UA110694C2 - Methods of preparation and purification heteroaryl compounds - Google Patents

Abstract

У винаході запропоновані способи одержання гетероарильних сполук наступної структури: формули (І) або формули (II); де R'-Rмають вказані в описі значення. Гетероарильні сполуки можна використовувати для лікування або профілактики раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, нейрологічних порушень, вікових захворювань або серцево-судинних станів.The invention provides methods for preparing heteroaryl compounds of the following structure: Formula (I) or Formula (II); where R'-R have the values specified in the description. Heteroaryl compounds can be used to treat or prevent cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, neurodegenerative diseases, diabetes, obesity, neurological disorders, age-related diseases or cardiovascular conditions.

Description

2 22 2

Кк Кк яKk Kk I

Кк М М в Кк М М (в) ех | а - - зKk M M in Kk M M (in) ex | and - - with

М М (в) М М КкM M (in) M M Kk

Н НN N

(І) (1)(I) (1)

У винаході запропоновані способи одержання гетероарильних сполук наступної структури: формули (І) або формули (ІІ); де Е-В" мають вказані в описі значення. Гетероарильні сполуки можна використовувати для лікування або профілактики раку, запальних станів, імунологічних станів, нейродегенеративних захворювань, діабету, ожиріння, нейрологічних порушень, вікових захворювань або серцево-судинних станів.The invention proposes methods of obtaining heteroaryl compounds of the following structure: formula (I) or formula (II); where E-B" have the meanings indicated in the description. Heteroaryl compounds can be used for the treatment or prevention of cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, neurodegenerative diseases, diabetes, obesity, neurological disorders, age-related diseases or cardiovascular conditions.

описdescription

Заявка, що розглядається, заявляє пріоритет відносно попередньої заявки США Мо 61/254917, поданої 26 жовтня 2009 р., і попередньої заявки США Мо 61/328480, поданої 27 квітня 2010 р., повний зміст кожної з яких включений в даний опис за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІДThe pending application claims priority to prior application US Mo. 61/254917, filed Oct. 26, 2009, and prior application US Mo. 61/328480, filed Apr. 27, 2010, the entire content of each of which is incorporated herein by reference link. 1. FIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION BELONGS

У заявці запропоновані способи, які в основному стосуються галузі хімічного синтезу і очищення, і, більш конкретно, способів синтезу і/або очищення деяких гетероарильних сполук. 2. ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИThe application proposes methods that mainly relate to the field of chemical synthesis and purification, and, more specifically, methods for the synthesis and/or purification of certain heteroaryl compounds. 2. PRIOR ART

Зв'язок між анормальним фосфорилуванням білків і причиною або слідством захворювань була відома протягом більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою досліджуваних лікарських засобів. Див. Сойпеп, Маїшиге, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкіназ були використані в клініках при лікуванні широкого кола захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Див. Сопеп, Еиг. У. Віоспет., 268:5001-5010 (2001).The connection between abnormal protein phosphorylation and the cause or consequence of diseases has been known for more than 20 years. Accordingly, protein kinases have become a very important group of researched drugs. See Soipep, Maishige, 1:309-315 (2002). Various protein kinase inhibitors have been used in the clinic in the treatment of a wide range of diseases such as cancer and chronic inflammatory diseases, including diabetes and stroke. See Sopep, Eig. U. Viospet., 268:5001-5010 (2001).

З'ясування складності каскадів реакцій протеїнкіназ і складності взаємовідношень і взаємодій серед і між різними протеїнкіназами і каскадами реакцій кіназ висуває на перший план важливість створення фармакологічних агентів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, які мають позитивну активність відносно численних кіназ або численних каскадів реакцій кіназ. Відповідно, залишається необхідність в нових модуляторах кіназ.Elucidation of the complexity of protein kinase reaction cascades and the complexity of relationships and interactions among and between different protein kinases and kinase reaction cascades brings to the fore the importance of creating pharmacological agents capable of acting as modulators, regulators or inhibitors of protein kinases that have positive activity against multiple kinases or multiple cascades reactions of kinases. Accordingly, there remains a need for new kinase modulators.

Білок, що іменується ттТОК (мішень рапаміцину у ссавців), який також іменують ЕКАР,A protein called ttTOK (mammalian target of rapamycin), also called ECAR,

КАРТІ або КАРТІ, являє собою 2549-амінокислотну Зег/Гпг протеїнкіназу, яка, як було показано, є одним з найбільш важливих білків в каскаді реакцій тТОК/РІЗК/АКІ, що регулює ріст і проліферацію клітин. беогдакіз апа Моипе5 Ехрегі Кем. Апіїсапсег Тег. 6(1): 131-140 (2006). ттТОК існує в двох комплексах, ттОКкСсС1 і тТОКС2. ттТОкКСсС1 сприйнятливий до аналогів рапаміцину (таких як темсиролімус або еверолімус) а ттоОкКС2 значною мірою несприйнятливий до рапаміцину. Деякі інгібітори ттТоК були оцінені в клінічних випробуваннях (або знаходяться в процесі випробувань) відносно лікування раку. Теміролімус був перевірений для використання для пацієнтів з нирковоклітинною карциномою в 2007 р. і еверолімус бувCARTI, or CARTI, is a 2,549-amino-acid Zeg/Hpg protein kinase, which has been shown to be one of the most important proteins in the tTOK/RIZK/AKI reaction cascade that regulates cell growth and proliferation. beogdakiz apa Moipe5 Ehregi Kem. Apiisapseg Tag. 6(1): 131-140 (2006). ttTOK exists in two complexes, ttOKxSsS1 and tTOX2. ttTOxCsS1 is susceptible to rapamycin analogs (such as temsirolimus or everolimus) and ttoOxCS2 is largely resistant to rapamycin. Several ttToK inhibitors have been evaluated in clinical trials (or are in clinical trials) for the treatment of cancer. Temirolimus was approved for use in patients with renal cell carcinoma in 2007 and everolimus was

Зо перевірений в 2009 р. для пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, у яких спостерігався прогрес відносно інгібіторів судинних ендотеліальних рецепторів факторів росту. Крім того, сиролімус був перевірений в 1999 р. для профілактики відторгнення ниркових трансплантатів.Zo was tested in 2009 for patients with renal cell carcinoma who had progressed on vascular endothelial growth factor receptor inhibitors. In addition, sirolimus was tested in 1999 for the prevention of rejection of kidney transplants.

Цікавий, але обмежений клінічний успіх вказаних тТОКС1 сполук демонструє корисність інгібіторів ттТОм. при лікуванні раку і при відторгненні трансплантатів, і підвищений потенціал для сполук як з ТТОНСТ, так і з тТОкКса інгібіторною активністю.The interesting but limited clinical success of these tTOX1 compounds demonstrates the utility of tTOm inhibitors. in the treatment of cancer and in transplant rejection, and the increased potential for compounds with both TTONST and tTOXa inhibitory activity.

Цитування або ідентифікація будь-якого з посилань в розділі 2 опису, що розглядається, не треба тлумачити як допущення того, що вказане посилання являє собою прототип даної заявки. 3. СУТЬ ВИНАХОДУThe citation or identification of any of the references in section 2 of the description under consideration should not be construed as an assumption that the specified reference is a prototype of this application. 3. ESSENCE OF THE INVENTION

У описі запропоновані способи одержання сполук наступної формули (1): в2 що в М М ВIn the description, methods of obtaining compounds of the following formula (1) are proposed: c2 that in М М В

ШЕ:SHE:

М М (в)M M (c)

Н а) і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де К1-К4 мають вказані в описі значення.H a) and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, where K1-K4 have the values indicated in the description.

Далі у винаході запропоновані способи одержання сполук наступної формули (І):Further, the invention proposes methods of obtaining compounds of the following formula (I):

вin

В! М | (о) дДдЖ-Е2IN! M | (o) dDDZh-E2

М М в нН (П) і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де К1, К2 і КЗ мають вказані в описі значення.M M in nH (P) and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, where K1, K2 and KZ have the values indicated in the description.

Далі у винаході запропоновані хімічні проміжні сполуки, які можна використовувати в запропонованих в описі способах.Further, the invention proposes chemical intermediate compounds that can be used in the methods proposed in the description.

Сполуки формул (І) і (І), або їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери (кожну з яких в описі іменують як "гетероарильні сполуки"), можна використовувати для лікування або профілактики раку, запальних станів, імунологічний станів, нейродегенеративного діабету, діабету, ожиріння, нейрологічних порушень, вікових захворювань і серцево-судинних станів, і станів, які можна лікувати або попереджати шляхом інгібування каскаду реакцій кіназ, наприклад каскаду реакцій т ГОК/РІЗК/АКІ.Compounds of formulas (I) and (I), or their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers (each of which is referred to in the description as "heteroaryl compounds"), can be used for the treatment or prevention of cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, neurodegenerative diabetes, diabetes, obesity, neurological disorders, age-related diseases and cardiovascular conditions, and conditions that can be treated or prevented by inhibiting the cascade of reactions of kinases, such as the cascade of reactions of HOC/RIZK/AKI.

Представлені варіанти можна зрозуміти більш повно з посиланнями на докладний опис і приклади, які повинні являти собою приклади нелімітуючих варіантів. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНОГО ВАРІАНТА ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯThe presented options can be understood more fully by reference to the detailed description and examples, which are intended to be examples of non-limiting options. 4. DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED OPTION OF THE INVENTION 4.1. DEFINITION

Термін "алкільна" група являє собою частково насичений або ненасичений нециклічний вуглеводень з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюжком, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів вуглецю, або в деяких варіантах від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до б атомів вуглецю. Представницькі алкільні групи включають -метил, -етил, -н-пропіл, -н- бутил, -н-пентил і -н-гексил; тоді як насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор- бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3- диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп, нарівні з іншими, включають, але ними не обмежуються, вініл, аліл, -СН-СН(СНЗ) -СН-С(СНЗ), -С(СНЗ)-СНег, 0 -The term "alkyl" group is a partially saturated or unsaturated straight or branched non-cyclic hydrocarbon containing from 1 to 10 carbon atoms, usually from 1 to 8 carbon atoms, or in some embodiments from 1 to 6, from 1 to 4 or from 2 to b carbon atoms. Representative alkyl groups include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl and -n-hexyl; while saturated branched alkyls include -isopropyl, -t-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, etc. Examples of unsaturated alkyl groups, including others, include, but are not limited to, vinyl, allyl, -CH-CH(CHZ) -CH-C(CHZ), -C(CHZ)-CHNeg, 0 -

С(СнЗ)-СнН(СНЗ), -С(СН2гСНЗ)-СНг, -СЕСН, -СЕС(СНЗ), -СЕС(СН2СНЗ), -СН2СЕСН, -С(СнЗ)-СнН(СНЗ), -С(СН2гСНЗ)-СНg, -СЕСН, -СЕС(СНЗ), -СЕС(СН2СН3), -СН2СЕСН, -

СН2СЕС(СНЗ) ії -СН2СЕС(СН7УСНЗ). Якщо вказані в описі алкільні групи називають "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, які вказані в розкритих в описі прикладах сполук і варіантів, такими як галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; М-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (50); В(ОН)2 або О(алкіл)ламінокарбоніл. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною.СН2СЕС(СНЗ) and -СН2СЕС(СН7УСНЗ). When alkyl groups specified in the description are called "substituted", they can be substituted with any substituent or substituents that are indicated in the disclosed examples of compounds and variants, such as halogen (chloro, iodine, bromine or fluorine); alkyl; hydroxyl; Alkoxy; Alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; names; imide; amidine; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acylamino; phosphonato; phosphine; thiocarbonyl; sulfonyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxylamine; Alkoxyamine; aralcoxiamine; M-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxygen (50); B(OH)2 or O(alkyl)aminocarbonyl. The alkyl group may be substituted or unsubstituted.

Термін "циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу, яка містить від З до 10 атомів вуглецю, що містить одне циклічне кільце або декілька конденсованих або місточкових кілець, які можуть бути необов'язково заміщені від 1 до З алкільними групами. У деяких варіантах циклоалкільна група містить від З до 8 кільцевих членів, тоді як в інших варіантах число кільцевих атомів вуглецю може бути від З до 5, від З до 6 або від З до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклади, окремі кільцеві структури, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1- метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або поліконденсовані або місточкові кільцеві структури, такі як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають, нарівні з іншими, циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і т. п.The term "cycloalkyl" group is a saturated, partially saturated or unsaturated cyclic alkyl group containing from 3 to 10 carbon atoms, containing one cyclic ring or several fused or bridged rings, which may optionally be substituted with 1 to 3 alkyl in groups In some embodiments, the cycloalkyl group contains from 3 to 8 ring members, while in other embodiments, the number of ring carbon atoms can be from 3 to 5, from 3 to 6, or from 3 to 7. Such cycloalkyl groups include, by way of example, single ring structures , such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclopentyl, 2-methylcyclooctyl, etc., or polyfused or bridged ring structures such as adamantyl, etc. Examples of unsaturated cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclohexenyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl. The cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted. Such substituted cycloalkyl groups include, for example, cyclohexanone and the like.

Термін "арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю, що містить одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю і в інших варіантах від 6 до 12 або навіть від Є до 10 атомів вуглецю в кільцевій частині вказаних груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Вираз "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі як конденсовані ароматично-аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.).The term "aryl" group is an aromatic carbocyclic group that contains from 6 to 14 carbon atoms, containing one ring (eg, phenyl) or several fused rings (eg, naphthyl or anthryl). In some variants, the aryl groups contain 6-14 carbon atoms and in other variants from 6 to 12 or even from E to 10 carbon atoms in the ring part of said groups. Specific aryls include phenyl, biphenyl, naphthyl, etc. The aryl group may be substituted or unsubstituted. The term "aryl groups" also includes groups containing fused rings, such as fused aromatic-aliphatic ring systems (eg, indanyl, tetrahydronaphthyl, etc.).

Термін "гетероарильна" група являє собою арильну кільцеву систему, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів як кільцеві атоми в гетероароматичній кільцевій системі, в якій інші атоми є атомами вуглецю. У деяких варіантах гетероарильні групи містять від 5 до 6 кільцевих атомів і в інших варіантах від 6 до 9 або навіть від Є до 10 атомів в кільцевих частинах груп.The term "heteroaryl" group represents an aryl ring system that contains from one to four heteroatoms as ring atoms in a heteroaromatic ring system in which the other atoms are carbon atoms. In some embodiments, the heteroaryl groups contain from 5 to 6 ring atoms and in other embodiments from 6 to 9 or even from Е to 10 atoms in the ring parts of the groups.

Придатні гетероатоми включають кисень, сірку і азот. У деяких варіантах гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною. Нелімітуючі приклади включають, але ними не обмежуються, такі групи як піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піроліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тіофеніл, бензотіофеніл, фураніл, бензофураніл (наприклад, ізобензофуран-1 З-діїмін), індоліл, азаіндоліл (наприклад, піролопіридил або 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил), індазоліл, бензімідазоліл (наприклад, 1Н-бензо|Ч|імідазоліл), імідазопіридил (наприклад, азабензімідазоліл, ЗІН- імідазо|4,5-Б|Іпіридил або 1Н-імідазоІ(4,5-Б|Іпіридил), піразолопіридил, триазолопіридил, бензотриазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, ізоксазолопіридил, тіанафталініл, пуриніл, ксантиніл, аденініл, гуанініл, хінолініл, изохінолініл, тетрагідрохінолініл, хіноксалініл і хіназолініл.Suitable heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. In some embodiments, the heteroaryl ring system is monocyclic or bicyclic. Non-limiting examples include, but are not limited to, groups such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furanyl, benzofuranyl (e.g., isobenzofuran- 1Z-diimine), indolyl, azaindolyl (eg, pyrrolopyridyl or 1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridyl), indazolyl, benzimidazolyl (eg, 1H-benzo|H|imidazolyl), imidazopyridyl (eg, azabenzimidazolyl, ZIN- imidazo|4,5-B|Ipyridyl or 1H-imidazoI(4,5-B|Ipyridyl), pyrazolopyridyl, triazolopyridyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, isoxazolopyridyl, thiananaphthalenyl, purinyl, xantynyl, adeninyl, guaninyl, quinolinyl, isoquinolinyl , tetrahydroquinolinyl, quinoxalinyl and quinazolinyl.

Термін "гетероцикліл" являє собою ароматичний (іменований також як гетероарил) або неароматичний циклоалкіл, в якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно замінені гетероатомами, вибраними з групи, що складається з О, З і М. В деяких варіантах гетероциклільні групи включають від З до 10 кільцевих членів, тоді як інші такі групи містять відThe term "heterocyclyl" refers to an aromatic (also referred to as heteroaryl) or non-aromatic cycloalkyl in which one to four ring carbon atoms are independently replaced by heteroatoms selected from the group consisting of O, C, and M. In some embodiments, heterocyclyl groups include from With up to 10 ring members, while other such groups contain from

З до 5, від З до 6 або від З до 8 кільцевих членів. Гетероцикліли можуть бути також зв'язані з іншими групами по будь-якому з кільцевих атомів (тобто по будь-якому атому вуглецю або гетероатому гетероциклічного кільця). Гетероциклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи включають ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі як, наприклад, імідазолільні, імідазолінільні і імідазолідинільні групи.C to 5, C to 6 or C to 8 ring members. Heterocyclyls can also be linked to other groups on any of the ring atoms (that is, on any carbon atom or heteroatom of the heterocyclic ring). The heterocycloalkyl group may be substituted or unsubstituted. Heterocyclic groups include unsaturated, partially saturated and saturated ring systems, such as, for example, imidazolyl, imidazolinyl and imidazolidinyl groups.

Вираз гетероцикліл включає типи конденсованих кілець, включаючи такі типи, які містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3- дигідробензо|1,4|діоксиніл і бензо|/1,З|діоксоліл. Вказаний вираз включає також місточковіThe term heterocyclyl includes types of fused rings, including types that contain fused aromatic and non-aromatic groups, such as, for example, benzotriazolyl, 2,3-dihydrobenzo|1,4|dioxynyl and benzo|/1,3|dioxolyl. This expression also includes towns

Зо поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі як, але ними не обмежуючись, хінуклідил. Представницькі приклади гетероциклільних груп включають, але ними не обмежуються, азиридиніл, азетидиніл, піролідил, імідазолідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідрофураніл, діоксоліл, фураніл, тіофеніл, піроліл, піролініл, імідазоліл, імідазолініл, піразоліл, піразолініл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіазолініл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідропіраніл (наприклад, тетрагідро-2Н-піраніл), тетрагідротіопіраніл, оксатіан, діоксил, дитіаніл, піраніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, дигідропіридил, дигідродитіїніл, дигідродитіоніл, гомопіперазиніл, хінуклідил, індоліл, індолініл, ізоїндоліл, азаіндоліл (піролопіридил), індазоліл, індолізиніл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензтіазоліл, бензоксадіазоліл, бензоксазиніл, бензодитіїніл, бензоксатіїніл, бензотіазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо|1,3|діоксоліл, піразолопіридил, імідазопіридил (азабензімідазоліл; наприклад 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил або 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл), триазолопіридил, ізоксазолопіридил, пуриніл, ксантиніл, аденініл, гуанініл, хінолініл, ізохінолініл, хінолізиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, птеридиніл, тіанафталініл, дигідробензотіазиніл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл, дигідробензодіоксиніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідроіндазоліл, тетрагідробензімідазоліл, тетрагідробензотриазоліл, тетрагідропіролопіридил, тетрагідропіразолопіридил, тетрагідроіїмідазопіридил, тетрагідротриазолопіридил і тетрагідрохінолініл.Z polycyclic ring systems containing a heteroatom, such as, but not limited to, quinuclidyl. Representative examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl , isoxazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl (e.g. tetrahydro-2H-pyranyl), tetrahydrothiopyranyl, oxathiane, dioxyl, dithianyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl триазиніл, дигідропіридил, дигідродитіїніл, дигідродитіоніл, гомопіперазиніл, хінуклідил, індоліл, індолініл, ізоїндоліл, азаіндоліл (піролопіридил), індазоліл, індолізиніл, бензотриазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензтіазоліл, бензоксадіазоліл, бензоксазиніл, бензодитіїніл, бензоксатіїніл, бензотіазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл , benzothiadiazolyl, ben zo|1,3|dioxolyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl (azabenzimidazolyl; e.g. 1H-imidazo|4,5-b|Ipyridyl or 1H-imidazo|4,5-b|Ipyridin-2(ZH)-onyl), triazolopyridyl, isoxazolopyridyl, purinyl, xantynyl, adeninyl, guaninyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolizinyl , хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, птеридиніл, тіанафталініл, дигідробензотіазиніл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл, дигідробензодіоксиніл, тетрагідроіндоліл, тетрагідроіндазоліл, тетрагідробензімідазоліл, тетрагідробензотриазоліл, тетрагідропіролопіридил, тетрагідропіразолопіридил, тетрагідроіїмідазопіридил, тетрагідротриазолопіридил і тетрагідрохінолініл.

Представницькі заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або можуть бути заміщені більше одного разу групами, такими як, але ними не обмежуючись, піридильні або морфолінільні групи, які мають 2, 3, 4, 5 або 6 замісників, або можуть бути дизаміщені різними замісниками, такими як перераховані далі.Representative substituted heterocyclyl groups may be monosubstituted or may be substituted more than once with groups such as, but not limited to, pyridyl or morpholinyl groups having 2, 3, 4, 5, or 6 substituents, or may be disubstituted with various substituents such as as listed below.

Термін "циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл мають вказані раніше значення. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені по алкільній, циклоалкільній або і по алкільній, і по циклоалкільній частинах групи.The term "cycloalkylalkyl" group is a radical of the formula: -alkyl-cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl have the previously indicated meanings. Substituted cycloalkylalkyl groups can be substituted on the alkyl, cycloalkyl or both alkyl and cycloalkyl parts of the group.

Представницькі циклоалкілалкільні групи включають, але ними не обмежуються, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл.Representative cycloalkylalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, and cyclohexylpropyl.

Представницькі заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або можуть 60 бути заміщені більше ніж одним замісником.Representative substituted cycloalkylalkyl groups may be monosubstituted or may be substituted with more than one substituent.

Термін "аралкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-арил, де алкіл і арил мають вказані раніше значення. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені по алкільній, арильній або і по алкільній, і по арильній частинах групи. Представницькі аралкільні групи включають, але ними не обмежуються, бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі як 4-етилінданіл.The term "aralkyl" group is a radical of the formula: -alkyl-aryl, where alkyl and aryl have the previously indicated meanings. Substituted aralkyl groups can be substituted on the alkyl, aryl or both alkyl and aryl parts of the group. Representative aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl and phenethyl groups and fused (cycloalkylaryl)alkyl groups such as 4-ethylindanyl.

Термін "гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули: -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл мають вказані раніше значення. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені по алкільній, гетероциклільній або і по алкільній, і по гетероциклільній частинах групи. Представницькі гетероциклілалкільні групи включають, але ними не обмежуються, 4-етилморфолініл, 4-пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-З-ілметил, піридин-3З-ілметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2-ілетил і індол-2-ілпропіл.The term "heterocyclylalkyl" group is a radical of the formula: -alkyl-heterocyclyl, where alkyl and heterocyclyl have the previously indicated meanings. Substituted heterocyclylalkyl groups can be substituted on the alkyl, heterocyclyl or both alkyl and heterocyclyl parts of the group. Representative heterocyclylalkyl groups include, but are not limited to, 4-ethylmorpholinyl, 4-propylmorpholinyl, furan-2-ylmethyl, furan-3-ylmethyl, pyridin-33-ylmethyl, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl, ( tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, tetrahydrofuran-2-ylethyl and indol-2-ylpropyl.

Термін "галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод.The term "halogen" represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Термін "гідроксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як розкрито вище, заміщену однією або більше гідроксигрупами.The term "hydroxyalkyl" group represents an alkyl group, as disclosed above, substituted with one or more hydroxy groups.

Термін "алкоксигрупа" являє собою -О-(алкіл), де алкіл має вказані раніше значення.The term "alkyl group" is -O-(alkyl), where alkyl has the previously indicated values.

Термін "алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де алкіл має вказані раніше значення.The term "alkoxyalkyl" group is -(alkyl)-O-(alkyl), where alkyl has the previously indicated meanings.

Термін "аміногрупа" являє собою радикала формули: -МН2.The term "amino group" represents a radical of the formula: -MH2.

Термін "алкіламіногрупа" являє собою радикала формули: -МН-алкіл або -М(алкіл)2, де кожний алкіл незалежно має вказані раніше значення.The term "alkylamino group" is a radical of the formula: -MH-alkyl or -M(alkyl)2, where each alkyl independently has the previously indicated values.

Термін "карбоксильна" група являє собою радикал формули: -С(О)ОН.The term "carboxyl" group is a radical of the formula: -C(O)OH.

Термін "амінокарбонільна" група являє собою радикал формули: -С(О)М(КЮ2, -С(ОМН(Н або -С(О)МН2, де кожний КЖ незалежно являє собою заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероциклільну групу, як визначено в описі.The term "aminocarbonyl" group is a radical of the formula: -С(О)М(КУ2, -С(ОМН(Н or -С(О)МН2), where each КЖ independently represents a substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyclyl or heterocyclyl group as defined herein.

Термін "ациламіногрупа" являє собою радикала формули: -МНС(О3КЯ) або -The term "acylamino group" represents a radical of the formula: -MHC(О3КЯ) or -

М(алкіл)С(О)(КЖ), де кожний алкіл і ЕЖ незалежно мають вказані раніше значення.M(alkyl)С(О)(КЖ), where each alkyl and ЕЖ independently have the previously indicated values.

Термін "алкілсульфоніламіногрупа" являє собою радикала формули: -МНЗО2(КЖ) або -The term "alkylsulfonylamino group" represents a radical of the formula: -МНЗО2(КЖ) or -

Зо М(алкіл)5О2(МЖ), де кожний алкіл і КЖ мають вказані раніше значення.Зо M(alkyl)5О2(МЖ), where each alkyl and КЖ have the previously indicated values.

Термін група "сечовини" являє собою радикал формули: -М(алкіл/С(О)М(КЮ2, -The term "urea" group is a radical of the formula: -M(alkyl/С(О)М(КУ2, -

М(алкілус(СОМН(2Ж), -М(алкілу(СОМН2, -МНС(ОМ(ЕТД2, -МНС(О)МН(Я або -МНІСО)ОМНЕЖ, де кожний алкіл і ЕЖ незалежно мають вказані раніше значення.M(alkyl(SOMH(2Ж), -М(alkyl(SOMH2, -MHC(OM(ETD2, -MHC(O)MH(Я or -МНISO)ОМНЖЖ, where each alkyl and EЖ independently have the previously indicated values.

Якщо відносно розкритих в описі груп, за винятком алкільної групи, кажуть, що групи є "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким придатним замісником або замісниками.When the groups disclosed in the description, with the exception of an alkyl group, are said to be "substituted", they may be substituted with any suitable substituent or substituents.

Ілюстративними прикладами замісників є замісники, які представлені в розкритих в описі сполуках прикладів і варіантів, також як галогени (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно;х фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; М-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (50); В(ОН)2, ОФО(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, який може бути моноциклічним або конденсованим, або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, який може бути моноциклічним або конденсованим, або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл)у; моноциклічний або конденсований, або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл); арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси.Illustrative examples of substituents are substituents that are presented in the compounds of examples and variants disclosed in the description, as well as halogens (chlorine, iodine, bromine or fluorine); alkyl; hydroxyl; Alkoxy; Alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; names; imide; amidine; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acylamino; x phosphonato; phosphine; thiocarbonyl; sulfonyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxylamine; Alkoxyamine; aralcoxiamine; M-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxygen (50); B(OH)2, OFO(alkyl)aminocarbonyl; cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or unfused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl), or heterocyclyl, which may be monocyclic or fused or unfused polycyclic (e.g., pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, or thiazinyl) in; monocyclic or fused or unfused polycyclic aryl or heteroaryl (eg, phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl , pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl or benzofuranyl); aryloxy; aralkyloxy; heterocyclyloxy and heterocyclylalkyloxy.

У тому значенні, як використаний в описі, термін "фармацевтично прийнятна сіль (солі)" стосується солі, одержаної з фармацевтично прийнятною нетоксичною кислотою або основою, включаючи неорганічні кислоти і основи і органічні кислоти і основи. Придатні фармацевтично прийнятні солі приєднання основ гетероарильних сполук включають, але ними не обмежуються, солі металів, одержані з алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм і цинком, або органічні солі, одержані з лізином, М, М'-дибензилетилендіаміном, хлорпрокаїном, холіном, діетаноламіном, етилендіаміном, меглуміном (М-метилглюкаміном) і прокаїном. Придатні нетоксичні кислоти включають, але ними не обмежуються, неорганічні і органічні кислоти, такі як бо оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна,As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt(s)" refers to a salt prepared with a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base, including inorganic acids and bases and organic acids and bases. Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts of heteroaryl compounds include, but are not limited to, metal salts prepared with aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, and zinc, or organic salts prepared with lysine, M,M'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine , choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (M-methylglucamine) and procaine. Suitable non-toxic acids include, but are not limited to, inorganic and organic acids such as acetic, alginic, anthranilic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric,

етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, муцинова, азотна, памоєва, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, янтарна, фульфанілова, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфонова кислота. Специфічні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлорид і мезилат. Інші солі добре відомі фахівцям, див. наприклад, Кетіпд(оп'є РІагтасецшііса! Зсієпсе5, 181й ей5з., Маск Рибіїб5піпа,ethenesulfonic, formic, fumaric, furancarbon, galacturonic, gluconic, glucuronic, glutamic, glycolic, hydrogen bromide, hydrogen chloride, isethionic, milky, maleic, malic, almond, methanesulfonic, mucinic, nitrogenous, pamoic, pantothenic, phenylacetic, phosphoric, propionic, salicylic, stearic, succinic, fulfanilic, sulfuric, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid. Specific non-toxic acids include hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and methanesulfonic acids. Thus, examples of specific salts include hydrochloride and mesylate. Other salts are well known to those skilled in the art, see e.g.

Еавіоп РА (1990) або Кептіпдіоп: Те бсіепсе апа Ргасіїсе ої РІагтасу, 19 еаз., МаскEaviop RA (1990) or Keptipdiop: Te bsiepse apa Rgasiise oi RIagtasu, 19 eaz., Mask

Рибіївпіпо, Еавіоп РА (1995).Rybiivpipo, Eaviop RA (1995).

У тому значенні, як використано в описі і якщо не указано інакше, термін "стереоізомер" або "стереоіїзомерно чистий" означає один стереоізомер гетероарильної сполуки, який практично не містить інших стереоізомерів вказаної сполуки. Наприклад, стереоїзомерно чиста сполука, що містить один хіральний центр, практично не буде містити протилежного енантіомера сполуки.As used herein and unless otherwise indicated, the term "stereoisomer" or "stereoisomerically pure" means one stereoisomer of a heteroaryl compound that is substantially free of other stereoisomers of said compound. For example, a stereoisomerically pure compound containing one chiral center will contain virtually no opposite enantiomer of the compound.

Стереоізомерно чиста сполука, що містить два хіральних центри, практично не буде містити інших діастереоізомерів сполуки. Типова стереоізомерно чиста сполука складається більше ніж на близько 80 95 мас. з одного стереоізомера сполуки і менше ніж на близько 20 95 мас. з інших стереоізомерів сполуки, більше ніж на близько 90 95 мас. з одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж на близько 10 95 мас. з інших стереоізомерів сполуки, більше ніж на близько 95 95 мас. з одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж на близько 5 95 мас. з інших стереоізомерів сполуки або більше ніж на близько 97 95 мас. з одного стереоіїзомера сполуки і менше ніж на близько З 95 мас. з інших стереоізомерів сполуки. Гетероарильні сполуки можуть мати хіральні центри і існувати у вигляді рацематів, індивідуальних енантіомерів або діастереоізомерів і їх сумішей. Всі такі ізомерні форми включені в розкриті в описі варіанти, включаючи їх суміші.A stereoisomerically pure compound containing two chiral centers will contain practically no other diastereoisomers of the compound. A typical stereoisomerically pure compound consists of more than about 80 95 wt. from one stereoisomer of the compound and less than about 20 95 wt. from other stereoisomers of the compound, more than about 90 95 wt. from one stereoisomer of the compound and less than about 10 95 wt. from other stereoisomers of the compound, more than about 95 95 wt. from one stereoisomer of the compound and less than about 5 95 wt. from other stereoisomers of the compound or more than about 97 95 wt. from one stereoisomer of the compound and less than about C 95 wt. from other stereoisomers of the compound. Heteroaryl compounds can have chiral centers and exist in the form of racemates, individual enantiomers or diastereomers and their mixtures. All such isomeric forms are included in the variants disclosed in the description, including mixtures thereof.

Використання стереоїзомерно чистих форм таких гетероарильних сполук, також як використання сумішей вказаних форм, включене в розкриті в описі варіанти. Наприклад, суміші, що включають рівні або нерівні кількості енантіомерів конкретної гетероарильної сполуки, можна використовувати в розкритих в описі способах і композиціях. Вказані ізомери можна одержати, використовуючи асиметричний синтез, або розділити, використовуючи стандартні методики, такі як хіральні колонки або хіральні розділяючі агенти. Див., наприклад, ЧУасдцез .. еї аІ,, Епапіотегз5, Насетаїе5 апа Незоїшіопв (УМПеу-Іпіегзсіепсе, Мем МоїКк, 1981); УМіПеп 5. Н. еї а!., Темапейдгоп 33:2725 (1977); Ейієї Е. Г., єіегеоспетівігу ої Сагроп Сотрошипав5 (Месстгам-НІЇ,The use of stereoisomerically pure forms of such heteroaryl compounds, as well as the use of mixtures of these forms, is included in the options disclosed in the description. For example, mixtures including equal or unequal amounts of enantiomers of a particular heteroaryl compound can be used in the methods and compositions disclosed in the description. These isomers can be obtained using asymmetric synthesis or separated using standard techniques such as chiral columns or chiral separating agents. See, for example, Chuasdcez .. ei aI,, Epapiotegz5, Nasetaie5 apa Nezoishiopv (UMPeu-Ipiegzsiepse, Mem MoiKk, 1981); UMiPep 5. N. ei a!., Temapeydgop 33:2725 (1977); Yeii E. G., Yeigeospetivigu oi Sagrop Sotroshipav5 (Messtgam-NIII,

МУ, 1962); і УМіеп 5. Н., Таріеє5 ої Кезоїміпд Адепів апа Оріїса! Кезоїшіопз5 р. 268 (Е.І... Еїеї, Еа.,Moscow State University, 1962); and UMiep 5. N., Tarieye5 oi Kezoimipd Adepiv apa Oriisa! Kezoishiopz5 year 268 (E.I... Eiei, Ea.,

Опім. ої Моїте Оате Ргев5, Моїге бате, ІМ, 1972).Note oi Moite Oate Rgev5, Moige bate, IM, 1972).

Потрібно також зазначити, що гетероарильні сполуки можуть включати Е- і 2-ізомери або їх суміші, і цис- і транс-ізомери або їх суміші. У деяких варіантах гетероарильні сполуки виділяють або як цис-, або як транс-ізомери. У інших варіантах гетероарильні сполуки являють собою суміш цис- і транс-ізомерів.It should also be noted that heteroaryl compounds may include E- and 2-isomers or mixtures thereof, and cis- and trans-isomers or mixtures thereof. In some embodiments, heteroaryl compounds are isolated as either cis- or trans-isomers. In other embodiments, heteroaryl compounds are a mixture of cis and trans isomers.

Термін "таутомери" стосується ізомерних форм сполуки, які знаходяться в рівновазі одна з одною. Концентрації ізомерних форм залежать від оточення, в якому знаходиться сполука, і можуть бути різні залежно від, наприклад, того, чи знаходиться сполука в твердому стані, або сполука знаходиться в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, які називають таутомерами один одного:The term "tautomers" refers to isomeric forms of a compound that are in equilibrium with one another. The concentrations of the isomeric forms depend on the environment in which the compound is found and may be different depending, for example, on whether the compound is in the solid state or whether the compound is in organic or aqueous solution. For example, in an aqueous solution, pyrazoles can exhibit the following isomeric forms, which are called tautomers of each other:

НN

А ихAnd them

НМ. МуNM. Mu

Як можуть легко зрозуміти фахівці, велика різноманітність функціональних груп і інших структур може демонструвати таутомеризм, і всі таутомери сполук формули (І) і формули (Ії) включені в обсяг даного винаходу.As those skilled in the art will readily appreciate, a wide variety of functional groups and other structures can exhibit tautomerism, and all tautomers of compounds of formula (I) and formula (II) are included within the scope of this invention.

Потрібно також зазначити, що гетероарильні сполуки можуть містити частини неприродних ізотопів атомів по одному або більше з атомів. Наприклад, в сполуки можуть бути введені радіомітки з радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (ЗН), йод-125 (1251), сірка- 35 (355) або вуглець-14 (14С), або сполуки можуть бути ізотопно збагачені, наприклад дейтерієм (2Н), вуглецем-13 (13С) або азотом-15 (15М). У тому значенні, як тут використаний, термін "іїзотополог" означає ізотопно збагачену сполуку. Термін "ізотопно збагачений" стосується атома, ізотопний склад якого відрізняється від природного ізотопного складу вказаного атома. Термін "ізотопно збагачений" може також стосуватися сполуки, що містить щонайменше один атом, ізотопний склад якого відрізняється від природного ізотопного складу вказаного атома. Термін "ізотопний склад" стосується кількості кожного ізотопу, присутнього для даного атома. Радіомічені і ізотопно збагачені сполуки можна використовувати як терапевтичні агенти, наприклад терапевтичні агенти при лікуванні ракових захворювань і запалень, дослідницькі реагенти, наприклад реагенти в аналізах зв'язування, і діагностичні агенти, наприклад агенти для одержання зображень іп мімо. Всі ізотопні варіанти гетероарильних сполук, як розкрито в описі, незалежно від того, чи є вони радіоактивними, чи ні, повинні бути включені в обсяг представлених в описі варіантів. У деяких варіантах запропоновані ізотопологи гетероарильних сполук, наприклад, ізотопологами є збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 гетероарильні сполуки.It should also be noted that heteroaryl compounds may contain parts of unnatural isotopes of atoms on one or more of the atoms. For example, compounds may be radiolabeled with radioactive isotopes such as, for example, tritium (CH), iodine-125 (1251), sulfur-35 (355), or carbon-14 (14C), or compounds may be isotopically enriched, for example, deuterium (2H), carbon-13 (13C) or nitrogen-15 (15M). As used herein, the term "isotopologue" means an isotopically enriched compound. The term "isotopically enriched" refers to an atom whose isotopic composition differs from the natural isotopic composition of the specified atom. The term "isotopically enriched" may also refer to a compound containing at least one atom whose isotopic composition differs from the natural isotopic composition of said atom. The term "isotopic composition" refers to the amount of each isotope present for a given atom. Radiolabeled and isotopically enriched compounds can be used as therapeutic agents, such as therapeutic agents in the treatment of cancer and inflammation, research reagents, such as reagents in binding assays, and diagnostic agents, such as ip mimo imaging agents. All isotopic variants of heteroaryl compounds as disclosed in the description, regardless of whether they are radioactive or not, should be included in the scope of the variants presented in the description. In some embodiments, the isotopologues of the heteroaryl compounds are provided, for example, the isotopologues are deuterium-, carbon-13-, or nitrogen-15-enriched heteroaryl compounds.

У тому значенні, як він тут використаний, термін "лікування" означає полегшення, повністю або частково, захворювання або розладів, або симптомів, пов'язаних з вказаним захворюванням або розладом, або уповільнення або зупинення подальшого розвитку або погіршення захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних з вказаним захворюванням або розладом.As used herein, the term "treatment" means the alleviation, in whole or in part, of a disease or disorder, or the symptoms associated with said disease or disorder, or the slowing or stopping of the further development or worsening of the disease or disorder or symptoms , related to the specified disease or disorder.

У тому значенні, як він тут використаний, термін "профілактики" означає запобігання настанню, рецидиву або поширенню захворювання або розладу, або симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом, у пацієнта, схильного до ризику розвитку вказаного захворювання або розладу.As used herein, the term "prophylaxis" means preventing the onset, recurrence, or spread of a disease or disorder, or symptoms associated with a disease or disorder, in a patient at risk of developing said disease or disorder.

Термін "ефективна кількість" в зв'язку з гетероарильними сполуками означає, в одному варіанті, кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані із захворюванням або розладом, або уповільнити або зупинити подальший розвиток або погіршення вказаних симптомів, або в іншому варіанті, кількість, здатну запобігти або забезпечити профілактику вказаного захворювання або розладу у суб'єкта, схильного до ризику розвитку захворювань або розладів, як розкрито в описі, таких як рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративне захворювання, діабет, ожиріння, нейрологічні порушення, вікові захворювання або серцево-судинні стани, і стани, які можна лікувати або попереджати шляхом інгібування кіназних шляхів, наприклад тТОК/РІЗК/АКІ шляхів. У одному варіанті ефективна кількість гетероарильної сполуки являє собою кількість, яка інгібує кіназу в клітині, як, наприклад, іп міго або іп мімо. У одному варіанті вказана кіназа являє собою тток,The term "effective amount" in connection with heteroaryl compounds means, in one embodiment, an amount capable of alleviating, in whole or in part, the symptoms associated with a disease or disorder, or slowing or stopping the further development or worsening of said symptoms, or in alternatively, an amount capable of preventing or providing prevention of said disease or disorder in a subject at risk of developing a disease or disorder as disclosed herein, such as cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, neurodegenerative disease, diabetes, obesity, neurological disorders, age-related diseases or cardiovascular conditions, and conditions that can be treated or prevented by inhibition of kinase pathways, such as the tTOC/RIZK/AKI pathways. In one embodiment, the effective amount of the heteroaryl compound is an amount that inhibits a kinase in the cell, such as ip migo or ip mimo. In one embodiment, said kinase is a ttok,

ОМА-РК, РІЗК або їх комбінації. У деяких варіантах ефективна кількість гетероарильних сполук інгібує кіназу в клітині на 10 95, 20 95, ЗО 96, 40 95, 50 95, 6О Зо, 70 90, 80 95, 90 956 або 99 95, в порівнянні з активністю вказаної кінази в необробленій клітині. Ефективна кількість гетероарильних сполук, наприклад, в фармацевтичній композиції, може бути на рівні, який забезпечить потрібний ефект; наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в одиничній дозі як для перорального, так і для парентерального введення. Як повинно бути очевидно фахівцям, потрібно очікувати, що ефективна кількість розкритих тут гетероарильних сполук може мінятися залежно від підлягаючого лікуванню показання, наприклад, ефективна кількість гетероарильної сполуки, мабуть, буде відрізнятися для лікування пацієнтів із запальними захворюваннями або схильних до ризику запальних захворювань, в порівнянні з ефективною кількістю сполуки для лікування пацієнтів з іншим захворюванням або схильних до ризику іншого захворювання, наприклад раку або метаболічного порушення.OMA-RK, RIZK or their combinations. In some embodiments, an effective amount of heteroaryl compounds inhibits the kinase in the cell by 10 95, 20 95, ZO 96, 40 95, 50 95, 6O ZO, 70 90, 80 95, 90 956, or 99 95, compared to the activity of said kinase in untreated the cell An effective amount of heteroaryl compounds, for example, in a pharmaceutical composition, can be at a level that will provide the desired effect; for example, from about 0.005 mg/kg body weight of the subject to about 100 mg/kg body weight of the patient in a single dose for both oral and parenteral administration. As should be apparent to those skilled in the art, it is to be expected that the effective amount of the heteroaryl compounds disclosed herein may vary depending on the indication to be treated, e.g., the effective amount of the heteroaryl compound will likely differ for the treatment of patients with inflammatory diseases or at risk of inflammatory diseases, as compared with an effective amount of the compound to treat patients with another disease or at risk of another disease, such as cancer or a metabolic disorder.

Термін "пацієнт" включає тварин, включаючи, але ними не обмежуючись, таких тварин, як корови, мавпи, коні, вівці, свині, кури, індички, перепелиці, кішки, собаки, миші, щури, кролики і морські свинки, в одному варіанті ссавців, в іншому варіанті людей.The term "patient" includes animals including, but not limited to, animals such as cows, monkeys, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quail, cats, dogs, mice, rats, rabbits, and guinea pigs, in one embodiment mammals, in another version, people.

Термін "рак" стосується будь-якої з різних злоякісних неоплазм, що характеризуються проліферацією клітин, які можуть проникати в навколишні тканини і метастазувати в нові ділянки організму. Як доброякісні, так і злоякісні пухлини класифікують відповідно до типу тканини, в якій вони виявлені. Наприклад, фіброми являють собою неоплазми фіброзної сполучної тканини, і мелономи являють собою аномальний ріст пігментних (меланінових) клітин.The term "cancer" refers to any of various malignant neoplasms characterized by the proliferation of cells that can penetrate the surrounding tissues and metastasize to new areas of the body. Both benign and malignant tumors are classified according to the type of tissue in which they are found. For example, fibroids are neoplasms of fibrous connective tissue, and melanomas are abnormal growth of pigment (melanin) cells.

Злоякісні пухлини, виникаючі з епітеліальних тканин, наприклад тканин шкіри, бронхів і шлунка, називають карциномами. Злоякісність епітеліальних залозистих тканин, таких, які зустрічаються в молочних залозах, простаті і товстій кишці, відомі як аденокарциноми. Злоякісний ріст сполучних тканин, наприклад м'язів, хрящів, лімфатичних тканин і кісток, називають саркомами.Malignant tumors arising from epithelial tissues, such as skin, bronchi and stomach tissues, are called carcinomas. Malignancies of epithelial glandular tissues, such as those found in the mammary glands, prostate, and colon, are known as adenocarcinomas. Malignant growth of connective tissues, such as muscles, cartilage, lymphatic tissues and bones, are called sarcomas.

Лімфоми і лейкемія являють собою злоякісні утворення, виникаючі в лейкоцитах. У процесі утворення метастазів пухлинні клітини мігрують в інші ділянки організму з встановленою неоплазмою, в ділянки, розташовані вдалині від сайта первинної появи. Кісткові тканини є однією з найбільш сприятливих ділянок метастазування злоякісних пухлин, які виникають приблизно у 30 95 всіх випадків ракових захворювань. Відомо, що серед інших злоякісних пухлин рак легень, молочних залоз, простати і т. п. особливо часто дає метастази в кістці.Lymphomas and leukemia are malignant formations arising in leukocytes. During the formation of metastases, tumor cells migrate to other parts of the body with an established neoplasm, to areas located far from the site of primary appearance. Bone tissue is one of the most favorable sites for the metastasis of malignant tumors, which occur in approximately 30-95 of all cancer cases. It is known that among other malignant tumors, cancer of the lungs, mammary glands, prostate, etc., especially often metastasizes in the bone.

У контексті неоплазм, інгібування раку, росту пухлин або росту пухлинних клітин можна оцінити, нарівні з іншими, по затримці появи первинних або вторинних пухлин, по сповільненню розвитку первинних або вторинних пухлин, по зменшенню появи первинних або вторинних пухлин, по уповільненню або зменшенню тяжкості вторинних ефектів захворювання, по зупиненню росту пухлини і зменшенню пухлин. У крайньому випадку, повне інгібування називають в описі як профілактика або хіміопрофілактика. У цьому контексті, термін "профілактики" включає або повне запобігання настанню клінічно діагностованої неоплазії або запобігання настанню перед клінічно діагностованої стадії неоплазії у схильного до ризику індивідуума. Також вказане визначення включає профілактику перетворення в злоякісні клітини або зупинення або зворотний розвиток передзлоякісних клітин в злоякісні клітини. Це включає профілактичну обробку тих, хто схильний до ризику розвитку неоплазії. 4.2. СИНТЕЗ ГЕТЕРОАРИЛЬНИХ СПОЛУКIn the context of neoplasms, inhibition of cancer, tumor growth, or tumor cell growth can be evaluated, inter alia, by delaying the onset of primary or secondary tumors, delaying the development of primary or secondary tumors, decreasing the occurrence of primary or secondary tumors, delaying or decreasing the severity of secondary effects of the disease, to stop tumor growth and reduce tumors. In extreme cases, complete inhibition is referred to in the description as prophylaxis or chemoprophylaxis. In this context, the term "prophylaxis" includes either the complete prevention of the onset of clinically diagnosed neoplasia or the prevention of the onset before the clinically diagnosed stage of neoplasia in an at-risk individual. The definition also includes prevention of transformation into malignant cells or stopping or reversing the development of pre-malignant cells into malignant cells. This includes prophylactic treatment of those who are at risk of developing neoplasia. 4.2. SYNTHESIS OF HETEROARYL COMPOUNDS

У винаході запропоновані способи одержання сполук наступної формули (1): в2 я в М М вThe invention proposes methods of obtaining compounds of the following formula (1): v2 i v М M v

ФеFe

ЕЕEE

М М (в)M M (in)

Н а) і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де:H a) and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, where:

КІ являє собою заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;CI is substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl;

К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;K2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl;

КЗ ї К4, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений абоK3 and K4 are each independently H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or

Зо незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або КЗ і К4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або 2 і один з КЗ і К4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; за умови, що вказана сполука не являє собою сполуки, перераховані далі, а саме: но ро воZ is unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, or K3 and K4, together with the atoms to which they are attached, form substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; or 2 and one of KZ and K4, together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocyclyl; provided that the specified compound is not a compound listed below, namely: no ro vo

М'сМ7ТоM'sM7To

НN

6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; ї МН -6-(4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxybenzyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; th MN -

М нНM nN

М М чо йо СОM M cho yo SO

М М (в) нНM M (c) nN

6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он або6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-3-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one or

М-- т ЩеM-- t More

Що цWhat

Му М з ваMu M from va

М І. Мк в) нН (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-M I. Mk c) nH (8)-6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)uphenyl)-3-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он.B|Ipyrazine-2(1H)-one.

У описі запропоновані способи одержання сполук формули (І) р:In the description, methods of obtaining compounds of formula (I) are proposed:

Ї вз вом. м ви з евEat with them. m you from ev

М М (6) нM M (6) n

ФО де вказані способи включають здійснення взаємодії сполуки формули (ІП) в: дз хо ОМ МВ з ефеFO where the specified methods include the interaction of the compound of the formula (IP) in: dz ho OM MV with efe

М І МКФ)M I ICF)

НN

(ПП) з К1І-М в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (І), де К1, К2, КЗ і К4 мають вказані в описі значення, і(PP) with K1I-M in a solvent in the presence of a palladium catalyst, where the specified contacting takes place under conditions suitable for obtaining the compound of formula (I), where K1, K2, KZ and K4 have the values specified in the description, and

Х являє собою галоген, В(ОК 2 або 5п(Н---) З;X is a halogen, B(OK 2 or 5p(H---) C;

У являє собою галоген, трифлат, В(ОК 2 або 5п(Кая)З; де а) якщо Х являє собою галоген (наприклад, Вг, СІ або І), тоді М являє собою В(ОК 2 абоU is halogen, triflate, B(OK 2 or 5p(Ka)Z; where a) if X is halogen (eg, Bg, CI or I), then M is B(OK 2 or

Зп(Н-я)З; абоZp(N-ya)Z; or

Б) якщо У являє собою галоген (наприклад, Вг, СІ, або І) або трифлат, тоді Х являє собоюB) if Y is a halogen (for example, Bg, CI, or I) or a triflate, then X is

В(ОКиюг? або Зп(Кя)З; де кожний К- незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний К-- разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і Ея- являє собою С1-4-алкіл.В(OKyug? or Zp(Kya)Z; where each K- independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C1-3-alkyl, or each K- together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; and Eya- represents C1-4-alkyl.

Звичайно розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил, ізопропілацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їх комбінації, в присутності або за відсутності води, і паладієвим каталізатором є дихлорі(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(ІІ)дихлорметан, паладій(аба)2/три-о-толілфосфін, дихлорі1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцені|паладій, дихлорбіс(п-диметиламінофенілди-трет-бутилфосфін)паладійцІЇ), тетракис(трифенілфосфін)- паладій(0) або ацетат паладію(1)/4,5-бісб(ідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен. У деяких варіантах, якщо Х або У являє собою галоген, вказаним галогеном є Вг. У деяких варіантах, якщо Х або У являє собою В(ОК 2, вказане контактування відбувається в присутності основи, такої як карбонат натрію, триетиламін, діїізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах В(ОК 2 являє собою В(ОН)2 або В(І-ОС(СНІЗ)2С(СНІЗ)20-). В інших варіантах, якщо Х або М являє собоюTypically, the solvent is dimethylformamide, isopropanol, dioxane, toluene, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, isopropyl acetate, dimethylsulfoxide, acetone, methanol, methyl tert-butyl ether or combinations thereof, in the presence or absence of water, and the palladium catalyst is dichloro(1 ,1-bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(II)dichloromethane, palladium(aba)2/tri-o-tolylphosphine, dichloro1,1"-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene|palladium, dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi-tert- butylphosphine)palladium(III), tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0) or palladium(1)/4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene acetate In some embodiments, if X or Y is halogen, indicated by halogen is Hg. In some embodiments, when X or Y is B(OK 2 ), said contacting occurs in the presence of a base such as sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, piperidine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, or sodium hydroxide. In some such variants, B(OK 2) is B(OH)2 ab o B(I-OS(SNIZ)2C(SNIZ)20-). In other variants, if X or M represents

Зп(йК--)3, здійснення контактування необов'язково відбувається в присутності основи, такої як триетиламін, карбонат натрію, діїзопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. В деяких таких варіантах К--- являє собою метил або н-бутил.Zp(yK--)3, the contacting is optionally carried out in the presence of a base such as triethylamine, sodium carbonate, diisopropylethylamine, piperidine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate or sodium hydroxide. In some such embodiments, K--- is methyl or n-butyl.

Також запропоновані способи одержання сполуки формули (ІП) в2Methods of obtaining the compound of the formula (IP) in 2 are also proposed

Ї вз хо М. МОВИY vz ho M. LANGUAGES

ЗХ ве3rd century

М І. Шк Ф)M I. Shk F)

НN

(ПП) де способи включають здійснення контактування сполуки формули (ІМ)(PP) where the methods include contacting a compound of the formula (IM)

Наї М На! оф. с На!"Nai M Na! office with Na!"

М ваM. Va

НN

ПУ) з К2-МНІ2 в розчиннику, такому як ацетонітрил або тетрагідрофуран, в присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (ІІ), де К2 має вказані в описі значення, КЗ і К4 являють собою Н, Х являє собою галоген, такий як Вг, На! являє собою галоген, такий як ВгГ, іPU) with K2-MNI2 in a solvent, such as acetonitrile or tetrahydrofuran, in the presence of a base, such as triethylamine or diisopropylethylamine, where the specified contacting takes place under conditions suitable for obtaining the compound of formula (II), where K2 has the values specified in the description, KZ and K4 are H, X is a halogen, such as Bg, Na! is a halogen, such as HgH, and

Наї2 являє собою Вкг або І.Nai2 is Vkg or I.

Запропоновані також способи одержання сполук формули (І) р: дз хо ОМ М.ВMethods of obtaining compounds of formula (I) are also proposed: dz ho OM M.V

ЗWITH

СWITH

М І. Шк Ф)M I. Shk F)

НN

(ПП) де вказані способи включають циклізацію сполуки формули (М)(PP) where the specified methods include cyclization of the compound of formula (M)

На! М На! не. 2 МН?On! M Na! not. 2 MN?

М жк й ввM zhk and vv

УIN

Б (У в розчиннику, такому як ацетонітрил, в присутності паладієвого каталізатора, такого як паладій(ІЇ)ацетат, ліганду, такого як 4,5-біс-(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен, і основи, такої як бікарбонат натрію, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (ІІ), де К2 має вказані раніше значення, КЗ і К4 мають вказані в описі значення, Х являє собою галоген, такий як Вг, і На! являє собою галоген, такий як Вг.B (B) in a solvent such as acetonitrile in the presence of a palladium catalyst such as palladium(III) acetate, a ligand such as 4,5-bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, and a base such as sodium bicarbonate , where the specified cyclization takes place under conditions suitable for obtaining a compound of formula (II), where K2 has the previously specified values, K3 and K4 have the values specified in the description, X is a halogen such as Bg, and Na! is a halogen such as Vg.

У деяких варіантах в описі представлені солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі), сольвати і гідрати сполук формули (ІІІ), формули (ІМ) і формули (М).In some embodiments, the description presents salts (including pharmaceutically acceptable salts), solvates, and hydrates of compounds of formula (III), formula (IM), and formula (M).

У деяких варіантах сполук формули (І) К1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. У одному варіанті К1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-5|піридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|(4,5-Б|Іпіридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах КІ являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), галогену (наприклад, фтору), амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу) і гідрокси. У інших варіантах КІ являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -ОК і -МК2, де кожний К незалежно являє собоюIn some variants of the compounds of formula (I), K1 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl. In one embodiment, K1 is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, 1H-pyrrolo(2,3-b|Ipyridyl, 1H-imidazo|4,5-b|pyridyl, 1H-imidazo|4,5- 5|pyridin-2(ZN)-onyl, ZN-imidazo|(4,5-B|Ipyridyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, CI is phenyl substituted with one or more substituents, independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-8 alkyl (eg, methyl), substituted or unsubstituted heterocyclyl (eg, substituted or unsubstituted triazolyl or pyrazolyl), halogen (eg, fluorine), aminocarbonyl, cyano, hydroxyalkyl (eg, hydroxypropyl) and hydroxy.In other embodiments, CI is pyridyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl (eg, substituted or unsubstituted triazolyl), halogen , aminocarbonyl, cyano, hydroxyalkyl, -OK and -MK2, d e each K independently represents itself

Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У ще інших варіантах КІ являє собою 1Н- піроло(2,3-б|Іпіридил або бензімідазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше із замісників, незалежно вибраних з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу і -МК2, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл.H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl. In still other embodiments, CI is 1H-pyrrolo(2,3-b|Ipyridyl or benzimidazolyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1-8 alkyl and -MK2, where each K is independently H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl.

У деяких варіантах сполук формули (І) К1 являє собоюIn some variants of the compounds of formula (I), K1 is

ВIN

З сядюв о ОО Я м (СКо)в ШЕ оодто М Сто вОоК а Ми М Є МВ у о шо Ка ко в й а з І " лі , й ,With sitting o OO Ya m (SKo)v SHE oodto M Sto vOoK a We M E MV u o sho Ka ko v y a with I " li , y ,

Ї - Ма Й с 7 і ши в п уд т пд, Кая з У а Кл з і 1 вм і уд) в шк МавY - Ma Y s 7 and shi in p ud t pd, Kaya with U and Cl with i 1 vm and ud) in shk Mav

МА УMA U

Її в в Ух, Душі м о ; я , і або вк-їHer in the Ear, the Soul m o ; i, i or vk-i

МАMA

Ще: - т ть, де К в кожному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4- алкіл (наприклад, метил); К' являє собою незалежно в кожному конкретному випадку заміщений або незаміщений С1-4-алкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МК2; т являє собою 0-Also: - t t, where K in each case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl); K' represents, independently in each case, substituted or unsubstituted C1-4-alkyl, halogen (for example, fluorine), cyano, -OK or -MK2; t represents 0-

Зо З; і п являє собою 0-3. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що будь-який із замісників Е' може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець в конденсованих кільцевих системах. Фахівцям повинно бути також зрозуміло, що з'єднуючий зв'язок біля К1 (позначуваний хвилястою лінією, що перетинає лінію зв'язку) може бути приєднаний до будь-якого з атомів будь-якого з кілець в конденсованих кільцевих системах.From Z; and n represents 0-3. It should be understood by those skilled in the art that any of the substituents E' can be attached to any suitable atom of any of the rings in the fused ring systems. It should also be understood by those skilled in the art that the connecting bond near K1 (indicated by the wavy line crossing the bond line) can be attached to any of the atoms of any of the rings in the fused ring systems.

У деяких варіантах формули (І) К1 являє собоюIn some variants of formula (I), K1 is

Ма м (СВО - МК М ГБ. АКMa m (SVO - MK M GB. AK

СТ Перли д | М С щі МSt. Perly d | M. S. M

М т з 1 Кт НM t with 1 Kt N

В Кк В м. В М М, МV Kk V m. V M M, M

КУ й Ух у ек, м І бере я: Тв , з Мк, , ле Кв або лк Ка о де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; Е в кожному конкретному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С1-4-алкіл, галоген, ціано, -ОК або -МК2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3.КУ и Ух у ек, м И бере я: Тв , з Мк, , ле Кв or лк Ка o where К in each specific case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl; E in each specific case is independently substituted or unsubstituted C1-4-alkyl, halogen, cyano, -OK or -MK2; t is 0-3; and n represents 0-3.

У деяких варіантах сполук формули (І) К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8- алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4-алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4- алкіларил або заміщений або незаміщений С1-4-алкілциклоалкіл. Наприклад, К2 являє собоюIn some embodiments of the compounds of formula (I), K2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted C1-4-alkylheterocyclyl, substituted or unsubstituted C1-4-alkylaryl, or substituted or unsubstituted C1-4-alkylcycloalkyl. For example, K2 is a

Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С1-4-алкіл)-феніл, (С1-4-алкіл)у-циклопропіл, (С1-4-алкіл)у-циклобутил, (С1-4-алкіл)у-циклопентил, (С1-4-алкіл)- циклогексил, (С1-4-алкіл)-піролідил, (С1-4-алкіл)-піперидил, (С1-4-алкіл)-піперазиніл, (С1-4- алкіл)-морфолініл, (С1-4-алкіл)-тетрагідрофураніл або (С1-4-алкіл)-тетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково заміщений.H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, (C1-4-alkyl)-phenyl, (C1-4-alkyl)u-cyclopropyl, (C1-4-alkyl)u-cyclobutyl, (C1-4-alkyl)u-cyclopentyl, (C1-4-alkyl)- cyclohexyl, (C1-4-alkyl) -pyrrolidyl, (C1-4-alkyl)-piperidyl, (C1-4-alkyl)-piperazinyl, (C1-4-alkyl)-morpholinyl, (C1-4-alkyl)-tetrahydrofuranyl or (C1-4-alkyl) -tetrahydropyranyl, each of which is optionally substituted.

У інших варіантах К2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл)уХОК), еЕ і В зе хх х- на ке,In other variants, K2 represents H, C1-4-alkyl, (C1-4-alkyl)uHOK), eE and Bze xx x- na ke,

ІФ)IF)

Кк п КкKk n Kk

У вм ж у АДМ т - «Яв-- ЗIn the military and in the ADM t - "Yav-- Z

Мо Со с кв у оMo So s kv u o

К де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -ОЕ, ціано або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); і р являє собою 0-3.K where K in each case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl); K in each specific case independently represents H, -OE, cyano or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl); and p is 0-3.

У деяких таких варіантах К2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл/(ОК),In some such variants, K2 is H, C1-4-alkyl, (C1-4-alkyl/(OK),

ЕеЕ В. Й 1 1 о 1EeE V. Y 1 1 o 1

Кк Кк в , ноKk Kk in , no

У зако ньо; ще СОМ у й або яив-Ш0--д; де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-2-алкіл; Е" в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -ОВ, ціано або заміщений або незаміщений С1-2-алкіл; і р являє собою 0-1.In the law; also SOM in y or yaiv-Ш0--d; where K in each case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-2-alkyl; E" in each case independently represents H, -OB, cyano or substituted or unsubstituted C1-2-alkyl; and p represents 0-1.

У деяких інших варіантах сполук формули (І) К2 і один з КЗ і К4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл. Наприклад, в деяких варіантах сполука формули (І) являє собою , в то те ща В ММIn some other variants of the compounds of formula (I), K2 and one of KZ and K4, together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocyclyl. For example, in some variants, the compound of formula (I) is , i.e. B MM

ВОМ. М ві М. М т ТPTO M vi M. M t T

Ех з ;Eh with ;

СХ Іо ; 5 жк М М (9)SH Io; 5 zhk M M (9)

М М о. М М о, ще :M M o. M M oh, more:

Нн н .Nn n.

Кк (мА тво 4 1 пове - - иKk (mA tvo 4 1 pove - - y

М'сМм7То м М оM'sMm7To m M o

Н або Н де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; Е" являє собою Н, ОК або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; і К1 приймає визначені в описі значення.H or H where K in each case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl; E" represents H, OK or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl; and K1 takes the values defined in the description.

У деяких варіантах сполук формули (І) КЗ і К4 обидва являють собою Н. В інших варіантах один з КЗ і К4 являє собою Н і інший відрізняється від Н. В ще інших варіантах один з КЗ і К4 являє собою С1-4-алкіл (наприклад, метил) і інший являє собою Н. В ще інших варіантах обидва КЗ і К4 являють собою С1-4-алкіл (наприклад, метил).In some variants of the compounds of formula (I), KZ and K4 are both H. In other variants, one of KZ and K4 is H and the other is different from H. In still other variants, one of KZ and K4 is C1-4-alkyl ( e.g., methyl) and the other is H. In still other embodiments, both C3 and C4 are C1-4-alkyl (e.g., methyl).

У деяких таких варіантах, представлених вище, К1!1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-В|піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах К1 являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах КТ! являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ціано, заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, -ОК і -МК2, де кожний К незалежноIn some such embodiments presented above, K1!1 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl. For example, K1 is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, 1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridyl, 1H-imidazo|4,5-b|Ipyridyl, 1H-imidazo|4,5-5 |Ipyridine-2(ZN)-onyl, ZN-imidazo|4,5-B|pyridyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, K1 is phenyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, halogen, aminocarbonyl, cyano, hydroxyalkyl, and hydroxy. In other variants of CT! is pyridyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of cyano, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, hydroxyalkyl, halogen, aminocarbonyl, -OK, and -MK2, where each K independently

Зо являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У інших варіантах К1 являє собою 1Н-піроло(2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеногоZo represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl. In other embodiments, K1 is 1H-pyrrolo(2,3-B|Ipyridyl or benzimidazolyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted

С1-8-алкілу і -МК2, де ЕК незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл.C1-8-alkyl and -MK2, where EC independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl.

У деяких варіантах сполук формули (І) сполука містить групу К1, як представлено в описі далі, і групу К2, як представлено в описі далі.In some embodiments of the compounds of formula (I), the compound contains a K1 group, as described below, and a K2 group, as described below.

У деяких варіантах сполук формули (І) сполука в концентрації 10 мкМ інгібує тТОК, ОМА-РК або РІЗК або їх комбінації принаймні на близько 50 95. Можна показати, що сполуки формули (І) є інгібіторами вищезгаданих кіназ в будь-якій придатній аналітичній системі, такій як ті, що розкриті в представлених в описі прикладах.In some embodiments of the compounds of formula (I), the compound at a concentration of 10 µM inhibits tTOK, OMA-RK, or RZK or combinations thereof by at least about 50 95. The compounds of formula (I) can be shown to be inhibitors of the aforementioned kinases in any suitable assay system , such as those disclosed in the examples presented in the description.

У деяких варіантах сполук формули (І) сполука являє собою: 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-In some variants of compounds of formula (I), the compound is: 6-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl) -3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-4-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4 - dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-4-(thrano-4-methoxycyclohexyl)methyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразино(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((трано-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazino(2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((thrano-4-methoxycyclohexyl )methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl) )-4-(thrano-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(trans-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-4-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one;

Зо 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(«транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Zo 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-("trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-4-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3 ,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2 -methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3- yl)-4-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4- triazol-z-iluphenyl)-4-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-( 1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5 -fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2, 3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H) - he; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-"transo-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-isopropyl-3,4-dihydropyrazine |2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-ethyl-6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-Bb|pyrazine-2 (1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-bo dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one;

6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-6-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-"trano-4-methoxycyclohexyl)-3 ,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(2-methoxyethyl)-6-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиноїЇ2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4- метилпіколінамід; 6-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-(1H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b Ipyrazin-2(1H)-one; 5-(8-(2-methoxyethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazinoyl2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 3-(6-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzamide; 3-(6-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzonitrile; 5-(8-(trans-4-methoxycyclohexyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 6-(1H-imidazo |4,5-b|pyridin-6-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-б6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 4-(18, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indazol-b6-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazine- 2(1H)- he 4-(18, 35)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(15, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(18, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(15, 35)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-ethyl-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|pyrazine-2 (1H)-one;

Зо 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Zo 6-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-5-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(1Н-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 4-((18, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indol-b-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indol-5-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 4-((18, 35)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 4-((15, З8)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 4-((15, C8)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4- dihydropyrazine2,3-bB|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(2 -methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one;

З,З-диметил-6-(4-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1А, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, ЗА)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1А, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;3,3-dimethyl-6-(4-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(1A,35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15, 35)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((18, ZA)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15, 35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(1A, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((18,35)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one;

6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15, ZA)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1'Н- спіроЇциклопентан-1,2'-піразино|2,3-б|піразиніІ-З3'4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1'Н- спіроЇциклобутан-1 2"-піразино|2,3-5|Іпіразині|-З'ЄН)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1"-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylylmethyl)-1'H-spiroYcyclopentane-1, 2'-pyrazino|2,3-b|pyraziniI-3'4H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1"- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylylmethyl)-1'H- spiroYcyclobutan-1 2"-pyrazino|2,3-5|Ipyrazini|-ZEN)-one; 4-(cyclopropylmethyl)-6-(6 -(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіро|Їциклопентан-1 2'-піразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1'"H-spiro|1-cyclopentane-1 2'-pyrazine|2,3-

Б|піразині|-З3'4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіроЇциклобутан-1 2"-піразиної2,3-5|піразині|-B|pyrazine|-Z3'4H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1'"H-spiroYcyclobutan-1 2"-pyrazine2,3-5|pyrazine|-

З'ЄН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразино|2,3-Z'EN)-on; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-1'"H-spiroYcyclopropane-1 2'-pyrazino|2,3-

Б|піразині|-З3'4Н)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразино(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ілуфеніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|pyrazine|-Z3'4H)-one; (8)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazino(2,3-bB |Ipyrazin-2(1H)-one; (5)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-4-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)- 3,4-Dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indazol-5-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazin-2(1H)-one; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6 ,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzamide; 4-(2-methoxyethyl)-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2 ,4-triazol-3-iluphenyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-ethyl-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H -1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Зо БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;Zo BIpyrazin-2(1H)-one; 6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one;

З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; (8)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;3,3-dimethyl-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) )methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; (8)-6-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-ylylmethyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразино(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)-4-methylpyridin-3-yl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-methylpyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4- dihydropyrazino(2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazine- 2(1H )-on;

З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;3,3-dimethyl-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4 - yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; (5)-6-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one;

З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl )-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,3-dimethyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(2-Hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-trano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(2-Hydroxypropan-2-yl)uphenyl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one;

4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(2-Hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(2-methoxyethyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-3-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-z3-yl)-3-pyridyl)-6,11 4a-trihydromorpholinoy4,3-e|pyrazine|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)-6- метилпіколінонітрил; 6-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11 4а- тригідропіперазино(|1,2-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2-е|піразиної|2,3-B|pyrazin-5-one; 6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4 - dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 5-(8-(cis-4-methoxycyclohexyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2-yl)-6-methylpicolinonitrile; 6-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-bB|Ipyrazin-2(1H)-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-3-(2-methoxyacetyl)-6,11 4a-trihydropiperazino(|1,2-e|pyrazino| 2,3-b|pyrazin-5-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-z3-yl)-2-methylphenyl)-6,11 4a-trihydropiperazine|1,2-e |pyrazine|2,3-

Б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної!1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(трансо-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4-B|pyrazin-5-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-3-(2-methoxyethyl)-6,11 4a-trihydropiperazine!1,2-eIpyrazino|2,3 -b|pyrazin-5-one; 4-(cyclopentylmethyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methyl-3-pyridyl)-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-eIpyrazino|2,3-b|pyrazine -5-one; 4-(transo-4-hydroxycyclohexyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-з-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-From dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydrofuran-z-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; 4-(cyclopentylmethyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин-2(1 Н)- он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-neopentyl-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-isobutyl-3,4-dihydropyrazine|2,3-5|pyrazin-2(1H)-one;

З-метил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(За5, 2К)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-3-methyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin- 2(1H)- he 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(Za5,2K)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazino|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(2кК, занН)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-BIpyrrolidino!/1,2-e|pyrazin-4-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(2kK, zanH)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazino|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-BIpyrrolidino!/1,2-e|pyrazin-4-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(25, Zac)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazino|2,3-

Б|Іпіролідино|1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Забз)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразино|2,3-B|Ipyrrolidino|1,2-e|pyrazin-4-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(25, Zabz)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazino|2,3-

БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-BIpyrrolidino!/1,2-e|pyrazin-4-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; (5)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; (1)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydrofuran-2-yl)umethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4-bo dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one;

9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-б,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5- он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперидино|1,2-е|піразиної|2,3-9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-3-methyl-b,11 4a-trihydropiperazine|1,2-eIpyrazino|2,3-b|pyrazine -5-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-z3-iluphenyl)-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazin-5-one; 9- (4-(4H-1,2,4-triazol-z3-yl)-2-methylphenyl)-6,11 4a-trihydropiperidino|1,2-e|pyrazine|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-B|pyrazin-5-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(cyclohexylmethyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H)- he 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; (1)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; (5)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazino2,3-bB|Ipyrazin-2(1H)-one; (5)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one;

Зо 9-(6-(1-гідроксіїзопропіл)-З-піридил/|-6,11 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-Zo 9-(6-(1-hydroxyisopropyl)-Z-pyridyl/|-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazine-

Б-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-«(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3-B-on; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(2-amino-7-methyl-1H-benzo|H|imidazol-5-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2( 1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(3-«(trifluoromethyl)benzyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H)- he 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-6,11 4a-trihydromorpholinoy4,3-e|pyrazino|2,3-

Б|піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-б|піролідино|1,2- еІпіразин-4-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|pyrazin-5-one; 6-(4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|d|imidazol-b-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-5,10,Za-trihydropyrazine|2,3-b|pyrrolidino|1,2-eIpyrazine-4- he 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-z3-iluphenyl)-4-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4 -(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H)- 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3- b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazine| 2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- бо дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он абоB|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-methyl-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 6-(4-(2-hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-bo dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazine-2 (1H)-one or

6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он.6-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3 -b|Ipyrazine-2(1H)-one.

Далі у винаході запропоновані способи одержання сполук наступної формули (І): в2 в М М (в) що -Further, the invention proposes methods of obtaining compounds of the following formula (I): в2 в М М (c) what -

М М 3 нM M 3 n

Е а) і їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, де:E a) and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, where:

КІ являє собою заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;CI is substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl;

К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;K2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl;

ЕЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл; за умови, що сполука формули (ІЇ) не являє собою 7-(4-гідроксифеніл)-1-(З-метоксибензил)- 3,4-дигідропіразино|2,3-Б|піразин-2(1Н)-он, зображений далі: о7 «А фе) чEZ is H or substituted or unsubstituted C1-8-alkyl; provided that the compound of formula (II) is not 7-(4-hydroxyphenyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|pyrazin-2(1H)-one, depicted further: o7 "A fe) ch

СWITH

МОМ н .IOM n.

Також запропоновані способи одержання сполук формули (Ії) вр2Methods of obtaining compounds of formula (II) vr2 are also proposed

ВМ М М но ееVM M M but ee

ММMM

НN

(1) де вказані способи включають здійснення контактування сполуки формули (М) в(1) where the specified methods include contacting the compound of formula (M) in

ХМ М оHM M o

СХ йSH and

М'СМ о свM'SM about St

НN

(МУ з К1І-М в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (І), де КІ, К2 і КЗ мають вказані в описі значення, і а) якщо Х являє собою галоген (наприклад, Вг, СІ або І), тоді М являє собою В(ОК 2 або(MU with K1I-M in a solvent in the presence of a palladium catalyst, where the indicated contacting takes place under conditions suitable for obtaining the compound of formula (I), where КИ, К2 and КЗ have the values indicated in the description, and a) if X is a halogen ( for example, Bg, SI or I), then M is B(OK 2 or

ЗпЦ(Кя)З; або р) якщо У являє собою галоген (наприклад, Вг, СІ або І) або трифлат, тоді Х являє собоюZpC(Kya)Z; or p) if Y is a halogen (e.g., Bg, CI, or I) or a triflate, then X is

В(ОКиюг? або Зп(Кя)З; де кожний К- незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний К-- разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і кожний К--- являє собою С1-3-алкіл.В(OKyug? or Zp(Kya)Z; where each K- independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C1-3-alkyl, or each K- together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; and each K--- represents C1-3-alkyl.

Типовий розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил, ізопропілацетат, диметилсульфоксид, ацетон, метанол, метил-трет-бутиловий ефір або їх комбінації, в присутності або за відсутності води, і паладієвий каталізатор являє собою дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(ІЇ)дихлорметан, паладій(дбра)2/три-о-толілфосфін, дихлорі1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен|-паладій, дихлорбіс(п-диметиламінофенілди- трет-бутилфосфін)паладій(І|), тетракис(трифенілфосфін)паладій(о), дихлор(2- дифенілфосфіноетилтриметиламоній)паладій або ацетат паладію(1І)/4,5-бісб(ідифенілфосфіно)- 9,9-диметилксантен. У деяких варіантах, якщо Х або У являє собою галоген, вказаним галогеном є Вг. У деяких варіантах, якщо Х або У являє собою В(ОК 2, вказане контактування відбувається в присутності основи, такої як карбонат натрію, триетиламін, діїізопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. У деяких таких варіантах В(ОКя)2 являє собою В(ОН)2 або В(І-ОС(СНЗ)2С(СНЗ)20-). В інших варіантах, якщо Х або М являє собою 5п(К--)3, контактування необов'язково відбувається в присутності основи, такої як триетиламін, карбонат натрію, діїзопропілетиламін, піперидин, піридин, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або гідроксид натрію. В деяких таких варіантах К--- являє собою метил або н-бутил.A typical solvent is dimethylformamide, isopropanol, dioxane, toluene, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, isopropyl acetate, dimethyl sulfoxide, acetone, methanol, methyl tert-butyl ether, or combinations thereof, in the presence or absence of water, and the palladium catalyst is dichloro1, 1-bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(II)dichloromethane, palladium(dbra)2/tri-o-tolylphosphine, dichloro1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene|-palladium, dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi-tert-butylphosphine )palladium(II), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(o), dichloro(2-diphenylphosphinoethyltrimethylammonium)palladium or palladium(1I)/4,5-bisb(idiphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene acetate. In some embodiments, when X or Y is a halogen, said halogen is Hg. In some embodiments, when X or Y is B(OK 2 ), said contacting occurs in the presence of a base such as sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, piperidine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, or sodium hydroxide. In some such in variants, B(OKya)2 is B(OH)2 or B(I-OC(CHZ)2C(CHZ)20-). In other variants, if X or M is 5p(K--)3, contacting is not necessary is necessarily in the presence of a base such as triethylamine, sodium carbonate, diisopropylethylamine, piperidine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, or sodium hydroxide In some such embodiments, K--- is methyl or n-butyl.

Також запропоновані способи одержання сполук формули (МІ) ве:Methods of obtaining compounds of the formula (MI) are also proposed:

Хх М ї (в)Xx M i (c)

СХSH

ММ вMM in

Н зо (М де вказані способи включають циклізацію сполуки формули (МІ) в: нах Му МН з поH zo (M) where the specified methods include cyclization of the compound of formula (MI) in: nah Mu MH z po

М а "о (УП) в присутності основи, такої як бутоксид калію, або кислоти, такої як оцтова кислота, ТЕА, НСІ або фосфорна кислота, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (МІ), де К2 і КЗ мають вказані в описі значення, На! являє собою галоген, такий як Вг, і К являє собою Н або С1-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату, наприклад натрієву сіль. Звичайно вказану циклізацію здійснюють в розчиннику, такому як, наприклад, метанол або вода.Ma "o (UP) in the presence of a base, such as potassium butoxide, or an acid, such as acetic acid, TEA, HCl or phosphoric acid, where the specified cyclization occurs under conditions suitable for obtaining a compound of the formula (MI), where K2 and KZ has the meanings specified in the description, Na! is a halogen, such as Bg, and K is H or C1-4-alkyl, or an alkali metal salt of a carboxylate, such as a sodium salt. Typically, the indicated cyclization is carried out in a solvent, such as e.g. , methanol or water.

Також запропоновані способи одержання сполук формули (МІЇ)Methods of obtaining compounds of the formula (MII) are also proposed

еЕ2eE2

На. М. МН з пеOn. M. MN with pe

Ми ай "о (УП) де вказані способи включають здійснення контактування сполуки формули (МІ)We ay "o (UP) where the specified methods include contacting the compound of the formula (MI)

На! М На! з пе я окOn! M Na! with pe i ok

Ф) (МІП) з К2-МН2 в розчиннику, такому як диметилсульфоксид або М-метилпіролідинон, необов'язково в присутності основи, такої як триетиламін або діїзопропілетиламін, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (МІЇ), де К2 іF) (MIP) with K2-MH2 in a solvent, such as dimethylsulfoxide or M-methylpyrrolidinone, optionally in the presence of a base, such as triethylamine or diisopropylethylamine, where said contacting takes place under conditions suitable for obtaining a compound of the formula (MII), where K2 and

ВЗ мають вказані в описі значення, і На! являє собою галоген, такий як Вг.VZ have the values specified in the description, and Na! is a halogen, such as Hg.

У деяких варіантах запропоновані солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі), сольвати і гідрати сполук формули (МІ), формули (МІЇ) і формули (МІП).In some embodiments, salts (including pharmaceutically acceptable salts), solvates and hydrates of compounds of formula (MI), formula (MII) and formula (MIP) are proposed.

У деяких варіантах сполук формули (ІІ) Е1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, КІ являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло|2,3-В|піридил, індазоліл, індоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-5|піридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|(4,5-Б|Іпіридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах КІ являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), амінокарбонілу, галогену (наприклад, фтору), ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах К1 являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу), -ОК і -МК2, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл. У деяких варіантах К1 являє собою 1Н- піроло(2,3-б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеногоIn some embodiments of the compounds of formula (II), E1 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl. For example, CI is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazolyl, 1H-pyrrolo|2,3-B|pyridyl, indazolyl, indolyl, 1H-imidazo|4,5-b|pyridyl, 1H-imidazo|4,5-5 |pyridin-2(ZN)-onyl, ZN-imidazo|(4,5-B|Ipyridyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, CI is phenyl substituted with one or more substituents independently selected from groups consisting of substituted or unsubstituted C1-8 alkyl (e.g., methyl), substituted or unsubstituted heterocyclyl (e.g., substituted or unsubstituted triazolyl or pyrazolyl), aminocarbonyl, halogen (e.g., fluorine), cyano, hydroxyalkyl, and hydroxy. in other embodiments, K1 is pyridyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-8 alkyl (eg, methyl), substituted or unsubstituted heterocyclyl (eg, substituted or unsubstituted triazolyl), halogen, aminocarbonyl, cyano, hydroxyalkyl (for example, hydroxypropyl), - OK and -MK2, where each K independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl. In some embodiments, K1 is 1H-pyrrolo(2,3-b|pyridyl or benzimidazolyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted

С1-8-алкілу і -МК2, де ЕК незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл.C1-8-alkyl and -MK2, where EC independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl.

У деяких варіантах К1 являє собою і : (З істонов С ї (є Ї "Уесвков м й де М ех МВ» І - пеушииденнки» в моя нд: НО (я в Кв , | й 1 й Ка 1 й з - МIn some versions, K1 is also:

ВМ вж-- Мах хVM vzh-- Mach x

Її я вих: Ві - т ж " - т ож , чі , о , й х о ' й або кАHer i vyh: Vi - t zh " - t zh , chi , o , y h o ' y or kA

Се, їв я т де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); КЕ" в кожному конкретному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МК2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3. Фахівцям повинно бути зрозуміло, що будь-який із замісників К' може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець конденсованих кільцевих систем.Here, where K in each specific case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl); KE" in each case independently represents a substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl), halogen (for example, fluorine), cyano, -OK or -MK2; t represents 0-3; and n represents 0 -3 It should be understood by those skilled in the art that any of the substituents K' can be attached to any suitable atom of any of the rings of the fused ring systems.

У деяких варіантах сполук формули (ІІ) Е1 являє собоюIn some variants of the compounds of formula (II), E1 is

Мет МУ свгОВ МА щі мимMet MU svgOV MA schi mim

С дп Су дм (СД С М й Вя ' ' Кв Й в в в м. К М М, їхS dp Su dm (SD S M y Vya ' ' Kv Y v v v v m. K M M, them

СУ й у: у ту боти ре " ту т Ж ; ле М Кв , ло Кт або ле Ка І де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл; КЕ" в кожному конкретному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений С1-4-алкіл, галоген, ціано, -ОК або -МК2; т являє собою 0-3; і п являє собою 0-3.SU and y: u tu boty re " tu t Z ; le M Kv , lo Kt or le Ka I where K in each specific case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl; KE" in each specific case independently represents substituted or unsubstituted C1-4-alkyl, halogen, cyano, -OK or -MK2; t is 0-3; and n represents 0-3.

У деяких варіантах сполук формули (ІІ) К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1- 8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4-алкілгетероцикліл, заміщений або незаміщений С1-4- алкіларил або заміщений або незаміщений С1-4-алкілциклоалкіл. Наприклад, К2 являє собоюIn some embodiments of the compounds of formula (II), K2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted C1-4-alkylheterocyclyl, substituted or unsubstituted C1-4-alkylaryl, or substituted or unsubstituted C1-4-alkylcycloalkyl. For example, K2 is a

Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіранил, (С1-4-алкіл)-феніл, (С1-4-алкіл)у-циклопропіл, (С1-4-алкіл)у-циклобутил, (С1-4-алкіл)у-циклопентил, (С1-4-алкіл)- циклогексил, (С1-4-алкіл)-піролідил, (С1-4-алкіл)-піперидил, (С1-4-алкіл)-піперазиніл, (С1-4- алкіл)-морфолініл, (С1-4-алкіл)-тетрагідрофураніл або (С1-4-алкіл)-тетрагідропіраніл, кожний з яких необов'язково заміщений.H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, (C1-4-alkyl)-phenyl, (C1-4-alkyl)u-cyclopropyl, (C1-4-alkyl)u-cyclobutyl, (C1-4-alkyl)u-cyclopentyl, (C1-4-alkyl)- cyclohexyl, (C1-4-alkyl) -pyrrolidyl, (C1-4-alkyl)-piperidyl, (C1-4-alkyl)-piperazinyl, (C1-4-alkyl)-morpholinyl, (C1-4-alkyl)-tetrahydrofuranyl or (C1-4-alkyl) -tetrahydropyranyl, each of which is optionally substituted.

У інших варіантах К2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл)уХОК),In other variants, K2 is H, C1-4-alkyl, (C1-4-alkyl)uHOK),

ЕЕ в. Кк з р 4 хаЕв-(7 на жест б)EE in Kk with r 4 haEv-(7 on gesture b)

Ко зайве хг я ех маш еа 7 Со се Кв я- у (о) й або в -в . де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); К" в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -ОЕК, ціано або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл (наприклад, метил); і р являє собою 0-3.Ko extra hg i eh mash ea 7 So se Kv i- in (o) and or in -in . where K in each case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl); K" in each case independently represents H, -OEK, cyano or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl (for example, methyl); and p represents 0-3.

У інших варіантах сполук формули (І) К2 являє собою Н, С1-4-алкіл, (С1-4-алкіл) (ОК),In other variants of the compounds of formula (I), K2 represents H, C1-4-alkyl, (C1-4-alkyl) (OK),

ЕЕ в Кк з зх ,4 хв-К гг зав (о; п бюл У пол с? яEE in Kk with zh, 4 min-K gg zav (o; p bül In pol s? i

Мо оо Км я- у (Ф,; ї або зл-9--8 : де К в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-2-алкіл; Е" в кожному конкретному випадку незалежно являє собою Н, -ОВ, ціано або заміщений або незаміщений С1-2-алкіл; і р являє собою 0-1.Mo oo Km i- y (F,; i or zl-9--8 : where K in each specific case independently represents H or substituted or unsubstituted C1-2-alkyl; E" in each specific case independently represents H, -OB, cyano or substituted or unsubstituted C1-2-alkyl, and p is 0-1.

У інших варіантах сполук формули (ІЇ) КЗ являє собою Н.In other variants of the compounds of formula (II), KZ is H.

У деяких таких розкритих в описі варіантах К1 являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К1 являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|піридин, піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-б|піридил або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений. У деяких варіантах К1 являє собою феніл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, амінокарбонілу, галогену, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. У інших варіантах К1 являє собою піридил, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-8-алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -In some such embodiments disclosed in the description, K1 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heteroaryl. For example, K1 is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazolyl, 1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridyl, indazolyl, indolyl, 1H-imidazo|4,5-b|pyridine, pyridyl, 1H-imidazo|4,5 -b|Ipyridine-2(ZN)-onyl, ZN-imidazo|4,5-b|pyridyl or pyrazolyl, each of which is optionally substituted. In some embodiments, K1 is phenyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, aminocarbonyl, halogen, cyano, hydroxyalkyl, and hydroxy. In other variants, K1 is pyridyl substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, halogen, aminocarbonyl, cyano, hydroxyalkyl, -

ОК і -МК2, де кожний К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл.OK and -MK2, where each K independently represents H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl.

У ще інших варіантах К1! являє собою 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається із заміщеного або незаміщеного С1-8-алкілу і -МК2, де К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-4-алкіл.In other versions of K1! is 1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridyl or benzimidazolyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C1-8-alkyl and -MK2, where K independently is H or substituted or unsubstituted C1-4-alkyl.

Зо У деяких варіантах сполуки формули (Ії) містять представлену тут далі групу КІ і представлену тут далі групу К2.In some embodiments, the compounds of formula (II) contain the KI group presented hereafter and the K2 group presented hereafter.

У деяких варіантах сполук формули (ІІ) сполуки в концентрації 10 мкМ інгібують тт, ОМА-In some variants of the compounds of the formula (II), the compounds at a concentration of 10 μM inhibit tt, OMA-

РК, РІЗК або їх комбінації принаймні на близько 50 95. Можна показати, що сполуки формули (Ії)RK, RIZK or their combinations at least by about 50 95. It can be shown that the compounds of formula (II)

є інгібіторами вказаних вище кіназ в будь-якій придатній аналітичній системі, такій як ті, що розкриті в описі в розділі приклади.are inhibitors of the above kinases in any suitable assay system, such as those disclosed in the description in the examples section.

У деяких варіантах сполук формули (ІІ) сполука являє собою 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-In some variants of the compounds of formula (II), the compound is 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-1-(thrano-4-methoxycyclohexyl)methyl )-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-р|піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-1-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(1H-pyrrolo|2,3-p|pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(1H-pyrrolo|3,2-b|pyridin-5-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H )-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-benzo|d|imidazol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4-dihydropyrazine2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl) methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,4-dihydropyrazino|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-

Зо 2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-Zo 2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)- he 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4 -yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) )ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl) )-1-(thrano-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)- he 7-(5-Fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-trano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(thrano-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine |2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-BIpyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazine-2 (1H)-one; 7-(2-hydroxypyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one;

1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-1-isopropyl-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 5-(8-isopropyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 7-(1H-indazol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazine- 2(1H)- he 7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-aminopyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-hydroxypyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(1H-pyrazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indazol-4-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indazol-6-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(pyrimidin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(2-methoxyethyl)-7-(1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridin-5-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(1H-pyrrolo|2,3-b|pyridin-5-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(1H-indazol-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(pyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он;B|Ipyrazin-2(1H)-one;

Зо 1-метил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(«трано-4-метоксициклогексил) - 7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)піридину 1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Zo 1-methyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazine-2( 1H)-one; 2-(2-Hydroxypropan-2-yl)-5-(8-(«thrano-4-methoxycyclohexyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2- yl)pyridine 1-oxide; 4-methyl-5-(7-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-

Б|піразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Бб|піразин-2-іл)- 4-метилпіколінамід; 7-(1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-(«транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-B|pyrazin-2-yl)picolinamide; 5-(8-(cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-Bb|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 7-(1H-pyrazol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazine- 2(1H)- he 1-("trans-4-methoxycyclohexyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)/pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 3-(7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrazine2,3-

БІпіразин-1(2Н)-іл)метил)бензонітрил; 1-(«(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Б|піразин-2- іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-1(2Н)- іл)уметил)бензонітрил; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1А, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-1-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1А, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;BIpyrazin-1(2H)-yl)methyl)benzonitrile; 1-(«(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2 ,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzamide; 5-(8-(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-B|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 3-((7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-1(2H)-yl)umethyl) benzonitrile; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1А, ЗА)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1Н )-on; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((15, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((15, 35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1A, 35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on;

7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1--2-морфоліноетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-7-(1H-indazol-6-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazine- 2(1H)- he 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1--2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 1-"trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-BIpyrazin-2(1H)-one; 1-isopropyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-imidazo|4,5-b|pyridin-6-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 7-(1Н-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-("trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one ; 1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(7-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzamide; 7-(1H-indazol-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazine- 2(1H)- he 7-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine2 ,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-15, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-««18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-««18, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-From dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-««18, ZA)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2 ,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-««18, 35)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2 ,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-15, 35)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indol-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|pyrazine-2 (1H)-one; 7-(1H-indol-b-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(2-hydroxypropan-2-iluphenyl)-1-(thrano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-"(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; 1-(2-Methoxyethyl)-7-(4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 7-(7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo|dCh|imidazol-5-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксієетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(2-methoxyethyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(41Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он;B|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-benzyl-7-(2-methyl-4-(41H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazin-2(1H)-one;

7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)/pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(2 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(2-methoxyethyl)-7-(2-methyl-6- (4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H)- he 1-(cyclopentylmethyl)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; (5)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-BIpyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(2-hydroxypropan-2-iluphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; (5)-7 -(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-one; (8)-7-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H -pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)uphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-From dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one ; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one ; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|d|imidazol-b-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-amino-4-methyl-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl-3 (8)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-( 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; (5)-7-(6-(2-hydroxypropan-2 -yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H)- 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,3-dimethyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one; 7-(2-amino-4-methyl-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- for dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one;

7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(1-hydroxypropan-2-yl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl )-3,4- dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one or 1-(2-hydroxyethyl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4- triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он. 4.3. СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ ГЕТЕРОАРИЛЬНИХ СПОЛУКB|Ipyrazine-2(1H)-one. 4.3. METHODS OF OBTAINING HETEROARYL COMPOUNDS

Гетероарильні сполуки одержують, як представлено на схемах 1-9 далі, також як і в прикладах, представлених в розділі 5.1. Потрібно зазначити, що фахівці в даній галузі можуть модифікувати представлені далі на ілюстративних схемах і в прикладах процедури, щоб одержати потрібний продукт.Heteroaryl compounds are prepared as shown in Schemes 1-9 below, as well as in the examples presented in Section 5.1. It should be noted that those skilled in the art can modify the procedures presented below in the illustrative diagrams and examples to obtain the desired product.

Ве Ма вА-ВОВЬ вх ом ма ВУ им и ВЕVe Ma vA-VOV vh om ma VU im and VE

А -нт тт СХA -nt tt SH

М смн. або М'СМмна М сМн, д вАЗщА в с ! о о ве А див їх 'M smn or M'SMmna M sMn, d vAZshA in s ! o o ve And look at them

І ом. М ВУ М. ВЕ ї Х ї в-МНо п не о о мо тт М кове н Н оAnd oh M VU M. VE i X i v-MNo p ne o o mo tt M kove n N o

Схема 1Scheme 1

Синтез сполук формули (І) представлений на схемі 1. Виходячи з 5-бромпіразин-2-аміну А, групу К1 можна ввести, використовуючи відповідну боронову кислоту або складний боратний ефір (її являє собою Н або разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат), паладієвий каталізатор (такий як, наприклад, дихлор(|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(ІЇ)дихлорметан, розчинник (такий як диметилформамід) і основу, (таку як карбонат натрію), використовуючи реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан (К--- являє собою С1-4-алкіл), паладієвий каталізатор (такий як дихлор(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій(І)дихлорметан або паладій(аба)2/три-о-толілфосфін) і розчинник (такий як диметилформамід з додаванням або без додавання основи, такої як триетиламін), використовуючи реакцію сполучення Стілла.The synthesis of compounds of formula (I) is presented in Scheme 1. Starting from 5-bromopyrazine-2-amine A, the K1 group can be introduced using the appropriate boronic acid or complex borate ether (it is represented by H or together with the boron atom and atoms to which they are attached, forming a cyclic boronate), a palladium catalyst (such as, for example, dichloro(|1,1'- bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(II)dichloromethane, a solvent (such as dimethylformamide) and a base (such as sodium carbonate), using the Suzuki coupling reaction, or alternatively using the appropriate stannane (K--- is C1-4-alkyl), a palladium catalyst (such as dichloro(1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(I)dichloromethane or palladium(aba )2/tri-o-tolylphosphine) and a solvent (such as dimethylformamide with or without the addition of a base such as triethylamine) using a Stille coupling reaction.

Типові умови реакцій і реагенти для реакцій Сузукі і Стілла можна знайти тут (див. також Козв5і еї аії, Зупіпезів 15:2419-2440 (2004), ВиспулаЇй єї аї. Ассоцпів ої Спетіса! Резеагси, 41: 1461- 1473 (2008), Ри. Ассошпів ої Спетіса! Везеєагси, 41: 1555-1564 (2008), і Еспаматеп еї аЇ. Апдему.Typical reaction conditions and reagents for the Suzuki and Still reactions can be found here (see also Kozv5i ei aii, Zupipeziv 15:2419-2440 (2004), VyspulaIi ei ai. Assocpiv oi Spetis! Reseagsy, 41: 1461-1473 (2008), Journal of the Association of Spetis, 41: 1555-1564 (2008), and Espamatep ei Apdemu.

Спет. Іпі. Ед., 43: 4704-4734 (2004) і наведені в них посилання). Одержаний К1 амінопіразин ВSpent Yippee Ed., 43: 4704-4734 (2004) and references therein). The obtained K1 aminopyrazine B

Зо можна бромувати, використовуючи МВ5 або інші стандартні умови бромування, одержуючи бромовану проміжну сполуку С, яку потім піддають взаємодії з ангідридом 2-бромоцтової кислоти, одержуючи ацетильовану проміжну сполуку ОЮ. Замісник К2 вводять, використовуючи приєднання аміну до О і подальше замикання кільця в присутності амінової основи (такої як, наприклад, триєетиламін) і при нагріванні у відповідному розчиннику (такому як ацетонітрил), одержуючи потрібні продукти. аа їй їхZo can be brominated using MB5 or other standard bromination conditions to give the brominated intermediate C, which is then reacted with 2-bromoacetic anhydride to give the acetylated intermediate OY. Substituent K2 is introduced using amine addition to O and subsequent ring closure in the presence of an amine base (such as triethylamine) and heating in an appropriate solvent (such as acetonitrile) to give the desired products. aa her them

В. Ми Ви ве и в шо о вг-мно шо В-ВО)» щі ме ії 2 Н Н ве) НV. We You ve i in what o ug-mno what B-VO)" schi me ii 2 N N ve) N

Е Е вE E c

Схема 2Scheme 2

Альтернативно, як представлено на схемі 2, 3,5-дибромпіразин-2-амін Е обробляють ангідридом 2-бромоцтової кислоти, як указано вище, одержуючи проміжну сполуку ЕР. Як було розкрито вище, замісник К2 вводять, використовуючи приєднання аміну до Е і подальше замикання кільця, одержуючи проміжну сполуку (3. Потім можна ввести групу КІ,Alternatively, as shown in Scheme 2, 3,5-dibromopyrazine-2-amine E is treated with 2-bromoacetic anhydride as indicated above to give intermediate EP. As discussed above, the K2 substituent is introduced using the addition of an amine to E and subsequent ring closure to give intermediate (3. A KI group can then be introduced,

використовуючи розкриті вище способи, а саме, здійснюючи взаємодію з відповідною бороновою кислотою або складним боратним ефіром, в присутності паладієвого каталізатора і основи через реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан, в присутності паладієвого каталізатора, використовуючи методику реакції сполученняusing the methods disclosed above, namely by reacting with the appropriate boronic acid or borate ester in the presence of a palladium catalyst and a base via a Suzuki coupling reaction, or alternatively using the appropriate stannane in the presence of a palladium catalyst using a coupling reaction technique

Стілла, як розкрито вище, одержуючи потрібні продукти. о о їйStilla, as disclosed above, obtaining the desired products. oh oh her

Ве М. ВГ а АЖ с Ве М. ВГ вм М 2 АК феVe M. VG a AJ with Ve M. VG vm M 2 AK fe

М'ОМН»ь 2. Ма! ММ М'сМм ТоM'OMN»' 2. Ma! MM M'sMm To

А НAnd N

Е Е2E E2

Схема ЗScheme Z

Використовуючи інший підхід (схема 3), 3,5-дибромпіразин-2-амін Е обробляють ангідридом 2г-хлороцтової кислоти, потім йодидом натрію, одержуючи йодозаміщену проміжну сполуку Е2.Using a different approach (Scheme 3), 3,5-dibromopyrazin-2-amine E is treated with 2H-chloroacetic anhydride, then with sodium iodide to give the iodo-substituted intermediate E2.

Проміжну сполуку 2 перетворюють в потрібні продукти згідно зі способом, представленим на схемі 2 для КЕ. в: вIntermediate compound 2 is converted into the desired products according to the method presented in scheme 2 for KE. in: in

О оз 'язув Я Ї ва В-ВО і ва е3 1. Зв'язувальний агент 4 (ОК 4 А А ві Ви и Ма МВ В им Н се опи Фа и зво «де1. Binding agent 4 (OK 4 A A vi Vy i Ma MV V im N se opy Fa i zvo «de

АВ з, Ве ЯМ. ВІ а вес т з М К о вв» М М о ие н МмОсщн, ІAB with, Ve YAM. VI a vest t z M K o vv» M M o ie n MmOsschn, I

З. Бидалення захисних груп 4.Паладієвий каталізатор, основаZ. Removal of protective groups 4. Palladium catalyst, base

Схема 4Scheme 4

Для одержання аналогів з альфа-заміщенням біля карбонілу (схема 4), відповідним чином заміщену амінозахищену амінокислоту Н (РМ являє собою амінозахищену групу, таку як Вос), піддають взаємодії з 3,5-дибромпіразин-2-аміном в присутності зв'язувального агента, такого як, наприклад, 1,1"-карбонілдіїмідазол. Умови видалення захисних груп (наприклад, якщо Р являє собою Вос, захисні групи видаляють, наприклад, обробляючи ТЕА або НОСІЇ), з подальшим замиканням кільця, з використанням паладієвого каталізатора (використовуючи, наприклад, бікарбонат натрію, ацетат паладію(І) і 4,5-бісб(ідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен), одержуючи проміжну сполуку І. Як і раніше, групу К1 можна ввести, використовуючи відповідну боронову кислоту або складний боратний ефір, паладієвий каталізатор, розчинник і основу, через реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла (розкриту вище), одержуючи потрібні продукти. Вказаний метод можна також використовувати для одержання аналогів, в яких К2 являє собою водень. Крім того, такий спосіб можна використовувати для одержання сполук, в яких КЗ і К4 разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, утворюють спіроциклічне кільце, при використанні відповідної вихідної амінокислоти. о 2--тіпд в ВЗ в М М ноу М. АН Ще -ппдTo obtain analogs with an alpha substitution near the carbonyl (Scheme 4), an appropriately substituted amino-protected amino acid H (PM represents an amino-protected group such as Bos) is reacted with 3,5-dibromopyrazine-2-amine in the presence of a coupling agent , such as, for example, 1,1"-carbonyldiimidazole. Deprotection conditions (e.g., if P is Bos, the protecting groups are removed, e.g., by treatment with TEA or CARRIERS), followed by ring closure, using a palladium catalyst (using, e.g., sodium bicarbonate, palladium(I) acetate, and 4,5-bisb(idiphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene) to give intermediate I. As before, the K1 group can be introduced using the appropriate boronic acid or borate ester, palladium catalyst, solvent, and base, via a Suzuki coupling reaction, or alternatively, using the appropriate stannane, palladium catalyst, and solvent, using the Stille coupling reaction technique (disclosed above), gives taking the necessary products. This method can also be used to obtain analogues in which K2 is hydrogen. In addition, this method can be used to obtain compounds in which KZ and K4, together with the atom to which they are both attached, form a spirocyclic ring, using the appropriate starting amino acid. o 2--tipd in VZ in M M now M. AN Also -ppd

М-р2 -M-r2 -

Риб й МОМRyb and IOM

УIN

Схема 5Scheme 5

Аналоги, в яких К2 і КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце (див. схему 5) можна одержати в реакціях, аналогічних представленим на схемі 4, починаючи з відповідної циклічної амінокислоти .).Analogues in which K2 and KZ, together with the atoms to which they are attached, form a ring (see scheme 5) can be obtained in reactions similar to those presented in scheme 4, starting from the corresponding cyclic amino acid.).

в2 ви ве в2 в2 зc2 you and c2 c2 z

Ве. им я Зпо(К в дн ма ЧАЙ КІ ВГ Ві им ц й а 20-ХVe. name Zpo(K v dn ma CHAI KI VG Vi im ts y a 20-X

ММ Зо М мо ММ оMM Zo M mo MM o

А к й Н х вх в Код; Я в ро о о х | З о-8 М М ві феA k y H x in v Code; I am in ro o o x | With o-8 M M vi fe

І и о) нAnd i o) n

КаKa

Схема 6Scheme 6

При одержанні потрібних продуктів реакційну здатність сполучуваних партнерів можна змінити на протилежну. Наприклад, як представлено на схемі б, проміжну сполуку | можна перетворити у відповідний станан К в результаті реакції, наприклад, з гексаметилдіоловом (Ка являє собою метил) в присутності паладієвого каталізатора (такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій), і групу К! можна ввести, використовуючи відповідну відхідну групу, наприклад галоген (такий як бромід) або трифлат, і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, як розкрито вище, одержуючи потрібні продукти.When obtaining the desired products, the reactivity of the coupling partners can be changed to the opposite. For example, as shown in scheme b, the intermediate compound | can be converted into the corresponding stanna K by reaction, for example, with hexamethyldiol (Ka is methyl) in the presence of a palladium catalyst (such as tetrakis(triphenylphosphine)palladium), and the group K! can be introduced using an appropriate leaving group, such as a halogen (such as bromide) or a triflate, and a solvent using the Stille coupling reaction technique as disclosed above to afford the desired products.

Альтернативно, проміжну сполуку І можна перетворити у відповідний складний боронатний ефірAlternatively, intermediate I can be converted to the corresponding complex boronate ester

К2, в результаті реакції з 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксабороланом) в присутності паладієвого каталізатора (такого як (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(І)дихлорметан) і основи (такої як ацетат калію) в розчиннику, такому як діоксан. Групу КІ можна ввести, використовуючи відповідну відхідну групу, наприклад галоген (такий як бромід) або трифлат, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Сузукі, як розкрито вище, одержуючи потрібні продукти. о їй , й їй шо ожив ша 1. Ва-мн, шви в овОоК, шоK2, as a result of the reaction with 4,4,4,4,5,5,5,5'-octamethyl-2,2"-6i(1,3,2-dioxaborolane) in the presence of a palladium catalyst (such as (1, 1"-bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(I)dichloromethane) and a base (such as potassium acetate) in a solvent such as dioxane. The CI group can be introduced using a suitable leaving group such as a halogen (such as bromide) or triflate, a palladium catalyst and a solvent using the Suzuki coupling reaction technique as disclosed above to afford the desired products. oh her, and her sho came to life sha 1. Va-mn, seams in ovOoK, sho

Б мно о м ті 3. Н" основа М М денних М ИЙ ох аю и и мB plural 3. H" base M M day M IY ohayi i i m

Схема 7Scheme 7

Сполуки формули (ІЇ) можна одержати, як представлено на схемі 7. Відновне амінуванняCompounds of formula (II) can be prepared as shown in scheme 7. Reductive amination

З,5-дибромпіразин-2-аміну Е етил-2-оксоацетатом (в присутності, наприклад, боргідриду натрію як відновного агента) приводить до одержання проміжної сполуки ЇМ. Альтернативно, 3,5- дибромпіразин-2-амін Е можна перетворити в проміжну сполуку Ї, здійснюючи взаємодію з етил-2-хлорацетатом в основних умовах (використовуючи, наприклад, С52СО03). Замісник К2 вводять, використовуючи приєднання аміну до Ї, в присутності амінової основи, такої як діізопропілетиламін, і при нагріванні у відповідному розчиннику (такому як ДМСО) і подальше3,5-dibromopyrazine-2-amine E with ethyl-2-oxoacetate (in the presence, for example, of sodium borohydride as a reducing agent) leads to the intermediate compound ЎМ. Alternatively, 3,5-dibromopyrazin-2-amine E can be converted into intermediate Y by reacting with ethyl 2-chloroacetate under basic conditions (using, for example, C52CO03). Substituent K2 is introduced using amine addition to Y in the presence of an amine base such as diisopropylethylamine and heating in a suitable solvent (such as DMSO) and further

Зо замикання кільця з кислотним каталізатором (використовуючи, наприклад, оцтову кислоту), одержуючи проміжну сполуку М. Замикання кільця продукту приєднання аміну Ї може також протікати в основних умовах з каталізатором, таких як обробка трет-бутоксидом калію у відповідному розчиннику. Альтернативно, фрагмент етилового складного ефіру можна гідролізувати (наприклад, обробляючи основою) до реакції з К2-МН2 у воді, з подальшим замиканням кільця, каталізованим кислотою. Як і раніше, групу К! можна ввести, використовуючи відповідну боронову кислоту або боратний складний ефір, паладієвий каталізатор, розчинник і основу, через реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла (розкриту вище), одержуючи потрібні продукти.From ring closure with an acid catalyst (using, for example, acetic acid) to give intermediate M. Ring closure of the addition product of amine Y can also proceed under basic conditions with a catalyst, such as treatment with potassium tert-butoxide in a suitable solvent. Alternatively, the ethyl ester moiety can be hydrolyzed (eg, by treatment with a base) to react with K2-MH2 in water, followed by acid-catalyzed ring closure. As before, group K! can be introduced using the appropriate boronic acid or borate ester, palladium catalyst, solvent, and base, via a Suzuki coupling reaction, or alternatively, using the appropriate stannane, palladium catalyst, and solvent, using the Stille coupling reaction technique (disclosed above), affording the desired products .

У 2 око І Й кшлон І г Й іч то - 1. К-МН, тре твоя тре ом сг. вн, Ми так 2.не г ме ую М ще м з. ме5 шо Р тваU 2 oko I Y kshlon I g Y ich to - 1. K-MN, tre thy tre om sg. vn, We are so 2.ne g me uyu M still m z. me5 sho R tva

Схема 8Scheme 8

Альтернативний підхід (схема 8) починається з реакції 2,6-дихлоропіразину М з відповідним аміновим складним ефіром (К" являє собою С1-3-алкіл), з подальшим відновним дегалогенуванням з використанням водню і паладієвого каталізатора, такого як гідроксид паладію, основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як етанол, і з подальшим бромуванням, здійснюючи взаємодію з бромуючим агентом, таким як МВ5, одержуючи проміжну сполуку 0. Як було указано вище, замісник К2 вводять, використовуючи приєднання аміну до О і подальше замикання кільця, каталізоване кислотою, одержуючи проміжну сполуку Р. Групу К1 можна ввести, використовуючи відповідну боронову кислоту або боратний складний ефір, паладієвий каталізатор, розчинник і основу, через реакцію сполучення Сузукі, або, альтернативно, використовуючи відповідний станан, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, одержуючи потрібні продукти (розкрито вище). Вказаний спосіб дозволяє також синтезувати аналоги з КЗ замісником в альфа- положенні відносно карбонільної групи. їй в ще в: в2 шва Зп в у вк -В ше - 5 ЙЙ6 Тв -- ю 4 ЖAn alternative approach (Scheme 8) begins with the reaction of 2,6-dichloropyrazine M with the corresponding amine ester (K" is C1-3-alkyl), followed by reductive dehalogenation using hydrogen and a palladium catalyst such as palladium hydroxide, a base, such as potassium carbonate, in a solvent such as ethanol, and followed by bromination by reaction with a brominating agent such as MB5 to give intermediate 0. As indicated above, the K2 substituent is introduced using the addition of an amine to O and subsequent ring closure , catalyzed by an acid to give intermediate P. The K1 group can be introduced using the appropriate boronic acid or borate ester, palladium catalyst, solvent, and base, via a Suzuki coupling reaction, or, alternatively, using the appropriate stannae, palladium catalyst, and solvent, using the technique Stille coupling reactions, obtaining the desired products (disclosed above).This method also allows synthesizing these are analogs with a KZ substituent in the alpha position relative to the carbonyl group. to her in another in: v2 seam Zp v v vk - V še - 5 ЙЙ6 Tv -- ю 4 F

ММ МУ м дз Мем вMM MU m dz Mem v

Н Н НN N N

Р (с!R (c!

МВ и оо роMV and LLC

М мязM muscle

Н о2H o2

Схема 9Scheme 9

Як і раніше, для одержання потрібних продуктів реакційну здатність сполучуваних партнерів можна змінити на зворотну (схема 9). Наприклад, проміжну сполуку Р можна перетворити у відповідний станан С), і групу Кї! можна ввести, використовуючи відповідну відхідну групу, наприклад галоген (такий як бромід) або трифлат, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Стілла, як розкрито вище, одержуючи потрібні продукти. Альтернативно, проміжну сполуку Р можна перетворити у відповідний складний боронатний ефір 02, і групу К! можна ввести, використовуючи відповідну відхідну групу, наприклад галоген (такий як бромід) або трифлат, паладієвий каталізатор і розчинник, використовуючи методику реакції сполучення Сузукі, як розкрито вище, одержуючи потрібніAs before, to obtain the desired products, the reactivity of the coupling partners can be reversed (Scheme 9). For example, the intermediate compound P can be converted into the corresponding stannane C), and the group Ki! can be introduced using a suitable leaving group such as a halogen (such as bromide) or a triflate, a palladium catalyst and a solvent using the Stille coupling reaction technique as disclosed above to afford the desired products. Alternatively, the intermediate compound P can be converted into the corresponding complex boronate ether 02, and the group K! can be introduced using a suitable leaving group such as a halogen (such as bromide) or a triflate, a palladium catalyst and a solvent using the Suzuki coupling reaction technique as disclosed above to give the desired

Зо продукти.From products.

Фармацевтично прийнятні солі гетероарильних сполук можна одержати звичайними і відомими способами, такими як здійснення взаємодії гетероарильної сполуки з відповідною кислотою, як розкрито вище. Такі солі звичайно одержують з високими виходами при помірних температурах, і часто одержують, просто виділяючи сполуку з відповідних кислотних промивань 35 на кінцевій стадії синтезу. Кислоту, що утворює сіль, можна розчинити у відповідному органічному розчиннику або у водному органічному розчиннику, такому як алканол, кетон або складний ефір. З іншого боку, якщо необхідно одержати гетероарильну сполуку у формі вільної основи, її можна виділити на промивальній кінцевій основній стадії відомими способами.Pharmaceutically acceptable salts of heteroaryl compounds can be prepared by conventional and known methods, such as by reacting a heteroaryl compound with an appropriate acid, as disclosed above. Such salts are usually obtained in high yields at moderate temperatures, and are often obtained by simply isolating the compound from the appropriate acid washes 35 in the final step of the synthesis. The salt-forming acid can be dissolved in a suitable organic solvent or in an aqueous organic solvent such as an alkanol, ketone or ester. On the other hand, if it is necessary to obtain a heteroaryl compound in the form of a free base, it can be isolated in the washing final basic stage by known methods.

Наприклад, типовий спосіб одержання гідрохлоридної солі полягає в розчиненні вільної основи 40 у придатному розчиннику і ретельному сушінні одержаного розчину, наприклад, над молекулярними ситами, перед барботуванням через нього газоподібного хлористого водню.For example, a typical way to prepare the hydrochloride salt is to dissolve the free base 40 in a suitable solvent and thoroughly dry the resulting solution, for example, over molecular sieves, before bubbling hydrogen chloride gas through it.

Запропоновані хімічні проміжні сполуки, які можна використовувати в способах винаходу, включають:Suggested chemical intermediates that can be used in the methods of the invention include:

() сполуки формули (ІІ): в: в хо М ИЖМр,В() compounds of formula (II): in: in ho M IZHMr,V

ЗЕZE

СХSH

М Мм''оM Mm'o

НN

(ПП) або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:(PP) or their salts, tautomers or stereoisomers, where:

Х являє собою галоген, В(ОК)2 або Зп(К-я)З; кожний К- незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний Ки разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; кожний К--- незалежно являє собою С1-4-алкіл;X is a halogen, B(OK)2 or Zp(K-ya)Z; each K- independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C1-3-alkyl, or each Ky together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; each K--- independently represents C1-4-alkyl;

К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; іK2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; and

КЗ ї К4, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або КЗ і К4 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або 2 і один з КЗ і К4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; (ї) сполуки формули (ІМ):K3 and K4 are each independently H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, or KZ and K4, together with the atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted cycloalkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl; or 2 and one of KZ and K4, together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocyclyl; (i) compounds of the formula (IM):

На! М На! - Ж она?On! M Na! - Is she?

ММMM

НN

ІМ аМ) або їх солі, таутомери або стереоізомери, де: кожний Наї незалежно являє собою галоген; іIM aM) or their salts, tautomers or stereoisomers, where: each Nai independently represents a halogen; and

Ко) Наї2 являє собою Вкг або І; (ії) сполуки формули (М):Ko) Nai2 is Vkg or I; (ii) compounds of formula (M):

Наї М На! 2 Мне? й Кк ві ви (У або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:Nai M Na! 2 To me? and Kk vi vi (U or their salts, tautomers or stereoisomers, where:

К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;K2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl;

КЗ ї К4, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або КЗ і К4 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або 2 і один з КЗ і К4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; і кожний Наї незалежно являє собою галоген; (м) сполуки формули (МІ): в:K3 and K4 are each independently H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, or KZ and K4, together with the atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted cycloalkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl; or 2 and one of KZ and K4, together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocyclyl; and each Nai is independently a halogen; (m) compounds of the formula (MI): in:

ХМ М о "У ефHM M o "U ef

МОМ тк нН (МІ) або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:MOM tk nH (MI) or their salts, tautomers or stereoisomers, where:

Х являє собою галоген, В(ОК)2 або Зп(К-я)З; кожний К- незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С1-3-алкіл, або кожний Ка разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; кожний К--- незалежно являє собою С1-3-алкіл;X is a halogen, B(OK)2 or Zp(K-ya)Z; each K- independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C1-3-alkyl, or each K together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; each K--- independently represents C1-3-alkyl;

К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; іK2 is H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; and

ЕЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл; (м) сполуки формули (МІ): в2EZ is H or substituted or unsubstituted C1-8-alkyl; (m) compounds of the formula (MI): c2

На! МУ МН з ї Х Ї 2 окOn! MU MN z i X I 2 approx

М гM g

Ф) (УП) або їх солі, таутомери або стереоізомери, де:F) (UP) or their salts, tautomers or stereoisomers, where:

Наї являє собою галоген;Nai is a halogen;

Е являє собою Н або С1-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату;E is H or C1-4-alkyl, or an alkali metal carboxylate salt;

Зо К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С1-8-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; іZo K2 represents H, substituted or unsubstituted C1-8-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; and

ЕЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл; і (м) сполуки формули (МІ):EZ is H or substituted or unsubstituted C1-8-alkyl; and (m) compounds of formula (MI):

На! М наї з т Ж Ї 2 Ок (Ф) (МІП)On! M nai z t Z Y 2 Ok (F) (MIP)

або їх солі, таутомери або стереоізомери, де: кожний Наї незалежно являє собою галоген;or salts, tautomers, or stereoisomers thereof, where: each Na is independently a halogen;

Е являє собою Н або С1-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату; іE is H or C1-4-alkyl, or an alkali metal carboxylate salt; and

ЕЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С1-8-алкіл. 4.4. СПОСОБИ ВИКОРИСТАННЯEZ is H or substituted or unsubstituted C1-8-alkyl. 4.4. METHODS OF USE

Розкриті в описі гетероарильні сполуки знаходять застосування як фармацевтичні препарати для лікування або профілактики захворювань у тварин і людей. Крім того, розкриті в описі гетероарильні сполуки є активними проти кіназ (наприклад, протеїнкіназ), включаючи ті, які беруть участь в таких захворюваннях, як рак, запальні стани, імунологічні стани, нейродегенеративне захворювання, діабет, ожиріння, нейрологічні порушення, вікові захворювання і серцево-судинні стани. Не обмежуючись теорією, вважають, що гетероарильні сполуки ефективні для лікування і профілактики вказаних захворювань і станів, завдяки їх здатності модулювати (наприклад, інгібувати) кінази, які беруть участь в етіології вказаних захворювань і станів. Відповідно, у винаході запропоновано багато варіантів використання гетероарильних сполук, включаючи лікування або профілактику перерахованих далі захворювань. Запропоновані у винаході способи включають введення ефективної кількості однієї або більше з гетероарильних сполук потребуючому цього пацієнту. У деяких варіантах вказані способи додатково включають введення другого активного агента, як розкрито в описі.The heteroaryl compounds disclosed in the description are used as pharmaceuticals for the treatment or prevention of diseases in animals and humans. In addition, the heteroaryl compounds disclosed herein are active against kinases (e.g., protein kinases), including those involved in diseases such as cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, neurodegenerative disease, diabetes, obesity, neurological disorders, age-related diseases, and cardiovascular conditions. Without being limited by theory, the heteroaryl compounds are believed to be effective in the treatment and prevention of said diseases and conditions due to their ability to modulate (eg, inhibit) kinases involved in the etiology of said diseases and conditions. Accordingly, the invention offers many options for the use of heteroaryl compounds, including the treatment or prevention of diseases listed below. Methods of the invention include administering an effective amount of one or more of the heteroaryl compounds to a patient in need thereof. In some embodiments, the specified methods additionally include the introduction of a second active agent, as disclosed in the description.

Представницькі імунологічні стани, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильні сполуки, включають, але ними не обмежуються, ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, розсіяний склероз, вовчак, запальні захворювання кишечнику, виразковий коліт, хворобу Крона, міастенію гравіс, хворобу Грейвса, енцефаломієліт, діабет ІЇ типу, дерматоміозит і відторгнення трансплантата (наприклад, при лікуванні реципієнтів, наприклад, з серцевими, легеневими, комбінованими серцево- легеневими, печінковими, нирковими трансплантатами, трансплантатами підшлункової залози, шкіри або рогівки; або для лікування захворювання трансплантат проти хазяїна, такого, як після трансплантації кісткового мозку).Representative immunological conditions for which the heteroaryl compounds can be used to treat or prevent include, but are not limited to, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, multiple sclerosis, lupus, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, myasthenia gravis, Graves' disease, encephalomyelitis, type II diabetes, dermatomyositis, and graft rejection (eg, in the treatment of recipients, eg, with heart, lung, combined cardiopulmonary, liver, kidney, pancreas, skin, or corneal transplants; or for the treatment of graft-versus-host disease, such as after a bone marrow transplant).

Представницькі запальні стани, для лікування або профілактики яких можнаRepresentative inflammatory conditions that can be treated or prevented

Зо використовувати гетероарильні сполуки, включають, але ними не обмежуються, псоріаз, астму і алергічний риніт, бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легень, кістозний фіброз, запальні захворювання кишечнику, синдром роздратованого кишечнику, хворобу Крона, слизовий коліт, виразковий коліт і ожиріння.Uses of heteroaryl compounds include, but are not limited to, psoriasis, asthma and allergic rhinitis, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, ulcerative colitis, and obesity.

Представницькі серцево-судинні захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильні сполуки, включають, але ними не обмежуються, рестеноз, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, удар, інфаркт міокарда або ішемічне пошкодження серця, легень, шлунка, нирок, печінки, підшлункової залози, селезінки або мозку.Representative cardiovascular diseases for which heteroaryl compounds can be used to treat or prevent include, but are not limited to, restenosis, Wolff-Parkinson-White syndrome, stroke, myocardial infarction, or ischemic heart, lung, stomach, kidney, liver, pancreas gland, spleen or brain.

Представницькі нейродегенеративні захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильні сполуки, включають, але ними не обмежуються, хворобуRepresentative neurodegenerative diseases for which the heteroaryl compounds can be used to treat or prevent include, but are not limited to,

Хантінгтона, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, деменцію, викликану тау-мутаціями, спінально-церебелярну атаксію З типу, бічний аміотрофічний склероз, викликаний 5ОО1- мутаціями, нейронний воскоподібний ліпофусциноз/хворобу Баттена (педіатричний нейродегенеративний раціон) і пов'язаний з ВІЛ енцефаліт.Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia caused by tau mutations, spinocerebellar ataxia type C, amyotrophic lateral sclerosis caused by 5OO1- mutations, neuronal waxy lipofuscinosis/Batten disease (pediatric neurodegenerative disorder), and HIV-related encephalitis.

Представницькі вікові захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильні сполуки, включають, але ними не обмежуються, рак, ожиріння, цукровий діабет ІІ типу, автоїмунні захворювання, серцево-судинні захворювання і дегенерацію нейронів.Representative age-related diseases for which heteroaryl compounds can be used to treat or prevent include, but are not limited to, cancer, obesity, type II diabetes, autoimmune disease, cardiovascular disease, and neurodegeneration.

У іншому варіанті у винаході запропоновані способи лікування або профілактики фіброзних захворювань і порушень. У конкретному варіанті у винаході запропоновані способи лікування або профілактики склеродерми, ідіопатичного легеневого фіброзу, ниркового фіброзу, кістозного фіброзу, мієлофіброзу, печінкового фіброзу, стеатофіброзу і стеатогепатиту.In another variant, the invention proposes methods of treatment or prevention of fibrotic diseases and disorders. In a specific embodiment, the invention provides methods of treatment or prevention of scleroderma, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cystic fibrosis, myelofibrosis, liver fibrosis, steatofibrosis, and steatohepatitis.

Представницькі ракові захворювання, для лікування або профілактики яких можна використовувати гетероарильні сполуки, включають, але ними не обмежуються, ракові захворювання голови, шиї, очей, рота, горла, езофагуса, бронхів, гортані, глотки, грудей, кісток, легень, товстої кишки, ректума, шлунка, простати, сечового міхура, матки, шийки матки, молочних залоз, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитовидної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози і мозку або центральної нервової системи. Гетероарильні сполуки можна також використовувати для лікування або профілактики твердих пухлин і пов'язаних з кров'ю пухлин.Representative cancers for which heteroaryl compounds can be used to treat or prevent include, but are not limited to, cancers of the head, neck, eye, mouth, throat, esophagus, bronchi, larynx, pharynx, breast, bone, lung, colon, rectum, stomach, prostate, bladder, uterus, cervix, mammary glands, ovaries, testes or other reproductive organs, skin, thyroid gland, blood, lymph nodes, kidneys, liver, pancreas and brain or central nervous system. Heteroaryl compounds can also be used to treat or prevent solid tumors and blood-related tumors.

Конкретні ракові захворювання в обсязі запропонованих у винаході способів включають такі, які пов'язані з каскадами реакцій ттокК, РІЗК або АК! кіназ і їх мутантів або ізоформ. Інші ракові захворювання в обсязі запропонованих у винаході способів включають такі, які пов'язані з каскадами реакцій наступних кіназ: РІЗКа, РІЗКВ, РІЗКб, КОК, С5КЗа, КЗ, АТМ, АТХ, АТЕ,Specific cancers within the scope of the methods proposed in the invention include those associated with cascades of reactions ttokK, RIZK or AK! kinases and their mutants or isoforms. Other cancers within the scope of the methods proposed in the invention include those associated with the cascades of reactions of the following kinases: RIZKa, RIZKV, RIZKb, KOK, C5KZa, KZ, ATM, ATX, ATE,

СЕМС і/або ДНК-РК кіназ і їх мутантів або ізоформ. У деяких варіантах ракові захворювання, пов'язані з каскадами реакцій тТОгБ/РІЗК/АКІ, включають тверді пухлини або пов'язані з кров'ю пухлини, наприклад множинну мієлому, лімфому з клітин мантії, дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому, гостру мієлоїдну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лейкемію; рак молочної залози, легень, ендометрія, яєчників, шлунка, шийки матки і простати; гліобластому; ниркову карциному; гепатоклітинну карциному; карциному товстої кишки; нейроендокринні пухлини; пухлини голови і шиї і саркоми.SEM and/or DNA-LC of kinases and their mutants or isoforms. In some embodiments, cancers associated with tTOgB/RZK/AKI cascades include solid tumors or blood-related tumors, such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, acute myeloid lymphoma , follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia; cancer of the breast, lungs, endometrium, ovaries, stomach, cervix and prostate; glioblastoma; renal carcinoma; hepatocellular carcinoma; colon carcinoma; neuroendocrine tumors; head and neck tumors and sarcomas.

У конкретному варіанті у винаході запропоновані способи лікування або профілактики захворювань або порушень, пов'язаних з активацією сигнального шляху ТТОК, включаючи, але ними не обмежуючись, синдроми пухлин, що виникли прямо або непрямо в результаті генетичних дефектів в РТЕМ (делеції фосфатази і гомолога тензину на хромосомі 10), Т5С1 (туберозний склероз 1), 1502 (туберозний склероз 2), МЕТ (нейрофібромін 1), АМРК (АМР- залежні протеїнкінази 5ТК11, серин/греонінкіназа 11), ЇКВІ1, МНІ. (хвороба Гіппеля-Ліндау) іIn a specific embodiment, the invention proposes methods of treatment or prevention of diseases or disorders associated with the activation of the TTOK signaling pathway, including, but not limited to, tumor syndromes arising directly or indirectly as a result of genetic defects in RTEM (deletion of phosphatase and tensin homolog on chromosome 10), T5C1 (tuberous sclerosis 1), 1502 (tuberous sclerosis 2), MET (neurofibromin 1), AMRK (AMP-dependent protein kinases 5TK11, serine/greonin kinase 11), ЯКВИ1, МНИ. (Hippel-Lindau disease) and

РКО (поліцистин-1). Не обмежуючись якою-небудь теорією, вважають, що генетичні дефекти, пов'язані з вказаними білками, приводять до гіперактивації каскаду реакцій тТОК/РІЗК/АКІ.RKO (polycystin-1). Without being limited by any theory, it is believed that genetic defects associated with the specified proteins lead to hyperactivation of the tTOK/RIZK/AKI reaction cascade.

Деякі конкретні захворювання, які можна лікувати або здійснювати профілактику за рахунок інгібування каскаду реакцій тГТОК/РІЗК/АКІ, включають, але ними не обмежуються, хворобуSome specific diseases that can be treated or prevented by inhibition of the tHTOC/RIZK/AKI cascade include, but are not limited to,

Коудена, синдром Коудена, синдром, подібний синдрому Коудена, синдром Баннайана-Зонана, синдром Баннайана-Райлі-Рувалкаба, хворобу Лермітта-Дуклоса, ендометріальну карциному, комплекс туберозного склерозу, лімфангіолейоміоматоз, нейрофіброматоз 1, синдром Пейтца-Cowden syndrome, Cowden syndrome, Cowden-like syndrome, Bannayan-Zonan syndrome, Bannayan-Riley-Rouvalcab syndrome, Lhermitte-Duclos disease, endometrial carcinoma, tuberous sclerosis complex, lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis 1, Peitz syndrome-

Егерса, ниркову клітинну карциному, хворобу Гіппеля-Ліндау, синдром Протеуса і полікистозну хворобу нирок.Eggers, renal cell carcinoma, Hippel-Lindau disease, Proteus syndrome and polycystic kidney disease.

У конкретному варіанті у винаході запропоновані способи лікування або профілактики захворювання або порушення, пов'язаного з сигнальною системою ттТоР, РІЗК, АКІ і/або ДНК-In a specific variant, the invention proposes methods of treatment or prevention of a disease or disorder associated with the signaling system of ttToR, RIZK, AKI and/or DNA-

РК. Конкретні захворювання, які можна лікувати або здійснювати профілактику шляхом інгібування тт, РІЗК, АК і/або ЮМА-РК сигнальної системи, включають, але ними не обмежуються, ревматоїдний артрит; ревматоїдний спондиліт; остеоартрит; подагру; астму, бронхіт; алергічний риніт; хронічну обструктивну хворобу легень; кістозний фіброз; запальні захворювання кишечнику; синдром подразненого кишечнику; слизовий коліт; виразковий коліт; хворобу Крона; хворобу Хантінгтона; гастрит; езофагіт; гепатит; панкреатит; нефрит; розсіяний склероз; еритематоз; атеросклероз; рестеноз після ангіопластики; гіпертрофію лівого шлуночка; інфаркт міокарда; удар; ішемічне ураження серця, легень, шлунка, нирок, печінки, підшлункової залози, селезінки і мозку; гостре або хронічне відторгнення трансплантованого органа; консервацію органа для трансплантації; відмову органа або втрату кінцівки (наприклад, включаючи, але ними не обмежуючись, в результаті ішемічного-реперфузійного ураження, травми, великих пошкоджень тіла, автомобільної аварії, роздроблення або відторгнення трансплантата); захворювання трансплантат проти хазяїна; ендотоксиновий шок; множинні пошкодження органів; псоріаз; опіки під дією вогню, хімічні або радіаційні опіки; екзему; дерматит; шкірні трансплантати; ішемію; ішемічні стани, пов'язані з хірургічними втручаннями або травмами (наприклад, дорожніми інцидентами, вогнепальними ранами або переломами кінцівок); епілепсію; хворобу Альцгеймера; хворобу Паркінсона; імунологічні реакції на бактеріальну або вірусну інфекцію; кахексію; ангіогенні або проліферативні захворювання (включаючи пігментну дистрофію сітківки), тверді пухлини, і ракові захворювання різних тканин, таких як товста кишка, ректум, простата, печінка, легені, бронхи, підшлункова залоза, мозок, голова, шия, шлунок, шкіра, нирки, шийка матки, кров, гортань, езофагус, рот, глотка, сечовий міхур, яєчники або матка.RK. Specific diseases that can be treated or prevented by inhibiting the tt, RISK, AK and/or YMA-RK signaling system include, but are not limited to, rheumatoid arthritis; rheumatoid spondylitis; osteoarthritis; gout; asthma, bronchitis; allergic rhinitis; chronic obstructive pulmonary disease; cystic fibrosis; inflammatory bowel diseases; irritable bowel syndrome; mucous colitis; ulcerative colitis; Crohn's disease; Huntington's disease; gastritis; esophagitis; hepatitis; pancreatitis; nephritis; multiple sclerosis; erythematous; atherosclerosis; restenosis after angioplasty; left ventricular hypertrophy; myocardial infarction; shock; ischemic damage to the heart, lungs, stomach, kidneys, liver, pancreas, spleen and brain; acute or chronic rejection of a transplanted organ; organ conservation for transplantation; organ failure or limb loss (eg, including but not limited to ischemia-reperfusion injury, trauma, major bodily injury, motor vehicle accident, graft fragmentation or rejection); graft versus host disease; endotoxin shock; multiple organ damage; psoriasis; burns caused by fire, chemical or radiation burns; eczema; dermatitis; skin grafts; ischemia; ischemic conditions associated with surgical interventions or injuries (for example, road accidents, gunshot wounds or limb fractures); epilepsy; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; immunological reactions to bacterial or viral infection; cachexia; angiogenic or proliferative diseases (including retinal pigment dystrophy), solid tumors, and cancers of various tissues, such as colon, rectum, prostate, liver, lungs, bronchi, pancreas, brain, head, neck, stomach, skin, kidneys, cervix, blood, larynx, esophagus, mouth, pharynx, bladder, ovaries or uterus.

У винаході запропоновані способи інгібування кінази в клітині, експресуючій вказану кіназу, які включають здійснення контактування вказаної клітини з ефективною кількістю гетероарильної сполуки, як розкрито в описі. У одному варіанті кіназа являє собою ттТОВ, ОМА-The invention provides methods of inhibiting a kinase in a cell expressing said kinase, which include contacting said cell with an effective amount of a heteroaryl compound, as disclosed in the description. In one embodiment, the kinase is ttTOV, OMA-

РК або РІЗК або їх комбінації. У деяких варіантах клітина знаходиться всередині організму пацієнта.RK or RIZK or their combinations. In some embodiments, the cell is inside the patient's body.

У винаході запропоновані також способи лікування або профілактики станів, які можна лікувати або здійснити профілактику шляхом інгібування каскаду реакцій кінази, наприклад каскаду реакцій ттТО/РІЗК/АКІ і/або ДНК-РК, які включають введення потребуючому цього пацієнту ефективної кількості гетероарильної сполуки, як розкрито в описі. У деяких варіантах бо стани, які можна лікувати або здійснити профілактику шляхом інгібування каскаду реакцій тТОР/РІЗК/АКІ, включають тверді і пов'язані з кров'ю пухлини, наприклад множинну мієлому, лімфому з клітин мантії, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому, гостру мієлоїдну лімфому, фолікулярну лімфому, хронічну лімфоцитарну лейкемію; ракові захворювання молочної залози, легень, ендометрія, яєчників, шлунка, шийки матки і простати; гліобластому; ниркову карциному; гепатоклітинну карциному; карциному товстої кишки; нейроендокринні пухлини; пухлини голови і шиї; саркому; пухлинні синдроми, виникаючі безпосередньо або непрямо внаслідок генетичних дефектів в РТЕМ (делеції фосфатази і гомолога тензину на хромосомі 10),The invention also provides methods of treating or preventing conditions that can be treated or prevented by inhibiting a cascade of kinase reactions, such as the cascade of TTTO/RIZK/AKI and/or DNA-LC reactions, which include administering to a patient in need thereof an effective amount of a heteroaryl compound as disclosed in the description. In some embodiments, conditions that can be treated or prevented by inhibiting the tTOR/RIZK/AKI cascade include solid and blood-related tumors, such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, acute myeloid lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia; cancers of the breast, lungs, endometrium, ovaries, stomach, cervix and prostate; glioblastoma; renal carcinoma; hepatocellular carcinoma; colon carcinoma; neuroendocrine tumors; head and neck tumors; sarcoma; tumor syndromes arising directly or indirectly due to genetic defects in RTEM (deletion of phosphatase and tensin homologue on chromosome 10),

Т5С1 (туберозний склероз 1), 1502 (туберозний склероз 2), МЕ1 (нейрофібромін 1), АМРК (АМР-залежні протеїнкінази ЗТКІ11, серин/гтреонінкіназа 11), і ЇКВІ, УНІ (хвороба Гіппеля-T5C1 (tuberous sclerosis 1), 1502 (tuberous sclerosis 2), ME1 (neurofibromin 1), AMPK (AMP-dependent protein kinases ZTKI11, serine/gthreonine kinase 11), and ICU, UNI (Hippel's disease-

Ліндау) і РКО! (поліцистин-1); хворобу Коудена, синдром Коудена, синдром, подібний синдромуLindau) and RKO! (polycystin-1); Cowden's disease, Cowden's syndrome, a syndrome similar to a syndrome

Коудена, синдром Баннайан-Зонана, синдром Баннайан-Райлі-Рувалкаба, хворобу Лермітте-Cowden, Bannayan-Zonan syndrome, Bannayan-Riley-Ruvalcab syndrome, Lhermitte disease-

Дуклоса, ендометріальну карциному, комплекс туберозного склерозу, лімфангіолейоміоматоз, нейрофіброматоз 1, синдром Пейтса-Егерса, карциному клітин нирок, хворобу Гіппеля-Ліндау, синдром Протеуса і полікістозну хворобу нирок; ревматоїдний артрит; ревматоїдний спондиліт; остеоартрит; подагру; астму, бронхіт; алергічний риніт; хронічну обструктивну хворобу легень; кістозний фіброз; запальні захворювання кишечнику; синдром подразненого кишечнику; слизовий коліт; виразковий коліт; хворобу Крона; хворобу Хантінгтона; гастрит; езофагіт; гепатит; панкреатит; нефрит; розсіяний склероз; еритематоз; атеросклероз; рестеноз після ангіопластики; гіпертрофію лівого шлуночка; інфаркт міокарда; удар; ішемічні ураження серця, легень, шлунка, нирок, печінки, підшлункової залози, селезінки і мозку; гостре або хронічне відторгнення трансплантованого органа; консервацію органа для трансплантації; ураження органа або втрату кінцівки (наприклад, включаючи, але ними не обмежуючись, ті, які виникають внаслідок ішемічного-реперфузійного ураження, травми, великих пошкоджень тіла, автомобільних аварій, пошкоджень при роздробленні або відторгнення трансплантата); захворювання трансплантат проти хазяїна; ендотоксиновий шок; множинне пошкодження органів; псоріаз; опіки під дією вогню, хімічні або радіаційні опіки; екзему; дерматит; шкірні трансплантати; ішемію; ішемічні стани, пов'язані з хірургічними втручаннями або травмами (наприклад, дорожніми інцидентами, вогнепальними ранами або переломами кінцівок); епілепсію; хворобу Альцгеймера; хворобу Паркінсона; імунологічні реакції на бактеріальну абоDuclos, endometrial carcinoma, tuberous sclerosis complex, lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis 1, Pates-Egers syndrome, renal cell carcinoma, Hippel-Lindau disease, Proteus syndrome and polycystic kidney disease; rheumatoid arthritis; rheumatoid spondylitis; osteoarthritis; gout; asthma, bronchitis; allergic rhinitis; chronic obstructive pulmonary disease; cystic fibrosis; inflammatory bowel diseases; irritable bowel syndrome; mucous colitis; ulcerative colitis; Crohn's disease; Huntington's disease; gastritis; esophagitis; hepatitis; pancreatitis; nephritis; multiple sclerosis; erythematous; atherosclerosis; restenosis after angioplasty; left ventricular hypertrophy; myocardial infarction; shock; ischemic lesions of the heart, lungs, stomach, kidneys, liver, pancreas, spleen and brain; acute or chronic rejection of a transplanted organ; organ conservation for transplantation; organ damage or limb loss (eg, including, but not limited to, those resulting from ischemia-reperfusion injury, trauma, major body injuries, motor vehicle accidents, crushing injuries, or graft rejection); graft versus host disease; endotoxin shock; multiple organ damage; psoriasis; burns caused by fire, chemical or radiation burns; eczema; dermatitis; skin grafts; ischemia; ischemic conditions associated with surgical interventions or injuries (for example, road accidents, gunshot wounds or limb fractures); epilepsy; Alzheimer's disease; Parkinson's disease; immunological reactions to bacterial or

Зо вірусну інфекцію; кахексію; ангіогенні або проліферативні захворювання, включаючи пігментну дистрофію сітківки, тверді пухлини, і ракові захворювання різних тканин, таких як товста кишка, ректум, простата, печінка, легеня, бронхи, підшлункова залоза, мозок, голова, шия, шлунок, шкіра, нирки, шийка матки, кров, гортань, езофагус, рот, глотка, сечовий міхур, яєчники або матка. 4.5. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І СПОСОБИ ВВЕДЕННЯFrom a viral infection; cachexia; angiogenic or proliferative diseases, including retinal pigment dystrophy, solid tumors, and cancers of various tissues, such as colon, rectum, prostate, liver, lung, bronchi, pancreas, brain, head, neck, stomach, skin, kidney, cervix uterus, blood, larynx, esophagus, mouth, pharynx, bladder, ovaries or uterus. 4.5. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF ADMINISTRATION

Гетероарильні сполуки, одержані представленими у винаході способами, можна використовувати для одержання фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість гетероарильної сполуки і фармацевтично прийнятного носія або засіб доставки. У деяких варіантах розкриті в описі фармацевтичні композиції можна використовувати для перорального, парентерального, через слизову, черезшкірного або місцевого введення. 5. ПРИКЛАДИHeteroaryl compounds obtained by the methods presented in the invention can be used to prepare pharmaceutical compositions that include an effective amount of the heteroaryl compound and a pharmaceutically acceptable carrier or delivery vehicle. In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed in the description can be used for oral, parenteral, mucosal, transdermal, or topical administration. 5. EXAMPLES

Для створення найменувань для хімічних структур використовують програмне забезпеченняSoftware is used to create names for chemical structures

Спет-40 Огаж (Спетіппомайоп боймагє, пс. Зап Оівдо, СА) або СпетОгаум/ ОкКга (Сатбгіддезоїї, Сатргідде, МА).Spet-40 Ogazh (Spetippomayop boymagye, ps. Zap Oivdo, SA) or SpetOgaum/ OkKga (Satbgiddezoii, Satrgidde, MA).

У описі і в прикладах використовують наступні скорочення:The following abbreviations are used in the description and examples:

АтРНпПо5: п-диметиламінофенілди-трет-бутилфосфін,AtRNpPo5: p-dimethylaminophenyldi-tert-butylphosphine,

Вос: трет-бутоксикарбоніл, дра: дибензиліденацетон,Bos: tert-butoxycarbonyl, Dra: dibenzylideneacetone,

ПІРЕА: М, М-діїзопропілетиламін,PIREA: M, M-diisopropylethylamine,

ДМСО: диметилсульфоксид,DMSO: dimethylsulfoxide,

ЕЗ5І: іонізація електророзпиленням,EZ5I: ionization by electrospray,

ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія, тр: температура плавлення,HPLC: high-performance liquid chromatography, tr: melting point,

МС: мас-спектрометрія,MS: mass spectrometry,

МВ: М-бромсукцинімід,MV: M-bromosuccinimide,

ММЕ: ядерний магнітний резонанс,MME: nuclear magnetic resonance,

ММР: М-метилпіролідинон,MMP: M-methylpyrrolidinone,

ТЕА: трифтороцтова кислота,TEA: trifluoroacetic acid,

ТШХ: тонкошарова хроматографія, 60 МТВЕ: метил-трет-бутиловий ефір.TLC: thin layer chromatography, 60 MTBE: methyl tert-butyl ether.

Наступні приклади представлені з метою ілюстрації, але не обмеження. 5.1. СИНТЕТИЧНІ ПРИКЛАДИThe following examples are presented for purposes of illustration, but not limitation. 5.1. SYNTHETIC EXAMPLES

Приклад 1: 7-(2-аміно-4-метил-1Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-Example 1: 7-(2-amino-4-methyl-1H-benzoyl|H|imidazol-b-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он г3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one g

М на Ма и М. шоM on Ma and M. sho

ІAND

М М нM M n

А. Етил-2-(6б-хлорпіразин-2-іламіно)ацетатA. Ethyl 2-(6b-chloropyrazin-2-ylamino)acetate

До 2,6-дихлоропіразину (50 г, 336 ммоль) і етил-2-аміноацетату (34,6 г, 336 ммоль) додають триетиламін (140 мл, 1007 ммоль) і ацетонітрил (350 мл). Реакційну суміш нагрівають при 807 протягом З днів. Солі триетиламіну, що випали в осад, видаляють фільтруванням і промивають етилацетатом і гексаном (1:1) декілька разів. Одержаний фільтрат і промивальний розчинник об'єднують і концентрують. Одержаний осад біло-жовтого кольору фільтрують і промивають 20 95 етилацетатом в гексані, одержуючи тверду речовину не зовсім білого кольору. Одержаний фільтрат піддають тому ж самому процесу, одержуючи додаткову порцію твердої речовини не зовсім білого кольору. Порції об'єднують, одержуючи вказану в заголовку сполуку (35,5 г, 164 ммоль, 49 95 вихід). МС (Е5І): т/2 216,1 (Ма-1| ж.Triethylamine (140 mL, 1007 mmol) and acetonitrile (350 mL) were added to 2,6-dichloropyrazine (50 g, 336 mmol) and ethyl 2-aminoacetate (34.6 g, 336 mmol). The reaction mixture is heated at 807 for 3 days. Precipitated triethylamine salts are removed by filtration and washed with ethyl acetate and hexane (1:1) several times. The resulting filtrate and washing solvent are combined and concentrated. The resulting white-yellow precipitate is filtered and washed with 20 95 ethyl acetate in hexane, obtaining an off-white solid. The resulting filtrate is subjected to the same process, obtaining an additional portion of a solid substance of a not quite white color. Portions were combined to give the title compound (35.5 g, 164 mmol, 49 95 yield). MS (E5I): t/2 216.1 (Ma-1 | w.

В. Етил-2-(піразин-2-іламіно)ацетатB. Ethyl 2-(pyrazin-2-ylamino)acetate

Етил-2-(6б-хлорпіразин-2-іламіно)ацетат (23,6 г, 109 ммоль) розчиняють в неденатурованому етанолі (250 мл) і додають карбонат калію (15,13 г, 109 ммоль). Реакційну суміш поміщають в атмосферу азоту і додають гідроксид паладію (3,84 г, 5,47 ммоль). Реакційну суміш перемішують в атмосфері водню протягом 18 годин. Додають додатково гідроксид паладію (3,84 г, 5,47 ммоль), і до реакційної суміші додають додатково водень, і залишають при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують через целіт, і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,13 г, 84 ммоль, 76 9о вихід).Ethyl 2-(6b-chloropyrazin-2-ylamino)acetate (23.6 g, 109 mmol) was dissolved in non-denatured ethanol (250 mL) and potassium carbonate (15.13 g, 109 mmol) was added. The reaction mixture is placed under a nitrogen atmosphere and palladium hydroxide (3.84 g, 5.47 mmol) is added. The reaction mixture was stirred in a hydrogen atmosphere for 18 hours. Additional palladium hydroxide (3.84 g, 5.47 mmol) was added, and additional hydrogen was added to the reaction mixture and left under stirring overnight. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (15.13 g, 84 mmol, 76 90 yield).

МС (ЕБІ): т/2 182,3 М-А1MS (EBI): t/2 182.3 М-А1

С. Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетатS. Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazine-2-ylamino)acetate

Етил-2-(піразин-2-іламіно)ацетат (7,6 г, 41,9 ммоль) розчиняють в диметилсульфоксиді (80 мл) і воді (4,00 мл) і охолоджують до 0 "С. М-бромсукцинімід (18,66 г, 105 ммоль) повільноEthyl 2-(pyrazin-2-ylamino)acetate (7.6 g, 41.9 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (80 mL) and water (4.00 mL) and cooled to 0 °C. M-bromosuccinimide (18 .66 g, 105 mmol) slowly

Зо додають протягом 15 хвилин, і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 48 годин. Додають додатково 1,5 екв. М-бромсукциніміду і залишають при перемішуванні протягом ночі. Реакційну суміш виливають в льодяну воду (200 мл) і екстрагують етилацетатом (150 мл). Водний шар повільно нейтралізують карбонатом натрію, до рН-7, і екстрагують етилацетатом (3х150 мл). Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 25-33 до етилацетатом в гексані, і одержаний залишок фільтрують, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Одержаний залишок коричневого кольору очищають, використовуючи хроматографію на силікагелі Віоїаде (0-60 Фо етилацетат в гексані), одержуючи іншу порцію твердої речовини не зовсім білого кольору. Дві порції об'єднують, одержуючи 24 г вказаної в заголовку сполуки (24 г, 71 ммоль, 75 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 338,1 МІ, 340,1 (М--21--, 3421 Мі.Zo was added over 15 minutes, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 48 hours. Add an additional 1.5 equiv. M-bromosuccinimide and leave with stirring overnight. The reaction mixture was poured into ice water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The aqueous layer is slowly neutralized with sodium carbonate to pH-7, and extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The organic layers are combined, washed with saline solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is thoroughly triturated with 25-33% ethyl acetate in hexane, and the resulting residue is filtered to give a yellow solid. The resulting brown residue was purified using Vioiade silica gel chromatography (0-60% ethyl acetate in hexane) to give another portion of an off-white solid. The two portions were combined to give 24 g of the title compound (24 g, 71 mmol, 75 95 yield). MS (EBI): t/2 338.1 MI, 340.1 (M--21--, 3421 Mi.

О. Етил-2-(5-бром-3-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піразин-2-іламіно)дацетатO. Ethyl-2-(5-bromo-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетат (2,00 г, 5,90 ммоль), (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметанамін (0,713 г, 6,19 ммоль), М, М-дізопропілетиламін (3,08 мл, 17,70 ммоль) і диметилсульфоксид (4 мл) об'єднують в мікрохвильовій ампулі з магнітною мішалкою і нагрівають в мікрохвильовому реакторі Віоїаде Етгу5 Орійті7ег при 150 "С протягом 1 години.Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (2.00 g, 5.90 mmol), (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethanamine (0.713 g, 6.19 mmol), M,M-diisopropylethylamine (3.08 ml, 17.70 mmol) and dimethyl sulfoxide (4 ml) are combined in a microwave ampoule with a magnetic stirrer and heated in a Vioiade Etgu5 Oriti7eg microwave reactor at 150 "C for 1 hour.

Одержану суміш переносять в круглодонну колбу з метанолом. Метанол і М, М- діззопропілетиламін видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію Віоїаде (5-100 90 етилацетат в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують в ділильній лійці і двічі промивають водою і один раз сольовим розчином.The resulting mixture is transferred to a round-bottomed flask with methanol. Methanol and M,M- diisopropylethylamine are removed under reduced pressure and the residue is purified using flash Vioiade chromatography (5-100 90 ethyl acetate in hexane). Fractions containing the target product are combined in a separatory funnel and washed twice with water and once with saline.

Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержаний залишок сушать у високому вакуумі при 50 "С, одержуючи неочищений цільовий продукт (1,578 г) у вигляді янтарної воскоподібної твердої речовини, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (Е5І): т/2 373,4 МІК, 375,4The organic part is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dried under high vacuum at 50 °C to give the crude target product (1.578 g) as an amber waxy solid, which was used in the next step without further purification. MS (E5I): t/2 373.4 MIC, 375, 4

ІМ--2Ік.IM--2Ik.

Е. 7-Бром-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онE. 7-Bromo-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

Перемішуваний розчин етил-2-(5-бром-3-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметиламіно)піразин-2- іламіно)ацетату (1,474 г, 3,95 ммоль) в оцтовій кислоті (13 мл) в запаяному реакторі нагрівають при 120 "С на масляній бані протягом 2 годин. Оцтову кислоту видаляють при зниженому тиску.A stirred solution of ethyl 2-(5-bromo-3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate (1.474 g, 3.95 mmol) in acetic acid (13 mL) in a sealed reactor, it is heated at 120 "C in an oil bath for 2 hours. Acetic acid is removed under reduced pressure.

Залишок розділяють між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію, струшують і шари розділяють. Водний шар двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.The residue is separated between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, shaken and the layers are separated. The aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic part is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок поміщають в дихлорометан і гексан, і одержану тверду речовину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Тверду частину промивають гексаном і сушать у вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,879 г, 2,688 ммоль, 68 95 вихід) у вигляді твердої речовини пурпурного кольору. МС (ЕБІ): пп/2 327,1 (МІЖ, 329,0 М.-н2| к.The residue is taken up in dichloromethane and hexane, and the resulting solid is collected using vacuum filtration. The solid was washed with hexane and dried in vacuo to give the target product (0.879 g, 2.688 mmol, 68 95 yield) as a purple solid. MC (EBI): pp/2 327.1 (INTER, 329.0 M.-n2 | k.

Е. 2-Метил-б-нітро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін 4-Бром-2-метил-6-нітроанілін (5 г, 21,64 ммоль), біс(пінаколато)дибор (5,50 г, 21,64 ммоль), ацетат калію (6,37 г, 64,9 ммоль) і М, М-диметилформамід (100 мл) об'єднують і дегазують у вакуумі. Додають ацетат паладію (0,243 г, 1,082 ммоль), і систему знов дегазують. Реакційну суміш нагрівають до 90"С протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагують водою і дихлорометаном. Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0- 30 9о етилацетат в гексанах), одержуючи тверду речовину жовтого кольору (5,3 г, 19,0 ммоль, 88 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 279,0 |МаА1| Кк. а. 3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензол-1,2-діамінE. 2-Methyl-b-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline 4-Bromo-2-methyl-6-nitroaniline (5 g , 21.64 mmol), bis(pinacolato)diboron (5.50 g, 21.64 mmol), potassium acetate (6.37 g, 64.9 mmol) and M,M-dimethylformamide (100 mL) were combined and degassed in vacuum. Palladium acetate (0.243 g, 1.082 mmol) was added and the system was again degassed. The reaction mixture is heated to 90"C for 2 hours. The reaction mixture is extracted with water and dichloromethane. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified using column chromatography on silica gel (0-30 9o ethyl acetate in hexanes), obtaining a solid yellow substance (5.3 g, 19.0 mmol, 88 95 yield). MS (ESI): t/2 279.0 |MaА1| Kk. a. 3-Methyl-5-(4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1,2-diamine

Розчин 2-метил-б-нітро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (5,3 г, 19,06 ммоль) в метанолі (50 мл) продувають газоподібним азотом. Додають паладій-на-вугіллі (10 95 по масі, 50 мг), і реакційну суміш перемішують в атмосфері водню, що надходить з балона, протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрують через целіт, і фільтрувальний коржик промивають метанолом. Одержаний фільтрат концентрують, і одержану речовину очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-100 906 етилацетат в гексанах),A solution of 2-methyl-b-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (5.3 g, 19.06 mmol) in methanol (50 ml) are blown with gaseous nitrogen. Palladium-on-charcoal (10 95 by weight, 50 mg) is added, and the reaction mixture is stirred under a hydrogen atmosphere supplied from the cylinder for 16 hours. The reaction mixture is filtered through celite, and the filter cake is washed with methanol. The resulting filtrate is concentrated, and the resulting substance is purified using column chromatography on silica gel (0-100 906 ethyl acetate in hexanes),

Зо одержуючи темне масло. Одержане масло ретельно розтирають з 10 906 ефіром в гексанах, одержуючи тверду речовину жовто-коричневого кольору (4,2 г, 16,9 ммоль, 89 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 248,9 (М.І.From obtaining dark oil. The resulting oil was carefully triturated with 10,906 ether in hexanes to give a yellow-brown solid (4.2 g, 16.9 mmol, 89 95 yield). MS (EBI): t/2 248.9 (M.I.

Н. 7-(3,4-Діаміно-5-метилфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-H. 7-(3,4-Diamino-5-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1 Н)-онB|Ipyrazine-2(1H)-one

З3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілу/бензол-1,2-діамін (0,523 г, 2,109 ммоль), 7-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)-он (0,600 г, 1,834 ммоль), (1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(Ії), комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,150 г, 0,183 ммоль), карбонат натрію (1М у воді, 5,50 ммоль), 1,4-діоксан (4,1 мл) і ізопропанол (1,4 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою.3-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl/benzene-1,2-diamine (0.523 g, 2.109 mmol), 7-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (0.600 g, 1.834 mmol), (1,1"-bisbidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium( II), a complex with dichloromethane (1:1) (0.150 g, 0.183 mmol), sodium carbonate (1M in water, 5.50 mmol), 1,4-dioxane (4.1 mL) and isopropanol (1.4 mL ) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer.

Систему продувають азотом. Одержану суміш герметизують, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 "С протягом 3,5 годин. Одержану суміш розбавляють 20 95 метанолом в дихлорметані і всі леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок поміщають в 20 95 метанол в дихлорметані і концентрують при зниженому тиску з силікагелем. Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (1-10 95 метанол в дихлорметані), одержуючи цільовий продукт (0,669 г, 1,818 ммоль, 99 9о вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. МС (ЕБ5І): т/2 369,1 (Мат).The system is purged with nitrogen. The resulting mixture is hermetically sealed, intensively stirred and heated at 100 "C for 3.5 hours. The resulting mixture is diluted with 20 95 methanol in dichloromethane and all volatile substances are removed under reduced pressure. The residue is placed in 20 95 methanol in dichloromethane and concentrated under reduced pressure with silica gel The residue was purified using flash chromatography (1-10 95 methanol in dichloromethane) to give the target product (0.669 g, 1.818 mmol, 99% yield) as a brown solid. MS (EB5I): t/2 369.1 (Mate).

І. 7-(2-Аміно-4-метил-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онI. 7-(2-Amino-4-methyl-1H-benzo|d|imidazol-b-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazine-2(1H)-one

Бромистий ціан (0,059 г, 0,556 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) додають до перемішуваного розчину 7-(3,4-діаміно-5--метилфеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (0,195 г, 0,529 ммоль) в М, М-диметилформаміді (З мл) при 0 "С. Одержану суміш темно-коричневого кольору закривають і перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Одержану суміш розбавляють метанолом, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (5-50 95 ацетонітрил ж 0,195 ТЕА у воді -- 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Залишок вводять в іонообмінну колонку бігайа-ХС від РІіепотепех. Колонку послідовно промивають водою, ацетонітрилом, метанолом і 5 9о гідроксидом амонію в метанолі. Продукт елююють 5 95 гідроксидом амонію в метанолі як елюентом, концентрують при зниженому тиску і сушать у бо високому вакуумі при 50 "С, одержуючи цільовий продукт (0,130 г, 0,331 ммоль, 62 9о вихід) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. ТН-ЯМР (400 МГц, 020 і ДМСО-аб6) 56 (м.ч.) 8,13 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,03 (д, 9У-6,64 Гц, 2Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 3,24 (т, 911,32 Гц, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,04-2,19 (м, 1Н), 1,59 (д, 9У-12,10 Гц, 2Н), 1,25-1,41 (м, 2Н); МС (ЕБІ): т/2 394,2 М.Н.Cyanogen bromide (0.059 g, 0.556 mmol) in M,M-dimethylformamide (0.5 mL) was added to a stirred solution of 7-(3,4-diamino-5-methylphenyl)-1-((tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.195 g, 0.529 mmol) in M,M-dimethylformamide (3 ml) at 0 "C. The resulting mixture is dark -brown color is closed and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture is diluted with methanol, filtered and purified using reverse-phase preparative HPLC (5-50 95 acetonitrile with 0.195 TEA in water -- 0.1 95 TEA, for 30 minutes ). Fractions containing the target product are combined and most of the solvent is removed under reduced pressure. The residue is introduced into an ion-exchange column Bigaya-XS from Riiepotepeh. The column is washed successively with water, acetonitrile, methanol and 5 9o ammonium hydroxide in methanol. The product is eluted 5 95 with ammonium hydroxide in methanol as an eluent, concentrated under reduced pressure and dried in a high vacuum at 50 "С, obtaining and the target product (0.130 g, 0.331 mmol, 62% yield) as an orange solid. TN-NMR (400 MHz, 020 and DMSO-ab6) 56 (m.h.) 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (d, 9U-6.64 Hz, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.24 (t, 911.32 Hz, 2H), 2 .40 (s, ЗН), 2.04-2.19 (m, 1Н), 1.59 (d, 9У-12.10 Hz, 2Н), 1.25-1.41 (m, 2Н); MS (EBI): t/2 394.2 MN

Приклад 2: 3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1Н)-он о) г уExample 2: 3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|pyrazin-2(1H)-one o) g u

М оо ВеM oo Ve

А, в) ннA, c) nn

А. 3-(4-Бром-3-метилфеніл)-4Н-1,2,4-триазол 4-Бром-З-метилбензонітрил (10,0 г, 51,0 ммоль) розчиняють в етанолі (200 мл) при перемішуванні і охолоджують до 0 "С в атмосфері азоту. Газоподібний хлористий водень барботують через реакційну суміш протягом 20 хвилин. Одержану реакційну суміш закривають і повільно перемішують, нагріваючи до кімнатної температури протягом 5,5 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у вакуумі, одержуючи 13,86 г твердої речовини не зовсім білого кольору. Тверду речовину не зовсім білого кольору, гідразид мурашиної кислоти (4,48 г, 74,6 ммоль), триетиламін (28,0 мл, 199 ммоль) і етанол (90 мл) об'єднують в запаяній ампулі і нагрівають при перемішуванні, при 90 "С протягом 6,5 годин.A. 3-(4-Bromo-3-methylphenyl)-4H-1,2,4-triazole 4-Bromo-3-methylbenzonitrile (10.0 g, 51.0 mmol) is dissolved in ethanol (200 ml) with stirring and cooled to 0 "C under a nitrogen atmosphere. Hydrogen chloride gas was bubbled through the reaction mixture for 20 minutes. The resulting reaction mixture was capped and slowly stirred while warming to room temperature for 5.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dried in vacuo , yielding 13.86 g of an off-white solid.An off-white solid, formic acid hydrazide (4.48 g, 74.6 mmol), triethylamine (28.0 mL, 199 mmol), and ethanol (90 mL ) are combined in a sealed ampoule and heated with stirring at 90 "C for 6.5 hours.

Весь розчинник видаляють при зниженому тиску, і одержаний залишок розділяють між етилацетатом і водою. Шари розділяють і органічну частину промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють в гарячому етилацетаті (13 мл), закривають і залишають вистоюватися при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник декантують з твердої частини, що залишилася на дні колби. Тверду частину промивають етилацетатом і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 45"С, одержуючи цільовий продукт (7,47 г, 31,4 ммоль, 63 95 вихід) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. МС (ЕІ): т/72 238,2 МІ, 240,3 |Ма2|к.All the solvent was removed under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and water. The layers are separated and the organic part is washed with saline solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in hot ethyl acetate (13 ml), closed and left to stand at room temperature overnight. The solvent is decanted from the solid part remaining at the bottom of the flask. The solid part was washed with ethyl acetate and diethyl ether and dried under vacuum at 45"C, obtaining the target product (7.47 g, 31.4 mmol, 63 95 yield) as a light yellow solid. MS (EI): t/ 72 238.2 MI, 240.3 |Ma2|k.

В. 3-(4-Бром-3-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол 3-(4-Бром-3З-метилфеніл)-43-1,2,4--риазол (2,00 г, 8,40 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі при перемішуванні в атмосфері азоту. 3,4-B. 3-(4-Bromo-3-methylphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazole 3-(4-Bromo-33-methylphenyl)-43 -1,2,4--riazole (2.00 g, 8.40 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature with stirring under a nitrogen atmosphere. 3,4-

Зо Дигідро-2Н-піран (3,80 мл, 42,0 ммоль) і метансульфонову кислоту (0,027 мл, 0,42 ммоль) додають, і одержану суміш нагрівають при 50 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20 годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки за допомогою флеш-хроматографії (10-30-50 9о етилацетат в гексанах) одержують цільовий продукт (2,64 г, 8,22 ммоль, 98 95 вихід) у вигляді масла жовтого кольору. МС (ЕБІ): пт/2 322 МІ, 324 |Ма-2|к.Dihydro-2H-pyran (3.80 mL, 42.0 mmol) and methanesulfonic acid (0.027 mL, 0.42 mmol) were added and the resulting mixture was heated at 50 °C under reflux under nitrogen for 20 hours. . The resulting mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saline. The organic part is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. As a result of processing using flash chromatography (10-30-50 9о ethyl acetate in hexanes) afforded the target product (2.64 g, 8.22 mmol, 98 95 yield) as a yellow oil. MS (ESI): pt/2 322 MI, 324 |Ma-2|k.

С. 3-(3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-4Н-1,2,4-триазол 3-(4-Бром-3-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол (2,294 г, 7,12 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,898 Г, 7,48 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладій(І!), комплекс з дихлорометаном (1:1) (291 мг, 0,36 ммоль), ацетат калію (2,096 г, 21,4 ммоль) і диметилсульфоксид (15 мл) об'єднують в круглодонній колбі і перемішують. Повітря в колбі видаляють, створюючи вакуум, і тричі заповнюють азотом. Одержану суміш нагрівають при 90 "С в атмосфері азоту протягом 4 годин.C. 3-(3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -4H-1,2,4-triazole 3-(4-Bromo-3-methylphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazole (2.294 g, 7 ,12 mmol), bis(pinacolato)diboron (1.898 G, 7.48 mmol), П1,7- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(I!), complex with dichloromethane (1:1) (291 mg, 0.36 mmol), potassium acetate (2.096 g, 21.4 mmol) and dimethyl sulfoxide (15 mL) were combined in a round-bottom flask and stirred. The air in the flask is removed, creating a vacuum, and filled three times with nitrogen. The resulting mixture is heated at 90 "C in a nitrogen atmosphere for 4 hours.

Одержану суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують через целіт. Фільтрувальний коржик ретельно промивають етилацетатом. Одержаний фільтрат двічі промивають водою, один раз сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (30-50 95 етилацетат в гексанах) одержують воскоподібну напівтверду речовину, яку ретельно розтирають з гексаном при 45 "С. Тверду речовину, що залишилася, сушать у вакуумі, одержуючи цільовий продукт (2,10 г, 5,69 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді порошку рожевого кольору. МС (ЕБІ): т/2 370 |МаА1|к. р. Трет-бутил-1-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)-2-метил-1-оксопропан-2-ілкарбаматThe resulting mixture is diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filter cake is thoroughly washed with ethyl acetate. The resulting filtrate is washed twice with water, once with saline solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. As a result of processing using flash chromatography (30-50 95 ethyl acetate in hexanes), a waxy semi-solid substance is obtained, which is thoroughly triturated with hexane at 45 "C. The remaining solid substance is dried in a vacuum, obtaining the target product (2.10 g , 5.69 mmol, 80 95 yield) in the form of a pink powder. MS (EBI): t/2 370 |MaА1|c.r. Tert-butyl-1-(3,5-dibromopyrazine-2-ylamino)- 2-methyl-1-oxopropan-2-ylcarbamate

1,1-Карбонілдіїмідазол (2,63 г, 16,24 ммоль) додають до перемішуваного розчину 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-метилпропанової кислоти (3,00 г, 14,76 ммоль) в М, М- диметилформаміді (4 мл) і дихлорометані (8 мл) при кімнатній температурі. Одержану прозору безбарвну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом З годин.1,1-Carbonyldiimidazole (2.63 g, 16.24 mmol) was added to a stirred solution of 2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid (3.00 g, 14.76 mmol) in M,M-dimethylformamide ( 4 ml) and dichloromethane (8 ml) at room temperature. The resulting clear, colorless mixture was stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 3 hours.

Додають М, М-діїзопропілетиламін (3,86 мл, 22,14 ммоль), потім додають 3,5-дибромпіразин-2- амін (5,60 г, 22,14 ммоль). Одержану суміш нагрівають при 50 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 71 години. Дихлорометан видаляють при зниженому тиску. Залишок розбавляють етилацетатом і промивають водою. Водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну частину промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 30 95 етилацетатом в гексані і тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (5-50 95 етилацетат в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують з твердою частиною, одержаною фільтруванням, і концентрують при зниженому тиску. Одержаний залишок сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (2,38 г, 5,43 ммоль, 37 95 вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.M,M-diisopropylethylamine (3.86 mL, 22.14 mmol) was added, followed by 3,5-dibromopyrazine-2-amine (5.60 g, 22.14 mmol). The resulting mixture is heated at 50 "C under reflux under a nitrogen atmosphere for 71 hours. Dichloromethane is removed under reduced pressure. The residue is diluted with ethyl acetate and washed with water. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The combined organic part is washed with brine, dried over magnesium sulfate , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was thoroughly triturated with 30 95 ethyl acetate in hexane and the solid was collected using vacuum filtration. The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure and purified using flash chromatography (5-50 95 ethyl acetate in hexane). Fractions , containing the target product, was combined with the solid obtained by filtration and concentrated under reduced pressure. the substance is not completely white.

МС (ЕБ5І): т/2 439,3 |МА-11к, 461,1 (Ма-Ма|к.MS (EB5I): t/2 439.3 |MA-11k, 461.1 (Ma-Ma|k.

Е. М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-метил-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетиламіно)пропанаміду трифторацетатE. M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)-2-methyl-2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylamino)propanamide trifluoroacetate

ТЕА (3,66 мл, 47,5 ммоль) додають до перемішуваної суміші трет-бутил-1-(3,5- дибромпіразин-2-іламіно)-2-метил-1-оксопропан-2-ілкарбамату (1,04 г, 2,374 ммоль) в дихлорометані (20 мл). Одержаний прозорий розчин жовтого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Всі леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у високому вакуумі, одержуючи напівтверду речовину жовтого кольору. МС (Е5БІ): т/72 339,1 Ма-1|ї. Додають сульфат натрію (1,686 г, 11,87 ммоль), потім додають 2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ацетальдегід (0,396 г, 3,09 ммоль) і 1,2-дихлоретан (20 мл). Одержану суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2,5 годин. Додають ще 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іллуацетальдегід (0,100 г, 0,780 ммоль) і сульфат натрію (1,00 г, 7,04 ммоль) і нагрівання при 80 "С продовжуютьTEA (3.66 mL, 47.5 mmol) was added to a stirred mixture of tert-butyl-1-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-ylcarbamate (1.04 g , 2.374 mmol) in dichloromethane (20 mL). The resulting transparent yellow solution is stirred at room temperature for 3 hours. All volatiles are removed under reduced pressure and the residue is dried under high vacuum to give a yellow semi-solid. MS (E5BI): t/72 339.1 Ma-1|i. Sodium sulfate (1.686 g, 11.87 mmol) was added, followed by 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetaldehyde (0.396 g, 3.09 mmol) and 1,2-dichloroethane (20 mL). The resulting mixture is intensively stirred and heated at 80 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 2.5 hours. 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylluacetaldehyde (0.100 g, 0.780 mmol) and sodium sulfate (1 .00 g, 7.04 mmol) and continue heating at 80 "C

Зо протягом ще 2 годин. Одержаний розчин жовтого кольору видаляють піпеткою з твердого сульфату натрію в суху 250 мл круглодонну колбу, забезпечену магнітною мішалкою. Одержану суміш інтенсивно перемішують і охолоджують до 0 "С в атмосфері азоту. Повільно додають триацетоксиборгідрид натрію (0,553 г, 2,61 ммоль). Одержану суміш інтенсивно перемішують при 0 "С в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Охолоджувальну баню видаляють, і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 2 годин. Суміш охолоджують до 0"С і додають ще триацетоксиборгідрид натрію (0,250 г, 1,180 ммоль).From for another 2 hours. The obtained yellow solution is removed with a pipette from solid sodium sulfate into a dry 250 ml round-bottomed flask equipped with a magnetic stirrer. The resulting mixture is intensively stirred and cooled to 0 "C in a nitrogen atmosphere. Sodium triacetoxyborohydride (0.553 g, 2.61 mmol) is slowly added. The resulting mixture is intensively stirred at 0 "C in a nitrogen atmosphere for 30 minutes. The cooling bath is removed, and the resulting mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The mixture is cooled to 0"C and sodium triacetoxyborohydride (0.250 g, 1.180 mmol) is added.

Охолоджувальну баню видаляють, і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1,5 години. Додають ще триацетоксиборгідрид натрію (0,055 г, 0,260 ммоль). Одержану суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 1 години і потім перемішують протягом ночі при 0 "С. Одержану суміш розбавляють метанолом і леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок поміщають в метанол, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-40 95 ацетонітрил ї-- 0,1 95 ТЕА у воді ж 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержаний залишок сушать у вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,890 г, 1,978 ммоль, 67 95 вихід) у вигляді злегка жовтуватої пінистої твердої речовини. МС (Е5І): т/2 451,3 (Ма-1|к.The cooling bath is removed, and the resulting mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. Add sodium triacetoxyborohydride (0.055 g, 0.260 mmol). The resulting mixture was stirred vigorously at room temperature under nitrogen for 1 hour and then stirred overnight at 0 °C. The resulting mixture was diluted with methanol and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was taken up in methanol, filtered, and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-40 95 acetonitrile - 0.1 95 TEA in water and 0.1 95 TEA, for 30 minutes). Fractions containing the target product were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was dried in vacuum to give the target product (0.890 g, 1.978 mmol, 67 95 yield) as a slightly yellowish foamy solid. MS (E5I): t/2 451.3 (Ma-1|k.

Е. 6б-Бром-3,З-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-E. 6b-Bromo-3,3-dimethyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1 Н)-онB|Ipyrazine-2(1H)-one

М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-метил-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)у'етиламіно)пропанаміду трифторацетат (0,856 г, 1,517 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (1,321 мл, 7,59 ммоль) і 1,4- діоксан (25 мл) об'єднують в запаюваному реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом, і одержану суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 110 "С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (5-50 90 етилацетат в гексані), одержуючи цільовий продукт (0,394 г, 1,068 ммоль, 70 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (Е5І): т/7 369,4 |МІк, 371,3M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)-2-methyl-2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylamino)propanamide trifluoroacetate (0.856 g, 1.517 mmol), M, M-diisopropylethylamine (1.321 ml, 7.59 mmol) and 1,4-dioxane (25 ml) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer. The system is purged with nitrogen, and the resulting mixture is sealed, vigorously stirred, and heated at 110 "C for 2.5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified using flash chromatography (5-50 90 ethyl acetate in hexane) to give the target product ( 0.394 g, 1.068 mmol, 70 95 yield) as a white solid MS (E5I): t/7 369.4 |MIC, 371.3

ІМ--2Ік. с. 3,3-Диметил-6-(2-метил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1 Н)-он 3-(3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2- бо іл)-4Н-1,2,4--риазол (1 екв.), 6-бром-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-IM--2Ik. with. 3,3-Dimethyl-6-(2-methyl-4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one 3-(3-Methyl-4-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-bolyl)-4H-1,2,4--riazole (1 equiv.), 6 -bromo-3,3-dimethyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-

дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (1 екв.), П,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ), комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,1 екв.), ТМ карбонат натрію у воді (3 екв.), 1,4-діоксан і ізопропанол об'єднують, і систему продувають азотом. Одержану суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 "С протягом 1,5 години.dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (1 equiv.), P,1- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), complex with dichloromethane (1:1) (0.1 equiv.), TM sodium carbonate in water (3 equiv.), 1,4-dioxane and isopropanol are combined, and the system is purged with nitrogen. The resulting mixture is intensively stirred and heated at 100 "C for 1.5 hours.

Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють метанолом, і леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок розділяють між дихлорометаном і водою, струшують і шари розділяють. Водний шар екстрагують дихлорометаном. Об'єднану органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.The resulting mixture is cooled to room temperature, diluted with methanol, and volatile substances are removed under reduced pressure. The residue is separated between dichloromethane and water, shaken and the layers are separated. The aqueous layer is extracted with dichloromethane. The combined organic part is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (20-100 90 етилацетат в гексані, потім 0-10 95 метанол в дихлорметані), одержуючи цільовий продукт з виходом 97 95. МС (Е5І): т/2 532,7 (М-А1The residue was purified using flash chromatography (20-100 90 ethyl acetate in hexane, then 0-10 95 methanol in dichloromethane) to give the target product in 97 95 yield. MS (E5I): t/2 532.7 (M-A1

Н. 3,3-Диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он бн водний розчин хлористоводневої кислоти додають до перемішуваної суміші 3,3-диметил- 6-(2-метил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону в етанолі при 80"С. Одержану суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 70 хвилин. Одержану суміш фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-65 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТРА у воді ж 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і ацетонітрил видаляють при зниженому тиску.H. 3,3-Dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl) )-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1 H)-one in an aqueous solution of hydrochloric acid is added to a stirred mixture of 3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one in ethanol at 80 "C. The resulting mixture is intensively stirred and heated at 80 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 70 minutes. The resulting mixture is filtered and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-65 95 acetonitrile x 0.1 95 TPA in water x 0.1 95 TEA, for 30 minutes). Fractions containing the target product are combined, neutralized with a saturated aqueous solution sodium bicarbonate and acetonitrile are removed under reduced pressure.

Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі при 50 "С, одержуючи цільовий продукт з виходом 48 95. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 (м.ч.) 11,32 (ушир.с, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,90 (д, У-8,59 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,81 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 9У-2,93, 11,13 Гц, 2Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,23 (т, 9У-10,93 Гц, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 1,51-1,66 (м, 5Н), 1,49 (с, 6Н), 1,11- 1,26 (м, 2Н); МС (ЕІ): т/7 448,3 Ма | Кк.The solid was collected using vacuum filtration, washed thoroughly with water and diethyl ether, and dried under high vacuum at 50 °C to give the target product in a yield of 48 95. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-46) 5 (m.p.) 11.32 (width s, 1H), 8.44 (width s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, U-8.59 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 9U-7.81 Hz, 1H), 3.78 (dd, 9U-2.93, 11.13 Hz, 2H), 3.52-3.64 ( m, 2H), 3.23 (t, 9U-10.93 Hz, 2H), 2.48 (s, ЗН), 1.51-1.66 (m, 5H), 1.49 (s, 6H ), 1.11-1.26 (m, 2H); MS (EI): t/7 448.3 Ma | Kk.

Приклад 3: 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-ону гідрохлоридExample 3: 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one hydrochloride

Коо) г НОЇCo., Ltd., NOI

М. М »о ооM. M »o oo

ММ нНMM nN

А. Етил-2-(5-бром-3-(2,4-диметоксибензиламіно)піразин-2-іламіно)ацетатA. Ethyl 2-(5-bromo-3-(2,4-dimethoxybenzylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)дацетат (див. приклад І.С) (1,06 г, 3,13 ммоль), (2,4- диметоксифеніл)метанамін (0,601 г, 3,60 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (1,63 мл, 9,38 ммоль) і диметилсульфоксид (1,6 мл) об'єднують в мікрохвильовій ампулі з магнітною мішалкою і нагрівають в мікрохвильовому реакторі при 150"С протягом 2 годин. Одержану суміш очищають, використовуючи флеш-хроматографію (5-60 90 етилацетат в гексані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і концентрують майже досуха при зниженому тиску.Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)dacetate (see example I.C) (1.06 g, 3.13 mmol), (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine (0.601 g, 3, 60 mmol), M, M-diisopropylethylamine (1.63 ml, 9.38 mmol) and dimethyl sulfoxide (1.6 ml) are combined in a microwave ampoule with a magnetic stirrer and heated in a microwave reactor at 150"C for 2 hours. The resulting mixture was purified using flash chromatography (5-60 90 ethyl acetate in hexane).The fractions containing the target product were combined and concentrated to near dryness under reduced pressure.

Додають етилацетат (2 мл) і гексан (18 мл). Тверду речовину, що залишилася, збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають гексаном і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,636 г, 1,495 ммоль, 48 95 вихід) у вигляді твердої речовини ясно- рожевого кольору. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) б (м.ч.) 7,24 (с, 1Н), 7,19 (д, У-8,52 Гц, 1Н), 7,11 (т, У-5,63 Гц, 1Н), 6,84 (т, У-4,81 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-2,47 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 9У-2,20, 8,24 Гц, 1Н), 4,37 (д, 9-4,67 Гц, 2Н), 3,96-4,15 (м, 4Н), 3,81 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 1,17 (т, ЗН); МС (Е5І): т/2 425,3 |МІї, 426,9 (М--2Add ethyl acetate (2 mL) and hexane (18 mL). The remaining solid was collected using vacuum filtration, washed with hexane, and dried under high vacuum to afford the target product (0.636 g, 1.495 mmol, 48 95 yield) as a pale pink solid. "H-NMR (300 MHz, DMSO-46) b (m.h.) 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, U-8.52 Hz, 1H), 7.11 (t, U-5.63 Hz, 1H), 6.84 (t, U-4.81 Hz, 1H), 6.59 (d, 9U-2.47 Hz, 1H), 6.50 (dd, 9U- 2.20, 8.24 Hz, 1H), 4.37 (d, 9-4.67 Hz, 2H), 3.96-4.15 (m, 4H), 3.81 (s, ЗН), 3.75 (s, ZN), 1.17 (t, ZN); MS (E5I): t/2 425.3 |MIi, 426.9 (M--2

В. 7-Бром-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону трифторацетатB. 7-Bromo-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one trifluoroacetate

Етил-2-(5-бром-3-(2,4-диметоксибензиламіно)піразин-2-іламіно)дацетат (0,484 г, 1,138 ммоль), метанол (0,461 мл, 11,38 ммоль) і ТЕА (7 мл) об'єднують в запаюваному реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Одержану суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 75 "С на масляній бані протягом 25 хвилин. Одержану суміш розбавляють водою (14 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,375 г, 1,093 ммоль, 96 95 вихід) у вигляді твердої речовини рожевого кольору. МС (Е5І): пп/2 229,0 (МІЖ, 231,3 |М--2|к.Ethyl 2-(5-bromo-3-(2,4-dimethoxybenzylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate (0.484 g, 1.138 mmol), methanol (0.461 mL, 11.38 mmol) and TEA (7 mL) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer. The system is purged with nitrogen. The resulting mixture is sealed, intensively stirred and heated at 75 "C in an oil bath for 25 minutes. The resulting mixture is diluted with water (14 ml) and stirred at room temperature for 5 minutes. The solid part is collected using vacuum filtration, washed with water and diethyl ether and dried under high vacuum to give the target product (0.375 g, 1.093 mmol, 96 95 yield) as a pink solid MS (E5I): pp/2 229.0 (MIZ, 231.3 |M--2|k .

с. 1-(2-Метил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он 3-(3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-4Н-1,2,4-триазол (див. приклад 2.С) (0,465 г, 1,259 ммоль), 7-бром-3,4-дигідропіразиної|2,3-with. 1-(2-Methyl-4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one 3-(3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-(tetrahydro-2H -pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazole (see example 2.C) (0.465 g, 1.259 mmol), 7-bromo-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-ону трифторацетат (0,432 Г, 1,259 ммоль), П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладій(І), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,103 г, 0,126 ммоль), карбонат натрію (1М у воді, 3,78 мл, 3,78 ммоль), 1,4-діоксан (2,5 мл) і ізопропанол (1 мл) об'єднують в запаюваному реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Одержану суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 С протягом 70 хвилин. Одержану суміш розбавляють водою і дихлорометаном і фільтрують через лійку зі спеченого скла. Тверду частину промивають 20 95 метанолом в дихлорметані. Фільтрат і промивання об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску.B|Ipyrazin-2(1H)-one trifluoroacetate (0.432 g, 1.259 mmol), P1,7- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(I), complex with dichloromethane (1:1) (0.103 g, 0.126 mmol), sodium carbonate (1M in water, 3.78 mL, 3.78 mmol), 1,4-dioxane (2.5 mL) and isopropanol (1 mL) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer. The system is purged with nitrogen. The resulting mixture is sealed, intensively stirred and heated at 100 C for 70 minutes. The resulting mixture is diluted with water and dichloromethane and filtered through a sintered glass funnel. The solid part is washed with 20 95 methanol in dichloromethane. The filtrate and washings are combined, and the solvent is removed under reduced pressure.

Залишок ретельно розтирають з ацетонітрилом. Додають воду. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, і ретельно промивають водою і діетиловим ефіром.The residue is thoroughly triturated with acetonitrile. Add water. The solid part is collected using vacuum filtration and washed thoroughly with water and diethyl ether.

Тверду частину промивають, використовуючи 2095 метанол в дихлорометані. Фільтрат і промивання об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок поміщають в гарячий ДМСО і метанол, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (20-65 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТЕА у воді -- 0,1 95 ТРА, протягом 30 хвилин).The solid part is washed using 2095 methanol in dichloromethane. The filtrate and washings are combined, and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is placed in hot DMSO and methanol, filtered and purified using preparative reversed-phase HPLC (20-65 95 acetonitrile with 0.1 95 TEA in water -- 0.1 95 TPA, for 30 minutes).

Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і концентрують майже досуха при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають водою і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,072 г, 0,184 ммоль, 15 95 вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ЕБІ): т/2 392,1 (Мак. р. 7-(2-Метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-ону гідрохлоридThe fractions containing the target product are combined, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and concentrated almost to dryness under reduced pressure. The solid was collected using vacuum filtration, washed with water and dried under high vacuum to give the target product (0.072 g, 0.184 mmol, 15 95 yield) as an off-white solid. MS (EBI): t/2 392.1 (Mac. r. 7-(2-Methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3 -b|pyrazin-2(1H)-one hydrochloride

Хлористоводневу кислоту (бн у воді 0,149 мл, 0,894 ммоль) додають до перемішуваної суміші 1-(2-метил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4- дигідропіразиноїЇ2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (0,070 г, 0,179 ммоль) в етанолі (3 мл) при 80760.Hydrochloric acid (b.n. in water 0.149 ml, 0.894 mmol) is added to a stirred mixture of 1-(2-methyl-4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol- 3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.070 g, 0.179 mmol) in ethanol (3 mL) at 80760.

Систему продувають азотом. Одержану суміш запаюють і нагрівають при 80 "С. ОдержануThe system is purged with nitrogen. The resulting mixture is sealed and heated at 80 "C. Obtained

Зо суміш нагрівають при 80 "С протягом 25 хв. і потім охолоджують до кімнатної температури.The mixture is heated at 80 °C for 25 minutes and then cooled to room temperature.

Тверду частину збирають фільтруванням, промивають метанолом і сушать у високому вакуумі при 40 "С, одержуючи цільовий продукт (0,058 г, 0,169 ммоль, 94 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 11,32 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,92 (дд, 9-1,37, 7,97 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,50 (д, 97,97 Гц, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 2,44 (с, ЗН);The solid was collected by filtration, washed with methanol and dried under high vacuum at 40 °C to give the target product (0.058 g, 0.169 mmol, 94 95 yield) as a white solid. 1N-NMR (300 MHz, DMSO-ab) b (m.h.) 11.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, 9-1.37, 7.97 Hz , 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, 97.97 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.44 (s, ЗН);

МС (ЕБІ): т/2 308,3 |М-А1| к.MS (EBI): t/2 308.3 |М-А1| to

Приклад 4: 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (6)Example 4: 6-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one (6)

КА,CA,

НN

А. 2-Бром-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)луацетамідA. 2-Bromo-M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)luacetamide

Розчин 2-аміно-3,5-дибромпіразину (6,17 г, 23,7 ммоль) і бромангідриду оцтової кислоти (3,0 г, 11,9 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) перемішують при 70 "С. Після завершення витрачання вихідної речовини (за даними ТШХ) одержаний розчин конденсують і розділяють між водою і етилацетатом (3х). Органічні шари об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержану речовину очищають, використовуючи колонкову хроматографію Віоїаде (5-80 956 етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,78 г, 10,1 ммоль, 85 95 вихід). МС (Е5І): т/72 372,1 ІМ-2І--, 374,0 МІ, 376,1A solution of 2-amino-3,5-dibromopyrazine (6.17 g, 23.7 mmol) and acetic acid bromohydride (3.0 g, 11.9 mmol) in acetonitrile (40 mL) was stirred at 70 °C. After completion consumption of the starting substance (according to TLC) the resulting solution is condensed and partitioned between water and ethyl acetate (3x). The organic layers are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting substance is purified using Vioiade column chromatography (5 -80 956 ethyl acetate in hexanes) to give the title compound (3.78 g, 10.1 mmol, 85 95 yield). MS (E5I): t/72 372.1 IM-2I--, 374.0 MI , 376.1

ІМ--2І--, 378,3 (М--4|к.IM--2I--, 378.3 (M--4|k.

В. 6-Бром-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он 2-Бром-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)ацетамід (3,30 г, 8,83 ммоль), 2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етанамінгідрохлорид (1,46, 8,83 ммоль) і дізопропілетиламін (6,67 мл, 35,3 ммоль) об'єднують і нагрівають при 85 "С. Після повного завершення витрачання вихідної речовини (за данимиB. 6-Bromo-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one 2-Bromo- M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)acetamide (3.30 g, 8.83 mmol), 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethanamine hydrochloride (1.46, 8.83 mmol) and diisopropylethylamine (6.67 ml, 35.3 mmol) are combined and heated at 85 "C. After complete consumption of the starting substance (according to

ТШХ) реакційний розчин конденсують і очищають, використовуючи хроматографію Віоїаде (0-TLC) the reaction solution is condensed and purified using Vioiade chromatography (0-

100 95 етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,53 г, 4,48 ммоль, 50 Фо вихід). МС (ЕБІ): т/2 341,4 (МІ, 343,1 |Ма2|к.100 95 ethyl acetate in hexanes) to give the title compound (1.53 g, 4.48 mmol, 50 Fo yield). MS (EBI): t/2 341.4 (MI, 343.1 |Ma2|k.

С. 2--4-Бромфеніл)пропан-2-ол 1--4-Бромфеніл)етанон (9,25 г, 46,5 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (200 мл).C. 2--4-Bromophenyl)propan-2-ol 1--4-Bromophenyl)ethanone (9.25 g, 46.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml).

Одержаний розчин охолоджують на бані при -50 "С. Метилмагнійбромід (ЗМ в ефірі, 46,5 мл, 139 ммоль) додають протягом 15-хвилинного проміжку часу. Реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 20 годин. Реакцію гасять, використовуючи насичений розчин хлориду амонію, і потім екстрагують етилацетатом.The resulting solution is cooled in a bath at -50 "C. Methylmagnesium bromide (ZM in ether, 46.5 ml, 139 mmol) is added over a 15-minute period. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then stirred for 20 hours. The reaction is quenched, using saturated ammonium chloride solution, and then extracted with ethyl acetate.

Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи масло.The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give an oil.

Масло очищають, використовуючи колонку з силікагелем (0-20 95 етилацетат в гексанах), одержуючи продукт - безбарвне масло (9,1 г, 46,2 ммоль, 91 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 197,1 (МІК, 199,1 |(М--2| кю. р. 2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропан-2-ол 2-(4-Бромфеніл)пропан-2-ол (4,7 г, 21,85 ммоль), біс(пінаколато)дибор (6,66 г, 26,2 ммоль), ацетат калію (6,43 г, 65,6 ммоль) і диметилсульфоксид (50 мл) перемішують і дегазують у вакуумі протягом 10 хвилин. Додають (|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(Ії), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,892 г, 1,093 ммоль), і реакційну суміш дегазують ще 5 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівають до 80 "С в атмосфері азоту протягом 2 годин.The oil was purified using a silica gel column (0-20 95 ethyl acetate in hexanes) to give the product as a colorless oil (9.1 g, 46.2 mmol, 91 95 yield). MS (EBI): t/2 197.1 (MIC, 199.1 |(M--2| q. r. 2-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-iluphenyl)propan-2-ol 2-(4-Bromophenyl)propan-2-ol (4.7 g, 21.85 mmol), bis(pinacolato)diboron (6.66 g, 26.2 mmol ), potassium acetate (6.43 g, 65.6 mmol) and dimethylsulfoxide (50 ml) are stirred and degassed under vacuum for 10 minutes. Add (|1,1"-bisidiphenylphosphino)ferrocene|dichloropalladium(II), a complex with dichloromethane (1:1) (0.892 g, 1.093 mmol), and the reaction mixture is degassed for another 5 minutes. The reaction mixture is then heated to 80 "C under a nitrogen atmosphere for 2 hours.

Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім екстрагують сумішшю 1:1 ефір:'єтилацетат і водою. Одержану емульсію чорного кольору фільтрують через шар целіту, і одержаний фільтрат об'єднують з екстракційними шарами. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім очищають, використовуючи колонку з силікагелем (0- 2590 етилацетат в гексанах). Фракції, що містять продукт, концентрують і потім ретельно розтирають з гексанами, одержуючи тверду речовину білого кольору (4,0 г, 15,3 ммоль, 70 95 вихід). МС (ЕБІ): пп/2 263,3 (М'А1|к.The reaction mixture is cooled to room temperature and then extracted with a 1:1 mixture of ether:ethyl acetate and water. The resulting black emulsion is filtered through a layer of celite, and the resulting filtrate is combined with the extraction layers. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and then purified using a silica gel column (0-2590 ethyl acetate in hexanes). Fractions containing the product were concentrated and then thoroughly triturated with hexanes to give a white solid (4.0 g, 15.3 mmol, 70 95 yield). MS (EBI): pp/2 263.3 (М'А1|k.

Е. 6-(4-(2-Гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он б-Бром-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (0,250 г, 0,733 ммоль), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)упропан-2-ол (0,192 г,E. 6-(4-(2-Hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2( 1H)-one b-Bromo-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.250 g , 0.733 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenyl)upropan-2-ol (0.192 g,

Зо 0,733 ммоль) і дихлорометан дихлор(1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладію(!!) (0,030 г, 0,037 ммоль) об'єднують в диметилформаміді (1,0 мл). Додають карбонат натрію (0,311 г, 2,93 ммоль) у воді (0,2 мл), і реакційний розчин потім нагрівають в мікрохвильовому реакторі ВіоїадеZo 0.733 mmol) and dichloromethane dichloro(1,1"-bisbidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(!!) (0.030 g, 0.037 mmol) are combined in dimethylformamide (1.0 mL). Sodium carbonate (0.311 g, 2, 93 mmol) in water (0.2 mL), and the reaction solution is then heated in a Vioiade microwave reactor

Етгуз Орійтігег при 120 "С протягом 15 хвилин. Охолоджений реакційний розчин фільтрують через целіт, і фільтрувальний коржик промивають етилацетатом. Фільтрат і етилацетатні промивання об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержану речовину очищають, використовуючи колонкову хроматографію Віоїаде (0-5 95 метанол в етилацетаті), потім ретельно розтирають з диметилформамідом і водою, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,074 г, 0,19 ммоль, 25 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 12,24 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89 (д, У-8,39 Гц, 2Н), 7,53 (д, У-8,39 Гц, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 3,82 (дд, 9-11, 2,39 Гц, 2Н), 3,61 (т, 9У-7,59 Гц, 2Н), 3,25 (т, У-9,59 Гц, ЗН), 1,70 (с, 1Н), 1,66 (с, 1Н), 1,58 (м, ЗН), 1,44 (с, 6Н), 1,25 (м, 2Н); МС (ЕІ): т/2 397,2 Мак. Т.пл. 210-212 276.Etguz Orijtigheg at 120 "C for 15 minutes. The cooled reaction solution is filtered through celite, and the filter cake is washed with ethyl acetate. The filtrate and ethyl acetate washings are combined, and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting substance is purified using Vioiade column chromatography (0-5 95 methanol in ethyl acetate), then thoroughly triturated with dimethylformamide and water, obtaining the title compound (0.074 g, 0.19 mmol, 25 95). "H-NMR (400 MHz, DMSO-ab) b (m.p. ) 12.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, U-8.39 Hz, 2H), 7.53 (d, U-8.39 Hz, 1H) , 5.04 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.82 (dd, 9-11, 2.39 Hz, 2H), 3.61 (t, 9U-7.59 Hz, 2H), 3.25 (t, U-9.59 Hz, ЗН), 1.70 (s, 1Н), 1.66 (s, 1Н), 1.58 (m, ЗН), 1.44 ( c, 6H), 1.25 (m, 2H); MS (EI): t/2 397.2 Mak. T.pl. 210-212 276.

Приклад 5: 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4--2-морфоліноетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (ЗExample 5: 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4--2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (WITH

Що, ноти і уWhat, notes and in

Мах М МMach M. M

СХSH

М М (в) йM M (in) and

А. 2-Хлор-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)ацетамідA. 2-Chloro-M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)acetamide

Розчин 2-аміно-3,5-дибромпіразину (3,0 г, 11,9 ммоль) і хлороцтовий ангідрид (4,2 г, 8,7 ммоль) піддають взаємодії в ацетонітрилі (10 мл) при 70 "С протягом 16 годин. Розчин конденсують і розбавляють етилацетатом. Органічну частину промивають, використовуючи 1:1 розчин бікарбонату натрію (насичений) і карбонату калію (1,75М у воді) (4х). Органічні частини об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержану тверду речовину ретельно розтирають з 1095 етилацетатом в гексанах,A solution of 2-amino-3,5-dibromopyrazine (3.0 g, 11.9 mmol) and chloroacetic anhydride (4.2 g, 8.7 mmol) is reacted in acetonitrile (10 ml) at 70 "C for 16 hours . The solution is condensed and diluted with ethyl acetate. The organic portion is washed using a 1:1 solution of sodium bicarbonate (saturated) and potassium carbonate (1.75M in water) (4x). The organic portions are combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent removed under reduced pressure.The resulting solid was thoroughly triturated with 1095 ethyl acetate in hexanes,

одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,12 г, 9,3 ммоль, 72 9о вихід). МС (ЕБІ): т/72 328,3 (М- 110, 330,4 |(М--1|--, 332,3 (М--3| кю.yielding the title compound (3.12 g, 9.3 mmol, 72 90 yield). MS (EBI): t/72 328.3 (М- 110, 330.4 |(М--1|--, 332.3 (М--3| cu.

В. М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-йодацетамідB. M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)-2-iodoacetamide

До розчину 2-хлор-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)ацетаміду (3,0 г, 9,11 ммоль) в ацетоні (40 мл) додають йодид натрію (13,65 г, 91 ммоль), розчинений в ацетоні (20 мл). Розчин залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин конденсують при зниженому тиску і розбавляють етилацетатом (500 мл) і промивають послідовно водою (5х) для видалення синього забарвлення. Органічні частини сушать над сульфатом магнію, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт. Тверду частину розбавляють 10 95 етилацетатом в гексанах (40 мл) і обробляють ультразвуком, вискоблюючи в цей час стінки колби. Потім розчин нагрівають, використовуючи теплову гармату, протягом 5 хвилин, потім охолоджують, обробляючи ультразвуком при температурі навколишнього середовища. Одержану тверду речовину фільтрують і промивають додатковою кількістю гексанів і сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,0 г, 7,13 ммоль, 78 Фо вихід). МС (ЕБІ): пп/2 420,3 (М-1|-, 422,0 (М--1|.ї, 424,0 (М--3Sodium iodide (13.65 g, 91 mmol) was added to a solution of 2-chloro-M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)acetamide (3.0 g, 9.11 mmol) in acetone (40 mL). dissolved in acetone (20 ml). The solution is left under stirring at room temperature for 16 hours. The solution is condensed under reduced pressure and diluted with ethyl acetate (500 ml) and washed successively with water (5x) to remove the blue color. The organic parts are dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure to give the crude product. The solid part is diluted with 10 95 ethyl acetate in hexanes (40 ml) and treated with ultrasound, scraping the walls of the flask at this time. The solution is then heated using a heat gun for 5 minutes, then cooled by sonication at ambient temperature. The resulting solid was filtered and washed with additional hexanes and dried in vacuo to give the title compound (3.0 g, 7.13 mmol, 78 Fo yield). MS (EBI): pp/2 420.3 (M-1|-, 422.0 (M--1|.i, 424.0 (M--3

С. 6-Бром-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онC. 6-Bromo-4-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-йодацетамід (0,5 г, 1,188 ммоль), дііззопропілетиламін (0,415 мл, 2,376 ммоль) і 2-морфоліноетанамін (0,162 г, 1,248 ммоль) об'єднують в ацетонітрилі (5 мл).M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)-2-iodoacetamide (0.5 g, 1.188 mmol), diisopropylethylamine (0.415 mL, 2.376 mmol), and 2-morpholinoethanamine (0.162 g, 1.248 mmol) were combined in acetonitrile (5 ml).

Розчин нагрівають до 45 "С протягом 1 години. Розчин конденсують і розбавляють 75 95 етилацетатом в гексанах. Одержану тверду речовину відфільтровують, і одержаний фільтрат збирають і конденсують, потім очищають, використовуючи хроматографію Віоїаде (0-75 95 етилацетат в гексанах, потім 0-10 906 метанол в етилацетаті), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,228 г, 0,67 ммоль, 56 95 вихід). МС (ЕБІ): т/72 342,4 |МІк, 344,4 |Ма2| Кк. р. 2-(5-Бромпіридин-2-іл)упропан-2-ол 2,5-Дибромпіридин (1,04 г, 4,39 ммоль) розчиняють в толуолі (22 мл) в 100-мл круглодонній колбі. Одержану суміш охолоджують до -78 "С. По краплях додають н-бутиллітій (3,02 мл, 4,83 ммоль). Одержану суміш перемішують 30 хвилин, потім додають ацетон (2 мл). Одержану суміш перемішують 40 хв. і потім залишають нагріватися до кімнатної температури. Суміш промивають хлоридом амонію (5 95 водн., 50 мл), водою (50 мл) і потім сольовим розчином (50The solution is heated to 45 °C for 1 hour. The solution is condensed and diluted with 75 95 ethyl acetate in hexanes. The resulting solid is filtered off, and the resulting filtrate is collected and condensed, then purified using Vioiade chromatography (0-75 95 ethyl acetate in hexanes, then 0- 10,906 methanol in ethyl acetate) to give the title compound (0.228 g, 0.67 mmol, 56 95 yield). MS (ESI): t/72 342.4 |MIC, 344.4 |Ma2| Kcc r. 2-(5-Bromopyridin-2-yl)upropan-2-ol 2,5-Dibromopyridine (1.04 g, 4.39 mmol) was dissolved in toluene (22 mL) in a 100-mL round-bottom flask. The resulting mixture was cooled to -78 "S. Add n-butyllithium (3.02 mL, 4.83 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, then acetone (2 ml) was added. The resulting mixture is stirred for 40 minutes. and then allowed to warm to room temperature. The mixture is washed with ammonium chloride (5 95 aq., 50 mL), water (50 mL), and then brine (50

Зо мл). Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок очищають, використовуючи Віоїаде (16 95 етилацетат в гексанах). В результаті концентрування потрібних фракцій одержують продукт (0,82 г, 3,78 ммоль, 86 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 216,0 (МІ, 218,1 (М--2|.From ml). The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified using Vioiade (16 95 ethyl acetate in hexanes). As a result of concentration of the required fractions, the product is obtained (0.82 g, 3.78 mmol, 86 95 yield). MS (EBI): t/2 216.0 (MI, 218.1 (M--2|.

Е. 2-(5-"Триметилстаніл)піридин-2-іл)упропан-2-ол 2-(5-Бромпіридин-2-іл)упропан-2-ол (0,34 г, 1,574 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистанан (0,361 мл, 1,652 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,182 г, 0,157 ммоль) об'єднують в толуолі (5 мл) в 50-мл повторно герметизованій колбі. Реакційну суміш перемішують при 115С протягом 1,5 години. Потім одержану суміш концентрують до об'єму близько 2 мл.E. 2-(5-"Trimethylstannyl)pyridin-2-yl)upropan-2-ol 2-(5-Bromopyridin-2-yl)upropan-2-ol (0.34 g, 1.574 mmol), 1.1 ,1,2,2,2-Hexamethyldistanane (0.361 mL, 1.652 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.182 g, 0.157 mmol) were combined in toluene (5 mL) in a 50 mL resealable flask. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours at 115 C. Then the resulting mixture is concentrated to a volume of about 2 ml.

Залишок очищають, використовуючи Віоїаде (1695 етилацетат в гексанах). В результаті концентрування потрібних фракцій одержують вказану в заголовку сполуку (0,33 г, 1,10 ммоль, 70 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 302,1 |МаА1|) Кк.The residue is purified using Vioiade (1695 ethyl acetate in hexanes). As a result of concentration of the required fractions, the title compound is obtained (0.33 g, 1.10 mmol, 70 95 yield). MS (EBI): t/2 302.1 |MaА1|) Kk.

Е. 6-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-E. 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1 Н)-он 6б-Бром-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (0,228 г, 0,666 ммоль) і 2-(5-(«триметилстаніл)піридин-2-ілупропан-2-ол (0,220 г, 0,733 ммоль) об'єднують в диметилформаміді (3 мл). Розчин продувають газоподібним азотом, потім додають дихлорометан дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію(!) (0,109 г, 0,133 ммоль).B|Ipyrazin-2(1H)-one 6b-Bromo-4-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.228 g, 0.666 mmol) and 2-(5-(trimethylstannyl)pyridin-2-ylpropan-2-ol (0.220 g, 0.733 mmol) were combined in dimethylformamide (3 mL). The solution was purged with nitrogen gas, then dichloromethane dichloro(1.1" -bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium(!) (0.109 g, 0.133 mmol).

Розчин нагрівають до 100 "С протягом 2 годин. Розчин конденсують при зниженому тиску, і одержане масло очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (5-60 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТРА в Н2О « 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин), і потрібні фракції вводять в іонообмінну колонку бігаїйа-ХС. Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і 5 95 гідроксидом амонію в метанолі. Продукт елююють 5 95 гідроксидом амонію в метанолі і його концентрують при зниженому тиску і сушать, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,070 г, 0,18 ммоль, 26 95 вихід). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 56 (м.ч.) 11,33 (ушир.с, 1Н), 9,05 (д, 91,56 Гц, 1Н), 8,27 (дд, У-8,59, 2,34 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,72 (д, У-8,59 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,71 (т, У-6,44 Гц, 2Н), 3,54 (т, У-4,49 Гц, 4Н), 2,62 (т, У-6,44 Гц, 2Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 1,46 (с, 6Н); МС (ЕБ5І): т/2 399,2 |Ма1|к. Т.пл. 239-241 76.The solution is heated to 100 "C for 2 hours. The solution is condensed under reduced pressure, and the resulting oil is purified using preparative reversed-phase HPLC (5-60 95 acetonitrile with 0.1 95 TPA in H2O « 0.1 95 TEA, for 30 minutes), and the required fractions are introduced into the ion-exchange column Bigaiya-XS. The column is washed successively with water, acetonitrile, methanol and 5 95 ammonium hydroxide in methanol. The product is eluted with 5 95 ammonium hydroxide in methanol and it is concentrated under reduced pressure and dried, obtaining the indicated in title compound (0.070 g, 0.18 mmol, 26 95 yield). 1H-NMR (400 MHz, DMSOSO-ab) 56 (m.p.) 11.33 (ext.s, 1H), 9.05 (d , 91.56 Hz, 1H), 8.27 (dd, U-8.59, 2.34 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, U-8.59 Hz , 1H), 5.27 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (t, U-6.44 Hz, 2H), 3.54 (t, U-4.49 Hz , 4H), 2.62 (t, U-6.44 Hz, 2H), 2.40-2.48 (m, 4H), 1.46 (s, 6H); MS (EB5I): t/2 399.2 |Ma1|k T.pl. 239-241 76.

Приклад 6: 1-««транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он (510)Example 6: 1-("trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3 ,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (510)

нн- о. й СУnn- o. and SU

Щоо г" с Му им оWhat Mr. Mu im about

СТSt

Ж,Well,

НN

А. 5-Бром-4-метилпіколінонітрил 2,5-Дибром-4-метилпіридин (5,0 г, 19,9 ммоль), ціанід міді (1,43 г, 15,9 ммоль), ціанід натрію (0,801 г, 16,3 ммоль) і диметилформамід (30 мл) об'єднують в запаяному реакторі і нагрівають при 158"С протягом З годин. Реакційну суміш очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-80 96 етилацетат в гексанах). Одержану речовину піддають обробці на другій колонці з силікагелем (0-20 95 метанол в дихлорметані). Чисті фракції об'єднують і концентрують, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (2,30 г, 11,6 ммоль, 58 95 вихід). МС (Е5І): т/2 198,0 (Мат | к.A. 5-Bromo-4-methylpicolinonitrile 2,5-Dibromo-4-methylpyridine (5.0 g, 19.9 mmol), copper cyanide (1.43 g, 15.9 mmol), sodium cyanide (0.801 g, 16.3 mmol) and dimethylformamide (30 ml) are combined in a sealed reactor and heated at 158"C for 3 hours. The reaction mixture is purified using column chromatography on silica gel (0-80 96 ethyl acetate in hexanes). The resulting substance is treated on a second silica gel column (0-20 95 methanol in dichloromethane).The pure fractions were combined and concentrated to give the title compound as a white solid (2.30 g, 11.6 mmol, 58 95 yield). MS (E5I): t/2 198.0 (Mat | k.

В. Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетатB. Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazine-2-ylamino)acetate

У 2000-мл тригорлу круглодонну колбу завантажують 2-аміно-3,5-дибромпіразин (172 г, 680 ммоль) в диметилформаміді (860 мл) і охолоджують до 0-57С. Однією порцією додають карбонат цезію (288 г, 884 ммоль), потім порціями додають етилхлорацетат (87 мл, 816 ммоль).2-Amino-3,5-dibromopyrazine (172 g, 680 mmol) in dimethylformamide (860 ml) was charged to a 2000-ml three-neck round-bottom flask and cooled to 0-57C. Cesium carbonate (288 g, 884 mmol) was added in one portion, then ethyl chloroacetate (87 mL, 816 mmol) was added in portions.

Одержаний розчин залишають нагріватися до 20-25"С потім нагрівають до 557 (спостерігається екзотермічна реакція, максимальна спостережувана температура 76 "С). Після того, як внутрішня температура реакції знижується до 65 "С, реакційну суміш нагрівають при 65"С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджують до 20-25"7С і фільтрують через фільтрувальний папір для видалення неорганічних солей, і тверду частину промивають диметилформамідом (З об'єми). Одержаний фільтрат по краплях додають до 16 об'ємів суміші лід-вода (8 об'ємів льоду/8 об'ємів води) і одержану завись залишають при перемішуванні протягом 12-24 годин. Одержану тверду речовину коричневого кольору виділяють, потім фільтрують і промивають водою (10 об'ємів) і сушать повітрям. Сирий продукт розчиняють в метил-трет-бутиловому ефірі (3,46 л, 15 об'ємів). Додають деревне вугілля (С-906 від Есо5огб, 20 95 мас., 46,1 г) і одержану суміш нагрівають при кипінні із зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури деревне вугілля видаляють на шар целіту, і одержаний фільтрат концентрують досуха. Сирий продукт розчиняють в етилацетаті (576 мл, 2,5 об'єми) і концентрують до густої суспензії. Додають 2 95 розчин етилацетату в гептані (1,15 л, 5 об'ємів), і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягомThe resulting solution is left to heat up to 20-25"C, then heated to 557 (an exothermic reaction is observed, the maximum observed temperature is 76 "C). After the internal temperature of the reaction drops to 65 "C, the reaction mixture is heated at 65 "C for 4 hours. The reaction mixture is cooled to 20-25"7C and filtered through filter paper to remove inorganic salts, and the solid part is washed with dimethylformamide (3 volumes). The resulting filtrate is added dropwise to 16 volumes of an ice-water mixture (8 volumes of ice/8 volumes of water) and the resulting suspension is left under stirring for 12-24 hours. The resulting brown solid is isolated, then filtered and washed with water (10 volumes) and air-dried. The crude product is dissolved in methyl tert- butyl ether (3.46 L, 15 volumes). Charcoal (C-906 from Eso5ogb, 20 95 wt., 46.1 g) is added and the resulting mixture is heated at reflux for 1 hour. After cooling to at room temperature, the charcoal was removed onto a pad of celite, and the resulting filtrate was concentrated to dryness. The crude product was dissolved in ethyl acetate (576 mL, 2.5 vol.) and concentrated to a thick suspension. A 2 95 solution of ethyl acetate in heptane (1.15 L, 5 volumes), and the resulting mixture per stirred at room temperature during

Зо 30-60 хвилин. Одержаний продукт збирають фільтруванням, промивають гептаном (2-3 об'єми) і сушать у високому вакуумі при 35-40 "С протягом 16 годин, одержуючи потрібну сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (109 г, 47 95 вихід). Другу порцію виділяють з маточного розчину таким чином: одержаний фільтрат концентрують, одержуючи сире масло.From 30-60 minutes. The obtained product is collected by filtration, washed with heptane (2-3 volumes) and dried in a high vacuum at 35-40 "C for 16 hours, obtaining the desired compound in the form of an off-white solid (109 g, 47 95 yield). The second portion is isolated from the mother liquor as follows: the resulting filtrate is concentrated, obtaining crude oil.

Додають етилацетат (1 об'єм). Одержаний розчин засівають раніше виділеним продуктом і охолоджують при 0-57С протягом 1 години. Одержаний твердий продукт збирають фільтруванням і промивають холодною сумішшю етилацетат:гептан (1:11 суміш, «1 об'єм).Add ethyl acetate (1 volume). The resulting solution is inoculated with the previously selected product and cooled at 0-57C for 1 hour. The obtained solid product is collected by filtration and washed with a cold mixture of ethyl acetate:heptane (1:11 mixture, "1 volume).

Одержану тверду речовину сушать, як розкрито раніше, і об'єднують з першою порцією, одержуючи вказану в заголовку сполуку (132 г, 57 9о повний вихід). МС (Е5І): пп/2 337,8 |(М-1|.к, 339,8 М--1|--, 341,8 (М-3The resulting solid was dried as previously disclosed and combined with the first portion to give the title compound (132 g, 57% total yield). MS (E5I): pp/2 337.8 |(M-1|.k, 339.8 M--1|--, 341.8 (M-3

С. 7-Бром-1-«(транс)-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- онC. 7-Bromo-1-(trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

Розчин етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)дацетату (500 мг, 1,47 ммоль), («((транс)-4- метоксициклогексилуметанаміну (317 мг, 2,21 ммоль) і діїзопропілетиламіну (0,77 мл, 4,42 ммоль) в безводному диметилсульфоксиді (8,0 мл) поміщають в мікрохвильову ампулу (20 мл).A solution of ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)dacetate (500 mg, 1.47 mmol), (((trans)-4- methoxycyclohexylmethanamine (317 mg, 2.21 mmol) and diisopropylethylamine (0 .77 ml, 4.42 mmol) in anhydrous dimethylsulfoxide (8.0 ml) is placed in a microwave ampoule (20 ml).

Реакційну суміш нагрівають до 150 "С протягом 1 години. Реакційну суміш виливають у воду, екстрагують етилацетатом (2х100 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержану речовину розчиняють в оцтовій кислоті (30 мл) і поміщають в запаяну ампулу. Реакційну суміш нагрівають до 120 "С протягом ночі. Одержаний розчин охолоджують, концентрують при зниженому тиску, нейтралізують насиченим розчином бікарбонату натрію, екстрагують етилацетатом (3х100 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і адсорбують на силікагелі. Очищення в результаті обробки з використанням флеш- хроматографії (50 95 етилацетат в гексанах) приводить до одержання твердої речовини ясно- оранжевого кольору (400 мг, 1,12 ммоль, 76 95 вихід). МС (ЕБ5І): т/2 355,2 Маю, 357,2 |Ма2| к.The reaction mixture is heated to 150 "C for 1 hour. The reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained substance is dissolved in acetic acid (30 ml) and placed in a sealed ampoule. The reaction mixture is heated to 120 "C overnight. The resulting solution is cooled, concentrated under reduced pressure, neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (3x100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and adsorbed on silica gel. Purification by flash chromatography (50 95 ethyl acetate in hexanes) afforded a light orange solid (400 mg, 1.12 mmol, 76 95 yield). MS (EB5I): t/2 355.2 May, 357.2 |Ma2| to

р. 1-«Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(«триметилстаніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-r. 1-"Trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-("trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1 Н)-он 7-Бром-1-((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он (2,71 г, 7,3 ммоль), 1,1,1,2,22-гексаметилдистанан (3,00 г, 9,15 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (882 мг, 0,76 ммоль) об'єднують в запаяній ампулі, що містить безводний діоксан (40 мл), і продувають газоподібним азотом. Реакційну суміш нагрівають до 100С протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом, фільтрують через целіт, промивають целіт етилацетатом, і одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину очищають шляхом обробки з використанням флеш- хроматографії (0-50 95 етилацетат в гексані) і потрібні фракції об'єднують і концентрують, одержуючи тверду речовину ясно-жовтого кольору (2,32 г, 5,28 ммоль, 69 95 вихід). МС (Е5І): т/2 441,1 (М-АА1|.B|Ipyrazin-2(1H)-one 7-Bromo-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one ( 2.71 g, 7.3 mmol), 1,1,1,2,22-hexamethyldistanne (3.00 g, 9.15 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (882 mg, 0.76 mmol ) are combined in a sealed ampoule containing anhydrous dioxane (40 ml) and purged with nitrogen gas. The reaction mixture is heated to 100C for 4 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, filtered through celite, the celite is washed with ethyl acetate, and the resulting filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by flash chromatography (0-50 95 ethyl acetate in hexane) and the required fractions were combined and concentrated to give a light yellow solid (2.32 g, 5.28 mmol, 69 95 yield) . MS (E5I): t/2 441.1 (M-АА1|.

Е. 5-(8-««Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіразиної|2,3-E. 5-(8-"Trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2-іл)-4-метилпіколінонітрил 1-««Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-BIpyrazin-2-yl)-4-methylpicolinonitrile 1-""Trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он (0,721 г, 1,64 ммоль), 5-бром-4-метилпіколінонітрил (0,323 г, 1,64 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,150 г, 0,164 ммоль), триетиламін (0,687 мл, 4,93 ммоль), три-орто-толілфосфін (0,100 г, 0,328 ммоль) і диметилформамід (8 мл) об'єднують в герметизованому реакторі. Азот барботують через реакційну суміш протягом 5 хвилин, і реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрують, концентрують і очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-80 Фо етилацетат в гексанах). Фракції об'єднують і концентрують, одержуючи сиру вказану в заголовку сполуку, яку використовують безпосередньо на наступній стадії (0,607 г, 1,55 ммоль, 94 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 393,5 (М | Кк.Bipyrazin-2(1H)-one (0.721 g, 1.64 mmol), 5-bromo-4-methylpicolinonitrile (0.323 g, 1.64 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (0.150 g, 0.164 mmol) , triethylamine (0.687 mL, 4.93 mmol), tri-ortho-tolylphosphine (0.100 g, 0.328 mmol), and dimethylformamide (8 mL) were combined in a sealed reactor. Nitrogen was bubbled through the reaction mixture for 5 minutes, and the reaction mixture was heated at 100°C for 3 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated, and purified using silica gel column chromatography (0-80% ethyl acetate in hexanes). The fractions were combined and concentrated. , giving the crude title compound, which is used directly in the next step (0.607 g, 1.55 mmol, 94 95 yield). MS (EBI): t/2 393.5 (M | Kk.

Е. 5-(8-««Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-E. 5-(8-"Trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2-іл)-4-метилпіколінамід 5-(8-««Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-Б|піразин- 2-іл)-4-метилпіколінонітрил (0,607 г, 1,55 ммоль), трифтороцтову кислоту (2,0 мл, 26,0 ммоль) і сірчану кислоту (0,5 мл, 9,38 ммоль) об'єднують і нагрівають при 65 "С протягом 1 години. рнBIpyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide 5-(8-"Trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-B|pyrazine-2 -yl)-4-methylpicolinonitrile (0.607 g, 1.55 mmol), trifluoroacetic acid (2.0 mL, 26.0 mmol), and sulfuric acid (0.5 mL, 9.38 mmol) were combined and heated at 65 "C for 1 hour. pH

Зо реакційної суміші доводять до 10, використовуючи карбонат натрію, і одержаний розчин екстрагують етилацетатом (3х15 мл). Органічні шари збирають, сушать над сульфатом магнію, концентрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-100 95 ацетонітрил їж 0,1 95 ТЕА в Н2О -- 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Чисті фракції об'єднують і конденсують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,425 г, 1,04 ммоль, 67 95 вихід). МС (Е5І): т/2 411,5 (М-А1|к. а. (2Д)-М-(диметиламіно)метилен)-5-(8-((транс)-4-метоксициклогексил)-метил)-7-оксо- 5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід 5-(8-««Транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-Б|піразин- 2-іл)-4-метилпіколінамід (0,412 г, 1,00 ммоль), диметилформаміду динеопентилацеталь (1,5 мл) і тетрагідрофуран (10 мл) об'єднують і нагрівають при 85 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують в потоці азоту і поміщають в реактор. Сирий продукт використовують безпосередньо на наступній стадії (0,467 г, 1,00 ммоль, 100 95) вихід). МС (Е5І): т/7 466,6The reaction mixture is diluted to 10 using sodium carbonate, and the resulting solution is extracted with ethyl acetate (3x15 ml). The organic layers are collected, dried over magnesium sulfate, concentrated, and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-100 95 acetonitrile or 0.1 95 TEA in H2O -- 0.1 95 TEA, for 30 minutes). The pure fractions were combined and condensed under reduced pressure and dried under high vacuum to give the title compound as a yellow solid (0.425 g, 1.04 mmol, 67 95 yield). MS (E5I): t/2 411.5 (M-A1|k. a. (2D)-M-(dimethylamino)methylene)-5-(8-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-methyl)- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide 5-(8-"Trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo -5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-B|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide (0.412 g, 1.00 mmol), dimethylformamide dineopentylacetal (1.5 ml) and tetrahydrofuran (10 ml ) are combined and heated at 85 "C for 3 hours. The reaction mixture is concentrated in a stream of nitrogen and placed in a reactor. The crude product is used directly in the next stage (0.467 g, 1.00 mmol, 100 95) yield). MS (E5I ): t/7 466.6

ІМ-АТ|.к.IM-AT|.k.

Н. 1-««Гранс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3- іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он (Д)-М-«(диметиламіно)метилен)-5-(8-((транс)-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2-іл)-4-метилпіколінамід (0,467 г, 1,00 ммоль) додають до оцтової кислоти (б мл). Реакційну суміш охолоджують до 0 "С і по краплях додають гідразин (1,00 мл, 32 ммоль). Реакційну суміш залишають при перемішуванні і нагрівають до 257 протягом 10 хвилин. Реакційну суміш концентрують в потоці азоту в реакторі. Додають воду (5 мл) і продукт збирають фільтруванням і очищають, використовуючи напівпрепаративну ВЕРХ з оберненою фазою (20-70 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТРА в Н2гО «0,1 95 ТРА, протягом 30 хвилин).H. 1-("Grans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4 -dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (D)-M-«(dimethylamino)methylene)-5-(8-((trans)-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7- Oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide (0.467 g, 1.00 mmol) was added to acetic acid (b ml). The reaction mixture is cooled to 0 "C and hydrazine (1.00 mL, 32 mmol) is added dropwise. The reaction mixture is left under stirring and heated to 257 for 10 minutes. The reaction mixture is concentrated under a stream of nitrogen in the reactor. Water (5 mL) is added and the product is collected by filtration and purified using semi-preparative reversed-phase HPLC (20-70 95 acetonitrile with 0.1 95 TPA in H2H2O "0.1 95 TPA, for 30 minutes).

Чисті фракції об'єднують і конденсують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,046 г, 0,106 ммоль, 11 95 вихід). ТН-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 (м.ч.) 8,72 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), (д, У-7,03 Гц, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,08-3,17 (м, 1Н), 2,71-2,76 (м,The pure fractions were combined and condensed under reduced pressure and dried under high vacuum to give the title compound as a yellow solid (0.046 g, 0.106 mmol, 11 95 yield). TN-NMR (400 MHz, METHANOL-a4) 5 (m.h.) 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s , 1H), 4.30 (s, 2H), (d, U-7.03 Hz, 2H), 3.32 (s, ЗН), 3.08-3.17 (m, 1H), 2, 71-2.76 (m,

ЗН), 2,06 (ушир.с, 2Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 1,74 (ушир.с, 2Н), 1,09 (д, 9У-11,32 Гц, 4Н); МС (ЕБІ): т/7 435,5 |М-А1|.ЗН), 2.06 (width s, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.74 (width s, 2H), 1.09 (d, 9U-11.32 Hz , 4H); MS (EBI): t/7 435.5 |М-А1|.

Приклад 7: 1-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он нМ- «іExample 7: 1-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-on nM- "i

Ї иShe and

М. М. ло охM. M. lo oh

МТМ ннMTM nn

А. Етил-2-(5-бром-3-(ізопропіламіно)піразин-2-іламіно)ацетатA. Ethyl 2-(5-bromo-3-(isopropylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate

Суміш етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетату (див. приклад 6.В) (1,5 г, 4,43 ммоль), ізопропіламіну (0,17 г, 4,87 ммоль), М, М-діїззопропілетиламіну (1,14 г, 8,84 ммоль) і диметилсульфоксиду (10 мл) в реакційній ампулі нагрівають на масляній бані при 150 С протягом 16 годин. Після охолоджування до кімнатної температури одержану суміш виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють при зниженому тиску і очищають, використовуючи хроматографічну колонку з силікагелем (10-20 95 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (780 мг, 55,7 95 вихід). МС (ЕБІ): пт/2 316,9 (Ма-1| к.A mixture of ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (see example 6.B) (1.5 g, 4.43 mmol), isopropylamine (0.17 g, 4.87 mmol), M, M-diisopropylethylamine (1.14 g, 8.84 mmol) and dimethyl sulfoxide (10 ml) in a reaction ampoule are heated in an oil bath at 150 C for 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, evaporated under reduced pressure and purified using a silica gel chromatography column (10-20 95 ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound (780 mg, 55.7 95 yield). MS (EBI): pt/2 316.9 (Ma-1 | k.

В. 7-Бром-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онB. 7-Bromo-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

Суміш етил-2-(5-бром-3-(зопропіламіно)піразин-2-іламіно)дацетату (780 мг, 2,26 ммоль), метанолу (5 мл) і ТРА (10 мл) в герметизованому реакторі продувають азотом, запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 90 "С на масляній бані протягом 16 годин. Одержану суміш розбавляють метанолом, і розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (10 мл) і розчинник знов видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (10 мл) і бікарбонат натрію. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі до досягнення рн-б (у воді), розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають воду (20 мл). Одержану суміш екстрагують метиленхлоридом (3х20 мл). Органічний шар сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують, одержуючи сирий продукт, і очищають, використовуючи хроматографічну колонку з силікагелем (10-20 95 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (360 мг, 39,4 95 вихід).A mixture of ethyl 2-(5-bromo-3-(isopropylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate (780 mg, 2.26 mmol), methanol (5 ml) and TPA (10 ml) in a sealed reactor is purged with nitrogen, sealed , stirred intensively and heated at 90 "C in an oil bath for 16 hours. The resulting mixture was diluted with methanol, and the solvent was removed under reduced pressure. Methanol (10 ml) was added and the solvent was again removed under reduced pressure. Methanol (10 ml) and bicarbonate were added sodium. The resulting mixture is stirred at room temperature until reaching pH-b (in water), the solvent is removed under reduced pressure. Water (20 ml) is added. The resulting mixture is extracted with methylene chloride (3x20 ml). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, yielding a crude product and purified using a silica gel chromatography column (10-20 95 ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound (360 mg, 39.4 95 yield).

С. 1-Ізопропіл-7-«триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он 7-Бром-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Ііпіразин-2(1Н)-он (0,5 г, 1,844 ммоль), гексаметилдіолово (0,725 г, 2,213 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,213 г, 0,184C. 1-Isopropyl-7-trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one 7-Bromo-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3 -b|Hipyrazin-2(1H)-one (0.5 g, 1.844 mmol), hexamethyldiol (0.725 g, 2.213 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.213 g, 0.184

Зо ммоль) і 1,4-діоксан (3 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою.Zo mmol) and 1,4-dioxane (3 ml) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer.

Газоподібний азот барботують через розчин. Посудину запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 С протягом 2 годин. Одержану каламутну чорну суміш розбавляють етилацетатом, фільтрують, і фільтрувальний коржик ретельно промивають етилацетатом.Nitrogen gas is bubbled through the solution. The vessel is sealed, intensively stirred and heated at 100 C for 2 hours. The obtained cloudy black mixture is diluted with ethyl acetate, filtered, and the filter cake is thoroughly washed with ethyl acetate.

Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову флеш-хроматографію на силікагелі (20-80 906 етилацетат в гексанах), одержуючи цільовий продукт (0,49 г, 1,38 ммоль, 75 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору. МС (ЕБ5І): т/2 357,4 |Ма2|к.The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure and purified using flash column chromatography on silica gel (20-80 906 ethyl acetate in hexanes) to give the target product (0.49 g, 1.38 mmol, 75–95 yield) as a yellow solid. white color MS (EB5I): t/2 357.4 |Ma2|k.

Ор. 4-Бром-2-фтор-5-метилбензамідOr. 4-Bromo-2-fluoro-5-methylbenzamide

Розчин 4-бром-2-фтор-5-метилбензонітрилу (40 г, 190 ммоль) в суміші сірчаної кислоти (98 95) і ТРА (об./06. - 4:11, 480 мл) перемішують при 80 "С протягом 16 годин. Після того, як одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, суміш виливають в льодяну воду.A solution of 4-bromo-2-fluoro-5-methylbenzonitrile (40 g, 190 mmol) in a mixture of sulfuric acid (98 95) and TPA (vol./06. - 4:11, 480 ml) is stirred at 80 "C for 16 After the resulting mixture is cooled to room temperature, the mixture is poured into ice water.

Одержаний залишок збирають фільтруванням, промивають водою і сушать при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (41 г, 95 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (Е5І): т/2 232,0 (Мак.The resulting residue was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (41 g, 95 95 yield) as a white solid. MS (E5I): t/2 232.0 (Mak.

Е. 4-Бром-М-((диметиламіно)метилен)-2-фтор-5-метилбензамідE. 4-Bromo-M-((dimethylamino)methylene)-2-fluoro-5-methylbenzamide

Розчин 4-бром-2-фтор-5-метилбензаміду (20 г, 86 ммоль) в М, М-диметилформаміду диметилацеталі (200 мл) перемішують при 100 С в атмосфері азоту протягом З годин.A solution of 4-bromo-2-fluoro-5-methylbenzamide (20 g, 86 mmol) in M, M-dimethylformamide dimethyl acetal (200 ml) was stirred at 100 C under nitrogen for 3 hours.

Одержану суміш концентрують і сушать, одержуючи цільовий продукт (24,6 г, 95 95 вихід) у вигляді масла жовтого кольору, яке використовують на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕБІ): пп/2 287,0 |(М-1| Кк.The resulting mixture was concentrated and dried to give the target product (24.6 g, 95 95 yield) as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. MS (EBI): pp/2 287.0 |(M-1| Kk.

Е. 3-(4-Бром-2-фтор-5-метилфеніл)-1 Н-1,2,4-триазолE. 3-(4-Bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazole

До розчину 4-бром-М-((диметиламіно)метилен)-2-фтор-5-метилбензаміду (24,6 г, 862 ммоль) в оцтовій кислоті (200 мл) по краплях додають гідразингідрат (25 мл, 0,70 моль) при 0 С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш фільтрують, промивають водою (3х500 мл) і сушать при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15 г, 68 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (Е5І): Іт/2 256,0 М-А1|к. а. 3-(4-Бром-2-фтор-5-метилфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазолHydrazine hydrate (25 ml, 0.70 mol) was added dropwise to a solution of 4-bromo-M-((dimethylamino)methylene)-2-fluoro-5-methylbenzamide (24.6 g, 862 mmol) in acetic acid (200 ml) ) at 0 C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting mixture was filtered, washed with water (3x500 ml) and dried under reduced pressure, obtaining the title compound (15 g, 68 95 yield) as a white solid. MS (E5I): It/2 256.0 M-A1|k. and. 3-(4-Bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazole

Розчин 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)-1Н-1,2,4--риазолу (15 г, 60 ммоль), толуол-4- сульфонової кислоти (2,0 г, 12 ммоль) і 3,4-дигідро-2Н-пірану (20 г, 240 ммоль) в тетрагідрофурані (200 мл) перемішують при 80 С в атмосфері азоту протягом 15 годин.A solution of 3-(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)-1H-1,2,4-riazole (15 g, 60 mmol), toluene-4-sulfonic acid (2.0 g, 12 mmol) and 3,4-dihydro-2H-pyran (20 g, 240 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) were stirred at 80 C under a nitrogen atmosphere for 15 hours.

Одержану суміш концентрують і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (1-25 95 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи захищений триазольний продукт (15 г, 75 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.) 8,83 (с, 1Н), 7,96 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,61 (дд, 9У1-2,4 Гц, 92-9,6 Гц, 1Н), 3,96 (д,The resulting mixture was concentrated and purified using a silica gel column (1-25 95 ethyl acetate in petroleum ether) to give the protected triazole product (15 g, 75 95 yield) as a white solid. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ab): b (m.h.) 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, U-7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, 9U-10.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, 9U1-2.4 Hz, 92-9.6 Hz, 1H), 3.96 (d,

У-1,6 Гц, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,00 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н); МС (ЕБІ): т/2 340,0 ІМ-А1|к.U-1.6 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.36 (s, ЗН), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 ( m, 2H); MS (EBI): t/2 340.0 IM-A1|k.

Н. 1-(5-Фтор-2-метил-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-1- ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он 1-Ізопропіл-7-«(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (300 мг, 0,84 ммоль), 3-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол (428 мг, 1,26 ммоль) і біс(трифенілфосфін)паладій(І)дихлорид (56 мг, 0,08 ммоль) об'єднують в М, М- диметилформаміді (5 мл). Одержану суміш дегазують і нагрівають при 140 "С в атмосфері азоту протягом З годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують, і одержаний фільтрат розділяють між етилацетатом (15 мл) і водою (15 мл). Органічний шар виділяють, і водний шар екстрагують етилацетатом (2х10 мл). Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи препаративну ТШХ (1595 метанол в дихлорметані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (200 мг, вихід 52 95) у вигляді твердої речовини.H. 1-(5-Fluoro-2-methyl-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-1- isopropyl -3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one 1-Isopropyl-7-«(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-one (300 mg, 0.84 mmol), 3-(4-bromo-2-fluoro-5-methylphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4 -triazole (428 mg, 1.26 mmol) and bis(triphenylphosphine)palladium(I) dichloride (56 mg, 0.08 mmol) are combined in M,M-dimethylformamide (5 mL). The resulting mixture is degassed and heated at 140 °C under nitrogen for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered, and the resulting filtrate is partitioned between ethyl acetate (15 mL) and water (15 mL). The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted ethyl acetate (2 x 10 mL).The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified using preparative TLC (1595 methanol in dichloromethane) to give the title compound (200 mg, yield 52 95) as solid matter.

І. 7-(5-Фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-I. 7-(5-Fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-

Б|Іпіразин-2(1 Н)-онB|Ipyrazine-2(1H)-one

Розчин 1-(5-фтор-2-метил-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-1- ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (200 мг, 0,44 ммоль) в метанольномуA solution of 1-(5-fluoro-2-methyl-4-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-1-isopropyl- 3,4-Dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (200 mg, 0.44 mmol) in methanol

Зо розчині гідрохлориду (20 мл, 2М) перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі.The hydrochloride solution (20 ml, 2M) was stirred for 5 hours at room temperature.

Реакційну суміш розбавляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25 мл), і водну суміш екстрагують етилацетатом (2х25 мл). Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують, випарюють при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (50-100 95 етилацетат в петролейному ефірі). Потрібні фракції об'єднують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (75 мг, 46 Фо вихід). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46): 6 (м.ч.) 14,25 (ушир.с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-7,2, 6Н); МС (ЕБІ): т/: 368,2The reaction mixture was diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (25 ml), and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered, evaporated under reduced pressure and purified using a silica gel column (50-100 95 ethyl acetate in petroleum ether). The required fractions are combined and concentrated under reduced pressure, obtaining the title compound (75 mg, 46 Fo yield). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-a46): 6 (m.h.) 14.25 (lat.s, 1H), 8.20 (lat.s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.43 (s, ЗН), 1.44 (d , 9-7.2, 6H); MS (EBI): t/: 368.2

ІМ-АТ|.к.IM-AT|.k.

Приклад 8: 7Т-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1'Н-спіро|циклопропан-1,2'- піразино|2,3-Б|піразин(|-3'4'Н)-он гExample 8: 7T-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1'H-spiro|cyclopropane-1,2'-pyrazino|2,3-B |pyrazine(|-3'4'H)-one g

ОСOS

М М (в)M M (in)

НN

А. Трет-бутил-1-(3,5-дибромпіразин-2-ілкарбамоїл)циклопропілкарбамат 1,1-Карбонілдіїмідазол (4,37 г, 27,0 ммоль) додають до перемішуваного розчину 1-(трет- бутоксикарбоніламіно)уциклопропанкарбонової кислоти (4,93 г, 24,50 ммоль) в М, М- диметилформаміді (6 мл) і дихлорометані (12 мл) при кімнатній температурі. Одержану прозору жовту суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 4 годин.A. tert-Butyl-1-(3,5-dibromopyrazin-2-ylcarbamoyl)cyclopropylcarbamate 1,1-Carbonyldiimidazole (4.37 g, 27.0 mmol) was added to a stirred solution of 1-(tert-butoxycarbonylamino)ucyclopropanecarboxylic acid ( 4.93 g, 24.50 mmol) in M,M-dimethylformamide (6 mL) and dichloromethane (12 mL) at room temperature. The resulting clear yellow mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 4 hours.

Додають М, М-дізопропілетиламін (8,54 мл, 49,0 ммоль), потім додають 3,5-дибромпіразин-2- амін (9,29 г, 36,8 ммоль). Одержану суміш нагрівають при 50 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 60 годин. Одержану суміш розбавляють етилацетатом і промивають водою. Шари розділяють, і органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску.M,M-diisopropylethylamine (8.54 mL, 49.0 mmol) was added, followed by 3,5-dibromopyrazin-2-amine (9.29 g, 36.8 mmol). The resulting mixture is heated at 50 "C under reflux under a nitrogen atmosphere for 60 hours. The resulting mixture is diluted with ethyl acetate and washed with water. The layers are separated, and the organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

Залишок поміщають в дихлорометан і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (Віоїаде) (5-60 95 етилацетат в гексані). Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднують і концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 15 95 етилацетатом в гексані і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (5,349 г, 12,27 ммоль, 50 Фо вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. /Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б (м.ч.) 9,92 (ушир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,34-1,40 (м, 2Н), 1,02-1,09 (м, 2Н);The residue is taken up in dichloromethane and purified using flash chromatography (Vioiade) (5-60 95 ethyl acetate in hexane). Fractions containing the desired product are combined and concentrated under reduced pressure. The residue was thoroughly triturated with 15 95 ethyl acetate in hexane and dried under high vacuum to give the target product (5.349 g, 12.27 mmol, 50 Fo yield) as an off-white solid. /H-NMR (400 MHz, DMSO-a6) b (m.h.) 9.92 (width s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 (width s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.02-1.09 (m, 2H);

МС (ЕБ5І): т/2 437,3 |Ма-1|ж, 459,1 |(М--Ма|..MS (EB5I): t/2 437.3 |Ma-1|w, 459.1 |(M--Ma|..

В. 1-Аміно-М-(3,5-дибромпіразин-2-ілуциклопропанкарбоксаміду бістрифторацетатB. 1-Amino-M-(3,5-dibromopyrazine-2-yl cyclopropanecarboxamide bistrifluoroacetate

ТЕА (6,02 мл, 78 ммоль) додають до перемішуваної суміші трет-бутил-1-(3,5-дибромпіразин- 2-ілкарбамоїл)циклопропілкарбамату (3,410 г, 7,82 ммоль) в дихлорометані (20 мл). Одержаний прозорий розчин жовтого кольору перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Всі леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у високому вакуумі при 40 "С, одержуючи цільовий продукт (4,42 г, 7,85 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді воскоподібної твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕБІ): т/2 337,1 (МА-1|к.TEA (6.02 mL, 78 mmol) was added to a stirred mixture of tert-butyl-1-(3,5-dibromopyrazin-2-ylcarbamoyl)cyclopropylcarbamate (3.410 g, 7.82 mmol) in dichloromethane (20 mL). The resulting transparent yellow solution is stirred at room temperature for 4 hours. All volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dried under high vacuum at 40 °C to give the target product (4.42 g, 7.85 mmol, 100 95 yield) as a yellow waxy solid. MS (ESI): t/2 337.1 (MA-1|k.

С. 7-Бром-1'Н-спіроЇциклопропан-1,2"-піразино|2,3-б|піразин|-З3'ЄН)-он 1-Аміно-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)уциклопропанкарбоксаміду бістрифторацетат (0,394 г, 0,700 ммоль), М, М-діїзопропілетиламін (0,610 мл, 3,50 ммоль) і 1,4-діоксан (6 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Одержану суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 110 "С протягом 2 годин. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в ДМСО і метанолі, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-65 95 ацетонітрил Ж 0,195 ТЕА у воді жї- 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,141 г, 0,553 ммоль, 79 95 вихід) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 11,27 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 1,29-1,38 (м, 2Н), 0,91-1,01 (м, 2Н); МС (ЕБІ): т/72 255,1 (МІ, 257,0 (М-2І.C. 7-Bromo-1'H-spiroYcyclopropan-1,2"-pyrazino|2,3-b|pyrazin|-3'EN)-one 1-Amino-M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl )ucyclopropanecarboxamide bistrifluoroacetate (0.394 g, 0.700 mmol), M,M-diisopropylethylamine (0.610 mL, 3.50 mmol), and 1,4-dioxane (6 mL) were combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer. The system was purged with nitrogen. The resulting the mixture is sealed, intensively stirred and heated at 110 "C for 2 hours. Volatile substances are removed under reduced pressure. The residue is dissolved in DMSO and methanol, filtered and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-65 95 acetonitrile W 0.195 TEA in water-0.1 95 TEA, for 30 minutes). The fractions containing the target product are combined, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and most of the solvent is removed under reduced pressure. The solid was collected using vacuum filtration, washed thoroughly with water and dried under high vacuum to give the target product (0.141 g, 0.553 mmol, 79 95 yield) as a pale yellow solid. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ab) b (m.h.) 11.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 1.29-1 .38 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 2H); MS (EBI): t/72 255.1 (MI, 257.0 (M-2I.

О. Трифторацетат 7-(2-метил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)- 1Т"Н-спіро(циклопропан-1 2'-піразино|2,3-б|піразин|-3'Є4"Н)-ону 3-(3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-O. Trifluoroacetate 7-(2-methyl-4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-1T"H-spiro( cyclopropane-1 2'-pyrazino|2,3-b|pyrazin|-3'E4"H)-one 3-(3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-

Зо іл)-4Н-1,2,4-триазол (див. приклад 2.С) (0,201 г, 0,545 ммоль), 7"-бром-1'"Н-спіроЇциклопропан- 1,2'-піразино|2,3-Б|піразин(|-3'Є4Н)-он (0,139 г, 0,545 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладій(Ії), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,045 г, 0,054 ммоль), карбонат натрію (1М у воді, 1,635 мл, 1,635 ммоль), 1,4-діоксан (1,2 мл) і ізопропанол (0,4 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою. Систему продувають азотом. Одержану суміш герметизують, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 С протягом 1 години. Одержану суміш розбавляють водою і тричі екстрагують дихлорометаном. Об'єднані органічні фракції концентрують при зниженому тиску. Залишок поміщають в ДМСО і метанол, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (20-70 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТЕА у воді ж 0,1 95 ТРА, протягом 30 хвилин).Zoyl)-4H-1,2,4-triazole (see example 2.C) (0.201 g, 0.545 mmol), 7"-bromo-1'"H-spiroYcyclopropane-1,2'-pyrazino|2, 3-B|pyrazine(|-3'E4H)-one (0.139 g, 0.545 mmol), P,T- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), complex with dichloromethane (1:1) (0.045 g, 0.054 mmol), carbonate sodium (1M in water, 1.635 mL, 1.635 mmol), 1,4-dioxane (1.2 mL) and isopropanol (0.4 mL) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer. The system is purged with nitrogen. The resulting mixture is hermetically sealed, intensively stirred and heated at 100 C for 1 hour. The resulting mixture is diluted with water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic fractions are concentrated under reduced pressure. The residue is placed in DMSO and methanol, filtered and purified using preparative reversed-phase HPLC (20-70 95 acetonitrile and 0.1 95 TEA in water and 0.1 95 TPA, for 30 minutes).

Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску.Fractions containing the target product are combined, and the solvent is removed under reduced pressure.

Одержаний залишок сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,109 г, 0,205 ммоль, 38 95 вихід) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору. МС (Е51І): птп/2 418,4 МАТ | к.The resulting residue was dried under high vacuum to give the target product (0.109 g, 0.205 mmol, 38 95 yield) as an orange solid. MS (E51I): ptp/2 418.4 MAT | to

Е. 7-(2-Метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1"Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразиної|2,3-E. 7-(2-Methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1"H-spiroYcyclopropane-1 2'-pyrazine|2,3-

Б|піразин|-З3'ЄН)-он бн хлористоводневу кислоту у воді (0,171 мл, 1,025 ммоль) додають до перемішуваної суміші трифторацетату 7-(2-метил-4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)- 1"Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразиної2,3-В|Іпіразин|-3'Є4Н)-ону (0,109 г, 0,205 ммоль) в етанолі (4 мл) при 80 "С. Одержану суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Одержану суміш фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-60 95 ацетонітрил Ж 0,195 ТЕА у воді ї- 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують, нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і сушать у високому вакуумі при 45 С, одержуючи цільовий продукт (0,027 г, 0,079 ммоль, 39 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.) 11,22 (ушир.с, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-7,81 Гу, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (ушир.с, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 1,29-1,38 (м, 2Н), 0,95-1,04 (м, 2Н); МС (ЕІ): т/7 334,2 Ма | Кк.B|pyrazin|-Z3'EN)-one bn hydrochloric acid in water (0.171 mL, 1.025 mmol) was added to a stirred mixture of 7-(2-methyl-4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) trifluoroacetate )-4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-1"H-spiroYcyclopropane-1 2'-pyrazine2,3-B|Ipyrazine|-3'E4H)-one (0.109 g, 0.205 mmol) in ethanol (4 ml) at 80 "С. The resulting mixture is intensively stirred and heated at 80 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 30 minutes. The resulting mixture is filtered and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-60 95 acetonitrile W 0.195 TEA in water and - 0.1 95 TEA, for 30 minutes). Fractions containing the target product were combined, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and most of the solvent was removed under reduced pressure. The solid was collected using vacuum filtration, washed thoroughly with water, and dried under high vacuum at 45 C to give the target product (0.027 g, 0.079 mmol, 39 95 yield) as a yellow solid.1H-NMR (400 MHz, DMSO-ab) 5 (mol) 11.22 (lat.s , 1H), 8.63 (width, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, 9U-7.81 Gu, 1H), 7.62 (s, 1H), 7 ... , 2H); MS (EI): t/7 334.2 Ma | Kk.

Приклад 9: 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс)-4-метоксициклогексил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онExample 9: 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-bo dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2( 1H)-on

То нор сиYou're crazy

Ма М М шо оMa M M sho o

М М ннM M nn

А. Етил-2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламіно)піразин-2-іламіно)дацетатA. Ethyl 2-(5-bromo-3-(trans-4-methoxycyclohexylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетат (див. приклад 6.В) (30,0 г, 88 ммоль), транс-4- метоксициклогексанамін (17,15 г, 133 ммоль), М, М-діізопропілетиламін (30,8 мл, 177 ммоль) і диметилсульфоксид (70,8 мл) об'єднують в реакційній ампулі з магнітною мішалкою і нагрівають на масляній бані при 150 С протягом 16 годин при перемішуванні. Одержану суміш розбавляють етилацетатом, і леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі на Віоїаде 5Р1 (1295 етилацетат в гексанах). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 5 95 етилацетатом в гексані. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають гексаном і сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,37 г, 39,7 ммоль, 44,8 95 вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ЕІ): т/2 387,0 (МІК, 389,0 М--2|.Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (see example 6.B) (30.0 g, 88 mmol), trans-4-methoxycyclohexaneamine (17.15 g, 133 mmol), M , M-diisopropylethylamine (30.8 ml, 177 mmol) and dimethyl sulfoxide (70.8 ml) are combined in a reaction vial with a magnetic stirrer and heated in an oil bath at 150 C for 16 hours with stirring. The resulting mixture is diluted with ethyl acetate, and volatile substances are removed under reduced pressure. The residue is purified using silica gel chromatography on Vioiade 5P1 (1295 ethyl acetate in hexanes). Fractions containing the target product are combined and organic volatiles are removed under reduced pressure. The residue is thoroughly triturated with 5 95 ethyl acetate in hexane. The solid was collected using vacuum filtration, washed with hexane, and dried in vacuo to afford the title compound (15.37 g, 39.7 mmol, 44.8 95 yield) as an off-white solid. MS (EI): t/2 387.0 (MIC, 389.0 M--2|.

В. 7-Бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1 Н)-онB. 7-Bromo-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one

Наступну реакцію проводять, розподіляючи реакційну суміш в три окремі запаяні ампули, і обробляють окремо. Речовину потім об'єднують з подальшим очищенням. Етил-2-(5-бром-3- (транс-4-метоксициклогексиламіно)піразин-2-іламіно)ацетат (10 г, 25,7 ммоль), метанол (10,5 мл, 259 ммоль) і ТЕА (100 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою.The next reaction is carried out by dividing the reaction mixture into three separate sealed ampoules and processed separately. The substance is then combined with further purification. Ethyl 2-(5-bromo-3-(trans-4-methoxycyclohexylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate (10 g, 25.7 mmol), methanol (10.5 mL, 259 mmol) and TEA (100 mL) ) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer.

Систему продувають азотом і одержану суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 90 "С на масляній бані протягом 18,5 годин. Одержану суміш розбавляють метанолом і весь розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (100 мл) і знов весь розчинник видаляють при зниженому тиску. Додають метанол (100 мл) і бікарбонат натрію (12,4 г, 147 ммоль). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі до досягнення рн-б (у воді).The system is purged with nitrogen and the resulting mixture is sealed, intensively stirred and heated at 90 "С in an oil bath for 18.5 hours. The resulting mixture is diluted with methanol and all the solvent is removed under reduced pressure. Methanol (100 ml) is added and all the solvent is removed again under reduced pressure. pressure. Methanol (100 mL) and sodium bicarbonate (12.4 g, 147 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature until reaching pH-b (in water).

Одержану суміш концентрують майже досуха. Додають воду (100 мл). Одержану тверду частину коричневого кольору збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, і промивають водою. Коричневу тверду частину розчиняють в гарячому метанолі і ацетонітрилі ії очищають,The resulting mixture is concentrated almost to dryness. Add water (100 ml). The resulting brown solid was collected using vacuum filtration and washed with water. The brown solid part is dissolved in hot methanol and acetonitrile and purified,

Зо використовуючи колонку С18 з оберненою фазою для флеш-хроматографії (20-100 95 ацетонітрил у воді). Фракції, що містять потрібний продукт, об'єднують і концентрують майже досуха при зниженому тиску. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, промивають водою і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (4,88 г, 14,3 ммоль, 55 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору. 1 Н-Z using a C18 reversed-phase column for flash chromatography (20-100 95 acetonitrile in water). Fractions containing the desired product are combined and concentrated almost to dryness under reduced pressure. The solid was collected using vacuum filtration, washed with water and dried under high vacuum to give the target product (4.88 g, 14.3 mmol, 55 95 yield) as a tan solid. 1 H-

ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.) 7,71 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 4,66 (тт, У-3,61, 12,20 Гц, 1Н), 4,07 (д, 91,56 Гу, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,06-3,17 (м, 1Н), 2,42 (кв.д, У-3,51, 12,89 Гц, 2Н), 2,10 (д, У-10,93NMR (400 MHz, DMSO-ab) 5 (m.h.) 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.66 (tt, U-3.61, 12.20 Hz , 1H), 4.07 (d, 91.56 Gu, 2H), 3.25 (s, ЗН), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.42 (q.d, U- 3.51, 12.89 Hz, 2H), 2.10 (d, U-10.93

Гц, 2Н), 1,61 (д, 9У-10,93 Гц, 2Н), 1,10-1,24 (м, 2Н); МС (Е5І): т/: 341,3 (МІЖ, 343,1 (Мк. с. 1-(6--2-Гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он 2-(5-(«Триметилстаніл)піридин-2-ілупропан-2-ол (див. приклад 5.Е) (9,43 г, 31,4 ммоль), 7- бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он (10,02 г, 29,4 ммоль), аддукт (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію(іІї) і дихлорометану (2,398 г, 2,94 ммоль) і М, М-диметилформамід (25 мл) об'єднують в круглодонній колбі з магнітною мішалкою. Повітря в колбі відкачують, створюючи вакуум, потім тричі заповнюють колбу газоподібним азотом. Одержану суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 120"7С в атмосфері азоту протягом 35 хвилин. Одержану суміш очищають, використовуючи флеш- хроматографію, розділивши на 4 окремі колонки (2-15 9о метанол в дихлорметані). Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Одержану суміш очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (20-40 906 ацетонітрил ж- 0,1 956 ТРА у воді ж 0,1 96 ТЕА, протягом 30 хвилин), розділивши на 6 партій. Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і весь ацетонітрил і деяку кількість води видаляють при зниженому тиску при 25 "С. Розчин жовтого кольору, що залишився, поміщають на 50 г іонообменної смоли 5бігаїйа-ХС від Рпепотепех. Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і потім 5 95 гідроксидом амонію в метанолі.Hz, 2H), 1.61 (d, 9U-10.93 Hz, 2H), 1.10-1.24 (m, 2H); MS (E5I): t/: 341.3 (IN, 343.1 (Mc. p. 1-(6--2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4- methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one 2-(5-("Trimethylstanyl)pyridin-2-ylpropan-2-ol (see example 5.E) (9, 43 g, 31.4 mmol), 7-bromo-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one (10.02 g, 29 .4 mmol), the adduct of (|1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(III) and dichloromethane (2.398 g, 2.94 mmol) and M,M-dimethylformamide (25 mL) are combined in a round-bottomed flask with a magnetic stirrer. Air the flask is pumped out, creating a vacuum, then the flask is filled three times with gaseous nitrogen. The resulting mixture is intensively stirred and heated at 120"7С in a nitrogen atmosphere for 35 minutes. The resulting mixture is purified using flash chromatography, separating it into 4 separate columns (2-15 9о methanol in dichloromethane). Fractions containing the target product are combined and most of the solvent is removed under reduced pressure. The resulting mixture is purified using using preparative reversed-phase HPLC (20-40 906 acetonitrile w- 0.1 956 TPA in water w 0.1 96 TEA, for 30 minutes), dividing into 6 batches. The fractions containing the target product are combined, and all the acetonitrile and some water are removed under reduced pressure at 25 "C. The remaining yellow solution is placed on 50 g of the ion exchange resin 5bigaiia-XS from Rpepotepeh. The column is washed successively with water, acetonitrile, methanol and then 5 95 ammonium hydroxide in methanol.

Продукт, елюйований 5 905 гідроксидом амонію в метанолі, промивають і концентрують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (4,85 г, 12,20 ммоль, 42 9о вихід) у вигляді пінистої твердої речовини рожевого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 9,03 (д, 9У-1,56 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,24 (дд, 9У-2,34, 8,20 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-7,81 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,90 (тт, У-3,71, 12,10 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,20 (тт, уУ-4,00, 10,84 Гу, 1Н), 2,58 (кв.д, У-2,93, 12,82 Гц, 2Н), 2,14 (д, 9У-10,15 Гц, 2Н), 1,68 (д, 9У-10,93 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,17-1,35 (м, 2Н); МС (Е51): т/7 398,3 |Ма-1|к. Т.пл. 196-198 "С (без поправки). р. 7-(6--2-Гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (альтернативний підхід)The product, eluted with 5,905 ammonium hydroxide in methanol, was washed and concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum to give the target product (4.85 g, 12.20 mmol, 42 90 yield) as a pink foamy solid. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ab) b (m.h.) 9.03 (d, 9U-1.56 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (dd, 9U -2.34, 8.20 Hz, 1H), 7.74 (d, 9U-7.81 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.90 (tt, U-3.71, 12.10 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (s, ZN), 3.20 (tt, uU-4.00, 10.84 Gu, 1H), 2.58 (sq.d, U-2.93, 12.82 Hz, 2H), 2.14 (d, 9U-10.15 Hz, 2H), 1.68 (d, 9U -10.93 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.17-1.35 (m, 2H); MS (E51): t/7 398.3 |Ma-1|k. T.pl. 196-198 "С (without correction). r. 7-(6--2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one (alternative approach)

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)дацетат (1 екв.) і транс-4-метоксициклогексанаміну гідрохлорид (1,5 екв.), ММР і СІРЕА об'єднують і нагрівають до 127 "С і витримують при вказаній температурі протягом 18 годин. Після завершення реакції одержану суміш охолоджують до 35"С протягом 4 годин. Одержаний розчин переносять в суміш етилацетату і 5 96 сольового розчину. Водний шар видаляють, і органічний шар промивають послідовно 5905 сольовим розчином і водою. Органічний шар концентрують до невеликого об'єму, використовуючи вакуумну перегонку, охолоджують до кімнатної температури, і тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Одержану тверду частину промивають, використовуючи МТВЕ, і продукт сушать у вакуумному термостаті, одержуючи 41 95 вихід етил- 2-(5-бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламіно)піразин-2-іламіно)дацетату. Суміш /етил-2-(5- бром-3-(транс-4-метоксициклогексиламіно)піразин-2-іламіно)дацетату (1 екв), води і 8595 фосфорної кислоти (3:11) нагрівають до 80 С протягом 1 години. Нагрівання підтримують протягом 18 годин для досягнення завершення реакції. Після завершення реакції одержану суміш охолоджують до 25"С і фільтрують, одержуючи сирий продукт у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Тверду речовину, що залишилася, промивають водою, суспендують у воді і фільтрують. Тверду частину промивають водою до досягнення рн одержаного фільтрату між 4 і 8. Одержану речовину сушать у вакуумі, одержуючи 89 95 вихід 7- бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону. 1-Бром-1- (транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (1 екв.), 5-(4,4,5,5-Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (1 eq.) and trans-4-methoxycyclohexanamine hydrochloride (1.5 eq.), MMP and SIREA are combined and heated to 127 "С and kept at the indicated temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the resulting mixture is cooled to 35"C for 4 hours. The resulting solution is transferred to a mixture of ethyl acetate and 5 96 saline solution. The aqueous layer is removed and the organic layer is washed successively with 5905 saline and water. The organic layer is concentrated to a small volume using vacuum distillation, cooled to room temperature, and the solid is collected using vacuum filtration. The resulting solid is washed using MTBE and the product is dried in a vacuum thermostat to give a 41 95 yield of ethyl 2-(5-bromo-3-(trans-4-methoxycyclohexylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate. A mixture of /ethyl-2-(5-bromo-3-(trans-4-methoxycyclohexylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate (1 eq), water and 8595 phosphoric acid (3:11) is heated to 80 C for 1 hour. Heating is maintained for 18 hours to complete the reaction. After completion of the reaction, the resulting mixture is cooled to 25"C and filtered, obtaining the crude product in the form of a yellow-brown solid. The remaining solid is washed with water, suspended in water and filtered. The solid part is washed with water until the pH of the filtrate obtained is between 4 and 8. The obtained substance is dried in a vacuum, obtaining 89 95 yield of 7-bromo-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one. 1 -Bromo-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (1 equiv.), 5-(4,4,5,5-

Зо тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-(2-(триметилсилілокси)пропан-2-іл)упіридин (1 екв.), карбонат натрію (З екв.) і РаСІ2(АтРНІо5)2 (0,003 екв.) об'єднують в ізопропанолі і нагрівають при 70 С протягом 1,5 години. В результаті стандартної обробки і очищення одержують захищену сполуку з 93 95 виходом.Zo tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(2-(trimethylsilyloxy)propan-2-yl)pyridine (1 equiv.), sodium carbonate (3 equiv.) and PaCl2(AtRNIo5)2 (0.003 equiv.) are combined in isopropanol and heated at 70 C for 1.5 hours. As a result of standard processing and purification, the protected compound is obtained in 93 95 yield.

Видалення захисних груп, використовуючи стандартні умови для видаленняRemoval of protecting groups using standard removal conditions

З5 триметилсилільних груп, і виділення приводить до одержання вказаної в заголовку сполуки.C5 trimethylsilyl groups, and isolation leads to the title compound.

Альтернативно, етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетат (1 екв.) і 0 транс-4- метоксициклогексанаміну гідрохлорид (1,5 екв.), ММР і СІРЕА об'єднують і нагрівають до 125 С і витримують при вказаній температурі протягом 18 годин. Після завершення реакції одержану суміш охолоджують до кімнатної температури і переносять в суміш етилацетату і водного розчину хлориду натрію. Водний шар видаляють, і органічний шар промивають послідовно водним розчином хлориду натрію і водою. Органічний шар концентрують, використовуючи вакуумну перегонку, до невеликого об'єму, охолоджують до температури навколишнього середовища і тверду частину збирають і сушать, одержуючи етил-2-(5-бром-3-(транс-4- метоксициклогексиламіно)піразин-2-іламіно)ацетат. Суміш етил-2-(5-бром-3-(транс-4- метоксициклогексиламіно)піразин-2-іламіно)ацетату (1 екв.), води (161 екв.) і 85 96 фосфорної кислоти (16,5 екв.) нагрівають при 80 "С. Після завершення реакції одержану суміш охолоджують до 25 "С, фільтрують і тверду частину промивають водою. Тверду частину знов суспендують у воді, і фільтрування і промивання повторюють. Одержану речовину сушать, одержуючи /7-бром-1-(трансо-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он. 7-Бром-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он (1 екв.), 2-(5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-ілупропан-2-ол (1,08 екв.) іAlternatively, ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (1 eq.) and 0 trans-4-methoxycyclohexaneamine hydrochloride (1.5 eq.), MMP, and SIREA are combined and heated to 125 C and kept at the specified temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the resulting mixture is cooled to room temperature and transferred to a mixture of ethyl acetate and an aqueous solution of sodium chloride. The aqueous layer is removed, and the organic layer is washed successively with an aqueous solution of sodium chloride and water. The organic layer is concentrated using vacuum distillation to a small volume, cooled to ambient temperature and the solid is collected and dried to give ethyl 2-(5-bromo-3-(trans-4-methoxycyclohexylamino)pyrazin-2-ylamino )acetate. A mixture of ethyl 2-(5-bromo-3-(trans-4-methoxycyclohexylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate (1 equiv.), water (161 equiv.) and 85 96 phosphoric acid (16.5 equiv.) heated at 80 "C. After completion of the reaction, the resulting mixture is cooled to 25 "C, filtered and the solid part is washed with water. The solid part is resuspended in water, and filtering and washing are repeated. The obtained substance is dried, obtaining /7-bromo-1-(transo-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one. 7-Bromo-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (1 eq.), 2-(5- (4,4, 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ylpropan-2-ol (1.08 equiv.) and

РасіІг(АтРНИо5)2 (0,0025 екв.) об'єднують в тетрагідрофурані. Одержану суміш обробляють розчином карбонату калію (2,5 екв.) і нагрівають до кипіння із зворотним холодильником. Після охолоджування до 40 "С додають толуол, і шари розділяють. Органічний шар промивають розчином дигідрофосфату калію і обробляють акцептором металу (ЗййїаВопафФ Тіол). Одержану суміш фільтрують і переганяють з додаванням толуолу доти, поки температура не досягає 100 "С. Після охолоджування тверду речовину, що залишилася, збирають фільтруванням і сушать. Одержану тверду речовину об'єднують з бутильованим гідроксилтолуолом (ВНТ) (9х10- 4 екв.) в ІРА і воді (З3х:5х об'єм). Одержану суміш нагрівають до 65 "С і, підтримуючи вказану бо температуру, додають воду (5х об.). Додають невелику кількість вказаної в заголовку сполуки 5О0RasIg(AtRNiO5)2 (0.0025 eq.) is combined in tetrahydrofuran. The resulting mixture is treated with potassium carbonate solution (2.5 equiv.) and heated to reflux. After cooling to 40 "С, toluene is added, and the layers are separated. The organic layer is washed with potassium dihydrogen phosphate solution and treated with a metal acceptor (ZyniaVopaf Thiol). The resulting mixture is filtered and distilled with the addition of toluene until the temperature reaches 100 "С. After cooling, the remaining solid is collected by filtration and dried. The obtained solid is combined with butylated hydroxyltoluene (BNT) (9x10-4 equiv.) in IRA and water (3x:5x volume). The resulting mixture is heated to 65 °C and, maintaining the specified temperature, water (5x vol.) is added. A small amount of the compound 5O0 indicated in the title is added

(0,02 екв.) у воді. Одержану суміш залишають вистоюватися протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної температури і перемішують. Тверду речовину, що залишилася, збирають фільтруванням і сушать, одержуючи 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)/піридин-З-іл)-1-(«трано-4- метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он у вигляді твердої речовини не(0.02 equiv.) in water. The resulting mixture is left to stand for 2 hours, cooled to room temperature and mixed. The remaining solid was collected by filtration and dried to give 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)/pyridin-3-yl)-1-("thrano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino |(2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one in the form of a solid substance is not

Б зовсім білого кольору.B is completely white.

Приклад 10: 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3- е|піразино|2,3-б|піразин-5-он сExample 10: 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methyl-3-pyridyl)-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2, 3-b|pyrazin-5-one p

Ще С»More C"

Мах Фе зм моMach Fe zm mo

НN

А. 5-Бром-6-метилпіколінонітрилA. 5-Bromo-6-methylpicolinonitrile

З3,6-Дибром-2-метилпіридин (4,9 г, 19,53 ммоль), ціанід міді(І) (1,75 г, 19,53 ммоль) і М, М- диметилформамід (20 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою.3,6-Dibromo-2-methylpyridine (4.9 g, 19.53 mmol), copper(I) cyanide (1.75 g, 19.53 mmol) and M,M-dimethylformamide (20 mL) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer.

Одержану суміш запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 110 "С протягом 4 годин.The resulting mixture is sealed, intensively stirred and heated at 110 "C for 4 hours.

Одержану суміш розбавляють етилацетатом, виливають в ділильну лійку, що містить воду, і шари розділяють. Водний шар двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднану органічну частину промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержану тверду речовину очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (10 95 етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (1,88 г, 9,54 ммоль, 49 95 вихід). МС (ЕБ5І): т/72 197,3The resulting mixture is diluted with ethyl acetate, poured into a separatory funnel containing water, and the layers are separated. The aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic part is washed with saline, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was purified by chromatography on silica gel (10 95 ethyl acetate in hexanes) to give the title compound as a white solid (1.88 g, 9.54 mmol, 49 95 yield). MS (EB5I): t/72 197.3

ІМІ.IMI

В. Трет-бутил-3-(3,5-дибромпіразин-2-ілкарбамоїлуморфолін-4-карбоксилатB. Tert-butyl-3-(3,5-dibromopyrazin-2-ylcarbamoylmorpholine-4-carboxylate

Розчин 4-(трет-бутоксикарбоніл)уморфолін-3-карбонової кислоти (1,500 г, 6,49 ммоль) і 1,1"- карбонілдіїмідазолу (1,578 г, 9,73 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) і дихлорометані (6 мл) перемішують 4,5 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додають М, М- діізопропілетиламін (2,260 мл, 12,97 ммоль), потім додають З3,5-дибромпіразин-2-амін (3,28 г, 12,97 ммоль). Одержану суміш перемішують і нагрівають при 50 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 днів. Одержану суміш концентрують при зниженому тиску. Залишок розбавляють водою і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднануA solution of 4-(tert-butoxycarbonyl)umorpholine-3-carboxylic acid (1.500 g, 6.49 mmol) and 1,1"-carbonyldiimidazole (1.578 g, 9.73 mmol) in M,M-dimethylformamide (2 mL) and dichloromethane (6 mL) was stirred for 4.5 h at room temperature under N. M,M-diisopropylethylamine (2.260 mL, 12.97 mmol) was added, then 3,5-dibromopyrazine-2-amine (3.28 g, 12.97 mmol). The resulting mixture is stirred and heated at 50 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 2 days. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. United

Зо органічну частину промивають водою і сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи флеш- хроматографію (20-30-50 95 етилацетат в гексанах), одержуючи цільовий продукт (2,136 г, 4,58 ммоль, 71 95 вихід) у вигляді злегка жовтуватої пінистої твердої речовини. МС (Е5І): т/2 467The organic part is washed with water and saline, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using flash chromatography (20-30-50 95 ethyl acetate in hexanes) to give the target product (2.136 g, 4.58 mmol, 71 95 yield) as a slightly yellowish foamy solid. MS (E5I): t/2 467

ІМ-АТ|.к.IM-AT|.k.

С. 9-Бром-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5-онS. 9-Bromo-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazin-5-one

Трет-бутил-3-(3,5-дибромпіразин-2-ілкарбамоїл)уморфолін-4-карбоксилат (2,132 г, 4,57 ммоль) розчиняють в дихлорометані (45 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі.Tert-butyl-3-(3,5-dibromopyrazin-2-ylcarbamoyl)umorpholin-4-carboxylate (2.132 g, 4.57 mmol) was dissolved in dichloromethane (45 mL) with stirring at room temperature.

Додають ТЕА (9 мл) і одержану ясно-жовту суміш герметизують і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок сушать у високому вакуумі при 45 "С, одержуючи в'язке масло жовтого кольору. Жовте масло розчиняють в ізопропанолі (вологому) (50 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Додають бікарбонат натрію (3,84 г, 45,7 ммоль), ацетат паладію(!!) (0,103 г, 0,457 ммоль) і 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (0,239 мл, 1,372 ммоль). Повітря в колбі видаляють і замінюють азотом. Одержану суміш інтенсивно перемішують і нагрівають при 80 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють водою (30 мл). Тверду речовину, що залишилася, збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, ретельно промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт з чистотою -«-90 Фо (1,441 г, 5,05 ммоль, 99 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (Е5І): т/7 285TEA (9 mL) was added and the resulting pale yellow mixture was sealed and stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is dried under high vacuum at 45°C to give a viscous yellow oil. The yellow oil is dissolved in isopropanol (wet) (50 mL) with stirring at room temperature. Sodium bicarbonate (3.84 g, 45.7 mmol), palladium(!!) acetate (0.103 g, 0.457 mmol) and 4,5-bisidiphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (0.239 mL, 1.372 mmol). The air in the flask is removed and replaced with nitrogen. The resulting mixture is intensively stirred and heated at 80 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 2 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature and diluted with water (30 ml). The remaining solid was collected using vacuum filtration, washed thoroughly with water and diethyl ether, and dried under high vacuum to give the target product with a purity of -«-90 Fo (1.441 g, 5.05 mmol, 99 95 yield) as a solid substances of yellow color. MS (E5I): t/7 285

ІМІ.-, 287 (М--2 р. 9-(1,1-Диметил-1-станаєтил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он 9-Бром-6,11,4а-тригідроморфоліної|4,3-е|піразино|2,3-б|Іпіразин-5-он (0,30 г, 1,052 ммоль), гексаметилдіолово (0,414 г, 1,263 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій(О0) (0,122 г, 0,105 ммоль) і 1,4-діоксан (5 мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою.IMI.-, 287 (M--2 r. 9-(1,1-Dimethyl-1-stannaethyl)-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazine-5 -one 9-Bromo-6,11,4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|Ipyrazin-5-one (0.30 g, 1.052 mmol), hexamethyldiol (0.414 g, 1.263 mmol ), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(O0) (0.122 g, 0.105 mmol) and 1,4-dioxane (5 mL) were combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer.

Газоподібний азот барботують через одержаний розчин протягом п'яти хвилин. Реактор герметизують, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 "С протягом 2 годин. Одержану каламутну чорну суміш розбавляють етилацетатом, фільтрують і фільтрувальний коржик ретельно промивають етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію Віоїаде (20-80 95 етилацетат в гексанах), одержуючи цільовий продукт (0,350 г, 0,948 ммоль, 90 9о вихід) у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору. МС (Е5І): пт/2 369,5 (Мк.Nitrogen gas is bubbled through the resulting solution for five minutes. The reactor is sealed, stirred intensively and heated at 100 "C for 2 hours. The resulting cloudy black mixture is diluted with ethyl acetate, filtered and the filter cake is thoroughly washed with ethyl acetate. The resulting filtrate is concentrated under reduced pressure and purified using Vioiade flash chromatography (20-80 95 ethyl acetate in hexanes) to give the target product (0.350 g, 0.948 mmol, 90% yield) as a yellow-white solid. MS (E5I): pt/2 369.5 (Mk.

Е. 6-Метил-5-(5-оксо(6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3-е|піразиної(2,3-б|піразин-9-іл))піридин-2- карбонітрил 5-Бром-6б-метилпіколінонітрил (0,080 г, 0,406 ммоль), 9-(1,1-диметил-1-станаетил)-6,11,4а- тригідроморфоліно!|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он (0,150 Г, 0,406 ММОЛЬ), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,041 г, 0,045 ммоль), три-о-толілфосфін (0,027 г, 0,089 ммоль) і триетиламін (0,170 мл, 1,219 ммоль) поміщають в герметизовану ампулу і додають М,E. 6-Methyl-5-(5-oxo(6,11 4a-trihydromorpholine|4,3-e|pyrazine(2,3-b|pyrazin-9-yl))pyridine-2-carbonitrile 5-Bromo- 6b-methylpicolinonitrile (0.080 g, 0.406 mmol), 9-(1,1-dimethyl-1-stanaethyl)-6,11,4a-trihydromorpholino!|4,3-e|pyrazine|2,3-b|pyrazine- 5-one (0.150 g, 0.406 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O) (0.041 g, 0.045 mmol), tri-o-tolylphosphine (0.027 g, 0.089 mmol), and triethylamine (0.170 mL, 1.219 mmol) were placed in sealed ampoule and add M,

М-диметилформамід (2 мл). Газоподібний азот барботують через реакційну суміш протягом п'яти хвилин, і реакційну суміш герметизують і нагрівають при 100 "С протягом 1 години.M-dimethylformamide (2 ml). Nitrogen gas is bubbled through the reaction mixture for five minutes, and the reaction mixture is sealed and heated at 100 °C for 1 hour.

Одержану каламутну чорну суміш розбавляють метанолом, фільтрують і фільтрувальний коржик ретельно промивають метанолом. Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію Віоїаде (50-100 95 етилацетат в гексанах), одержуючи цільовий продукт (0,117 г, 0,363 ммоль, 89 95 вихід). МС (ЕБ5І): т/72 323,5The obtained cloudy black mixture is diluted with methanol, filtered and the filter cake is thoroughly washed with methanol. The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure and purified using Vioiade flash chromatography (50-100 95 ethyl acetate in hexanes) to give the target product (0.117 g, 0.363 mmol, 89 95 yield). MS (EB5I): t/72 323.5

ІМ-АТ|.к.IM-AT|.k.

Е. 6-Метил-5-(5-оксо(6,11,4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино(|2,3-б|піразин-9-іл))піридин-2- карбоксамід 6б-Метил-5-(5-оксо(6,11,4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-9-іл))піридин-2- карбонітрил (0,18 г, 0,558 ммоль) поміщають в круглодонну колбу і при перемішуванні додають суміш ТЕА (1,6 мл) і сірчаної кислоти (0,4 мл). Одержану суспензію залишають при перемішуванні на 16 годин при кімнатній температурі. Одержану суміш виливають на лід, і надлишок кислоти обережно нейтралізують твердим гідроксидом калію. Одержану тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать у високому вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,153 г, 0,450 ммоль, 81 95 вихід) у вигляді твердої речовини червоного кольору. МС (Е5І): т/2 341,5 |Ма1|к. а. 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної4,3-E. 6-Methyl-5-(5-oxo(6,11,4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino(|2,3-b|pyrazin-9-yl))pyridin-2-carboxamide 6b- Methyl-5-(5-oxo(6,11,4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazin-9-yl))pyridin-2-carbonitrile (0.18 g, 0.558 mmol) is placed in a round-bottomed flask and, with stirring, a mixture of TEA (1.6 ml) and sulfuric acid (0.4 ml) is added. The resulting suspension is left under stirring for 16 hours at room temperature. The resulting mixture is poured onto ice, and the excess acid is carefully neutralized with solid potassium hydroxide. The resulting solid was filtered, washed with water, and dried under high vacuum to give the title compound (0.153 g, 0.450 mmol, 81 95 yield) as a red solid. MS (E5I): t/2 341 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methyl-3-pyridyl)-6,11 4a-trihydromorpholino4,3-

Зо еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он 6б-Метил-5-(5-оксо(6,11,4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-9-іл))піридин-2- карбоксамід (0,159 г, 0,467 ммоль), М, М-диметилформаміду динеопентилацеталь (2 мл, 8,85 ммоль) і диметилсульфоксид (0,5 мл) поміщають в колбу і нагрівають до 85 "С протягом 1 години. Одержаний розчин розбавляють оцтовою кислотою (5 мл, 87 ммоль) і по краплях додають гідразин (0,468 мл, 14,90 ммоль). Реакційну суміш залишають при перемішуванні при 25"С протягом 30 хвилин. Одержану суміш концентрують при зниженому тиску, і залишок обережно нейтралізують насиченим водним розчином карбонату натрію. Одержаний розчин потім тричі екстрагують етилацетатом, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи напівпрепаративну ВЕРХ з оберненою фазою (5-50 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТЕА у воді ж 0,1 до ТЕА, протягом 20 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,03 г, 0,082 ммоль, 17,63 95 вихід). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 (м.ч.) 7,96-8,04 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 4,33 (дд, 9У-3,71, 10,74 Гц, 1Н), 4,15-4,23 (м, 2Н), 3,98 (дд, 9-3,51, 11,71 Гу, 1Н), 3,51-3,63 (м, 2Н), 2,89-2,99 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН); МС (Е5І): пп/2 365,5 (Мак.Zo eIpyrazino|2,3-b|pyrazin-5-one 6b-Methyl-5-(5-oxo(6,11,4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazin-9 -yl))pyridine-2-carboxamide (0.159 g, 0.467 mmol), M,M-dimethylformamide, dineopentylacetal (2 ml, 8.85 mmol) and dimethylsulfoxide (0.5 ml) were placed in a flask and heated to 85 °C for 1 hour. The resulting solution was diluted with acetic acid (5 mL, 87 mmol) and hydrazine (0.468 mL, 14.90 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was left to stir at 25°C for 30 minutes. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is carefully neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The resulting solution is then extracted three times with ethyl acetate, concentrated under reduced pressure and purified using semi-preparative reversed-phase HPLC (5-50 95 acetonitrile x 0.1 95 TEA in water x 0.1 to TEA, for 20 minutes) to give the title compound (0.03 g, 0.082 mmol, 17.63 95 yield). "H-NMR (400 MHz, DMSO-46) 5 (m.h.) 7.96-8.04 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.33 (dd, 9U-3 ,71, 10.74 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 3.98 (dd, 9-3.51, 11.71 Gu, 1H), 3.51-3, 63 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.70 (s, ZN); MS (E5I): pp/2 365.5 (Mak.

Приклад 11: 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(«тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он нМ- оExample 11: 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-("tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine2 ,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one nM- o

СХ м оSH m o

АК ому М й ве нAK omu M y ve n

А. 6-Бром-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онA. 6-Bromo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

До розчину М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-йодацетаміду (див. приклад 5.В) (6,6 г, 15,8 ммоль) і дізопропілетиламіну (4,0 г, 31,6 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додають тетрагідро-2Н-піран-4- амін (6,4 г, 63,2 ммоль), і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (5-20 95 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,98 г, 40 9о вихід). МС (Е5І): т/2 313,1 |Ма-1| к.To a solution of M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)-2-iodoacetamide (see example 5.B) (6.6 g, 15.8 mmol) and diisopropylethylamine (4.0 g, 31.6 mmol ) in acetonitrile (50 ml) was added tetrahydro-2H-pyran-4-amine (6.4 g, 63.2 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (5-20 95 ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound (1.98 g, 40 90 yield). MS (E5I): t/2 313.1 |Ma-1| to

В. 4-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-«триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино-(2,3-б|піразин-2(1Н)- онB. 4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino-(2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

Дегазовану суміш 6-бром-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-Б|піразин- 2(1Н)-ону (1,98 г, 6,35 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (1,45 г, 1,27 ммоль) і гексаметилдіолова (4,0 г, 12,7 ммоль) в діоксані (10 мл) нагрівають при 90 "С протягом З годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (10-20 9о етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи продукт (1,07 г, 42,3 95 вихід). МС (ЕБ5І): т/2 399,1 (Ма-1| к. с. 6-(6-(1-(«Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онA degassed mixture of 6-bromo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-B|pyrazin-2(1H)-one (1.98 g, 6.35 mmol), Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (1.45 g, 1.27 mmol) and hexamethyldiol (4.0 g, 12.7 mmol) in dioxane (10 ml) are heated at 90 "C for 3 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified using a silica gel column (10-20 90 ethyl acetate in petroleum ether) to give the product (1.07 g, 42.3 95 yield). MS (EB5I): t/2 399.1 (Ma- 1 | c. p. 6-(6-(1-("Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one

Суміш 4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-6-"триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-ону (1 екв.), 5-бром-2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридину (1,2 екв.), трис(дибензиліденацетон)ідипаладію (0,1 екв.), три-о-толілфосфіну (0,2 2 екв.), триетиламіну (3 екв.) ії М, М-диметилформаміду нагрівають при 95"С протягом З годин в атмосфері азоту. Концентрування і хроматографічне очищення дають цільовий продукт з 39 95 виходом. МС (Е5І): т/72 463,1 |(Ма-1|к. р. 6-(6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(«тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онA mixture of 4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-"trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (1 equiv.), 5-bromo -2-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (1.2 equiv.), tris(dibenzylideneacetone)idipalladium (0.1 equiv.), tri-o-tolylphosphine (0.2 2 equiv.), triethylamine (3 equiv.) and M, M-dimethylformamide are heated at 95"C for 3 hours in a nitrogen atmosphere. Concentration and chromatographic purification gave the target product in 39 95 yield. MS (E5I): t/72 463.1 |(Ma-1|k. r. 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one

Суміш 6-(6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону в метанольному розчині гідрохлориду перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Розчинник випарюють при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який промивають М, М-диметилформамідом, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлоридної солі з 34 95 виходом. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 11,44 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,59 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,22 (м, 2Н), 4,70 (т, 9-10 Гц, 1Н), 4,16 (с, 1Н), (м, 4Н), 3,51 (т, 9У-11,2 Гу, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,69 (д, 9-12,8A mixture of 6-(6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2 H- pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one in a methanolic solution of hydrochloride is stirred at room temperature for 0.5 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure to give the crude product, which is washed with M,M-dimethylformamide to give the title compound as the hydrochloride salt in 34 95 yield. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ab) b (m.h.) 11.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, U-8.4 Hu, 1H ), 8.46 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 4.70 (t, 9-10 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), (m, 4H), 3 .51 (t, 9U-11.2 Gu, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (d, 9-12.8

Гц, 2Н); МС (Е5І): т/2 379,1 (МАК.Hz, 2H); MS (E5I): t/2 379.1 (MAK.

Приклад 12: 1-Етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он годExample 12: 1-Ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-on h

М й Маю | дм с (Ф)M and May | dm s (F)

ФоFo

М М ннM M nn

Коо)Coo)

А. 7-Бром-1-етил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онA. 7-Bromo-1-ethyl-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one

Суміш /етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)дацетату (див. приклад 6.В) (1 екв.,, етиламінгідрохлориду (3,1 екв.), М, М-діїзопропілетиламіну (4 екв.) в М-метилпіролідиноні нагрівають при 105 "С в атмосфері азоту протягом 14 годин. Стандартна обробка сумішшю етилацетат/вода дає сирий продукт з 77 96 виходом. Одержану речовину використовують без додаткового очищення. Сирий етил-2-(5-бром-3-(етиламіно)піразин-2-іламіно)ацетат і оцтову кислоту об'єднують в метанолі. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником при 60- б2"С в атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, і одержаний залишок розбавляють метанолом і концентрують. Одержаний залишок розчиняють в етилацетаті, обробляють карбонатом натрію і перемішують протягом 10 хвилин до досягнення рН--7. Одержану суміш фільтрують і промивають етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрують і очищають, використовуючи очищення на шарі силікагелю (використовуючи 0-40 9о етилацетат в гексанах), одержуючи продукт у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Додатково фільтрувальний коржик суспендують у воді для видалення карбонату калію. Твердий продукт, що залишився, збирають фільтруванням. Весь процес приводить до одержання продукту з об'єднаним виходом 75 95.A mixture of /ethyl-2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (see example 6.B) (1 equiv.,, ethylamine hydrochloride (3.1 equiv.), M,M-diisopropylethylamine (4 equiv. ) in M-methylpyrrolidinone is heated at 105 "C in a nitrogen atmosphere for 14 hours. Standard treatment with a mixture of ethyl acetate/water gives the crude product in 77 96 yield. The obtained substance is used without further purification. Crude ethyl-2-(5-bromo-3- (ethylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate and acetic acid are combined in methanol. The reaction mixture is refluxed at 60°C in a nitrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue dilute with methanol and concentrate. The resulting residue is dissolved in ethyl acetate, treated with sodium carbonate and stirred for 10 minutes until the pH is -7. The resulting mixture is filtered and washed with ethyl acetate. The resulting filtrate is concentrated and purified using silica gel bed purification (using 0-40 9o ethyl acetate in hexanes), obtaining and the product is a yellow-brown solid. Additionally, the filter cake is suspended in water to remove potassium carbonate. The remaining solid product is collected by filtration. The whole process leads to a product with a combined yield of 75 95.

В. 1-Етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-онB. 1-Ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine - 2(1H)-on

Суміш 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридину (1 екв.), біс(пінаколато)диборону (1,05 екв.), ацетату калію (2 екв.), карбонату калію (3 екв.), (1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладіюції), комплексу з дихлорометаном (1:1) (0,1 екв.) в безводному діоксані (300 мл) дегазують і нагрівають при 90 "С протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують до «40 "С і додають 7-бром-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-5Б|Іпіразин-2(1 Н)- он (1 екв), воду і (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлоропаладій(І), комплекс з дихлорометаном (1:1) (0,05 екв.). Одержану суміш дегазують і нагрівають при 65-70 С в атмосфері азоту протягом 1 години. Одержану суміш охолоджують до «40 "С, розбавляють водою і етилацетатом. Стандартна обробка сумішшю етилацетат/вода з подальшим використанням колонкової флеш-хроматографії (0-595 метанол в дихлорметані) і перекристалізацією з етанолу приводить до одержання вказаної в заголовку сполуки з 57 Фо виходом. ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.) 7,99 (с, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,05 (кв, 9У-6,77 Гц, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,18 (т, У-7,03 Гц, ЗН); МС (ЕБ5І): т/2 337,6 (Мак. с. 1-Етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-A mixture of 3-bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (1 equiv.), bis( pinacolato)diboron (1.05 eq.), potassium acetate (2 eq.), potassium carbonate (3 eq.), (1,1'- bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium), a complex with dichloromethane (1:1) (0.1 equiv.) in anhydrous dioxane (300 ml) is degassed and heated at 90 "C for 2 hours. The resulting mixture is cooled to "40 "C and 7-bromo-1-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-5B is added |Ipyrazin-2(1H)-one (1 equiv), water and (1,1-bisbidiphenylphosphino)ferrocene|dichloropalladium(I), complex with dichloromethane (1:1) (0.05 equiv.). The resulting mixture is degassed and heated at 65-70 C in a nitrogen atmosphere for 1 hour. The resulting mixture is cooled to "40"C, diluted with water and ethyl acetate. Standard treatment with an ethyl acetate/water mixture followed by column flash chromatography (0-595 methanol in dichloromethane) and recrystallization from ethanol leads to the preparation of the title compound with a yield of 57 Fo TN-NMR (400 MHz, DMSO-ab) 5 (m.h.) 7.99 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.22 ( s, 2H), 4.05 (sq, 9U-6.77 Hz, 2H), 2.71 (s, ЗН), 1.18 (t, У-7.03 Hz, ЗН); MC (EB5I) : t/2 337.6 (Mac. s. 1-Ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4 -dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он (альтернативний підхід)B|Ipyrazin-2(1H)-one (alternative approach)

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)дацетат (1 екв.), тетрагідрофуран і водний розчин гідроксиду натрію (1,1 екв.) об'єднують і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (1 eq.), tetrahydrofuran and aqueous sodium hydroxide solution (1.1 eq.) are combined and stirred at room temperature overnight.

Реакційну суміш фільтрують, і зібрану тверду частину сушать, одержуючи 2-(3,5-дибромпіразин- 2-іламіно)ацетат натрію у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 2-(3,5-The reaction mixture was filtered and the collected solid dried to give sodium 2-(3,5-dibromopyrazine-2-ylamino)acetate as an off-white solid. 2-(3,5-

Дибромпіразин-2-іламіно)ацетат натрію і етиламін (З екв., 70 95 мас., розчин) об'єднують у воді, і одержану суміш перемішують при 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до 80 "С, обробляють фосфорною кислотою (10 екв.), і перемішують протягом З годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури і тверду частину збирають фільтруванням. Одержаний продукт сушать, одержуючи 7-бром-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он у вигляді твердої речовини сірого кольору. 7-Бром-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он (1 екв.), біспінаколдиборан (1,5 екв.) і ацетат калію (3,2 екв.) об'єднують в тетрагідрофурані.Sodium dibromopyrazine-2-ylamino)acetate and ethylamine (3 equiv., 70-95 wt., solution) are combined in water, and the resulting mixture is stirred at 90 "C overnight. The reaction mixture is cooled to 80 "C, treated with phosphoric acid (10 equiv.), and stirred for 3 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature and the solid part is collected by filtration. The resulting product was dried to give 7-bromo-1-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one as a gray solid. 7-Bromo-1-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (1 eq.), bispinacoldiborane (1.5 eq.) and potassium acetate (3.2 eq.) are combined in tetrahydrofuran.

Реакційну суміш нагрівають при кипінні із зворотним холодильником і додають РасігАтРнпо5)2 (0,002 екв.). Через 4 години реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Одержану суміш фільтрують і зібрану тверду частину промивають, використовуючи тетрагідрофуран.The reaction mixture is heated to reflux and RasigAtRnpo5)2 (0.002 eq.) is added. After 4 hours, the reaction mixture is cooled to room temperature. The resulting mixture is filtered and the collected solid part is washed using tetrahydrofuran.

Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску до 50 95 вихідного об'єму, і додають гексани. Тверду речовину, що залишилася, збирають фільтруванням і сушать, одержуючи 1- етил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)-он у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. 1-Етил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он (1 екв.) і 3-бром-2-метил-6-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин (0,96 екв.) об'єднують вThe resulting filtrate is concentrated under reduced pressure to 50 95 of the initial volume, and hexanes are added. The remaining solid was collected by filtration and dried to give 1-ethyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|pyrazin-2(1H)-one in the form of a yellow-brown solid. 1-Ethyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-bB|Ipyrazin-2(1H)-one (1 eq.) and 3-bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (0.96 eq.) combine in

Зо тетрагідрофурані. У колбу додають водний розчин карбонату калію (2 екв.) при перемішуванні.From tetrahydrofuran. An aqueous solution of potassium carbonate (2 equiv.) is added to the flask with stirring.

Одержаний розчин обробляють Расіг(АтРпо5)2 (0,02 екв.) і нагрівають до 65 "С протягом 1 години. Одержаний розчин обробляють МТВЕ і вводять затравку. Додаткову кількість МТВЕ і затравку додають перед додаванням до реакційної суміші кінцевої порції МТВЕ. Тверду частину збирають фільтруванням і сушать, одержуючи потрібну проміжну сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Вказану проміжну сполуку і реагентний спирт (95 95 етанол і 5 95 ізопропанол) об'єднують, і одержану суміш обробляють концентрованим водним розчином хлористого водню і нагрівають до 60 "С. Одержують другу порцію концентрованого водного розчину хлористого водню і речовину нагрівають протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Тверду частину промивають, використовуючи ІРА, їі сушать, одержуючи гідрохлорид 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону у вигляді твердої речовини блідо- жовтого кольору. Одержану сіль розчиняють у воді і тетрагідрофурані і обробляють акцептором металу (ЗпййаВопаФ Ті!) (10 95 мас.) протягом ночі. Завись фільтрують, і тверду частину промивають сумішшю 1:1 тетрагідрофуран/вода. Одержаний фільтрат обробляють водним розчином гідроксиду амонію, концентрують при зниженому тиску до 7095 його об'єму.The resulting solution is treated with Rasig(AtPpo5)2 (0.02 equiv.) and heated to 65 "С for 1 hour. The resulting solution is treated with MTBE and the seed is introduced. An additional amount of MTBE and the seed are added before adding the final portion of MTBE to the reaction mixture. The solid part collected by filtration and dried to give the desired intermediate as a yellow-brown solid.The indicated intermediate and reagent alcohol (95 95 ethanol and 5 95 isopropanol) are combined, and the resulting mixture is treated with concentrated aqueous hydrogen chloride and heated to 60 "WITH. A second portion of a concentrated aqueous solution of hydrogen chloride is obtained and the substance is heated for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered. The solid portion is washed using IPA and dried to give 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-hydrochloride -dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one in the form of a pale yellow solid. The resulting salt is dissolved in water and tetrahydrofuran and treated with a metal acceptor (ZpyyaVopaF Ti!) (10 95 wt.) during the night. The suspension is filtered and the solid part is washed with a 1:1 tetrahydrofuran/water mixture. The resulting filtrate is treated with an aqueous solution of ammonium hydroxide, concentrated under reduced pressure to 7095 of its volume.

Одержаний розчин охолоджують до кімнатної температури, і тверду речовину, що залишилася, фільтрують і промивають водою і етанолом. Висушену тверду частину переносять в колбу, обробляють етанолом, і нагрівають до 65 "С протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури і витримують протягом ночі. Тверду частину збирають, використовуючи вакуумне фільтрування, і сушать, одержуючи 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4- триазол-з-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.The resulting solution is cooled to room temperature, and the remaining solid is filtered and washed with water and ethanol. The dried solid is transferred to a flask, treated with ethanol, and heated to 65 °C for 2 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature and allowed to stand overnight. The solid is collected using vacuum filtration and dried to give 1-ethyl-7-( 2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one in the form solid substance not quite white in color.

Приклад 13: 4-((цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3- іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он то лін оExample 13: 4-((cis)-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4- dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1 H)-one to lin o

М, -M, -

М воM in

М'сМм7то ннM'sMm7to nn

А. 5-Бром-6-метилпіколінамідA. 5-Bromo-6-methylpicolinamide

Розчин 5-бром-6б-метилпіколінонітрилу (1,8 г, 9,14 ммоль) в суміші ТРА і сірчаної кислоти (30 мл, 4:1, об./06.) перемішують при 40 С протягом 16 годин. Реакційну суміш виливають в льодяну воду. Одержану тверду речовину відфільтровують і промивають водою і сушать, одержуючи цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (1,0 г, 4,65 ммоль, 54 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 2171 (Мак.A solution of 5-bromo-6b-methylpicolinonitrile (1.8 g, 9.14 mmol) in a mixture of TPA and sulfuric acid (30 ml, 4:1, vol./06.) was stirred at 40 C for 16 hours. The reaction mixture is poured into ice water. The resulting solid was filtered and washed with water and dried to give the target product as a white solid (1.0 g, 4.65 mmol, 54 95 yield). MS (EBI): t/2 2171 (Mak.

В. 3-Бром-2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин 5-Бром-6б-метилпіколінамід (1 г, 4,65 ммоль) і М, М-диметилформаміду диметилацеталь (20 мл) об'єднують в 100-мл круглодонній колбі з магнітною мішалкою і нагрівають при 85 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом З годин. Одержану суміш концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, одержуючи масло жовтого кольору, яке використовують на наступній стадії без очищення. Залишок розбавляють оцтовою кислотою (10 мл) і по краплях додають гідразин (2,5 мл, 70,3 ммоль) і залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають в льодяну воду. Одержану тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать, одержуючи цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору. Водний фільтрат екстрагують дихлорометаном.B. 3-Bromo-2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine 5-Bromo-6b-methylpicolinamide (1 g, 4.65 mmol) and M, M- of dimethylformamide and dimethyl acetal (20 ml) are combined in a 100-ml round-bottomed flask with a magnetic stirrer and heated at 85 °C under reflux under a nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure and dried in a vacuum, obtaining a yellow oil color, which is used in the next step without purification. The residue is diluted with acetic acid (10 mL) and hydrazine (2.5 mL, 70.3 mmol) is added dropwise and left under stirring at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is poured into an ice-cold water.The resulting solid was filtered, washed with water and dried to give the target product as a white solid.The aqueous filtrate was extracted with dichloromethane.

Органічний шар концентрують при зниженому тиску майже досуха, одержуючи додаткову речовину. Об'єднання двох порцій приводить до одержання цільового продукту (0,7 г, 2,9 ммоль, 6395 вихід). МС (Е5ЗІ): т/2 241,1 (|Мая2)|5. Альтернативний підхід: 5-бром-6- метилпіколінонітрил (1 екв.) і гідразинмоногідрат (2,0 екв.) об'єднують в абсолютному етанолі (4х об'єм) і нагрівають до 55 "С протягом 24 годин. Суспензію охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Зібрану тверду частину промивають, використовуючи етанол і метил-трет-бутиловий ефір, і тверду частину сушать, одержуючи //5-бром-6- метилпіколінімідогідразид у вигляді порошку бежевого кольору. 5-Бром-6- метилпіколінімідогідразид і мурашину кислоту (15 екв.) об'єднують і нагрівають до 100 "С при перемішуванні протягом б годин. Реакційний розчин охолоджують до 40 "С, обробляють метанолом, перемішують протягом 30 хвилин і концентрують при зниженому тиску до 20 95The organic layer is concentrated under reduced pressure almost to dryness, obtaining an additional substance. Combining the two portions gives the target product (0.7 g, 2.9 mmol, 6395 yield). MS (E5ZI): t/2 241.1 (|May2)|5. Alternative approach: 5-bromo-6-methylpicolinonitrile (1 equiv.) and hydrazine monohydrate (2.0 equiv.) are combined in absolute ethanol (4x volume) and heated to 55 "C for 24 hours. The suspension is cooled to room temperature temperature and filtered. The collected solid was washed using ethanol and methyl tert-butyl ether, and the solid was dried to give //5-bromo-6-methylpicolinimidohydrazide as a beige powder. 5-Bromo-6-methylpicolinimidohydrazide and formic acid (15 equiv.) are combined and heated to 100 "C with stirring for two hours. The reaction solution is cooled to 40 "C, treated with methanol, stirred for 30 minutes and concentrated under reduced pressure to 20 95

Зо реакційного об'єму. Одержану суміш розбавляють метанолом і знов концентрують при зниженому тиску до 20 95 реакційного об'єму. Тверду речовину, що залишилася, фільтрують, промивають водою і сушать, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді порошку не зовсім білого кольору.From the reaction volume. The resulting mixture is diluted with methanol and concentrated again under reduced pressure to 20 95 reaction volume. The remaining solid was filtered, washed with water and dried to give the title compound as an off-white powder.

С. 3-Бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридинC. 3-Bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine

З-Бром-2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин (0,7 г, 2,93 ммоль) і 3,4-дигідро-2Н-піран (0,493 г, 5,86 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (20 мл). Додають ТЕА (3,34 мг, 0,029 ммоль), і одержаний розчин нагрівають до 70"С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом, фільтрують і виливають в ділильну лійку, що містить воду і етилацетат. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-60 95 етилацетат в гексані) одержують цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (0,40 г, 1,23 ммоль, 42 95 вихід). МС (Е5І): т/2 325,1 (Ма2|к. Альтернативний підхід: 3-бром-2-метил-6-(1Н-1,2,4- триазол-з-іл)піридин (1 екв.), 3,4-дигідро-2Н-піран (2 екв.) і метансульфонову кислоту (0,08 екв.) об'єднують в тетрагідрофурані (8х об'єм). Одержаний розчин нагрівають і перемішують при 68 "С протягом 3,5 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають триетиламін (0,4 екв.), і одержаний розчин концентрують при зниженому тиску до масла. Масло обробляють ацетонітрилом і повторно концентрують при зниженому тиску до одержання твердої речовини.3-Bromo-2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (0.7 g, 2.93 mmol) and 3,4-dihydro-2H-pyran (0.493 g, 5.86 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). TEA (3.34 mg, 0.029 mmol) was added, and the resulting solution was heated to 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered and poured into a separatory funnel containing water and ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (0-60 95 ethyl acetate in hexane) afforded the target product as a white solid (0.40 g, 1.23 mmol, 42 95 yield). MS (E5I) : t/2 325.1 (Ma2|k. Alternative approach: 3-bromo-2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridine (1 equiv.), 3.4 -dihydro-2H-pyran (2 equiv.) and methanesulfonic acid (0.08 equiv.) are combined in tetrahydrofuran (8x volume). The resulting solution is heated and stirred at 68 "C for 3.5 hours, then cooled to room temperature. Triethylamine (0.4 equiv) was added and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to an oil. The oil was treated with acetonitrile and re-concentrated under reduced pressure to give i solid substance.

Одержану тверду речовину розчиняють в ацетонітрилі і обробляють водою. Суспензію фільтрують і тверду частину збирають і сушать. Сирий продукт суспендують в гексанах, фільтрують і сушать, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини ясно-рожевого кольору.The resulting solid is dissolved in acetonitrile and treated with water. The suspension is filtered and the solid part is collected and dried. The crude product is suspended in hexanes, filtered and dried to give the purified title compound as a pale pink solid.

Ор. (Цис)-4-метоксициклогексанаміну гідрохлоридOr. (Cys)-4-methoxycyclohexanamine hydrochloride

У круглодонну колбу в атмосфері азоту поміщають трет-бутил-(цис)-4- гідроксициклогексилкарбамат (7,8 г, 36,2 ммоль) і суспендують в безводному тетрагідрофурані (181,0 мл) і охолоджують до 0 "С. Потім додають гідрид натрію (2,174 г, 54,3 ммоль) і одержаний розчин залишають при перемішуванні протягом 5 хвилин. У другу колбу в атмосфері азоту поміщають метилйодид (2,265 мл, 36,2 ммоль) і суспендують в безводному тетрагідрофурані (10,0 мл). Розчин метилйиодиду в тетрагідрофурані повільно додають по краплях в першу колбу протягом З хвилин. Реакційну суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16 годин. Органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску і розділяють між етилацетатом (3х) і водою. Органічні фракції об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і конденсують при зниженому тиску. Одержану речовину очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (25-50 90 етилацетат в гексанах).Tert-butyl-(cis)-4-hydroxycyclohexylcarbamate (7.8 g, 36.2 mmol) is placed in a round-bottomed flask under a nitrogen atmosphere and suspended in anhydrous tetrahydrofuran (181.0 ml) and cooled to 0 °C. Then the hydride is added sodium (2.174 g, 54.3 mmol) and the resulting solution is left under stirring for 5 minutes. In a second flask under nitrogen atmosphere is placed methyl iodide (2.265 mL, 36.2 mmol) and suspended in anhydrous tetrahydrofuran (10.0 mL). of methyl iodide in tetrahydrofuran is slowly added dropwise to the first flask over 3 minutes. The reaction mixture is allowed to stir at room temperature for 16 hours. The organic volatiles are removed under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate (3x) and water. The organic fractions are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and condensed under reduced pressure.The resulting substance was purified using silica gel column chromatography (25-50 90 ethyl acetate in hexanes).

Потрібні фракції об'єднують і органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску з подальшим додаванням хлористоводневої кислоти (4М в 1,4-діоксані, 23,5 мл). Одержаний розчин нагрівають до 40 "С протягом 1 години, і органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,0 г, 36,2 ммоль, 100 95 вихід). МС (ЕБІ): т/72 130,1 (М-Н1Ї кю.The required fractions are combined and the organic volatiles are removed under reduced pressure followed by the addition of hydrochloric acid (4M in 1,4-dioxane, 23.5 ml). The resulting solution was heated to 40 °C for 1 hour, and the organic volatiles were removed under reduced pressure to give the title compound (6.0 g, 36.2 mmol, 100 95 yield). MS (EBI): t/72 130 ,1 (M-H1Y kyu.

Е. 6-Бром-4-((цис)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онE. 6-Bromo-4-((cis)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one

До розчину М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)у-2-йодацетаміду (див. приклад 5.8) (1,0 г, 2,376 ммоль) і діїзопропілетиламіну (1,038 мл, 5,94 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додають гідрохлорид цис-4-метоксициклогексанаміну (0,413 г, 2,495 ммоль). Одержаний розчин перемішують при 55 "С протягом З годин. Одержаний залишок фільтрують, промивають ацетонітрилом і сушать при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,442 г, 1,29 ммоль, 55 95 вихід). МС (ЕБІ): т/7 341,3 (МІ, 343,3 |Ма2|к.To a solution of M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)y-2-iodoacetamide (see Example 5.8) (1.0 g, 2.376 mmol) and diisopropylethylamine (1.038 mL, 5.94 mmol) in acetonitrile (10 ml) add cis-4-methoxycyclohexanamine hydrochloride (0.413 g, 2.495 mmol). The resulting solution was stirred at 55 "C for 3 hours. The resulting residue was filtered, washed with acetonitrile and dried under reduced pressure, obtaining the title compound (0.442 g, 1.29 mmol, 55 95 yield). MS (EBI): t/7 341.3 (MI, 343.3 |Ma2|k.

Е. 4-((Цис)-4-метоксициклогексил)-6-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он б-Бром-4-((цис)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (0,442 г, 1,295 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій (0,225 г, 0,194 ммоль) і гексаметилдіолово (0,322 мл, 1,554 ммоль) об'єднують в діоксані (5 мл). Одержаний розчин продувають газоподібним азотом і нагрівають до 90 "С в ампулі з загвинчуваною кришкою протягом З годин.E. 4-((Cys)-4-methoxycyclohexyl)-6-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one b-Bromo-4-((cis) -4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.442 g, 1.295 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.225 g, 0.194 mmol) and hexamethyldiol (0.322 ml, 1.554 mmol) are combined in dioxane (5 ml). The resulting solution is blown with gaseous nitrogen and heated to 90 °C in an ampoule with a screw cap for 3 hours.

Зо Одержаний розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову хроматографію Віоїаде (0-50 9о етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,356 г, 0,837 ммоль, 65 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 426,5 |МаА1|к, 427,5 |М--1|. а. 4-((Цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)-он 4-(Цис)-4-метоксициклогексил)-6-«триметилетаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он (0,292 г, 0,687 ммоль), 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин (0,244 г, 0,756 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0,063 г, 0,069 ммоль), три-о-толілфосфін (0,042 г, 0,137 ммоль), триєтиламін (0,287 мл, 2,061 ммоль) і диметилформамід (5,0 мл) об'єднують в колбі з загвинчуваною кришкою і нагрівають до 957 протягом 1 години. Одержаний розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи хроматографію Віоїаде (0-80 95 етилацетат в гексанах, потім 0-10 9о метанол в етилацетаті), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,279 г, 0,687 ммоль, 80 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 505,6 (М-Н1|.The resulting solution was condensed under reduced pressure and purified using a Viogade column chromatography (0-50 90 ethyl acetate in hexanes) to give the title compound (0.356 g, 0.837 mmol, 65 95 yield). MS (EBI): t/2 426.5 |MaА1|k, 427.5 |М--1|. and. 4-((Cys)-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one 4-(Cys)-4-methoxycyclohexyl)-6-trimethylethanyl)-3,4-dihydropyrazino|2, 3-b|pyrazin-2(1H)-one (0.292 g, 0.687 mmol), 3-bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2 ,4-triazol-3-yl)pyridine (0.244 g, 0.756 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0.063 g, 0.069 mmol), tri-o-tolylphosphine (0.042 g, 0.137 mmol), triethylamine (0.287 mL, 2.061 mmol) and dimethylformamide (5.0 mL) were combined in a screw-capped flask and heated to 957 for 1 hour. The resulting solution was condensed under reduced pressure and purified using Vioiade chromatography (0-80 95 ethyl acetate in hexanes, then 0-10 90 methanol in ethyl acetate) to give the title compound (0.279 g, 0.687 mmol, 80 95 yield). MS (EBI): t/2 505.6 (М-Н1|.

Н. 4-((Цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он 4-(Цис)-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-H. 4-((Cys)-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)/pyridin-3-yl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one 4-(Cys)-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H -1,2,4-triazole-

З-іл)упіридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он (0,279 г, 0,553 ммоль) розбавляють етанолом (15 мл) і хлористим воднем (4,Он в діоксанах, 5 мл). Одержаний розчин перемішують при 75 "С протягом 1 години і при 80 "С протягом 2 годин. Одержаний розчин конденсують до суспензії і розбавляють етанолом і обробляють ультразвуком. Осад, що випав, відфільтровують і промивають додатковою кількістю етанолу і потім ацетонітрилом. Сиру тверду речовину очищають, використовуючи напівпрепаративну ВЕРХ з оберненою фазою (110-100 95 ацетонітрил ж 0,195 ТЕА у воді ж- 0,195 ТЕА, протягом 30 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,040 г, 0,095 ммоль, 17 95 вихід). ІН-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Я4) б (м.ч.) 7,88-8,13 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,47 (ушир.с, 1Н), 3,22-3,32 (м, 66Н), 2,73 (с, ЗН), 2,08 (ушир.с, 2Н), 1,91 (ушир.с, 2Н), 1,56 (ушир.с, 4Н); МС (Е5І): т/2 421,2 |Ма1|к. Т.пл. 192-195 76.C-yl)upyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one (0.279 g, 0.553 mmol) was diluted with ethanol (15 mL) and hydrogen chloride (4, It is in dioxane, 5 ml). The resulting solution is stirred at 75 "C for 1 hour and at 80 "C for 2 hours. The resulting solution is condensed to a suspension and diluted with ethanol and treated with ultrasound. The precipitate is filtered and washed with an additional amount of ethanol and then with acetonitrile. The crude solid was purified using reverse phase semi-preparative HPLC (110-100 95 acetonitrile w/ 0.195 TEA in water w/ 0.195 TEA for 30 min) to afford the title compound (0.040 g, 0.095 mmol, 17 95 yield). NMR (400 MHz, METHANOL-Y4) b (m.h.) 7.88-8.13 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4 ,16 (s, 2H), 3.47 (width s, 1H), 3.22-3.32 (m, 66H), 2.73 (s, ЗН), 2.08 (width ), 1.91 (width s, 2H), 1.56 (width s, 4H); MS (E5I): t/2 421.2 |Ma1|k. T.pl. 192-195 76.

Приклад 14: 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (510)Example 14: 1-isopropyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one (510)

СWITH

Я молю чоI pray

М М нM M n

А. 1-Ізопропіл-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он 7-Бром-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он (див. приклад 7.В) (0,5 г, 1,844 ммоль), гексаметилдіолово (0,725 г, 2,213 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (0,213 г, 0,184 ммоль) і 1 4-діоксан (З мл) об'єднують в герметизованому реакторі з магнітною мішалкою.A. 1-Isopropyl-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one 7-Bromo-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3 -b|pyrazin-2(1H)-one (see example 7.B) (0.5 g, 1.844 mmol), hexamethyldiol (0.725 g, 2.213 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(O) (0.213 g, 0.184 mmol) and 1 4-dioxane (3 ml) are combined in a sealed reactor with a magnetic stirrer.

Газоподібний азот барботують через розчин. Реактор запаюють, інтенсивно перемішують і нагрівають при 100 С протягом 2 годин. Одержану каламутну чорну суміш розбавляють етилацетатом, фільтрують і фільтрувальний коржик ретельно промивають етилацетатом.Nitrogen gas is bubbled through the solution. The reactor is sealed, intensively stirred and heated at 100 C for 2 hours. The obtained cloudy black mixture is diluted with ethyl acetate, filtered and the filter cake is thoroughly washed with ethyl acetate.

Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову флеш-хроматографію на силікагелі (20-80 906 етилацетат в гексанах), одержуючи цільовий продукт (2,410 г, 77 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору. МС (ЕБІ): т/2 357,4 |М.2|.The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure and purified using flash column chromatography on silica gel (20-80 906 ethyl acetate in hexanes) to give the target product (2.410 g, 77 95 yield) as a yellow-white solid. MS (EBI): t/2 357.4 |M.2|.

В. 1-Ізопропіл-7-(2-метил-6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-B. 1-Isopropyl-7-(2-methyl-6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl) -

З,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

У колбу поміщають 3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин (0,446 г, 1,380 ммоль), 1-ізопропіл-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-3-bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (0.446 g, 1.380 mmol) is placed in the flask , 1-isopropyl-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

ВІпіразин-2(1Н)-он (0,490 г, 1,380 ммоль), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,139 г, 0,152 ммоль), три-о-толілфосфін (0,092 г, 0,304 ммоль), триетиламін (0,577 мл, 4,14 ммоль) і М, М- диметилформамід (3 мл). Газоподібний азот барботують через реакційну суміш протягом 5 хвилин, і одержану суміш нагрівають до 100 "С протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через целіт, промивають метанолом і концентрують досуха. Одержаний залишок очищають, використовуючи колонкову флеш- хроматографію на силікагелі (0-80 95 етилацетат в гексанах, потім 0-1090 метанол в дихлорметані), одержуючи цільовий продукт (0,40 г, 0,921 ммоль, 66,7 90 вихід). МС (Е5І): т/2 435,5 |М-А1|. с. 1-Ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Vipyrazin-2(1H)-one (0.490 g, 1.380 mmol), tris(idibenzylideneacetone)dipalladium(O) (0.139 g, 0.152 mmol), tri-o-tolylphosphine (0.092 g, 0.304 mmol), triethylamine (0.577 mL, 4.14 mmol) and M, M-dimethylformamide (3 ml). Nitrogen gas is bubbled through the reaction mixture for 5 minutes, and the resulting mixture is heated to 100 °C for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered through celite, washed with methanol, and concentrated to dryness. The resulting residue is purified using flash column chromatography on silica gel. (0-80 95 ethyl acetate in hexanes, then 0-1090 methanol in dichloromethane) to give the target product (0.40 g, 0.921 mmol, 66.7 90 yield). MS (E5I): t/2 435.5 |M 1-Isopropyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine -

Б|Іпіразин-2(1 Н)-онB|Ipyrazine-2(1H)-one

До перемішуваної суміші 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-To the stirred mixture 1-isopropyl-7-(2-methyl-6-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-

Зо триазол-з-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-ону (0,400 г, 0,921 ммоль) в етанолі (40 мл) при 50 "С додають хлористий водень (4М в діоксані, 1,381 мл, 5,52 ммоль).Zo triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.400 g, 0.921 mmol) in ethanol (40 mL) at 50 " Hydrogen chloride (4M in dioxane, 1.381 mL, 5.52 mmol) is added to C.

Одержану суміш нагрівають при 50С в атмосфері азоту протягом 1 години. Одержану суспензію концентрують при зниженому тиску, і одержану тверду речовину поміщають в диметилсульфоксид і очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (0- 1095 насичений аміаком метанол в дихлорметані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,200 г, 0,571 ммоль, 62,0 95 вихід) у вигляді твердої речовини коричнево-червоного кольору, яку обробляють далі, використовуючи перекристалізацію. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б (м.ч.) 8,10 (ушир.с, 1Н), 8,01 (ушир.с, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 5,26 (квінт., У-6,93 Гц, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,58 (д, 3-5,08 Гц, ЗН), 1,47 (д, 9У-6,64 Гц, 6Н); МС (ЕІ): т/7 351,5 Ма | Кк. р. 1-Ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-The resulting mixture is heated at 50C in a nitrogen atmosphere for 1 hour. The resulting suspension was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was taken up in dimethyl sulfoxide and purified by chromatography on silica gel (0-1095 ammonia-saturated methanol in dichloromethane) to give the title compound (0.200 g, 0.571 mmol, 62.0 95 yield ) in the form of a brownish-red solid, which is further processed using recrystallization. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-a6) b (m.h.) 8.10 (width s, 1H), 8.01 (width s, 2H), 7.92 (s, 1H), 5 ... ,64 Hz, 6H); MS (EI): t/7 351.5 Ma | Kk p. 1-Isopropyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1Н)-он (альтернативний підхід) 7-Бром-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (1 екв.), біс(пінаколато)дибор (1 екв.), ацетат калію (3 екв.) і біс(1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладій (0,01 екв.) об'єднують в діоксані (1,2 л), дегазують, використовуючи азот, і нагрівають до 95 "С в атмосфері азоту. Розбавляють етилацетатом, фільтрують через целіт, концентрують, ретельно розтирають з етилацетатом і гексанами, фільтрують і сушать, одержуючи боронатний ефір з 6095 виходом. Трет-бутил-3-(5-бром-б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-карбоксилат (1 екв.), 1-ізопропіл-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one (alternative approach) 7-Bromo-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (1 equiv.), bis(pinacolato) diboron (1 eq.), potassium acetate (3 eq.), and bis(1,1-bisidiphenylphosphino)ferrocene)palladium (0.01 eq.) are combined in dioxane (1.2 L), degassed using nitrogen, and heated to 95 "C in a nitrogen atmosphere. Dilute with ethyl acetate, filter through celite, concentrate, thoroughly triturate with ethyl acetate and hexanes, filter and dry, obtaining the boronate ether with a yield of 6095. Tert-butyl-3-(5-bromo-b- methylpyridin-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-1-carboxylate (1 equiv.), 1-isopropyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-он (1,2 екв.), тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (0,05 екв.), карбонат натрію (3 екв.) об'єднують в суміші (3:1) диметилацетаміду і води. Одержану суміш дегазують і нагрівають при 100 "С протягом ночі. В результаті стандартної обробки етилацетат/вода і подальшого ретельного розтирання з етилацетатом одержують цільовий продукт з 41 95 виходом.Bipyrazin-2(1H)-one (1.2 equiv.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(O) (0.05 equiv.), sodium carbonate (3 equiv.) are combined in a mixture (3:1) of dimethylacetamide and water The resulting mixture is degassed and heated at 100 "C overnight. As a result of standard ethyl acetate/water treatment and subsequent thorough trituration with ethyl acetate, the target product is obtained in 41 95 yield.

Приклад 15: 1-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онExample 15: 1-(1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazine-2(1H)-one

(о(at

М. ям уM. yam u

У | М. М. ноIn | M. M. no

Ї ЗЕ о ннI ZE about nn

А. Етил-2-(5-бром-3-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиламіно)піразин-2-іламіно)дацетатA. Ethyl 2-(5-bromo-3-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylamino)pyrazin-2-ylamino)acetate

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)дацетат (див. приклад 6.8) (1,0 г, 2,95 ммоль) і 2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанамін (0,381 г, 2,95 ммоль) поміщають в мікрохвильову ампулу, додають диметилсульфоксид (2 мл), і одержану суміш нагрівають в мікрохвильовому реакторіEthyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (see Example 6.8) (1.0 g, 2.95 mmol) and 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethanamine (0.381 g, 2.95 mmol) is placed in a microwave ampoule, dimethyl sulfoxide (2 ml) is added, and the resulting mixture is heated in a microwave reactor

Віоїаде Етгу5 Орійтігег при 150 С протягом 3600 сек. Сиру реакційну суміш очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (3395 етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,5 г, 1,3 ммоль, 44 95 вихід). МС (ЕБ5І): т/72 387,1 ІМІк, 389,1 ІМ--2|.Vioiade Etgu5 Oriitigeg at 150 C for 3600 sec. The crude reaction mixture was purified using chromatography on silica gel (3395 ethyl acetate in hexanes) to give the title compound (0.5 g, 1.3 mmol, 44 95 yield). MS (EB5I): t/72 387.1 IMik, 389.1 IM--2|.

В. 7-Бром-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онB. 7-Bromo-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

Етил-2-(5-бром-3-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етиламіно)піразин-2-іламінодацетат (0,5. "г, 1,291 ммоль) і хлористоводневу кислоту (6М у воді, 0,215 мл, 1,291 ммоль) об'єднують в етанолі (2 мл), і одержану суміш нагрівають в мікрохвильовому реакторі Віоїаде Етгуз Орійтігег при 100 С протягом 2400 сек. Реакційну суміш концентрують і очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (33 95 етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку (кількісний вихід). МС (ЕБІ): пт/2 341,1 (МІ, 3431 (Ма-2| к.Ethyl 2-(5-bromo-3-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethylamino)pyrazin-2-ylaminodoacetate (0.5 g, 1.291 mmol) and hydrochloric acid (6M in water , 0.215 mL, 1.291 mmol) are combined in ethanol (2 mL), and the resulting mixture is heated in a Vioiade Etguz Orijtigheg microwave reactor at 100 C for 2400 sec. The reaction mixture is concentrated and purified using chromatography on silica gel (33 95 ethyl acetate in hexanes), obtaining the title compound (quantitative yield). MS (ESI): pt/2 341.1 (MI, 3431 (Ma-2| k.

С. 1-(2-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-7-«триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он 7-Бром-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он (0,4 г, 1,29 ммоль), гексаметилдіолово (0,57 г, 1,75 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (0,2 г, 0,176 ммоль) поміщають в герметизовану колбу, що містить 1,4-діоксан (5 мл). Повітря в колбі відкачують, продувають азотом, герметизують і нагрівають при 110 "С протягом 1 години.C. 1-(2-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-7-trimethylstanyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one 7-Bromo -1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (0.4 g, 1.29 mmol ), hexamethyldiol (0.57 g, 1.75 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(O) (0.2 g, 0.176 mmol) were placed in a sealed flask containing 1,4-dioxane (5 mL). The air in the flask is pumped out, blown with nitrogen, sealed and heated at 110 "C for 1 hour.

Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують через целіт, промивають етилацетатом. Одержаний фільтрат концентрують і обробляють ультразвуком з невеликим об'ємом змішаного розчинника (5095 гексан в етилацетаті) і виділяють фільтруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,34 г, 0,8 ммоль, 54,6 95 вихід). МС (ЕБІ): т/72 427The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered through celite, washed with ethyl acetate. The resulting filtrate was concentrated and sonicated with a small volume of mixed solvent (5095 hexane in ethyl acetate) and isolated by filtration to give the title compound (0.34 g, 0.8 mmol, 54.6 95 yield). MS (EBI): t/72 427

ІМ--2Ік. р. 7-(1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-IM--2Ik. r. 7-(1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-

Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он 1-(2-(Тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он (1,0 г, 2,352 ммоль), 5-бром-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин (0,556 г, 2,82 ммоль), трис(дибензиліденацетон)паладій(О) (0,237 г, 0,259 ммоль), три-о-толілфосфін (0,158 г, 0,518 ммоль) і триетиламін (0,984 мл, 7,06 ммоль) об'єднують в запаяній ампулі, додають диметилформамід (5 мл). Повітря з реактора відкачують і замінюють газоподібним азотом.From dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one 1-(2-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3- B|pyrazin-2(1H)-one (1.0 g, 2.352 mmol), 5-bromo-1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridine (0.556 g, 2.82 mmol), tris(dibenzylideneacetone)palladium (O) (0.237 g, 0.259 mmol), tri-o-tolylphosphine (0.158 g, 0.518 mmol) and triethylamine (0.984 ml, 7.06 mmol) are combined in a sealed ampoule, dimethylformamide (5 ml) is added. Air from the reactor is pumped out and replaced with gaseous nitrogen.

Реакційну суміш нагрівають до 100 "С протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через целіт. Фільтрувальний коржик промивають етилацетатом. Промивання і фільтрат об'єднують і концентрують майже досуха. Одержану тверду речовину розчиняють в гарячому метанолі, фільтрують через целіт, і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (5-80 95 ацетонітрил ї- 0,1 95 ТРА у воді ї- 0,195 ТЕА, протягом 30 хвилин). Чисті фракції збирають, нейтралізують гідроксидом амонію і концентрують досуха. Одержану тверду речовину фільтрують, промивають водою і сушать у високому вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,10 г, 0,264 ммоль, 11,2 95 вихід). ТІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 11,71 (ушир.с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-10,54 Гу, 2Н), 6,48 (ушир.с, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,13 (т, 9У-6,44 Гу, 2Н), 3,82 (д,The reaction mixture is heated to 100 "C for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered through celite. The filter cake is washed with ethyl acetate. The washings and filtrate are combined and concentrated to almost dryness. The resulting solid is dissolved in hot methanol, filtered through celite, and purified using reverse-phase preparative HPLC (5-80 95 acetonitrile-0.1 95 TPA in water-0.195 TEA, for 30 minutes). Pure fractions were collected, neutralized with ammonium hydroxide, and concentrated to dryness. The resulting solid was filtered, washed with water and dried under high vacuum to give the title compound (0.10 g, 0.264 mmol, 11.2 95 yield). TIN-NMR (400 MHz, DMSO-ab) b (mol) 11.71 (width s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, 9U-10.54 Gu, 2H) , 6.48 (width s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (t, 9U-6.44 Gu, 2H), 3.82 (d,

У-12,89 Гц, 2Н), 3,27 (т, 9-11,13 Гц, 2Н), 1,71 (д, 9У-12,49 Гц, 2Н), 1,60 (ушир.с, ЗН), 1,24 (д, 2Н);U-12.89 Hz, 2H), 3.27 (t, 9-11.13 Hz, 2H), 1.71 (d, 9U-12.49 Hz, 2H), 1.60 (width, ЗН), 1.24 (d, 2Н);

МС (ЕБ5І): т/2 379,2 |МаА1| Кк. Т.пл. 255-258 76.MS (EB5I): t/2 379.2 |MaА1| Kk T.pl. 255-258 76.

Приклад 16: 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онExample 16: 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazine-2(1H)-one

СWITH

КА, ннKA, nn

А. 6-Бром-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онA. 6-Bromo-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-йодацетамід (див. приклад 5.8) (8,0 г, 19,01 ммоль), (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанамін (2,63 г, 22,81 ммоль) і діїзопропілетиламін (6,64 мл, 38,0 ммоль) поміщають в 250-мл круглодонну колбу, суспендують в ацетонітрилі (80,0 мл) і нагрівають до 40"С протягом 16 годин. Одержаний осад білого кольору фільтрують, промивають ацетонітрилом, потім гексанами, і сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,89 г, 14,95 ммоль, 79 95 вихід). МС (ЕБ5І): т/72 327,4 |МІк, 329,5 |Ма2|к.M-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)-2-iodoacetamide (see example 5.8) (8.0 g, 19.01 mmol), (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethanamine (2, 63 g, 22.81 mmol) and diisopropylethylamine (6.64 ml, 38.0 mmol) are placed in a 250-ml round-bottom flask, suspended in acetonitrile (80.0 ml) and heated to 40°C for 16 hours. The resulting precipitate The white solid was filtered, washed with acetonitrile, then with hexanes, and dried in vacuo to give the title compound (4.89 g, 14.95 mmol, 79 95 yield). MS (EB5I): t/72 327.4 |MIC, 329.5 |Ma2|k.

В. 6-(6-(2-Гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он б-Бром-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он (35,98 г, 110 ммоль), 2-(5-«триметилстаніл)піридин-2-ілупропан-2-ол (див. приклад 5.Е) (33,0 г, 110 ммоль) і 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ), комплекс з дихлорометаном (1:1) (8,05 г, 11,00 ммоль) об'єднують в запаяній ампулі і суспендують в М, М-диметилформаміді (288 мл). Потім реакційну суміш нагрівають до 125 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш злегка охолоджують і переносять, поки вона ще тепла, в колонку з силікагелем і очищають, використовуючи Віоїаде ЗР1 (0-100 95 (5 95 метанол в етилацетаті) в гексанах). Потрібні фракції об'єднують і органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з 20 до етилацетатом в гексанах, потім декілька разів промивають денатурованим етанолом. Злегка жовтувату тверду речовину сушать при зниженому тиску, одержуючи цільову сполуку (15,08 г, 39,3 ммоль, 35,8 95 вихід). "ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б (м.ч.) 11,32 (с, 1Н), 9,07 (д, 921,56 Гц, 1Н), 8,29 (дд, уУ-8,59, 2,34 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,72 (д, У-8,20 Гц, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,83 (д, У-2,73 Гц, 2Н), 3,51 (д, 9-7,42 Гц, 2Н), 3,27 (т, У-11,32 Гц, 2Н), 2,09 (ушир.с, 1Н), 1,61 (д, 9У-11,3 Гц, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,24-1,38 (м, 2Н); МС (Е51І): т/72 384,2 |М-А1|к.B. 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one b-Bromo-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (35.98 g, 110 mmol), 2-(5-"trimethylstannyl)pyridin-2-ylpropan-2-ol (see example 5.E) (33.0 g, 110 mmol) and 1,1"-bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium II), the complex with dichloromethane (1:1) (8.05 g, 11.00 mmol) is combined in a sealed ampoule and suspended in M,M-dimethylformamide (288 ml). Then the reaction mixture is heated to 125 "C for 2 hours. The reaction mixture is cooled slightly and transferred, while it is still warm, to a column with silica gel and purified using Vioiade ZR1 (0-100 95 (5 95 methanol in ethyl acetate) in hexanes). The required fractions are combined and organic volatile substances are removed under reduced pressure. The residue is thoroughly triturated with 20% ethyl acetate in hexanes, then washed several times with denatured ethanol. The slightly yellowish solid was dried under reduced pressure to give the target compound (15.08 g, 39.3 mmol, 35.8 95 yield). "IN-NMR (400 MHz, DMSO-ab) b (m.h.) 11.32 (s, 1H), 9.07 (d, 921.56 Hz, 1H), 8.29 (dd, uU- 8.59, 2.34 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, U-8.20 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.21 ( s, 2H), 3.83 (d, U-2.73 Hz, 2H), 3.51 (d, 9-7.42 Hz, 2H), 3.27 (t, U-11.32 Hz, 2H), 2.09 (width, 1H), 1.61 (d, 9U-11.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.24-1.38 (m, 2H ); MS (E51I): t/72 384.2 |M-A1|k.

Т.пл. 268-269 76.T.pl. 268-269 76.

Приклад 17: 1-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он тоExample 17: 1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one then

ЖJ

Коо) нCo., Ltd

А. 7-Бром-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-онA. 7-Bromo-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one

Етил-2-(3,5-дибромпіразин-2-іламіно)ацетат (див. приклад 1.С) (1 екв.), 2-метоксіетанамін (1 екв.), діїзопропілетиламін (3 екв.) суспендують в диметилсульфоксиді і нагрівають в мікрохвильовому реакторі Етгуз Віоїаде при 150"С протягом 1 години. В результаті стандартної обробки етилацетат/вода одержують сиру речовину, яку суспендують в 99,7 95 оцтовій кислоті. Реакційну суміш запаюють, нагрівають до 120"С і залишають при перемішуванні протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічні шари об'єднують і промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, потім сольовим розчином і сушать над сульфатом магнію. В результаті концентрування і колонкової флеш- хроматографічної обробки (0-100 95 етилацетат в гексанах) одержують цільовий продукт з 27 95 виходом за дві стадії. МС (Е5І): т/72 287,4 ІМ, 289,4 |М-2| Кк.Ethyl 2-(3,5-dibromopyrazin-2-ylamino)acetate (see example 1.C) (1 equiv.), 2-methoxyethanamine (1 equiv.), diisopropylethylamine (3 equiv.) are suspended in dimethylsulfoxide and heated in the Etguz Vioiade microwave reactor at 150"C for 1 hour. As a result of the standard ethyl acetate/water treatment, a crude substance is obtained, which is suspended in 99.7 95 acetic acid. The reaction mixture is sealed, heated to 120"C and left under stirring for 2 hours . The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined and washed with saturated sodium bicarbonate solution, then with saline solution and dried over magnesium sulfate. As a result of concentration and column flash chromatographic processing (0-100 95 ethyl acetate in hexanes) the target product is obtained with 27 95 yield in two stages. MS (E5I): t/72 287.4 IM, 289.4 |M-2| Kk

В. 1-(6-(-2-Гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-B. 1-(6-(-2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

Б|Іпіразин-2(1 Н)-он 7-Бром-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он (1 екв.), 2-(5- (триметилстаніл)піридин-2-іл)упропан-2-ол (див. приклад 5.Е) (1 екв.) і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(Ії) (0,2 екв.) суспендують в диметилформаміді. Реакційну суміш продувають азотом і нагрівають до 140 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через целіт, і промивають етилацетатом.B|Ipyrazin-2(1H)-one 7-Bromo-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one (1 equiv.), 2-(5-(trimethylstannyl)pyridin-2-yl)upropan-2-ol (see example 5.E) (1 eq.) and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (0.2 eq.) are suspended in dimethylformamide. The reaction mixture is purged with nitrogen and heated to 140 "C for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered through Celite, and washed with ethyl acetate.

Леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і одержану суспензію пурпурного кольору очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (0-100 95 (5905 метанол в етилацетаті) в гексанах). Потрібні фракції об'єднують, і органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску. Одержану тверду речовину ретельно розтирають з 595 етилацетатом в гексанах і промивають гексанами, одержуючи цільовий продукт з 38 95 виходом. ТН-ЯМР (400Volatiles were removed under reduced pressure and the resulting purple suspension was purified using silica gel column chromatography (0-100 95 (5905 methanol in ethyl acetate) in hexanes). The required fractions are combined, and organic volatiles are removed under reduced pressure. The resulting solid was thoroughly triturated with 595 ethyl acetate in hexanes and washed with hexanes to give the target product in 38 95 yield. TN-NMR (400

Му, ДМСОСО-аб) б (м.ч.) 9,02 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,24 (дд, У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 3-0,8 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 4,28 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 4,20 (д, 2Н), 3,60 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 1,46 (с, 6Н); МС (ЕІ): т/; 344,3 (Мак.Mu, DMSOSO-ab) b (m.h.) 9.02 (d, 9U-1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (dd, U-8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, 3-0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.28 (t, U- 6.2 Hz, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.60 (t, U-6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, ЗН), 1.46 (s, 6H) ; MS (EI): t/; 344.3 (Mak.

Приклад 18: 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідропіран-4-іл)уетил|-3,4-дигідро-1 Н- піразиноЇ2,3-б|піразин-2-он (оExample 18: 7-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydropyran-4-yl)uethyl|-3,4-dihydro-1H-pyrazinoY2,3 -b|pyrazin-2-one (o

МУ і іє не З ОйMU and ie not with Oi

ММMM

НN

А. 1-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідропіран-4-іл)уетил|-3,4-дигідро-1 Н- піразиноЇ2,3-б|піразин-2-онA. 1-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydropyran-4-yl)uethyl|-3,4-dihydro-1H-pyrazinoY2,3- b|pyrazin-2-one

Суміш 1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-A mixture of 1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-

БІпіразин-2(1Н)-ону (див. приклад 15.С) (1 екв.), трет-бутилового ефіру 4-бромпіроло|2,3-BIpyrazin-2(1H)-one (see example 15.C) (1 equiv.), tert-butyl ether of 4-bromopyrrolo|2,3-

ВІпіридин-1-карбонової кислоти (1 екв.), трис(ідибензиліденацетон)паладію (0,13 екв.), три-о- толілфосфіну (0,25 екв.) і триетиламіну (2,8 екв.) в безводному діоксані продувають азотом, дегазують протягом 2 хвилин і перемішують при 95 "С в атмосфері азоту протягом 3-4 годин.of VIpyridine-1-carboxylic acid (1 equiv.), tris(idibenzylideneacetone)palladium (0.13 equiv.), tri-o-tolylphosphine (0.25 equiv.), and triethylamine (2.8 equiv.) in anhydrous dioxane is blown with nitrogen, degassed for 2 minutes and stirred at 95 "C in a nitrogen atmosphere for 3-4 hours.

Після завершення реакції за даними ТШХ леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію, одержуючи цільовий продукт з 3595 виходом. МС (ЕБ5І): т/72 479,7 (Ма1|ж. Трет-бутил-4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Бб|піразин-2-іл)-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-1-карбоксилат перемішують в метанольному розчині гідрохлориду при кімнатній температурі. Після завершення реакції за даними ТШХ розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають на силікагелі, одержуючи вказану в заголовку сполуку з 63 95 виходом. 1Н-ЯМР (400After completion of the reaction according to TLC, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified using column chromatography to give the target product in 3595 yield. MS (EB5I): t/72 479.7 (Ma1|w. Tert-butyl-4-(7-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6, 7,8-tetrahydropyrazine|2,3-Bb|pyrazin-2-yl)-1H-pyrrolo|2,3-5|Ipyridine-1-carboxylate is stirred in a methanolic solution of hydrochloride at room temperature. After completion of the reaction according to TLC, the solvent removed under reduced pressure and the residue purified on silica gel to give the title compound in 63 95 yield. 1H-NMR (400

МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.) 11,72 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,25 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,53-7,51 (м, 2Н), 6,97 (кв, У-1,6 Гу, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 4,14 (т, 9У-1,6 Гц, 2Н), 3,81 (дд, 91-24 Гц, 92-11,2 Гу, 2Н), 3,25 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 1,67 (д, 9У-13,2 Гц, 2Н), 1,61 (м, ЗН), 1,22 (м, 2Н); МС (ЕІ): т/2 379,2MHz, DMSO-ab) 5 (m.ch.) 11.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, U-4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 6.97 (sq, U-1.6 Gu, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (t, 9U-1.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, 91-24 Hz, 92-11.2 Gu, 2H), 3.25 (d, 9U-10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, 9U-13.2 Hz, 2H), 1.61 (m, ЗН), 1.22 (m, 2H); MS (EI): t/2 379.2

Зо ІМ-Н1Їк.From IM-N1Yik.

Приклад 19: 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он г КаExample 19: 1-(2-methoxyethyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one g Ka

Ма що М (в)What is M (c)

А ннAnd nn

А. 1-(2-Метоксіетил)-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1 Н)-он 7-Бром-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (див. приклад 17.А) (0,5A. 1-(2-Methoxyethyl)-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one 7-Bromo-1-(2-methoxyethyl)-3 ,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (see example 17.A) (0.5

Г, 1,741 ммоль), 1,1,1,2,2,2-гексаметилдистанан (0,856 Г, 2,61 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,201 г, 0,174 ммоль) об'єднують в 1,4-діоксані (20 мл) і нагрівають при 140"С протягом 2 годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і фільтрують через целіт. Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-30 95 етилацетат в гексані) одержують цільовий продукт у вигляді прозорого масла (0,5 г, 1,34 ммоль, 77 95 вихід). МС (Е5І): т/2 373,0 (Ма-2к.G, 1.741 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexamethyldistanane (0.856 G, 2.61 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.201 g, 0.174 mmol) are combined in 1, 4-dioxane (20 ml) and heated at 140"C for 2 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. As a result of processing using flash chromatography (0-30 95 ethyl acetate in hexane) give the target product in the form of a clear oil (0.5 g, 1.34 mmol, 77 95 yield). MS (E5I): t/2 373.0 (Ma-2k.

В. 1--2-Метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он 1-(2-Метоксіетил)-7-(триметилстаніл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (0,5 г, 1,348 ммоль), З3-бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З-іл)упіридин (0,436 г, 1,348 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,123 г, 0,135 ммоль), три-о-толілфосфін боB. 1--2-Methoxyethyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one 1-(2-Methoxyethyl)-7-(trimethylstannyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (0.5 g, 1.348 mmol), 3-bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (0.436 g, 1.348 mmol) , tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O) (0.123 g, 0.135 mmol), tri-o-tolylphosphine bo

(0,082 г, 0,270 ммоль), триетиламін (0,584 мл, 4,04 ммоль) і М, М-диметилформамід (10 мл) об'єднують в 75-мл герметизованій колбі, повітря в колбі видаляють і замінюють азотом.(0.082 g, 0.270 mmol), triethylamine (0.584 mL, 4.04 mmol) and M,M-dimethylformamide (10 mL) were combined in a 75-mL sealed flask, the air in the flask was removed and replaced with nitrogen.

Одержану суміш перемішують при 130 "С протягом З годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Органічний шар концентрують при зниженому тиску.The resulting mixture is stirred at 130 "C for 3 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature and filtered. The organic layer is concentrated under reduced pressure.

Одержаний залишок розбавляють метанолом і диметилсульфоксидом, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-30 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТРА у воді - 0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин). Фракції, що містять чистий продукт, пропускають через твердофазну екстраційну колонку Рпепотепех Зігаїа-ХС. Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і 5 95 гідроксидом амонію в метанолі. Продукт, елюйований 595 гідроксидом амонію в метанолі, концентрують при зниженому тиску. Залишок ретельно розтирають з етиловим ефіром в гексані, одержуючи тонкий порошок, який сушать у вакуумі при 50 "С, одержуючи цільовий продукт (0,05 г, 0,136 ммоль, 10 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. ТН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.) 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,98 (ушир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н), 4,13-4,28 (м, 4Н), 3,55 (т, 9У-6,25 Гц, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 2,70 (ушир.с, ЗН);The resulting residue is diluted with methanol and dimethylsulfoxide, filtered and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-30 95 acetonitrile and 0.1 95 TPA in water - 0.1 95 TEA, for 30 minutes). The fractions containing the pure product are passed through a solid-phase extraction column Rpepotepeh Zigaia-XS. The column is washed successively with water, acetonitrile, methanol and 5 95 ammonium hydroxide in methanol. The product eluted with 595 ammonium hydroxide in methanol is concentrated under reduced pressure. The residue was thoroughly triturated with ethyl ether in hexane to obtain a fine powder, which was dried in vacuo at 50 °C to give the target product (0.05 g, 0.136 mmol, 10 95 yield) as a white solid. TN-NMR (400 MHz, DMSO-ab) 5 (m.h.) 8.10 (width s, 1H), 7.98 (width s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (width s, 1H), 4.13-4.28 (m, 4H), 3.55 (t, 9U-6.25 Hz, 2H), 3.24 (s, ЗН), 2.70 (width , ZN);

МС (ЕБ5І): т/2 367,2 (Мак.MS (EB5I): t/2 367.2 (Mak.

Приклад 20: 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-ону гідрохлорид ті дз ЗExample 20: 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one hydrochloride ti dz Z

МеMe

А, нНA, nN

А. 6-Бром-4-етил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онA. 6-Bromo-4-ethyl-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one

До розчину 2-бром-М-(3,5-дибромпіразин-2-іллацетаміду (див. приклад 4.А) (1 екв. і діззопропілетиламіну (3 екв.) в ацетонітрилі додають етанамінгідрохлорид (1,05 екв.).Ethanamine hydrochloride (1.05 equiv) is added to a solution of 2-bromo-M-(3,5-dibromopyrazin-2-yllacetamide (see example 4.A) (1 equiv. and diisopropylethylamine (3 equiv.) in acetonitrile).

Одержаний розчин залишають нагріватися до 70 "С протягом 30 хвилин. Одержаний розчин конденсують при зниженому тиску їі очищають, використовуючи колонкову хроматографію (0- 75 95 етилацетат в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку з 36 96 виходом. МС (ЕІ): т/2 257,5 МІ», 259,4 Маг.The resulting solution was allowed to warm to 70 °C for 30 minutes. The resulting solution was condensed under reduced pressure and purified using column chromatography (0-75 95 ethyl acetate in hexanes) to give the title compound in 36 96 yield. MS (EI): t /2 257.5 MI", 259.4 Mag.

В. 4-Етил-6-(4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-онB. 4-Ethyl-6-(4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazine-2(1H)-one

Зо б-Бром-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он (1,1 екв.), 4-«тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-4Н-1,2,4-триазол (1 екв.) і дихлорі1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладіюції) дихлорометан (0,05 екв.) об'єднують в 1,4- діоксані з подальшим додаванням карбонату натрію (3 екв.) у воді. Одержаний розчин нагрівають в мікрохвильовому реакторі Віоїаде Етгуз Орійтігег до 120 "С протягом 30 хвилин.Zo b-Bromo-4-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one (1.1 eq.), 4-"tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenyl)-4H-1,2,4-triazole (1 equiv.) and dichloro1,1 -bisidiphenylphosphino)ferrocene|palladium) dichloromethane (0.05 eq.) is combined in 1,4-dioxane followed by the addition of sodium carbonate (3 eq.) in water. The resulting solution is heated in a Vioiade Etguz Oriitigheg microwave reactor to 120 "C for 30 minutes.

Одержаний розчин конденсують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонкову хроматографію (0-10 95 метанол в етилацетаті), одержуючи вказану в заголовку сполуку з 45 95 виходом. МС (Е5І): т/72 406,6 |М--1|к. с. 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин-2(1Н)-ону гідрохлорид 4-Етил-6-(4-(4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4- дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он в етанолі обробляють 2н хлористим воднем в діоксані.The resulting solution is condensed under reduced pressure and purified using column chromatography (0-10 95 methanol in ethyl acetate) to give the title compound in 45 95 yield. MS (E5I): t/72 406.6 |M--1|k. with. 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-ethyl-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one hydrochloride 4- Ethyl-6-(4-(4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B Ipyrazin-2(1H)-one in ethanol is treated with 2N hydrogen chloride in dioxane.

Одержаний розчин перемішують при 75 "С протягом 1 години. Одержаний розчин частково конденсують і охолоджують. До одержаної суспензії додають холодний етанол, і одержаний залишок фільтрують і промивають додатковою кількістю холодного етанолу, потім гексанами, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлоридної солі з 82 95 виходом. 1Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аа4) б (м.ч.) 9,18 (с, 1Н), 8,22 (д, 9У-8,59 Гц, 2Н), 8,04-8,09 (м, ЗН), 7,66-7,74 (м, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,74 (кв, У-7,03 Гу, 2Н), 1,29 (т, 9-7,03 Гц, 4Н), 0,79-0,98 (м, 4Н); МС (Е5І): т/: 322,2 |МА1|к.The resulting solution is stirred at 75 "C for 1 hour. The resulting solution is partially condensed and cooled. Cold ethanol is added to the resulting suspension, and the resulting residue is filtered and washed with an additional amount of cold ethanol, then with hexanes, obtaining the title compound as the hydrochloride salt of 82 yield 95. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-aa4) b (m.h.) 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 9U-8.59 Hz, 2H), 8.04- 8.09 (m, ZN), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.74 (sq, U-7.03 Gu, 2H), 1.29 (t, 9-7.03 Hz, 4H), 0.79-0.98 (m, 4H); MS (E5I): t/: 322.2 |MA1|k.

СИНТЕЗ СТРУКТУРНИХ ЕЛЕМЕНТІВSYNTHESIS OF STRUCTURAL ELEMENTS

Наступні структурні елементи одержують і використовують в прикладах одержання, представлених в описі, або їх варіантах, відомих фахівцям.The following structural elements are obtained and used in the examples of obtaining presented in the description, or their variants known to specialists.

Трет-бутил-4-бром-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-1-карбоксилатTert-butyl-4-bromo-1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridine-1-carboxylate

Вг ва;Vg va;

ММ ах (в;MM ah (in;

А. 4-Бром-1Н-піроло(2,3-б|піридинA. 4-Bromo-1H-pyrrolo(2,3-b|pyridine

Розчин трифторметилсульфонового ангідриду (9,3 г, 33 ммоль) по краплях додають до суміші 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-7-оксиду (З г, 22 ммоль) і тетрабутиламонійброміду (10,8 г, 33 ммоль) в М, М-диметилформаміді (30 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішують при 0" протягом 4 годин і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять водою і нейтралізують Ін гідроксидом натрію до рН-7. Одержану суміш двічі екстрагують сумішшю метиленхлориду і ізопропанолу (30 мл, Мт:Мр-4:1). Органічні шари об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (0-30 95: ацетонітрил ж 0,1 95 ТРА у воді ж 0,1 95 ТРА, протягом 15 хвилин), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,5 г, 34,3 95 вихід). МС (ЕБІ): т/72 196,8 (М--1|х», 198,8A solution of trifluoromethylsulfonic anhydride (9.3 g, 33 mmol) is added dropwise to a mixture of 1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridine-7-oxide (3 g, 22 mmol) and tetrabutylammonium bromide (10.8 g, 33 mmol) in M,M-dimethylformamide (30 ml) at 0 "C. The resulting mixture was stirred at 0" for 4 hours and at room temperature overnight. The reaction mixture is quenched with water and neutralized with sodium hydroxide to pH-7. The resulting mixture is extracted twice with a mixture of methylene chloride and isopropanol (30 ml, Mt:Mr-4:1). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified using preparative reversed-phase HPLC (0-30 95: acetonitrile x 0.1 95 TPA in water x 0.1 95 TPA, for 15 minutes) to give the title compound (1.5 g, 34.3 95 yield). MS (EBI): t/72 196.8 (М--1|х», 198.8

ІМ-нЗ|к.IM-nZ|k.

В. Трет-бутил-4-бром-1Н-піроло(|2,3-В|піридин-1-карбоксилатB. Tert-butyl-4-bromo-1H-pyrrolo(|2,3-B|pyridine-1-carboxylate

Суміш 4-бром-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридину (250 мг, 1,26 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонату (302 мг, 1,38 ммоль), диметилпіридин-4-іламіну (7,6 мг, 0,06 ммоль) і триетиламіну (127 мг, 1,26 ммоль) в безводному метиленхлориді (15 мл) перемішують при кімнатній температурі протягомA mixture of 4-bromo-1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridine (250 mg, 1.26 mmol), di-tert-butyldicarbonate (302 mg, 1.38 mmol), dimethylpyridin-4-ylamine (7.6 mg, 0.06 mmol) and triethylamine (127 mg, 1.26 mmol) in anhydrous methylene chloride (15 mL) were stirred at room temperature for

З годин. Після завершення реакції за даними ТШХ леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (9-25 95 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи цільовий продукт (230 мг, 61 905 вихід) у вигляді масла. МС (ЕБ5І): т/2 242,9 (М-56--1| к. 1-«Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазолFrom hours After completion of the reaction according to TLC, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified using silica gel column chromatography (9-25 95 ethyl acetate in petroleum ether) to give the target product (230 mg, 61,905 yield) as an oil. MS (EB5I): t/2 242.9 (M-56--1 | k. 1-"Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole

Од о вOd o v

СоCo

М оM o

А. 4-Бром-1Н-індазолA. 4-Bromo-1H-indazole

До розчину 3-бром-2-метиланіліну (5 г, 27 ммоль) в хлороформі (1 мл) додають ангідрид оцтової кислоти (5 г, 27 ммоль) при 0 "С, і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають ацетат калію (0,75 г, 7,8 ммоль) і ізоамілнітрит (0,78 г,To a solution of 3-bromo-2-methylaniline (5 g, 27 mmol) in chloroform (1 ml) was added acetic anhydride (5 g, 27 mmol) at 0 "C, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Add potassium acetate (0.75 g, 7.8 mmol) and isoamyl nitrite (0.78 g,

Зо 58 ммоль), і реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску і додають воду (0,65 мл). Одержану суміш концентрують, розбавляють концентрованою хлористоводневою кислотою (1 мл) і нагрівають при 50 "С протягом 2 годин. Після охолоджування до кімнатної температури додають водний розчин гідроксиду натрію (50 95) до досягнення рН-10. Водну суміш екстрагують етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином (150 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, випарюють і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (З 956 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи цільовий продукт (2,69 г, 34 95 вихід) у вигляді твердої речовини. МС (ЕБ5І): птп/2 197,0 (Мак.Zo 58 mmol), and the reaction mixture is refluxed for 18 hours. Volatile substances are removed under reduced pressure and water (0.65 ml) is added. The resulting mixture is concentrated, diluted with concentrated hydrochloric acid (1 ml) and heated at 50 "С for 2 hours. After cooling to room temperature, an aqueous solution of sodium hydroxide (50 95) is added until pH-10 is reached. The aqueous mixture is extracted with ethyl acetate (3x100 ml) The combined organic layers were washed with brine (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, and purified using a silica gel column (C 956 ethyl acetate in petroleum ether) to give the target product (2.69 g, 34 95 output) in the form of a solid substance. MS (EB5I): ptp/2 197.0 (Mac.

В. 4-Бром-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1Н-індазолB. 4-Bromo-1-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indazole

Розчин 4-бром-1Н-індазолу (1,82 г, 9,24 ммоль), 3,4-дигідро-2Н-пірану (1,55 г, 18,48 ммоль) і толуол-4-сульфонової кислоти (0,26 г, 1,39 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (40 мл) нагрівають при 80 "С протягом ночі в атмосфері азоту. Розчинник видаляють при зниженому тиску, і залишок очищають, використовуючи колонку з силікагелем (395 етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,13 г, 81 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕБ5І): т/72 280,9 |М-А1| к.A solution of 4-bromo-1H-indazole (1.82 g, 9.24 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (1.55 g, 18.48 mmol) and toluene-4-sulfonic acid (0, 26 g, 1.39 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (40 mL) was heated at 80 °C overnight under nitrogen. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified using a silica gel column (395 ethyl acetate in petroleum ether) to give the indicated in the title compound (2.13 g, 81 95 yield) as a yellow solid. MS (EB5I): t/72 280.9 |M-A1| k.

С. 1-«"Тетрагідропіран-2-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазолS. 1-«"Tetrahydropyran-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-(1,3,2|dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole

Дегазовану суміш 4-бром-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1Н-індазолу (2,13 г, 7,45 ммоль), біс(пінаколато)диборону (3,73 г, 14,9 ммоль), фосфату калію (2,70 г, 12,67 ммоль), ацетату паладію (0,174 г, 0,75 ммоль) і трифенілфосфіну (0,59 г, 2,24 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (50 мл) нагрівають при 100 "С в атмосфері азоту протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи колонку з силікагелем (10-30 9о етилацетат в петролейному ефірі), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,83 г, 74 95 вихід) у вигляді твердої речовини. МС (ЕІ): т/72 329,2A degassed mixture of 4-bromo-1-(tetrahydropyran-2-yl)-1H-indazole (2.13 g, 7.45 mmol), bis(pinacolato)diboron (3.73 g, 14.9 mmol), potassium phosphate (2.70 g, 12.67 mmol), palladium acetate (0.174 g, 0.75 mmol) and triphenylphosphine (0.59 g, 2.24 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (50 ml) are heated at 100 " C under nitrogen overnight After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered, concentrated under reduced pressure, and purified using a silica gel column (10-30 90 ethyl acetate in petroleum ether) to give the title compound (1.83 g, 74 95 exit) in the form of a solid substance. MS (EI): t/72 329.2

ІМ-Н1Їк. 3-(4-Бром-2-фтор-3-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піразин-2-іл)-4Н-1,2,4-триазолIM-N1Yik. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-methylphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyrazin-2-yl)-4H-1,2,4-triazole

М онаM she

А. 4-Бром-3-фтор-2-метиланілінA. 4-Bromo-3-fluoro-2-methylaniline

До перемішуваного розчину 3-фтор-2-метиланіліну (25 г, 200 ммоль) в оцтовій кислоті (140 мл) при 0-57С додають бромистий водень (100 мл, 200 ммоль), потім повільно по краплях додають диметилсульфоксид (72 мл) (реакція ізотермічна і тому при температурі вище ніж 5-Hydrogen bromide (100 ml, 200 mmol) was added to a stirred solution of 3-fluoro-2-methylaniline (25 g, 200 mmol) in acetic acid (140 ml) at 0-57C, then dimethyl sulfoxide (72 ml) was slowly added dropwise ( the reaction is isothermal and therefore at a temperature higher than 5-

С утворюється дибромізомер). Одержану суміш перемішують при 5-15 "С протягом 12 годин 15 (суміш перетворюється в прозорий розчин). Одержаний розчин охолоджують до 0"сС і нейтралізують гідроксидом натрію, потім бікарбонатом натрію до рН-7. Одержану суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-1095 етилацетат в гексані) одержують цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (23,3 г, 114 ммоль, 57 95 вихід). 1ІН-A dibromoisomer is formed with). The resulting mixture is stirred at 5-15 °C for 12 hours 15 (the mixture turns into a clear solution). The resulting solution is cooled to 0 °C and neutralized with sodium hydroxide, then with sodium bicarbonate to pH-7. The resulting mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (0-1095 ethyl acetate in hexane) afforded the target product as a white solid (23.3 g, 114 mmol, 57 95 yield). 1IN-

ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б (м.ч.) 7,11 (т, 9У-8,20 Гу, 1Н), 6,35 (д, 9У-8,98 Гц, 1Н), 3,72 (ушир.с, 2Н), 2,07 (д, 9У-1,95 Гц, ЗН).NMR (400 MHz, CHLOROFORM-4) b (m.h.) 7.11 (t, 9U-8.20 Hu, 1H), 6.35 (d, 9U-8.98 Hz, 1H), 3, 72 (width, 2H), 2.07 (d, 9U-1.95 Hz, ЗН).

В. 4-Аміно-2-фтор-3-метилбензонітрилB. 4-Amino-2-fluoro-3-methylbenzonitrile

Суміш 4-бром-3-фтор-2-метиланіліну (23 г, 113 ммоль) і ціаніду міді (20,19 г, 225 ммоль) в М,A mixture of 4-bromo-3-fluoro-2-methylaniline (23 g, 113 mmol) and copper cyanide (20.19 g, 225 mmol) in M,

М-диметилформаміді (200 мл) нагрівають до 140 "С протягом 7 годин. Після охолоджування до кімнатної температури одержану суміш фільтрують і виливають в ділильну лійку, що містить воду і етилацетат (1:1). Шари розділяють, і органічний шар концентрують при зниженому тиску.M-dimethylformamide (200 ml) is heated to 140 "C for 7 hours. After cooling to room temperature, the resulting mixture is filtered and poured into a separatory funnel containing water and ethyl acetate (1:1). The layers are separated, and the organic layer is concentrated under reduced pressure

В результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (0-50 95 етилацетат в гексані) одержують цільовий продукт (11,4 г, 7/6 ммоль, 67 95 вихід) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. 1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 (м.ч.) 7,22 (т, 1Н), 6,45 (д, 9У-8,59 Гц,Flash chromatography (0-50 95 ethyl acetate in hexane) gave the target product (11.4 g, 7/6 mmol, 67 95 yield) as a brown solid. 1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-a) 5 (m.h.) 7.22 (t, 1H), 6.45 (d, 9U-8.59 Hz,

Зо 1Н), 4,23 (ушир.с, 2Н), 2,07 (с, ЗН); МС (ЕБІ): пп/2 151,1 (Мак.Zo 1H), 4.23 (width s, 2H), 2.07 (s, ЗН); MS (EBI): pp/2 151.1 (Mak.

С. 4-Бром-2-фтор-3-метилбензонітрилS. 4-Bromo-2-fluoro-3-methylbenzonitrile

Суміш диметилсульфоксиду (400 мл) і нітриту калію (22,67 г, 266 ммоль) перемішують для розчинення нітриту калію, і додають 4-аміно-2-фтор-3-метилбензонітрил (10 г, 66,6 ммоль) і додають бромід міді(І) (1,911 г, 13,32 ммоль). По краплях додають 4895 водний розчин бромистого водню (33 мл, 266 ммоль), розбавлений диметилсульфоксидом (200 мл), і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин. Після завершення перетворення вихідних матеріалів реакційну суміш виливають в льодяну воду і нейтралізують до рН-7 холодним концентрованим гідроксидом натрію. Одержану тверду речовину збирають фільтруванням, одержуючи цільовий продукт (11,4 г, 53,3 ммоль, 80 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. 1Н-ЯМР (400A mixture of dimethyl sulfoxide (400 mL) and potassium nitrite (22.67 g, 266 mmol) was stirred to dissolve the potassium nitrite, and 4-amino-2-fluoro-3-methylbenzonitrile (10 g, 66.6 mmol) was added and copper bromide was added. (I) (1.911 g, 13.32 mmol). A 4895 aqueous solution of hydrogen bromide (33 mL, 266 mmol) diluted with dimethyl sulfoxide (200 mL) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred for 2 hours. After the transformation of the starting materials is completed, the reaction mixture is poured into ice water and neutralized to pH-7 with cold concentrated sodium hydroxide. The resulting solid was collected by filtration to give the target product (11.4 g, 53.3 mmol, 80 95 yield) as a white solid. 1H-NMR (400

МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 (м.ч.) 7,47 (д, 99,37 Гу, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 2,39 (д, 9У-2,34 Гц, ЗН).MHz, CHLOROFORM-O) 5 (m.h.) 7.47 (d, 99.37 Gu, 1H), 7.33 (t, 1H), 2.39 (d, 9U-2.34 Hz, ZN ).

Ор. 4-Бром-2-фтор-3-метилбензамід 4-Бром-2-фтор-3-метилбензонітрил (11 г, 51,4 ммоль) в 100 мл суміші ТЕРА-сірчана кислота (4:11, об./06.) перемішують при 40 С протягом 16 годин. Після завершення перетворення вихідних матеріалів реакційну суміш виливають в льодяну воду. Одержану тверду речовину відфільтровують, промивають водою і сушать, одержуючи цільовий продукт (11,24 г, 48,4 ммоль, 94 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕБІ): пт/2 234,1 (Мк.Or. 4-Bromo-2-fluoro-3-methylbenzamide 4-Bromo-2-fluoro-3-methylbenzonitrile (11 g, 51.4 mmol) in 100 ml of a TERA-sulfuric acid mixture (4:11, vol./06.) stir at 40 C for 16 hours. After the transformation of the starting materials is completed, the reaction mixture is poured into ice water. The resulting solid was filtered, washed with water and dried to give the target product (11.24 g, 48.4 mmol, 94 95 yield) as a white solid. MS (EBI): pt/2 234.1 (Mk.

Е. 3-(4-Бром-2-фтор-3-метилфеніл)-1 Н-1,2,4-триазол 4-Бром-2-фтор-З-метилбензамід (11 г, 47,4 ммоль) і М, М-диметилформаміду диметилацеталь (60 мл) об'єднують в 100-мл круглодонній колбі з магнітною мішалкою і нагрівають при 55 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом З годин. Одержану суміш концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, одержуючи масло жовтого кольору, яке використовують на наступній стадії без очищення. Залишок розбавляють оцтовою кислотою (60 мл) при 0 "С і по краплях додають гідразинмоногідрат (20 мл) і залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після завершення перетворення вихідних матеріалів реакційну суміш виливають в льодяну воду і нейтралізують до рН-7 охолодженим льодом концентрованим гідроксидом натрію. Тверду речовину, що залишилася, збирають, використовуючи вакуумне фільтрування. Тверду частину розчиняють в етилацетаті (400 мл) і перемішують протягом 15 хвилин, відфільтровують тверду частину, що не розчинилася, одержаний фільтрат сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, одержуючи чисту тверду речовину коричневого кольору (4,3 г, 16,79 ммоль, 35 9о вихід), яку використовують на наступній стадії без очищення. ТН-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 (м.ч.) 8,12 (с, 1Н), 7,97 (т, У-8,00 Гц, 1Н), 7,52 (д, 98,59 Гу, 1Н), 2,44 (д, ЗН).E. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazole 4-Bromo-2-fluoro-3-methylbenzamide (11 g, 47.4 mmol) and M , M-dimethylformamide dimethylacetal (60 ml) are combined in a 100-ml round-bottomed flask with a magnetic stirrer and heated at 55 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure and dried in a vacuum, obtaining a yellow oil, which is used in the next step without purification. The residue is diluted with acetic acid (60 ml) at 0 "C and hydrazine monohydrate (20 ml) is added dropwise and left under stirring at room temperature for 5 hours. After the transformation of the starting materials is completed, the reaction mixture is poured into ice water and neutralized to pH-7 with ice-cooled concentrated sodium hydroxide. The remaining solid is collected using vacuum filtration. The solid part is dissolved in ethyl acetate (400 ml) and stirred for 15 minutes, the undissolved solid part is filtered off, the resulting filtrate is dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to give a pure brown solid (4, 3 g, 16.79 mmol, 35 9o yield), which is used in the next stage without purification. TN-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-a) 5 (m.h.) 8.12 (s, 1H), 7.97 (t, U-8.00 Hz, 1H), 7.52 (d, 98 .59 Gu, 1H), 2.44 (d, ZN).

Е. 3-(4-Бром-2-фтор-3-метилфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазолE. 3-(4-Bromo-2-fluoro-3-methylphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazole

Метансульфонову кислоту (0,090 мл, 1,390 ммоль) додають до перемішуваного розчину 3- (4-бром-2-фтор-3-метилфеніл)-1Н-1,2,4-триазолу (7,0 г, 27,3 ммоль) і 3,4-дигідро-2Н-пірану (12,68 мл, 139 ммоль) в тетрагідрофурані (33 мл). Одержану суміш перемішують при 85 "С при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20 годин. Одержану суміш розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають, використовуючи флеш-хроматографію (20-30-50 Фо етилацетат в гексані). Фракції, що містять продукт, об'єднують, і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи цільовий продукт (8,8 г, 95 95 вихід) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (ЕІ): т/2 340,0 ІМЦ к.Methanesulfonic acid (0.090 mL, 1.390 mmol) was added to a stirred solution of 3-(4-bromo-2-fluoro-3-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazole (7.0 g, 27.3 mmol) and of 3,4-dihydro-2H-pyran (12.68 mL, 139 mmol) in tetrahydrofuran (33 mL). The resulting mixture is stirred at 85 "C under reflux in a nitrogen atmosphere for 20 hours. The resulting mixture is diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified , using flash chromatography (20-30-50 Fo ethyl acetate in hexane). Fractions containing the product were combined and the solvent was removed under reduced pressure to give the target product (8.8 g, 95 95 yield) as a solid substances of yellow color MS (EI): t/2 340.0 IMC k.

Примітка. Як повинно бути очевидно фахівцям в даній галузі, захист, наприклад Вос- абоNote. As should be obvious to specialists in this field, protection, for example Vos- or

ТНР-групами, гетероциклічних фрагментів, які можуть бути таутомерами, наприклад триазолільних фрагментів, потенційно може привести до утворення різних регіоізомерно захищених сполук, які нелегко охарактеризувати або відрізнити, використовуючи стандартні аналітичні методи, такі як 1Н-ЯМР. Такі регіоізомери в описі називають специфічно відповідно до хімічного найменування тільки одного з регіоізомерів, однак, потрібно розуміти, що вказана назва стосується будь-якого зі всіх можливих регіоізомерів і їх сумішей, які потенційно можуть утворюватися в реакції. Єдине визначення регіоїзомеру, тому, також застосовне до назв подальших продуктів, що утворюються в реакції із захищеними проміжними сполуками. Як повинно бути зрозуміло фахівцям в даній галузі, після видалення захисної групи утворюється тільки один продукт, незалежно від вихідної регіоїзомерно захищеної сполуки.by THP groups, heterocyclic moieties that may be tautomers, such as triazolyl moieties, can potentially lead to the formation of various regioisomeric protected compounds that are not easily characterized or distinguished using standard analytical methods such as 1H-NMR. Such regioisomers in the description are named specifically according to the chemical name of only one of the regioisomers, however, it should be understood that the specified name refers to any of all possible regioisomers and their mixtures that can potentially be formed in the reaction. The single definition of a regioisomer is therefore also applicable to the names of further products formed in the reaction with protected intermediates. As should be understood by those skilled in the art, after removal of the protecting group, only one product is formed, regardless of the original regioisomeric protected compound.

Зо З-Бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин с Вг зи хаZ-Bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine

А. 3-Бром-6-йодо-2-метилпіридинA. 3-Bromo-6-iodo-2-methylpyridine

Йодид натрію (2 екв.) і 3,6-дибром-2-метилпіридин (1 екв.) об'єднують в пропіонітрилі, і одержану суспензію перемішують в атмосфері азоту протягом 5 хвилин. Додають йодтриметилсилан (0,2 екв.), і реакційну суміш нагрівають при 95 "С, при перемішуванні в атмосфері азоту протягом 24 годин. Одержану суспензію охолоджують до кімнатної температури, розбавляють сумішшю 1:1 етилацетату і води. Одержану суміш перемішують протягом 15 хвилин, і водну і органічну фази розділяють. Органічний шар промивають послідовно рівними об'ємами насиченого водного розчину бікарбонату натрію, тіосульфату натрію (595 водний розчин) і насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи цільовий продукт з 95 95 виходом, у вигляді масла, яке кристалізується до твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ЕБІ): т/2 297,8 (МІ, 299,8 Маг.Sodium iodide (2 equiv.) and 3,6-dibromo-2-methylpyridine (1 equiv.) are combined in propionitrile, and the resulting suspension is stirred under a nitrogen atmosphere for 5 minutes. Add iodotrimethylsilane (0.2 equiv.), and the reaction mixture is heated at 95 "C, with stirring in a nitrogen atmosphere for 24 hours. The resulting suspension is cooled to room temperature, diluted with a 1:1 mixture of ethyl acetate and water. The resulting mixture is stirred for 15 minutes , and the aqueous and organic phases are separated. The organic layer is washed sequentially with equal volumes of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, sodium thiosulfate (595 aqueous solution) and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure , yielding the target product in 95 95 yield as an oil that crystallized to an off-white solid MS (EBI): t/2 297.8 (MI, 299.8 Mag.

В. 5-Бром-6б-метилпіколінонітрилB. 5-Bromo-6b-methylpicolinonitrile

У інертній атмосфері 3-бром-6-йод-2-метилпіридин (1 екв.) і ацетонітрил об'єднують і перемішують протягом 10 хвилин, додають ціанід міді (0,5 екв.), ціанід натрію (0,8 екв.) і ще ацетонітрил. Реакційну суспензію нагрівають при перемішуванні при 80 "С протягом 24 годин.In an inert atmosphere, 3-bromo-6-iodo-2-methylpyridine (1 equiv.) and acetonitrile are combined and stirred for 10 minutes, copper cyanide (0.5 equiv.), sodium cyanide (0.8 equiv.) are added and acetonitrile. The reaction suspension is heated with stirring at 80 "C for 24 hours.

Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури і розбавляють гідроксидом амонію (0,5М водний розчин). Одержану суміш перемішують 15-30 хвилин, фільтрують через діатомову землю і фільтрувальний коржик промивають етилацетатом. Одержаний фільтрат і промивання об'єднують, потім розбавляють етилацетатом і одержаний розчин перемішують протягом 15 хвилин. Водну і органічну фази розділяють, і органічний шар промивають послідовно гідроксидом амонію (0,5М водний розчин; чотири рази) і насиченим водним розчином хлориду натрію (двічі), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, одержуючи 5-бром-6б-метилпіколінонітрил з 92 95 виходом, у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ЕБІ): пт/2 196,9 (МІ, 198,9 (М--2Ік.The reaction solution is cooled to room temperature and diluted with ammonium hydroxide (0.5M aqueous solution). The resulting mixture is stirred for 15-30 minutes, filtered through diatomaceous earth and the filter cake is washed with ethyl acetate. The resulting filtrate and washings are combined, then diluted with ethyl acetate and the resulting solution is stirred for 15 minutes. The aqueous and organic phases are separated, and the organic layer is washed successively with ammonium hydroxide (0.5 M aqueous solution; four times) and saturated aqueous sodium chloride solution (twice), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5-bromo -6b-methylpicolinonitrile in 92 95 yield, in the form of a not quite white solid. MS (EBI): pt/2 196.9 (MI, 198.9 (M--2Ik.

С. 5-Бром-6-метилпіколінімідогідразидS. 5-Bromo-6-methylpicolinimidohydrazide

Гідразинмоногідрат (2 екв.) додають до перемішуваної 1,2М суспензії 5-бром-6- метилпіколінонітрилу (1 екв.) в етанолі в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають при 50 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім фільтрують.Hydrazine monohydrate (2 eq.) was added to a stirred 1.2M suspension of 5-bromo-6-methylpicolinonitrile (1 eq.) in ethanol under nitrogen. The reaction mixture is heated at 50 "C for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and then filtered.

Зібрану тверду речовину промивають холодним етанолом, потім холодним трет- бутилметиловим ефіром. Промиту тверду речовину сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку з 89 95 виходом, у вигляді твердої речовини жовтого кольору. МС (Е5І): т/7 228,9 МІ, 230,9 (М--2 р. 3-Бром-2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин 5Б-Бром-б-метилпіколінімідогідразид (1 екв.) і мурашину кислоту (15 екв.) об'єднують і нагрівають при перемішуванні при 100 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють метанолом. Одержану суспензію перемішують протягом 30 хвилин і потім частково концентрують при зниженому тиску до «20 95 повного об'єму.The collected solid is washed with cold ethanol, then with cold tert-butyl methyl ether. The washed solid was dried in vacuo to give the title compound in 89 95 yield as a yellow solid. MS (E5I): t/7 228.9 MI, 230.9 (M--2 r. 3-Bromo-2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine 5B -Bromo-b-methylpicolinimidohydrazide (1 equiv.) and formic acid (15 equiv.) are combined and heated with stirring at 100 "C for 6 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with methanol. The resulting suspension is stirred for 30 minutes and then partially concentrated under reduced pressure to 20 95 full volume.

Одержану суміш знов розбавляють метанолом і частково концентрують при зниженому тиску до 95 повного об'єму. Тверду речовину, що залишилася, збирають фільтруванням, тричі промивають водою і сушать при зниженому тиску, одержуючи цільовий продукт з 84 95 виходом, у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ЕБ5І): т/72 238,9 МІК, 240,9 (Мк. 20 Е. 3-Бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридинThe resulting mixture is again diluted with methanol and partially concentrated under reduced pressure to 95% of the full volume. The remaining solid was collected by filtration, washed three times with water and dried under reduced pressure to give the target product in 84 95 yield as an off-white solid. MS (EB5I): t/72 238.9 MIC, 240.9 (Mk. 20 E. 3-Bromo-2-methyl-6-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1 H- 1,2,4-triazol-3-yl)pyridine

З-Бром-2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-Зз-іл)упіридин (1 екв.), 3,4-дигідро-2Н-піран (2 екв.) і метансульфонову кислоту (0,1 екв.) об'єднують в тетрагідрофурані, при цьому перемішуючи в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівають до 68 "С протягом 3,5 годин. Після охолоджування до кімнатної температури протягом 1 години додають триєтиламін (0,4 екв.), і одержаний розчин перемішують 10 хвилин, і потім концентрують при зниженому тиску. Додають ацетонітрил і надлишок тетрагідрофурану видаляють спільною дистиляцією при зниженому тиску, нагріваючи при цьому до 35 "С (двічі). Одержаний залишок розчиняють в ацетонітрилі (1 об'єм) і додають воду (2,25 об'єми). Одержану суспензію перемішують 30 хвилин. Тверду частину збирають фільтруванням, промивають 20 95 розчином ацетонітрилу у воді і сушать при зниженому тиску.3-Bromo-2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-33-yl)pyridine (1 equiv.), 3,4-dihydro-2H-pyran (2 equiv.) and methanesulfonic acid ( 0.1 equiv.) are combined in tetrahydrofuran, while stirring in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated to 68 °C for 3.5 hours. After cooling to room temperature for 1 hour, triethylamine (0.4 equiv.) was added, and the resulting solution was stirred for 10 minutes, and then concentrated under reduced pressure. Acetonitrile and excess tetrahydrofuran were added. removed by co-distillation under reduced pressure, while heating to 35 "C (twice). The resulting residue is dissolved in acetonitrile (1 volume) and water (2.25 volumes) is added. The resulting suspension is stirred for 30 minutes. The solid part is collected by filtration, washed with a 20 95 solution of acetonitrile in water and dried under reduced pressure.

Зо Сирий продукт ретельно розтирають з гексанами, фільтрують, потім промивають гексанами і сушать у вакуумному термостаті при 35 "С, одержуючи цільовий продукт з 80 95 виходом, у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. МС (ЕБІ): т/2 324,9 Мк. 3-(4-Бром-2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол і воFrom the crude product is thoroughly triturated with hexanes, filtered, then washed with hexanes and dried in a vacuum thermostat at 35 "С, obtaining the target product in 80-95 yield, in the form of an off-white solid. MS (EBI): t/2 324, 9 Mk. 3-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazole and

ВгHg

А. 4-Бром-2-фторбензамідA. 4-Bromo-2-fluorobenzamide

Розчин 4-бром-2-фторбензонітрилу (10,0 г, 50,0 ммоль) в 70 мл суміші ТЕА (56,0 мл, 727 ммоль) і сірчаної кислоти (14,0 мл, 263 ммоль) (4:1 об./06.) перемішують при 40 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш, поки вона ще тепла, виливають в льодяну воду. Продукт випадає в осад, і одержану тверду речовину фільтрують і сушать, одержуючи 4-бром-2-фторбензамід (9,53 г, 43,7 ммоль, 87 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (ЕБ5І): т/2 218,1A solution of 4-bromo-2-fluorobenzonitrile (10.0 g, 50.0 mmol) in 70 mL of a mixture of TEA (56.0 mL, 727 mmol) and sulfuric acid (14.0 mL, 263 mmol) (4:1 v/v ./06.) is stirred at 40 "C for 16 hours. The reaction mixture, while it is still warm, is poured into ice water. The product precipitates, and the resulting solid is filtered and dried to give 4-bromo-2-fluorobenzamide (9 .53 g, 43.7 mmol, 87 95 yield) as a white solid. MS (EB5I): t/2 218.1

ІМІ.., 220,1 |М--2IMI.., 220.1 |M--2

В. 3-(4-Бром-2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол 4-Бром-2-фторбензамід (9,53 г, 43,7 ммоль) і М, М-диметилформаміду диметилацеталь (75,0 мл) об'єднують в 500-мл круглодонній колбі і продувають азотом. Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником при 85"С протягом 2 годин. Одержану суміш концентрують при зниженому тиску і сушать у вакуумі, одержуючи масло жовтого кольору.B. 3-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazole 4-Bromo-2-fluorobenzamide (9.53 g, 43.7 mmol) and M,M-dimethylformamide dimethyl acetal (75 .0 ml) are combined in a 500-ml round-bottom flask and purged with nitrogen. The reaction mixture is heated under reflux at 85"C for 2 hours. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure and dried in a vacuum, obtaining a yellow oil.

Масло суспендують в концентрованій оцтовій кислоті (75,0 мл) і охолоджують до 0 "С. По краплях додають гідразингідрат (21,88 г, 437 ммоль), і одержану суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш теплою виливають на лід і екстрагують дихлорометаном (3х200 мл). Органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску, одержуючи 3-(4-бром-2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол (7,20 г, 29,7 ммоль, 68,1 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. МС (Е5І): пт/2 241,9 |МІж, 243,9 Мк. 2-(4-Метил-5-(«триметилстаніл)піридин-2-іл)упропан-2-ол но о /The oil is suspended in concentrated acetic acid (75.0 ml) and cooled to 0 "C. Hydrazine hydrate (21.88 g, 437 mmol) is added dropwise, and the resulting mixture is left under stirring at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is poured off while warm on ice and extracted with dichloromethane (3x200 mL).The organic volatiles were removed under reduced pressure to give 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)-4H-1,2,4-triazole (7.20 g, 29.7 mmol , 68.1 95 yield) in the form of a white solid. MS (E5I): pt/2 241.9 |MIzh, 243.9 Mc. 2-(4-Methyl-5-(trimethylstannyl)pyridine-2- il)upropan-2-ol no o /

А. 2-(5-Бром-4-метилпіридин-2-іл)упропан-2-ол 2,5-Дибром-4-метилпіридин (4,0 г, 15,94 ммоль) розчиняють в толуолі (60,0 мл), і реакційну суміш охолоджують до -78 "С. По краплях додають бутиллітій (7,01 мл, 17,54 ммоль) і реакційну суміш залишають при перемішуванні протягом 30 хвилин. Потім додають ацетон (4,69 мл, 63,8 ммоль), і реакційну суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують протягом 16 годин. Реакцію гасять насиченим розчином амонійхлориду, екстрагують етилацетатом (3х200 мл) і промивають спочатку водою, потім сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, і леткі речовини видаляють при зниженому тиску.A. 2-(5-Bromo-4-methylpyridin-2-yl)upropan-2-ol 2,5-Dibromo-4-methylpyridine (4.0 g, 15.94 mmol) is dissolved in toluene (60.0 ml ), and the reaction mixture is cooled to -78 "C. Butyllithium (7.01 mL, 17.54 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is left under stirring for 30 minutes. Then acetone (4.69 mL, 63.8 mmol) is added ), and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction is quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate (3x200 mL) and washed first with water, then with brine. The organic part is dried over magnesium sulfate, and the volatiles are removed under reduced pressure

Сполуку очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (0-50 95 етилацетат в гексанах), одержуючи 2-(5-бром-4-метилпіридин-2-іл)упропан-2-ол (2,33 г, 10,13 ммоль, 63,5 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 230,3 МІ, 232,3 М--2|.The compound was purified using silica gel chromatography (0-50 95 ethyl acetate in hexanes) to give 2-(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)upropan-2-ol (2.33 g, 10.13 mmol, 63.5 95 output). MS (EBI): t/2 230.3 MI, 232.3 M--2|.

В. 2-(4-Метил-5-(триметилстаніл)піридин-2-іл)упропан-2-ол 2-(5-Бром-4-метилпіридин-2-іл)упропан-2-ол (2,33 Г, 10,13 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (1,045 г, 1,013 ммоль) поміщають в трубчастий реактор, працюючий під тиском, і суспендують в 1,4-діоксані (33,8 мл). Потім додають 1,1,1,2,2,2- гексаметилдистанан (2,99 мл, 12,15 ммоль) і нагрівають до 150 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш залишають охолоджуватися до кімнатної температури, фільтрують через целітї і промивають етилацетатом. Органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску з подальшим екстрагуванням етилацетатом (3х200 мл) і водою. Органічні леткі речовини видаляють при зниженому тиску, і сполуку очищають, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі (колонка Віоїаде (10-50 95 етилацетат в гексанах)), одержуючи 2- (4-метил-5-(триметилстаніл)піридин-2-іл)пропан-2-ол (1,75 г, 5,57 ммоль, 55,0 90 вихід). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОО-аб) 6 (м.ч.) 8,31 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), (ушир.с, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 1,41 (с, 6Н), 0,65 (ушир.с, ЗН), 0,34 (с, 6Н).B. 2-(4-Methyl-5-(trimethylstannyl)pyridin-2-yl)upropan-2-ol 2-(5-Bromo-4-methylpyridin-2-yl)upropan-2-ol (2.33 G , 10.13 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (1.045 g, 1.013 mmol) were placed in a pressurized tubular reactor and suspended in 1,4-dioxane (33.8 mL). Then 1,1,1,2,2,2-hexamethyldistanane (2.99 ml, 12.15 mmol) is added and heated to 150 °C for 30 min. The reaction mixture is left to cool to room temperature, filtered through celite and washed with ethyl acetate The organic volatiles are removed under reduced pressure followed by extraction with ethyl acetate (3x200 mL) and water. affording 2-(4-methyl-5-(trimethylstannyl)pyridin-2-yl)propan-2-ol (1.75 g, 5.57 mmol, 55.0 90 yield).1H-NMR (400 MHz, DMOO -ab) 6 (m.ch.) 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), (width s, 1H), 2.37 (s, ЗН), 1.41 (s , 6H), 0.65 (width s, ЗН), 0.34 (s, 6H).

Трет-бутил-3-(5-бром-6-метилпіридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксилат щеTert-butyl-3-(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-1-carboxylate more

М-- пдM-- pd

М | схM | school

Коо)Coo)

А. 5-Бром-6-метилпіколінонітрилA. 5-Bromo-6-methylpicolinonitrile

У 1-літрову тригорлу колбу, забезпечену механічної мішалкою і вводом для азоту, завантажують 3,6-дибром-2-метилпіридин (150 г, 0,59 моль), ціанід міді(І) (42,8 г, 0,47 моль) і ціанід натрію (23 г, 0,47 моль). До одержаної суміші додають М, М-диметилформамід (300 мл).3,6-dibromo-2-methylpyridine (150 g, 0.59 mol), copper(I) cyanide (42.8 g, 0.47 mol ) and sodium cyanide (23 g, 0.47 mol). M, M-dimethylformamide (300 ml) is added to the resulting mixture.

Одержану суміш нагрівають до 95"С і перемішують протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і виливають в етанол (3 л) при перемішуванні. Одержану суміш фільтрують через шар целіту, одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску і розділяють між водою (3 л) і етилацетатом (3 л).The resulting mixture is heated to 95"C and stirred for 48 hours. The reaction mixture is cooled to ambient temperature and poured into ethanol (3 L) with stirring. The resulting mixture is filtered through a layer of celite, the resulting filtrate is concentrated under reduced pressure and separated between water (3 l) and ethyl acetate (3 l).

Органічний шар виділяють і промивають сольовим розчином (2х600 мл), сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають, використовуючи пробку з силікагелю (0-5 95 етилацетат в гексанах), одержуючи продукт (61,5 г, 45 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Крім того, виділяють 19,32 г (14 95) суміші вихідного матеріалу і продукту. Альтернативний підхід: 3,6-дибром-2-метилпіридин (1 екв.) і йодид натрію (2 екв.) об'єднують в пропіонітрилі (15х 0об.). Одержану суміш перемішують і додають йодтриметилсилан (0,2 екв.). Реакційну суміш нагрівають і перемішують при 95 "С протягом 24 годин, охолоджують до кімнатної температури і розбавляють етилацетатом і водою. Органічну фазу промивають водним розчином бікарбонату натрію, водним розчином тіосульфату натрію і водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску, додаючи до залишку етилацетат. Одержаний продукт отверджується у вакуумі, що приводить до одержання 3-бром-6-йод-2-метилпіридину у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. 3-Бром-6-йод-2-метилпіридин (1 екв.) в ацетонітриліThe organic layer is isolated and washed with saline solution (2x600 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified using a plug of silica gel (0-5 95 ethyl acetate in hexanes) to give the product (61.5 g, 45 95 yield) as a white solid. In addition, 19.32 g (14 95) of a mixture of the starting material and the product are isolated. Alternative approach: 3,6-dibromo-2-methylpyridine (1 equiv.) and sodium iodide (2 equiv.) are combined in propionitrile (15 x 0 vol.). The resulting mixture is stirred and iodotrimethylsilane (0.2 equiv.) is added. The reaction mixture is heated and stirred at 95 "C for 24 hours, cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate and water. The organic phase is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, an aqueous solution of sodium thiosulfate and an aqueous solution of sodium chloride. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, adding ethyl acetate to the residue. The resulting product solidifies in vacuo to give 3-bromo-6-iodo-2-methylpyridine as an off-white solid. 3-Bromo-6-iodo-2- methylpyridine (1 equiv.) in acetonitrile

(7х об.) обробляють ціанідом міді (0,5 екв.), ціанідом натрію (0,8 екв.) і додатковою кількістю ацетонітрилу (Зх об.). Реакційну суспензію нагрівають при 80 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, обробляють водним розчином гідроксиду амонію (1,2 екв.) і фільтрують через целіт. Одержаний фільтрат розбавляють етилацетатом і фази розділяють. Органічний шар промивають водним розчином гідроксиду амонію і водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і фільтрують. Одержаний фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.(7x vol.) is treated with copper cyanide (0.5 equiv.), sodium cyanide (0.8 equiv.) and an additional amount of acetonitrile (3x vol.). The reaction suspension is heated at 80 "C for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, treated with an aqueous solution of ammonium hydroxide (1.2 equiv.) and filtered through celite. The filtrate obtained is diluted with ethyl acetate and the phases are separated. The organic layer is washed with an aqueous solution of ammonium hydroxide and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered.The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid.

В. 5-Бром-6-метилпіколіногідразонамідB. 5-Bromo-6-methylpicolinohydrazonamide

У 500-мілілітрову тригорлу круглодонну колбу завантажують 5-бром-6-метилпіколінонітрил (101,5 г, 0,515 моль), етанол (122 мл) і гідразингідрат (50 мл, 1,03 моль). Одержану дуже густу суміш залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додають ще етанол (50 мл) і одержану суміш залишають при перемішуванні протягом уїк-енду. Одержану суміш фільтрують і промивають холодним етанолом (100 мл) і холодними гексанами (50 мл).5-Bromo-6-methylpicolinonitrile (101.5 g, 0.515 mol), ethanol (122 mL), and hydrazine hydrate (50 mL, 1.03 mol) were charged to a 500 mL three-necked round-bottom flask. The resulting very thick mixture is left under stirring at room temperature for 24 hours. Ethanol (50 ml) is added and the resulting mixture is left under stirring during the weekend. The resulting mixture was filtered and washed with cold ethanol (100 ml) and cold hexanes (50 ml).

Тверду частину сушать у вакуумному термостаті, одержуючи продукт (110 г, 93 95 вихід) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору.The solid part was dried in a vacuum thermostat to give the product (110 g, 93 95 yield) as an off-white solid.

С. 3-Бром-2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридинC. 3-Bromo-2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine

Б00-мілілітрову тригорлу круглодонну колбу забезпечують механічною мішалкою, термопарою, сполученою з терморегулятором .)-КЕМ, і зворотним холодильником. У колбу завантажують 5-бром-6-метилпіколіногідразонамід (100 г, 0,463 моль) і мурашину кислоту (250 мл). Одержаний розчин нагрівають до 100 "С і перемішують протягом 48 годин. Мурашину кислоту видаляють при зниженому тиску, і одержану суспензію обробляють водою (1,5 л) при інтенсивному перемішуванні. Одержану суміш фільтрують і промивають водою (300 мл). Тверду частину переносять в круглодонну колбу і обробляють водою (1 л) і 1М розчином гідроксиду натрію до рН-7. Одержану суміш залишають при перемішуванні протягом 30 хвилин, фільтрують, промивають водою (300 мл) і сушать у вакуумному термостаті при 30-357С протягом 48 годин, одержуючи продукт (96 г, 92 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. р. 3-Бром-2-метил-6-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридинA B00-milliliter three-necked round-bottom flask is equipped with a mechanical stirrer, a thermocouple connected to a thermoregulator .)-KEM, and a reflux condenser. The flask was charged with 5-bromo-6-methylpicolinohydrazonamide (100 g, 0.463 mol) and formic acid (250 ml). The resulting solution is heated to 100 "C and stirred for 48 hours. Formic acid is removed under reduced pressure, and the resulting suspension is treated with water (1.5 L) with vigorous stirring. The resulting mixture is filtered and washed with water (300 ml). The solid part is transferred to round-bottomed flask and treated with water (1 L) and 1 M sodium hydroxide solution to pH 7. The resulting mixture is left under stirring for 30 minutes, filtered, washed with water (300 ml) and dried in a vacuum thermostat at 30-357C for 48 hours, obtaining product (96 g, 92 95 yield) in the form of a white solid. -triazol-3-yl)pyridine

Зо До суспензії 3-бром-2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З-іл)упіридину (96,0 г, 0,4 моль) в тетрагідрофурані (780 мл) додають 3,4-дигідро-2Н-піран (72,5 мл, 0,8 моль) і метансульфонову кислоту (3,2 мл). Одержану суміш нагрівають до 65 "С, і одержаний розчин жовтого кольору залишають при перемішуванні при 65 "С протягом 6 годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, гасять триетиламіном (23 мл), концентрують при зниженому тиску і потім сушать у високому вакуумі протягом 1 години. Одержане масло розчиняють в ацетонітрилі (250 мл), і одержаний розчин додають у воду (750 мл) при інтенсивному перемішуванні.Zo To a suspension of 3-bromo-2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (96.0 g, 0.4 mol) in tetrahydrofuran (780 ml) add 3.4 -dihydro-2H-pyran (72.5 ml, 0.8 mol) and methanesulfonic acid (3.2 ml). The resulting mixture is heated to 65 "C, and the resulting yellow solution is left with stirring at 65 "C for 6 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, quenched with triethylamine (23 mL), concentrated under reduced pressure, and then dried under high vacuum for 1 hour. The resulting oil is dissolved in acetonitrile (250 ml), and the resulting solution is added to water (750 ml) with vigorous stirring.

Додають ще ацетонітрил (80 мл) і одержану суміш залишають при перемішуванні протягом 1 години. Тверду речовину, що залишилася, фільтрують, промивають сумішшю 1:4 ацетонітрил/вода (800 мл) і сушать у вакуумному термостаті протягом 48 годин, одержуючи продукт (110 г, 85 95 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору. Одержаний продукт потім очищають, використовуючи пробку силікагелю (1:1 гексани/етилацетат), одержуючи 88 г чистого продукту у вигляді твердої речовини білого кольору і 16,2 г менш чистого продукту. МС (Е5І): т/2 239,1 МІ, 241,1 (Маг.Add acetonitrile (80 ml) and leave the resulting mixture under stirring for 1 hour. The remaining solid was filtered, washed with 1:4 acetonitrile/water (800 mL) and dried in a vacuum thermostat for 48 hours to give the product (110 g, 85 95 yield) as a white solid. The resulting product was then purified using a plug of silica gel (1:1 hexanes/ethyl acetate) to give 88 g of pure product as a white solid and 16.2 g of less pure product. MS (E5I): t/2 239.1 MI, 241.1 (Mag.

Е. Трет-бутил-3-(5-бром-6б-метилпіридин-2-іл)-1 Н-1,2,4-триазол-1-карбоксилатE. Tert-butyl-3-(5-bromo-6b-methylpyridin-2-yl)-1H-1,2,4-triazole-1-carboxylate

До суміші 3-бром-2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридину (300 г, 1,25 моль) в діоксані (4 л) додають карбонат натрію (398 г, 3,75 моль), потім додають воду (4 л). Додають ди-трет- бутилдикарбонат (274 г, 1,25 моль), і одержану суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Одержану суміш потім розбавляють холодною водою (-10 л) і екстрагують етилацетатом (3х4 л). Об'єднані етилацетатні шари промивають сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, одержуючи продукт (254 г, 60 95 вихід) у вигляді твердої речовини злегка жовтуватого кольору. 4-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-4Н- 1,2,4-триазол сSodium carbonate (398 g) is added to a mixture of 3-bromo-2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (300 g, 1.25 mol) in dioxane (4 L) , 3.75 mol), then add water (4 l). Di-tert-butyldicarbonate (274 g, 1.25 mol) was added and the resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The resulting mixture is then diluted with cold water (-10 l) and extracted with ethyl acetate (3x4 l). The combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the product (254 g, 60 95 yield) as a slightly yellowish solid. 4-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)uphenyl)-4H- 1,2 ,4-triazole p

М що якM what how

А. Етил 4-бромбензімідатгідрохлоридA. Ethyl 4-bromobenzimidate hydrochloride

Розчин 4-бромбензонітрилу (17,65 г, 97 ммоль) в етанолі (500 мл) підкисляють газоподібним хлористим воднем при 0 "С протягом п'ятнадцяти хвилин. Одержаний розчин залишають при перемішуванні протягом 16 годин. Одержаний розчин конденсують при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (25,35 г, 99 90). МС (Е5І): т/2 228,1 МІ, 230,4 |Ма2|к.A solution of 4-bromobenzonitrile (17.65 g, 97 mmol) in ethanol (500 ml) is acidified with gaseous hydrogen chloride at 0 "C for fifteen minutes. The resulting solution is left under stirring for 16 hours. The resulting solution is condensed under reduced pressure to give the title compound (25.35 g, 99 90) MS (E5I): t/2 228.1 MI, 230.4 |Ma2|k.

В. 3-(4-Бромфеніл)-4Н-1,2,4-триазолB. 3-(4-Bromophenyl)-4H-1,2,4-triazole

Етил-4-бромбензімідатгідрохлорид (35,6 г, 135 ммоль), гідразид мурашиної кислоти (16,16 г, 269 ммоль) і триетиламін (75 мл, 538 ммоль) об'єднують в колбі з загвинчуваною кришкою і нагрівають до 85 "С протягом 16 годин. Одержаний розчин конденсують при зниженому тиску, одержуючи тверду речовину, яку розділяють між водою і етилацетатом (Зх), сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержану тверду речовину обробляють ультразвуком з 20 95 етилацетатом в гексанах, фільтрують і сушать, одержуючи вказану в заголовку сполуку (14,6 г, 65,2 ммоль, 48 95 вихід). МС (Е5І): т/2 224,1 |МІ, 226,1Ethyl 4-bromobenzimidate hydrochloride (35.6 g, 135 mmol), formic acid hydrazide (16.16 g, 269 mmol) and triethylamine (75 mL, 538 mmol) are combined in a screw-capped flask and heated to 85 "C for 16 hours. The resulting solution was condensed under reduced pressure to give a solid, which was partitioned between water and ethyl acetate (3), dried over magnesium sulfate, and the solvent removed under reduced pressure. The resulting solid was sonicated with 20 95 ethyl acetate in hexanes, filtered and dried to give the title compound (14.6 g, 65.2 mmol, 48 95 yield). MS (E5I): t/2 224.1 |MI, 226.1

ІМ--2Ік.IM--2Ik.

С. 3-(4-Бромфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4-триазолC. 3-(4-Bromophenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4-triazole

Розчин 3-(4-бромфеніл)-4Н-1,2,4-триазолу (14,1 г, 62,9 ммоль), 3,4-дигідро-2Н-пірану (10,59 ммоль) і метансульфонової кислоти (1,19 г, 6,29 ммоль) в тетрагідрофурані (150 мл) нагрівають при 75"С протягом 2 годин. Одержаний розчин конденсують і розділяють між розчином бікарбонату натрію і етилацетатом (Зх), органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують їі розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержану тверду речовину ретельно розтирають з 10 95 етилацетатом в гексанах, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,1 г, 26,3 ммоль, 70 95 вихід). МС (Е5І): пп/2 308,4 (МІЖ, 310,5 Мак.A solution of 3-(4-bromophenyl)-4H-1,2,4-triazole (14.1 g, 62.9 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (10.59 mmol) and methanesulfonic acid (1 .19 g, 6.29 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml) is heated at 75"C for 2 hours. The resulting solution is condensed and partitioned between sodium bicarbonate solution and ethyl acetate (3), the organic part is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting solid was thoroughly triturated with 10 95 ethyl acetate in hexanes to give the title compound (8.1 g, 26.3 mmol, 70 95 yield). MS (E5I): pp/2 308.4 (MIZ , 310.5 Mak.

ОБ. 4-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-4Н- 1,2,4-триазол 3-(4-Бромфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4Н-1,2,4--риазол о (8,1 Г, 26,3 ммоль), біс(пінаколато)диборон (6,67 г, 26,3 ммоль) і ацетат калію (10,32 г, 105 ммоль) об'єднують в диметилформаміді (100 мл). Одержаний розчин продувають газоподібним азотом протягом 2 хвилин. Потім додають дихлорометан дихлор(|1,1'-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладіюці!) (1,07 г, 1,31 ммоль), і одержаний розчин нагрівають до 100 "С протягом 16 годин. ОдержанийABOUT. 4-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-iluphenyl)-4H- 1,2,4 -triazole 3-(4-Bromophenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-4H-1,2,4--riazole o (8.1 G, 26.3 mmol), bis(pinacolato )diboron (6.67 g, 26.3 mmol) and potassium acetate (10.32 g, 105 mmol) were combined in dimethylformamide (100 mL). The resulting solution was purged with nitrogen gas for 2 minutes. Then dichloromethane dichloro(| 1,1'-bisbidiphenylphosphino)ferrocene|palladium!) (1.07 g, 1.31 mmol), and the resulting solution is heated to 100 "C for 16 hours. The obtained

Зо розчин фільтрують через целіт, і одержаний фільтрат конденсують при зниженому тиску, одержуючи темне масло. Масло очищають, використовуючи хроматографію Віоїаде (0-70 95 етилацетат в гексанах), одержуючи після сушіння тверду речовину. Одержану тверду речовину розбавляють гексанами, обробляють ультразвуком, фільтрують і сушать, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,1 г, 20,0 ммоль, 71 95 вихід). МС (ЕБІ): т/72 356,5 |МА1 | к. 5-Бром-2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин о;The solution was filtered through Celite, and the resulting filtrate was condensed under reduced pressure to give a dark oil. The oil is purified using Vioiade chromatography (0-70 95 ethyl acetate in hexanes) to give a solid after drying. The resulting solid was diluted with hexanes, sonicated, filtered and dried to give the title compound (7.1 g, 20.0 mmol, 71 95 yield). MS (EBI): t/72 356.5 |MA1 | k. 5-Bromo-2-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine o;

М- «їїM- "her

М.ВM.V

А. (Е)-5-бром-М-((диметиламіно)метилен)піколінамідA. (E)-5-bromo-M-((dimethylamino)methylene)picolinamide

Розчин 5-бромпіколінаміду (0,500 г, 2,49 ммоль) і диметилформамід диметилацеталю (20 мл) нагрівають при 85"С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують, і продукт використовують безпосередньо на наступній стадії (0,604 г, 95 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 2571A solution of 5-bromopicolinamide (0.500 g, 2.49 mmol) and dimethyl acetal dimethylformamide (20 mL) was heated at 85°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the product was used directly in the next step (0.604 g, 95 95 yield). MS (EBI): t/2 2571

ІМ-АТ|.к.IM-AT|.k.

В. 5-Бром-2-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридинB. 5-Bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine

Розчин (Е)-5-бром-М-((диметиламіно)метилен)піколінаміду (0,604 мг, 2,36 ммоль) і гідразину (2,12 г, 66,1 ммоль) перемішують при 25 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрують і розбавляють водою. Одержаний залишок збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,442 г, 83 95 вихід). МС (ЕБІ): т/2 226,1 (Ма-1| Кк.A solution of (E)-5-bromo-M-((dimethylamino)methylene)picolinamide (0.604 mg, 2.36 mmol) and hydrazine (2.12 g, 66.1 mmol) was stirred at 25 °C for 3 hours. the mixture was concentrated and diluted with water. The resulting residue was collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound (0.442 g, 83 95 yield). MS (EBI): t/2 226.1 (Ma-1 | Kc.

С. 5-Бром-2-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридинC. 5-Bromo-2-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine

Розчин 5-бром-2-(1Н-1,2,4-триазол-З-іл)упіридину (0,342 мг, 1,52 ммоль), 3,4-дигідро-2Н- пірану (0,256 г, 3,04 ммоль) і 4-метилбензолсульфонової кислоти (0,058 г, 0,30 ммоль) в тетрагідрофурані нагрівають при 75"С протягом б годин. Реакційну суміш концентрують і очищають, використовуючи колонкову хроматографію Віоїаде (0-20 9о метанол в дихлорметані), одержуючи напівчистий продукт у вигляді масла (0,614 г, 1,9 ммоль, 2100 95 вихід). Одержану речовину використовують без додаткового очищення. МС (Е5І): т/7 309,4 (МІ, 311,1 (М--2к.A solution of 5-bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine (0.342 mg, 1.52 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (0.256 g, 3.04 mmol ) and 4-methylbenzenesulfonic acid (0.058 g, 0.30 mmol) in tetrahydrofuran is heated at 75"C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated and purified using Vioiade column chromatography (0-20 90 methanol in dichloromethane) to give a semipure product in in the form of oil (0.614 g, 1.9 mmol, 2100 95 yield). The obtained substance is used without additional purification. MS (E5I): t/7 309.4 (MI, 311.1 (M--2k.

Трет-бутил-6-бром-4-метил-2-(метиламіно)-1Н-бензої|д|імідазол-1-карбоксилатTert-butyl-6-bromo-4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzoyl|d|imidazole-1-carboxylate

Ка угоCome on

Вг М ро )А-чнVg M ro )A-chn

М хM. H

А. (6-Бром-4-метилбензімідазол-2-іл)-М-метиламінA. (6-Bromo-4-methylbenzimidazol-2-yl)-M-methylamine

Ізотіоціанатометан (0,055 г, 0,746 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,0 мл) по краплях повільно додають до перемішуваного розчину 5-бром-3З-метилбензол-1 2-діаміну (0,150 г, 0,746 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,5 мл) при 0 "С. Охолоджувальну баню видаляють, реакційну суміш герметизують і перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин.Isothiocyanatomethane (0.055 g, 0.746 mmol) in M,M-dimethylformamide (1.0 mL) was slowly added dropwise to a stirred solution of 5-bromo-33-methylbenzene-1 2-diamine (0.150 g, 0.746 mmol) in M,M -dimethylformamide (1.5 ml) at 0 "C. The cooling bath is removed, the reaction mixture is sealed and stirred at room temperature for 48 hours.

Додають гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (0,157 г, 0,821 ммоль), і реакційну суміш герметизують і нагрівають при 40"С протягом ночі. Одержану суміш розбавляють метанолом, фільтрують і очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ з оберненою фазою (10-50 95 ацетонітрил ж 0,1 95 ТРА в Н2гО «0,1 95 ТЕА, протягом 30 хвилин).M-(3-dimethylaminopropyl)-M'-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.157 g, 0.821 mmol) was added, and the reaction mixture was sealed and heated at 40°C overnight. The resulting mixture was diluted with methanol, filtered, and purified using preparative reversed-phase HPLC (10-50 95 acetonitrile and 0.1 95 TPA in H2HO and 0.1 95 TEA, for 30 minutes).

Фракції, що містять цільовий продукт, об'єднують і більшу частину розчинника видаляють при зниженому тиску. Додають ацетонітрил і одержану суміш вводять в іонообмінну колонку 5ігаїа.Fractions containing the target product are combined and most of the solvent is removed under reduced pressure. Acetonitrile is added and the resulting mixture is introduced into an ion exchange column.

Колонку промивають послідовно водою, ацетонітрилом, метанолом і 5 95 гідроксидом амонію в метанолі. Продукт, елюйований 595 гідроксидом амонію в метанолі, концентрують при зниженому тиску і сушать у високому вакуумі, одержуючи цільовий продукт (0,128 г, 0,53 ммоль, 72 95 вихід) у вигляді злегка жовтої воскоподібної твердої речовини. МС (Е5І): т/2 240 ІМІ, 242The column is washed successively with water, acetonitrile, methanol and 5 95 ammonium hydroxide in methanol. The product eluted with 595 ammonium hydroxide in methanol was concentrated under reduced pressure and dried under high vacuum to give the target product (0.128 g, 0.53 mmol, 72 95 yield) as a slightly yellow waxy solid. MS (E5I): t/2 240 IMI, 242

ІМ-2|к.IM-2|k.

В. Трет-бутил-6-бром-4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилат (6-Бром-4-метилбензімідазол-2-іл)-М-метиламін (0,128 г, 0,533 ммоль), дізопропілетиламін (0,464 мл, 2,67 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,349 г, 1,599 ммоль) і М, М-диметилформамід (5 мл) об'єднують в 100-мілілітровій круглодонній колбі, закривають і перемішують при кімнатній температурі протягом 21 години. Одержану суміш розділяють між водою і етилацетатом. Шари розділяють, і органічну частину промивають водою і сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують при зниженому тиску і очищають, використовуючи флеш-хроматографію (10-30 906 етилацетат в гексанах), одержуючи цільовий продукт (0,092 г, 0,27 ммоль, 51 95 вихід) у вигляді жовтої воскоподібної твердої речовини. МСB. Tert-butyl-6-bromo-4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|H|imidazole-1-carboxylate (6-Bromo-4-methylbenzimidazol-2-yl)-M-methylamine ( 0.128 g, 0.533 mmol), diisopropylethylamine (0.464 mL, 2.67 mmol), di-tert-butyldicarbonate (0.349 g, 1.599 mmol), and M,M-dimethylformamide (5 mL) were combined in a 100 mL round-bottom flask, close and stir at room temperature for 21 hours. The resulting mixture is partitioned between water and ethyl acetate. The layers are separated, and the organic part is washed with water and saline solution. The organic portion was dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified using flash chromatography (10-30 906 ethyl acetate in hexanes) to give the target product (0.092 g, 0.27 mmol, 51 95 yield) as a yellow waxy solid matter. MS

Зо (ЕБІ): т/2 340 (МІ--, 342 (М--2|.к. 7-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-амін 29 на в/о 5Zo (EBI): t/2 340 (MI--, 342 (M--2|.k. 7-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl)-1H-benzo|d|imidazol-2-amine 29 on v/o 5

А. 7-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-амінA. 7-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-benzo|H|imidazol-2-amine

З3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензол-1 2-діамін (див. приклад 1.5) (500 мг, 2,015 ммоль) і ціанбромід (0,484 мл, 2,418 ммоль) додають в круглодонну колбу при кімнатній температурі, суспендують в метанолі (10,0 мл) і залишають при перемішуванні протягом 1,5 години. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску з подальшим додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію. Осад збирають фільтруванням, промивають етилацетатом і сушать при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (557 мг, 2,039 ммоль, кількісний вихід). Сполуку використовують далі без додаткового очищення або характеризації. МС (ЕБ5І): т/2 273,8 МАТ | к. 4-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол о.3-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1 2-diamine (see example 1.5) (500 mg, 2.015 mmol) and cyanobromide (0.484 mL, 2.418 mmol) was added to a round bottom flask at room temperature, suspended in methanol (10.0 mL) and left under stirring for 1.5 hours. Volatile substances are removed under reduced pressure followed by the addition of saturated sodium bicarbonate solution. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (557 mg, 2.039 mmol, quantitative yield). The compound is used further without further purification or characterization. MS (EB5I): t/2 273.8 MAT | k. 4-Methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-benzo |Ch|imidazole o.

М в-9M in-9

ОхOh

А. 6-Бром-4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензоїд|імідазол 6-Бром-4-метил-1 Н-бензо|дЧ|імідазол (1,02 г, 4,83 ммоль) розчиняють в тетрагідрофурані (10 мл) при кімнатній температурі при перемішуванні в атмосфері азоту. Додають 3,4-дигідро-2Н- піран (3,5 мл, 38,4 ммоль) і метансульфонову кислоту (0,032 мл, 0,48 ммоль), і одержану суміш нагрівають при 75"С протягом 49 годин. Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етилацетатом і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічну частину сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки з використанням флеш- хроматографії (50-100 96 етилацетат в гексанах) одержують цільовий продукт (1,32 г, 4,47 ммоль, 93 95 вихід) у вигляді твердої речовини ясно-жовтого кольору. МС (ЕБ5І): т/2 295,1 МІК, 297,3 |М--2|.A. 6-Bromo-4-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-benzoid|imidazole 6-Bromo-4-methyl-1H-benzo|dCh|imidazole (1.02 g , 4.83 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature with stirring in a nitrogen atmosphere. 3,4-dihydro-2H-pyran (3.5 mL, 38.4 mmol) and methanesulfonic acid (0.032 mL, 0.48 mmol) were added, and the resulting mixture was heated at 75°C for 49 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine. The organic part was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. As a result of processing using flash chromatography (50-100 96 ethyl acetate in hexanes) the target product was obtained (1.32 g, 4.47 mmol, 93 95 yield) as a light yellow solid MS (EB5I): t/2 295.1 MIC, 297.3 |M--2|.

В. 4-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол 6-Бром-4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-бензо|ЧІімідазол (1,320 г, 4,47 ммоль), біс(пінаколато)диборон (1,192 Г, 4,70 ммоль), 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладій(Ії), комплекс з дихлорометаном (1:1) (183 мг, 0,22 ммоль), ацетат калію (1,317 г, 13,4 ммоль) і диметилсульфоксид (9 мл) об'єднують в круглодонній колбі і перемішують. Повітря в колбі видаляють у вакуумі і замінюють азотом тричі.B. 4-Methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-benzo |H|imidazole 6-Bromo-4-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-benzo|ChIimidazole (1.320 g, 4.47 mmol), bis(pinacolato)diborone (1.192 G, 4.70 mmol), 1,7-bisidiphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), a complex with dichloromethane (1:1) (183 mg, 0.22 mmol), potassium acetate (1.317 g, 13.4 mmol) and dimethyl sulfoxide (9 ml) are combined in a round-bottomed flask and mixed. The air in the flask is removed under vacuum and replaced with nitrogen three times.

Одержану суміш нагрівають при 90 "С в атмосфері азоту протягом 1,5 години. Одержану суміш розбавляють етилацетатом і фільтрують через целіт. Фільтрувальний коржик ретельно промивають етилацетатом. Одержаний фільтрат двічі промивають водою, один раз сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. В результаті обробки з використанням флеш-хроматографії (50-100 95 етилацетат в гексанах) одержують цільовий продукт «90 95 чистоти (1,31 г, 3,83 ммоль, 77 95 вихід) у вигляді пінистої твердої речовини жовто-коричневого кольору. МС (ЕБІ): т/2 343,2 |МаА1| Кк. 5.2. БІОЛОГІЧНІ ПРИКЛАДИ 5.2.1. Біохімічні аналізиThe resulting mixture is heated at 90 "C in a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. The resulting mixture is diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filter cake is thoroughly washed with ethyl acetate. The resulting filtrate is washed twice with water, once with saline solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. As a result of processing using flash chromatography (50-100 95 ethyl acetate in hexanes) the target product "90 95 purity (1.31 g, 3.83 mmol, 77 95 yield) is obtained as a foamy yellow solid brown. MS (EBI): t/2 343.2 |MaА1| Kc. 5.2. BIOLOGICAL EXAMPLES 5.2.1. Biochemical analyzes

ТОВ НТВА-ЕНВЕТ-аналіз. Далі наводиться приклад аналізу, який можна використовувати для визначення інгібувальної активності тестованої сполуки відносно ТОЕ-кінази. Інгібітори ТОБК- кінази розчиняють в ДМСО і приготовляють у вигляді 10 мМ вихідних розчинів і розбавляють відповідним чином для експериментів. Реагенти приготовляють наступним чином. "Простий ТОК-буфер" (використовують для розбавлення ТОК-фракцій з високим вмістом гліцерину): 10 мМ Тріс, рН 7,4, 100 мм Масі, 0,1 95 Пмуееп-20, 1 мМ ОТТ. Рекомбінантний ТОБК- фермент (Іпмігодеп кат. Мо РМА4753) розбавляють у вказаному буфері до аналітичних концентрацій в 0,200 мкг/мл.LLC NTVA-ENVET-analysis. The following is an example of an assay that can be used to determine the inhibitory activity of a test compound against TOE kinase. TOBK-kinase inhibitors are dissolved in DMSO and prepared as 10 mM stock solutions and diluted accordingly for experiments. Reagents are prepared as follows. "Simple TOK buffer" (used to dilute TOK fractions with a high glycerol content): 10 mM Tris, pH 7.4, 100 mM Mass, 0.1 95 Pmueep-20, 1 mM OTT. Recombinant TOBK enzyme (Ipmigodep cat. Mo РМА4753) is diluted in the indicated buffer to analytical concentrations of 0.200 μg/ml.

АТР/субстратний розчин: 0,075 мМ АТР, 12,5 мМ Мпсї2, 50 мМ Нерез, рН 7,4, 50 мМ ВД-СОР, 250 нМ мікроцистину І К, 0,25 мМ ЕОТА, 5 мм ОТ і 3,5 мкг/мл 55Т-р7056.ATP/substrate solution: 0.075 mM ATP, 12.5 mM Mpsi2, 50 mM Nerez, pH 7.4, 50 mM VD-COR, 250 nM microcystin I K, 0.25 mM EOTA, 5 mM OT and 3.5 μg /ml 55T-r7056.

Детектуючий реагентний розчин: 50 мМ НЕРЕФ5, рН 7,4, 0,01 965 Тиійоп Х-100, 0,01 95 В5А, 0,1Detecting reagent solution: 50 mM NEREF5, pH 7.4, 0.01 965 Thiiyop X-100, 0.01 95 B5A, 0.1

ММ ЕОТА, 12,7 мкг/мл Суб5-аО5Т (Атегзпат кат. Мо РАУ2002М), 9 нг/мл а-фосфо-р7056 (ТНг389) (мишачі моноклональні сигнальні клітини Мо 92061), 627 нг/мл а-мишачі Гапсе Єи (РегКкіп ЕІтег кат. Мо АЮОО77).MM EOTA, 12.7 μg/ml Sub5-aO5T (Atezhpat cat. Mo RAU2002M), 9 ng/ml α-phospho-p7056 (TNg389) (mouse monoclonal signaling cells Mo 92061), 627 ng/ml α-mouse Gapse Yei (RegKkeep EITeg cat. Mo AYUOO77).

До 20 мкл простого ТОК-буфера додають 0,5 мкл тестованої сполуки в ДМСО. Для ініціювання реакції додають 5 мкл АТР/субстратного розчину до 20 мкл простого ТОК- буферного розчину (контроль) і до приготованого раніше розчину сполуки. Аналіз зупиняють через 60 хвилин, додаючи 5 мкл з 60 мМ ЕОТА-розчину; потім додають 10 мкл детектуючого реагентного розчину, і одержану суміш залишають вистоюватися протягом щонайменше 2 годин перед тим, як показання зчитують, використовуючи зчитувальний пристрій для мікропланшетів РегКкіп-ЕІ тег Епмізіоп Місгоріаге Кеадег, настроєний на детектування ГАМСЕ Еи0.5 μl of the tested compound in DMSO is added to 20 μl of simple TOK buffer. To initiate the reaction, add 5 μl of ATP/substrate solution to 20 μl of simple TOK-buffer solution (control) and to the previously prepared solution of the compound. The analysis is stopped after 60 minutes by adding 5 μl of 60 mM EOTA solution; then 10 μl of detection reagent solution is added and the resulting mixture is allowed to stand for at least 2 hours before the reading is read using a RegKkip-EI tag Epmysiop Mishoriage Keadeg microplate reader configured to detect GAMSE Ei

ТВ-ЕКЕТ (збудження на 320 нМ і емісія на 495/520 нм). 5.3. АКТИВНІСТЬ ГЕТЕРОАРИЛЬНИХ СПОЛУКTV-EKET (excitation at 320 nM and emission at 495/520 nm). 5.3. ACTIVITY OF HETEROARYL COMPOUNDS

Гетероарильні сполуки, як розкрито в описі, тестують, використовуючи ТОК НТК-ЕВЕТ- аналіз, і виявляють наявність активності у вказаному аналізі, де всі сполуки демонструють значення ІС5О нижче 10 мкМ в аналізі, у деяких сполук значення ІС5О знаходяться між 0,005 нм і 250 нМ, у інших значення ІС50О знаходяться між 250 нМ і 500 нМ, у інших значення ІС5БО знаходяться між 500 нМ і 1 мкМ, у інших значення ІС5О знаходяться між 1 мкМ і 10 мкМ.Heteroaryl compounds, as disclosed in the description, are tested using the TOK NTK-EVET assay and are found to have activity in the specified assay, where all compounds exhibit IC 50 values below 10 µM in the assay, with some compounds having IC 50 values between 0.005 nM and 250 nM , others have IC50 values between 250 nM and 500 nM, others have IC50 values between 500 nM and 1 μM, and others have IC5O values between 1 μM and 10 μM.

Значення ІС5О для сполук формули (І) і (ІЇ) можна знайти в патентній заявці США Мо 12/605791, поданій 26 жовтня 2009 р. (див. таблицю 1 на сторінках 141-187), яка включена в опис посиланням у всій своїй повноті.IC50 values for compounds of formula (I) and (II) can be found in US Patent Application Mo. 12/605,791, filed October 26, 2009 (see Table 1 on pages 141-187), which is incorporated herein by reference in its entirety. .

Розкриті в описі варіанти не треба розглядати як обмежуючі обсяг винаходу конкретними варіантами, представленими в прикладах, які призначені для ілюстрації деяких аспектів розкритих варіантів, і будь-які варіанти, які їм функціонально еквівалентні, включені у винахід, що розглядається. Дійсно, різні модифікації розкритих в описі варіантів, на доповнення до тих, що представлені і розкриті в описі, будуть очевидні фахівцям в даній галузі, і вони також входять в обсяг прикладеної формули винаходу.The embodiments disclosed in the description should not be construed as limiting the scope of the invention to the specific embodiments presented in the examples, which are intended to illustrate certain aspects of the disclosed embodiments, and any embodiments that are functionally equivalent to them are included in the subject invention. Indeed, various modifications of the options disclosed in the description, in addition to those presented and disclosed in the description, will be obvious to specialists in this field, and they are also included in the scope of the appended claims.

Представлений ряд цитованих посилань, розкриття яких включене в опис посиланням в їх повному обсязі.A number of cited references are presented, the disclosure of which is included in the description by reference in their entirety.

Claims (55)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУFORMULA OF THE INVENTION 1. Спосіб одержання сполуки формули (І) в2 те в М М ІК ЖЕ М М (в; Н а) , який включає здійснення контактування сполуки формули (ІІ) 2 З хм й Я да ЗЕ Ге М Мм''о Н (ПП) з К"-М в розчиннику в присутності дихлор(|1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцені|паладіюці!) або дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладіюйі), де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (І), де: Х являє собою галоген, В(ОВ:)2 або 5п(К-)з; У являє собою галоген, трифлат, В(ОК:)2 або Зп(ре- )з; де а) якщо Х являє собою галоген, тоді М являє собою В(ОК:)» або Зп(В-: )з; або р) якщо У являє собою галоген або трифлат, тоді Х являє собою В(ОК:)2 або 5п(К)з; де кожний К" незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С:-з-алкіл, або кожний К" разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і Е-- являє собою С.-4-алкіл; і де Зо А' являє собою заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; ВЗ ї КУ, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений С -в-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або КЗ і ВЕ" разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або В: і один з ЕЗ ії В" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл;1. The method of obtaining the compound of the formula (I) in 2 te in М M ИК ЖЕ MM M (v; H a) , which includes contacting the compound of the formula (II) 2 With khm y I da ZE He M Mm''o H (PP ) with K"-M in a solvent in the presence of dichloro(|1,1"-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene|palladium!) or dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi(tert-butyl)phosphine)palladium), where contact is indicated takes place under conditions suitable for obtaining the compound of formula (I), where: X is a halogen, B(ОВ:)2 or 5p(K-)z; U is halogen, triflate, B(OK:)2 or Zp(re-)z; where a) if X is a halogen, then M is B(OK:)" or Zp(B-: )z; or p) if Y is halogen or triflate, then X is B(OK:)2 or 5n(K)z; where each K" independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C:-C-alkyl, or each K" together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; and E-- represents C.-4-alkyl; and where Zo A' is a substituted or unsubstituted C-C alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl; B: represents H, substituted or unsubstituted C-C alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; BZ and KU are each independently H, substituted or unsubstituted C -C alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, or KZ and БЕ" together with the atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; or B: and one of ЕЗ and B" together with the atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted heterocyclyl; за умови, що вказана сполука не є 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-оном, 6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-3- (циклогексилметил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-оном або (К)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол- Б-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)-оном.provided that the specified compound is not 6-(4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxybenzyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one, 6-(4-(1H) -1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-3-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one or (K)-6-(4- (1H-1,2,4-triazol-B-yl)uphenyl)-3-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|pyrazin-2(1H)-one. 2. Спосіб за п. 1, де, якщо Х або У являє собою галоген, тоді галогеном є Вг.2. The method according to claim 1, where, if X or Y is a halogen, then the halogen is Vg. 3. Спосіб за п. 1, де розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх комбінації, в присутності або за відсутності води.3. The method according to claim 1, where the solvent is dimethylformamide, isopropanol, dioxane, toluene, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or their combinations, in the presence or absence of water. 4. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор|/И1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценіпаладій.4. The method according to claim 1, where the palladium catalyst is dichloro|/I1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenipalladium. 5. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п- диметиламінофенілди(трет-бутилуфосфін)паладій(І|).5. The method according to claim 1, where the palladium catalyst is dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi(tert-butylphosphine)palladium(II). 6. Спосіб за п. 1, де, якщо Х або У являє собою В(ОК:)2, вказане контактування відбувається в присутності основи.6. The method according to claim 1, where, if X or Y represents B(OK:)2, said contacting takes place in the presence of a base. 7. Спосіб за п. 6, де основа являє собою карбонат натрію.7. The method according to claim 6, where the base is sodium carbonate. 8. Спосіб за п. 6, де В(ОК:)» являє собою В(ОН)» або В(І-ОС(СНз)»С(СНз)гО-).8. The method according to claim 6, where B(OK:)" is B(OH)" or B(I-OS(CH3)»C(CH3)gO-). 9. Спосіб за п. 1, де, якщо Х або У являє собою 5п(К)з, вказане контактування необов'язково відбувається в присутності основи.9. The method according to claim 1, where, if X or Y represents 5n(K)z, said contacting does not necessarily take place in the presence of a base. 10. Спосіб за п. 9, де основа являє собою триєетиламін.10. The method according to claim 9, where the base is triethylamine. 11. Спосіб за п. 9, де КЕ" являє собою метил або н-бутил.11. The method according to claim 9, where KE" represents methyl or n-butyl. 12. Спосіб за п. 1, який додатково включає одержання сполуки формули (1) 2 Ї дз хо М ИМ,Ви ЗЕ ефе М Мо Н (ПП) де вказаний спосіб включає здійснення контактування сполуки формули (ІМ) На! М На!12. The method according to claim 1, which additionally includes obtaining a compound of the formula (1) 2 І dz ho M YM,Vy ZE efe M Mo N (PP) where the specified method includes making contact with the compound of the formula (IM) Na! M Na! еф. 2 - Мана Н (М) з К2-МН» в розчиннику в присутності основи, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (Ії), де Х являє собою галоген, КЗ ї В" являють собою Н, Наї являє собою фтор, хлор або йод, і На!" являє собою Вг або І.ef. 2 - Mana H (M) with K2-MH" in a solvent in the presence of a base, where the specified contact occurs under conditions suitable for obtaining a compound of the formula (II), where X is a halogen, KZ and B" are H, Nai is itself fluorine, chlorine or iodine, and Na!" is Vg or I. 13. Спосіб за п. 12, де Х являє собою галоген і галогеном є Вг.13. The method according to claim 12, where X is a halogen and the halogen is Hg. 14. Спосіб за п. 12, де розчинник являє собою ацетонітрил або тетрагідрофуран.14. The method according to claim 12, where the solvent is acetonitrile or tetrahydrofuran. 15. Спосіб за п. 12, де основа являє собою триєтиламін або діїзопропіламін. Ко) 15. The method according to claim 12, where the base is triethylamine or diisopropylamine. Co.) 16. Спосіб за п. 12, де На! являє собою Ву.16. The method according to claim 12, where Na! is Wu. 17. Спосіб за п. 1, який додатково включає одержання сполуки формули (ІІ): р2 в хо М ИМ,Ви ЗЕ ефе М Мм''о Н ; (І) де вказаний спосіб включає циклізацію сполуки формули (М)17. The method according to claim 1, which additionally includes obtaining a compound of formula (II): p2 in ho M YM,Vy ZE efe M Mm''o H ; (I) where the specified method includes cyclization of the compound of formula (M) На! М На!On! M Na! йо. 2 ме жк МН й вв (М) в розчиннику в присутності паладієвого каталізатора, ліганду і основи, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (ІІЇ), де Х являє собою галоген; і НаїЇ являє собою фтор, хлор або йод.yo 2 ml of MH and vv (M) in a solvent in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base, where the specified cyclization occurs under conditions suitable for obtaining a compound of the formula (III), where X is a halogen; and Na is fluorine, chlorine or iodine. 18. Спосіб за п. 17, де Х являє собою галоген і галогеном є ВГ.18. The method according to claim 17, where X is a halogen and the halogen is HV. 19. Спосіб за п. 17, де розчинник являє собою ацетонітрил.19. The method according to claim 17, where the solvent is acetonitrile. 20. Спосіб за п. 17, де паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію).20. The method according to claim 17, where the palladium catalyst is palladium acetate). 21. Спосіб за п. 17, де ліганд являє собою 4,5-бісі(ідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен.21. The method according to claim 17, where the ligand is 4,5-bis(idiphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene. 22. Спосіб за п. 17, де основа являє собою бікарбонат натрію.22. The method according to claim 17, where the base is sodium bicarbonate. 23. Спосіб за п. 17, де На! являє собою Ву.23. The method according to claim 17, where Na! is Wu. 24. Спосіб за п. 1, де сполука формули (І) являє собою: 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2, 3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((трано-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; Зо 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(«транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;24. The method according to claim 1, where the compound of formula (I) is: 6-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2, 3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4 - dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((thrano-4-methoxycyclohexyl)methyl )-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)- 4-(trans-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3- yl)pyridin-3-yl)-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H- 1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(trans-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1 H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-4-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B| Ipyrazin-2(1H)-one; Zo 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-Fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-"trano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-("trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z3-yl)pyridin-3-yl)-4-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3 ,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4- (2-Methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin- 3-yl)-4-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2, 4-triazol-z-iluphenyl)-4-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4 -(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5 -fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-BIpyrazine-2(1H)- 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine| 2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-ethyl-3,4 -dig hydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-"transo-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он;6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-isopropyl-3,4-dihydropyrazino |2,3-B|pyrazin-2(1H)-one; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-4-ethyl-6-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb|pyrazine-2 (1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;6-(3-Fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-4-trano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 4-(2-methoxyethyl)-6-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиноїЇ2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід;6-(3-(1 H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3 - B|Ipyrazin-2(1H)-one; 5-(8-(2-methoxyethyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazinyl2,3-b|pyrazin-2-yl)-4- methylpicolinamide; 3-(6-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl) benzamide; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4- метилпіколінамід; 6-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-3-(6-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzonitrile; 5-(8-(trans-4-methoxycyclohexyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 6-(1H-imidazo|4,5-b|pyridin-6-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-б6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 4-(18,35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;BIpyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indazol-b6-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1 H) - he; 4-(18,35)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; Зо 4-(15,38)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразино(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(18,3А)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15,35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-Zo 4-(15,38)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino (2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(18,3A)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3 -yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(15,35)-3-methoxycyclopentyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2, 3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-ethyl-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )- he; 6-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-5-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2, 3-B |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(1Н-індол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(18,35)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-((15,38)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-6-(1H-indol-b-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indol-5-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(18,35)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-((15,38)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4 - дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4-Dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(3-fluoro-2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(2 -methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; З,З-диметил-6-(4-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((18,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,38)-3-метоксициклопентил)-3,4-3,3-dimethyl-6-(4-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((18,35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15,38)-3-methoxycyclopentyl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8,3А)-З-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15,35)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((18,3A)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 Н,3А)-З-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразино(2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15,35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H )-on; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((1H,3A)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazino(2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8,35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15,38)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((18,35)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((15,38)-3-methoxycyclopentyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazine- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1'Н- спіроЇциклопентан-1,2'-піразино|2,3-б|піразиніІ-З3'4Н)-он;2(1H)-one; 6-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1"-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylylmethyl)-1'H-spiroYcyclopentane-1, 2'-pyrazino|2,3-b|pyraziniI-3'4H)-one; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1'Н- спіроЇциклобутан-1 2"-піразино|2,3-5|Іпіразині|-З'ЄН)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1"Н-спіро|Їциклопентан-1 2'-піразиної|2,3-Бб|піразин|-7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1"-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1'H-spiroYcyclobutan-1 2 "-pyrazino|2,3-5|Ipyrazines|-ZEN)-one; 4-(cyclopropylmethyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1"H-spiro|Ycyclopentane-1 2'-pyrazine|2,3-Bb|pyrazine|- З'Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіроЇциклобутан-1 2"-піразиної2,3-5|піразині|- З'ЄН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1"Н-спіро|Їциклопропан-1,2'-піразиної|2,3-б|піразин|- З'ЄН)-он;Z'H)-on; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1'"H-spiroYcyclobutane-1 2"-pyrazine2,3-5|pyrazine|- Z'EN )-on; 7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-1"H-spiro|Ycyclopropane-1,2'-pyrazine|2,3-b|pyrazine|- C 'EN)-on; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-(8)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(tetrahydrofuran-2-yl)umethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B|Ipyrazine -2(1H)-one; (5)-6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-4-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(1H-indazol-5-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1H) - он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ілуфеніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;he 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzamide; 4-(2-Methoxyethyl)-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он;4-ethyl-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine -2(1H)-one; 6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 3,3-dimethyl-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) )methyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; (8)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-(8)-6-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3, 4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-methylpyridin-3-yl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)- он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-methylpyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-bB|Ipyrazine-2(1H)- he З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-3,3-dimethyl-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4 - yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; (5)-6-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 3,3-dimethyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl )-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,3-dimethyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(2-Hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-trano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-6-(4-(2-Hydroxypropan-2-yl)uphenyl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(2-hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2(1H) -one; 4-(2-methoxyethyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2, 3- B|Ipyrazin-2(1H)-one; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-3З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3-е|піразино|2,3-бБ|піразин-5- он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)-6-9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-3Z-pyridyl)-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-bB|pyrazine-5 - he; 6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4 - dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 5-(8-(cis-4-methoxycyclohexyl)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2-yl)-6- метилпіколінонітрил; 6-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он;methylpicolinonitrile; 6-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-3-(2-methoxyacetyl)-6,11 4a-trihydropiperazine|1,2-eIpyrazine|2,3 -b|pyrazin-5-one; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперазино|1,2-е|піразиної|2,3- Б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної!1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-9-(4-(4H-1,2,4-triazol-z3-yl)-2-methylphenyl)-6,11 4a-trihydropiperazine|1,2-e|pyrazine|2,3-B|pyrazine-5 - he; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-3-(2-methoxyethyl)-6,11 4a-trihydropiperazine!1,2-eIpyrazino|2,3 -b|pyrazin-5-one; 4-(cyclopentylmethyl)-6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- Зо БІпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної4,3-е|піразиної|2,3- Б|піразин-5-он; 4-(трансо-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;Zo BIpyrazin-2(1H)-one; 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methyl-3-pyridyl)-6,11 4a-trihydromorpholino4,3-e|pyrazine|2,3-B|pyrazine -5-one; 4-(transo-4-hydroxycyclohexyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-з-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-4-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2(1H)- he 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydrofuran-z-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; 4-(cyclopentylmethyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразиної2,3-бВ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин-2(1 Н)-он; З-метил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;BIpyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-neopentyl-3,4-dihydropyrazine2,3-bV|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-isobutyl-3,4-dihydropyrazine|2,3-5|pyrazin-2(1H)-one; 3-methyl-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(За5,2К)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2, 3-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin- 2(1H)- he 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(Za5,2K)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazine|2, 3- Б|Іпіролідино|1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(2К,Зак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2,3- БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25,3ак)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2, 3- БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он;B|Ipyrrolidino|1,2-e|pyrazin-4-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(2K,Zac)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazine|2,3- BIpyrrolidino!/ 1,2-e|pyrazin-4-one; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(25,3ac)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazine|2, 3- BIpyrrolidino!/ 1,2-e|pyrazin-4-one; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25,3а5)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2,3- БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)(25,3a5)-2-methoxy-5,10,Za-trihydropyrazine|2,3- BIpyrrolidino!/ 1,2-e|pyrazin-4-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;(5)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-3,4-bo dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; (8)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;(8)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydrofuran-2-yl)umethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-б,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-В|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперидино|1,2-е|піразиної|2,3- Б|піразин-5-он;9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-3-methyl-b,11 4a-trihydropiperazine|1,2-eIpyrazino|2,3-b|pyrazine -5-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-B|pyrazin-5-one; 9- (4-(4H-1,2,4-triazol-z3-yl)-2-methylphenyl)-6,11 4a-trihydropiperidino|1,2-e|pyrazine|2,3-B|pyrazin-5-one ; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-6-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2(1H)- he 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazino2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2 (1H)-one; 4-(cyclohexylmethyl)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;BIpyrazin-2(1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H)- he 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2(1H) - he; (8)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(«тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он;(8)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-("tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B|Ipyrazine- 2(1H)-one; (5)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2 (1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-phenyl-3,4-dihydropyrazino2,3-bB|Ipyrazin-2(1H)-one; Зо (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-І6-(1-гідроксіїзопропіл)-З-піридил/|-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;Zo (5)-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3 ,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 9-I6-(1-hydroxyisopropyl)-3-pyridyl/|-6,11 4a-trihydromorpholino|4,3-e|pyrazino|2,3-b|pyrazin-5-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(2-amino-7-methyl-1H-benzo|H|imidazol-5-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2( 1H)-one; 6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3- Б|піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;BIpyrazin-2(1H)-one; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-6,11 4a-trihydromorpholinoy4,3-e|pyrazino|2,3-B|pyrazin-5-one ; 6-(4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|d|imidazol-b-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-б|піролідино|1,2- е|піразин-4-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он;8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methylphenyl)-5,10,Za-trihydropyrazine|2,3-b|pyrrolidino|1,2-e|pyrazine- 4-on; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-z3-iluphenyl)-4-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4 -(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-BIpyrazine-2(1H) - he; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;6-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-4-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-4-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2(1H) - he; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-6-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 6-(4-methyl-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 6-(4-(2-hydroxypropan-2-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- (510) БІпіразин-2(1Н)-он або(510) BIpyrazin-2(1H)-one or 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он.6-(4-(1 H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3 - B|Ipyrazine-2(1H)-one. 25. Спосіб одержання сполуки формули (ІІ): в2 М й о) не М Мм'в3 Н ; (І) який включає здійснення контактування сполуки формули (МІ) в2 ХОМ ї (в) СХ МОМ Н (МУ 3 К-М в розчиннику в присутності дихлор(1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцені|паладіюйі!) або дихлорбіс(п-диметиламінофенілди(трет-бутил)фосфін)паладіюйі), де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (І), де а) якщо Х являє собою галоген, тоді М являє собою В(ОК:)» або Зп(К-- )з; або р) якщо У являє собою галоген або трифлат, тоді Х являє собою В(ОК-)2 або 5п(К)з; де кожний К" незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С:-з-алкіл, або кожний К" разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; і кожний Бе" являє собою Сі-з-алкіл, і де: А" являє собою заміщений або незаміщений С-в-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-в-алкіл; за умови, що сполука формули (ІЇ) не являє собою 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3З-метоксибензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он.25. The method of obtaining the compound of formula (II): v2 M y o) ne M Mm'v3 H ; (I) which involves contacting the compound of the formula (MI) with 2 HOM and (c) СХ MOM H (MU 3 K-M) in a solvent in the presence of dichloro(1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene|palladium! ) or dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi(tert-butyl)phosphine)palladium), where the specified contacting takes place under conditions suitable for obtaining a compound of formula (I), where a) if X is a halogen, then M is B(OK: )" or Zp(K-- )z; or p) if Y is halogen or triflate, then X is B(OK-)2 or 5n(K)z; where each K" independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C:-C-alkyl, or each K" together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; and each Be" is C1-3-alkyl, and where: A" is substituted or unsubstituted C1-6-alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl; IN? is H, substituted or unsubstituted C-C alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; BZ is H or substituted or unsubstituted C-C-alkyl; provided that the compound of formula (III) is not 7-(4-hydroxyphenyl)-1-(33-methoxybenzyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one. 26. Спосіб за п. 25, де, якщо Х або У являє собою галоген, тоді галогеном є Вг.26. The method according to claim 25, where, if X or Y is a halogen, then the halogen is Vg. 27. Спосіб за п. 25, де розчинник являє собою диметилформамід, ізопропанол, діоксан, толуол, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх комбінації, в присутності або за відсутності води.27. The method according to claim 25, where the solvent is dimethylformamide, isopropanol, dioxane, toluene, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or their combinations, in the presence or absence of water. 28. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор(|1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценіпаладій. Ко) 28. The method according to claim 25, where the palladium catalyst is dichloro(|1,1"-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenipalladium. Co) 29. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п- диметиламінофенілди(трет-бутилуфосфін)паладій(І|).29. The method according to claim 25, where the palladium catalyst is dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi(tert-butylphosphine)palladium(II). 30. Спосіб за п. 25, де, якщо Х або У являє собою В(ОК-)г, вказане контактування відбувається в присутності основи.30. The method according to claim 25, where, if X or Y represents B(OK-)g, said contacting takes place in the presence of a base. 31. Спосіб за п. 30, де основа являє собою карбонат натрію.31. The method according to claim 30, where the base is sodium carbonate. 32. Спосіб за п. 30, де В(ОК:)» являє собою В(ОН)» або В(І-ОС(СНз)»С(СНз)гО-).32. The method according to claim 30, where B(OK:)" represents B(OH)" or B(I-OC(CH3)»C(CH3)gO-). 33. Спосіб за п. 25, де, якщо Х або М являє собою Зп(К)з, вказане контактування необов'язково відбувається в присутності основи.33. The method according to claim 25, where, if X or M represents Zp(K)z, the said contacting does not necessarily take place in the presence of a base. 34. Спосіб за п. 33, де основа являє собою триєетиламін.34. The method according to claim 33, where the base is triethylamine. 35. Спосіб за п. 33, де Е-" являє собою метил або н-бутил.35. The method according to claim 33, where E-" represents methyl or n-butyl. 36. Спосіб за п. 25, який додатково включає одержання сполуки формули (МІ)36. The method according to claim 25, which additionally includes obtaining a compound of the formula (MI) в2 ХМ М о СХ р М'СсМм св Н ; (МІ) де вказаний спосіб включає циклізацію сполуки формули (МІ!) р2 І Наї М. МН з СХ - Кк туту Ф) (МП) в присутності основи або кислоти, де вказана циклізація відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (МІ), де Наї являє собою галоген, і К являє собою Н або С..-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату.v2 ХМ M o СХ r M'SsMm sv N ; (MI) where the indicated method includes cyclization of the compound of the formula (MI!) p2 I Nai M. MN z СХ - Kk tutu F) (MP) in the presence of a base or acid, where the indicated cyclization occurs under conditions suitable for obtaining the compound of the formula (MI ), where Nai is a halogen and K is H or C.-4-alkyl, or an alkali metal salt of a carboxylate. 37. Спосіб за п. 36, де основа являє собою бутоксид калію.37. The method according to claim 36, where the base is potassium butoxide. 38. Спосіб за п. 36, де кислота являє собою оцтову кислоту, ТЕА, НСІ або фосфорну кислоту.38. The method according to claim 36, where the acid is acetic acid, TEA, NCI or phosphoric acid. 39. Спосіб за п. 36, де Наї являє собою галоген і галогеном є Вг.39. The method according to claim 36, where Nai is a halogen and the halogen is Vg. 40. Спосіб за п. 36, де вказану циклізацію здійснюють в розчиннику.40. The method according to claim 36, where the specified cyclization is carried out in a solvent. 41. Спосіб за п. 40, де розчинник являє собою метанол або воду.41. The method according to claim 40, where the solvent is methanol or water. 42. Спосіб за п. 36, який додатково включає одержання сполуки формули (МІЇ) в: І Наї МУ МН з СИ - Кк титр Ф) ; (МІ) де вказаний спосіб включає здійснення контактування сполуки формули (МІ) Наї М На! з оф 2 Кк зу Ф) (МІ) 3 БК-МН? в розчиннику, необов'язково в присутності основи, де вказане контактування відбувається в умовах, придатних для одержання сполуки формули (МІЇ), де На! являє собою галоген.42. The method according to claim 36, which additionally includes obtaining a compound of the formula (MII) in: I Nai MU MN z SI - Kk titer F); (MI) where the specified method includes contacting a compound of the formula (MI) Nai M Na! from office 2 Kk from F) (MI) 3 BK-MN? in a solvent, optionally in the presence of a base, where the specified contacting takes place under conditions suitable for obtaining a compound of the formula (MY), where Na! is a halogen. 43. Спосіб за п. 42, де розчинник являє собою диметилсульфоксид або М-метилпіролідинон.43. The method according to claim 42, where the solvent is dimethylsulfoxide or M-methylpyrrolidinone. 44. Спосіб за п. 42, де основа являє собою триєтиламін або діізопропілетиламін.44. The method according to claim 42, where the base is triethylamine or diisopropylethylamine. 45. Спосіб за п. 42, де галоген являє собою Вг.45. The method according to claim 42, where the halogen is Hg. 46. Спосіб за п. 25, де сполука являє собою 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2, 3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;46. The method according to claim 25, where the compound is 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl )-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-(cis-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2, 3-B |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-Zo dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(1H-pyrrolo|3,2-b|pyridin-5-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2( 1H)-one; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-benzo|d|imidazol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-B|Ipyrazine-2(1H )-on; 7-(1Н-піроло(2,3-б|піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2, 3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4-7-(1H-pyrrolo(2,3-b|pyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2, 3-B |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3 ,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl) methyl) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он;7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3 - B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2 (1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-ethyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)- he 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4 -yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) )ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4-7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-((cis-4-hydroxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-3,4- Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-From dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1H)- he 7-(5-Fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-1-"trano-4-methoxycyclohexyl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(transo-4-hydroxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine -2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine |2,3- B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-z-iluphenyl)-1-isopropyl-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|pyrazine- 2(1H )-one; 1-ethyl-7-(5-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb |pyrazin-2(1H)-one; 7-(2-hydroxypyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3 -b|pyrazine- 2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-2(1H)-one; 1-isopropyl-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2 (1H)-one; 5-(8-isopropyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 7-(1H-indazol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1H) - он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;he 7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin- 2(1H)- he 7-(2-aminopyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin- 2(1H)- he 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;7-(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B|Ipyrazine-2( 1H)-one; 7-(6-hydroxypyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin- 2(1H)- he 7-(4-(1H-pyrazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; бо 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;bo 7-(pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one ; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он;7-(1H-indazol-4-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indazol-6-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(pyrimidin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он;7-(6-Methoxypyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-Bb|pyrazin- 2(1H)- he 1-(2-methoxyethyl)-7-(1H-pyrrolo|2,3-B|Ipyridin-5-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(1H-pyrrolo|2,3-b|pyridin-5-yl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-ethyl-7-(1H-indazol-4-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;7-(pyridin-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin- 2(1H)- he 1-methyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazine-2(1H )-on; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(«трано-4-метоксициклогексил) - 7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)піридину-1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2- іл)піколінамід; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної2,3-б|піразин-2-іл)-4-2-(2-Hydroxypropan-2-yl)-5-(8-(«thrano-4-methoxycyclohexyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2- yl)pyridine-1-oxide; 4-methyl-5-(7-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2-yl)picolinamide; 5-(8-(cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazino2,3-b|pyrazin-2-yl)-4- метилпіколінамід; 7-(1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 1-(«транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;methylpicolinamide; 7-(1H-pyrazol-4-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1H) - he; 1-("trans-4-methoxycyclohexyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)/pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 3-(7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 1(2Н)-ілуметил)бензонітрил; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-3-(7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrazine|2,3-Bb| pyrazine-1(2H)-ylmethyl)benzonitrile; 1-"(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazine-2- Ко) іл)бензамід; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)- 4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-1(2Н)- іл)уметил)бензонітрил;Co)yl)benzamide; 5-(8-(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)-4-methylpicolinamide; 3-((7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-2-oxo-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-1(2H)-yl)umethyl) benzonitrile; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1 Н,3А)-З-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразино(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((15,38)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((15,35)-3-метоксициклопентил)-3,4-7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((1 H,3A)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazino(2,3-b|Ipyrazine- 2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((15,38)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((15,35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((1 8,35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-б6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((18,35)-3-methoxycyclopentyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2( 1H)-one; 7-(1H-indazol-b6-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1H) - he; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B |Ipyrazin-2(1H)-one; 1-"trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 1-isopropyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2 (1H)-one; 7-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4-7-(1H-imidazo|4,5-b|pyridin-6-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-B|Ipyrazine -2(1H)-one; 1-(cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-("trans-4-hydroxycyclohexyl)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;for dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід;1-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2(1H)- he 4-(7-oxo-8-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-5,6,7,68-tetrahydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2-yl)benzamide; 7-(1Н-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2, 3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-7-(1H-indazol-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazine-2(1H) - he; 7-(1H-pyrrolo|2,3-b|Ipyridin-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2, 3-B |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-415,38)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-41 А,ЗА)-З-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;1-415,38)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3 -b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-41 A,ZA)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-4(18,35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(15,35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино(2,3-б|піразин-2(1Н)-он;1-4(18,35)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2 ,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(15,35)-3-methoxycyclopentyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(1H-indol-5-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino(2,3-b|pyrazin-2(1H)- he 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(1Н-індол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;1-ethyl-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazine-2(1H )- he; 7-(1H-indol-b-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazino2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(2-Hydroxypropan-2-iluphenyl)-1-(thrano-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2 (1H)-one; 1-"(trans-4-methoxycyclohexyl)methyl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((cis-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4- Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;From dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(2-Methoxyethyl)-7-(4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo|dCh|imidazol-5-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3, 4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксієетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-Б|піразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-z-yl)uphenyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 1-(2-methoxyethyl)-7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B |Ipyrazin-2(1H)-one; 1-benzyl-7-(2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-B|pyrazin-2(1H)-one; 7- (3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|pyrazine- 2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;2(1H)-one; 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazole-z-iluphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine -2(1H)-one; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)/pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine2,3- b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(trans-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(5-fluoro-2-methyl-4-(4H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он;dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(3-fluoro-2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-iluphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 1-(2-methoxyethyl)-7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridine -3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразино(2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он;7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(transo-4-methoxycyclohexyl)methyl)-3,4-dihydropyrazino(2,3-bB|Ipyrazine-2(1H )-one; 1-(cyclopentylmethyl)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-B|Ipyrazine-2(1H)- 7-(4-(2-hydroxypropan-2-iluphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; (5)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразино|2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- Зо дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3- БІпіразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он або 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3- Б|Іпіразин-2(1Н)-он.(5)-7-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; (8)-7-(6-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)umethyl)-3,4 - dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)uphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- B|Ipyrazine- 2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-BIpyrazin-2(1H)-one ; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H) - he; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydropyrazino|2,3-b|pyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazine-2 (1H)-one; 7-(4-methyl-2-(methylamino)-1H-benzo|d|imidazol-b-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4- dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-amino-4-methyl-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b |Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-6-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)- 3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; (8)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; (5)-7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3-methyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3, 4- Zo dihydropyrazine2,3-bB|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-3,3-dimethyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-amino-4-methyl-1H-benzo|H|imidazol-b-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2, 3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine2,3-b| Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(2-methyl-4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)uphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4- dihydropyrazine2,3-b|Ipyrazin-2(1H)-one; 7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-iluphenyl)-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl)-3,4-dihydropyrazine|2,3- BIpyrazin-2(1H)-one; 1-(1-hydroxypropan-2-yl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl )-3,4- dihydropyrazino|2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one or 1-(2-hydroxyethyl)-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4- triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazine-2,3-B|Ipyrazin-2(1H)-one. 47. Сполука формули (ІІ): 2 З ХМ й А ди ЗЕ Ге і. ши М Ф) Н (ПП) або її сіль, таутомер або стереоізомер, де: Х являє собою В(ОК-)2 або Зп(К)з; кожний К" незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С:-з-алкіл, або кожний К" разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; кожний 7" незалежно являє собою Сі-4-алкіл;47. The compound of formula (II): 2 Z XM and A di ZE Ge i. shi M F) H (PP) or its salt, tautomer or stereoisomer, where: X represents B(OK-)2 or Zp(K)z; each K" independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C:-C-alkyl, or each K" together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; each 7" is independently C-4-alkyl; В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; і ВЗ ї Е", кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений Сі. -в-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або ЕзЗ і В" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або Кг і один з КЗ ї ЕК" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл.IN? is H, substituted or unsubstituted C-C alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; and B3 and E", each independently represent H, substituted or unsubstituted C1-6-alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, or Ez3 and B" together with the atoms to which they are attached, form substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl; or Kg and one of KZ and EK", together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocyclyl. 48. Сполука формули (ІМ): На! М На! 2 Ж на? ММ Н аМ) або її сіль, таутомер або стереоізомер, де: кожний Наї! незалежно являє собою фтор, хлор або йод; і На?" являє собою Вг або І.48. Compound formula (IM): Na! M Na! 2 What about? MM N aM) or its salt, tautomer or stereoisomer, where: each Nai! independently represents fluorine, chlorine or iodine; and Na?" represents Vg or I. 49. Сполука формули (М): На! М На! 2 Мне? их в3 рі (У) або її сіль, таутомер або стереоізомер, де: В: являє собою Н, заміщений або незаміщений С':-в-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; ВЗ ї КУ, кожний незалежно, являють собою Н, заміщений або незаміщений Сз-в-алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або ЕЗ і ЕК" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений Зо гетероцикліл; або В: і один з ЕЗ ї В" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикліл; і кожний На! незалежно являє собою фтор, хлор або йод.49. Compound of formula (M): On! M Na! 2 To me? their b3 ri (U) or its salt, tautomer or stereoisomer, where: B: represents H, substituted or unsubstituted C1-C-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; BZ and KU are each independently H, substituted or unsubstituted C3-C6 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl, or EZ and EK", together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted Zo heterocyclyl; or B: and one of EZ and B", together with the atoms to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocyclyl ; and every Na! independently represents fluorine, chlorine or iodine. 50. Сполука формули (МІ): в2 ХМ М о З По МОМ в Н (МУ ч-- . . або її сіль, таутомер або стереоізомер, де: Х являє собою В(ОК:)2 або Зп(К-) з;50. A compound of the formula (MI): v2 XM M o Z Po MOM v H (MU h-- . . . or its salt, tautomer or stereoisomer, where: X is B(OK:)2 or Zp(K-) with ; кожний К" незалежно являє собою водень або заміщений або незаміщений С:-з-алкіл, або кожний К" разом з атомом бору і атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклічний боронат; кожний 7" незалежно являє собою Сі -з-алкіл; В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-в-алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; і ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений Сз-в-алкіл.each K" independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C:-C-alkyl, or each K" together with the boron atom and the atoms to which they are attached form a cyclic boronate; each 7" is independently C1-3-alkyl; B: is H, substituted or unsubstituted C1-6-alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted cycloalkylalkyl; and B3 is H or substituted or unsubstituted C3-6-alkyl. 51. Сполука формули (МІ) На! М. инаї з т Ж Ї 2 ок (в); (МІ) або її сіль, таутомер або стереоізомер, де: кожний На! незалежно являє собою фтор, хлор або йод; Е являє собою Н або С..-4-алкіл, або сіль лужного металу карбоксилату; і ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-в-алкіл.51. Compound of the formula (MI) Na! M. inai with t Ж І 2 ok (in); (MI) or its salt, tautomer or stereoisomer, where: each Na! independently represents fluorine, chlorine or iodine; E is H or C..-4-alkyl, or an alkali metal carboxylate salt; and BZ is H or substituted or unsubstituted C-C-alkyl. 52. Спосіб за п. 1, де опаладієвий каталізатор являє собою дихлор|(|1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценіпаладій.52. The method according to claim 1, where the palladium catalyst is dichloro|(|1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenipalladium. 53. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п- диметиламінофенілди(трет-бутилуфосфін)паладій(І|).53. The method according to claim 1, where the palladium catalyst is dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi(tert-butylphosphine)palladium(II). 54. Спосіб за п. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлор|(|1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценіпаладій.54. The method according to claim 25, where the palladium catalyst is dichloro|(|1,1"-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenipalladium. 55. Спосіб за оп. 25, де паладієвий каталізатор являє собою дихлорбіс(п- диметиламінофенілди(трет-бутилуфосфін)паладій(І|).55. The method according to op. 25, where the palladium catalyst is dichlorobis(p-dimethylaminophenyldi(tert-butylphosphine)palladium(II).