UA110606C2 - New anticancer application of cabazitaxel - Google Patents
New anticancer application of cabazitaxel Download PDFInfo
- Publication number
- UA110606C2 UA110606C2 UAA201206472A UAA201206472A UA110606C2 UA 110606 C2 UA110606 C2 UA 110606C2 UA A201206472 A UAA201206472 A UA A201206472A UA A201206472 A UAA201206472 A UA A201206472A UA 110606 C2 UA110606 C2 UA 110606C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cabazitaxel
- treatment
- patients
- patient
- administration
- Prior art date
Links
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 title claims description 149
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 title claims description 145
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 72
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims abstract description 41
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims abstract description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 22
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 21
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000009534 blood test Methods 0.000 claims description 8
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 claims description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 15
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229940095453 prednisone 10 mg Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000033694 Generalised erythema Diseases 0.000 description 3
- 208000036002 Rash generalised Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 125000002324 prednisone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000011328 necessary treatment Methods 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010000097 Abdominal tenderness Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000036576 Obstructive uropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034580 Peripheral motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010065342 Supraventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 241000826860 Trapezium Species 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- -1 cabazitaxel Chemical class 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000002239 motor neuritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005545 motor peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004905 short-term response Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002931 third-degree atrioventricular block Diseases 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
Abstract
Винахід стосується сполуки формули (І):(I),яка може мати форму основи або форму гідрату, або сольвату, в комбінації з преднізоном або преднізолоном, для застосування при лікуванні раку простати, зокрема метастатичного раку простати, особливо для пацієнтів, у яких не дало задовільних результатів лікування з використанням таксанів.The invention relates to a compound of formula (I) :( I), which may have a base or hydrate or solvate form, in combination with prednisone or prednisolone, for use in the treatment of prostate cancer, in particular metastatic prostate cancer, especially for patients who are not gave satisfactory results of treatment using taxanes.
Description
(54) НОВЕ ПРОТИПУХЛИННЕ ЗАСТОСУВАННЯ КАБАЗИТАКСЕЛУ (57) Реферат:(54) NEW ANTI-TUMOR APPLICATION OF CABAZITAXEL (57) Abstract:
Винахід стосується сполуки формули (1): ї" снThe invention relates to the compound of formula (1):
З не їв й Ї з ? РА Нн о не т не НМ, і о нон ІЗ оDidn't I eat with? RA Nn o ne t ne NM, and o non IZ o
Н :N :
У оIn o
Ш сн, (в) (в)Ш сн, (c) (c)
ЗWITH
(І), яка може мати форму основи або форму гідрату, або сольвату, в комбінації з преднізоном або преднізолоном, для застосування при лікуванні раку простати, зокрема метастатичного раку простати, особливо для пацієнтів, у яких не дало задовільних результатів лікування з використанням таксанів.(I), which can be in the form of a base or in the form of a hydrate or solvate, in combination with prednisone or prednisone, for use in the treatment of prostate cancer, in particular metastatic prostate cancer, especially for patients who have not given satisfactory results to treatment with taxanes.
Даний винахід стосується нового протипухлинного застосування кабазитакселу для лікування раку простати, який може бути метастатичним, в тому числі у пацієнтів, для яких не вдалося досягти задовільних результатів за допомогою лікування, основаного на застосуванні таксанів. Зокрема, даний винахід стосується застосування кабазитакселу для лікування пацієнтів з кастраційно-резистентним метастатичним раком простати, які раніше піддавалися лікуванню по схемі із застосуванням доцетакселу, що є незадоволеною потребою сучасної медицини.The present invention relates to a novel antitumor use of cabazitaxel for the treatment of prostate cancer which may be metastatic, including in patients who have failed to achieve satisfactory results with taxane-based treatments. In particular, the present invention relates to the use of cabazitaxel for the treatment of patients with castration-resistant metastatic prostate cancer who were previously treated with docetaxel, which is an unmet need of modern medicine.
ПРОБЛЕМИ ТЕХНІКИ ВІДОМОГО РІВНЯTECHNOLOGY PROBLEMS OF A KNOWN LEVEL
Рак простати вражає значну частину чоловічого населення у всьому світі: в 2002 р. на планеті було зареєстровано 680 000 випадків цього захворювання; прогнозується, що до 2010 р. щорічно буде виникати 900 000 нових випадків раку простати (СА Сапсег У.Сііп., 55, 74-108). Рак простати є раковим захворюванням, що найчастіше зустрічається у чоловіків після раку легенів.Prostate cancer affects a significant part of the male population worldwide: in 2002, 680,000 cases of this disease were registered on the planet; it is predicted that by 2010, 900,000 new cases of prostate cancer will occur annually (SA Sapseg U. Siip., 55, 74-108). Prostate cancer is the most common cancer in men after lung cancer.
Як правило, на першому етапі раку простати лікують усуненням андрогенних гормонів, тобто шляхом хірургічного видалення яєчок (Те Сигтепі Згаге ої Ноптопаї! Тпегару ог Рговіаїє СапсегAs a rule, at the first stage, prostate cancer is treated by eliminating androgenic hormones, that is, by surgically removing the testicles (Te Sigtepi Zgage oi Noptopai! Tpegaru og Rgoviaie Sapseg
СА Сапсег 9. Сііп., Мау 2002; 52: 154-179) або радіаційною терапією (ЕхіегпаІ беат гадіайопSA Sapseg 9. Siip., Mau 2002; 52: 154-179) or radiation therapy (EhiegpaI beat gadiayop
Інегару ог рговіаіе сапсег СА Сапсег у). Сіїп., Мом. 2000; 50: 349-375). Лікування із застосуванням антиандрогенів або гормонів приводять до нетривалої реакції і не спричиняють якого-небудь збільшення тривалості життя.Inegaru og rgoviaie sapseg SA Sapseg u). Siip., Mom. 2000; 50: 349-375). Treatment with anti-androgens or hormones leads to a short-term response and does not cause any increase in life expectancy.
Застосування цитотоксичної хіміотерапії не є стандартним способом лікування, хоча встановлена роль подібних препаратів в полегшенні симптомів і зниженні рівнів РЗА (простата- специфічного антигену). У випадку монотерапії не вдалося дося!їти ступеня реакції більшого ніж 3095; здійснювалося тестування комбінацій, що впливають на рівні РА. Не було виявлено якого-небудь впливу на час виживаності і, більше того, проблематичною стала токсичність цих способів лікування, зокрема у пацієнтів старшого віку, оскільки, крім ракового захворювання, вони, як правило, страждали на пов'язані з ним проблем зі здоров'ям і мали обмежений резерв кісткового мозку.The use of cytotoxic chemotherapy is not a standard method of treatment, although the role of such drugs in alleviating symptoms and reducing the levels of RZA (prostate-specific antigen) has been established. In the case of monotherapy, it was not possible to achieve a degree of reaction greater than 3095; testing of combinations affecting RA levels was carried out. No effect on survival time was found and, moreover, the toxicity of these treatments became problematic, particularly in older patients, who, in addition to cancer, tended to suffer from associated health problems. pits and had a limited reserve of bone marrow.
До цього часу, застосовувані хіміотерапевтичні препарати обмежувалися циклофосфамідом, антрациклінами (доксорубіцином або мітоксантроном) і естрамустином, причому результати цього лікування були відносно посередніми. Паліативні ефекти спостерігалися у пацієнтів післяUntil now, the chemotherapy drugs used were limited to cyclophosphamide, anthracyclines (doxorubicin or mitoxantrone), and estramustine, and the results of this treatment were relatively mediocre. Palliative effects were observed in patients after
Ко) введення кортикоїдів самих по собі або мітоксантрону в поєднанні з преднізоном або гідрокортизоном. Після клінічних випробувань фази ІІ, комбінація мітоксантрону з кортикоїдами була визнана стандартним способом лікування гормон-резистентного раку простати. Пізніше, лікування із застосуванням доцетакселу в комбінації з етрамустином або преднізоном дало можливість лікувати форми раку, стійкі до усунення гормонів (Адмапсе5 іп Рго5іаїе СапсегCo) administration of corticoids alone or mitoxantrone in combination with prednisone or hydrocortisone. After phase II clinical trials, the combination of mitoxantrone with corticosteroids has been recognized as the standard treatment for hormone-resistant prostate cancer. Later, treatment with docetaxel in combination with etramustine or prednisone made it possible to treat forms of cancer resistant to hormone elimination (Admapse5 ip Rgo5iaie Sapseg
СпетоїПпегару: А Мем/ Ега Ведіп5 СА Сапсег У.Сііп., Зер.2005; 55:300-318), причому тривалість життя збільшилася на 2,4 місяці.SpetoiPpegaru: A Mem/ Ega Vedip5 SA Sapseg U. Siip., Zer. 2005; 55:300-318), and life expectancy increased by 2.4 months.
Загальновизнано, що при раку простати на пізніх стадіях тяжко оцінити реакцію на лікування внаслідок різнорідності захворювання і відсутності консенсусу відносно критеріїв цієї реакції. У багатьох пацієнтів з метастатичним раком простати немає вимірної пухлини, але є симптоми, серед яких переважають кісткові метастази. Було виявлено, що вимірювання рівня РБА є засобом оцінки нових потенційних лікарських засобів, і, крім того, такими засобами є вимірювання розміру пухлини, якщо є така можливість, вимірювання кісткових пухлин, визначення якості життя і сили больових відчуттів.It is generally accepted that it is difficult to assess the response to treatment in late-stage prostate cancer due to the heterogeneity of the disease and the lack of consensus regarding the criteria for this response. Many patients with metastatic prostate cancer do not have a measurable tumor but have symptoms that are dominated by bone metastases. Measurement of RBA levels has been found to be a means of evaluating new potential drugs, and, in addition, such means are measurement of tumor size, if available, measurement of bone tumors, quality of life and pain intensity.
Крім того, рак може набувати резистентності до застосовуваних засобів, зокрема, до таксанів, що обмежує можливості лікування. Було описано декілька механізмів резистентності до таксанів (експресія Р-глікопротеїну Р-др, ген таг-1, зміна метаболізму таксану, мутація гена тубуліну і т. д.): див.: Огид Кезістапсе Орааїе 2001, 4(1), 3-8; У.Сііп.Опс. 1999, 17(3), 1061-1070.In addition, cancer can acquire resistance to the drugs used, in particular, to taxanes, which limits the possibilities of treatment. Several mechanisms of taxane resistance have been described (expression of P-glycoprotein P-dr, tag-1 gene, change in taxane metabolism, tubulin gene mutation, etc.): see: Ogyd Kezistapse Oraaie 2001, 4(1), 3- 8; U. Siip. Ops. 1999, 17(3), 1061-1070.
Проблема відомого рівня техніки, яку малося намір вирішити даним винаходом, полягала в розробці нових терапевтичних можливостей лікування раку простати, зокрема, у пацієнтів, яким не допомогло лікування на основі таксанів, наприклад, пацієнтів з кастраційно-резистентним метастатичним раком простати, які раніше піддавалися лікуванню по схемі, основаній на доцетакселі (який є в продажу під торговою маркою Тахоїегеф), причому потреба у вказаному лікуванні не задоволена в сучасній медицині.A prior art problem that the present invention was intended to solve was the development of new therapeutic options for treating prostate cancer, particularly in patients who have failed taxane-based treatments, such as patients with previously treated castration-resistant metastatic prostate cancer according to a scheme based on docetaxel (which is sold under the brand name Tahoiegef), and the need for this treatment is not met in modern medicine.
Відомо, що з квітня 2006 г було проведено чотири клінічних випробування кабазитакселу.It is known that four clinical trials of cabazitaxel have been conducted since April 2006.
Три тести, проведені по схемі монотерапії дали можливість визначити максимально переносиму дозу і токсичність при граничному дозуванні: ці тести були проведені на пухлинах грудей, простати і на саркомі. Застосовували дозування 10-30 мг/м2 кожні три години. Клінічне випробування фази ІІ проводили на пацієнтах з раком грудей, які до цього отримували таксани і антрацикліни як допоміжний засіб (тобто після хірургічної операції), або як лікування першої лінії. Рівні реакції становили 14,695 при використанні як допоміжний засіб і 9,595 при використанні як лікування другої лінії.Three tests conducted according to the scheme of monotherapy made it possible to determine the maximum tolerated dose and toxicity at the limit dosage: these tests were conducted on breast, prostate and sarcoma tumors. A dosage of 10-30 mg/m2 every three hours was used. A phase II clinical trial was conducted in patients with breast cancer who had previously received taxanes and anthracyclines as an adjuvant (ie, after surgery) or as first-line treatment. Response levels were 14.695 when used as adjuvant and 9.595 when used as second-line treatment.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Даний винахід стосується застосування нових протипухлинних фармацевтичних терапевтичних засобів, що включають кабазитаксел формули сн, сн, о і о ИН» не. м сн (в) о Н о не З не НМ, нон КОТ о но: но У о г ле» (в о 7 (9)The present invention relates to the use of new antitumor pharmaceutical therapeutic agents, including cabazitaxel of the formula sn, sn, o and o IN" not. m sn (in) o N o ne Z ne NM, non KOT o no: no U o g le" (in o 7 (9)
Крім того, даний винахід стосується способів лікування пацієнтів з раком простати, що включає введення вказаному пацієнту ефективної кількості протипухлинного засобу кабазитакселу.In addition, the present invention relates to methods of treating patients with prostate cancer, comprising administering to said patient an effective amount of the antitumor agent cabazitaxel.
Вказаний протипухлинний засіб, призначений для лікування раку простати, зокрема, для лікування пацієнтів, яким не допомогло лікування на основі таксанів, наприклад, пацієнтів, яких раніше лікували по схемах, основаних на застосуванні доцетакселу, може мати форму безводної основи, гідрату або сольвату. Цю сполуку переважно вводять пацієнту з метастатичним захворюванням на пізній стадії. Зокрема, сполуку вводять пацієнту з кастраційно-резистентним раком простати. Кабазитаксел переважно вводять в комбінації з кортикоїдом, вибраним зокрема з преднізону і преднізолону. Цей кортикоїд переважно вводять перорально в дозуванні 10 мг/день.Said antitumor agent for the treatment of prostate cancer, in particular for the treatment of patients who have failed taxane-based treatments, such as patients previously treated with docetaxel-based regimens, may be in the form of an anhydrous base, a hydrate or a solvate. This compound is preferably administered to a patient with late-stage metastatic disease. In particular, the compound is administered to a patient with castration-resistant prostate cancer. Cabazitaxel is preferably administered in combination with a corticoid selected in particular from prednisone and prednisone. This corticoid is preferably administered orally at a dosage of 10 mg/day.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в комбінації з преднізоном при його застосуванні як лікарського засобу для лікування пацієнтів з гормон-рефрактерним раком простати, яких раніше лікували по схемах на основі доцетакселу.In some aspects of the present invention, cabazitaxel is administered in combination with prednisone when used as a drug to treat patients with hormone-refractory prostate cancer previously treated with docetaxel-based regimens.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в дозі (що визначається для кожного введення) від 20 до 25 мг/м". Кабазитаксел може мати форму сольвату з ацетоном.In some aspects of the present invention, cabazitaxel is administered at a dose (to be determined for each administration) of 20 to 25 mg/m". Cabazitaxel may be in the form of a solvate with acetone.
Більш конкретно, сольват ацетону і кабазитакселу містить від 595 до 895 і, переважно, від 595 до 795 ацетону по масі.More specifically, the solvate of acetone and cabazitaxel contains from 595 to 895 and preferably from 595 to 795 of acetone by weight.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел можна вводити внутрішньовенною інфузією в дозі від 15 до 25 мг/м, і цей цикл введення протипухлинного засобу повторюють з інтервалом З тижня між кожним введенням кабазитакселу, причому вказаний інтервал може бути збільшений на 1-2 тижні, залежно від того, як пацієнт переніс попереднє введення кабазитакселу.In some aspects of the present invention, cabazitaxel can be administered by intravenous infusion at a dose of 15 to 25 mg/m, and this cycle of administration of the antitumor agent is repeated with an interval of 3 weeks between each administration of cabazitaxel, and this interval can be increased by 1-2 weeks, depending from the patient's previous administration of cabazitaxel.
У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість кабазитакселу дозволяє добитися як мінімум одного терапевтичного ефекту, вибраного з групи, що складається із збільшення підсумкової виживаності, часткової реакції, зменшення розміру пухлини, скорочення метастазів, повної ремісії, часткової ремісії, стабілізації захворювання або повної реакції.In some embodiments, an effective amount of cabazitaxel achieves at least one therapeutic effect selected from the group consisting of increased overall survival, partial response, reduction in tumor size, reduction of metastases, complete remission, partial remission, disease stabilization, or complete response.
Даний винахід стосується також фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування пацієнтів з раком простати, що включає клінічно доведену безпечну і ефективну кількість кабазитакселу.The present invention also relates to a pharmaceutical composition used for the treatment of patients with prostate cancer, which includes a clinically proven safe and effective amount of cabazitaxel.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають способи застосування, лікування, сприяння застосуванню і поширення кабазитакселу.Other embodiments of the present invention include methods of administration, treatment, promotion of administration, and distribution of cabazitaxel.
Даний винахід стосується також упаковок і готових виробів.This invention also applies to packages and finished products.
КОРОТКИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ МАТЕРІАЛІВBRIEF DESCRIPTION OF ILLUSTRATIVE MATERIALS
На фіг. 1 зображені криві підсумкової виживаності Каплана-Мейєра в клінічному дослідженні кабазитакселу.In fig. 1 shows the Kaplan-Meier curves of the final survival in the clinical trial of cabazitaxel.
На фіг. 2 зображені криві виживаності без прогресування захворювання Каплана-Мейєра в клінічному дослідженні кабазитакселу.In fig. 2 depicts the Kaplan-Meier progression-free survival curves in the cabazitaxel clinical trial.
На фіг. З показаний аналіз підсумкової виживаності в підгрупах пацієнтів, які починали проходити лікування, визначених за вихідними характеристиками. Відношення ризиків «1 говорить на користь групи кабазитакселу, тоді як відношення Ж»1 говорить на користь групи мітоксантрону. СІ означає довірчий інтервал.In fig. C shows the analysis of final survival in subgroups of patients who began to undergo treatment, defined by baseline characteristics. A hazard ratio of 1 favors the cabazitaxel group, while a hazard ratio of 1 favors the mitoxantrone group. CI stands for confidence interval.
На фіг. 4 графічно зображена частка пацієнтів із змінами загального фізичного стану по шкалі ЕСОО від вихідного рівня під час лікування (популяція безпеки).In fig. 4 graphically depicts the proportion of patients with changes in general physical condition on the ESOO scale from baseline during treatment (safety population).
На фіг. 5 графічно зображена частка пацієнтів, у яких під час лікування сталися зміни результатів по інтенсивності больових відчуттів від вихідного рівня (ІТТ).In fig. 5 graphically depicts the proportion of patients who experienced changes in pain intensity results from baseline (ITT) during treatment.
На фіг. б графічно показана середня площа під кривою для РРІ ії даних про споживання болезаспокійливих препаратів по циклах лікування.In fig. b graphically shows the average area under the curve for PPI and data on the consumption of painkillers by treatment cycle.
На фіг. 7 графічно представлені середні АОС даних про споживання болезаспокійливих препаратів.In fig. 7 graphically presents the average AOS of data on the consumption of painkillers.
ОПИС ВИНАХОДУDESCRIPTION OF THE INVENTION
ВизначенняDefinition
Термін "ефективна кількість" в даному описі означає кількість фармацевтичної сполуки, наприклад, кабазитакселу, що чинить вплив на ракове захворювання, яке підлягає лікуванню.The term "effective amount" as used herein means an amount of a pharmaceutical compound, such as cabazitaxel, that has an effect on the cancer to be treated.
Термін "клінічно доведений" в даному описі означає дані по клінічній ефективності, які достатні для того, щоб задовольняти стандарти, необхідні для схвалення ЕБА.The term "clinically proven" as used herein means clinical efficacy data sufficient to meet the standards required for EBA approval.
Термін "кастраційно-резистентний рак простати" в даному описі є синонімом гормон- рефрактерного раку простати.The term "castration-resistant prostate cancer" in this description is synonymous with hormone-refractory prostate cancer.
Термін "пацієнт" в даному описі включає як людину, так і тварину. У одному з варіантів здійснення пацієнт є людиною.The term "patient" as used herein includes both human and animal. In one embodiment, the patient is a human.
Кабазитаксел належить до сімейства таксоїдів і має формулу: сн,Cabazitaxel belongs to the taxoid family and has the formula: сн,
СН» (в) ц (в) / СН» но, 4 н.с сн ! 9) но з и нс НМ, р - но нн ЕВ» оСН» (in) c (in) / СН» no, 4 n.s sn ! 9) no z i ns NM, r - no nn EV» o
Н у не мМ 9 сн ку З (в; (в їйN u ne mm 9 sn ku Z (in; (in her
ЗWITH
25 .25.
Кабазитаксел має наступне хімічне найменування: 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-5рф,20-епокси- 1В-гідрокси-78,10Д-диметокси-9-оксо-11-таксен-1За-іл (2К, 35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2- гідрокси-3-фенілпропіонат. Синонімічне найменування кабазитакселу (2а,5р8,7р8,108,1 3с)-4-Cabazitaxel has the following chemical name: 4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5rf,20-epoxy-1B-hydroxy-78,10D-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-1Za-yl (2K, 35)-3-tert -butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate. Synonymous name cabazitaxel (2а,5р8,7р8,108,1 3с)-4-
Зо ацетокси-13-((28, 35)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-гідрокси-3-фенілпропаноїлюкси)-1- гідрокси-7,10-диметокси-9-оксо-5,20-епокситакс-11-ен-2-іл бензоат.Zo acetoxy-13-((28, 35)-3-tert-butoxycarbonyl)amino|-2-hydroxy-3-phenylpropanoyloxy)-1-hydroxy-7,10-dimethoxy-9-oxo-5,20-epoxytax- 11-en-2-yl benzoate.
Ця сполука і спосіб її отримання описані в УМО 96/30355, ЕР 0 817 779 В1ї 05 5 847 170, які включені в дану заявку за допомогою посилання. Кабазитаксел можна вводити в формі основи (порівняйте приведену вище формулу) або в формі гідрату. Крім того, кабазитаксел може мати форму сольвату, тобто молекулярного комплексу, який характеризується включенням кристалізаційного розчинника в кристал, що складається з молекул діючого начала (з цього питання див. стор. 1276 .). Ріатгт. сі. 1975, 64(8), 1269-1288). Сольват може являти собою в тому числі сольват з ацетоном і, більш конкретно, може бути сольватом, описаним в УМО 2005/02846. Сольват кабазитакселу з ацетоном може містити від 595 до 895 і переважно від 5905 до 795 по масі ацетону (величина в 95 означає кількість ацетону/Ккількість ацетону «ж кількість кабазитакселу) х 100). Середній вміст ацетону становить 795, що приблизно відповідає стехіометричній кількості, яка дорівнює 6,595 для сольвату, що містить одну молекулу ацетону.This compound and the method of its preparation are described in UMO 96/30355, EP 0 817 779 B1i 05 5 847 170, which are incorporated into this application by reference. Cabazitaxel can be administered as a base (compare the formula above) or as a hydrate. In addition, cabazitaxel can be in the form of a solvate, that is, a molecular complex, which is characterized by the inclusion of a crystallization solvent in a crystal consisting of molecules of the active substance (see page 1276 for this issue). Riatgt. si. 1975, 64(8), 1269-1288). The solvate can be, among other things, a solvate with acetone and, more specifically, can be a solvate described in UMO 2005/02846. A solvate of cabazitaxel with acetone can contain from 595 to 895 and preferably from 5905 to 795 by weight of acetone (the value of 95 means the amount of acetone/K amount of acetone "x the amount of cabazitaxel) x 100). The average acetone content is 795, which roughly corresponds to the stoichiometric amount of 6.595 for a solvate containing one molecule of acetone.
Описана нижче методика дозволяє отримати сольват кабазитакселу і ацетону:The method described below allows you to obtain a solvate of cabazitaxel and acetone:
940 мл очищеної води при температурі 20:25 "С (кімнатна температура) додають до розчину 207 г 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-58,20-епокси-1р-гідрокси-78,108-диметокси-9-оксо-11-таксен- 1За-іл (28,35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3-фенілпропіонату при приблизно 9295 по вазі в приблизно 2 літрах ацетону, після чого вносять кристалічну затравку у вигляді суспензії 2 г. 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-5рфр,20-епокси-1р-гідрокси-7В,108-диметокси-9-оксо-11-таксен-1За- іл. (2К,35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3-фенілпропіонату, виділеного з суміші ацетон/вода, в суміші 20 мл води і 20 мл ацетону. Отриману суміш перемішують протягом приблизно 10-22 годин і додають 1,5 літри очищеної води протягом 4-5 годин. Цю суміш перемішують протягом 60-90 хвилин і потім фільтрують отриману суспензію при зниженому тиску. Шар осаду промивають на фільтрі розчином, отриманим з 450 мл ацетону і 550 мл очищеної води, і потім сушать в печі при 55 "С і зниженому тиску (0,7 кПа) протягом 4 годин.940 ml of purified water at a temperature of 20:25 "C (room temperature) is added to a solution of 207 g of 4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-58,20-epoxy-1p-hydroxy-78,108-dimethoxy-9-oxo-11-taxene- 1Za-yl (28,35)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate at about 9295 by weight in about 2 liters of acetone, after which the crystalline seed is introduced in the form of a suspension of 2 g. 4a-acetoxy-2a- benzoyloxy-5rfr,20-epoxy-1p-hydroxy-7B,108-dimethoxy-9-oxo-11-taxene-1Za-yl (2K,35)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate, extracted from the acetone/water mixture, in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of acetone. The resulting mixture is stirred for about 10-22 hours and 1.5 liters of purified water is added over 4-5 hours. This mixture is stirred for 60-90 minutes and then filter the obtained suspension under reduced pressure. The sediment layer is washed on the filter with a solution obtained from 450 ml of acetone and 550 ml of purified water, and then dried in an oven at 55 "C and reduced pressure (0.7 kPa) for 4 hours.
Отримують 197 г сольвату 4а-ацетокси-2а-бензоїлоксі-5рф,20-епокси-1р-гідрокси-7В8,10рД- диметокси-9-оксо-11-таксен-13а-іл (2к, 35)-3-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідрокси-3- фенілпропіонату з ацетоном, що містить 0,195 води і 7,295 ацетону (теоретична кількість для стехіометричного сольвату 6,590).197 g of 4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5rf,20-epoxy-1p-hydroxy-7B8,10rD-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13a-yl (2k, 35)-3-tert-butoxycarbonylamino solvate are obtained -2-hydroxy-3-phenylpropionate with acetone containing 0.195 water and 7.295 acetone (theoretical amount for the stoichiometric solvate 6.590).
Кабазитаксел можна вводити парентерально, наприклад, внутрішньовенним шляхом.Cabazitaxel can be administered parenterally, for example, intravenously.
Галенова форма кабазитакселу, прийнятна для введення за допомогою внутрішньовенної інфузії являє собою таку форму, в якій кабазитаксел розчинений у воді в присутності ексципієнтів, вибраних з ПАР, співрозчинників глюкози або хлориду натрію і т. д. Наприклад, галенову форму кабазитакселу можна отримати розбавленням заздалегідь приготованого розчину кабазитакселу, що знаходиться в стерильному флаконі (80 мг кабазитакселу ї- 2 мл розчинника ж Роїузограї 80), в б мл суміші води і етанолу (1395 по масі 9595 етанолу) в стерильному флаконі, з отриманням 8 мл розчину, придатного для повторного розбавлення в перфузійному мішку. Концентрація кабазитакселу в цьому придатному для повторного розбавлення розчині становить приблизно 10 мг/мл. Після цього отримують розчин для перфузії, вводячи відповідну кількість цього придатного для повторного розбавлення розчину в перфузійний мішок, що містить воду і глюкозу (приблизно 595) або хлорид натрію (приблизно 0,9).The galenic form of cabazitaxel suitable for administration by intravenous infusion is a form in which cabazitaxel is dissolved in water in the presence of excipients selected from surfactants, co-solvents of glucose or sodium chloride, etc. For example, the galenic form of cabazitaxel can be obtained by diluting a previously prepared cabazitaxel solution, which is in a sterile vial (80 mg of cabazitaxel i- 2 ml of Roiuzograi 80 solvent), in b ml of a mixture of water and ethanol (1395 by weight of 9595 ethanol) in a sterile vial, with the receipt of 8 ml of a solution suitable for repeated dilution in a perfusion bag. The concentration of cabazitaxel in this re-dilutable solution is approximately 10 mg/ml. The perfusion solution is then prepared by injecting an appropriate amount of this re-dilutable solution into a perfusion bag containing water and glucose (approximately 595) or sodium chloride (approximately 0.9).
Кабазитаксел можна вводити в комбінації з кортикоїдом, наприклад, преднізоном абоCabazitaxel can be administered in combination with a corticosteroid such as prednisone or
Зо преднізолоном, у вигляді двох окремих фармацевтичних препаратів.With prednisolone, in the form of two separate pharmaceutical preparations.
Відповідно, один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування раку простати, що включає введення пацієнта, потребуючого такого лікування, ефективної кількості кабазитакселу в комбінації з кортикостероїдом, таким як преднізон або преднізолон.Accordingly, one aspect of the present invention relates to a method of treating prostate cancer comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of cabazitaxel in combination with a corticosteroid such as prednisone or prednisone.
Цю комбінацію вводять багато разів відповідно до протоколу, який залежить від пацієнта, що піддається лікуванню, (вік, маса тіла, історія лікування і т. д.), і може бути визначений кваліфікованим лікарем. У одному з аспектів даного винаходу, кабазитаксел вводять пацієнту за допомогою перфузії по дискретній програмі з інтервалом між введеннями, що дорівнюють З тижням, причому цей інтервал можна збільшити на 1 або 2 тижні залежно від того, як пацієнт переніс попереднє введення. Середнє число циклів дорівнює 6. Преднізон або преднізолон можуть вводитися щодня, наприклад, шляхом прийняття однієї дози на день, протягом всього курсу лікування. Приклади доз для двох цих протипухлинних агентів приведені в розділі "Приклади". Рекомендована в даний час доза кабазитакселу становить 25 мг/м? при введенні шляхом інфузії тривалістю одна година, і доза преднізону або преднізолону дорівнює 10 мг на день при пероральному введенні.This combination is administered multiple times according to a protocol that depends on the patient being treated (age, body weight, medical history, etc.) and may be determined by a qualified physician. In one aspect of the present invention, cabazitaxel is administered to the patient by perfusion on a discrete schedule with an interval between administrations equal to 3 weeks, and this interval can be increased by 1 or 2 weeks depending on how the patient tolerated the previous administration. The average number of cycles is 6. Prednisone or prednisolone can be administered daily, for example by taking one dose per day, throughout the course of treatment. Examples of doses for these two anticancer agents are provided in the Examples section. The currently recommended dose of cabazitaxel is 25 mg/m? when administered by infusion lasting one hour, and the dose of prednisone or prednisolone is equal to 10 mg per day when administered orally.
У деяких аспектах даного винаходу, у підлягаючого лікуванню пацієнта є рак простати, резистентний до гормональної терапії (тобто гормон-рефрактерний), і цього пацієнта раніше лікували доцетакселом. У деяких аспектах, у пацієнта є рак простати, який прогресував під час або після лікування доцетакселом. У деяких аспектах, пацієнта раніше лікували доцетакселом при його сумарній дозі не меншій ніж 225 мг/м7. У конкретному аспекті, у пацієнта спостерігалося прогресування захворювання протягом шести місяців після гормональної терапії або під час лікування доцетакселом, або після лікування доцетакселом. У іншому конкретному аспекті, у пацієнта було зафіксовано прогресування захворювання протягом трьох місяців після гормональної терапії або після лікування доцетакселом.In some aspects of the present invention, the patient to be treated has prostate cancer that is resistant to hormone therapy (ie, hormone-refractory) and the patient has previously been treated with docetaxel. In some aspects, the patient has prostate cancer that has progressed during or after treatment with docetaxel. In some aspects, the patient has been previously treated with docetaxel at a total dose of at least 225 mg/m7. In a specific aspect, the patient has had disease progression within six months of hormone therapy either during docetaxel treatment or after docetaxel treatment. In another specific aspect, the patient has had disease progression within three months of hormone therapy or docetaxel treatment.
У деяких аспектах даного винаходу, у підлягаючого лікуванню пацієнта є пухлина, що вимірюється, і може спостерігатися прогресування захворювання за рахунок метастатичного ураження внутрішніх органів або м'яких тканин розміром не менше ніж 1 см згідно з даними МЕ (ЯМР-томографії) або аксіального томографічного сканування (комп'ютерної томографії).In some aspects of the present invention, the patient to be treated has a measurable tumor and may have disease progression due to metastatic involvement of internal organs or soft tissues measuring at least 1 cm according to ME (NMR) or axial tomography scanning (computed tomography).
У деяких аспектах даного винаходу, у підлягаючого лікуванню пацієнта є пухлина, що не вимірюється, і може спостерігатися збільшення рівня РЗА за результатами трьох вимірювань з бо 1-тижневим інтервалом або поява нових осередків ураження.In some aspects of the present invention, the patient to be treated has an unmeasurable tumor and may experience an increase in the RZA level as measured three times at least 1 week apart or the appearance of new lesions.
У деяких аспектах даного винаходу, підлягаючий лікуванню пацієнт піддався кастрації шляхом орхидектомії або за допомогою агоністів І НКН, усунення андрогенів або монотерапії із застосуванням естрамустину.In some aspects of the present invention, the patient to be treated has undergone castration by orchidectomy or by means of agonists of I NCN, elimination of androgens or monotherapy with the use of estramustine.
У переважному аспекті, очікувана тривалість життя підлягаючого лікуванню пацієнта повинна складати не менше 2 місяців.In a preferred aspect, the life expectancy of the patient to be treated should be at least 2 months.
У деяких аспектах, лікуванню не підлягають пацієнти, які раніше отримували мітоксантрон, або отримували менше ніж 225 мг/м? доцетакселу, або піддавалися радіаційній терапії, яка привела до знищення більше ніж 4095 кісткового мозку, або отримували лікування протягом 4 тижнів, що передують тесту, або мали невропатію або стоматит, що стосувалися головного мозку або оболонки головного мозку, або продемонстрували тяжку алергічну реакцію на полісорбати або преднізон, або аналіз крові яких показав помітне зменшення рівнів нейтрофілів, гемоглобіну або тромбоцитів, підвищений вміст білірубіну і/або ферментів печінки і креатиніну, або у яких є проблеми з серцем, або інфекції, що вимагають застосування антибіотиків.In some aspects, patients who have previously received mitoxantrone or received less than 225 mg/m ? docetaxel, or received radiation therapy that destroyed more than 4,095 bone marrow, or received treatment within 4 weeks preceding the test, or had neuropathy or stomatitis involving the brain or meninges, or demonstrated a severe allergic reaction to polysorbates or prednisone, or whose blood tests show markedly decreased levels of neutrophils, hemoglobin, or platelets, elevated bilirubin and/or liver enzymes, and creatinine, or who have heart problems or infections that require antibiotics.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу збільшення тривалості життя пацієнта з гормон-рефрактерним метастатичним раком простати, що включає введення пацієнту клінічно доведеної ефективної кількості кабазитакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном. У конкретному аспекті, пацієнт перед цим піддався лікуванню по схемі, що включає доцетаксел.One aspect of the present invention relates to a method of increasing the life expectancy of a patient with hormone-refractory metastatic prostate cancer, comprising administering to the patient a clinically proven effective amount of cabazitaxel in combination with prednisone or prednisone. In a specific aspect, the patient has previously been treated with a regimen including docetaxel.
Кабазитаксел можна вводити в комбінації з лікарськими засобами, призначеними для запобігання або послаблення нудоти і блювання, або для запобігання або послаблення алергічної реакції на введення кабазитакселу. Переважно, щоб ці засоби вводилися пацієнту до введення основного препарату, наприклад, як мінімум за 30 хвилин до введення кожної дози кабазитакселу.Cabazitaxel can be administered in combination with drugs designed to prevent or alleviate nausea and vomiting, or to prevent or alleviate an allergic reaction to the administration of cabazitaxel. It is preferable that these agents are administered to the patient before the administration of the main drug, for example, at least 30 minutes before the administration of each dose of cabazitaxel.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу зниження ризику тяжкої алергічної реакції у пацієнта з раком простати, що піддається лікуванню кабазитакселом, що включає введення пацієнту лікарського засобу для запобігання алергічній реакції перед введенням кабазитакселу.One aspect of the present invention relates to a method of reducing the risk of a severe allergic reaction in a patient with prostate cancer amenable to cabazitaxel treatment, comprising administering to the patient a drug to prevent an allergic reaction prior to cabazitaxel administration.
Можуть виникати тяжкі алергічні реакції на кабазитаксел, і ці реакції можуть включати генералізований висип/еритему, гіпотензію і бронхоспазм. Необхідно пильно спостерігати за алергічними реакціями пацієнта, особливо під час першої і другої інфузій. Алергічні реакціїSevere allergic reactions to cabazitaxel may occur, and these reactions may include generalized rash/erythema, hypotension, and bronchospasm. It is necessary to closely monitor the patient's allergic reactions, especially during the first and second infusions. Allergic reactions
Зо можуть виникати протягом декількох хвилин після початку інфузії кабазитакселу, тому повинні бути доступні засоби і обладнання для лікування гіпотензії і бронхоспазму. Якщо виникає тяжка алергічна реакція, необхідно негайно перервати інфузію кабазитакселу і ввести відповідний терапевтичний засіб. Приклади лікарських засобів, які можуть застосовуватися для профілактики алергічної реакції на лікування кабазитакселом, включають антигістамінні засоби, наприклад, дексхлорфенірамін (наприклад, 5 мг) і дифенгідрамін (наприклад, 25 мг) або еквівалентні антигістамінні засоби; а також кортикостероїди, наприклад, дексаметазон (наприклад, 8 мг) або еквівалентний стероїд.AEs can occur within a few minutes after the start of cabazitaxel infusion, so facilities and equipment for the treatment of hypotension and bronchospasm should be available. If a severe allergic reaction occurs, it is necessary to immediately interrupt the cabazitaxel infusion and introduce an appropriate therapeutic agent. Examples of drugs that can be used to prevent an allergic reaction to cabazitaxel treatment include antihistamines, such as dexchlorpheniramine (eg, 5 mg) and diphenhydramine (eg, 25 mg) or equivalent antihistamines; and corticosteroids such as dexamethasone (eg 8 mg) or an equivalent steroid.
Проте, кабазитаксел не треба давати, і він може бути протипоказаний пацієнтам, у яких є історія тяжких алергічних реакцій на кабазитаксел. У залежності від складу композиції, що вводиться, кабазитаксел може також бути протипоказаний пацієнтам, у яких є історія алергічних реакцій на інші лікарські засоби, до складу яких входить полісорбат 80.However, cabazitaxel should not be given and may be contraindicated in patients with a history of severe allergic reactions to cabazitaxel. Depending on the composition of the administered composition, cabazitaxel may also be contraindicated in patients who have a history of allergic reactions to other medicinal products containing polysorbate 80.
Один з аспектів даного винаходу стосується готового промислового виробу, що включає: а) пакувальний матеріал; р) кабазитаксел, і с) етикетку або вкладку, поміщену в пакувальний матеріал, в якій є вказівка на можливість виникнення тяжких алергічних реакцій.One of the aspects of this invention relates to a finished industrial product, which includes: a) packaging material; p) cabazitaxel, and c) a label or insert placed in the packaging material, which indicates the possibility of severe allergic reactions.
При лікуванні кабазитакселом можуть з'являтися шлунково-кишкові симптоми, наприклад, нудота, блювання і діарея. Повідомлялося про смертність, пов'язану з діареєю і порушенням балансу електролітів. Отже, пацієнтам може також біти потрібна регідратація і, при необхідності, лікування протидіарейними або протиблювотними засобами. Може потребуватися відкласти лікування або скоротити дози, якщо у пацієнта виникне діарея 23 ступеня.During treatment with cabazitaxel, gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, and diarrhea may appear. Mortality related to diarrhea and electrolyte imbalance has been reported. Consequently, patients may also require rehydration and, if necessary, treatment with antidiarrheal or antiemetic agents. Treatment may need to be delayed or doses reduced if the patient develops grade 23 diarrhea.
Відповідно, способи за даним винаходом включають введення в комбінації з кабазитакселом лікарського засобу для профілактики алергічної реакції або лікарського засобу для профілактики або послаблення нудоти і блювання.Accordingly, the methods of the present invention include the administration in combination with cabazitaxel of a drug to prevent an allergic reaction or a drug to prevent or alleviate nausea and vomiting.
Приклади лікарських засобів, які можуть застосовуватися для профілактики або послаблення нудоти і блювання, включають антагоністи гістамінового рецептора Не» і протиблювотні засоби, такі як ондансетрон, гранісетрон і долесетрон.Examples of drugs that can be used to prevent or alleviate nausea and vomiting include histamine receptor antagonists and antiemetics such as ondansetron, granisetron, and dolesetron.
Можливим побічним ефектом лікування кабазитакселом є нейтропенія, яка характеризується зниженою кількістю нейтрофілів. На жаль, повідомлялося про ряд випадків бо смерті від нейтропенії. Тому для моніторингу нейтропенії необхідно здійснювати часте відбирання зразків крові і їх аналіз. При появі нейтропенії, лікування кабазитакселом може бути перерване і розпочате знову, коли кількість нейтрофілів повернеться на рівень 21500 мм.A possible side effect of cabazitaxel treatment is neutropenia, which is characterized by a reduced number of neutrophils. Unfortunately, a number of cases of death from neutropenia have been reported. Therefore, to monitor neutropenia, it is necessary to carry out frequent sampling of blood samples and their analysis. If neutropenia occurs, treatment with cabazitaxel can be interrupted and restarted when the number of neutrophils returns to the level of 21,500 mm.
Кабазитаксел не треба давати пацієнтам з кількістю нейтрофілів «1500 клітин/мм.Cabazitaxel should not be given to patients with a neutrophil count of "1500 cells/mm.
Тому даний винахід стосується також способу лікування раку простати кабазитакселом, що включає введення пацієнту кабазитакселу, моніторинг аналізів крові пацієнта і визначення рівня нейтрофілів. У одному з аспектів цей спосіб додатково включає припинення лікування кабазитакселом при виникненні нейтропенії і, необов'язково, відновлення лікування кабазитакселом при відновленні кількості нейтрофілів до рівнів »1500/мм. У одному з аспектів моніторинг включає відбирання зразків крові у пацієнта.Therefore, the present invention also relates to a method of treating prostate cancer with cabazitaxel, which includes administering cabazitaxel to the patient, monitoring the patient's blood tests and determining the level of neutrophils. In one aspect, the method further includes discontinuing treatment with cabazitaxel upon occurrence of neutropenia and, optionally, resuming treatment with cabazitaxel upon recovery of the neutrophil count to levels of »1500/mm. In one aspect, monitoring includes taking blood samples from the patient.
Визначення числа нейтрофілів може бути здійснено по методиках, добре відомих фахівцях в даній галузі техніки.Determination of the number of neutrophils can be carried out by methods well known to specialists in this field of technology.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу зниження ризику ускладнень нейтропенії що включає введення кабазитакселу в комбінації з агентом, прийнятним для лікування нейтропенії. Цим агентом для лікування нейтропенії є, наприклад, гематопоетичний фактор росту, який регулює вироблення і діяльність нейтрофілів, такий як гранулоцитарний колонієсєтимулюючий фактор людини (5-С5Е). У окремому аспекті винаходу, нейтропенія є ускладненою нейтропенією. Ускладнена нейтропенія включає фебрильну нейтропенію, тривалу нейтропенію або інфекції, супутні нейтропенії. У переважному варіанті здійснення, засіб для лікування нейтропенії вводять до введення кабазитакселу.One aspect of the present invention relates to a method of reducing the risk of complications of neutropenia, which includes the administration of cabazitaxel in combination with an agent suitable for the treatment of neutropenia. This agent for the treatment of neutropenia is, for example, a hematopoietic growth factor that regulates the production and activity of neutrophils, such as human granulocyte colony-stimulating factor (5-C5E). In a separate aspect of the invention, the neutropenia is complicated neutropenia. Complicated neutropenia includes febrile neutropenia, prolonged neutropenia or infections, concomitant neutropenia. In a preferred embodiment, the agent for the treatment of neutropenia is administered prior to the administration of cabazitaxel.
Окремий аспект винаходу включає спосіб зменшення ризику ускладнень нейтропенії у пацієнта з раком простати, якого лікують кабазитакселом, що включає моніторинг результатів аналізу крові у пацієнта через регулярні інтервали часу при лікуванні пацієнта кабазитакселом; зменшення дози кабазитакселу, якщо у пацієнта виникає фебрильна нейтропенія або тривала нейтропенія; припинення лікування кабазитакселом, якщо кількість нейтрофілів в крові пацієнта стає «1500 клітин/мм; і, необов'язково, відновлення лікування кабазитакселом, якщо кількість нейтрофілів у пацієнта відновлюється до рівня 21500 клітин/мм.A separate aspect of the invention includes a method of reducing the risk of complications of neutropenia in a patient with prostate cancer treated with cabazitaxel, which includes monitoring the patient's blood test results at regular time intervals while treating the patient with cabazitaxel; reducing the dose of cabazitaxel if the patient develops febrile neutropenia or prolonged neutropenia; stopping cabazitaxel treatment if the number of neutrophils in the patient's blood becomes "1500 cells/mm; and, optionally, resumption of cabazitaxel treatment if the patient's neutrophil count recovers to 21,500 cells/mm.
У окремому аспекті, необхідно розглянути первинну профілактику за допомогою -С5Е у пацієнтів з клінічними ознаками високого ризику (вік 265 років, поганий стан здоров'я, епізоди фебрильної нейтропенії, що були раніше, обширні радіаційні ураження, що були раніше,In a separate aspect, primary prophylaxis with -C5E should be considered in patients with clinical features of high risk (age 265 years, poor health, previous episodes of febrile neutropenia, previous extensive radiation damage,
Зо поганий статус харчування або інші серйозні супутні патології), які схиляють пацієнтів до ускладнень тривалої нейтропенії. Терапевтичне застосування 5-С5Е і повторної профілактики потрібно мати на увазі для всіх пацієнтів, які як вважається, мають підвищений ризик ускладнень нейтропенії.(e.g., poor nutritional status or other serious comorbidities) that predispose patients to complications of prolonged neutropenia. Therapeutic use of 5-C5E and repeated prophylaxis should be considered for all patients who are considered to be at increased risk for complications of neutropenia.
У іншому аспекті, моніторинг повного аналізу крові проводять на щотижневій основі під час 1-го циклу введення і перед кожним наступним циклом введення з тим, щоб при необхідності була можливість відрегулювати дозу. Отже, інший аспект способу зниження ризику ускладнень нейтропенії включає моніторинг аналізів крові пацієнта і регулювання дози кабазитакселу.In another aspect, complete blood count monitoring is performed on a weekly basis during the 1st cycle of administration and before each subsequent cycle of administration so that the dose can be adjusted if necessary. Therefore, another aspect of the way to reduce the risk of complications of neutropenia involves monitoring the patient's blood tests and adjusting the dose of cabazitaxel.
Приклад зміни дози описаний в прикладі 2.An example of changing the dose is described in example 2.
Один з аспектів даного винаходу стосується готового промислового виробу, що включає: а) пакувальний матеріал; р) кабазитаксел, і с) етикетку або вкладку, поміщену в пакувальний матеріал, в якій є вказівка, що кабазитаксел не треба давати пацієнтам з кількістю нейтрофілів «1500 клітин/мм.One of the aspects of this invention relates to a finished industrial product, which includes: a) packaging material; p) cabazitaxel, and c) a label or insert placed in the packaging material, in which there is an indication that cabazitaxel should not be given to patients with a neutrophil count of "1500 cells/mm.
Необхідно виявляти випадки ниркоподібної недостатності і вживати проти них енергійні заходів, відповідно до способів, відомих фахівцям в даній галузі. Ниркоподібна недостатність може бути пов'язана з сепсисом, зневодненням або обструктивною уропатією. Крім того, порушення функцій печінки (наприклад, загальний білірубін 201 М, або АБ5Т і/або АТ 21,5ХхЦІ М) може приводити до збільшення концентрації кабазитакселу, і кабазитаксел не треба давати пацієнтам з порушенням функції печінки.It is necessary to identify cases of renal insufficiency and take vigorous measures against them, according to methods known to specialists in this field. Renal failure may be associated with sepsis, dehydration, or obstructive uropathy. In addition, impaired liver function (for example, total bilirubin 201 M, or AB5T and/or AT 21.5XxCI M) may lead to increased concentrations of cabazitaxel, and cabazitaxel should not be given to patients with impaired liver function.
Кабазитаксел може заподіювати шкоду плоду при введенні вагітним жінкам.Cabazitaxel may cause fetal harm when administered to pregnant women.
Преднізон або преднізолон при введенні в кількості 10 мг на день не впливають на фармакокінетику кабазитакселу.Prednisone or prednisone when administered in the amount of 10 mg per day does not affect the pharmacokinetics of cabazitaxel.
Первинний метаболізм кабазитакселу відбувається під дією СУРЗА. Одночасне введення сильних інгібіторів СУРЗА (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину, атазанавіру, індинавіру, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, вориконазолу) може збільшити концентрації кабазитакселу. Тому потрібно уникати спільного введення кабазитакселу з сильними інгібіторами СУРЗА. Необхідно попереджати про обережність при спільному застосуванні кабазитакселу з інгібіторами СУРЗА помірної сили. Один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування пацієнта з раком простати, що включає визначення, чи піддавався пацієнт лікуванню інгібітором СУРЗА, припинення лікування інгібітором СУРЗА і потім введення кабазитакселу пацієнту.The primary metabolism of cabazitaxel occurs under the action of SURZA. Concomitant administration of strong SURZA inhibitors (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazole) may increase cabazitaxel concentrations. Therefore, co-administration of cabazitaxel with strong SURZA inhibitors should be avoided. Caution should be exercised when cabazitaxel is co-administered with moderately potent SURZA inhibitors. One aspect of the present invention relates to a method of treating a patient with prostate cancer, comprising determining whether the patient has been treated with a SURZA inhibitor, discontinuing treatment with the SURZA inhibitor, and then administering cabazitaxel to the patient.
Одночасне введення з сильним стимулятором СУРЗА (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) може зменшити концентрації кабазитакселу. Тому потрібно уникати спільного введення кабазитакселу з сильними стимуляторами СУРЗА. Отже, один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування пацієнта від раку простати, що включає визначення того, чи піддавався пацієнт лікуванню стимулятором СУРЗА, припинення лікування стимулятором СУРЗА і введення кабазитакселу пацієнту.Concomitant administration with a strong SURZA stimulant (eg, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, rifapentine, phenobarbital) may decrease cabazitaxel concentrations. Therefore, co-administration of cabazitaxel with strong SURZA stimulants should be avoided. Accordingly, one aspect of the present invention relates to a method of treating a patient for prostate cancer, which includes determining whether the patient has been treated with a SURZA stimulant, discontinuing treatment with a SURZA stimulant, and administering cabazitaxel to the patient.
Крім того, пацієнти повинні стримуватися від вживання препаратів звіробою.In addition, patients should refrain from using St. John's wort preparations.
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в такій кількості, яка забезпечуєIn some aspects of the present invention, cabazitaxel is administered in an amount that provides
АЦШС приблизно 991 нг-ч/мл (СМ 3496).ACSHS is approximately 991 ng-h/ml (CM 3496).
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в такій кількості, яка забезпечуєIn some aspects of the present invention, cabazitaxel is administered in an amount that provides
Стах приблизно 226 нг:ч/мл (СМ 107965).The level is approximately 226 ng:h/ml (CM 107965).
У деяких аспектах даного винаходу, кабазитаксел вводять в такій кількості, яка забезпечує плазмовий кліренс 48,5 л/ч (СМ 3996).In some aspects of the present invention, cabazitaxel is administered in an amount that provides a plasma clearance of 48.5 L/h (CM 3996).
Один з аспектів даного винаходу стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, розташовану в місці, помітному потенційному покупцеві, що включає надруковане твердження, яке інформує потенційних покупців, що середнє значення Стах кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним раком простати становить 226 нг/мл (СМ 10796).One aspect of the present invention relates to a package comprising cabazitaxel and a label located in a location visible to a potential purchaser that includes a printed statement informing potential purchasers that the mean Cmax of cabazitaxel in patients with metastatic prostate cancer is 226 ng/mL (SM 10796).
Інший аспект даного винаходу стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, розташовану в місці, помітному потенційному покупцеві, що включає надруковане твердження, яке інформує потенційних покупців, що середнє значення АОС кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним раком простати становить 991 нг"ч/мл (СМ 34905).Another aspect of the present invention relates to a package comprising cabazitaxel and a label located in a location visible to a potential purchaser that includes a printed statement informing potential purchasers that the mean AUC of cabazitaxel in patients with metastatic prostate cancer is 991 ng"h/mL ( CM 34905).
Ще один аспект даного винаходу стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, розташовану в місці, помітному потенційному покупцеві, що включає надруковане твердження, яке інформує потенційних покупців, що кабазитаксел має плазмовий кліренс 48,5 л/ч (СМ 39965).Another aspect of the present invention relates to a package comprising cabazitaxel and a label located in a location visible to a potential purchaser that includes a printed statement informing potential purchasers that cabazitaxel has a plasma clearance of 48.5 L/h (CM 39965).
Для забезпечення належного призначення і відпускання лікарських засобів, а також згоди пацієнта на лікування способами, описаними в даний заявці, може застосовуватися ряд освітніхTo ensure proper prescribing and dispensing of medicinal products, as well as the patient's consent to treatment by the methods described in this application, a number of educational
Зо матеріалів. Наприклад, в літературі і ряді інших матеріалів, наприклад, в інструкції по застосуванню, листівках-вкладишах в упаковки, інформації для пацієнта, інформаційних листках для лікарів, інформаційних листках для працівників охорони здоров'я, рекламі в медичних журналах і на веб-сайтах продуктів, можуть бути описані ризики і користь від застосування кабазитакселу.From the materials. For example, in literature and a number of other materials, such as instructions for use, package inserts, patient information, physician information sheets, healthcare professional information sheets, advertising in medical journals and on product websites , the risks and benefits of using cabazitaxel can be described.
Даний винахід стосується також упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, де вказана етикетка містить одне або декілька повідомлень про те, що: а) ефективність і безпека кабазитакселу в комбінації з преднізоном були оцінені для пацієнтів з гормон-рефрактерним метастатичним раком простати, яких раніше лікували по схемі, що включає доцетаксел; абоThe present invention also relates to a package comprising cabazitaxel and a label, wherein said label contains one or more statements that: a) the efficacy and safety of cabazitaxel in combination with prednisone have been evaluated in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer who have been previously treated according to the scheme, which includes docetaxel; or
Б) загалом 775 пацієнтів були випадковим чином розподілені по групах і отримували або кабазитаксел в кількості 25 мг/м? кожні три тижні, максимум 10 циклів введення, спільно з преднізоном в дозуванні 10 мг перорально щодня, або мітоксантрон 12 мг/м? внутрішньовенно кожні три тижні максимум 10 циклів, спільно з преднізоном в дозуванні 10 мг перорально щодня; або с) середнє число циклів в групі, що отримувала кабазитаксел, дорівнювало 6, і в групі, що отримувала мітоксантрон, це число дорівнювало 4.B) a total of 775 patients were randomly assigned to groups and received either cabazitaxel in the amount of 25 mg/m? every three weeks, a maximum of 10 cycles of administration, together with prednisone at a dosage of 10 mg orally daily, or mitoxantrone 12 mg/m? intravenously every three weeks for a maximum of 10 cycles, together with prednisone at a dosage of 10 mg orally daily; or c) the mean number of cycles in the cabazitaxel group was 6 and in the mitoxantrone group it was 4.
Крім того, даний винахід стосується упаковки, що включає кабазитаксел і етикетку, де вказана етикетка містить одне або декілька повідомлень про те, що: а) є повідомлення про смерть від нейтропенії; абоIn addition, the present invention relates to a package comprising cabazitaxel and a label, wherein said label contains one or more statements that: a) there is a report of death from neutropenia; or
Б) необхідно здійснювати часті аналізи крові для спостереження за розвитком нейтропенії; або с) не треба приймати кабазитаксел, якщо кількість нейтрофілів складає «1500 клітин/мм.B) it is necessary to carry out frequent blood tests to monitor the development of neutropenia; or c) it is not necessary to take cabazitaxel if the number of neutrophils is "1500 cells/mm.
Далі, даний винахід стосується способу сприяння застосуванню кабазитакселу, де вказаний спосіб включає етап доведення до реципієнта принаймні одного інформаційного повідомлення, вибраного з: а) є повідомлення про смерть від нейтропенії; або р) необхідно здійснювати часті аналізи крові для спостереження за розвитком нейтропенії; або с) не треба приймати кабазитаксел, якщо кількість нейтрофілів складає «1500 клітин/мм; бо а) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції; або е) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції, яка може включати генералізований висип/еритему, гіпотензію і бронхоспазм; абоFurther, the present invention relates to a method of facilitating the use of cabazitaxel, wherein said method includes the step of delivering to the recipient at least one informational message selected from: a) there is a message of death from neutropenia; or p) it is necessary to carry out frequent blood tests to monitor the development of neutropenia; or c) it is not necessary to take cabazitaxel if the number of neutrophils is "1500 cells/mm; because a) the development of a severe allergic reaction is possible; or f) possible development of a severe allergic reaction, which may include generalized rash/erythema, hypotension and bronchospasm; or
І) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції; або 9) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції і провести необхідне лікування; абоI) immediately stop the administration of cabazitaxel in the event of a severe reaction; or 9) immediately stop the administration of cabazitaxel in the event of a severe reaction and carry out the necessary treatment; or
Р) кабазитаксел протипоказаний пацієнтам з історією тяжких алергічних реакцій на кабазитаксел, і лікарські препарати, до складу яких входить полісорбат 80.P) cabazitaxel is contraindicated in patients with a history of severe allergic reactions to cabazitaxel, and medicinal products that include polysorbate 80.
Крім того, даний винахід стосується способу поширення кабазитакселу, де згаданий кабазитаксел супроводжується інформацією, в якій указано, що: а) є повідомлення про смерть від нейтропенії; або р) необхідно здійснювати часті аналізи крові для спостереження за розвитком нейтропенії; або с) не треба приймати кабазитаксел, якщо кількість нейтрофілів складає «1500 клітин/мм; а) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції; або е) можливий розвиток тяжкої алергічної реакції яка може включати генералізований висип/еритему, гіпотензію і бронхоспазм; абоIn addition, the present invention relates to a method of distributing cabazitaxel, wherein said cabazitaxel is accompanied by information indicating that: a) there is a report of death from neutropenia; or p) it is necessary to carry out frequent blood tests to monitor the development of neutropenia; or c) it is not necessary to take cabazitaxel if the number of neutrophils is "1500 cells/mm; a) the development of a severe allergic reaction is possible; or f) possible development of a severe allergic reaction which may include generalized rash/erythema, hypotension and bronchospasm; or
І) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції; або 9) негайно припинити введення кабазитакселу при появі тяжкої реакції і провести необхідне лікування; абоI) immediately stop the administration of cabazitaxel in the event of a severe reaction; or 9) immediately stop the administration of cabazitaxel in the event of a severe reaction and carry out the necessary treatment; or
РИ) кабазитаксел протипоказаний пацієнтам з історією тяжких алергічних реакцій на кабазитаксел і лікарські препарати, до складу яких входить полісорбат 80.RI) cabazitaxel is contraindicated in patients with a history of severe allergic reactions to cabazitaxel and drugs containing polysorbate 80.
Приклад 1Example 1
Проводили клінічне дослідження, в ході якого пацієнтам або вводили кабазитаксел, або здійснювали стандартне лікування на основі мітоксантрону, де кожний зі вказаних препаратів застосовували в комбінації з преднізоном або преднізолоном.A clinical trial was conducted in which patients were either given cabazitaxel or standard treatment based on mitoxantrone, where each of these drugs was used in combination with prednisone or prednisone.
Більш конкретно, пацієнтів у віці понад 18 років з метастатичним кастраційно-резистентним раком простати, вимірним по критеріях КЕСІ5Т, або невимірним з підвищеними рівнями РЗА або наявністю нових осередків ураження, із загальним фізичним станом по шкалі ЕСОС (Еабієт Соорегаїйме Опсоіоду Стор - Східної Об'єднаної Онкологічної Групи США) 0-2 іMore specifically, patients over 18 years of age with metastatic castration-resistant prostate cancer, measurable according to the criteria of KESI5T, or unmeasurable with increased levels of RZA or the presence of new lesions, with a general physical condition according to the ESOS scale (Eabiet Sooregayime Opsoiodu Stor - Eastern Ob' of the United Oncology Group of the USA) 0-2 and
Зо належним функціонуванням органів (кількість нейтрофілів у пацієнта повинна було становити »1500 клітин/мм, тромбоцитів »100 000 клітин/мм, гемоглобін»10 г/дл, креатинін «1,5хверхня межа норми (ШІ-М), загальний білірубін «їх ОЇ М, АЗТе1,5хОЇ М ії АЇТе1,5х ЦІ М), які повинні були раніше піддаватися гормонотерапії, хіміотерапії і радіотерапії, але у яких було прогресуюче захворювання під час або після лікування доцетакселом (сукупна доза 2225 мг/м2), випадковим чином розподіляли по групах, що отримували 10 мг/день преднізону в комбінації з мітоксантроном 12 мг/м2 або кабазитакселом 25 мг/м-, де обидва вказані препарати вводили кожні З тижні.With the proper functioning of the organs (the number of neutrophils in the patient should be "1500 cells/mm, platelets" 100,000 cells/mm, hemoglobin "10 g/dL, creatinine "1.5 upper limit of normal (SI-M), total bilirubin "their ОЙ M, AZTe1.5xОЙ M and АЙTe1.5x ЦИ M), who should have previously been subjected to hormone therapy, chemotherapy and radiotherapy, but who had progressive disease during or after treatment with docetaxel (cumulative dose 2225 mg/m2), were randomly assigned by groups receiving 10 mg/day prednisone in combination with mitoxantrone 12 mg/m2 or cabazitaxel 25 mg/m-, where both drugs were administered every 3 weeks.
У дослідження не включали пацієнтів з історією застійної серцевої недостатності, випадками інфаркту міокарда протягом останніх 6 місяців, або пацієнтів з некерованою серцевою аритмією, стенокардією і/або гіпертензією.Patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction within the past 6 months, or patients with uncontrolled cardiac arrhythmia, angina and/or hypertension were not included in the study.
У клінічне дослідження планували включити 720 пацієнтів: по 360 в кожну з груп кабазитаксел ї- преднізон і мітоксантрон ї- преднізон. Фактично в досліджувані списки було включено сімсот п'ятдесят п'ять (755) пацієнтів (середній вік 68 років, 8495 білих), 378 чоловік в групу кабазитаксел і преднізон/преднізолон, і 377 чоловік в групу мітоксантрон і преднізон/преднізолон. Максимальна кількість циклів введення становила 10 для кабазитакселу і 10 для мітоксантрону. Середнє число циклів введення було таке, що дорівнює б для кабазитакселу і 4 для мітоксантрону. Середня доза під час попереднього лікування доцетакселом становила 576 мг/м для групи, що отримувала кабазитаксел, і 529 мг/м: для групи, що отримувала мітоксантрон. Середній час подальшого спостереження становив 12,8 місяців.It was planned to include 720 patients in the clinical study: 360 in each of the cabazitaxel and prednisone and mitoxantrone and prednisone groups. In fact, seven hundred fifty-five (755) patients (mean age 68 years, 8495 white) were included in the study lists, 378 in the cabazitaxel and prednisone/prednisone group, and 377 in the mitoxantrone and prednisone/prednisone group. The maximum number of administration cycles was 10 for cabazitaxel and 10 for mitoxantrone. The average number of administration cycles was b for cabazitaxel and 4 for mitoxantrone. The mean dose during prior docetaxel treatment was 576 mg/m for the cabazitaxel group and 529 mg/m for the mitoxantrone group. The average follow-up time was 12.8 months.
Вимірювання результатів проводили на основі тих же тестів, по яких відбирали пацієнтів для включення в дослідження. Переважно використовували дані МК і спіральні скани комп'ютерної томографії (СТ).Outcomes were measured using the same tests used to select patients for inclusion in the study. MK data and spiral computed tomography (CT) scans were mainly used.
Результати оцінювали згідно з наступними критеріями (порівняйте з рекомендаціямиThe results were evaluated according to the following criteria (compare with recommendations
ВЕСІЗТ): підсумкова тривалість життя (05): час від включення в дослідження до дати смерті; повна реакція (СК): зникнення пухлинних уражень; часткова реакція (РК): скорочення найбільшого діаметра пухлини як мінімум на 3095; прогресування захворювання (РО): як мінімум 2095 збільшення суми найбільшого діаметра 60 пухлин або виникнення одного або декількох нових осередків пухлинного ураження;VESIZT): final life expectancy (05): time from inclusion in the study to the date of death; complete response (CS): disappearance of tumor lesions; partial response (RC): reduction of the largest diameter of the tumor by at least 3095; disease progression (RO): at least 2095 increase in the sum of the largest diameter of 60 tumors or the appearance of one or more new tumor foci;
стійкий стан захворювання (50): зменшення пухлини недостатнє для віднесення до РЕ, і збільшення пухлини недостатнє для віднесення до РО.persistent disease state (50): tumor reduction is insufficient to be assigned to PE, and tumor increase is insufficient to be assigned to RO.
Підтвердження вимірювань проводили як мінімум через 4 тижні після першого виявлення відповідності критеріям реакції.Confirmation of measurements was carried out at least 4 weeks after the first detection of compliance with the response criteria.
Час виживання без прогресування захворювання (РЕ5) означає час від включення в дослідження до дати реєстрації прогресування захворювання або смерті, де прогресування означає або збільшення РБЗА, або збільшення пухлини, або зростання больових відчуттів.Progression-free survival (PE5) refers to the time from study entry to the date of disease progression or death, where progression means either an increase in RBZA, or an increase in tumor, or an increase in pain.
Було виявлено, що комбінація кабазитакселу і преднізону є добре переносимою комбінацією з профілем безпеки таксанів. При дослідженій в цьому клінічному випробуванні дозі (102: 25 мг/м? кабазитакселу ж 10 мг/мг/день преднізону), пацієнти, що отримували кабазитаксел, продемонстрували статистично значуще збільшення підсумкової тривалості життя (05) в порівнянні з мітоксантроном (р«е0,0001). Відношення ризиків становило 0,70 (95905 СІ: 0,59-0,83) на користь кабазитакселу, що відповідає 3095 зменшенню ризику смерті. Середня тривалість життя для пацієнтів з групи кабазитакселу становила 15,1 міс. в порівнянні з 12,7 міс. в групі мітоксантрону. Примітно, що збільшення тривалості життя спостерігалося незалежно від загального фізичного стану по шкалі ЕСОО, числа попередніх курсів хіміотерапії і віку. Користь від застосування кабазитакселу помітна також у третини пацієнтів, які були несприйнятливі до доцетакселу, але продемонстрували поліпшення при лікуванні кабазитакселом.The combination of cabazitaxel and prednisone was found to be a well-tolerated combination with the safety profile of taxanes. At the dose tested in this clinical trial (102: 25 mg/m? cabazitaxel vs. 10 mg/mg/day prednisone), patients receiving cabazitaxel demonstrated a statistically significant increase in overall life expectancy (05) compared to mitoxantrone (p«e0 .0001). The hazard ratio was 0.70 (95905 CI: 0.59-0.83) in favor of cabazitaxel, corresponding to a 3095 reduction in the risk of death. The average life expectancy for patients in the cabazitaxel group was 15.1 months. in comparison with 12.7 months. in the mitoxantrone group. It is noteworthy that the increase in life expectancy was observed regardless of the general physical condition according to the ESOO scale, the number of previous chemotherapy courses and age. Cabazitaxel benefit is also seen in a third of patients who were docetaxel-refractory but improved with cabazitaxel.
Дані про результати лікування пацієнтів приведені в таблиці 1:Data on the results of patient treatment are given in Table 1:
Таблиця 1Table 1
Аналіз ефективності лікування (для тих, що розпочали лікування) п А ее середн. знач. середн. знач. (місяці) (місяці) значення р' відношення ризиків (9595 СІ) значення р'Analysis of treatment effectiveness (for those who started treatment) n A ee avg. meaning average meaning (months) (months) p' value risk ratio (9595 SI) p' value
Частка пухлин, що продемонстрували реакцію значення ре значенняр./////7777777777771111111111111111111111111111111лк0ОМ Її значення ре середнє значення (місяці)The proportion of tumors that showed a reaction of the value of the value of the value.
РОЗА РЕ5 відношення ризиків (9595 СІ) значення р' значення ре середнє значення (місяці)ROSE PE5 risk ratio (9595 CI) p value p value p value average value (months)
РЕ5 для болю відношення ризиків (9595 СІ) значення р' тлогарифмічний ранговий критерій, "критерій хі-квадратPE5 for pain risk ratio (9595 SI) value p' tlogarithmic rank test, "chi-square test
Ср2Р: кабазитаксел з преднізоном;Ср2Р: cabazitaxel with prednisone;
МР: мітоксантрон з преднізономMR: mitoxantrone with prednisone
Час виживання без прогресування захворювання (РЕ5) визначали по найбільш ранній реєстрації прогресування пухлини, по критеріях РБА або больових відчуттів, група, що отримувала кабазитаксел, також статистично значуще продемонструвала більш тривалі терміни, в порівнянні з групою мітоксантрону (р«е0,0001, відношення ризиків - 0,74 (959001: 0,64, 0,86), і середній час виживання без прогресування захворювання становив 2,8 місяці проти 1,4 місяця. Кількість хворих, у яких спостерігалася реакція, і РЕ5 для РБЗА і оцінки пухлин виявилися статистично значущими на користь кабазитакселу, тоді як кількість хворих, у яких спостерігалася реакція, і РЕ5 для болю не продемонстрували статистично значущої відмінності.The progression-free survival time (PE5) was determined by the earliest registration of tumor progression, according to the criteria of RBA or pain sensations, the cabazitaxel group also showed a statistically significant longer time compared to the mitoxantrone group (p<0.0001, ratio hazard ratio was 0.74 (959001: 0.64, 0.86), and median progression-free survival was 2.8 months vs. 1.4 months Number of patients responding and PE5 for RBZA and tumor grade were statistically significant in favor of cabazitaxel, whereas the number of patients who responded and PE5 for pain did not show a statistically significant difference.
Найбільш часті випадки токсичної дії 3/4 ступеня являли собою нейтропенію, що частіше спостерігається в групі кабазитакселу з результатом 81,795 в порівнянні з групою мітоксантрону з результатом 58,095. Частка випадків фебрильної нейтропенії становила 7,595 в групі кабазитакселу і 1,395 в групі мітоксантрону.The most common grade 3/4 toxicity was neutropenia, which was more common in the cabazitaxel group with a score of 81.795 compared to the mitoxantrone group with a score of 58.095. The proportion of cases of febrile neutropenia was 7.595 in the cabazitaxel group and 1.395 in the mitoxantrone group.
Найбільш частими (22095) небажаними реакціями 1-4 ступеня були анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, діарея, втома, нудота, блювання, астенія і закреп.The most frequent (22,095) grade 1-4 adverse reactions were anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, diarrhea, fatigue, nausea, vomiting, asthenia, and constipation.
Найбільш частими (2595) небажаними реакціями 3-4 ступеня у пацієнтів, що отримували кабазитаксел, були нейтропенія, лейкопенія, анемія, фебрильна нейтропенія, діарея, втома і астенія.The most frequent (2,595) grade 3-4 adverse reactions in patients receiving cabazitaxel were neutropenia, leukopenia, anemia, febrile neutropenia, diarrhea, fatigue, and asthenia.
Аналіз підгруп по факторах ризику і багатофакторний аналіз показали, що результати по О5 узгоджено і стійко демонструють перевагу кабазитакселу, як показано в приведеній нижче по тексту таблиці:Subgroup analysis by risk factors and multivariate analysis showed that results for O5 consistently and consistently demonstrated the superiority of cabazitaxel, as shown in the table below:
Таблиця 2 11111111 МР | 777771 Сбр2б77777 | Сбор проти МР о Середня О5 о Середня О5 о 7019 ОО ню рчено неокоу міс - місяці; О - доцетакселTable 2 11111111 MR | 777771 Sbr2b77777 | Collection against MR o Middle O5 o Middle O5 o 7019 OO nyu rcheno neokou month - months; O - docetaxel
Таблиця ЗTable C
Частота появи вказаних небажаних реакцій! і гематологічних аномалій у 2595 пацієнтів, які отримували кабазитаксел в комбінації з преднізоном або міоксантрон в комбінації з преднізоном ни о ЕЙ з преднізоном 10 мг щоденно тижні з преднізоном 10 мг п-371 щоденно п--371The frequency of occurrence of the specified undesirable reactions! and hematological abnormalities in 2,595 patients who received cabazitaxel in combination with prednisone or mioxantrone in combination with prednisone n o EY with prednisone 10 mg daily weeks with prednisone 10 mg p-371 daily p--371
ЗШВЗИ 5 ОО 11 ил 5 ее ви подо подо подо подоZSHVZY 5 OO 11 or 5 ee you podo podo podo
Серцевірозлади.//:///| ЇЇCardiac disorders.//:///| HER
Блювання. | 8302296) | біо 0 З809) | (0 2 2щфР"(Vomiting | 8302296) | bio 0 Z809) | (0 2 2shfR""
Більвживотії | 64179) | 7) 172306) | що 2 щфз«є (Диспепсіяїї | збо) 77771701 17119) | 01Bilvyvotii | 64179) | 7) 172306) | that 2 shfz«e (Dyspepsiaii | zbo) 77771701 17119) | 01
Продовження таблиці ЗContinuation of table Z
Частота появи вказаних небажаних реакцій! і гематологічних аномалій у 2595 пацієнтів, які отримували кабазитаксел в комбінації з преднізоном або міоксантрон в комбінації з преднізоном ово пове з преднізоном 10 мг щоденно тижні з преднізоном 10 мг п-371 щоденно п--371The frequency of occurrence of the specified undesirable reactions! and hematological abnormalities in 2595 patients who received cabazitaxel in combination with prednisone or mioxantrone in combination with prednisone ovo pove with prednisone 10 mg daily weeks with prednisone 10 mg p-371 daily p--371
ЗШ0-001 ще сш с подо подо подо подоЗШ0-001 still ssh with podo podo podo podo
Інфекціізараження.у//// |! //777777717С11111111111111111111111111г1 шляхівInfections and infestations.//// |! //777777717С111111111111111111111111111g1 ways
Контрольні плараметриї/ | (ЇЇControl parameters/ | (HER
Зниження маситіла | 3209965) | -:(Х 0 | 2в(Воє) | (сто) оМ'язовіспазмиї | 270796) | 0 | лоз) | (077 пшетеннк ою вро відчуттівReduction of mass 3209965) | -:(Х 0 | 2v(Howling) | (hundred) oMyovispasms | 270796) | 0 | vine) | (077 pshetennk oyu vro sensations
Запаморочення.д | зЗ08955 | -/|( (0 | 2бі) 17711 2(сов)0Dizziness zZ08955 | -/|( (0 | 2bi) 17711 2(sov)0
Головнийбіль.///////// | 28(8953 | -:(| 0 | л955) | 0 5жк2.« ніЗHeadache.///////// | 28(8953 | -:(| 0 | l955) | 0 5zhk2.« niZ
Дизурія.ї///// | 25) | 7701 | 59) | ..0 24Dysuria.y///// | 25) | 7701 | 59) | ..0 24
Кашель | 400195) | 0 | габе) | 0 25ж5242иийCough | 400195) | 0 | gabe) | 0 25zh5242iiy
Випадінняволосся | 37095) | (0 | 855) | 0 5 кHair loss 37095) | (0 | 855) | 0 5 k
Судитхнірозлади.їд//:/ | ((77777Гї1777711111111111 лікування "Ступені присвоювалися з використанням МСІ СТСАЕ версії 3. 2На основі даних лабораторних досліджень, кабазитаксел: п-369, мітоксантрон: п-:370.Judicial disorders.id//:/ | ((77777Гї1777711111111111 лікування "Ступені присвоювалися з використанням МСІ СТСАЕ версії 3. 2На основі даних лабораторних досліджень, кабазитаксел: п-369, мітоксантрон: п-:370.
зВключаючи фібриляцію передсердь, тріпотіння передсердь, тахікардію передсердь, повну атріовентрикулярну блокаду, брадикардію, прискорене сердцебиття, надшлуночкову тахікардію, тахіаритмію і тахікардію. «Включаючи дискомфорт в очеревинній порожнині, біль в нижній частині очеревинної порожнини, біль у верхней частині очеревинної порожнини, хворобливість в очеревинній порожнині і СІ (шлунково-кишковий) біль. "Включаючи шлунково-стравохідний рефлюкс і рефлюксний гастрит. 6Включаючи інфекції сечовипускного тракту, викликані ентерококами і грибками. "Включаючи бронхопневмонію, часткову пневмонію і пневмонію, викликану паличкоюcIncluding atrial fibrillation, atrial flutter, atrial tachycardia, complete atrioventricular block, bradycardia, tachycardia, supraventricular tachycardia, tachyarrhythmia and tachycardia. “Including abdominal discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain, abdominal tenderness, and GI (gastrointestinal) pain. "Including gastro-oesophageal reflux and reflux gastritis. 6Including urinary tract infections caused by enterococci and fungi. "Including bronchopneumonia, partial pneumonia and pneumonia caused by bacilli
КіерзівПа. 8Включаючи периферичну рухову невропатію і периферичну сенсорну невропатію.Kierzew Pa. 8 Including peripheral motor neuropathy and peripheral sensory neuropathy.
Таблиця 4Table 4
Характеристики пацієнтів 11111111 МР(п-377) | Сб2Р(п-378)Characteristics of patients 11111111 MR(p-377) | Сб2Р(p-378)
Вік(доків)ї 77711111 77711... |Середнійдіапазонї//////////// | 67147891 | 6846-92, Щщ нн ХСН ПО СК Я ПО с: ОНAge(s) 77711111 77711... |Mid-range///////////// | 67147891 | 6846-92, Shchsh nn HSN PO SK I PO s: ОН
ЕСОбРІ(Ю 1 81661 1111111111111111111111111111119121111111192600 н"н'нЬШСОШВИНТШЙКТКНЙЦКНКНКХЙХИЙКЙНТЬТНЙНХЬТЙИВІШИшШши: шишкиEBORD (Yu 1 81661 11111111111111111111111111111111111111111111111111192600 N "N'nshsoshchiktktktknzknitsknitsknjkhychykinthninchytychyshishshishshishshishshishashashishshishshishchevyshishshishshishshishchevyshishshishshishchevishshishshishshish
РЗАТ(НИмл)Ї 11111111 1111111... |Середн.зн.Ідіапазонї///////////// | 1275Ір-11220| | 143,92-7842RZAT (NIml)Y 11111111 1111111... |Average grades of the range////////////// | 1275Ir-11220| | 143.92-7842
Вимірюваністьпухлини(9б).ї 77771111 11111111 ДВимірювана.д/////7777777777777171717171111111Ї11111154111111532 11111111 |Невимірювана.д////7777777777777777771 17117111 459 17771711 468 (Місце локалізаціпухлини(90).ї 77771111 пед С: ТТ ПОН НЯ ПОН: Тез З 11111111 Ф|Лімфатичнівузллид////777777777777771 17171711 448 17711111 450 11111111 |Внутроорганиї//////77777777777777717Ї17117171124911111112490Вимірюваністьпухлини(9б).ї 77771111 11111111 ДВимірювана.д/////7777777777777171717171111111Ї11111154111111532 11111111 |Невимірювана.д////7777777777777777771 17117111 459 17771711 468 (Місце локалізаціпухлини(90).ї 77771111 пед С: ТТ ПОН НЯ ПОН: Тез З 11111111 Ф | Lymph nodes
Попереднятерапія, ють(9). 11111 11111111 фГормональна.7///////777777777777777777 | 3750995) | 3750992) щ 11111111 (Ютькурсівхімотерапїї//////7777/ Її 11111111 оби) 17 26о(688) шщ нІНОІЕШЕВИВИВИЙИВВОЛІЛЛВЛОВОВОВОВОВОВОЛВЛОЛОЛОТЛОТЛОТЬТИОО В СТЕ ВИНИ ЛЕТИ: нниюншшіішИИЗСХЛТЬПІНнНИШНИшИИЕтТсх ВИ ни тс ВИ 11111111 ФОпромнення.д//////77777777777777777771 1711 2220589) | ог 11111100 ЇХірурйяд////7777777717171717171717171717111111111 111 2оБвая)у 171 лева 11111111 |Біологчніаєнти.ї/////777777777777777 171111 3609,5) | 26069) ЩPreliminary therapy, they (9). 11111 11111111 fHormonal.7///////777777777777777777 | 3750995) | 3750992) щ 11111111 (Ютькурсівхімотерапїї//////7777/ Її 11111111 оби) 17 26о(688) шщ нІНОІЕШЕВИВИВИЙИВВОЛІЛЛВЛОВОВОВОВОВОВОЛВЛОЛОЛОТЛОТЛОТЬТИОО В СТЕ ВИНИ ЛЕТИ: нниюншшіішИИЗСХЛТЬПІНнНИШНИшИИЕтТсх ВИ ни тс ВИ 11111111 ФОпромнення.д//////77777777777777777771 1711 2220589) | ог 11111100 YHiruryad////7777777717171717171717171717111111111 111 2oBvaya)u 171 leva 11111111 |Biological scientists.і/////777777777777777 171111 3609.5) | 26069) Sh
Попереднікурси лікування доцетакселом, к-ть (9). | 77777711 11111111 залвви) 17 з16(836) щЩ 42811111 53ИЮ 05а1111111111111111111111111111111111117п931 17111192Previous courses of treatment with docetaxel, volume (9). | 77777711 11111111 zalvvy) 17 z16(836) шЩ 42811111 53ЙЮ 05а1111111111111111111111111111111111117p931 17111192
Носій НИМ НИМ доцетакселу, к-ть (905 11111111 ФПідчаслікування.///-/-//7777777 | 104276) | 150) 11111111... |«Змісізвведенняостаннедози | 1814480) | 1580418). ЩГ- 11111111 |»Змісізвведенняостанні дози. | 2 90(23,9) | 1020270) 11111111 Д|Невідомо////////7777777777777777771 17111205) 1777717 908) 2 щ нин м |в прогресування захворювання (місяці) "Carrier NIM NIM docetaxel, item (905 11111111 FPidchaslikuvaniya.///-/-//7777777 | 104276) | 150) 11111111... |"Mixture of administration of the last dose | 1814480) | 1580418). SHG- 11111111 |»Mixture of the last dose. | 2 90(23.9) | 1020270) 11111111 D|Unknown/////////77777777777777777771 17111205) 1777717 908) 2 years of disease progression (months) "
Основною причиною припинення лікування в обох групах було прогресування захворювання (Таблиця 5). Середня відносна інтенсивність дози, що вводиться, становила 96,195 в групі кабазитакселу і 97,395 в групі мітоксантрону. У групі кабазитакселу »7595 пацієнтів отримували »9095 запланованої інтенсивності дози. Загалом в 5,195 курсів лікування мітоксантроном була знижена доза, в порівнянні з 9,895 курсів лікування кабазитакселом; в 6,395 і 7905 всіх курсів лікування введення чергової дози відкладалося на 9 днів або менше, і в 1,695 і 2,395 курсів введення чергової дози відкладалося більше, ніж на 9 днів для мітоксантрону і кабазитакселу, відповідно (див. таблицю 5).The main reason for treatment discontinuation in both groups was disease progression (Table 5). The mean relative dose intensity administered was 96.195 in the cabazitaxel group and 97.395 in the mitoxantrone group. In the cabazitaxel group, »7595 patients received »9095 of the planned dose intensity. A total of 5,195 courses of treatment with mitoxantrone had a dose reduction, compared with 9,895 courses of treatment with cabazitaxel; 6.395 and 7905 of all courses had a next dose delay of 9 days or less, and 1.695 and 2.395 courses had a next dose delay of more than 9 days for mitoxantrone and cabazitaxel, respectively (see Table 5).
Таблиця 5Table 5
Лікування, що проводиться, і причини його припинення для популяції пацієнтів, які розпочали участь в дослідженні" шини | фреинннотяTreatment provided and reasons for discontinuation for the population of patients who started participating in the study" tires | freinnnotya
Пацієнти, які отримували препарат в рамкахPatients who received the drug in the framework
Пацієнти, які завершили заплановані 10 циклів (Недотриманняпротоколу. 11111101 108) .ШГ::СPatients who completed the planned 10 cycles (Non-adherence to the protocol. 11111101 108).SHG::С
Випализполязорудослідників. 771205) Ї11011с1С . . . . 97,3 96,1The miners were fired. 771205) Y11011c1S. . . . 97.3 96.1
Відстрочка введення, число циклів (95)7 9 днів 110 (6,3) 157 (7,0) »9 днів 28 (1,6 51 (2,3Delay of introduction, number of cycles (95)7 9 days 110 (6.3) 157 (7.0) »9 days 28 (1.6 51 (2.3
Результати проведеного дослідження додатково проілюстровані на фіг.1,21і3The results of the research are additionally illustrated in Fig. 1, 21 and 3
Приклад 2Example 2
У таблиці 6 показаний приклад зміни дозування внаслідок небажаних реакцій у пацієнтів, яким вводили кабазитакселTable 6 shows an example of dosage changes due to adverse reactions in patients receiving cabazitaxel
Таблиця 6Table 6
Відстрочка введення до досягнення кількостіPostpone entry until quantity is reached
Тривала нейтропенія 23 ступеня (більше ніж | нейтрофілів »1500 клітин/мм, потім зменшення тиждень, незважаючи на введення необхідних | дозування кабазитакселу до 20 мг/м. препаратів, в т. ч. 5-С51Е Застосування С-С5Е для повторної профілактикиProlonged neutropenia of the 23rd degree (more than | neutrophils »1500 cells/mm, then decrease for a week, despite the introduction of the necessary | dosage of cabazitaxel up to 20 mg/m. drugs, including 5-C51E Use of C-C5E for repeated prophylaxis
Відстрочка введення до поліпшення або припинення даного стану і до досягнення - . кількості нейтрофілів 21500 клітин/мм, потімPostponement of the introduction until the improvement or termination of this condition and until the achievement of - . number of neutrophils 21500 cells/mm, then
Фебрильна нейтропенія зменшення дозування кабазитакселу до 20 мг/ме. Застосування -С5Е для повторної профілактики припиняється, незважаючи на введення - ! . - : : припинення даного стану, потім зменшення відповідних препаратів, заповнення рідини іFebrile neutropenia, reducing the dosage of cabazitaxel to 20 mg/me. The use of -C5E for repeated prevention is stopped, despite the introduction of - ! . - : : termination of this condition, then reduction of the corresponding drugs, filling of fluids and
НІЙ дозування кабазитакселу до 20 мг/м". електролітівNO dosage of cabazitaxel up to 20 mg/m". electrolytes
Введення кабазитакселу припиняли, якщо у пацієнта продовжувалася будь-яка з перерахованих небажаних реакцій при дозуванні 20 мг/м.Administration of cabazitaxel was discontinued if the patient continued to have any of the listed adverse reactions at a dosage of 20 mg/m.
Приклад ЗExample C
Загальний фізичний стан і оцінка больових відчуттів при введенні препаратівGeneral physical condition and assessment of pain sensations during drug administration
Методики: - ЕСОСЄ РБ, визначення больових відчуттів і споживання анальгетиків оцінювали перед кожним циклом введення і в кінці клінічного дослідження. - Оцінка больових відчуттів: шкала інтенсивності больових відчуттів (РРІ), що є, з опитувачаMethods: - ESOE RB, determination of pain sensations and consumption of analgesics were evaluated before each cycle of administration and at the end of the clinical study. - Evaluation of pain sensations: Pain Intensity Scale (PIS), which is available, from the interviewer
Меай-Ме!ї2аск (Меїгаск В. Раїп 1975; 1:277-99). Оцінку середнього споживання анальгетиків (А5), отриману на основі споживання анальгетиків (в морфіновому еквіваленті), обчислювали для 1-тижневого періоду перед проведенням кожної оцінки. Площу під кривою (АС) для РРІ іMeai-Me!i2ask (Meigask V. Raip 1975; 1:277-99). An estimate of average analgesic consumption (A5) derived from analgesic consumption (in morphine equivalents) was calculated for the 1-week period before each assessment. The area under the curve (AC) for PRI and
АБ розраховували по формулі трапецій. Кумулятивну величину АОС для РРІ ї А5 розраховували аж до отримання даних для останнього циклу, доступних для кожного з пацієнтів. Середні значення АОС для груп по кожному з препаратів порівнювали, починаючи з циклу 1 до циклу 10.AB was calculated using the trapezium formula. The cumulative value of AOS for PPI and A5 was calculated until the data for the last cycle available for each of the patients were obtained. Average values of AOS for groups for each drug were compared starting from cycle 1 to cycle 10.
Результати - Фізичний стан залишався стабільним у більшості пацієнтів в період введення препаратів, і був схожим у представників обох груп. ДИВ. фіг. 4. - Результати РРІ загалом були порівнянні; поліпшення від вихідного рівня становило 21,3 95 для пацієнтів з групи СБ2Р і 18,2 90 для пацієнтів з групи МР. ДИВ. Фіг.5. - Для пацієнтів з групи СБ2Р спостерігалися менші середні площі під кривою (АОС) РРІ, що передбачає менш сильні больові відчуття, особливо під час циклів 7-10. ДИВ. фіг. 6. - Споживання аналгетиків було порівнянне для обох груп (нижче середнє значення АОС А5 означає менше споживання болезаспокійливих препаратів). ДИВ. фіг. 7.Results - The physical condition remained stable in most patients during the administration period, and was similar in representatives of both groups. SEE fig. 4. - The results of the RRI were generally comparable; improvement from baseline was 21.3 95 for patients from the SB2P group and 18.2 90 for patients from the MR group. SEE Fig. 5. - For patients in the SB2P group, smaller mean areas under the curve (AUC) of PPI were observed, which implies less severe pain, especially during cycles 7-10. SEE fig. 6. - Consumption of analgesics was comparable for both groups (a lower average value of AOS A5 means less consumption of painkillers). SEE fig. 7.
ВисновкиConclusions
Незважаючи на більш тривале введення СбБ2Р, не спостерігалося погіршення Р5 по шкаліDespite the longer administration of SbB2P, there was no deterioration of P5 on the scale
ЕСОВ.ESOV
Результати по інтенсивності больових відчуттів в даному дослідженні поліпшилися на 21 95 у пацієнтів з групи СБ2Р в порівнянні з 18 95 для групи МР. Оцінка результатів по інтенсивностіThe results of pain intensity in this study improved by 21 95 in patients from the SB2P group compared to 18 95 for the MR group. Assessment of results by intensity
Зо больових відчуттів дає основу передбачити про менш сильні больових відчуття у пацієнтів в групі, якій вводили Ср2Р.From pain sensations, it is possible to predict less severe pain sensations in patients in the group that was injected with Ср2Р.
Споживання болезаспокійливих медикаменти було схоже в обох групах.The consumption of pain-relieving medications was similar in both groups.
Приклад 4Example 4
Популяційний фармакокінетичний аналіз проводили у 170 пацієнтів з солідними пухлинами при дозуванні в діапазоні від 10 до 30 мг/м? щотижня або раз на три тижні.A population pharmacokinetic analysis was performed in 170 patients with solid tumors at a dosage ranging from 10 to 30 mg/m? weekly or every three weeks.
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, після внутрішньовенного введення кабазитакселу в дозуванні 25 мг/м раз на три тижні, середнє значення Стах у пацієнтів з метастатичним раком простати становило 226 нг/мл (СМ 107 95) і досягалося в кінці 1-годинної інфузії (Ттах). Середнє значення АС у пацієнтів з метастатичним раком простати становило 991 нг"ч/мл (СМ 34 95). У пацієнтів з солідними пухлинами на пізніх стадіях не спостерігалося значних відхилень від пропорціональності цих параметрів дозі, що вводиться, в діапазоні від 10 до 30 мг/м". Об'єм розподілу в рівноважному стані (у55) становив 4864 л (2642 л/мг для пацієнтів зі середнім значенням ВЗА 1,84 мг).According to the results of a population pharmacokinetic analysis, after intravenous administration of cabazitaxel at a dosage of 25 mg/m once every three weeks, the mean value of Stach in patients with metastatic prostate cancer was 226 ng/ml (CM 107 95) and was reached at the end of a 1-hour infusion (Tmax ). The average value of AS in patients with metastatic prostate cancer was 991 ng"h/ml (SM 34 95). In patients with solid tumors in the late stages, no significant deviations from the proportionality of these parameters to the administered dose were observed in the range from 10 to 30 mg /m". The volume of distribution in the steady state (u55) was 4864 L (2642 L/mg for patients with an average value of VZA of 1.84 mg).
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, плазмовий кліренс кабазитакселу у пацієнтів з метастатичним раком простати становить 48,5 л/ч (СМ 39 95; 26,4 л/ч/м2 для пацієнтів зі середнім значенням В5БА 1,84 мг). Після 1-годинної внутрішньовенної інфузії, концентрація кабазитакселу в плазмі може бути описана 3-компартментною фармакокінетичною моделлю з періодами півжиття а-, р- і у- 4 хвилини, 2 години і 95 годин, відповідно.Based on the results of a population pharmacokinetic analysis, the plasma clearance of cabazitaxel in patients with metastatic prostate cancer is 48.5 l/h (SM 39 95; 26.4 l/h/m2 for patients with an average B5BA value of 1.84 mg). After a 1-hour intravenous infusion, the concentration of cabazitaxel in plasma can be described by a 3-compartment pharmacokinetic model with half-lives a-, p- and y- 4 minutes, 2 hours and 95 hours, respectively.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25616009P | 2009-10-29 | 2009-10-29 | |
| PCT/IB2010/054866 WO2011051894A1 (en) | 2009-10-29 | 2010-10-27 | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA110606C2 true UA110606C2 (en) | 2016-01-25 |
Family
ID=47069092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201206472A UA110606C2 (en) | 2009-10-29 | 2010-10-27 | New anticancer application of cabazitaxel |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CO (1) | CO6531492A2 (en) |
| UA (1) | UA110606C2 (en) |
-
2010
- 2010-10-27 UA UAA201206472A patent/UA110606C2/en unknown
-
2012
- 2012-04-27 CO CO12069261A patent/CO6531492A2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO6531492A2 (en) | 2012-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10716777B2 (en) | Antitumoral use of cabazitaxel | |
| EP3076972B1 (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
| KR20230144571A (en) | How to treat cancer using a combination of SERD dosing regimens | |
| US20240139146A1 (en) | Novel antitumoral use of cabazitaxel | |
| EP3808345A1 (en) | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent | |
| UA110606C2 (en) | New anticancer application of cabazitaxel | |
| AU2015200149B2 (en) | Novel antitumoral use of cabazitaxel | |
| JP2015515476A (en) | Method for treating cancer using PI3K inhibitor and MEK inhibitor | |
| TW201705950A (en) | Cabazitaxel and its use for treating cancer | |
| WO2020205608A1 (en) | Uses of androgen receptor antagonists and jnk pathway inhibitors, and pharmaceutical compositions related thereto | |
| WO2023159200A1 (en) | Uses of ivaltinostat for treating pancreatic cancer | |
| CA3227813A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating solid tumors | |
| CA2708489A1 (en) | Use of cabazitaxel and a prednisone or a prednisolone in the treatment of prostate cancer | |
| CN117042771A (en) | Methods of treating cancer using a combination of SERD dosing regimens | |
| US20150250723A1 (en) | Non-pegylated liposomal doxorubicin combinations for the treatment of triple negative breast cancer |