UA112153C2 - Дигідрооксазолобензодіазепінонові сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять - Google Patents
Дигідрооксазолобензодіазепінонові сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA112153C2 UA112153C2 UAA201202760A UAA201202760A UA112153C2 UA 112153 C2 UA112153 C2 UA 112153C2 UA A201202760 A UAA201202760 A UA A201202760A UA A201202760 A UAA201202760 A UA A201202760A UA 112153 C2 UA112153 C2 UA 112153C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- branched
- unbranched
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 14
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- -1 1-benzothienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 claims 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 206010052794 Panic disorder with agoraphobia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 63
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- QDKLFQJGXQIMQK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 QDKLFQJGXQIMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGMXKGSZWIOWJL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 DGMXKGSZWIOWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQWXYVFCRRHRFY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 ZQWXYVFCRRHRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NIUHFWOVZTTXCZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(Cl)=C(C=O)SC2=C1 NIUHFWOVZTTXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQHRMDAMNJKHRR-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCC)=C(C=O)SC2=C1 UQHRMDAMNJKHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCHLKWCXMAPNFU-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 VCHLKWCXMAPNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQSIJBIGUVINCT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 MQSIJBIGUVINCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGYOANGSLRTQD-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2OC(C=O)=CC2=C1 PYGYOANGSLRTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECOKAUWDUOFJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)pentan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C(C)=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 GECOKAUWDUOFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXMWYMETCNKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)=C(C=O)SC2=C1 KKXMWYMETCNKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQAXDVLKQTUAG-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)=C(C=O)SC2=C1 ORQAXDVLKQTUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVZYLNIFLWJMA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 DAVZYLNIFLWJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEDPDOTVXSPMI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 DMEDPDOTVXSPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSPMQQHIWYBP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1 AGJSPMQQHIWYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFJBRTGRTYVAGC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4,7-difluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1F GFJBRTGRTYVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIFAMTMWJFJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1 ZETIFAMTMWJFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZGHNXLEQHVHB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 DRZGHNXLEQHVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZDZSHBJQKBMH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 LNZDZSHBJQKBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOGBPSVAYRRPP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 QMOGBPSVAYRRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITBBAPOZXWZFI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 YITBBAPOZXWZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKPNNWXZDTDEM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1C(F)(F)F VWKPNNWXZDTDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISRITCYHXZEOO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 AISRITCYHXZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSTUZQSQFGOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 NSKSTUZQSQFGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKDWAHCQNBRLE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 AHKDWAHCQNBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOIBLLDHCVMLK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(I)C2=C1C=C(C=O)S2 GPOIBLLDHCVMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJOLWHAIFJURN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 FWJOLWHAIFJURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTIDFIVAOCVTND-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 DTIDFIVAOCVTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNZDTHWZYRQIH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 ZKNZDTHWZYRQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHWRIDKBQTMPG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 OEHWRIDKBQTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZOCQQFVGXLLK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 GNZOCQQFVGXLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLHLMQYPLPMG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 PXQLHLMQYPLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXOHPUGUMSVCS-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 PDXOHPUGUMSVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSLTDRHYQFGOD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1C=C(C=O)S2 PKSLTDRHYQFGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLIAHVNZRIOKN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 AMLIAHVNZRIOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANVQUMYZVTUAD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C2=C1C=C(C=O)S2 RANVQUMYZVTUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBGSWQGFMTUDP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C2=C1C=C(C=O)S2 ZNBGSWQGFMTUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXCNNTUCMVGMT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1Cl QCXCNNTUCMVGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXRATOOAJQGST-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 DRXRATOOAJQGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOITZMQMAULRS-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1F YWOITZMQMAULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007596 spatial working memory Effects 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Сполуки формули (І):, (І)де:Rявляє собою атом водню або алкільну групу;Rявляє собою алкільну групу;Rявляє собою арильну або гетероарильну групу.Способи одержання сполуки формули (І), фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), та застосування сполуки формули (І).
Description
ВЗ являє собою арильну або гетероарильну групу.
Способи одержання сполуки формули (І), фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І), та застосування сполуки формули (1). '
Кк в?
М о- М / (в) -М в
Даний винахід стосується нових 1,9-дигідро-2Н-П1,3З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2- онових сполук, способу їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять. у-Аміномасляна кислота (або ГАМК) є домінуючим інгібувальним нейромедіатором в центральній нервовій системі ссавців. У прозенцефалоні ГАМК синтезується, в основному, проміжними нейронами, які координують складні нейронні ланцюги за допомогою рецепторів
ГАМКА та ГАМКв. Рецептори ГАМКА являють собою іонотропні гетеропентамерні канали хлоридів, що містять білкові субодиниці а (6 генів), В (З гени) та у (З гени) у співвідношенні 2:21.
Бензодіазепіни підсилюють дію ГАМК на рецептори ГАМКА шляхом взаємодії із сайтами зв'язування з модулятором. Неселективні бензодіазепінові агоністи здійснюють седативну, снодійну, анксіолітичну, протисудомну, амнестичну, антиноцицептивну та міорелаксантну дію.
Генетичні експерименти з активацією показали, що субодиниця а: відповідає за седативну дію, тоді як субодиниці с2 і, можливо, аз відповідають за анксіолітичну дію бензодіазепінових агоністів. Ліганди сайтів зв'язування з бензодіазепінами, які здійснюють протилежну дію засобами зменшення активації рецептора ГАМКА, спричиненої ГАМК, називають «зворотними агоністами». Такі сполуки демонструють сприятливу дію при когнітивних розладах; однак, побічні проконвульсивні та анксіогенні ефекти перешкодили проведенню додаткових, більш детальних клінічних випробувань вказаних сполук.
Функції рецептора ГАМКА, що містить субодиницю с5, визначені не так добре. У миші видалення або зменшення кількості рецепторів ГАМКА, що містять субодиницю «особ, супроводжується покращенням когнітивних функцій. Більше того, лікування селективним відносно а5 зворотним агоністом здійснює покращений прокогнітивний вплив на деякі моделі гризунів, тоді як у людини спостерігався прокогнітивний вплив на погіршення пам'яті, спричинене алкоголем.
Існує велика незадоволена потреба у лікуванні когнітивних дефіцитів, що супроводжують різноманітні, пов'язані з віком захворювання, нейродегенеративні або судинні розлади, а також шизофренію. Існуючі засоби лікування хвороби Альцгеймера, найбільш розповсюдженої патології, базуються або на інгібуванні холінестерази (наприклад, донепезил) або на антагонізмі
М-метил-О-аспартату (мемантин). Однак, інгібітори холінестерази спричиняють велику кількість побічних ефектів, пов'язаних з їх механізмом дії, а справжня ефективність мемантину
Зо обмежена. Таким чином, особливо цінним було б створення нових засобів лікування з більш високою ефективністю та кращою переносимістю.
Окрім того факту, що вони є новими, сполуки за даним винаходом володіють особливо цінними властивостями в результаті селективного зв'язування з підтипом рецептора ГАМКА та зменшення впливу ГАМК.
Зокрема, даний винахід стосується сполук формули (1): в' до
Н й Х о- / (в) --М
К. й (0 де: - В' являє собою атом водню або нерозгалужену або розгалужену (С1-Сд)алкільну групу; - В2 являє собою нерозгалужену або розгалужену (С1-Сд)алкільну групу; - ВЗ являє собою арильну або гетероарильну групу; їх позиційних ізомерів, їх енантіомерів, їх діастереоізомерів, а також їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, їх сольватів, їх комплексів та їх аддуктів.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можна згадати, не обмежуючись ними, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, молочну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, глютамінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, фосфорну кислоту, лимонну кислоту, щавлеву кислоту, метансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту, камфорну кислоту, тощо.
Під арильною групою розуміють нафтильну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксигрупи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкілкарбонільної групи; карбоксильної групи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксикарбонільної групи; гідроксильної групи; ціаногрупи; нітрогрупи; амінокарбонільної групи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С:і-Св)алкільними групами; або аміногрупи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С1- Св)алкільними групами.
Під гетероарильною групою розуміють біциклічну або трициклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, та яка містить від 1 до З однакових або різних гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-
Св)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксигрупи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-
Св)алкілкарбонільної групи; карбоксильної групи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-
Св)алкоксикарбонільної групи; гідроксильної групи; ціаногрупи; нітрогрупи; амінокарбонільної групи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С1-Св)алкільними групами; або аміногрупи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С:1-Св)алкільними групами.
У сполуках формули (І), Е' переважно являє собою атом водню.
Переважно, сполуки формули (І) являють собою сполуки, де К? являє собою метильну групу.
Група ЕЗ переважно являє собою гетероарильну групу.
Зокрема, переважні сполуки формули (І), являють собою сполуки, де КЗ являє собою біциклічну ароматичну групу, що містить від 1 до З однакових або різних гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (Сі-Св)алкоксигрупи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкілкарбонільної групи; карбоксильної групи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксикарбонільної групи; гідроксильної групи; ціаногрупи; нітрогрупи; амінокарбонільної групи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С1-Св)алкільними групами;
Зо або аміногрупи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С:-Св)алкільними групами.
Переважні сполуки формули (І) являють собою сполуки, де КЗ являє собою бензотієнільну, бензофурильну або хінолільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (С1-
Са)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену.
Інші переважні сполуки за винаходом являють собою сполуки, де КЗ являє собою 1- бензотієнільну або 6б-хінолільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (С1-
Са)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену.
Інша перевага полягає в тому, що КЗ являє собою 1-бензотієнільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (Сі-Са)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену.
Група КЗ являє собою 1-бензотієн-2-ільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (С1-С4)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену.
Переважні замісники в гетероарильній групі являють собою атом галогену, такий як фтор, хлор, бром або йод, більш конкретно, фтор або хлор; трифторметильну групу; або метильну групу.
Переважні сполуки за винаходом: -5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2- он; - 8-метил-5-(6-хіноліл)-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазолої|4,5-Н1(2,3|бензодіазепін-2-он; - 5-(1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазолої|4,5-НІ2,3|бензодіазепін-2-он; -5-(5-хлор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-(1,З|оксазолої|4,5-НІ(2,3|бензодіазепін-2- он; -5-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазолої|4,5-
МІ2,ЗІбензодіазепін-2-он;
-8-метил-5-(4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазолої|4,5- 2, ЗІбензодіазепін-2-он; -5-(6-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2- он; -5-(7-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2- он.
Адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, а також сольвати, комплекси та аддукти переважних сполук за винаходом утворюють невід'ємну частину винаходу.
Винахід також стосується способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що в ролі початкового матеріалу використовують сполуку формули (ІІ): в' 2 ном Кк (в) по (1) де ВЕ" та В: є такими, як визначено для формули (Її), де сполуку формули (ІЇ), у вільній формі або у формі солі, далі піддають реакції циклізації в присутності 1,1"-карбонілдіммідазолу з одержанням сполуки формули (1): в'
Н 2
М в 0-Х (в) о (1) де К! та КЗ- є такими, як визначено для формули (І), яку піддають реакції з відновлювальним реагентом з утворенням сполуки формули (ІМ): в'
Н 2
М в о- он й (М), де К! та КЗ- є такими, як визначено для формули (І), яку далі обробляють сполукою формули (М): де ЕЗ є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (МІ): в 1
Н 2
М в о- о (в)
З й ; (М) де В", В? та ЕЗ є такими, як визначено для формули (Її), яку далі обробляють окиснювачем, з наступним утворенням солі, з одержанням сполуки формули (МІ): в'
Н 2
М ху й: о- ще о йЙВЖууроОо хх
З й ; (МІ)
де К", В: та ЕЗ є такими, як визначено для формули (І), та Х являє собою протиїіон, такий як
СІОг, СІ, Вг, НО», яку далі обробляють гідразином з одержанням сполуки формули (І), де сполука формули (І) далі може бути очищена відповідно до стандартної методики розділення, перетворена, за бажанням, на адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, та за необхідності розділена на ізомери, якщо такі існують, відповідно до стандартної методики розділення.
Переважний варіант стосується способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що в ролі початкового матеріалу використовують сполуку формули (ПП): в'
Н 2
М в о-Щ (в) о (у де К! та В: є такими, як визначено для формули (І), яку піддають реакції бромування з одержанням сполуки формули (МІ): в'
Н 2
М в о- (в) о Вг ; СМ) де К! та КЗ- є такими, як визначено для формули (І), для якої здійснюють стадію введення захисної групи для карбонільної групи, з одержанням сполуки формули (ІХ): в' в?
Н
М (в) 5- / (в)
Ве ах) де К! та КЗ- є такими, як визначено для формули (І), яку далі обробляють сполукою формули (Х): (в)
М ОоМе в її
Ме 0) де ЕЗ є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ХІ): в' в?
Н
М (в) 5-х чи о (в)
З й ,(ХІ) де К", В2 та ЕКЗ є такими, як визначено для формули (І), яку далі піддають реакції циклізації з одержанням сполуки формули (МІ):
в'
М зв о- що о йудро хх
З й (МІ) де ЕК", В2 та ЕЗ є такими, як визначено для формули (І), та Х являє собою протиіон, такий як
СІОг, СІ, Вг, НО», яку далі обробляють гідразином з одержанням сполуки формули (І), де сполука формули (І) далі може бути очищена відповідно до стандартної методики розділення, перетворена, за бажанням, на адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, та за необхідності розділена на ізомери, якщо такі існують, відповідно до стандартної методики розділення.
Сполуки формул (ІІ), (М) та (Х) є комерційно доступними або легко доступними фахівцю в даній галузі з використанням традиційних хімічних реакцій або хімічних реакцій, описаних в літературі.
Сполуки за даним винаходом є селективними по відношенню до субодиниці а5 рецептора
ГАМКА та зменшують вплив нейромедіатора ГАМК, що робить їх придатними для лікування або профілактики психіатричних та неврологічних розладів, які характеризуються когнітивними дефіцитами, наприклад, шизофренії, монополярної депресії, хвороби Альцгеймера, судинної деменції, розладів аутистичного спектра, синдрому Дауна, синдрому Мартіна-Белл, хвороби
Паркінсона, хвороби Хантінггона. Інші можливі терапевтичні показання стосуються різноманітних тривожних станів, наприклад, генералізованої тривожності, панічного розладу з агорафобією або без неї, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичних стресових розладів та біполярних розладів. Сполуки за винаходом можуть бути застосовані для лікування наслідків мозково-судинної катастрофи та наслідків травми головного, спинного мозку або довгастого мозку.
Переважно, сполуки будуть застосовуватися для лікування або профілактики хвороби
Альцгеймера, судинної деменції, такої як деменція в результаті наслідків мозково-судинної катастрофи, хвороби Хантінгтона та синдрому Дауна.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), окремо або в сполученні з однією або більше інертними, нетоксичними допоміжними речовинами або носіями. Серед фармацевтичних композицій відповідно до винаходу, зокрема, можна згадати композиції, придатні для
Зо перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або інтраназального введення, таблетки або драже, сублінгвальні таблетки, капсули, таблетки для розсмоктування, супозиторії, креми, мазі, гелі для застосування на шкірі, ін'єкційні препарати та питні суспензії.
Придатні дози варіюють відповідно до віку та маси тіла пацієнта, природи і тяжкості розладу, а також способу введення, що може бути інтраназальним, ректальним, парентеральним або пероральним. Загалом, величина однієї дози варіює від 0,1 до 1000 мг/добу для лікування протягом 1-3 прийомів.
Результати фармакологічного дослідження даного винаходу будуть розкриті, в тому числі, з посиланням на супроводжувальні графічні зображення, на яких:
Фіг. 1 - Прокогнітивний вплив сполуки Прикладу 21 на моделі розпізнавання об'єкта мишами після внутрішньочеревинного введення (приблизно при піковій концентрації);
Фіг. 2 - Прокогнітивний вплив сполуки Прикладу 31 на моделі розпізнавання об'єкта мишами після внутрішньочеревинного введення (приблизно при піковій концентрації);
Фіг. З - Прокогнітивний вплив сполуки Прикладу 36 на моделі розпізнавання об'єкта мишами після внутрішньочеревинного введення (приблизно при піковій концентрації);
Фі. 4 - Зменшення вираженості індукованого кетаміном дефіциту оперативної пам'яті внаслідок введення сполуки Прикладу 21 у щурів після перорального введення;
Фіг. 5 - Нейропротекторний вплив сполуки Прикладу 21 на моделі перманентної оклюзії СМА у мишей після внутрішньочеревинного введення.
Наведені нижче Приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його жодним чином.
Структура описаних сполук підтверджена стандартними спектроскопічними методиками (в тому числі протонним ЯМР: вс - великий синглет; с - синглет; д - дублет; т - триплет; дд - дублет дублетів; м - мультиплет).
В описаних нижче Препаративних прикладах одержують початкові сполуки, які використовують для синтезу сполук за винаходом.
Препаративний приклад 1: 5-(2-гідроксипропіл)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он
Стадія А: 5-(2-оксопропіл)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он
До розчину (3-аміно-4-гідроксифеніл)ацетону гідрохлориду (одержаний відповідно до ЕР 101 223; Спетівігу І еНег5 1980, і, 85-88; або У. Огу. Сет. 1951, 16, 221-224) (250 ммоль) в тетрагідрофурані (509 мл) додають 1,1'"-карбонілдімідазол (48,25 г; 290 ммоль), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури, осад відфільтровують, а фільтрат упарюють під вакуумом. Залишок розчиняють в етилацетаті (400 мл), розчин промивають 5 9о водним розчином НСІ (2 х 200 мл) та сольовим розчином (2 х 200 мл), потім органічну фракцію упарюють під вакуумом з одержанням названого в заголовку продукту у вигляді твердої речовини.
Температура плавлення: 115-116 "С.
Стадія В: 5-(2-зідроксипропіл)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он
До розчину продукту з попередньої стадії (180 ммоль) в суміші етилацетату (352 мл) та води (120 мл) додають декілька разів натрію боргідрид (2,1 г; 550 ммоль) протягом 20 хв при 0-10 "С.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі до закінчення реакції. Далі суміш обробляють 10 95 водним розчином НСІ до рнН2 та, після розділення фаз, водну фракцію екстрагують етилацетатом (3 х 90 мл). Органічні фракції збирають, сушать над натрію сульфатом та упарюють під вакуумом. Залишок твердої речовини суспендують в діізопропіловому ефірі, а далі відфільтровують з одержанням названого в заголовку продукту у вигляді твердої речовини.
Температура плавлення: 133-134 76.
Препаративний приклад 2: 5-(1-етил-2-гідроксипропіл)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної в
Препаративному прикладі 1, з використанням в ролі початкового реагенту 3-(3-аміно-4- гідроксифеніл)-2-пентанону гідрохлориду замість 1-(3-аміно-4-гідроксифеніл)ацетону гідрохлориду.
Температура плавлення: 107-109 6.
Зо Препаративний приклад 3: 5-(1-(1-гідроксіетил)бутил|-1,3-бензоксазол-2(З3Н)-он
Названий в заголовку продукт одержують у вигляді масла відповідно до методики, описаної у Препаративному прикладі 1, з використанням в ролі початкового реагенту 2-аміно-4-(11-(1- гідроксіетил)бутил|фенолу гідрохлориду замість 1-(3-аміно-4-гідроксифеніл)ацетону гідрохлориду.
Препаративний приклад 4: 5-(2-гідроксибутил)-1,3-бензоксазол-2(З3Н)-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у
Препаративному прикладі 1, з використанням в ролі початкового реагенту 1-(З-аміно-4- гідроксифеніл)-2-бутанону гідрохлориду замість 1-(3-аміно-4-гідроксифеніл)ацетону гідрохлориду.
Температура плавлення: 117-119 76.
Приклад 1: в8-метил-5-(2-нафтил)-1,9-дигідро-2Н-П ,З|оксазоло|4,5-НІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Стадія А: 7-метил-5-(2-нафтил)-1,5,7,8-тетрагідро-2Н-ізохромено!|6,7-4111,3|оксазол-2-он
До суспензії сполуки з Препаративного прикладу 1 (97,0 ммоль) та 2-нафтальдегіду (94,3 ммоль) в етилацетаті (180 мл) додають 15 95 безводний розчин НСІ в етилацетаті (90 мл).
Реакційну суміш перемішують протягом 20 год. при кімнатній температурі. Спостерігається виділення осаду, після чого цільовий продукт у вигляді порошку відокремлюють фільтрацією.
Температура плавлення: 220-222 760.
Стадія В: 7-метил-5-(2-нафтил)-2-оксо-1Н,2Н-ізохромено!|б, 7-4|11,3|оксазол-б-ію перхлорат
До розчину продукту з попередньої стадії (67,5 ммоль) в ацетоні (490 мл) додають краплями реагент Джонса (88,63 мл; 236 ммоль) при 0-10 С протягом 40 хв. Суміш перемішують при кімнатній температурі до припинення реакції, після чого виливають в льодяну воду (2200 мл).
Залишок відфільтровують, промивають водою (5 х 50 мл), сушать і потім безпосередньо використовують на наступній стадії.
До суспензії сухого продукту в етилацетаті (460 мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником додають 70 905 перхлорну кислоту (5,87 мл; 67,5 ммоль). Кип'ятіння із зворотним холодильником продовжують ще протягом 60 хв з одночасним енергійним перемішуванням.
Після охолодження до кімнатної температури утворені кристали відфільтровують та сушать з одержанням цільового продукту.
Температура плавлення: 304-307 "С. бо Стадія С: 8-метил-5-(2-нафтил)-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
До розчину продукту з попередньої стадії (51 ммоль) в 2-пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль), енергійно перемішуючи при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішують протягом 20 год при кімнатній температурі. Далі утворені кристали відфільтровують та перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування, тверду речовину очищують в ацетонітрилі при кип'ятінні зі зворотним холодильником.
Температура плавлення: 304-306 "С.
Приклад 2: 5-(1-бензофуран-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Стадія А: 6-бром-5-(2-оксопропіл)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он
До розчину сполуки з Препаративного прикладу 1 (52 ммоль) в метанолі (150 мл) додають
М-бромсукцинімід (9,8 г; 55 ммоль) маленькими порціями при 0-10 "С. Суміш перемішують ще протягом 1 год., після чого упарюють під вакуумом. Одержаний залишок розчиняють в етилацетаті (250 мл), та органічну фракцію промивають 5 95 водним розчином натрію гідрокарбонату (4 х 50 мл), сушать над магнію сульфатом та упарюють під вакуумом з одержанням цільового продукту у вигляді твердої речовини.
Температура плавлення: 160-162 76.
Стадія В: 6-бром-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)уметил|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он
Суміш продукту з попередньої стадії (14,7 г; 54 ммоль), етиленгліколю (13,6 мл; 243 ммоль), пара-толуолсульфонової кислоти (1 г; 5 ммоль) і толуолу (300 мл) кип'ятять зі зворотним холодильником з використанням апарату Діна-Старка протягом 6 год. Розчин охолоджують до кімнатної температури, після чого виливають у етилацетат (300 мл). Органічну фракцію промивають 5 95 водним розчином натрію гідрокарбонату (100 мл), сольовим розчином (100 мл), потім сушать над магнію сульфатом та упарюють під вакуумом. Залишок очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: дихлорметан/етилацетат) з одержанням названого в заголовку продукту у вигляді твердої речовини.
Температура плавлення: 117-119 76.
Стадія С. 6-(1-бензофуран-2-ілкарбоніл)-5-(2-метил-1,3-діоксолан-2-іл)уметилі-1,3- бензоксазол-2(3Н)-он 2,5 М розчин н-бутиллітію в гексані (10,5 мл; 2,6 ммоль) додають краплями до розчину продукту з попередньої стадії (3,1 г; 10 ммоль) в тетрагідрофурані (120 мл) при -7876.
Реакційну суміш далі нагрівають до -35 "С, перемішують протягом 30 хв, і потім додають М- метокси-М-метил-1-бензофуран-2-карбоксамід (16,5 ммоль). Далі реакційну суміш перемішують при -35"С, витримуючи при цій температурі ще протягом 1,5 год., після чого виливають у насичений розчин амонію хлориду (150 мл). Після додавання етилацетату (150 мл) органічну фракцію промивають сольовим розчином (100 мл), сушать над магнію сульфатом та упарюють під вакуумом. Залишок очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: гексан/етилацетат) з одержанням названого в заголовку продукту.
Температура плавлення: 213-215 76.
Стадія 0: 5-(1-бензофуран-2-іл)-7-метил-2-оксо-1Н 2Н-ізохроменоїб,7-4|И1,3|оксазол-б-ію перхлорат
До суспензії продукту з попередньої стадії в етилацетаті (460 мл) при кип'ятінні зі зворотним холодильником додають перхлорну кислоту 70 905 (5,87 мл; 67,5 ммоль). Кип'ятять зі зворотним холодильником ще протягом 60 хв з енергійним перемішуванням. Після охолодження до кімнатної температури одержані кристали відфільтровують та сушать з одержанням цільового продукту.
Температура плавлення: 318-320 "С.
Стадія Е: 5-(1-бензофуран-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
До розчину продукту з попередньої стадії (51 ммоль) в 2-пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішують протягом 20 год при кімнатній температурі. Одержані кристали далі відфільтровують, і потім перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування, тверду речовину очищують в ацетонітрилі при кип'ятінні із зворотним холодильником.
Температура плавлення: 290-292 76.
Приклад 3: 5-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 2, з використанням 5-хлор-М-метокси-М,З-диметил-1-бензофуран-2-карбоксаміду замість М-метокси-
М-метил-1-бензофуран-2-карбоксаміду.
Температура плавлення: 297-298 76.
Приклад 4: 8-метил-5-(2-хіноліл)-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазолої|4,5-НпІ(2,3|бензодіазепін-2-он
До розчину 7-метил-2-оксо-5-(2-хіноліл)- ІН, 2Н-ізохроменої6, 7-411,3|оксазол-б-ію перхлорату (51 ммоль) (одержаний в ході Стадій А-Ю Прикладу 2, з використанням М-метокси-М-метил-2- хінолінкарбоксаміду замість М-метокси-М-метил-1-бензофуран-2-карбоксаміду) в 2-пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 год. при кімнатній температурі. Далі утворені кристали відфільтровують, після чого перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування тверду речовину очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: дихлорметан/метанол)у з одержанням названого в заголовку продукту.
Температура плавлення: 304-306 "С.
Приклад 5: 8-метил-5-(6-хіноліл)-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазолої|4,5-НпІ(2,3|бензодіазепін-2-он
До суспензії 7-метил-2-оксо-5-(б-хіноліл)-ІН,2Н-ізохроменої| 6, 7-4|11,3|оксазол-б-ію перхлорату (51 ммоль) (одержаний відповідно до Стадій А-О Прикладу 2, з використанням М- метокси-М-метил-б-хінолінкарбоксаміду замість М-метокси-М-метил-1-бензофуран-2- карбоксаміду) в 2-пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 год при кімнатній температурі. Далі утворені кристали відфільтровують, і потім перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування, тверду речовину очищують кристалізацією з суміші диметилформамід/метанол.
Температура плавлення: 302-304 76.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (500 МГц, ДМСО, б в проміле): 12,05 (вс, 1Н); 8,95 (дд, 1Н, 9-42 та 1,7 Гц); 8,44 (дд, 1Н, 9У-8,3 та 1,7 Гц); 8,09 (м, ЗН); 7,57 (дд, 1Н, 9У-8,3 та 4,2 Гц); 7,29 (с, 1Н); 7,24 (с, 1Н); 3,64 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц); 2,89 (д, 1Н, 9У-12,2 Гц); 2,10 (с, ЗН).
Приклад 6: 5-(1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-
Зо 2-он
До розчину 5-(1-бензотієн-2-іл)-7-метил-1,5,7,8-тетрагідро-2Н-ізохромено-І6,7-4|И1,3|оксазол- 2-ону (67,5 ммоль), одержаного відповідно до Стадії А Прикладу 1, з використанням 1- бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, в ацетоні (490 мл), додають краплями реагент Джонса (88,63 мл; 236 ммоль) при 0-10 С протягом 40 хв. Суміш перемішують при кімнатній температурі до закінчення реакції, і потім виливають в льодяну воду (2200 мл).
Залишок відфільтровують, промивають водою (5 х 50 мл), сушать і використовують безпосередньо на наступній стадії. До суспензії сухого продукту в етилацетаті (460 мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником додають перхлорну кислоту 70 95 (5,87 мл; 67,5 ммоль).
Кип'ятіння із зворотним холодильником продовжують ще протягом 60 хв при енергійному перемішуванні. Після охолодження до кімнатної температури, неочищений продукт виділяють, і далі суспендують в 2-пропанолі (434 мл), і потім додають гідразингідрат (6,17 мл; 127 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 год. при кімнатній температурі. Далі утворені кристали відфільтровують та перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування, тверду речовину кип'ятять із зворотним холодильником в ацетонітрилі протягом 30 хв. Після виділення та висушування одержують названий у заголовку продукт.
Температура плавлення: 338-340 "С.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (500 МГц, ДМСО, 5 в проміле): 12,10 (вс, 1Н); 7,99 (м, 1Н); 7,86 (м, 1Н); 7,69 (с, 1Н); 7,53 (с, 1Н); 7,39 (м, 2Н); 7,28 (с, 1Н); 3,61 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц); 2,86 (д, 1Н,шу-12,2 Гц); 2,08 (с, ЗН).
Приклад 7: 5-(З-хлор-4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-1П1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням З-хлор-4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 295-297 76.
Приклад 8: 5-(З-хлор-6-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
До суспензії 5-(3З-хлор-6-фтор-1-бензотієн-2-іл)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-ізохроменої!| 6, 7- 4І1,3)оксазол-б-ію перхлорату (51 ммоль) (одержаного відповідно до Стадій А та В Прикладу 1, бо з використанням З-хлор-6-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду) в 2-
пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 год при кімнатній температурі. Далі утворені кристали відфільтровують, і потім перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування тверду речовину очищують перекристалізацією із суміші диметилформамід/метанол.
Температура плавлення: 276-278 76.
Приклад 9: 5-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-8-метил-1,9-дигідро-2Н-
П,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням З-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2- нафтальдегіду.
Температура плавлення: 322-323 76.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (500 МГц, ДМСО, 5 в проміле): 12,02 (вс, 1Н); 8,52 (д, 1Н, 9-8,1 Гц); 7,99 (д, 1Н, 9У-7,5 Гц); 7,72 (т, 1Н, 9У-7,9 Гц); 7,31 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 3,77 (д, 1Н, 912,5 Гц); 2,85 (д, 1Н, 9-12,3 Гц); 2,13 (с, ЗН).
Приклад 10: 8-метил-5-(3-метил-1-бензотієн-2-іл)-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням З3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 301-303 "С.
Приклад 11: 8-метил-5-ІЗ-метил-4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-
П,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням З-метил-4-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2- нафтальдегіду.
Температура плавлення: 313-315 "С.
Приклад 12: 8-метил-5-ІЗ-метил-5-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-
П,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з
Зо використанням З-метил-5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2- нафтальдегіду.
Температура плавлення: 301-303 "С.
Приклад 13: 8-метил-5-ІЗ-метил-6-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-
П,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням З-метил-6-«(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2- нафтальдегіду.
Температура плавлення: 303-305 "С.
Приклад 14: 8-метил-5-ІЗ-метил-7-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-
ПМ, З|оксазолої|4,5-НпІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням З-метил-7-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2- нафтальдегіду.
Температура плавлення: 292-294 76.
Приклад 15: 5-(3З-етил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 3-етил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 293-295 76.
Приклад 16: 5-(3-етил-4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
До суспензії 5-(3-етил-4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-7-метил-2-оксо-1Н 2Н-ізохроменої|б, 7- 4І1,3)оксазол-б-ію перхлорату (51 ммоль) (одержаного відповідно до Стадій А та В Прикладу 1, з використанням 3-етил-4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду) в 2- пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 год при кімнатній температурі. Далі утворені кристали відфільтровують, і потім перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом 30 хв. Після фільтрації та висушування тверду речовину очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: дихлорметан/ацетонітрил) з одержанням 60 названого в заголовку продукту.
Температура плавлення: 297-299 76.
Приклад 17: 5-(3З-етил-4,7-дифтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 8, з використанням 3-етил-4,7-дифтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість З-хлор-б-фтор-1- бензотіофен-2-карбальдегіду.
Температура плавлення: 270-272 76.
Приклад 18: 8-метил-5-(З-пропіл-1-бензотієн-2-іл)-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазолої4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
До суспензії 5-(З-пропіл-1-бензотієн-2-іл)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-ізохромено-|6,7- 4І1,3)оксазол-б-ію перхлорату (51 ммоль) (одержаний відповідно до Стадій А та В Прикладу 1, з використанням 3-пропіл-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду) в 2-пропанолі (468 мл) додають гідразингідрат (6,68 мл; 133 ммоль) при енергійному перемішуванні та кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують протягом 20 год при кімнатній температурі.
Далі утворені кристали відфільтровують, і потім перемішують в теплій воді (1900 мл) протягом
ЗО хв. Після фільтрації та висушування тверду речовину очищують хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: дихлорметан/етилацетат) з одержанням названого в заголовку продукту.
Температура плавлення: 307-308 "С.
Приклад 19: 5-(3З-бутил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазолої|4,5- пІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 18, з використанням /З-бутил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість З-пропіл-1-бензотіофен-2- карбальдегіду.
Температура плавлення: 278-280 "С.
Приклад 20: 8-метил-5-ІЗ-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 3-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 260-262 76.
Зо Приклад 21: 5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Стадія А: 5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-ізохроменої|6б, 7-41, 3)оксазол-б- ію перхлорат
Цільовий продукт одержують відповідно до методики, описаної для Стадій А та В Прикладу 1, з використанням 4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, або відповідно до методики, описаної для Стадій А-ЮО Прикладу 2, з використанням 4-фтор-М- метокси-М-метил-1-бензотіофен-2-карбоксаміду замість М-метокси-М-метил-1-бензофуран-2- карбоксаміду.
Температура плавлення: 278-280 "С.
Стадія В: 5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
НІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Цільовий продукт одержують, розпочинаючи із сполуки з попередньої стадії, відповідно до методики, описаної для Стадії С Прикладу 1.
Температура плавлення: 394-396 "С.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (500 МГц, ДМСО, 5 в проміле): 12,06 (вс, 1Н); 7,86 (д, 1Н, 9-81 Гщ); 7,74 (с, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 7,21 (дд, 1Н, 91-81 Гц, 92-10,4 Гц); 3,62 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц); 2,85 (д, 1Н, 9-12,2 Гц); 2,08 (с, ЗН).
Приклад 22: 5-(4-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 321-323 76.
Приклад 23: 9-етил-5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду та сполуки з
Препаративного прикладу 2 замість сполуки з Препаративного прикладу 1.
Температура плавлення: 291-292 76.
Приклад 24: 5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8Я-метил-9-пропіл-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5- 60 пІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної для Стадій А та
В Прикладу 1, з використанням 4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, та сполуки з Препаративного прикладу З замість сполуки з Препаративного прикладу 1, з наступним застосуванням методики, описаної у Прикладі 18.
Температура плавлення: 299-300 "С.
Приклад 25: 5-(4-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-9-пропіл-1,9-дигідро-2Н-
П,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, та сполуки з Препаративного прикладу З замість сполуки з Препаративного прикладу 1.
Температура плавлення: 269-271 76.
Приклад 26: 5-(4-фтор-7-йод-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-фтор-7-йод-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 324-326 "С.
Приклад 2: 5-(4-хлор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-ГП1,3|-оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням 4-хлор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 1-бензотіофен-2-карбальдегіду.
Температура плавлення: 333-335 "С.
Приклад 28: 5-(4-хлор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-хлор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 305-307 "С.
Приклад 29: 5-(4-бром-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-(П1,3|-оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з
Зо використанням 4-бром-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 336-338 "С.
Приклад 30: 5-(4-йод-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,3З|оксазолої4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-йод-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 326-328 "С.
Приклад 31: 8-метил-5-(4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 343-345 "С.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (5200 МГц, ДМСО, б в проміле): 12,12 (вс, 1Н); 8,38 (д, 1Н, 9-81 Гц); 7,80 (д, 1Н, 9У-7,4 Гц); 7,70 (с, 1Н); 7,61 (т, 1Н, У-7,8 Гц); 7,45 (с, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 3,64 (д, 1Н, У-12,3 Гц); 2,88 (д, 1Н, у -12,3 Гц); 2,09 (с, ЗН).
Приклад 32: 5-(5-хлор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-|1,3|-оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням 5-хлор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 1-бензотіофен-2-карбальдегіду.
Температура плавлення: 322-324 76.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (5200 МГц, ДМСО, б в проміле): 12,11 (вс, 1Н); 8,03 (д, 1Н, 98,7 Гу); 7,95 (д, 1Н, 9-21 Гц); 7,68 (с, 1Н); 7,52 (с, 1Н); 7,44 (дд, 1Н, 91-21 Гц, 92-8,5 Гц); 7,38 (с, 1Н); 3,62 (д, 1Н, 9У-12,5 Гц); 2,86 (д, 1Н, 9У-12,2 Гц); 2,08 (с, ЗН).
Приклад 33: 5-(5-хлор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням //5-хлор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 1-бензотіофен-2- карбальдегіду.
Температура плавлення: 310-312 7
Приклад 34: 5-(5-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5- 60 пІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням // 5-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 1-бензотіофен-2- карбальдегіду.
Температура плавлення: 291-292 76.
Приклад 35: 8-метил-5-І5-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 5-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 282-284 76.
Приклад 36: 5-(6-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий в заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням б-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 1-бензотіофен-2-карбальдегіду.
Температура плавлення: 345-347 "С.
Приклад 37: 5-(6-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням б-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 286-288 "С.
Приклад 38: 8-метил-5-І6-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням б-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 1-бензотіофен-2- карбальдегіду.
Температура плавлення: 329-331 "С.
Приклад 39: 2-(8-метил-2-оксо-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазолої|4,5-п)(2,3|бензодіазепін-5-іл)-1- бензотіофен-б-карбонітрил
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 6, з використанням 2-форміл-1-бензофуран-6-карбонітрилу замість 1-бензотіофен-2-карбальдегіду.
Зо Температура плавлення: 388-390 "С.
Приклад 40: 5-(7-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,3|-оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 324-326 "С.
ІН ЯМР спектроскопічний аналіз (500 МГц, ДМСО, 5 в проміле): 12,09 (шс, 1Н); 7,73 (м, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,63 (д, 1Н, 9-3,7 Гц); 7,42 (м, 1Н); 7,29 (м, 1Н); 7,27 (с, 1Н); 3,62 (д, 1Н, 9У-12,5 Гц); 2,86 (д, 1Н, 9У-12,3 Гц); 2,08 (с, ЗН).
Приклад 41: 5-(7-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазоло|4,5- пІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 307-309 "С.
Приклад 42: 5-(7-хлор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-ГП1,3|-оксазоло|4,5-
НІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-хлор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 333-335 "С.
Приклад 43: 5-(7-хлор-4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5- пІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-хлор-4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 364-366 "С.
Приклад 44: 5-(7-хлор-4-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-
ПМ, З|оксазолої|4,5-НпІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 8, з використанням 7-хлор-4-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість З-хлор-б6-фтор-1- бензотіофен-2-карбальдегіду.
Температура плавлення: 319-320 "С.
Приклад 45: 5-(7-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-8-метил-1,9-дигідро-2Н-
П,З|оксазолої|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2- нафтальдегіду.
Температура плавлення: 340-342 "С.
Приклад 46: 5-(7-бром-4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-бром-4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 345-347 "С.
Приклад 47: 8-метил-5-І7-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 7-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 336-338 "С.
Приклад 48: 8-метил-5-(1-метилнафто|2,1-Бі|гієн-2-іл)-1,9-дитідро-2Н-П1,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 8, з використанням 1-метилнафтої|2,1-Б)гіофен-2-карбальдегіду замість З-хлор-6-фтор-1- бензотіофен-2-карбальдегіду.
Температура плавлення: 318-320 "С.
Приклад 49: 8-етил-5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-1,5-дигідро-2Н-/1,3З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, та сполуки з
Препаративного прикладу 4 замість сполуки з Препаративного прикладу 1.
Температура плавлення: 295-297 76.
Приклад 50: 8-етил-5-(4-«(трифторметил)-1-бензотіен-2-іл|-1,5-дигідро-2Н-П1,З|оксазоло|4,5-
Зо пІ(2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-(трифторметил)-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, та сполуки з Препаративного прикладу 4 замість сполуки з Препаративного прикладу 1.
Температура плавлення: 301-303 "С.
Приклад 51: 8-етил-5-(4-фтор-3-метил-1-бензотієн-2-іл|-1,5-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 4-фтор-3-метил-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду, та сполуки з Препаративного прикладу 4 замість сполуки з Препаративного прикладу 1.
Температура плавлення: 289-291 76.
Приклад 52: 5-(5-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазолої|4,5-
МІ2,З|бензодіазепін-2-он
Названий у заголовку продукт одержують відповідно до методики, описаної у Прикладі 1, з використанням 5-фтор-1-бензотіофен-2-карбальдегіду замість 2-нафтальдегіду.
Температура плавлення: 291-293 76.
ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
Приклад А: дослідження активності рецептора ГАМКА
Сполуки досліджували на клітинах НЕК-293 (нирки людського ембріону), що стабільно експресували субодиницю а5 рецептора ГАМКА людини, а також субодиниці бета?» (коротку) та гама» (довгу). Клітини утримували в умовах селекції трьома антибіотиками - неоміцином, зеоцином та пуроміцином - в середовищі Дульбекко (МДСЇ), що містило 10 95 (о0б./06.) сироватки телячого ембріону. За день до експерименту клітини переносили на 96-ямкові планшети (з щільністю 50 000 клітин/ямку). Після цього клітини попередньо інкубували протягом 40 хв з досліджуваними сполуками та обробляли ГАМК. Мембранний потенціал контролювали з використанням блакитного маркера ЕМР (Моїесшіаг Ремісе5) відповідно до інструкцій виробника.
Відповідь реєстрували протягом 120 с на пристрої для зчитування планшетів БРіІехегафйпЗ (МоІесшаг Оемісе5, США). Значення ІСво для досліджуваних сполук визначали за регулюванням кривої методом нелінійної регресії з використанням програмного забезпечення ЗойМах Рго (МоїІесшаг Оеємісе5, США). (510)
11111111... | альфабіСьоінм)
Таким чином, сполуки за винаходом демонструють чудову спорідненість та є селективними по відношенню до рецептора альфа 5.
Приклад В: Тест на розпізнавання нових об'єктів, на мишах
В даному тесті вимірюють непросторову оперативну пам'ять гризунів. Тест базується на природній тенденції тварини витрачати більше часу на дослідження нового об'єкта в порівнянні із добре знайомим об'єктом. Бажання дослідити новий об'єкт демонструє використання процесу навчання та розпізнавальної пам'яті.
В 0-й день (фаза ознайомлення) мишей-самців ММК! вміщували у чорну ПВХ коробку (32х45х27 см) без об'єкту, на 2,5 хв. В 1-й день мишам дозволяли вільно досліджувати 2 ідентичних об'єкти протягом З хв (фаза збирання даних). На 2-й день один з об'єктів замінювали новим об'єктом та вимірювали тривалість періоду дослідження для кожного об'єкта протягом 4 хв (фаза утримання). Попередню обробку сполуками за винаходом здійснювали внутрішньочеревинно в день фази збирання даних. Тривалість періоду дослідження вимірювали за допомогою програмного забезпечення ТЗЕ Зузіет (ТЗЕ Зузіет ОтрнН, Ваайа
Нотбиго, Німеччина).
Результати дивіться на Фіг. 1-3.
Результати показують, що сполуки за винаходом демонструють прокогнітивний вплив на моделі розпізнавання об'єкта мишами. Зокрема, сполука Прикладу 21 здійснює значний прокогнітивний вплив в дозах 0,01, 0,03 та 0,1 мг/кг внутрішньочеревинно. Більше того, сполука
Прикладу 31 здійснює значний прокогнітивний вплив у дозі 1 мг/кг внутрішньочеревинно, та сполука Прикладу 36 здійснює значний прокогнітивний вплив у дозі 10 мг/кг внутрішньочеревинно.
Приклад С: Тест радіального лабіринту на щурах
Даний тест широко застосовують для оцінки оперативної та референтної пам'яті у гризунів.
Прилад складається з невеликої центральної восьмикутної платформи, від якої радіально, з рівними проміжками розходяться вісім різних коридорів. В кінці кожного коридору знаходиться їжа, яку не можна побачити із центральної платформи. В експерименті у всіх коридорах розташована винагорода і тварина має відвідати кожен коридор тільки один раз. Кожне додаткове відвідування розцінюється як помилка.
В 1-й день експерименту щурів позбавляли їжі на 24 год. Навчання розпочиналось наступного дня. Щурів розміщували на центральну платформу лабіринту, в кожен з восьми коридорів клали їжу. Тваринам дозволяли вільно з'їдати їжу у восьми коридорах. Якщо щур не з'їв усю їжу в межах 20 хв, його виймали з лабіринту.
Експерименти продовжували один раз на день до тих пір, поки тварини досягали визначеної мети, а саме, загальної кількості помилок - тобто, додаткових відвідувань коридору, як було вказано вище - менше 3. Таких тварин включали в іншу частину дослідження. В останній день відібраним щурам вводили перорально кетамін (10 мг/кг внутрішньочеревинно) разом з носієм або сполукою за винаходом. Тести розпочинали через 120 хв після введення. Кожен тест тривав не більше 5 хв.
Результати дивіться на Фіг. 4.
Результати показують, що сполуки за винаходом демонструють значне покращення пам'яті дослідних тварин. Конкретно, сполука Прикладу 21 значною мірою усуває індукований кетаміном дефіцит референтної пам'яті дозозалежним чином (від 0,3 до З мг/кг перорально).
Приклад 0: Оклюзія середньої мозкової артерії (СМА) у мишей
Перманентну ішемію центрального мозку викликали шляхом електрокоагуляції лівої СМА (відповідно до методу Умеіб5п ЕА еї аї.,.). Мешоспет. 1987, 49, 846-851). Мишей-самців ММКІ піддавали анестезії з використанням 2,2,2-триброметанолу (500 мг/кг внутрішньочеревинно, 20 мл/кг). Здійснювали розтин у лівій скронево-тім'яній ділянці голови між орбітою та вухом. Далі скроневий м'яз розтинали та загинали назад для контакту із черепом. Просвердлювали невеликий трепанаційний отвір в зовнішній латеральній частині черепа точно на рівні СМА, і далі здійснювали оклюзію стовбуру СМА шляхом електрокоагуляції.
Сполуки за винаходом вводили внутрішньочеревинно через 30 хв після оклюзії СМА. Через 2 дні тваринам здійснювали глибоку анестезію з використанням натрію пентобарбіталу (60 мг/кг внутрішньочеревинно, 10 мл/кг), та здійснювали перфузію крізь серце 4 95 розчину 2,3,5- трифенілтетразолію хлориду. В кінці тварин умертвляли відтинанням голови, мозок витягували та розміщували щонайменше на 24 год в розчин солі, що містив 8 95 формальдегіду.
Вимірювання некротизованої площі поверхні здійснювали з використанням системи аналізу зображень (бідіСеїЇ для М/паомув 4.0).
Результати дивіться на Фіг. 5.
Результати показали, що сполуки за винаходом демонструють значний нейропротекторний вплив. Конкретно, сполука Прикладу 21 значно зменшує пошкодження мозку в дозах 1, З та 10 мг/кг внутрішньочеревинно на моделі оклюзії СМА у мишей.
Приклад Е: Фармацевтична композиція
Формула для одержання 1000 таблеток, кожна з яких містить 10 мг 5-(4-фтор-1-бензотієн-2- іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-/1,3З|оксазоло|4,5-НІ(2,3|бензодіазепін-2-ону (Приклад 21) 10 г
Гідроксипропілцелюлоза 2
Пшеничний крохмаль 10 г
Лактоза 100 г
Магнію стеарат Зг
Тальк З г.
Claims (16)
1. Сполука формули (1): в' в? Н й Х - хо / в) -м
К. й 0) де: 25 В' являє собою атом водню або нерозгалужену або розгалужену (С1-Сдалкільну групу; В? являє собою нерозгалужену або розгалужену (С:-Сдалкільну групу; ВЗ являє собою арильну або гетероарильну групу; або їх ізомери положення, їх енантіомери, їх діастереоіїзомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою та їх сольвати, 30 при цьому мається на увазі, що: арильна група являє собою нафтильну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксигрупи; нерозгалуженої або 35 розгалуженої (С1-Св)алкілкарбонільної групи; карбоксильної групи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксикарбонільної групи; гідроксильної групи; ціаногрупи; нітрогрупи; амінокарбонільної групи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С:і-Св)алкільними групами; або аміногрупи, що є не заміщеною або заміщеною однією або двома нерозгалуженими або розгалуженими (С1- 40 Св)алкільними групами; гетероарильна група являє собою біциклічну або трициклічну групу, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, та яка містить від 1 до З однакових або різних гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, 45 що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (Сі-Св)алкоксигрупи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкілкарбонільної групи; карбоксильної групи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксикарбонільної групи;
гідроксильної групи; ціаногрупи; нітрогрупи; амінокарбонільної групи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С1-Св)алкільними групами; або аміногрупи, що є не заміщеною або заміщеною однією або двома нерозгалуженими або розгалуженими (С:-Св)алкільними групами.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де В' являє собою атом водню.
3. Сполука формули (І) за п. 1, де В? являє собою метильну групу.
4. Сполука формули (І) за п. 1, де ВЗ являє собою гетероарильну групу.
5. Сполука формули (І) за п. 1, де ВУ являє собою біциклічну ароматичну групу, що містить від 1 до З однакових або різних гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (Сі-Св)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкоксигрупи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1-Св)алкілкарбонільної групи; карбоксильної групи; нерозгалуженої або розгалуженої (С1і-Св)алкоксикарбонільної групи; гідроксильної групи; ціаногрупи; нітрогрупи; амінокарбонільної групи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С1-Св)алкільними групами; або аміногрупи, що є не заміщеною або заміщеною однією або більше нерозгалуженими або розгалуженими (С1- Св)алкільними групами.
б. Сполука формули (І) за п. 1, де ВЗ являє собою бензотієнільну або хінолільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (С1-С4)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену.
7. Сполука формули (І) за п. 1, де ВЗ являє собою 1-бензотієнільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (Сі-Са)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену.
8. Сполука формули (І) за п. 1, де ВУ являє собою 1-бензотієн-2-ільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома галогену та нерозгалуженої або розгалуженої (Сі-Са)алкільної групи, що є не заміщеною або заміщеною Ко) одним або більше атомами галогену.
9. Сполука формули (І) за п. 1, де ВЗ являє собою 1-бензотієн-2-ільну групу, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з атома фтору, атома хлору, трифторметильної групи та метильної групи.
10. Сполука формули (І) за п. 1, яка вибрана з групи: « 5-(4-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазоло|4,5-НІ(2,3|-бензодіазепін-2-он; "- 8-метил-5-(6-хіноліл)-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он; « 5-(1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-11,З|оксазоло|4,5-пІ(2,3|бензодіазепін-2-он; - 5-(5-хлор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П1,З|оксазолої|4,5-НІ(2,3|-бензодіазепін-2-он; . 5-ІЗ-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-Я-метил-1,9-дигідро-2Н-(1,3|-оксазоло|4,5- МІ2,ЗІбензодіазепін-2-он; . 8-метил-5-І4-(трифторметил)-1-бензотієн-2-іл|-1,9-дигідро-2Н-/1,З|оксазоло-І4,5- МІ2,ЗІбензодіазепін-2-он; « 5-(6-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазоло|4,5-НІ(2,3|-бензодіазепін-2-он; « 5-(7-фтор-1-бензотієн-2-іл)-8-метил-1,9-дигідро-2Н-П,З|оксазоло|4,5-НІ(2,3|-бензодіазепін-2-он.
11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як початковий матеріал використовують сполуку формули (ІІ): в' нм в (в) де ВЕ" та В: є такими, як визначено для формули (Її), де сполуку формули (ІЇ), у вільній формі або у формі солі, далі піддають реакції циклізації в присутності 1,1"-карбонілдіїмідазолу з одержанням сполуки формули (111):
в' Н 2 М в о-Щ (в) о (п) де К! та КЗ- є такими, як визначено для формули (І), яку піддають реакції з відновлювальним реагентом з утворенням сполуки формули (ІМ): в' Н 2 М в о- он (в) ; (ІМ) де К' та К- є такими, як визначено для формули (І), яку далі обробляють сполукою формули (М): в-сноОо (М), де ЕЗ є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (МІ): в' Н 2 М в о- о (в) З Кк ; (МІ) де К", В2 та ЕКЗ є такими, як визначено для формули (І), яку далі обробляють окиснювачем, з наступним утворенням солі, з одержанням сполуки формули (МІ): в' Н 2 М ху й: 0-й й в) до хх
К. й ; М) де К", Вг та КЗ є такими, як визначено для формули (І), та Х являє собою протиіон, такий як СІОг, СІ, Вг, НО», яку далі обробляють гідразином з одержанням сполуки формули (І), де сполука формули (І) далі може бути очищена відповідно до стандартної методики розділення, перетворена, за бажанням, на адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, та за необхідності розділена на ізомери, якщо такі існують, відповідно до стандартної методики розділення.
12. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як початковий матеріал використовують сполуку формули (МІ): в' Н 2 М в о- (в) о Вг ; СМ) де та КЗ: є такими, як визначено для формули (І), для якої здійснюють стадію введення захисної групи для карбонільної групи, з одержанням сполуки формули (ІХ):
в' в: Н М (в) 5-х / (в) Ве ,(х) де К! та КЗ: є такими, як визначено вище, яку далі обробляють сполукою формули (Х): (в) АЖ ОМе в І Ме 0) де ЕЗ є таким, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (ХІ): в' в? Н М (в) 5-х чи о (в) З й ,(ХІ) де К", В? та ЕЗ є такими, як визначено для формули (І), яку далі піддають реакції циклізації з одержанням сполуки формули (МІ): в' Н 2 М ху й: 0-й й в) до хх
К. й (МІ) де К", Вг та КЗ є такими, як визначено для формули (І), та Х являє собою протиіон, такий як СІОг, СІ, Вг, НО», яку далі обробляють гідразином з одержанням сполуки формули (І), де сполука формули (І) далі може бути очищена відповідно до стандартної методики розділення, перетворена, за бажанням, на адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, та за необхідності розділена на ізомери, якщо такі існують, відповідно до стандартної методики розділення.
13. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1- 10 у сполученні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями.
14. Фармацевтична композиція за п. 13 для застосування в лікуванні або профілактиці шизофренії, монополярної депресії, хвороби Альцгеймера, судинної деменції, розладів аутистичного спектра, синдрому Дауна, синдрому Мартіна-Белл, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, генералізованої тривожності, панічного розладу з агорафобією або без неї, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичних стресових розладів, біполярних розладів, наслідків мозково-судинної катастрофи та наслідків травми головного мозку, спинного мозку або довгастого мозку.
15. Застосування сполук формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні або профілактиці шизофренії, монополярної депресії, хвороби Зо Альцгеймера, судинної деменції, розладів аутистичного спектра, синдрому Дауна, синдрому Мартіна-Белл, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, генералізованої тривожності, панічного розладу з агорафобією або без неї, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичних стресових розладів, біполярних розладів, наслідків мозково-судинної катастрофи та наслідків травми головного мозку, спинного мозку або довгастого мозку.
16. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 для застосування в лікуванні або профілактиці шизофренії, монополярної депресії, хвороби Альцгеймера, судинної деменції, розладів аутистичного спектра, синдрому Дауна, синдрому Мартіна-Белл, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, генералізованої тривожності, панічного розладу з агорафобією або без неї, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичних стресових розладів, біполярних розладів, наслідків мозково-судинної катастрофи та наслідків травми головного мозку, спинного мозку або довгастого мозку. Результати: Днехримінацінний індекс ВЕН Е ОА зах Вриклзд ЇЇ мг/кг внутрішньо чаревинно «ВІ Прокогнітнвний запив сполуки Прикладу Я! на медені розпізнавання об'єкта мишами після внутрішньоченениннного введення іариблизне при піков'я кзнцентрацій. Середні значення ж ставидартна похибка середнього о ще трупую тест Даннетта пісня дисперсійного анапізу гово; од ДВ ОК Дисевимінаційни індеке тривалість доспідження нового об'єкта (с) Грива» Де нн ВО БПДОКЕННЯ Добре нНайоМОго ОВК ЕХ 7 Триваунеть дослідження нового об'єкта ср я Тривалість пдеслідження добре знайомого об'юктв гі
Фіг. 1 щщ- ОО ОКО шо Но Ж ре г» КН сн с с НН НН Прокогнітнаний випив сполуки Прикладу Зі ва моделі розпізнавання об'єкта миюамеа після внутривноотеровинного введення фприбнизно вари отковів концентрації. Середні значення ж стандартна похибка середнього (й о ой руйУ тест Даннетта тони дехивосимее ананіз и рос СТЬ
Фіг. 2 Дискримінаційник індекс ПЬЕМЩМеР) По я їж й | . Шк ре Най ї й Чо мике внеУтвівньо зевавннно У Приклад З Прокогнічияний вплив сполуки Прикладу 95 на меденті розпізнавання об'єкта мишами піля внутонинеьочеревинного зведення (приблизне при піковій концдентвації. Середні значення ж стандартна похибка сероднього поезія вупує пзешт даннетта ження дисперсного внаау С вх БОС.
Фіг. З:
Результати: я 4 Кількість 0 ПОМИЛОК а о ші в й и й є «0000» 00003 1 0003 Приклад/й кетамін 10 мїке мг/кг перорально янутрішньочеревинно зменшення вираженоєті індукованого кетаміном дефіциту оперативної нам'яті внаслідок введення сполуки Прикладу хі у щурів сля перорального введення Середні значення Ж стандортня похибка сераднвого і ех 8-30 тест Ц "Манна-уУтні Ж БО, контроль проти обробленого нобжшм кентропюх тасу Даннв лісля диспарсійного анвпизу Краскала-уУсллва С о р ВО проти вбробнаного катаміном кантроте).
Фіг. 4 Везультати:
зв. Пориманентиз охлюція СМА І у мищі Площи поверхні ж ї6-б Щдд інфаркту (мм) а ни а А в дос Контроль 4 З 38 вмижевНнутривньочеревиннво ! Приклад Б Нейропротекторчий впли о спопуки Прикладу ої на меделі перманентної оклюзії СМА у мишей пЕшЕНЯ пнутришньоченевинняго вводання Саредні значення ж стандартна лохибка середнього (п бВрупу)м тест Данна після дисперсійнно. аналізу Ге ве, жав с СОЯ проти контренен МО: 0,935 метилцелюглази.:
Фіг. 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100682A FR2972454B1 (fr) | 2011-03-08 | 2011-03-08 | Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA112153C2 true UA112153C2 (uk) | 2016-08-10 |
Family
ID=44004482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201202760A UA112153C2 (uk) | 2011-03-08 | 2012-03-07 | Дигідрооксазолобензодіазепінонові сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять |
Country Status (44)
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230684B1 (en) | 2014-01-21 | 2017-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | New dihydro-oxazinobenzodiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE102016005291B4 (de) | 2016-04-29 | 2024-01-11 | Ksg Austria Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines elektronischen Gerätes in der Form eines Spritzgußteils mit eingelegter Leiterplatte |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3370616D1 (en) | 1982-08-06 | 1987-05-07 | Ube Industries | Process for producing phenylacetones |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| DE69820081D1 (de) * | 1997-08-12 | 2004-01-08 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-3 dioxolo/4.5-h//2,3-benzodiazepin derivate als ampa/kainate-rezeptor-hemmer |
| UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| GB9900222D0 (en) * | 1999-01-06 | 1999-02-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| AU2006306347A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic compositions and methods |
| HU230760B1 (hu) * | 2005-12-30 | 2018-03-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Dihidro-2,3-benzodiazepin-származékok optikai izomerjei, eljárás ezek sztereoszelektív szintézisére, alkalmazásuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és az eljárás közbenső termékei |
| EP2298296A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-23 | CNRS Centre National De La Recherche Scientifique | Composition and method for treating cognitive impairments in down syndrome subjects |
-
2011
- 2011-03-08 FR FR1100682A patent/FR2972454B1/fr active Active
-
2012
- 2012-02-20 IL IL218215A patent/IL218215A/en active IP Right Grant
- 2012-02-21 JO JO201236A patent/JO2948B1/en active
- 2012-02-22 SG SG2012012340A patent/SG184633A1/en unknown
- 2012-02-22 PE PE2012000242A patent/PE20121682A1/es active IP Right Grant
- 2012-02-22 AU AU2012201031A patent/AU2012201031B2/en not_active Ceased
- 2012-02-24 MY MYPI2012700036A patent/MY162537A/en unknown
- 2012-02-27 CL CL2012000496A patent/CL2012000496A1/es unknown
- 2012-02-28 UY UY0001033927A patent/UY33927A/es unknown
- 2012-03-02 MA MA34658A patent/MA33641B1/fr unknown
- 2012-03-05 CA CA2771189A patent/CA2771189C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-05 GE GEAP201212613A patent/GEP20146017B/en unknown
- 2012-03-06 EC ECSP12011711 patent/ECSP12011711A/es unknown
- 2012-03-06 CR CR20120109A patent/CR20120109A/es unknown
- 2012-03-06 MX MX2012002788A patent/MX2012002788A/es active IP Right Grant
- 2012-03-06 AP AP2012006149A patent/AP3344A/xx active
- 2012-03-07 EP EP12290077.2A patent/EP2497774B1/fr active Active
- 2012-03-07 ZA ZA2012/01681A patent/ZA201201681B/en unknown
- 2012-03-07 PT PT122900772T patent/PT2497774E/pt unknown
- 2012-03-07 US US13/413,977 patent/US8778932B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-07 TW TW101107763A patent/TWI428342B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 AR ARP120100728A patent/AR085691A1/es unknown
- 2012-03-07 WO PCT/FR2012/000080 patent/WO2012120206A1/fr active Application Filing
- 2012-03-07 RU RU2013144824/04A patent/RU2572556C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 SA SA112330231A patent/SA112330231B1/ar unknown
- 2012-03-07 NZ NZ598625A patent/NZ598625A/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 EA EA201200267A patent/EA021125B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 JP JP2012050550A patent/JP5475816B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-07 ES ES12290077.2T patent/ES2442293T3/es active Active
- 2012-03-07 DK DK12290077.2T patent/DK2497774T3/da active
- 2012-03-07 RS RS20130492A patent/RS53032B/en unknown
- 2012-03-07 HN HN2012000485A patent/HN2012000485A/es unknown
- 2012-03-07 NI NI201200039A patent/NI201200039A/es unknown
- 2012-03-07 UA UAA201202760A patent/UA112153C2/uk unknown
- 2012-03-07 SI SI201230017T patent/SI2497774T1/sl unknown
- 2012-03-07 PL PL12290077T patent/PL2497774T3/pl unknown
- 2012-03-07 BR BRBR102012005137-0A patent/BR102012005137A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-07 SA SA112330331A patent/SA112330331B1/ar unknown
- 2012-03-08 KR KR1020120023935A patent/KR101477991B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-08 CU CUP2012000041A patent/CU24134B1/es unknown
- 2012-03-08 GT GT201200066A patent/GT201200066A/es unknown
- 2012-03-08 CN CN201210063418.8A patent/CN102675341B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-18 HK HK13103337.1A patent/HK1176355A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-12-13 CY CY20131101128T patent/CY1114729T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-16 HR HRP20140050AT patent/HRP20140050T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017393082B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| WO2014164704A2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
| AU718748B2 (en) | AZA and AZA (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists | |
| CA3104478A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| AU2021200164A1 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| UA112153C2 (uk) | Дигідрооксазолобензодіазепінонові сполуки, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| Inami et al. | Synthesis, structure–activity relationships, and anticonvulsant activities of 2-amino-4H-pyrido [3, 2-e][1, 3] thiazin-4-one derivatives as orally active AMPA receptor antagonists | |
| JP5898233B2 (ja) | 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法 | |
| AU2021291666A1 (en) | Novel fused heterocyclic carbonohydrazonoyl dicyanide compound and use thereof | |
| RU2667954C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств | |
| EA030371B1 (ru) | Дигидрооксазинобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| OA16717A (fr) | Nouveaux dérivés dihydro-oxalobenzodiazepinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EA040024B1 (ru) | Полициклические амиды в качестве положительных аллостерических модуляторов мускариновых рецепторов м1 | |
| OA19667A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment. |