UA112726C2 - NEW MIRTAZAPINE THERAPEUTIC COMBINATIONS FOR PAIN APPLICATIONS - Google Patents
NEW MIRTAZAPINE THERAPEUTIC COMBINATIONS FOR PAIN APPLICATIONS Download PDFInfo
- Publication number
- UA112726C2 UA112726C2 UAA201509384A UAA201509384A UA112726C2 UA 112726 C2 UA112726 C2 UA 112726C2 UA A201509384 A UAA201509384 A UA A201509384A UA A201509384 A UAA201509384 A UA A201509384A UA 112726 C2 UA112726 C2 UA 112726C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pain
- mirtazapine
- tizanidine
- treatment
- combination
- Prior art date
Links
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title description 52
- 230000036407 pain Effects 0.000 title description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 7
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 4
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061991 Grimacing Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027783 Moaning Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Natural products COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 description 1
- 229940057857 capsin Drugs 0.000 description 1
- JBFKSLZFABCEAI-UHFFFAOYSA-N capsin Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O1)C2CCC3(CO)C2C(O)CC4C5(C)CCC(OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(C)(C)C5CCC34C JBFKSLZFABCEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі медицини, і стосується фармацевтичної комбінації для лікування при больових розладах як твердої лікарської форми для перорального введення, яка містить Міртазапіну 5-50 мг та Тизанідину 0,5-6 мг при їх співвідношенні 20:1-5:1 і фармацевтично прийнятний носій.The invention relates to medicine, and relates to a pharmaceutical combination for the treatment of pain disorders as a solid oral dosage form containing Mirtazapine 5-50 mg and Tizanidine 0.5-6 mg at a ratio of 20: 1-5: 1 and pharmaceutical acceptable carrier.
Description
Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до психофармакології, психоневрології, зокрема для лікування розладів, пов'язаних з больовими відчуттями.The invention relates to the field of medicine, namely to psychopharmacology, psychoneurology, in particular to the treatment of disorders associated with pain sensations.
Біль, а зокрема, хронічний біль - це больовий синдром, який протягом тривалого періоду часу є причиною дискомфорту у людини. Тривалість цього інтервалу часу є величиною відносною, і не дозволяє конкретно вказати період, коли біль гострий переходить в біль хронічний. Хронічний біль є кінцевим результатом цілого ряду фізіологічних, психологічних і, навіть, соціальних процесів. Ці біопсихосоціальні компоненти хронічного болю взаємодіють і більше того, впливають один на одного.Pain, and in particular, chronic pain, is a pain syndrome that causes discomfort in a person over a long period of time. The duration of this time interval is a relative value and does not allow to specifically indicate the period when acute pain turns into chronic pain. Chronic pain is the end result of a number of physiological, psychological and even social processes. These biopsychosocial components of chronic pain interact and, moreover, influence each other.
За даними Маїпем/ І ежом/й;, (М.О. Сіїпіса! Ав5осіаге Ргоїеззог ої Апезіпезіооду еїагеAccording to Maipem/ I ezhom/y;, (M.O.
Опімегейу ої Мем МоїкК Неайй 5сіепсе Сепіег аї ВгооКІуп), перманентна ноцицептивна стимуляція призводить до нейрофізіологічних реакцій у відповідь. Які в свою чергу можуть запустити ланцюг психологічних реакцій, а психологічні зміни, які при цьому виникають, можуть вплинути на нейрофізіологічну систему організму, прискорюючи або сповільнюючи проведення ноцицептивних імпульсів. Соціальні фактори навколишнього середовища, такі як стрес, увага і турбота з боку оточуючих, фінансова компенсація витрат на перебування в лікарні, можуть значною мірою впливати на рівень інтенсивності больових відчуттів, що сприймаються пацієнтом. Стрес і травма виражено впливають на перцепцію болю і можуть загострити больові відчуття.Opimegeyu oi Mem MoikK Neay 5siepse Sepieg ai VgooKIup), permanent nociceptive stimulation leads to neurophysiological reactions in response. Which, in turn, can trigger a chain of psychological reactions, and the psychological changes that occur at the same time can affect the neurophysiological system of the body, speeding up or slowing down the conduction of nociceptive impulses. Social factors of the environment, such as stress, attention and care from others, financial compensation for the costs of hospital stay, can significantly affect the level of intensity of pain sensations perceived by the patient. Stress and trauma significantly affect the perception of pain and can exacerbate pain sensations.
Інтенсивні нейропатичні болі можуть стати серйозною проблемою. У нормальних умовах пошкодження нервів, що передають ноцицептивний сигнал, призводить до того, що сигнал далі не проходить і біль не сприймається. Але, при ураженні сенсорних шляхів у багатьох випадках виникає парадоксальна реакція. Чутливість до больових стимулів не падає, навпаки, відзначаються спонтанні болі. Це пов'язано з тим, що в подібній ситуації пошкодження викликає деаферентацію (переривання аферентної іннервації) спинальних нейронів, які проводять больові імпульси, і деяким певним чином, підвищує активність цих нейронів. Таким чином, пацієнт може відчувати біль в денервованих областях. Зазвичай нейропатичний біль має пекучий або колючий характер. Пацієнти скаржаться на дивні відчуття під шкірою, як ніби щось розривається, свербить, або як ніби під шкірою знаходяться "шпильки і голки". Одночасно з цим відзначаються парестезії і пароксизми різких "Ударів електричним струмом". Пацієнти часто визнають, що біль, який вони відчувають, є ненормальним, патологічним. Клінічні приклади нейропатичного болю включають в себе симпатично підтримуваний біль (СПБ), рефлекторну симпатодистрофію (РСД), постгерпетичну невралгію, фантомні болі в кінцівках і авульсію плечового сплетіння.Intense neuropathic pain can become a serious problem. Under normal conditions, damage to the nerves that transmit the nociceptive signal leads to the fact that the signal does not pass further and pain is not perceived. However, when sensory pathways are affected, a paradoxical reaction occurs in many cases. Sensitivity to painful stimuli does not decrease, on the contrary, spontaneous pains are noted. This is due to the fact that in such a situation, the damage causes deafferentation (interruption of afferent innervation) of spinal neurons that conduct pain impulses, and in a certain way, increases the activity of these neurons. Thus, the patient may feel pain in the denervated areas. Usually, neuropathic pain has a burning or stabbing character. Patients complain of strange sensations under the skin, as if something is tearing, itching, or as if there are "pins and needles" under the skin. At the same time, paresthesias and paroxysms of sharp "Electric shocks" are noted. Patients often recognize that the pain they feel is abnormal, pathological. Clinical examples of neuropathic pain include sympathetically assisted pain (SPA), reflex sympathetic dystrophy (RSD), postherpetic neuralgia, phantom limb pain, and brachial plexus avulsion.
Терміном "симпатично підтримуваний біль" (СПБ) позначаються болі, які обумовлені порушенням функцій симпатичних еферентних волокон. Рефлекторна симпатодистрофія являє собою посттравматичний больовий синдром, який реалізується і підтримується за участю автономної нервової системи. Проте в деяких випадках в анамнезі можуть бути вказівки лише на мінімальну травму або на її повну відсутність, а пошкодження нерва (каузалгії) може і не бути.The term "sympathetically supported pain" (SPB) refers to pain that is caused by a violation of the functions of sympathetic efferent fibers. Reflex sympathodystrophy is a post-traumatic pain syndrome that is implemented and maintained with the participation of the autonomic nervous system. However, in some cases, the anamnesis may indicate only minimal trauma or its complete absence, and nerve damage (causalgia) may not be present.
У 90-9595 випадків СПБ обумовлено травмою (наприклад, хірургічною травмою або ушкодженнями, отриманими в результаті здавлення або розриву). Серед інших причин розвитку синдрому СПБ зазначимо такі, як ятрогенне пошкодження нерва (наприклад, туга гіпсова пов'язка); пункція вени або внутрішньом'язова ін'єкція; опіки; інфекційний процес; екстракція зуба; або порушення мозкового кровообігу.In 90-9595 cases of SPS, it is due to trauma (eg, surgical trauma or injuries resulting from compression or laceration). Among other causes of the development of SPB syndrome, we note such as iatrogenic damage to the nerve (for example, a tight plaster bandage); venipuncture or intramuscular injection; burns; infectious process; tooth extraction; or impaired cerebral circulation.
Периферична а-адренергічна активність при синдромі симпатично підтримуваному болю.Peripheral α-adrenergic activity in sympathetically supported pain syndrome.
Після певних видів травм відбувається підвищення а 1-адренергічної сенситивності шкірних ноцицепторів, причому одночасно з цим вони починають сильніше реагувати на активність симпатичних еферентних волокон. Симпатична еферентна імпульсація підтримує згадані шкірні ноцицептори в стані постійної підвищеної активності, а це призводить до того, що центральні нейрони, що сигналізують про біль, перебувають у стані перманентної гіперсенситизації. У зв'язку з цим стимуляція механорецепторів з низьким порогом збудливості призводить до виникнення больових відчуттів, чого в нормальних умовах не відбувається. Вхідна ноцицептивна імпульсація від шкірних ноцицепторів, яка обумовлена еферентною симпатичною активністю, підтримує стан центральної сенситизації. Коли імпульсація, що виходить від механорецепторів, досягає сенситизованих центральних нейронів, виникає біль. У більш пізніх стадіях синдрому СПБ ноцицептори перебувають у стані сенситизації навіть тоді, рівень звільнення нейротрансмітерів в симпатичній нервовій системі не перевищує нормальних величин.After certain types of injuries, there is an increase in α1-adrenergic sensitivity of skin nociceptors, and at the same time, they begin to respond more strongly to the activity of sympathetic efferent fibers. Sympathetic efferent impulses maintain the aforementioned skin nociceptors in a state of constant increased activity, and this leads to the fact that the central neurons that signal pain are in a state of permanent hypersensitivity. In this regard, stimulation of mechanoreceptors with a low threshold of excitability leads to pain sensations, which does not occur under normal conditions. Incoming nociceptive impulse from skin nociceptors, which is caused by efferent sympathetic activity, supports the state of central sensitization. When the impulse coming from the mechanoreceptors reaches the sensitized central neurons, pain occurs. In the later stages of SPB syndrome, nociceptors are in a state of sensitization even when the level of release of neurotransmitters in the sympathetic nervous system does not exceed normal values.
На сьогоднішній день патофізіологія симпатодистрофій залишається неясною.To date, the pathophysiology of sympathodystrophies remains unclear.
Особливе місце серед больових синдромів займають вісцералгії. Так звані болі, при патологічному функціонування внутрішніх органів, іннервація яких забезпечується вегетативною нервовою системою. Відомо, що центральні нервові апарати, які проводять, аналізують і пригнічують больові відчуття - загальні для вегетативної і соматичної нервових систем.Visceralgias occupy a special place among pain syndromes. So-called pains, with pathological functioning of internal organs, the innervation of which is provided by the autonomic nervous system. It is known that the central nervous apparatus that conducts, analyzes and suppresses pain sensations is common to the autonomic and somatic nervous systems.
Ймовірно саме ці болі, забезпечуються порушеною функцією симпатичних еферентних волокон "симпатопідтримувана біль (СПБ) Слід підкреслити, що вегетативні болі (вегеталгії) не обмежуються вісцералгіями і можуть проявлятися симпаталгічними синдромами на обличчі, кінцівках і тулубі.It is likely that these pains are provided by the impaired function of sympathetic efferent fibers, "sympathetically supported pain (SPB). It should be emphasized that vegetative pains (vegetalgias) are not limited to visceral pains and can manifest themselves as sympathalgic syndromes on the face, limbs, and trunk.
У багатьох випадках пацієнти з хронічним больовим синдромом стають занадто підлеглими і залежними. Вони вимагають до себе більшої уваги, відчувають себе серйозно хворими, починають більше відпочивати і знімають з себе відповідальність за виконання деяких обов'язків. Це перешкоджає процесу одужання і затягує його. Додаткові характерні ознаки хронічного больового синдрому (ХБС): 1) увага страждаючого постійно зосереджена на болі, 2) постійні скарги на біль, 3) драматизація своїх больових відчуттів і виражена демонстрація, що хворий (наприклад, корчить гримаси, охає, стогне, кульгає), 4) використання великої кількості різноманітних лікарських засобів, 5) почастішання звернень за медичною допомогою, 6) синдром Мюнхгаузена, коли вони наполегливо спонукають лікаря до все нових досліджень або втручань, та 7) сімейні відносини мають негативну динаміку. Близькі пацієнта з ХБС також відчувають занепокоєння, депресію і страх.In many cases, patients with chronic pain syndrome become too dependent and dependent. They demand more attention, feel seriously ill, begin to rest more and relieve themselves of responsibility for the performance of some duties. This hinders the healing process and prolongs it. Additional characteristic signs of chronic pain syndrome (CHS): 1) the sufferer's attention is constantly focused on pain, 2) constant complaints about pain, 3) dramatization of his pain sensations and a pronounced demonstration that he is sick (for example, grimacing, yawning, moaning, limping) . Relatives of patients with CHD also experience anxiety, depression, and fear.
Для лікування та попередження больових синдромів використовують різні препарати: - препарати, що впливають на синтез простагландинів (ненаркотичні анальгетики, парацетамол, нестероїдні протизапальні препарати - НПЗП); - речовини Р, які забезпечують зниження концентрації (препарати стручкового перцю для зовнішнього застосування - капсаїцин, капсин та ін.); - локальні анестетики; - опіати; - препарати, що впливають на ГАМК-ергічні структури (баклофен, сирдалуд, габапентин); - протисудомні препарати (карбамазепін, вальпроати, бензодіазепіни та ін.); - препарати - агоністи альфаг-адренорецепторів;For the treatment and prevention of pain syndromes, various drugs are used: - drugs affecting the synthesis of prostaglandins (non-narcotic analgesics, paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAIDs); - substances P, which ensure a decrease in concentration (capsicum preparations for external use - capsaicin, capsin, etc.); - local anesthetics; - opiates; - drugs affecting GABA-ergic structures (baclofen, sirdalud, gabapentin); - anticonvulsant drugs (carbamazepine, valproate, benzodiazepines, etc.); - drugs - agonists of alpha-adrenergic receptors;
Зо блокатори зворотного захоплення серотоніну, наприклад, амітриптилін; - антидепресанти.Serotonin reuptake blockers, for example, amitriptyline; - antidepressants.
Для розробки більш ефективних методів усунення та попередження болю здійснюються спроби комбінування різних груп препаратів. Проте в даний час таких комбінацій знайдено небагато. Це пов'язано зокрема з розвитком різних побічних ефектів при комбінованому впливі.In order to develop more effective methods of eliminating and preventing pain, attempts are being made to combine different groups of drugs. However, at present, few such combinations have been found. This is due, in particular, to the development of various side effects with combined exposure.
Відомі комбінації для лікування головного болю, що містить парацетамол або нестероїдний протизапальний лікарський засіб (НПЗ33) або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, і міртазапін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват, необов'язково в сполученні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (заявка КИО2002129356А, опубл. 27.03.2004). Дане рішення має вузьку сферу застосування.Known combinations for the treatment of headache containing paracetamol or a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID33) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers (application KIO2002129356A, published on March 27, 2004). This decision has a narrow scope of application.
Відома комбінація, що містить міртазапін і зонісамід, використовувана при лікуванні розладів, таких як депресія, шизофренія, тривожних розладів, пов'язаних зі сном, порушень дихання, безсоння, мігрень, хронічні ГЕН (головний біль напруги), припливи, болі в попереку; невропатичні болі і функціональні соматичні синдроми (заявка РСТ М/О2006055854 (А2), опубл. 2006-05-26).A known combination containing mirtazapine and zonisamide, used in the treatment of disorders such as depression, schizophrenia, anxiety disorders related to sleep, breathing disorders, insomnia, migraine, chronic GEN (tension headache), hot flashes, lower back pain; neuropathic pain and functional somatic syndromes (PCT application M/O2006055854 (A2), publ. 2006-05-26).
В якості найбільш близького аналога може бути вказана комбінація, що містить альфа-2 агоністи рецептора в концентрації, ефективної для отримання терапевтичного ефекту і альфа-2 антагоністи адренергічних рецепторів у концентраціях, здатних ефективно посилювати терапевтичний ефект альфа-2 агоністів рецептора (052008020076 (А1) - 2008-01-24). В якості стану, при якому потрібне введення такої комбінації, може бути біль, гіпертонія, глаукома, закладеність носа, занепокоєння або симптоми відміни опіоїдів. Серед великого ряду агоністів згаданий Тизанідин, а серед ряду антагоністів згаданий міртазапін. Завдання, яке вирішується при створенні даної комбінації - запобігання побічних ефектів і толерантності до терапії агоніста, таких як седативний ефект у клонідину, а також залежність, за рахунок використання ультранизьких доз антагоніста. Відсутня вказівка на спільне введення конкретно комбінації міртазапіну і тизанідину з перевагами для лікування конкретного стану - больового та можливості запобігання побічних ефектів антагоністів при використанні їх у вигляді твердих оральних форм у певних співвідношеннях.As the closest analogue, a combination containing alpha-2 receptor agonists in a concentration effective for obtaining a therapeutic effect and alpha-2 antagonists of adrenergic receptors in concentrations capable of effectively enhancing the therapeutic effect of alpha-2 receptor agonists (052008020076 (А1) - 2008-01-24). A condition requiring administration of such a combination may include pain, hypertension, glaucoma, nasal congestion, anxiety, or opioid withdrawal symptoms. Tizanidine is mentioned among a large number of agonists, and Mirtazapine is mentioned among a number of antagonists. The task that is solved when creating this combination is to prevent side effects and tolerance to agonist therapy, such as the sedative effect of clonidine, as well as addiction, due to the use of ultra-low doses of the antagonist. There is no indication for the joint administration of a specific combination of mirtazapine and tizanidine with advantages for the treatment of a specific condition - pain and the possibility of preventing side effects of antagonists when using them in the form of solid oral forms in certain ratios.
Завданням цього винаходу є розробка нового більш ефективного засобу для попередження і лікування больового розладу, який добре переноситься пацієнтами.The task of the present invention is to develop a new, more effective tool for the prevention and treatment of pain disorders, which is well tolerated by patients.
Завдання вирішується новою терапевтичною комбінацією Міртазапіну, що містить в якості другого активного агента Тизанідин, до фармацевтичних композицій, що містять зазначені комбінації у вигляді твердих пероральних лікарських форм, і до їх застосування в лікуванні або профілактиці болю при психорганічних, неврологічних, ноцептивних, травматичних та інших соматоморфних розладах. При цьому комбінація Міртазапіну і Тизанідину застосовується в єдиній твердій лікарській формі, в якій Міртазапін міститься в кількості 5 мг-50 мг; Тизанідин в кількості 0,5-бмг при їх співвідношенні 20:1-5:1.The task is solved by a new therapeutic combination of Mirtazapine, containing as a second active agent Tizanidine, to pharmaceutical compositions containing the specified combinations in the form of solid oral dosage forms, and to their use in the treatment or prevention of pain in psychoorganic, neurological, nociceptive, traumatic and other somatomorphic disorders. At the same time, the combination of Mirtazapine and Tizanidine is used in a single solid dosage form, in which Mirtazapine is contained in the amount of 5 mg-50 mg; Tizanidine in the amount of 0.5-bmg with their ratio of 20:1-5:1.
Міртазапін розкритий в патенті США Ме4062848. Відомий як лікарський препарат для лікування депресії і тривоги, що поєднує в собі хороший профіль побічних ефектів і низького ризику передозування з летальним результатом. Подвійний механізм дії міртазапіну на 2 нейротрансмітерні системи визначає його як норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант - МаззаА (Т. Ое Воег і співавт., 1995). За своєю дією міртазапін досить швидко здатний нейтралізувати прояви тривоги, навіть в перші дні лікування. Наявні дані дають підстави припускати, що міртазапін перевершує плацебо при лікуванні депресій з тривогою і безсонням (У.Рамсей, К.І..ВагКіп, 1998). Пацієнти, які отримували міртазапін, мали значне (р 0,05) зниження симптомів тривоги в 1, 2, 4, 6 тижнях дослідження, а також в кінці лікування в порівнянні з плацебо. Ряд порівняльних досліджень демонструє, що міртазапін перевершує інші антидепресанти, такі, як циталопрам, флуоксетин, пароксетин, в частині швидкого зменшення тривожної симптоматики (Н.Адгеп і співавт., 1998; О.Вепкегїі і співавт., 1998; С.Кгетег і співавт., 1998). Міртазапін виявився ефективний і при лікуванні посттравматичного стресового розладу (К.Соппег і співавт., 1998). Більше половини пацієнтів демонстрували позитивну динаміку за показниками редукції тривожного компонента, як при опитуванні лікаря, так і при самотестуванні. Міртазапін ефективний при лікуванні депресії з генералізованим тривожним розладом. Наприклад, у 8-тижневому пілотному дослідженні показано виражене зменшення депресивної і тривожної симптоматики (Р.СооапіскК і співавт., 1997р.). Особливістю Міртазапіну, є також і факт, що він не пригнічує цитохром Р-450.Mirtazapine is disclosed in US patent Me4062848. Known as a drug for depression and anxiety, it combines a good side effect profile with a low risk of fatal overdose. The dual mechanism of action of mirtazapine on 2 neurotransmitter systems defines it as a noradrenergic and a specific serotonergic antidepressant - MazzaA (T. Oe Voeg et al., 1995). By its effect, mirtazapine is able to quickly neutralize manifestations of anxiety, even in the first days of treatment. Available data suggest that mirtazapine is superior to placebo in the treatment of depression with anxiety and insomnia (U.Ramsey, K.I.. VagKip, 1998). Patients treated with mirtazapine had a significant (p 0.05) reduction in anxiety symptoms at weeks 1, 2, 4, 6 of the study, and at the end of treatment compared to placebo. A number of comparative studies demonstrate that mirtazapine is superior to other antidepressants, such as citalopram, fluoxetine, paroxetine, in terms of rapid reduction of anxiety symptoms (N. Adgep et al., 1998; O. Vepkegii et al., 1998; S. Kgeteg et al. ., 1998). Mirtazapine was also effective in the treatment of post-traumatic stress disorder (K. Soppeg et al., 1998). More than half of the patients demonstrated positive dynamics in terms of reduction of the anxiety component, both during the doctor's survey and during self-testing. Mirtazapine is effective in the treatment of depression with generalized anxiety disorder. For example, an 8-week pilot study showed a pronounced reduction in depressive and anxiety symptoms (R. SooapiskK et al., 1997). A feature of Mirtazapine is also the fact that it does not inhibit cytochrome P-450.
Відносно міртазапіну відомо, що він досліджувався відносно антибольовимх ефектів, "Васетіс іпігаїтеса! тійагаріпе Бшиї пої й5 епапіотег!5 асіб апіі-пешгораїніс айПегспгопіс сопвігісвоп іпігу іп гаїв" (Вгаіп Нез ВиїІ. 2009 Арг 6; 79 (1): 63-8. Ериб 2 009 дап 20.), "МінагаріпеRegarding mirtazapine, it is known that it has been studied for its analgesic effects, "Vasetis ipigaitesa! tiiagaripe Bshii poi y5 epapioteg!5 asib apii-peshgorainis ayPegspgopis sopvigisvop ipigu ip gaiiv" (Vgaip Nez VyiI. 2009 Arg 6; 79 (1): 63-8. Eryb 2 009 dap 20.), "Minagaripe
Зо дестеазез пе раїп їТевіїпу іп Неайну рапісірапів" (Сіїп У Раїп. 2008 Ребр; 24 (2): 116-9.), "Тне еМесі ої тіпаларіпе іп райєпів м/йй спгопіс раїп апа сопсотіїапі дергезвіоп" (Сцт Мей Вез Оріп. 2006Zo desteazez pe raip yTeviipu ip Neainu rapisirapiv" (Siip U Raip. 2008 Rebr; 24 (2): 116-9.), "Tne eMesi oi tipalaripe ip raiepiv m/y spgopis raip apa sopsotiiapi derzeviop" (Stt Mei Ves Orip. 2006
Рер; 22 (2): 257-64.), "Апііпосісеріїме епПесіб ої Ше апіійдергеззапібв атійіріуїпе, ашохеїіпе, тійааріпе апа сіїаїюргат іп апіта! тосдеї5 ої асишіє, регвзібвієпі апа пешораїйіс раїп" (Меигорпаптасоіоду. 2005 Бер; 48 (2): 252-63.), "Мійагаріпе із еПесіме іп Ше ргорпуїасіїс пеаїгтенпі ої спгопіс їепвіоп-їтуре пПеадасне" (Мешгоїіоду. 2004 Мау 25; 62 (10): 1706-11).Rer; 22 (2): 257-64). .), "Miyagaripe iz ePesime ip She rgorpuiasiis peaigtenpi oi spgopis iepviop-iture pPeadasne" (Meshgoiiodu. 2004 Mau 25; 62 (10): 1706-11).
Тизанідин відноситься до групи препаратів, що виявляють міорелаксуючу, центральну фармакологічну дію. Збуджує альфа2-адренергічні рецептори, в основному на рівні спинного мозку; знижує викид збуджуючих амінокислот з проміжних нейронів спинного мозку, вибірково пригнічує полісинаптичні механізми, що відповідають за м'язовий гіпертонус. Розслабляє кісткову мускулатуру при хронічних спастичних станах спинального і церебрального походження, усуває гострі хворобливі м'язові спазми і клонічні судоми. Знижує опір м'язів при пасивних рухах, підвищує силу довільних м'язових скорочень. Міорелаксуючі препарати знижують патологічно підвищений м'язовий тонус. Завдяки цьому зменшується біль (розрив порочного кола "біль-м'язовий спазм-біль"), збільшується обсяг активних рухів. Один з препаратів вибору - це тизанідин, міорелаксант з антиноцицептивною дією в дозі 4-6 мг/день з можливим поступовим підвищенням до 12 мг/день. Ефект проявляється на першому тижні лікування (Справочник поликлинического врача Том 1/М 1/2001, В.В.Алексеев. Клиника нервньх болезней (рук. - проф. Н.Н. Яхно) ММА им. И.М. Сеченова). Доведено, що використання міорелаксанта дозволяє позбавити м'яз не тільки від активних, але і від латентних тригерних точок, тобто покращує віддалений прогноз, знижуючи рецидивування МФС (міофасціальний больовий синдром). Тизанідин разом з міорелаксуючою дією володіє аналгетичним ефектом.Tizanidine belongs to a group of drugs that have a muscle-relaxing, central pharmacological effect. Stimulates alpha2-adrenergic receptors, mainly at the level of the spinal cord; reduces the release of excitatory amino acids from intermediate neurons of the spinal cord, selectively inhibits polysynaptic mechanisms responsible for muscle hypertonus. Relaxes bone muscles in chronic spastic conditions of spinal and cerebral origin, eliminates acute painful muscle spasms and clonic convulsions. Reduces muscle resistance during passive movements, increases the strength of voluntary muscle contractions. Myorelaxing drugs reduce pathologically increased muscle tone. Thanks to this, pain decreases (breaking the vicious circle "pain-muscle spasm-pain"), the volume of active movements increases. One of the drugs of choice is tizanidine, a muscle relaxant with an antinociceptive effect at a dose of 4-6 mg/day with a possible gradual increase to 12 mg/day. The effect is manifested in the first week of treatment (Directory of a polyclinic doctor Volume 1/M 1/2001, V.V. Alekseev. Clinic of nervous diseases (director - Prof. N.N. Yakhno) MMA named after I.M. Sechenov). It has been proven that the use of a muscle relaxant allows you to rid the muscle not only of active, but also of latent trigger points, that is, it improves the long-term prognosis, reducing the recurrence of MFS (myofascial pain syndrome). Tizanidine, along with its muscle relaxant effect, has an analgesic effect.
Як і інші агоністи тизанідин здійснює седативний ефект. Однак у той час як метою рішення за найближчим аналогом є усунення седативного ефекту у клонідину як побічного, несподівано було виявлено, що в комбінації, яка заявляється, цей ефект виражений незначно, але в такій мірі, що дає додаткові переваги: дозволяє досягнути кращої переносимості у пацієнтів.Like other agonists, tizanidine has a sedative effect. However, while the goal of the decision based on the nearest analogue is to eliminate the sedative effect of clonidine as a side effect, it was unexpectedly found that in the combination that is claimed, this effect is expressed slightly, but to such an extent that it gives additional advantages: it allows to achieve better tolerability in patients
У документах УМО 2009/092601 А1, 30.07.2009, УМО 2006/082099 А1, 10.08.2006, КИ 2461381In documents UMO 2009/092601 A1, 30.07.2009, UMO 2006/082099 A1, 10.08.2006, KY 2461381
С2, 20.09.2012 фірми ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (СЕ) є вказівка, що тверді оральні лікарські форми можуть в якості активних компонентів містити одну або декілька сполук, вибраних з їх величезної кількості зазначених лікарських засобів, у тому числі з міртазапіну і тизанідину. бо Однак у даних джерелах немає жодної вказівки, що саме комбінація міртазапіну і тизанідину в єдиній лікарській формі, у певних дозах і співвідношеннях між собою буде забезпечувати досягнення більшого терапевтичного ефекту при станах, що супроводжуються болем. Немає вказівок і про певні дозування активних компонентів. У даних джерелах метою винаходу є підвищення міцності таблетки для контрольованого вивільнення активної речовини.C2, 20.09.2012 of GRUNENTHAL GMBH (CE) is an indication that solid oral dosage forms may contain one or more compounds selected from their huge number of specified medicinal products, including mirtazapine and tizanidine, as active ingredients. However, there is no indication in these sources that it is the combination of mirtazapine and tizanidine in a single dosage form, in certain doses and ratios among themselves, that will ensure the achievement of a greater therapeutic effect in conditions accompanied by pain. There are no indications about certain dosages of active components. In these sources, the purpose of the invention is to increase the strength of the tablet for the controlled release of the active substance.
При цьому даний винахід пропонує пероральні препарати та способи лікування ссавця, зокрема, людини, що страждає від больового синдрому та/або станів/захворювань, що супроводжуються болем. У конкретних клінічних ситуаціях здійснення, такі способи передбачають системне введення композиції, для лікування гострого та/або хронічного болю.At the same time, the present invention provides oral preparations and methods of treating a mammal, in particular, a person suffering from pain syndrome and/or conditions/diseases accompanied by pain. In specific clinical situations of implementation, such methods involve systemic administration of the composition for the treatment of acute and/or chronic pain.
Біль може являти собою поліморфне порушення. Відповідно до даного винаходу термін "біль" позначає всі типи болю, включаючи гострий і постійний біль. Переважно, але не обмежуючись, термін позначає хронічні болі, без обмеження, при: фіброміалгії, соматотропних розладах, артралгіях, онкології, шийному болю, болю в плечі, болю в спині, головних болях, головної болі напруги, мігрені, діабетичній невропатії, герпетичній невралгії, фантомному болю в ампутованих кінцівках, болях центрального генезу, зубному болю, вісцеральному болю, при хірургічних маніпуляціях, післяопераційному болю, остеогенному болю, опікових болях, включаючи сонячний опік, урогенітальних болях, включаючи цистит, тонзилітах.Pain can be a polymorphic disorder. According to the present invention, the term "pain" refers to all types of pain, including acute and persistent pain. Primarily, but not limited to, the term refers to chronic pain, including but not limited to: fibromyalgia, somatotropic disorders, arthralgias, oncology, neck pain, shoulder pain, back pain, headaches, tension headaches, migraines, diabetic neuropathy, herpetic neuralgia , phantom pain in amputated limbs, pain of central genesis, toothache, visceral pain, during surgical manipulations, postoperative pain, osteogenic pain, burn pain, including sunburn, urogenital pain, including cystitis, tonsillitis.
Ознакою цього винаходу є те, що спільне застосування конкретних лікарських агентівA feature of the present invention is that the joint use of specific medicinal agents
Міртазапіну і Тизанідину в певних дозуваннях і співвідношеннях дозволяє досягати більшого терапевтичного ефекту при станах, що супроводжуються болем.Mirtazapine and Tizanidine in certain dosages and ratios make it possible to achieve a greater therapeutic effect in conditions accompanied by pain.
Таким чином, даний винахід, як описано вище, забезпечує комбінацію, яка містить в ефективних кількостях Міртазапін і міорелаксант - Тизанідин.Thus, the present invention, as described above, provides a combination that contains effective amounts of Mirtazapine and the muscle relaxant - Tizanidine.
Даний винахід забезпечує, відповідно до винаходу, ефективне застосування в профілактиці або лікуванні, переважно, хронічного болю.This invention provides, according to the invention, effective use in the prevention or treatment, preferably, of chronic pain.
Даний винахід, крім того, включає в себе лікування тварини, наприклад, ссавця, включаючи людину, що страждає або схильну до захворювання больового та/або соматоморфного розладу.The present invention further includes the treatment of an animal, such as a mammal, including a human suffering from or susceptible to a pain and/or somatomorphic disorder.
Переважно, больовий розлад є соматоморфним больовим розладом.Preferably, the pain disorder is a somatomorphic pain disorder.
Окремим випадком призначення є: больовий розлад, який пов'язаний із запальними порушеннями, зі спастичними порушеннями, з артритом, з аутоїмунним захворюванням.A special case of appointment is: pain disorder, which is associated with inflammatory disorders, with spastic disorders, with arthritis, with an autoimmune disease.
Ще однією ознакою даного винаходу є спосіб зменшення кількості терапевтичного засобу, необхідного для створення анальгетичного ефекту, який включає в себе лікування терапевтично ефективною кількістю комбінації відповідно до даного винаходу.Another aspect of the present invention is a method of reducing the amount of therapeutic agent required to produce an analgesic effect, which includes treatment with a therapeutically effective amount of the combination according to the present invention.
Даний винахід також забезпечує застосування Міртазапіну в лікарському препараті для одночасного та/або послідовного введення з міорелаксантом Тизанідином для лікування та/або профілактики больового розладу. При цьому міорелаксант використовується у виробництві лікарського препарату для одночасного або послідовного введення з Міртазапіном.The present invention also provides for the use of Mirtazapine in a medicinal preparation for simultaneous and/or sequential administration with the muscle relaxant Tizanidine for the treatment and/or prevention of a pain disorder. At the same time, a muscle relaxant is used in the production of a medicinal product for simultaneous or sequential administration with Mirtazapine.
Введення міорелаксанта в комбінації з Міртазапіном забезпечує ймовірність зниження дозувань застосовуваних активних речовин для досягнення такого ж терапевтичного ефекту.The introduction of a muscle relaxant in combination with Mirtazapine provides the possibility of reducing the dosages of the active substances used to achieve the same therapeutic effect.
Дозування активних речовин може бути знижене на 25-9095, або ж 35-75 95, найбільш прийнятний варіант на 50-70 Об.The dosage of active substances can be reduced by 25-9095, or 35-75 95, the most acceptable option by 50-70 Ob.
Зменшення необхідної кількості активних речовин буде залежати від необхідності клінічного ефекту. Використовувана доза міртазапіну являє собою дозу, описану нижче.Reducing the required amount of active substances will depend on the need for a clinical effect. The dose of mirtazapine used is the dose described below.
Пацієнти, які отримували комбінацію міртазапіну і тизанідину в певних кількостях і співвідношеннях, не відчували наростаючу слабкість. Крім того, пацієнти переносили терапію краще, ніж у контрольній групі, де активні компоненти використовувалися окремо.Patients who received a combination of mirtazapine and tizanidine in certain quantities and ratios did not experience increasing weakness. In addition, patients tolerated the therapy better than in the control group, where the active components were used separately.
Комбінація Міртазапіну і Тизанідину для зручності може бути представлена у вигляді фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі. Зручна стандартна лікарська форма містить активні речовини в кількостях: Міртазапіну 5 мг - 50 мг; Тизанідину 0,5 - 6 мг при їх співвідношенні 20:1 - 571.The combination of Mirtazapine and Tizanidine for convenience can be presented in the form of a pharmaceutical composition in a standard dosage form. A convenient standard dosage form contains active substances in the following quantities: Mirtazapine 5 mg - 50 mg; Tizanidine 0.5 - 6 mg at their ratio of 20:1 - 571.
Фармацевтичні композиції, відповідно до винаходу, містять комбінацію спільно з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, придатними для створення твердих пероральних лікарських форм.Pharmaceutical compositions according to the invention contain a combination together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients suitable for creating solid oral dosage forms.
Носій (носії) повинен бути прийнятним в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не шкідливим для реципієнта. Коли компоненти комбінації вводяться окремо, кожен з них в цілому представлений у вигляді фармацевтичної композиції.The carrier(s) must be acceptable in the sense of compatibility with other ingredients of the composition and not harmful to the recipient. When the components of the combination are administered separately, each of them is presented as a whole in the form of a pharmaceutical composition.
В даний час фармацевтичні композиції частіше призначаються пацієнтові в "упаковках для пацієнтів", що містять повний курс лікування в одній упаковці, зазвичай блістерній упаковці.Currently, pharmaceutical compositions are more often prescribed to the patient in "patient packages", containing a complete course of treatment in one package, usually a blister pack.
Композиції, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді лікарських форм, таких як таблетки, пастилки, крохмальні капсули, капсули, мікрокапсули,Compositions suitable for oral administration can be presented in the form of dosage forms such as tablets, lozenges, starch capsules, capsules, microcapsules,
кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або гранул.each of which contains a given amount of active ingredient in the form of powder or granules.
Активний інгредієнт може також бути присутнім у вигляді болюсу і міститися всередині ліпосом.The active ingredient can also be present in the form of a bolus and contained inside liposomes.
Можливість здійснення винаходу може бути продемонстрована наступними (які не обмежують обсяг винаходу) прикладами:The possibility of implementing the invention can be demonstrated by the following (which do not limit the scope of the invention) examples:
ПРИКЛАД 1. ПігулкаEXAMPLE 1. A pill
Міртазапіну 20 мгMirtazapine 20 mg
Тизанідину 1 мгTizanidine 1 mg
Манітол 225 мгMannitol 225 mg
Магнію стеарат 5 мгMagnesium stearate 5 mg
Діоксид кремнію 1 мгSilicon dioxide 1 mg
Лактоза 48 мгLactose 48 mg
ПРИКЛАД 2. Застосування моделей на тваринах для дослідження анальгезуючої активності.EXAMPLE 2. Application of animal models for the study of analgesic activity.
Тваринну модель хімічно індукованого болю використовували для визначення анальгезуючої активності різних концентрацій досліджуваної комбінації.An animal model of chemically induced pain was used to determine the analgesic activity of different concentrations of the studied combination.
Формаліновий тест на мишах.Formalin test on mice.
Комбінацію Міртазапіну і Тизанідину вводили перорально групам з десяти самців мишей.The combination of Mirtazapine and Tizanidine was administered orally to groups of ten male mice.
Зменшення часу індукованого формаліном лизання задньої лапи, що фіксувалось з п'ятихвилинними інтервалами під час наступного періоду тривалістю від 0 до 35 хвилин після ін'єкції формаліну, на 5095 або більше (50 95) вказує на значну аналгезивну активність.A reduction of 5095 or more (50 95) in the time of formalin-induced hindpaw licking, recorded at five-minute intervals during the subsequent period from 0 to 35 minutes after formalin injection, indicates significant analgesic activity.
Статистичний аналіз здійснювали за допомогою однофакторного аналізу, для чого використали критерій Стьюдента для порівняння результатів, отриманих з Міртазапіном і Тизанідином, з результатами, отриманими в порівнянні з контролем (розчин глюкози). Приймали значимістьStatistical analysis was performed using univariate analysis, for which the Student's test was used to compare the results obtained with Mirtazapine and Tizanidine with the results obtained in comparison with the control (glucose solution). Accepted significance
Р«0,05. Результати наведені нижче: "Міртазапін і Тизанідин" р/о - пероральний шлях введення (рег 055) р/е - парентеральний шлях введення (рагепіегаї)P«0.05. The results are given below: "Mirtazapine and Tizanidine" r/o - oral route of administration (reg 055) r/e - parenteral route of administration (ragepiegai)
Таблиця п Спосіб Доза, яка Час лизання задньої лапи (секунди) (Середнє значення х СОС) репарат вводиться, введення МГ Час (хвилини) 17771117177111111110-5 | 5-0 | 70-15 | 15-20 | 20-25 | 25-30 | 30-55Table n Method Dose which Time of licking the hind paw (seconds) (Average value x SOS) drug is administered, administration of MG Time (minutes) 17771117177111111110-5 | 5-0 | 70-15 | 15-20 | 20-25 | 25-30 | 30-55
Контроль | р/о | - Ц71,253,2|70,920,9178,055,7 І/9,4ж12,9175,1ж19,2| 41,259,6 | 14,57 4 изанідин изанідин хр-«0,05 по відношенню до контрольної групи , яка отримувала розчин глюкозиControl | r/o | - Ц71,253,2|70,920,9178,055,7 I/9,4х12,9175,1х19,2| 41,259.6 | 14.57 4 isanidine isanidine xr-«0.05 in relation to the control group that received glucose solution
Результати вказують на те, що оральне введення комбінації Міртазапін ї- Тизанідин призводить до аналгезії після 15-20-ї хвилини на фоні введення проби формаліну. Референс- ліки, Кеторолак, викликає значний анальгезуючий ефект під час ранньої (0-5 хвилин), середньо- відстроченої (15-25 хвилин) і пізньої фази після ін'єкції формаліну, як і очікувалося.The results indicate that the oral administration of the combination of Mirtazapine and Tizanidine leads to analgesia after 15-20 minutes against the background of the introduction of a formalin sample. The reference drug, Ketorolac, produces a significant analgesic effect during the early (0-5 minutes), mid-delayed (15-25 minutes) and late phases after formalin injection, as expected.
Встановлено також, що використання комбінації у вигляді твердої лікарської форми перорально при заявленому співвідношенні активних компонентів, дозволяє досягти необхідного періоду напіввиведення тизанідину, який на відміну від міртазапіну, що тривалоIt was also established that the use of the combination in the form of a solid dosage form orally with the declared ratio of active components allows to achieve the necessary half-life of tizanidine, which, unlike mirtazapine, which lasted
Зо циркулює у крові, зазвичай швидко виводиться з організму.Zo circulates in the blood and is usually quickly excreted from the body.
При практичному застосуванні запропонованої комбінації, комбінація може бути з'єднана в якості активної складової в однорідній суміші з прийнятним інертним фармацевтичним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних способів складання сумішей.In the practical application of the proposed combination, the combination can be combined as an active ingredient in a homogeneous mixture with an acceptable inert pharmaceutical carrier in accordance with conventional pharmaceutical compounding methods.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013112747/15A RU2509560C1 (en) | 2013-03-22 | 2013-03-22 | New therapeutic combinations of mirtazapine applicable in pain conditions |
| PCT/RU2014/000165 WO2014148951A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | Novel therapeutic mirtazapine combinations for use in pain disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112726C2 true UA112726C2 (en) | 2016-10-10 |
Family
ID=50279596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201509384A UA112726C2 (en) | 2013-03-22 | 2014-03-17 | NEW MIRTAZAPINE THERAPEUTIC COMBINATIONS FOR PAIN APPLICATIONS |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105209044B (en) |
| EA (1) | EA031906B1 (en) |
| HK (1) | HK1214156A1 (en) |
| MY (1) | MY180772A (en) |
| RU (1) | RU2509560C1 (en) |
| UA (1) | UA112726C2 (en) |
| WO (1) | WO2014148951A1 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3217979B8 (en) * | 2014-01-21 | 2020-06-03 | Wockhardt Bio AG | Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents |
| CN106243096B (en) * | 2016-07-29 | 2019-11-29 | 上海璃道医药科技有限公司 | The new application of tricyclic drugs |
| WO2018197932A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of ketorolac |
| RU2736713C1 (en) * | 2019-12-02 | 2020-11-19 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Combination of mirtazapine and tizanidine for use in pain disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL123716A (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent |
| WO2008009141A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Queen's University At Kingston | Methods and therapies for potentiating a therapeutic action of an alpha- 2 adrenergic receptor agonist and inhibiting and/or reversing tolerance to alpha- 2 adrenergic receptor agonists |
-
2013
- 2013-03-22 RU RU2013112747/15A patent/RU2509560C1/en active
-
2014
- 2014-03-17 UA UAA201509384A patent/UA112726C2/en unknown
- 2014-03-17 WO PCT/RU2014/000165 patent/WO2014148951A1/en active Application Filing
- 2014-03-17 CN CN201480017352.6A patent/CN105209044B/en active Active
- 2014-03-17 MY MYPI2015703040A patent/MY180772A/en unknown
- 2014-03-17 EA EA201591603A patent/EA031906B1/en unknown
-
2016
- 2016-02-25 HK HK16102203.1A patent/HK1214156A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA031906B1 (en) | 2019-03-29 |
| CN105209044B (en) | 2017-08-15 |
| WO2014148951A1 (en) | 2014-09-25 |
| CN105209044A (en) | 2015-12-30 |
| EA201591603A1 (en) | 2016-01-29 |
| HK1214156A1 (en) | 2016-07-22 |
| RU2509560C1 (en) | 2014-03-20 |
| MY180772A (en) | 2020-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mercadante et al. | Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study | |
| Apfel et al. | PONV: a problem of inhalational anaesthesia? | |
| US20060122127A1 (en) | Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment | |
| EA006384B1 (en) | Fentanyl composition for nasal administration | |
| RU2008150622A (en) | Melatonin Agonist TREATMENT | |
| Smiley et al. | Dexmedetomidine sedation with and without midazolam for third molar surgery | |
| Gutta et al. | Does ketorolac have a preemptive analgesic effect? A randomized, double-blind, control study | |
| JP2018065829A (en) | Methods of use of cyclic amide derivatives to treat sigma receptor mediated disorders | |
| UA112726C2 (en) | NEW MIRTAZAPINE THERAPEUTIC COMBINATIONS FOR PAIN APPLICATIONS | |
| JP2013501805A (en) | Use of 4-aminopyridine to ameliorate neurocognitive and / or neuropsychiatric disorders in patients suffering from demyelinating and other nervous system diseases | |
| AU780817B2 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone | |
| EP2138174A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet consisting of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an opiate analgesic for pain management | |
| Visser et al. | Salmon calcitonin in the treatment of post herpetic neuralgia | |
| WO2005105120A2 (en) | Pharmaceutical combination, active on central nervous system (cns) and set of pharmaceuticals; method of treatment of cns-disorders; means facilitating penetration of the hematoencephalic barrier; pharmaceutical means for endonasal administration | |
| Alcázar-Castro et al. | Role of buprenorphine in acute postoperative pain | |
| EA038087B1 (en) | Triple pharmaceutical combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist, use of said combination and a pharmaceutical composition thereof in treating cognitive disorders and method of such treatment | |
| RU2605283C2 (en) | Pharmaceutical composition for treating addiction in humans | |
| DOURADO et al. | Treatment of chronic pain in dentistry using anticonvulsants | |
| BR112019022175A2 (en) | COMPOSITIONS AND METHOD FOR DEPRESSION TREATMENT | |
| EA036480B1 (en) | Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitor and nmda receptor antagonist | |
| Nandan et al. | Preanasthetics: A review on current practice | |
| US20140148465A1 (en) | Compositions and Methods to Improve Treatment of Medical Conditions Using D-Cycloserine | |
| Soroka et al. | Ketamine in affective disorders–expectations and limitations | |
| Cloud | Is pot good for you | |
| Shardi | Study Of The Effectiveness Of Oral Clonidine And Oral Pregabalin In Attenuating The Hemodynamic Pressor Response During Laryngoscopy And Tracheal Intubation |