the brain is reduced, which leads to a decrease in the inflammatory process.
Ефективність фінголімоду для лікування розсіяного склерозу була показана на людях (наприклад, як описано в "ЕТУ720 (пегару ехегі5 ашегепіна! еПесі5 оп Т сеїЇ зирзеї5 іп піийріе 5сіІеговів", Мепйіїпу М, еї аї!., Мешгоіоду. 2008 Осі. 14; 71 (16)1261-7; і "Ога! Тпдоїїтой (ЕТМ720) ог геіарвзіпд тийіріє 5сіеговів", Карроз Г, Апіе! У, Соті Сї, Мопіаіврап Х, О'соппог Р, Роїтап СН, НаазThe effectiveness of fingolimod for the treatment of multiple sclerosis has been shown in humans (for example, as described in "ETU720 (pegaru ehegi5 ashegepina! ePesi5 op T seiYi zirzei5 ip piyriee 5siIegovov", Mepiyipu M, ei ai!., Meshgoiodu. 2008 Osi. 14; 71 ( 16)1261-7; and "Oga! Tpdoiitoi (ETM720) og geiarvzipd tiyiriye 5siegoviv", Karroz H, Apie! U, Soti SY, Mopiaivrap H, O'soppog R, Roitap SN, Naaz
Т, Кот А.А, Капв5оп С, ВНадиє ЕМ/; ЕТМ720 02201 5їшау Стор. М Епа! У Мед. 2006 Зер. 14; 355(11)71124-40).T, Kot AA, Kapv5op S, VNadie EM/; ETM720 02201 5ishau Page. M Epa! In Med. 2006 Zer. 14; 355(11)71124-40).
Фармацевтичні композиції, що містять 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|Іпропан-1,3-діол.: у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі (фінголімод) або фосфатного похідного, зокрема, у формі препарату для перорального застосування, відомі в даній галузі, наприклад, описані в ЕР 1613288А, зміст якого повністю включений в даний опис шляхом посилання. ЕР 1613288А розкриває таблетку, що містить 1,4 мг гідрохлоридної солі 2-аміно-2- (2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу, і капсули, що містять 0,56 мг, 1,0 мг або більш гідрохлоридної солі 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1, З-діолу.Pharmaceutical compositions containing 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,3-diol.: in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt (fingolimod) or a phosphate derivative, in particular, in the form preparation for oral administration known in the art, for example, described in EP 1613288A, the content of which is fully incorporated herein by reference. EP 1613288A discloses a tablet containing 1.4 mg of the hydrochloride salt of 2-amino-2-(2-( 4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, and capsules containing 0.56 mg, 1.0 mg or more of the hydrochloride salt of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane- 1, Z-diol.
Тверді форми гідрохлориду 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|Іпропан-1,3-діолу також описані в даній галузі. Наприклад, ІРСОМО002045490 розкриває кристали гідрохлориду 2-аміно-2-(2-(4- октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу, отримані змішуванням приблизно 30 95 мас. гідрохлориду 2-Solid forms of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,3-diol hydrochloride are also described in the art. For example, IRSOMO002045490 discloses crystals of 2-amino-2-(2-(4- octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, obtained by mixing approximately 30 95 wt. of hydrochloride 2-
Зо аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу із приблизно 75 95 мас. (- або (-циклодекстрину у воді, потім випаровуванням води з етанолом досуха й сушінням твердої речовини. Відсутні які- небудь вказівки на використання гідрохлориду 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1 З-діолу в низькій кількості, як у даному винаході, при одержанні композиції, що містить низьку кількість гідрохлориду 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу, яка відповідає всім вимогам для фармацевтичних композицій, як тепер досягнуте композиціями даного винаходу.Zo amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol from about 75 95 wt. of (- or (-cyclodextrin in water, then evaporating the water with ethanol to dryness and drying the solid. There are no - any indications for the use of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1Z-diol hydrochloride in a low amount, as in the present invention, when obtaining a composition containing a low amount of 2-amino- 2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, which meets all the requirements for pharmaceutical compositions, as now achieved by the compositions of this invention.
Однак дотепер існує потреба в створенні поліпшеної фармацевтичної композиції для перорального прийому, що містить 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діол у вільній формі, у фармацевтично прийнятній формі солі або фосфатного похідного. Зокрема, існує потреба в створенні фармацевтичної композиції, яка може бути використана для безпечного застосування й пролонгованої доставки низької кількості сполуки, тобто композиції, яка стабільна, однорідна й показує відповідну однорідність сполуки, що містить 0,5 мг або менше 2- аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу.However, there is still a need for an improved oral pharmaceutical composition containing 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol in free form, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or phosphate derivative In particular, there is a need for a pharmaceutical composition that can be used for safe administration and sustained delivery of a low amount of a compound, i.e., a composition that is stable, uniform, and exhibits appropriate compound uniformity containing 0.5 mg or less of 2-amino-2 -(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol.
Одержання композиції, яка є стабільної, однорідної, наприклад, яка має відповідну однорідність компонентів, що змішуються, і/або однорідністю лікарського засобу, особливо важливо для композиції з низькою кількістю активної речовини, оскільки в цьому випадку навіть незначна зміна кількості лікарського засобу, наприклад, внаслідок розкладання або неоднорідності, може суттєво вплинути на кількість лікарського засобу, який споживає пацієнт.Obtaining a composition that is stable, homogeneous, for example, that has an appropriate homogeneity of the components to be mixed and/or homogeneity of the drug, is particularly important for a composition with a low amount of active substance, since in this case even a small change in the amount of drug, e.g. due to decomposition or heterogeneity, may significantly affect the amount of drug consumed by the patient.
При обмеженій кількості лікарського засобу в композиції, навіть обмежене його розкладання може привести до того, що пацієнт може одержати кількість лікарського засобу, який занадтоWith a limited amount of the drug in the composition, even limited decomposition of it can lead to the fact that the patient can receive an amount of the drug that is too
БО мало, щоб забезпечити необхідну терапевтичну дію. Тобто, для пацієнта є дуже важливим одержання відповідної дози лікарського засобу щораз, коли він (або вона) приймає своє лікування з тим, що б мати гарантію тривалої ефективності лікарського засобу. Чим менше вміст лікарського засобу, тем більше число таких вимог необхідно дотримати. Наприклад, може бути показане, що стабільність твердої композиції, що містить фінголімод, залежить від концентрації лікарського засобу, і тому чим менше концентрація сполуки, тим більше воно стає чутливим до деградації.BO is not enough to provide the necessary therapeutic effect. That is, it is very important for the patient to receive the appropriate dose of the drug every time he (or she) takes his treatment in order to have a guarantee of long-term effectiveness of the drug. The lower the content of the medicinal product, the greater the number of such requirements that must be met. For example, it can be shown that the stability of a solid composition containing fingolimod depends on the concentration of the drug, and therefore the lower the concentration of the compound, the more it becomes susceptible to degradation.
Крім того, при одержанні лікарської форми пероральної композиції, що містить 2-аміно-2-(2- (4-октилфеніл)етил|Іпропан-1,3-діол у вільній формі, у фармацевтично прийнятній формі солі або фосфатного похідного, фахівцеві в даній галузі прийде зіштовхнутися з декількома бо труднощами, обумовленими природою й властивостями сполуки. Фінголімод нестабільний у присутності багатьох допоміжних речовин, особливо в умовах підвищених температур або вологості: багато фармацевтично прийнятних допоміжних речовин не сумісні з фінголімодом, тобто при їх додаванні викликають утворення домішок або продуктів розкладання в концентраціях вище припустимого рівня для фармацевтичної композиції, відповідно до вимог регуляторних органів в галузі охорони здоров'я. Фінголімод, зокрема при мікронізації, також статичний по своїй природі й має тенденцію прилипати до металевих поверхонь, приводячи до значної сегрегації лікарського засобу при виробництві лікарських форм. Це може викликати небажані проблеми, при виробництві в більших масштабах композицій, що містять фінголімод, зокрема композицій, що містять низьку дозу лікарського засобу, наприклад, 0,5 мг або менше.In addition, when obtaining a dosage form of an oral composition containing 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,3-diol in free form, in a pharmaceutically acceptable form of a salt or a phosphate derivative, a specialist in the field will have to face several difficulties due to the nature and properties of the compound.Fingolimod is unstable in the presence of many excipients, especially under conditions of elevated temperature or humidity: many pharmaceutically acceptable excipients are incompatible with fingolimod, that is, when added, they cause the formation of impurities or products decomposing at concentrations above the acceptable level for a pharmaceutical composition, as required by regulatory authorities in the field of health care.Fingolimod, particularly when micronized, is also static in nature and tends to stick to metal surfaces, leading to significant segregation of the drug in the manufacture of medicinal products forms. This can cause unwanted problems with manufacturers twi on a larger scale compositions containing fingolimod, in particular compositions containing a low dose of the drug, for example, 0.5 mg or less.
У цей час було встановлено, що при використанні стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, стає можливо приготувати фармацевтичні композиції для перорального прийому, що містять малу кількість 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу у вільній формі, у фармацевтично прийнятній формі солі або фосфатного похідного, які мають необхідну однорідність сполуки й фізично стабільні навіть у більш тривалі періоди. Зокрема, стало можливо одержати стабільні композиції що містять менше 0,5 мг 2-аміно-2-(2-(4- октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу, наприклад, 0,25 мг або менше.At this time, it was established that when using a stabilizer, for example, cyclodextrin, it becomes possible to prepare pharmaceutical compositions for oral administration containing a small amount of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3- diol in free form, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or phosphate derivative, which have the required homogeneity of the compound and are physically stable even for longer periods. In particular, it became possible to obtain stable compositions containing less than 0.5 mg of 2-amino-2-(2 -(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, for example, 0.25 mg or less.
Несподівано, незважаючи на низьку кількість 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3- діолу, взаємодія фінголімоду з іншими допоміжними речовинами, які необхідні для одержання твердої композиції для перорального приймання, тепер мінімізоване.Surprisingly, despite the low amount of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, the interaction of fingolimod with other excipients, which are necessary to obtain a solid composition for oral administration, is now minimized.
Крім того, сегрегація, яка відбувалася під час виробничого процесу одержання й приводила до часткового зменшення лікарського засобу, скорочена. У такий спосіб композиції, що містять низьку кількість 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу, наприклад, 0,5 мг або менше, можуть бути отримані у великомасштабному виробничому процесі з обмеженим діапазоном значень вмісту лікарського засобу в різних партіях.In addition, the segregation that occurred during the production process of preparation and led to a partial reduction of the medicinal product is reduced. In this way, compositions containing low amounts of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, for example 0.5 mg or less, can be produced in a large-scale production process with a limited range of values of the content of the medicinal product in different batches.
Зокрема, застосування стабілізатора, наприклад, циклодекстрину або його похідного, у способі одержання препарату дозволяє змішувати різні інгредієнти (активна речовина й допоміжна речовини), так, щоб одержати суміш із однорідним розміром частинок і, таким чином, забезпечується однорідний розподіл лікарської речовини в отриманій композиції.In particular, the use of a stabilizer, for example, cyclodextrin or its derivative, in the method of preparation of the drug allows mixing different ingredients (active substance and excipients) in such a way as to obtain a mixture with a uniform particle size and, thus, a uniform distribution of the medicinal substance in the resulting composition is ensured .
Згідно з винаходом запропоновані тверді фармацевтичні композиції для пероральногоAccording to the invention, solid pharmaceutical compositions for oral use are proposed
Зо приймання, що включають: а) сполуку, обрану з 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу, його фармацевтично прийнятної солі і його фосфатного похідного, р) наповнювач, с) стабілізатор і, необов'язково, а) зв'язувальну і/або змащувальну речовину.From the reception, which include: a) a compound selected from 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, its pharmaceutically acceptable salt and its phosphate derivative, p) filler, c ) stabilizer and, optionally, a) binder and/or lubricant.
Сполуку за винаходом вибирають з 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|Іпропан-1,З-діолу.- у вільній формі, його фармацевтично прийнятної солі і його фосфатного похідного, наприклад, являє собою 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|Іпропан-1і,-діол у вільній формі або його фармацевтично прийнятну сіль.The compound according to the invention is selected from 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,3-diol.- in free form, its pharmaceutically acceptable salt and its phosphate derivative, for example, is a 2-amino -2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,-diol in free form or its pharmaceutically acceptable salt.
Структура 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу (ЕТУ720) показана нижче: но н «НутThe structure of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol (ETU720) is shown below:
Структура його фосфатного похідного показана нижче:The structure of its phosphate derivative is shown below:
Ж но-- гнгон но н еруYes no-- gngon no n eru
Згідно з винаходом, сполука може являти собою сіль, обрану з аскорбату, оксалату, фосфату, солі мигдальної кислоти, адипату, етансульфонату, нафталін-1, 5-дисульфонату, нафталін-1-сульфонату, нафталін-2-сульфонату, аспартату, наприклад, І -аспартату, бензоату, 4-ацетамідобензоату, (ж)камфорату, (8 камфор-10-сульфонату, деканоату, гексаноату, октаноату, цінамату, додецилсульфату, етан-1, 2-дисульфонату, 2-гідроксиетансульфонату, глутарату, лактату, наприклад, Оі-лактату, 1-гідрокси-2-нафтоату, лауреату, саліцилату, гідрохлориду, тартрату, мезилату, цитрату, бензоату, сукцинату, малонату, ацетату, пропіонату і їх сумішей. Сіль, необов'язково, може бути в кристалічній формі.According to the invention, the compound can be a salt selected from ascorbate, oxalate, phosphate, mandelic acid salt, adipate, ethanesulfonate, naphthalene-1,5-disulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, aspartate, for example, And -aspartate, benzoate, 4-acetamidobenzoate, (w)camphorate, (8-camphor-10-sulfonate, decanoate, hexanoate, octanoate, tinamate, dodecyl sulfate, ethane-1, 2-disulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, glutarate, lactate, for example .
В одному варіанті виконання винаходу сіль являє собою гідрохлорид.In one embodiment of the invention, the salt is a hydrochloride.
Композиція за винаходом може містити від 0,01 до 2095 мас. сполуки за винаходом, наприклад, від 0,1 до 10 95, наприклад, від 0,05 до 10 95, наприклад, від 0,05 до 5 95, наприклад, від 0,05 до 2 95, наприклад, від 0,1 до 5 95, наприклад, від 0,1 до 2 95, наприклад, від 0,1 до 5 95, наприклад, від 0,1 до 2 95, наприклад, від 0,5 до 5 95, наприклад, від 0,5 до 2 95, наприклад, від 0,8 до 1,3 95, наприклад, від 0,9 до 1,2 95 мас., від загальної маси композиції, або наприклад, від 0,1 до 0,5 95, наприклад, від 0,15 до 0,5, наприклад, від 0,2 до 0,3 95 мас., від загальної маси композиції. Наприклад, композиція за винаходом містить приблизно 1 95 мас. модулятора рецептора 51Р, від загальної маси композиції, наприклад, 1 95 мас. плюс або мінус 0,15 95 модулятора рецептора 51Р, від загальної маси композиції. Наприклад, приблизно 0,6 95 мас., наприклад, приблизно 0,5 95 мас., наприклад, приблизно 0,4 95 мас., наприклад, приблизно 0,3 95 мас., наприклад, приблизно 0,25 95 мас., наприклад, приблизно 0,2 95 мас., наприклад, приблизно 0,15 95 мас., від загальної маси композиції. В іншому прикладі композиція за винаходом містить менше 2 95 мас., менше 1,5 95 мас., менше 1 95 мас. модулятора рецептораThe composition according to the invention may contain from 0.01 to 2095 wt. compounds of the invention, for example, from 0.1 to 10 95 , for example from 0.05 to 10 95 , for example from 0.05 to 5 95 , for example from 0.05 to 2 95 , for example from 0.1 to 5 95, for example from 0.1 to 2 95, for example from 0.1 to 5 95, for example from 0.1 to 2 95, for example from 0.5 to 5 95, for example from 0.5 to 2 95, for example, from 0.8 to 1.3 95, for example, from 0.9 to 1.2 95 wt., of the total weight of the composition, or for example, from 0.1 to 0.5 95, for example, from 0.15 to 0.5, for example, from 0.2 to 0.3 95 wt., of the total weight of the composition. For example, the composition according to the invention contains approximately 1 95 wt. of the 51P receptor modulator, from the total weight of the composition, for example, 1 95 wt. plus or minus 0.15 95 of the 51P receptor modulator, from the total mass of the composition. For example, about 0.6 95 wt., for example, about 0.5 95 wt., for example, about 0.4 95 wt., for example, about 0.3 95 wt., for example, about 0.25 95 wt., for example, about 0.2 95 wt., for example, about 0.15 95 wt., of the total weight of the composition. In another example, the composition according to the invention contains less than 2 95 wt., less than 1.5 95 wt., less than 1 95 wt. receptor modulator
З1Р, наприклад, менше 0,5 95 мас., наприклад, менше 0,4 95 мас., наприклад, менше 0,3 95 мас., наприклад, менше 0,2 95 мас. від загальної маси композиції.Z1P, for example, less than 0.5 95 wt., for example, less than 0.4 95 wt., for example, less than 0.3 95 wt., for example, less than 0.2 95 wt. from the total weight of the composition.
Згідно з винаходом, стабілізатор може бути вибраний із циклодекстрину або його похідного, гліцину НСІ, бікарбонату натрію і їх сумішей. В одному варіанті виконання винаходу стабілізатор містить циклодекстрин або його похідне, або складається із циклодекстрину або його похідного, наприклад, як визначено тут нижче.According to the invention, the stabilizer can be selected from cyclodextrin or its derivative, glycine NSI, sodium bicarbonate and their mixtures. In one embodiment, the stabilizer comprises cyclodextrin or a derivative thereof, or consists of cyclodextrin or a derivative thereof, for example as defined herein below.
Під циклодекстрином і його похідним слід розуміти, наприклад, природний циклодекстрин, розгалужений циклодекстрин, алкіл-дциклодекстрин або гідроксиалкіл-циклодекстрин.By cyclodextrin and its derivative should be understood, for example, natural cyclodextrin, branched cyclodextrin, alkyl-dcyclodextrin or hydroxyalkyl-cyclodextrin.
Наприклад, циклодекстрин або/ його похідне, і може являти собою ос-циклодекстрин; р- циклодекстрин, у-циклодекстрин; гідроксипропіл-диклодекстрин, такий як гідроксипропіл-о- циклодекстрин або гідроксипропіл-Д- циклоклодекстрин; сульфбутиловий ефір р- циклодекстрину; додекакис-2, 6-о-метил-о-циклодекстрин; тетрадекакис-2, 6-о-метил-р- циклодекстрин; гексадекакис-2,6, о-метил-у-циклодекстрин; тетрадекакис-2, 6-о-етил-р- циклодекстрин; о-циклодекстрин, частково етерифікований 2-гідроксипропілом; р- циклодекстрин, частково етерифікований 2-гідроксипропілом; розгалужений о-циклодекстрин і розгалужений р-циклодекстрин, де глюкоза або мальтоза зв'язані за допомогою со-1, 6- глюкозидного зв'язку.For example, cyclodextrin or/its derivative, and may be os-cyclodextrin; p-cyclodextrin, y-cyclodextrin; hydroxypropyl diclodextrin, such as hydroxypropyl-o-cyclodextrin or hydroxypropyl-D-cyclodextrin; p-cyclodextrin sulfbutyl ether; dodecakis-2, 6-o-methyl-o-cyclodextrin; tetradecakis-2, 6-o-methyl-p-cyclodextrin; hexadecakis-2,6, o-methyl-y-cyclodextrin; tetradecakis-2, 6-o-ethyl-p-cyclodextrin; o-cyclodextrin, partially esterified with 2-hydroxypropyl; p-cyclodextrin, partially esterified with 2-hydroxypropyl; branched o-cyclodextrin and branched p-cyclodextrin, where glucose or maltose is linked by means of a co-1, 6-glucosidic bond.
У конкретному варіанті виконання винаходу циклодекстрин або його похідне являє собою гідроксипропіл-с-циклодекстрин або гідроксипропіл-З-циклодекстрин, наприклад, гідроксипропіл-Д-циклодекстрин (також називається тут як НР- (СО).In a specific embodiment of the invention, cyclodextrin or its derivative is hydroxypropyl-c-cyclodextrin or hydroxypropyl-3-cyclodextrin, for example, hydroxypropyl-D-cyclodextrin (also referred to here as HP- (CO).
В іншому варіанті виконання винаходу, циклодекстрин і його похідне не є ні с- циклодекстрином, ні ВД-циклодекстрином.In another embodiment of the invention, cyclodextrin and its derivative are neither c-cyclodextrin nor VD-cyclodextrin.
Композиція за винаходом, наприклад, готовий продукт для перорального прийому або напівфабрикат можуть містити від 0,1 до 30 95, наприклад, від 0,2 до 15 95 мас. стабілізатора, наприклад, циклодекстрину або його похідного, наприклад, від 0,4 до 10 95, наприклад, від 0,5 до 10 95, наприклад, від 0,6 до 10 95, наприклад, від 1,5 до 8 95 або від 1,5 до 3,5 95, наприклад, від 1,0 до 5 95 або від 1,0 до З 95, наприклад, від 0,1 до 10 95, наприклад, від 0,1 до 8 95, наприклад, від 0,1 до 5 95, наприклад, від 0,1 до З 95, наприклад, від 0,1 до 1 95, наприклад, від 0,5 до 1 95, по масі стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, від загальної маси композиції.The composition according to the invention, for example, a finished product for oral administration or a semi-finished product may contain from 0.1 to 30 95, for example, from 0.2 to 15 95 wt. stabilizer, for example, cyclodextrin or its derivative, for example, from 0.4 to 10 95, for example, from 0.5 to 10 95, for example, from 0.6 to 10 95, for example, from 1.5 to 8 95 or from 1.5 to 3.5 95, for example 1.0 to 5 95 or 1.0 to C 95, for example 0.1 to 10 95, for example 0.1 to 8 95, for example from 0.1 to 5 95, for example, from 0.1 to C 95, for example, from 0.1 to 1 95, for example, from 0.5 to 1 95, by weight of the stabilizer, for example, cyclodextrin, from the total weight of the composition.
Наприклад, композиція за винаходом може містити приблизно 5 95, наприклад, приблизно 4 95, наприклад, приблизно З 95, наприклад, приблизно 2,5 95, наприклад, приблизно 2 95, наприклад, приблизно 1,5 95, наприклад, приблизно 1 95, наприклад, приблизно 0,5 95 мас. стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, від загальної маси композиції, наприклад, готового продукту для перорального прийому або напівфабрикату.For example, a composition of the invention may contain about 5 95, e.g., about 4 95, e.g., about C 95, e.g., about 2.5 95, e.g., about 2 95, e.g., about 1.5 95, e.g., about 1 95 , for example, about 0.5 95 wt. stabilizer, for example, cyclodextrin, from the total weight of the composition, for example, a finished product for oral administration or a semi-finished product.
Згідно з винаходом, стабілізатор, наприклад, циклодекстрин, може бути присутнім у кількості приблизно в 7, наприклад, приблизно в 6, наприклад, приблизно в 5 раз, наприклад, приблизно в 4 рази (у масовому співвідношенні), більшому, ніж кількість модулятора рецептора ЗІР за винаходом, наприклад, чому кількість 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу або його фармацевтично прийнятної солі, у молярному співвідношенні. Наприклад, кількість стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, може бути приблизно в 5 раз більше, наприклад, у чотири рази більше, наприклад, у три рази більше, ніж кількість модулятора рецептора 51Р за винаходом, наприклад, ніж кількість 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діола у вільній формі або його фармацевтично прийнятної солі, наприклад, гідрохлориду 2-аміно-2-(2-(4- октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу, у масовому співвідношенні.According to the invention, the stabilizer, e.g., cyclodextrin, may be present in an amount of about 7, e.g., about 6, e.g., about 5 times, e.g., about 4 times (by weight) greater than the amount of the receptor modulator The RIP of the invention, for example, why the amount of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a molar ratio. For example, the amount of stabilizer, for example cyclodextrin, can be about 5 times more, for example, four times more, for example three times more, than the amount of the 51P receptor modulator of the invention, for example, than the amount of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl| propane-1,3-diol in free form or its pharmaceutically acceptable salt, for example, 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol hydrochloride, in mass ratio.
Згідно з винаходом, стабілізатор, наприклад, циклодекстрин, може бути присутнім у кількості від приблизно в 0 до 4 раз, наприклад, приблизно у від 0,2 до З раз, наприклад, приблизно у від 60 0,4 до З раз, наприклад, приблизно в 0,4 рази, наприклад, приблизно в 1 раз, наприклад,According to the invention, the stabilizer, for example, cyclodextrin, may be present in an amount of from about 0 to 4 times, for example, from about 0.2 to 3 times, for example, from about 60 0.4 to 3 times, for example about 0.4 times, for example, about 1 time, for example
приблизно в 1,5 рази, наприклад, приблизно в 2 рази, наприклад, приблизно в 2,5 рази, наприклад, приблизно в З рази, наприклад, приблизно в 3,5 рази (у молярному співвідношенні) більшим, ніж кількість модулятора рецептора 51Р за винаходом, наприклад, чому кількість 2- аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|Іпропан-1,3-діолу або його фармацевтично прийнятної солі, у молярному співвідношенні. Наприклад, кількість стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, може бути приблизно в З рази або в 2 рази вище, чим кількість модулятора рецептора 51Р за винаходом, наприклад, чому кількість 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу або його фармацевтично прийнятної солі, у молярному співвідношенні. В одному варіанті здійснення молярне співвідношення циклодекстрину й 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|Іпропан-1,З-діолу у вільній формі або в якості його фармацевтично прийнятної солі, наприклад, гідрохлориду, становить приблизно від 0,6 до 1,2, наприклад, приблизно 0,7, наприклад, приблизно 0,8, наприклад, приблизно 0,9, наприклад, приблизно 1,0, наприклад, приблизно 1,1, наприклад, приблизно 1,2.about 1.5 times, for example about 2 times, for example about 2.5 times, for example about 3 times, for example about 3.5 times (in molar ratio) greater than the amount of 51P receptor modulator according to the invention, for example, why the amount of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,3-diol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a molar ratio. For example, the amount of stabilizer, such as cyclodextrin, can be about 3 times or 2 times higher than the amount of the 51P receptor modulator of the invention, for example, why the amount of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol or its pharmaceutically acceptable salt, in molar ratio In one embodiment, the molar ratio of cyclodextrin and 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|Ipropane-1,3-diol in free form or as a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. hydrochloride, is about 0.6 to 1.2, e.g., about 0.7, e.g., about 0.8, e.g. about 0.9, for example about 1.0, for example about 1.1, for example about 1.2.
Відповідно до винаходу, наповнювач може бути вибраний із цукрового спирту, мікрокристалічної целюлози (наприклад, АмісеІ?), метилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, крохмалю (наприклад, кукурудзяного крохмалю, прежелатинізованого крохмалю), дикальційфосфату і їх сумішей.According to the invention, the filler can be selected from sugar alcohol, microcrystalline cellulose (for example, AmiseI?), methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, starch (for example, corn starch, pregelatinized starch), dicalcium phosphate and mixtures thereof.
У конкретному варіанті виконання винаходу наповнювач вибирається із цукрового спирту, мікрокристалічної целюлози (наприклад, Амісек) і їх сумішей, наприклад, наповнювач складається з одного або більш цукрових спиртів або суміші одного цукрового спирту з мікрокристалічною целюлозою, наприклад, суміші маніту з мікрокристалічною целюлозою, наприклад, маніту з Амісекв).In a specific embodiment of the invention, the filler is selected from sugar alcohol, microcrystalline cellulose (for example, Amisek) and their mixtures, for example, the filler consists of one or more sugar alcohols or a mixture of one sugar alcohol with microcrystalline cellulose, for example, a mixture of mannitol with microcrystalline cellulose, for example , mannitol from Amisekw).
Відповідно до винаходу, масове співвідношення цукрового спирту (наприклад, маніту або суміші маніту з іншим цукровим спиртом) і мікрокристалічної целюлози може становити приблизно 5:95, наприклад, приблизно 10:90, наприклад, приблизно 15:85, наприклад, приблизно 20:80; наприклад, приблизно 25:75; наприклад, приблизно 30:70; наприклад, приблизно 35:65; наприклад, приблизно 40:60; наприклад, приблизно 45:55; наприклад, приблизно 50:50; наприклад, приблизно 55:45; наприклад, приблизно 60:50; наприклад, приблизно 65:45; наприклад, приблизно 70:00. У конкретному варіанті здійснення масове співвідношення маніт: АмісеІ становить приблизно 10:90, наприклад, приблизно 15:85, наприклад, приблизно 20:80; наприклад, приблизно 25:75, наприклад, приблизно 30:70, наприклад, приблизно 35:65.According to the invention, the mass ratio of sugar alcohol (eg, mannitol or a mixture of mannitol with another sugar alcohol) to microcrystalline cellulose can be about 5:95, for example, about 10:90, for example, about 15:85, for example, about 20:80 ; for example, about 25:75; for example, about 30:70; for example, about 35:65; for example, about 40:60; for example, approximately 45:55; for example, about 50:50; for example, about 55:45; for example, about 60:50; for example, about 65:45; for example around 70:00. In a particular embodiment, the mass ratio of mannitol:AmyseI is about 10:90, for example, about 15:85, for example, about 20:80; for example, about 25:75, for example, about 30:70, for example, about 35:65.
В іншому варіанті здійснення наповнювач містить суміш одного або більш цукрових спиртів з іншим наповнювачем, як згадано вище. Наприклад, наповнювач являє собою суміш одного або більш цукрових спиртів їз другим компонентом, обраним з метилцелюлози, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози; наприклад, наповнювач являє собою суміш одного або більш цукрових спиртів з гідроксипропілделюлозою. В одному конкретному прикладі наповнювач містить суміш маніту і гідроксипропілцелюлози.In another embodiment, the filler contains a mixture of one or more sugar alcohols with another filler, as mentioned above. For example, the filler is a mixture of one or more sugar alcohols with a second component selected from methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; for example, the filler is a mixture of one or more sugar alcohols with hydroxypropyldelulose. In one specific example, the filler contains a mixture of mannitol and hydroxypropyl cellulose.
В іншому варіанті виконання винаходу наповнювач являє собою або містить крохмаль, наприклад, кукурудзяний крохмаль або прежелатинізований крохмаль або їх суміші. Наприклад, масове співвідношення цукрового спирту (наприклад, маніту або суміш маніту з іншим цукровим спиртом) і крохмалю (наприклад, кукурудзяний крохмаль або прежелатинізований крохмаль, або їх суміші) становить приблизно 50:50; наприклад, приблизно 55:45; наприклад, приблизно 60:40; наприклад, приблизно 65:35; наприклад, приблизно 70:30; наприклад, приблизно 75:25; наприклад, приблизно 80:20; наприклад, приблизно 85:15; наприклад, приблизно 90:10. У конкретному варіанті здійснення масове співвідношення маніт:крохмаль, наприклад, маніт:кукурудзяний крохмаль або прежелатинізований крохмаль становить приблизно 55:45; наприклад, приблизно 60:40; наприклад, приблизно 65:35; наприклад, приблизно 70:30; наприклад, приблизно 75:25; наприклад, приблизно 80:20; наприклад, приблизно 85:15.In another embodiment of the invention, the filler is or contains starch, for example, corn starch or pregelatinized starch or their mixtures. For example, the mass ratio of sugar alcohol (eg, mannitol or a mixture of mannitol with another sugar alcohol) and starch (eg, corn starch or pregelatinized starch, or mixtures thereof) is about 50:50; for example, about 55:45; for example, about 60:40; for example, about 65:35; for example, about 70:30; for example, about 75:25; for example, about 80:20; for example, about 85:15; for example, about 90:10. In a specific embodiment, the mass ratio of mannitol:starch, such as mannitol:corn starch or pregelatinized starch, is about 55:45; for example, about 60:40; for example, about 65:35; for example, about 70:30; for example, about 75:25; for example, about 80:20; for example, about 85:15.
Кількість наповнювача може становити від приблизно 0,1 до приблизно 90 95 мас., наприклад, від приблизно 1 до приблизно 30 95, наприклад, від приблизно 10 до приблизно 30 95 мас.; наприклад, від приблизно 15 до приблизно 30 95 мас.; наприклад, від приблизно 20 до приблизно 30 95 мас., наприклад, приблизно 10 95, наприклад, приблизно 15 95, наприклад, приблизно 2095, наприклад, приблизно 2595, наприклад, приблизно 30 95, наприклад, приблизно 3595, наприклад, приблизно 4095, наприклад, приблизно 4595, наприклад, приблизно 5095, наприклад, приблизно 5595, наприклад, приблизно 60 95, наприклад, приблизно 65 95 мас., від загальної маси композиції, наприклад, у кінцевому продукті або його проміжній формі.The amount of filler can be from about 0.1 to about 90 95 wt., for example, from about 1 to about 30 95, for example, from about 10 to about 30 95 wt.; for example, from about 15 to about 30 95 wt.; e.g., from about 20 to about 30 95 wt., e.g., about 10 95, e.g., about 15 95, e.g., about 2095, e.g., about 2595, e.g., about 30 95, e.g., about 3595, e.g., about 4095, for example, about 4595, for example, about 5095, for example, about 5595, for example, about 60 95, for example, about 65 95 wt., of the total weight of the composition, for example, in the final product or its intermediate form.
Відповідно до винаходу дезінтегранти можуть бути обрані із кросповідону, крохмалю бо (наприклад, кукурудзяного крохмалю, прежелатинізований крохмалю або їх суміші),According to the invention, disintegrants can be selected from crospovidone, starch (for example, corn starch, pregelatinized starch or mixtures thereof),
кроскармелози натрію і їх суміші. В одному прикладі дезінтегрант може містити приблизно від 1 до 6 95 мас., наприклад, від 2 до 5 95 мас., наприклад, від З до 4 95 мас. кросповідону. Він може містити приблизно від 4 до 12 95 мас., наприклад, приблизно від 5 до 10 95 мас., наприклад, приблизно від б до 8595 мас. крохмалю (наприклад, кукурудзяного крохмалю, прежелатинізованого крохмалю або їх суміші). Дезінтегрант може містити:croscarmellose sodium and their mixtures. In one example, the disintegrant may contain from about 1 to 6 95 wt., for example, from 2 to 5 95 wt., for example, from 3 to 4 95 wt. crospovidone It can contain from about 4 to 12 95 wt., for example, from about 5 to 10 95 wt., for example, from about b to 8595 wt. starch (for example, corn starch, pregelatinized starch or a mixture thereof). The disintegrant may contain:
В одному варіанті здійснення дезінтегрант може містити суміш кросповідону, прежелатинізованго крохмалю й кроскармелози натрію. Наприклад, він може містити приблизно від 5 до 30 95 мас., наприклад, приблизно від 10 до 25 95 мас., наприклад, приблизно від 15 до 20 95 мас. кроскармелози натрію.In one embodiment, the disintegrant may contain a mixture of crospovidone, pregelatinized starch, and croscarmellose sodium. For example, it may contain from about 5 to 30 95 wt., for example, from about 10 to 25 95 wt., for example, from about 15 to 20 95 wt. croscarmellose sodium.
Відповідно до винаходу цукровий спирт може бути вибраний з маніту, мальтиту, інозиту, ксиліту, лактиту і їх сумішей. Наприклад, цукровий спирт являє собою по суті негігроскопічний цукровий спирт, наприклад, маніт, наприклад, О-Маніт.According to the invention, the sugar alcohol can be selected from mannitol, maltitol, inositol, xylitol, lactitol and their mixtures. For example, a sugar alcohol is essentially a non-hygroscopic sugar alcohol, for example, mannitol, for example, O-mannitol.
Може бути використаний один цукровий спирт або суміш двох або більш цукрових спиртів, наприклад, суміш маніту й ксиліту, наприклад, у співвідношенні 1:1 до 41.A single sugar alcohol or a mixture of two or more sugar alcohols can be used, for example a mixture of mannitol and xylitol, for example in a ratio of 1:1 to 41.
У конкретному варіанті здійснення цукровий спирт одержують із висушеної розпиленням композиції, наприклад, композиції маніту з високою питомою площею поверхні. Застосування такого типу композиції маніту сприяє рівномірному розподілу модулятора рецептора 51Р з манітом у композиції. Більш висока площа поверхні може забезпечуватися цукровим спиртом, наприклад, манітом, приготовленим із частинок з меншим середнім діаметром і/або необроблених частинок. Також було виявлено, що використання висушеного розпиленням цукрового спирту, наприклад, маніту, наприклад, із середнім розміром частинок 300 мкм або менше, поліпшує здатність до пресування і твердість таблеток, отриманих з їх композиції.In a specific embodiment, the sugar alcohol is obtained from a spray-dried composition, for example, a mannitol composition with a high specific surface area. The use of this type of mannitol composition contributes to the even distribution of the 51P receptor modulator with mannitol in the composition. A higher surface area can be provided by a sugar alcohol, such as mannitol, prepared from particles with a smaller average diameter and/or raw particles. It has also been found that the use of a spray-dried sugar alcohol, such as mannitol, for example, with an average particle size of 300 microns or less, improves the compressibility and hardness of tablets obtained from their composition.
В одному варіанті виконання винаходу однокрапкова площа поверхні препарату цукрового спирту, наприклад, маніту становить від 1 до 7 м2/г, наприклад, від 2 до 6 м-/г або від З до 5 ме/г.In one embodiment of the invention, the single point surface area of the sugar alcohol preparation, for example, mannitol, is from 1 to 7 m2/g, for example, from 2 to 6 m-/g or from 3 to 5 me/g.
Середній розмір частинок препарату маніту може відповідно становити від 10 до 400 мкм, наприклад, від 10 до 300 мкм, наприклад, від 150 до 250 мкм. Наприклад, середній розмір частинок маніту за винаходом може становити 60 мкм, 120 мкм, 180 мкм, 200 мкм, 300 мкм або 400 мкм.The average particle size of the mannitol preparation can be from 10 to 400 μm, for example, from 10 to 300 μm, for example from 150 to 250 μm. For example, the average particle size of the mannitol according to the invention can be 60 μm, 120 μm, 180 μm, 200 μm, 300 μm, or 400 μm.
Наприклад, середній розмір частинок маніту може становити 60 мкм або маніт може являтиFor example, the average particle size of mannitol may be 60 μm or mannitol may be
Зо собою Рагпеск М200. У конкретному варіанті здійснення може бути використана суміш манітів, наприклад, суміш маніту (60 мкм) і маніту (180 мкм) або маніту (60 мкм) і маніту (120 мкм).With him Ragpesk M200. In a specific embodiment, a mixture of mannitol can be used, for example, a mixture of mannitol (60 μm) and mannitol (180 μm) or mannitol (60 μm) and mannitol (120 μm).
Наприклад, маніт може являти собою суміш маніту (200 мкм) з іншим манітом, наприклад, з манітом (180 мкм), манітом (60 мкм), манітом (120 мкм) або їх сумішами.For example, mannitol can be a mixture of mannitol (200 μm) with another mannitol, for example, with mannitol (180 μm), mannitol (60 μm), mannitol (120 μm), or mixtures thereof.
Співвідношення маніт (60 мкм): маніт (180 мкм) може варіювати, наприклад, від 1:0 до 2:0, наприклад, від 1:2 до 1:5. Наприклад, може становити приблизно 20 95 маніту (60 мкм):70 95 маніту (180 мкм); наприклад, приблизно 30 95 маніту (60 мкм):60 95 маніту (180 мкм); наприклад, приблизно 40 95 маніту (60 мкм):50 95 маніту (180 мкм).The ratio of mannitol (60 μm): mannitol (180 μm) can vary, for example, from 1:0 to 2:0, for example from 1:2 to 1:5. For example, can be approximately 20 95 mannitol (60 µm):70 95 mannitol (180 µm); for example, about 30 95 mannitol (60 µm):60 95 mannitol (180 µm); for example, about 40 95 mannitol (60 µm):50 95 mannitol (180 µm).
Співвідношення маніту (200 мкм): інший маніт (наприклад, маніт 180 мкм) може варіювати, наприклад, від 1:0 до 2:0. Наприклад, може становити приблизно 20 95 маніту (200 мкм): 80 95 інших форм маніту; наприклад, приблизно 30 95 маніту (200 мкм): 70 95 інших форм маніту; наприклад, приблизно 40 95 маніту (60 мкм): 60 95 інших форм маніту.The ratio of mannitol (200 µm): another mannitol (eg mannitol 180 µm) can vary, for example, from 1:0 to 2:0. For example, it can be about 20 95 mannitol (200 µm): 80 95 other forms of mannitol; for example, about 30 95 mannitol (200 µm): 70 95 other forms of mannitol; for example, about 40 95 mannitol (60 µm): 60 95 other forms of mannitol.
Насипна щільність маніту може становити від 0,4 до 0,6 г/мл, наприклад, від 0,45 до 0,55 г/мл.The bulk density of mannitol can be from 0.4 to 0.6 g/ml, for example from 0.45 to 0.55 g/ml.
Композиція може містити від 20 до 99,9995 мас.; наприклад, від 30 до 99,99 95 масб.; наприклад, від 40 до 99,99 95 мас.; наприклад, від 50 до 99,99 95 мас.; наприклад, 60 до 99,99 95 мас.; наприклад, від 70 до 99,99 95 мас.; наприклад, від 75 до 99,99 95 мас.; наприклад, від 20 до 60 95 мас.; наприклад, від 25 до 55 95 мас. від 30 до 50 95 мас.; наприклад, приблизно 20 95 маб.; наприклад, від 85 до 99,9 95, наприклад, від 90 до 99,5 95, наприклад, від 92 до 97 95, наприклад, від 93 до 9695 мас., цукрового спирту, наприклад, маніту, від загальної маси композиції, наприклад, кінцевого продукту, що підходить для перорального прийому або його проміжної форми. Наприклад, вона може містити, наприклад, приблизно 25 95 мас.; наприклад, приблизно 3095 мас.; наприклад, приблизно 3595 мас.; наприклад, приблизно 40 95 мас.; наприклад, приблизно 45 95 мас.; наприклад, приблизно 50 95 мас.; наприклад, приблизно 55 95 маб.; наприклад, приблизно 60 95 мас., наприклад, приблизно 70 95 мас., наприклад, приблизно 80 95 мас., наприклад, приблизно 90 95 мас., наприклад, приблизно 92 95 мас., наприклад, приблизно 94 95 мас., наприклад, приблизно 95 95 мас., наприклад, приблизно 96 95 мас., цукрового спирту, наприклад, маніту.The composition can contain from 20 to 99.9995 wt.; for example, from 30 to 99.99 95 masb.; for example, from 40 to 99.99 95 wt.; for example, from 50 to 99.99 95 wt.; for example, 60 to 99.99 95 wt.; for example, from 70 to 99.99 95 wt.; for example, from 75 to 99.99 95 wt.; for example, from 20 to 60 95 wt.; for example, from 25 to 55 95 wt. from 30 to 50 95 wt.; for example, about 20 95 mab.; for example, from 85 to 99.9 95, for example from 90 to 99.5 95, for example from 92 to 97 95, for example from 93 to 9695 wt., sugar alcohol, for example, mannitol, from the total weight of the composition, for example , the final product suitable for oral administration or its intermediate form. For example, it can contain, for example, about 25 95 wt.; for example, about 3095 wt.; for example, about 3595 wt.; for example, about 40 95 wt.; for example, about 45 95 wt.; for example, about 50 95 wt.; for example, about 55 95 mab.; for example about 60 95 wt, for example about 70 95 wt, for example about 80 95 wt, for example about 90 95 wt, for example about 92 95 wt, for example about 94 95 wt, for example about 95 to 95 wt., for example, about 96 to 95 wt., of a sugar alcohol, for example, mannitol.
Композиція переважно додатково містить змащувальну речовину. Підходящі змащувальні речовини включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, бо гліцерил пальмітостеарат, натрію стеарилфумарат, масло каноли, гідрогенізовану рослинну олію, таку як гідрогенізована касторова олія (наприклад, Сшіпа? або І цбгіжах? 101), мінеральне масло, лаурилсульфат натрію, оксид магнію, колоїдний діоксид кремнію, силіконову рідину, полієтиленгліколь, полівініловий спирт, бензоат натрію, тальк, полоксамер або суміш кожного з вищезгаданих. Наприклад змащувальна речовина містить стеарат магнію, гідрогенізовану касторову олію, мінеральне масло, колоїдний діоксид кремнію, поліеєтиленгліколь або їх суміші, наприклад, стеарат магнію, гідрогенізовану касторову олію, мінеральне масло або їх суміші. У конкретному варіанті здійснення змащувальна речовина складається зі стеарату магнію, гідрогенізованої касторової олії, мінерального масла або їх сумішей, наприклад, складається зі стеарату магнію або суміші стеарату магнію з іншою змащувальною речовиною.The composition preferably additionally contains a lubricant. Suitable lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, glyceryl palmitostearate, sodium stearyl fumarate, canola oil, hydrogenated vegetable oil such as hydrogenated castor oil (eg, Sshipa? or I cbgizhakh? 101), mineral oil, sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, colloidal silicon dioxide, silicone fluid, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium benzoate, talc, poloxamer, or a mixture of each of the above. For example, the lubricant contains magnesium stearate, hydrogenated castor oil, mineral oil, colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol, or mixtures thereof, for example, magnesium stearate, hydrogenated castor oil, mineral oil, or mixtures thereof. In a specific embodiment, the lubricant consists of magnesium stearate, hydrogenated castor oil, mineral oil or mixtures thereof, for example, consists of magnesium stearate or a mixture of magnesium stearate with another lubricant.
Композиція переважно містить від 0,01 до 5 95 мас. змащувальної речовини, наприклад, стеарату магнію, наприклад, від 0,5 до З 95 мас., від 1 до 2 95 мас., наприклад, приблизно 3 95 мас., наприклад, приблизно 2 95 мас., приблизно 1 95 мас., приблизно 0,5 95 мас. приблизно 0,05 95 мас., від загальної маси композиції.The composition preferably contains from 0.01 to 5 95 wt. of a lubricant, for example, magnesium stearate, for example, from 0.5 to C 95 wt., from 1 to 2 95 wt., for example, about 3 95 wt., for example, about 2 95 wt., about 1 95 wt., approximately 0.5 95 wt. approximately 0.05 95 wt., from the total weight of the composition.
Композиція може містити одну або більш додаткових допоміжних речовин, таких як зв'язувальна речовина. Зв'язувальна речовина може бути обрана з полівінілпіролідону, метилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози і їх сумішей. Якщо використовується, то кількість зв'язувальної речовини може становити від 1 до 8 95, наприклад, від З до 6 95 мас., від загальної маси композиції.The composition may contain one or more additional excipients, such as a binder. The binder can be selected from polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures thereof. If used, the amount of binder can be from 1 to 8 95, for example, from 3 to 6 95 wt., of the total weight of the composition.
Застосування зв'язувальної речовини збільшує міцність гранул препарату, що особливо важливо для тонкої грануляції Особливо кращими є мікрокристалічна целюлоза й метилцелюлоза, якщо потрібні висока твердість таблетки і/або більш тривалий час розпаду.The use of a binding substance increases the strength of the granules of the drug, which is especially important for fine granulation. Microcrystalline cellulose and methylcellulose are particularly preferable if high tablet hardness and/or a longer disintegration time are required.
ГідроксипропілдДелюлоза може бути краща, якщо потрібно більш швидка розпаду. Якщо використовується, то в якості додаткової зв'язувальної речовини може бути доданий ксиліт, наприклад, на додаток до мікрокристалічної целюлози, наприклад, у кількості до 30 95 мас., наприклад, до 20 95 мас.; наприклад, до 10 95 мас. цукрового спирту, наприклад, маніту або ксиліту, або їх суміші.Hydroxypropyldelulose may be better if faster disintegration is required. If used, xylitol can be added as an additional binder, for example, in addition to microcrystalline cellulose, for example, in an amount of up to 30 95 wt., for example, up to 20 95 wt.; for example, up to 10 95 wt. sugar alcohol, for example, mannitol or xylitol, or their mixtures.
Композиція за винаходом відноситься до твердої композиції, що підходить для перорального прийому, або її проміжній формі, наприклад, препарат може бути використаний для одержання твердої композиції, що підходить для перорального приймання, де композиціяThe composition according to the invention refers to a solid composition suitable for oral administration or an intermediate form thereof, for example, the drug can be used to obtain a solid composition suitable for oral administration, where the composition
Зо може бути у формі м'якого гелю, порошку, гранул або пелет, або дозованої лікарської форми, наприклад, таблетки або капсули, наприклад, таблетка, отримана сушінням заморожуванням.Zo can be in the form of a soft gel, powder, granules or pellets, or a dosage form such as tablets or capsules, such as a freeze-dried tablet.
Композиції по даному винаходу адаптовані для капсулювання в капсульні оболонки для перорального приймання, зокрема, желатинові тверді оболонки або НРМС (гіпромелоза) капсули. Наприклад, це можуть бути композиції, якими заповнюють тверді желатинові капсули, застосовуючи технологію розподілу рідини. Розчин, що містить сполука за винаходом, може бути розподілений у капсулі, яка попередньо заповнена цукровим спиртом, як визначено вище, наприклад, манітом.The compositions of this invention are adapted for encapsulation in capsule shells for oral administration, in particular, gelatin hard shells or HPMS (hypromellose) capsules. For example, these can be compositions that are used to fill hard gelatin capsules using liquid distribution technology. A solution containing a compound of the invention can be dispensed in a capsule that is pre-filled with a sugar alcohol as defined above, for example, mannitol.
Альтернативно, композиції можуть бути спресовані в таблетки. Необов'язково, таблетки можуть бути покриті, наприклад, покриттями з тальку або полісахариду (наприклад, целюлози) або гідроксипропілметилцелюлози.Alternatively, the compositions may be compressed into tablets. Optionally, the tablets may be coated, for example, with a coating of talc or polysaccharide (eg, cellulose) or hydroxypropylmethylcellulose.
Композиція за винаходом не є ін'єкційною або іншою парентеральною композицією.The composition according to the invention is not an injectable or other parenteral composition.
Якщо фармацевтична композиція представлена в одиничній дозованій лікарській формі, кожна одинична дозована форма може містити від 0,01 мг до 5 мг модулятора рецептора 51Р, наприклад, від 0,01 мг до 1 мг, наприклад, від 0,01 мг до 0,7 мг, наприклад, від 0,03 до 0,50 мг, наприклад, від 0,05 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,06 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,10 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,12 до 0,50 мг, наприклад, від 0,13 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,14 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,15 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,16 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,17 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,18 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,19 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,20 мг до 0,50 мг, наприклад, від 0,21 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,22 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,23 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,24 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,25 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,26 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,27 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,28 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,29 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,30 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,32 мг до 0,50 мг, наприклад, до 0,34 мг до 0,50 мг.If the pharmaceutical composition is presented in a unit dosage form, each unit dosage form may contain from 0.01 mg to 5 mg of the 51P receptor modulator, for example from 0.01 mg to 1 mg, for example from 0.01 mg to 0.7 mg, for example 0.03 to 0.50 mg, for example 0.05 mg to 0.50 mg, for example 0.06 mg to 0.50 mg, for example 0.10 mg to 0, 50 mg eg 0.12 to 0.50 mg eg 0.13 mg to 0.50 mg eg 0.14 mg to 0.50 mg eg 0.15 mg to 0 .50 mg, for example 0.16 mg to 0.50 mg, for example 0.17 mg to 0.50 mg, for example 0.18 mg to 0.50 mg, for example 0.19 mg up to 0.50 mg, for example, from 0.20 mg to 0.50 mg, for example from 0.21 mg to 0.50 mg, for example up to 0.22 mg to 0.50 mg, for example up to 0, 23 mg to 0.50 mg, e.g. to 0.24 mg to 0.50 mg, e.g. to 0.25 mg to 0.50 mg, e.g. to 0.26 mg to 0.50 mg, e.g. to 0.27 mg to 0.50 mg, e.g. to 0.28 mg to 0.50 mg, e.g. to 0.29 mg to 0.50 mg, e.g. eg, up to 0.30 mg to 0.50 mg, for example up to 0.32 mg to 0.50 mg, for example up to 0.34 mg to 0.50 mg.
В іншому варіанті здійснення кожна одинична дозована форма може містити від 0,01 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,02 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,03 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,06 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,10 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,12 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,13 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,14 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,15 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,16 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,17 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,18 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,20 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,22 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,25 60 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,30 мг до 0,40 мг, наприклад, від 0,35 мг до 0,40 мг.In another embodiment, each unit dosage form may contain from 0.01 mg to 0.40 mg, for example from 0.02 mg to 0.40 mg, for example from 0.03 mg to 0.40 mg, for example from 0.06 mg to 0.40 mg e.g. 0.10 mg to 0.40 mg e.g. 0.12 mg to 0.40 mg e.g. 0.13 mg to 0.40 mg e.g. , from 0.14 mg to 0.40 mg, for example from 0.15 mg to 0.40 mg, for example from 0.16 mg to 0.40 mg, for example from 0.17 mg to 0.40 mg , for example 0.18 mg to 0.40 mg, for example 0.20 mg to 0.40 mg, for example 0.22 mg to 0.40 mg, for example 0.25 60 mg to 0 .40 mg, for example, from 0.30 mg to 0.40 mg, for example, from 0.35 mg to 0.40 mg.
У додатковому варіанті здійснення кожна одинична дозована форма може містити від 0,050 мг до 0,350 мг, наприклад, від 0,050 мг до 0,325 мг, наприклад, від 0,060 мг до 0,350 мг, наприклад, від 0,060 мг до 0,325 мг, наприклад, від 0,125 мг до 0,350 мг, наприклад, від 0,125 мг до 0,325 мг.In a further embodiment, each unit dosage form may contain from 0.050 mg to 0.350 mg, for example from 0.050 mg to 0.325 mg, for example from 0.060 mg to 0.350 mg, for example from 0.060 mg to 0.325 mg, for example from 0.125 mg to 0.350 mg, for example, from 0.125 mg to 0.325 mg.
У конкретному варіанті здійснення кожна одинична дозована форма містить приблизно 0,125 мг, приблизно 0,250 мг або приблизно 0,500 мг.In a particular embodiment, each unit dosage form contains about 0.125 mg, about 0.250 mg, or about 0.500 mg.
В іншому конкретному варіанті здійснення кожна одинична дозована форма містить приблизно 0,03 мг, приблизно 0,06 мг, приблизно 0,125 мг, приблизно 0,250 мг, приблизно 0,325 мг або приблизно 0,500 мг.In another specific embodiment, each unit dosage form contains about 0.03 mg, about 0.06 mg, about 0.125 mg, about 0.250 mg, about 0.325 mg, or about 0.500 mg.
Наприклад, якщо композиція представлена в одиничній дозованій лікарській формі, кожна одинична дозована форма композиції за винаходом може містити приблизно 0,50 мг, наприклад, приблизно 0,40 мг, наприклад, приблизно 0,30 мг, наприклад, приблизно 0,25 мг, наприклад, приблизно 0,20 мг, наприклад, приблизно 0,15 мг, наприклад, приблизно 0,14 мг, наприклад, приблизно 0,13 мг, наприклад, приблизно 0,12 мг, наприклад, приблизно 0,11 мг, наприклад, приблизно 0,10 мг, наприклад, приблизно 0,06 мг, наприклад, приблизно 0,05 мг, наприклад, приблизно 0,04 мг, наприклад, приблизно 0,03 мг, наприклад, приблизно 0,02 мг, наприклад, приблизно 0,01 мг, наприклад, приблизно 0,375 мг, наприклад, 0,325 мг, наприклад, 0,175 мг, наприклад, приблизно 0,135 мг, наприклад, приблизно 0,125 мг, наприклад, приблизно 0,115 мг, наприклад, приблизно 0,105 мг.For example, if the composition is presented in a unit dosage form, each unit dosage form of the composition of the invention may contain about 0.50 mg, e.g., about 0.40 mg, e.g., about 0.30 mg, e.g., about 0.25 mg, for example about 0.20 mg, for example about 0.15 mg, for example about 0.14 mg, for example about 0.13 mg, for example about 0.12 mg, for example about 0.11 mg, for example about 0.10 mg, for example about 0.06 mg, for example about 0.05 mg, for example about 0.04 mg, for example about 0.03 mg, for example about 0.02 mg, for example about 0 .01 mg, eg, about 0.375 mg, eg, 0.325 mg, eg, 0.175 mg, eg, about 0.135 mg, eg, about 0.125 mg, eg, about 0.115 mg, eg, about 0.105 mg.
Наприклад, якщо фармацевтична композиція за винаходом представлена в одиничній дозованій формі, наприклад, являє собою капсулу або таблетку, і містить приблизно 0,06 мг, або приблизно 0,125 мг, або приблизно 0,250 мг, або приблизно 0,325 мг або приблизно 0,375 мг модулятора рецептора 51Р за винаходом, наприклад, гідрохлориду 2-аміно-2-(2-(4- октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу.For example, if the pharmaceutical composition of the invention is presented in a unit dosage form, for example a capsule or tablet, and contains about 0.06 mg, or about 0.125 mg, or about 0.250 mg, or about 0.325 mg, or about 0.375 mg of a 51P receptor modulator according to the invention, for example, 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol hydrochloride).
Композиції за винаходом проявляють гарні показники стабільності, як показано в стандартних тестах на стабільність, наприклад, проявляють стабільність протягом строку придатності до одного, двох або трьох років, і навіть більш довгий строк. Як тут визначене, стабільні фармацевтичні композиції відносяться до фармацевтичних композицій, що не містять домішок, або містять домішки в припустимій кількості, наприклад, при зберіганні при кімнатнійCompositions according to the invention show good stability indicators as shown in standard stability tests, for example, they show stability during the shelf life of up to one, two or three years, and even longer. As defined herein, stable pharmaceutical compositions refer to pharmaceutical compositions that do not contain impurities, or contain impurities in an acceptable amount, for example, when stored at room temperature
Зо температурі, зокрема згідно із правилами й вимогам Регулювальних органів охорони здоров'я.From the temperature, in particular according to the rules and requirements of the Health Regulatory Authorities.
Показники стабільності можуть бути визначені, наприклад, шляхом виміру продуктів розпаду методами ВЕРХ після зберігання протягом певних періодів часу при певних температурах, наприклад, при 20, 40 (або 60О(С і/або в умовах високої вологості.Stability indicators can be determined, for example, by measuring degradation products by HPLC methods after storage for certain periods of time at certain temperatures, for example, at 20, 40 (or 60°C and/or in conditions of high humidity.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути отримані стандартними способами, наприклад, звичайними методиками змішування, гранулювання, глазурування цукром, розчинення або ліофілізації. Методики, які можуть бути використані, відомі в даній галузі, наприклад, описані в І. Гасптап еї аІ. Тпе Тниеєогу апа Ргасіїсе ої Іпдивігіа! Рнаптасу, 3 Еа, 1986, Н. БисКег єї аЇ, Рпаптагешівзспе Тесппоіодіє, Тпіете, 1991, Надегз Напариси аег рпаптагеціівспеп Ргахів, 4" Ей. (ріпдег Мепад, 1971) і Ветіпдіоп'є Рнаптасецшіїса! бсієепсев, 1317" Ед., (Маск Рибі., Со., 1970) або більш пізніх виданнях.Pharmaceutical compositions of this invention can be obtained by standard methods, for example, by conventional methods of mixing, granulation, glazing with sugar, dissolving or lyophilization. Techniques that can be used are known in the field, for example, described in I. Gasptap ei aI. Tpe Tnieeogu apa Rgasiise oi Ipdivigia! Rnaptasu, 3 Ea, 1986, N. BysKeg eyi aY, Rpaptageshivzpe Tesppoiodie, Tpiete, 1991, Nadezhz Naparisy aeg rpaptagetsiivspep Rgahiv, 4" Ey. (ripdeg Mepad, 1971) and Vetipdiopye Rnaptasetschiisa! bsieepsev, 1317" Ed., ( Musk Rybi., So., 1970) or later editions.
В одному аспекті даний винахід відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції, де спосіб включає: (а) змішування стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, з модулятором рецептора 5І1Р; ії, необов'язково, здрібнювання і/або гранулювання отриманої суміші, (б) змішування наповнювача, наприклад, цукрового спирту, наприклад, маніту; необов'язково, здрібнювання і/або гранулювання отриманої суміші; (с) необов'язково, здрібнювання і/або гранулювання отриманої в (Б) суміші; і (4) змішування розмеленої і/або гранульованої суміші, отриманої в (Б) або (с), зі змащувальною речовиною.In one aspect, the present invention relates to a method of preparing a pharmaceutical composition, where the method includes: (a) mixing a stabilizer, for example, cyclodextrin, with a 5I1P receptor modulator; and, optionally, grinding and/or granulating the resulting mixture, (b) mixing a filler, for example, a sugar alcohol, for example, mannitol; optional, crushing and/or granulation of the obtained mixture; (c) optionally, grinding and/or granulation of the mixture obtained in (B); and (4) mixing the ground and/or granulated mixture obtained in (B) or (c) with a lubricant.
На стадії (б) наповнювач, наприклад, цукровий спирт, наприклад, маніт, може бути, необов'язково, розмелений і/або здрібнений перед додаванням до суміші, отриманої на стадії (а).In step (b), the filler, for example, a sugar alcohol, for example, mannitol, may optionally be ground and/or ground before being added to the mixture obtained in step (a).
В іншому варіанті виконання винаходу композиція за винаходом може бути отримана способом, що включає: (а) змішування стабілізатора, наприклад, циклодекстрину, з модулятором рецептора ЗІР; ії, необов'язково, здрібнювання і/або гранулювання отриманої суміші, (ат) змішування сполучного (наприклад, гідроксипропілцелюлози) за винаходом із цукровим спиртом, наприклад, манітом; і, необов'язково, здрібнювання і/або гранулювання отриманої суміші; бо (Б) змішування сумішей, отриманих на стадії (а) і (а1);In another embodiment of the invention, the composition according to the invention can be obtained by a method that includes: (a) mixing a stabilizer, for example, cyclodextrin, with a modulator of the ZIR receptor; and, optionally, grinding and/or granulating the obtained mixture, (at) mixing the binder (for example, hydroxypropyl cellulose) according to the invention with a sugar alcohol, for example, mannitol; and, optionally, grinding and/or granulation of the obtained mixture; for (B) mixing the mixtures obtained at stage (a) and (a1);
(с) необов'язково, здрібнювання і/або гранулювання отриманої в (Б) суміші; і (4) змішування розмеленої і/або гранульованої суміші, отриманої в (Б) або (с), зі змащувальною речовиною.(c) optionally, grinding and/or granulation of the mixture obtained in (B); and (4) mixing the ground and/or granulated mixture obtained in (B) or (c) with a lubricant.
При використанні цього способу досягається одержання препарату з хорошими показниками вмісту й однорідності суміші (тобто з по суті рівномірним розподілом модулятора рецептора 51Р у композиції), часом розчинення й стабільністю.When using this method, it is possible to obtain a drug with good indicators of the content and homogeneity of the mixture (that is, with essentially uniform distribution of the 51P receptor modulator in the composition), dissolution time and stability.
Модулятор рецептора 51Р, наприклад, гідрохлорид 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан- 1,3-діолу, може бути, необов'язково, мікронізований і/або попередньо просіяний, наприклад, через сита з розміром меш гнізда 400-500 мкм, перед стадією (а) для видалення грудок. Стадія змішування (а) може відповідно включати змішування модулятора рецептора 51Р і наповнювача, наприклад, цукрового спирту, наприклад, маніту в будь-якій підходящій мішалці або змішувачі з, наприклад, 100-400 обертами.A 51P receptor modulator, e.g., 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol hydrochloride), may optionally be micronized and/or prescreened, e.g., through sieves with with a nest mesh size of 400-500 µm, prior to step (a) to remove lumps. Mixing step (a) may suitably include mixing the 51P receptor modulator and an excipient such as a sugar alcohol such as mannitol in any suitable stirrer or mixer with, for example, 100-400 revolutions.
Спосіб може бути виконаний шляхом сухого змішування компонентів. У цьому варіанті здійснення стадія здрібнювання (а), (а1), або (с) може відповідно містити в собі пропущення суміші, отриманої в (а) або (ат), через сито із кращим розміром меш гнізда 400-500 мкм. Стадія (а) способу може містити в собі стадію змішування загальної кількості модулятора рецептораThe method can be performed by dry mixing of the components. In this embodiment, the grinding step (a), (a1), or (c) may, respectively, include passing the mixture obtained in (a) or (at) through a sieve with a better mesh size of 400-500 μm. Stage (a) of the method may include the stage of mixing the total amount of receptor modulator
З1Р спочатку із циклодекстрином з утворенням попередньої суміші. Потім необхідна кількість цукрового спирту додається в цю суміш.C1P first with cyclodextrin to form a preliminary mixture. Then the required amount of sugar alcohol is added to this mixture.
Стадія (а), (а1ї1) або (с) може також включати стадію додавання розчину зв'язувальної речовини, наприклад, метилцелюлози і/або ксиліту, наприклад, водного розчину, перед змішуванням. Альтернативно, зв'язувальну речовину додають у суху суміш, а воду на стадії грануляції.Step (a), (a) or (c) may also include the step of adding a solution of a binder, for example methylcellulose and/or xylitol, for example an aqueous solution, before mixing. Alternatively, the binder is added to the dry mixture, and the water is added at the granulation stage.
Розмелена суміш, отримана в (а) або (ат), необов'язково, може бути перемішана ще раз до змішування зі змащувальною речовиною. Змащувальна речовина, наприклад, стеарат магнію, переважно попередньо просівають, наприклад, через сито 800-900 мкм, перед змішуванням.The ground mixture obtained in (a) or (at) may optionally be mixed again before mixing with the lubricant. The lubricant, for example, magnesium stearate, is preferably pre-sieved, for example, through a sieve of 800-900 microns, before mixing.
Альтернативно, може використовуватися метод вологої грануляції. У цьому варіанті здійснення модулятор рецептора 51Р переважно солюбілізують у розчиннику зі стабілізатором, наприклад, циклодекстрином і розпорошують на суху суміш обраного наповнювача, наприклад, цукрового спирту, наприклад, маніту. Отримана суміш наповнювач/модулятор рецептора 51Р,Alternatively, a wet granulation method can be used. In this embodiment, the 51P receptor modulator is preferably solubilized in a solvent with a stabilizer, for example, cyclodextrin, and sprayed onto a dry mixture of a selected filler, for example, a sugar alcohol, for example, mannitol. The resulting mixture filler/modulator of the 51P receptor,
Зо наприклад, суміш цукровий спирт/модулятор рецептора 51Р, наприклад, суміш маніт/модулятор рецептора 51Р, потім може бути змішана в сухій формі з іншою зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, гідроксипропілдФелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза. Потім додають розчинник, і суміш подрібнюють, наприклад, на автоматичному грануляторі. Потім гранулят сушать і розмелюють. Розчинником може бути вода.For example, a sugar alcohol/51P receptor modulator mixture, such as a mannitol/51P receptor modulator mixture, can then be mixed in dry form with another binder such as, for example, hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose. Then a solvent is added, and the mixture is ground, for example, on an automatic granulator. Then the granulate is dried and ground. The solvent can be water.
Альтернативно, може бути використаний метод нанесення покриття розпиленням. У цьому варіанті здійснення Ю5, у формі розчину (0550), розпорошують на гранули цукру або гранули маніту, розчинник випаровують, і висушені гранули капсулюють у тверді желатинові або НРМС капсули. Розчинники для одержання розчину Ю5 можуть являти собою воду (водний) або етанол (неводний).Alternatively, a spray coating method may be used. In this embodiment, Yu5, in solution form (0550), is sprayed onto sugar granules or mannitol granules, the solvent is evaporated, and the dried granules are encapsulated in hard gelatin or HPMC capsules. Solvents for obtaining the Y5 solution can be water (aqueous) or ethanol (non-aqueous).
Необов'язково, може бути додана додаткова кількість сполучного на стадії (4) до суміші, отриманої в (Б).Optionally, an additional amount of binder in step (4) can be added to the mixture obtained in (B).
Спосіб може включати наступну стадію одержання таблеток або капсулювання суміші, отриманої в (4), наприклад, у тверду желатинову капсулу на автоматичнім устаткуванні для капсулювання. Капсули можуть бути пофарбовані або маркіровані для того, щоб придати бажаний зовнішній вигляд і зробити їх добре розпізнаваними. Барвники можуть служити для посилення розпізнавання, а також для ідентифікації капсул. Фармацевтично прийнятні барвники, як правило, включають каротиноди, оксиди заліза й хлорофіл. Переважно, капсули за винаходом маркіруються кодом.The method may include the next stage of obtaining tablets or encapsulating the mixture obtained in (4), for example, in a hard gelatin capsule on automatic equipment for encapsulation. Capsules can be painted or marked to give the desired appearance and make them well recognizable. Dyes can serve to enhance recognition as well as to identify capsules. Pharmaceutically acceptable dyes typically include carotenoids, iron oxides, and chlorophyll. Preferably, capsules according to the invention are marked with a code.
Відповідно до винаходу забезпечується спосіб одержання твердої композиції для перорального прийому 2-аміно-2-(2-(4-октилфеніл)етил|пропан-1,3-діолу у вільній формі, у фармацевтично прийнятній формі солі або у формі фосфатного похідного, що включає в себе стадії: () змішування сполуки, обраного з 2-аміно-2-(2- (4-октилфеніл)етил|пропан-1,З-діолу, його фармацевтично прийнятної солі і його фосфатного похідного, зі стабілізатором, наприклад, циклодекстрином, у розчиннику; (ії) змішування наповнювача, наприклад, цукрового спирту, до суміші, отриманої на стадії (і); (ії) додавання розчинника; (ім) гранулювання, (м) сушіння, здрібнювання, змішування, і (мі) необов'язково, таблетування або капсулювання.According to the invention, a method of obtaining a solid composition for oral administration of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol in free form, in a pharmaceutically acceptable salt form or in the form of a phosphate derivative, which includes the steps of: () mixing a compound selected from 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl|propane-1,3-diol, its pharmaceutically acceptable salt and its phosphate derivative, with a stabilizer, for example, cyclodextrin, in a solvent; (ii) mixing a filler, for example, sugar alcohol, to the mixture obtained in step (i); (ii) adding a solvent; (im) granulation, (m) drying, grinding, mixing, and (mi) optional, tableting or encapsulation.
Необов'язково, щоби зв'язувальна речовина була змішана, наприклад, у сухій формі, із сумішшю, отриманої на стадії (ії) і/або стадії (ії). У конкретному варіанті здійснення, використовуваний на стадії (ії) наповнювач, наприклад, цукровий спирт, наприклад, маніт, являє бо собою такою, отриманий сушінням з розпиленням.It is not necessary for the binder to be mixed, for example in dry form, with the mixture obtained in step (ii) and/or step (iii). In a specific embodiment, the filler used in stage (iii), for example, a sugar alcohol, for example, mannitol, is one obtained by spray drying.
При здійсненні цього способу досягається одержання препарату, що показує хороші показники вмісту й однорідності суміші (тобто по суті рівномірний розподіл лікарського засобу по всій композиції), і стабільність.When implementing this method, the drug is obtained, which shows good indicators of the content and homogeneity of the mixture (that is, essentially uniform distribution of the drug throughout the composition), and stability.
Фармацевтичні композиції по даному винаходу можуть застосовуватися як окремо, такі в комбінації з іншими активними компонентами, для лікування й профілактики станів, наприклад, як розкрито в 05 5604229, МО 97/24112, УМО 01/01978, 005 6004565, 05 6274629 і ОР-14316985, повний зміст яких включено в даний опис шляхом вказівки посилання.Pharmaceutical compositions according to the present invention can be used individually or in combination with other active components for the treatment and prevention of conditions, for example, as disclosed in 05 5604229, MO 97/24112, UMO 01/01978, 005 6004565, 05 6274629 and ОР- 14316985, the full content of which is included in this description by reference.
Зокрема, фармацевтичні композиції можуть застосовуватися для: а) лікування й запобігання відторгнення органа або трансплантата тканини, наприклад, для лікування реципієнтів трансплантатів серця, легені, комбінації серця-легені, печінки, нирки, підшлункової залози, шкіри або роговиці, і запобігання реакції "трансплантат проти хазяїна", яка іноді зустрічається після пересадження кісткового мозку; зокрема, при лікуванні відторгнення гострого або хронічного ало- і ксенотрансплатату, або при трансплантації інсулін-продукуючих клітин, наприклад, кліток панкреатичних острівців;In particular, the pharmaceutical compositions can be used to: a) treat and prevent rejection of an organ or tissue transplant, for example, to treat recipients of heart, lung, heart-lung, liver, kidney, pancreas, skin or corneal transplants, and prevent a "transplant reaction" against the host, which sometimes occurs after a bone marrow transplant; in particular, in the treatment of acute or chronic allo- and xenograft rejection, or in the transplantation of insulin-producing cells, for example, pancreatic islet cells;
Б) лікування й запобігання аутоїмунної хвороби або запальних захворювань, наприклад, тривалих хронічних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу, артриту (наприклад, ревматичного артриту), запального захворювання кишечнику, гепатиту і т. д.;B) treatment and prevention of autoimmune disease or inflammatory diseases, for example, long-term chronic diseases, for example, multiple sclerosis, arthritis (for example, rheumatoid arthritis), inflammatory bowel disease, hepatitis, etc.;
Розсіяний склероз може ухвалювати кілька форм із новими симптомами, що проявляються або в дискретних атаках (рецидивні форми), або повільно наростаючими протягом довгого часу (прогресуючі форми). Як тут визначене, до розсіяного склерозу без обмеження відносяться ремітуючий-рецидивний розсіяний склероз (ЕКМ5) або первинно-прогресуючий розсіяний склероз (РРМ5), наприклад, ККМ5.Multiple sclerosis can take several forms with new symptoms appearing either in discrete attacks (relapsing forms) or slowly increasing over a long period of time (progressive forms). As defined herein, multiple sclerosis includes, without limitation, relapsing-remitting multiple sclerosis (RPM5) or primary progressive multiple sclerosis (PRM5), such as CPM5.
Відповідно до даного винаходу, терміни "лікування" або "лікувати" відносяться або до профілактичних, або превентивним заходам, а також до лікування або зміни стану захворювання, включаючи лікування пацієнтів с ризиком виникнення захворювання або порушення, або з підозрою на ризик виникнення захворювання або порушення, а також пацієнтів, які вже хворі або були діагностовані, як такі, що мають захворювання або порушення.In accordance with the present invention, the terms "treatment" or "treat" refer to either prophylactic or preventive measures, as well as to the treatment or modification of a disease state, including the treatment of patients at risk of developing a disease or disorder, or suspected of being at risk of developing a disease or disorder , as well as patients who are already sick or have been diagnosed as having a disease or disorder.
Як тут визначене, лікування розсіяного склерозу без обмеження відноситься до зниження частоти клінічних загострень, затримці прогресування симптомів або порушень, асоційованих зAs defined herein, treatment of multiple sclerosis refers without limitation to reducing the frequency of clinical exacerbations, delaying the progression of symptoms or impairments associated with
Зо розсіяним склерозом, або затримці настання фізичного порушення здоров'я, викликаного розсіяним склерозом.With multiple sclerosis, or delayed onset of physical impairment caused by multiple sclerosis.
Симптоми або порушення, асоційовані з розсіяним склерозом, охоплюють неврологічні симптоми, порушення фізичного й когнітивного здоров'я, а також психоневрологічні порушення.Symptoms or impairments associated with multiple sclerosis include neurological symptoms, physical and cognitive impairments, and psychoneurological impairments.
Відповідно, у додаткових аспектах даний винахід забезпечує: 1. Композицію, як визначено вище, для застосування для лікування або запобігання захворювання або стану, як визначено вище. 2. Спосіб лікування суб'єкта, що потребує імуномодуляції, який включає введення суб'єктові ефективної кількості композиції, як визначено вище.Accordingly, in additional aspects, the present invention provides: 1. A composition as defined above for use in the treatment or prevention of a disease or condition as defined above. 2. A method of treating a subject in need of immunomodulation, comprising administering to the subject an effective amount of the composition as defined above.
З. Спосіб лікування або запобігання захворюванню або стану, як визначено вище, що включає введення суб'єктові композиції, як визначено вище. 4. Застосування фармацевтичної композиції, як визначено вище, для одержання лікарського засобу для запобігання або лікування захворювання або стану, як визначено вище.C. A method of treating or preventing a disease or condition as defined above, comprising administering to a subject a composition as defined above. 4. Use of a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicinal product for the prevention or treatment of a disease or condition as defined above.
Винахід далі буде розкритий у наступних конкретних варіантах здійснення.The invention will be further disclosed in the following specific embodiments.
Приклад 1Example 1
ЕТУ720 розчиняли у воді для одержання приблизно 20 відсоткового розчину (розчин А). НР- (СО розчиняли у воді для одержання приблизно 15 відсоткового розчину (розчин В). Маніт додавали в гранулятор з малим зусиллям зрушення і розпиляли розчини А і В. У такий спосіб отриману гранульовану масу сушили на лотковій сушарці при 60(С. Висушені гранули потім розмелювали на млині Егем/й із ситами 18 меш. Розмелені гранули змішували зі стеаратом магнію в ємності мішалки.ETU720 was dissolved in water to obtain an approximately 20 percent solution (solution A). НР-(СО) was dissolved in water to obtain an approximately 15 percent solution (solution B). Mannitol was added to the granulator with a small shear force and solutions A and B were atomized. The granulated mass obtained in this way was dried on a tray dryer at 60°C. Dried granules then it was ground on an Egem/y mill with sieves of 18 mesh.The ground granules were mixed with magnesium stearate in the container of the mixer.
Змащені гранули пресували для одержання таблеток з бажаною дозою 0,04 мг, і потім капсулювали для одержання дози 0,125 мг, що містить:The lubricated granules were pressed to obtain tablets with the desired dose of 0.04 mg, and then encapsulated to obtain a dose of 0.125 mg containing:
Таблиця 1Table 1
Компоненти Кількість (мг) на міні- Кількість (мг) на капсулу таблетку 0,040 мг 125 мгComponents Amount (mg) per mini- Amount (mg) per capsule tablet 0.040 mg 125 mg
ЕТУ720 Не! 0,0448 0,140ETU720 No! 0.0448 0.140
Маніт ОБР 3,755 11,735Manit OBR 3,755 11,735
Гідроксипропіл-бета-циклодекстрин (НР-В СО) 0,120 0,375 ооо 0и25 1,0 частини ЕТУ720 еквівалентні 1,119 частинам солі ЕТУ720 Нсі.Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-B CO) 0.120 0.375 ooo 0y25 1.0 parts of ETU720 are equivalent to 1.119 parts of ETU720 Nsi salt.
Приклад 2Example 2
Композицію з гідрокси-бета-дциклодекстрином за прикладом 1 використовували для одержання порошкової маси для одержання міні-таблеток і капсул.The composition with hydroxy-beta-dcyclodextrin according to example 1 was used to obtain a powder mass for obtaining mini-tablets and capsules.
Таблиця 2Table 2
Результати дослідження однорідності суміші по загальній кількості продуктів розкладанняThe results of the study of the homogeneity of the mixture in terms of the total amount of decomposition products
У ЕТУ720 Загальне Масовий баланс Діапазон/СереднєIn ETU720 General Mass Balance Range/Avg
Обмірюваний розкладання 50117775 ниThe measured decomposition is 50117775 ny
У таблиці 2 показані результати однорідності для отриманої суміші з ВО 2,3 95, що показують відсутність проблем сегрегації після фінального змішування. Отриману суміш потім пресують у міні-таблетки й капсулюють.Table 2 shows the results of homogeneity for the resulting mixture with a 2.3 95 VO, showing the absence of segregation problems after final mixing. The resulting mixture is then pressed into mini-tablets and encapsulated.
Маса спресованих таблеток становить 4 мг, з дозою, що доставляється, 40 мікрограмів лікарського засобу.The weight of compressed tablets is 4 mg, with a delivered dose of 40 micrograms of the drug.
Таблиця ЗTable C
Стабільність у різних умовах, включаючи умови з навантаженням 502С/75 55АНStability in various conditions, including conditions with a load of 502С/75 55АН
Умови стабільності/Часовий о ЕТУ720 Загальне Масовий баланс інтервал Обмірюваний розкладання с НР-Д- | Без СО | с НР-Д- | Без СО | с НР-Д- | Без СО (68) (68) (68) 5О0-75 95 ВН/12 тижнів 104,25 | 100,23 106,7. | 1072 250/60 95 ВН/4 тижня 100,20 93,86 101,4Conditions of stability/Time about ETU720 General Mass balance interval Measured decomposition with НР-Д- | Without CO | with NR-D- | Without CO | with NR-D- | Without SO (68) (68) (68) 5О0-75 95 ВН/12 weeks 104.25 | 100.23 106.7. | 1072 250/60 95 VN/4 weeks 100.20 93.86 101.4
СОо-циклодекстрин.COo-cyclodextrin.
Дані нижче показують, що загальна кількість продукту розкладання склала 1,4 965 при 50(С/75 95 КЕН протягом 4 тижнів у препараті з НР- (СО.The data below show that the total amount of decomposition product was 1.4 965 at 50(C/75 95 KEN for 4 weeks in the drug with HP- (CO.
Капсули, отримані капсулюванням з масою заповнення 14 мг, з дозою 125 мікрограмів кожна. У таблиці 4 показані загальні дані по стабільності в різних умовах, включаючи умови з навантаженням 59(С/75 95 КН (відносна вологість).Capsules obtained by encapsulation with a filling mass of 14 mg, with a dose of 125 micrograms each. Table 4 shows general data on stability in various conditions, including conditions with a load of 59(C/75 95 KN (relative humidity).
Таблиця 4Table 4
Умови стабільності/Час о ЕТУ720 Загальне Масовий баланс обмірюваний розкладанняStability conditions/Time o ETU720 General Mass balance measured decomposition
Номер партії с НР-Д- Без СО | с НР-Д- | Без СО | сНР-Д- ) Без СО (ФВ) (ФВ) (ФВ) 5О0-сухий/2 тиждень 111,07 110,98 0,2 111,1 111,2 500-75 96 ВН/2 тиждень 108,94 106,09 109,2 106,8 50/12 тиждень 110,75 109,89 111,2 110,0 250/60 956 КН/12 тижнів 113,01 112,46 0,3 «/00 113,3 112,5 5ОЮ-Сухий/12 тижнів 110,47 106,29 110,9 107,4 50-75 908 Н/12 тижнів 104,25 100,23 106,7 107,2Lot number c NR-D- Without CO | with NR-D- | Without CO | сНР-Д- ) Without SO (FV) (FV) (FV) 5О0-dry/2 week 111.07 110.98 0.2 111.1 111.2 500-75 96 ВН/2 week 108.94 106, 09 109.2 106.8 50/12 week 110.75 109.89 111.2 110.0 250/60 956 KN/12 weeks 113.01 112.46 0.3 «/00 113.3 112.5 5ОЮ -Dry/12 weeks 110.47 106.29 110.9 107.4 50-75 908 N/12 weeks 104.25 100.23 106.7 107.2
Дані показують, що загальна кількість продукту розкладання в препараті з НР- (СО склало 102,5 95.The data show that the total amount of the decomposition product in the preparation with НР- (СО) was 102.5 95.
Результати стабільності, як у таблетках, так і в капсулах, демонструють поліпшену стабільність ЕТУ720 у фармацевтичному продукті.The stability results, both in tablets and capsules, demonstrate the improved stability of ETU720 in the pharmaceutical product.
Приклад ЗExample C
Тверді желатинові капсули, що містять ЕТУ720, готували в такий спосіб: НР-СО і ЕТУ720 розчиняли у воді для одержання приблизно 20 відсоткового розчину (розчин А). НРС розчиняли у воді для одержання приблизно 7 відсоткового розчину (розчин В). Маніт додавали в сушарку з киплячим шаром і розпилювали розчини А і В. Потім гранульовану масу сушили при встановленій вхідній температурі 65(С у сушарці з киплячим шаром. Потім висушені гранули розмелювали на млині Егем/й із ситами 18 меш. Розмелені гранули змішували зі стеаратом магнію в ємності мішалки. Змащені гранули капсулювали з одержанням бажаної дози 0,03 мг.Hard gelatin capsules containing ETU720 were prepared as follows: HP-CO and ETU720 were dissolved in water to obtain an approximately 20 percent solution (solution A). NRS was dissolved in water to obtain an approximately 7 percent solution (solution B). Mannitol was added to a fluidized bed dryer and solutions A and B were sprayed. Then the granulated mass was dried at a set inlet temperature of 65°C in a fluidized bed dryer. Then the dried granules were ground on an Egem/y mill with 18 mesh sieves. The ground granules were mixed with stearate magnesium in a stirrer container.The lubricated granules were encapsulated to yield the desired dose of 0.03 mg.
Аналогічну методику використовували для одержання інших капсул, компоненти яких зазначені нижче:A similar technique was used to obtain other capsules, the components of which are listed below:
Таблиця 5Table 5
Композиція ЕТУ720, капсули на 0,03, 0,06 мг, 0,125 мгі 0,25 мгETU720 composition, capsules for 0.03, 0.06 mg, 0.125 mg and 0.25 mg
Компонент 0,03 мг 0,06 мг 0,125 мг 0,25 мг капсула (мг) | капсула (мг) | капсула (мг) |) капсула (мг)Component 0.03 mg 0.06 mg 0.125 mg 0.25 mg capsule (mg) | capsule (mg) | capsule (mg) |) capsule (mg)
ЕТУ720 Не! 0,0336 0,0671 0,140 0,280ETU720 No! 0.0336 0.0671 0.140 0.280
Гідроксипропілцелюлоза 0,438 0,875 0,875 1,760Hydroxypropyl cellulose 0.438 0.875 0.875 1.760
Гідроксипропіл-бета-циклодекстрин 0,145 0,289 0,301 0,603 025 02500 0,25 0,500 зве 20210001Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 0.145 0.289 0.301 0.603 025 02500 0.25 0.500 zve 20210001
Маса капсульного заповнюваного (теоретична маса) 12,50 25,00 25,00 50,00 "Співвідношення молекулярної маси ЕТУ720 Несі ії основи ЕТУ720 становить приблизно від 1112 до 1,0. 23 рослинної сировини. зВикористовується для цілей гранулювання і вилучається в процесі.Weight of capsule aggregate (theoretical weight) 12.50 25.00 25.00 50.00 "The ratio of the molecular weight of ETU720 Carrier and ETU720 base is approximately 1112 to 1.0. 23 plant material. It is used for granulation purposes and is removed in the process.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161470747P | 2011-04-01 | 2011-04-01 | |
| PCT/US2012/031340 WO2012135561A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-03-30 | Formulations comprising 2 -amino- 2- [2- (4 - octylphenyl) ethyl] propane -1, 3 - diol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112857C2 true UA112857C2 (en) | 2016-11-10 |
Family
ID=57445209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201310656A UA112857C2 (en) | 2011-04-01 | 2012-03-30 | PREPARATION CONTAINING 2-AMINO-2- [2- (4-OCTYLPHENYL) ETHYL] PROPANE-1,3-DIOOL |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR124661A2 (en) |
| UA (1) | UA112857C2 (en) |
-
2012
- 2012-03-30 UA UAA201310656A patent/UA112857C2/en unknown
-
2022
- 2022-01-17 AR ARP220100085A patent/AR124661A2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR124661A2 (en) | 2023-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA027721B1 (en) | Formulations comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol | |
| TWI670086B (en) | Ferric citrate dosage forms | |
| EP3027174B1 (en) | Pharmaceutical compositions of fingolimod | |
| EP3424499B1 (en) | A pharmaceutical composition for neuropathic pain | |
| PT2068838E (en) | Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel | |
| US20210401748A1 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| CN114748428A (en) | High drug-loading-rate cariprazine hydrochloride long-acting sustained-release microsphere and preparation method thereof | |
| UA112857C2 (en) | PREPARATION CONTAINING 2-AMINO-2- [2- (4-OCTYLPHENYL) ETHYL] PROPANE-1,3-DIOOL | |
| RU2476208C2 (en) | Stable pharmaceutical composition of water-soluble salt of vinorelbine | |
| NZ615023B2 (en) | Formulations comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol | |
| SK11072000A3 (en) | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects | |
| WO2024085821A1 (en) | Content uniformity of teriflunomid in pharmaceutical dosage forms | |
| KR20160059442A (en) | Novel formulation of cilostazol, a quinolinone-derivative used for alleviating the symptom of intermittent claudication in patients with peripheral vascular disease | |
| TWI429428B (en) | Ferric citrate dosage forms | |
| TWI525086B (en) | Pharmaceutical composition containing dronedarone | |
| JP2022545822A (en) | Thidamide pharmaceutical composition, its preparation method and its application | |
| CZ20002675A3 (en) | Extended release tiagabine formulations with reduced side effects |