UA107569C2 - Crystalline Tripeptide Inhibitors of Epoxyketone Protease - Google Patents

Abstract

Винахід стосується кристалічних трипептидних кетоепоксидних сполук, способів їх одержання і споріднених фармацевтичних композицій.The invention relates to crystalline tripeptide ketoepoxide compounds, methods for their preparation and related pharmaceutical compositions.

Description

Споріднені заявкиRelated applications

Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США під серійним Мо 61/162196, поданої 20 березня 2009 р., і попередньої заявки на патент США під серійним Мо 61/180561, поданої 22 травня 2009 р. Описи зазначених вище заявок повністю включені в дану заявку шляхом посилання.This application claims priority to prior US patent application Serial No. MO 61/162196, filed Mar. 20, 2009, and prior US patent application Serial No. MO 61/180561, filed May 22, 2009. The disclosures of the above applications are fully incorporated herein application by reference.

Передумови винаходуPrerequisites of the invention

У еукаріотах, розпад білка переважно опосередковується по убіхітиновому шляху, у якому білки, що є мішенню для розпаду, легуються до поліпептиду з 76 амінокислот убіхітину. Після націлювання, убіхітиновані білки потім служать як субстрати для протеасоми 265, мультикаталітичної протеази, що розщеплює білки на короткі пептиди за допомогою дії трьох основних протеолітичних активностей.In eukaryotes, protein degradation is predominantly mediated by the ubiquitin pathway, in which proteins targeted for degradation are ligated to the 76 amino acid ubiquitin polypeptide. Once targeted, ubiquitinated proteins then serve as substrates for the proteasome 265, a multicatalytic protease that cleaves proteins into short peptides through three major proteolytic activities.

Хоча опосередкований протеасомою розпад виконує загальну функцію у внутрішньоклітинному білковому обороті, він також відіграє ключову роль у багатьох процесах, таких як представлення антигенів класу І головного комплексу гістосумісності (МНС), апоптоз, регуляція росту клітин, активаціяAlthough proteasome-mediated degradation has a general function in intracellular protein turnover, it also plays a key role in many processes, such as presentation of major histocompatibility complex (MHC) class I antigens, apoptosis, regulation of cell growth, activation

МЕ-КВ (транскрипційного фактора К), процесинг антигенів і трансдукція прозапальних сигналів.ME-KV (transcription factor K), processing of antigens and transduction of pro-inflammatory signals.

Протеасома 205 являє собою мультикаталітичний протеазний комплекс з молекулярною масою 700 кДа, що складається з 28 субодиниць, організованих у чотири кільця. У дріжджах і інших еукаріотах, 7 різних а-субодиниць утворюють зовнішні кільця, і 7 різних В-субодиниць містять внутрішні кільця. «-субодиниці служать як сайти зв'язування для регуляторних комплексів 195 (РА7О0) і 1115 (РА28), а також як фізичний бар'єр для внутрішньої протеолітичної камери, утвореної двома кільцями В-субодиниць. Таким чином, вважається, що протеасома існує у вигляді частинки 265 ("протеасоми 265"). Експерименти іп мімо показали, що інгібування форми 205 протеасоми може легко корелюватися з інгібуванням протеасоми 265. Відщіплення амінокінцевих пропослідовностей |- субодиниць під час утворення частинки оголює амінокінцеві залишки треоніну, що служать як каталітичні нуклеофіли. Таким чином, субодиниці, відповідальні за каталітичну активність у протеасомах, мають аміноконцевий нуклеофільний залишок, і ці субодиниці належать до сімейства гідролаз М-кінцевого нуклеофілу (Міп) (де нуклеофільний М-кінцевий залишок являє собою, наприклад, Сув, Зег, ТНг і інші нуклеофільні частини). Це сімейство включає, наприклад, пеніцилін-(з- ацилазу (РОСА), пеніцилін-М-ацилазу (РМА), глутамін-РАРР-амідотрансферазу (САТ) і бактеріальну глікозиласпарагіназу. На доповнення до повсюдно експресованих р-субодиниць, вищі хребетні також мають три індуковані інтерфероном-у В-субодиниці (СМР7, ГМР2 і МЕСІ), що заміщають їх нормальні копії, відповідно В», В: ії рД7, таким чином, змінюючи каталітичну активність протеасоми. За допомогою використання різних пептидних субстратів, три основних види протеолітичної активності були визначені для 205 протеасоми еукаріота: активність, подібна хімотрипсину (СТ-І), яка відщеплює після великих гідрофобних залишків; подібна трипсину активність (Т-Г), яка відщеплює після основних залишків; і активність, гідролізуюча пептидилглутаміл-пептид (РОРН), яка відщеплює після кислотних залишків. Два додаткових менш охарактеризованих види активності також приписували протеасомі: активність ВгГААР, яка відщеплює після розгалуженоланцюжкових амінокислот; і активність 5МААР, яка відщеплює після дрібних нейтральних амінокислот. Представляється, що різні каталітичні сайти додають внесок в основні види протеолітичної активності протеасоми, оскільки інгібітори, точкові мутації в В-субодиницях і обмін індукуючих інтерферон-у В-субодиниць у різних ступенях змінюють зазначені види активності.Proteasome 205 is a multicatalytic protease complex with a molecular weight of 700 kDa, consisting of 28 subunits organized into four rings. In yeast and other eukaryotes, 7 different α-subunits form the outer rings, and 7 different B-subunits comprise the inner rings. "-subunits serve as binding sites for regulatory complexes 195 (РА7О0) and 1115 (РА28), as well as a physical barrier for the internal proteolytic chamber formed by two rings of B-subunits. Thus, the proteasome is thought to exist as particle 265 ("proteasome 265"). IP mimo experiments showed that inhibition of the 205 form of the proteasome can be easily correlated with inhibition of the 265 proteasome. Cleavage of the amino-terminal prosequences of the |- subunits during particle formation exposes amino-terminal threonine residues that serve as catalytic nucleophiles. Thus, the subunits responsible for catalytic activity in proteasomes have an amino-terminal nucleophilic residue, and these subunits belong to the M-terminal nucleophile (Mip) hydrolase family (where the nucleophilic M-terminal residue is, for example, Suv, Zeg, TNg and others nucleophilic parts). This family includes, for example, penicillin-(z-acylase (ROSA), penicillin-M-acylase (PMA), glutamine-PAPP-amidotransferase (CAT) and bacterial glycosylparaginase. In addition to ubiquitously expressed β-subunits, higher vertebrates also have three interferon-γ-induced B-subunits (CMP7, HMP2 and MECI) replacing their normal copies, respectively B», B: and pD7, thus changing the catalytic activity of the proteasome. By using different peptide substrates, the three main types of proteolytic activities were determined for 205 eukaryotic proteasomes: a chymotrypsin-like activity (CT-I), which cleaves after large hydrophobic residues; a trypsin-like activity (T-G), which cleaves after basic residues; and a peptidylglutamyl-peptide (POPH) hydrolyzing activity , which cleaves after acidic residues. Two additional less characterized activities have also been attributed to the proteasome: the activity of VgHAAR, which cleaves after branched-chain amino acids; and active is 5MAAR, which cleaves after small neutral amino acids. Different catalytic sites appear to contribute to the major types of proteasome proteolytic activity, as inhibitors, point mutations in B subunits, and exchange of interferon-γ-inducing B subunits alter these types of activity to varying degrees.

Необхідні поліпшені композиції і способи одержання і складання інгібітору (інгібіторів) протеасом.Improved compositions and methods of preparation and assembly of proteasome inhibitor(s) are needed.

Короткий виклад суті винаходуBrief summary of the essence of the invention

Один аспект винаходу стосується кристалічних сполук, які мають структуру формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей, о в в Ов хOne aspect of the invention relates to crystalline compounds having the structure of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof,

М оо У?M oo U?

З то вто в!From then to Tuesday in!

І деAnd where

Х представляє 0, МН або М-алкіл, переважно 0;X represents 0, MH or M-alkyl, preferably 0;

У представляє М, 5 або С(Р8)2», переважно МН; 2 представляє МН, М-алкіл, О, 5 або С(Р8)», переважно 5;U represents M, 5 or C(P8)2", mainly MH; 2 represents MH, M-alkyl, O, 5 or C(P8)", preferably 5;

В", В: ії ЕЗ представляють водень;B", B: and EZ represent hydrogen;

кожна з груп БК", В», НЯ, В" і КЗ незалежно вибрана з водню, Сі-валкілу, С:-вгідроксіалкілу, Сч- валкоксіалкілу, арилу і Сіваралкілу, кожний з яких необов'язково заміщений групою, вибраною з алкілу, аміду, аміну, карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру карбонової кислоти, тіолу і тіоефіру, переважно ВН", В? і КУ незалежно вибрані з С.-єтіоефіру, С- вгідроксіалкілу і Сі-варалкілу, і К" представляє Сі-валкіл, переважніше К" і КЕ? представляють С-- єтіоефір, і К" представляє С-валкіл.each of the groups BK", B", NE, B" and KZ is independently selected from hydrogen, C1-alkyl, C1-6hydroxyalkyl, C1-6hydroxyalkyl, aryl and C1-alkyl, each of which is optionally substituted with a group selected from alkyl, amide, amine, carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salt, carboxylic acid ester, thiol and thioether, preferably BH", B? and KU are independently selected from C.-ethioether, C-vhydroxyalkyl and C-varalkyl, and K" represents Si -alkyl, preferably K" and KE? represent C--ethioether, and K" represents C-alkyl.

Короткий опис кресленьBrief description of the drawings

На фіг. 1 показана О5С (диференціальна скануюча калориметрична) термограма кристалічної сполуки 1.In fig. 1 shows the О5С (differential scanning calorimetric) thermogram of crystalline compound 1.

На фіг. 2 показаний тип ХКРО (порошкової рентгенівської дифракції) кристалічної сполуки 1.In fig. 2 shows the XRD (powder X-ray diffraction) type of crystalline compound 1.

На фіг. З показана ТО (термограма) кристалічної сполуки 1.In fig. C shows the TO (thermogram) of crystalline compound 1.

На фіг. 4 показані модульовані термограми аморфної сполуки 1, оберненого теплового потоку (нижня крива) і необерненого теплового потоку (верхня крива).In fig. 4 shows modulated thermograms of amorphous compound 1, reversed heat flow (lower curve) and non-reversed heat flow (upper curve).

На фіг. 5 показане порівняння О5С термограм кристалічної сполуки 1, одержаної відповідно до прикладу 2 (середня крива), прикладу З (верхня крива) і прикладу 4 (нижня крива).In fig. 5 shows a comparison of О5С thermograms of crystalline compound 1 obtained according to example 2 (middle curve), example C (upper curve) and example 4 (lower curve).

На фіг. 6 показаний тип ХКРО аморфної сполуки 1, одержаної відповідно до прикладу 1 (верхня крива), у порівнянні з типами ХКРО кристалічної сполуки 1, одержаної відповідно до прикладу 2 (верхня крива), прикладу З (2-а крива знизу) і прикладу 4 (2-а крива зверху).In fig. 6 shows the HCR type of amorphous compound 1 obtained according to example 1 (upper curve) in comparison with the HCR types of crystalline compound 1 obtained according to example 2 (upper curve), example C (2nd curve from the bottom) and example 4 ( 2nd curve from above).

На фіг. 7 показана ТО термограма аморфної сполуки 1.In fig. 7 shows the TO thermogram of amorphous compound 1.

Докладний опис винаходуDetailed description of the invention

У визначених варіантах здійснення винахід стосується кристалічних сполук, які мають структуру формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей,In certain embodiments, the invention relates to crystalline compounds having the structure of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts,

Ов В! оф вкOv V! of vk

М х йош У у-2 во ві во вM kh yosh U y-2 vo vi vo v

І деAnd where

Х представляє 0, МН або М-алкіл, переважно 0;X represents 0, MH or M-alkyl, preferably 0;

У представляє М, 5 або С(К8)», переважно МН; 2 представляє МН, М-алкіл, О, 5 або С(КЗ)», переважно 5;U represents M, 5 or C(K8)", mainly MH; 2 represents MH, M-alkyl, O, 5 or C(KZ)", preferably 5;

В', В2 ї ЕЗ представляють водень; кожна з груп КУ, А», Не, В" ї КЗ незалежно вибрана з водню, С:-валкілу, С:-вгідроксіалкілу, Сч- валкоксіалкілу, арилу і Сіваралкілу, кожний з яких необов'язково заміщений групою, вибраною з алкілу, аміду, аміну, карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру карбонової кислоти, тіолу і тіоефіру, переважно НН", В? і КУ незалежно вибрані з С.-єтіоефіру, С- вгідроксіалкілу і Сі-єаралкілу, і Е/ представляє Сі-валкіл, переважніше КК" і В? представляють С.- втіоефір, і 2" представляє С: -валкіл.B', B2 and EZ represent hydrogen; each of the groups KU, A», He, B» and KZ is independently selected from hydrogen, C:-alkyl, C:-hydroxyalkyl, C-C-alkyloxyalkyl, aryl and Sivaralkyl, each of which is optionally substituted by a group selected from alkyl, amide, amine, carboxylic acid or its pharmaceutically acceptable salt, carboxylic acid ester, thiol and thioether, preferably NN", B? and KU are independently selected from C1-thioether, C1-hydroxyalkyl and C1-aralkyl, and E/ represents C1-alkyl, preferably KK" and B? represent C1-thioether, and 2" represents C1-alkyl.

У визначених варіантах здійснення винахід стосується кристалічної сполуки формули (ІЇ) о ОМе оIn certain embodiments, the invention relates to a crystalline compound of the formula (II) about ОМе о

Н (в)H (c)

АЙ, в Й о хх Но /- ОМеAI, in J o xx No /- OMe

Ме (1)Me (1)

У визначених варіантах здійснення винахід стосується способу одержання кристалічної сполуки формули (І) або (ІІ), який включає: (ї) одержання аморфної сполуки, наприклад, відповідно до заявки на патент США Мо 11/595804; (ії) розчинення аморфної сполуки в органічному розчиннику; (її) доведення розчину до наднасичення; (ім) відділення кристалів, наприклад, фільтрацією кристалів, декантацією рідини з кристалів або іншою придатною методикою відділення; і (м) промивання кристалів. У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає індукцію кристалізації. У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає сушіння, переважно при зниженому тиску, наприклад в умовах вакууму.In certain embodiments, the invention relates to a method of obtaining a crystalline compound of formula (I) or (II), which includes: (i) obtaining an amorphous compound, for example, according to US patent application No. 11/595804; (iii) dissolution of the amorphous compound in an organic solvent; (its) bringing the solution to supersaturation; (im) separation of crystals, for example, by filtration of crystals, decantation of liquid from crystals or other suitable method of separation; and (m) crystal washing. In certain embodiments, the preparation further includes inducing crystallization. In certain embodiments, the preparation also includes drying, preferably under reduced pressure, for example under vacuum conditions.

У визначених варіантах здійснення аморфна сполука може бути розчинена в розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, етилацетату, гептанів, гексанів, ізопропілацетату, метанолу, метилетилкетону, тетрагідрофурану, толуолу і води або будь-якої їх комбінації. У визначених варіантах здійснення аморфна сполука формули (Ії) може бути розчинена в органічному розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, гептанів, гексанів, метанолу, тетрагідрофурану і толуолу або будь-якої їх комбінації. У визначених переважних варіантах здійснення органічний розчинник являє собою толуол, гідрофуран або ацетонітрил, переважно ацетонітрил або толуол.In certain embodiments, the amorphous compound may be dissolved in a solvent selected from acetonitrile, ethyl acetate, heptanes, hexanes, isopropyl acetate, methanol, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, toluene, and water, or any combination thereof. In certain embodiments, the amorphous compound of formula (II) can be dissolved in an organic solvent selected from acetonitrile, heptanes, hexanes, methanol, tetrahydrofuran and toluene or any combination thereof. In certain preferred embodiments, the organic solvent is toluene, hydrofuran or acetonitrile, preferably acetonitrile or toluene.

У визначених варіантах здійснення доведення розчину до наднасичення включає повільне додавання антирозчинника, такого як вода, гептани, гексани або інша полярна або неполярна рідина, змішувана з органічним розчинником, надання можливості розчину остудитися (з осадженням або без осадження розчину), зменшення об'єму розчину або будь-яку їх комбінацію. У визначених варіантах здійснення доведення розчину до наднасичення включає додавання антирозчинника, охолодження розчину до навколишньої температури або нижче і зменшення об'єму розчину, наприклад, випарюванням розчинника з розчину. У визначених варіантах здійснення надання розчину можливості остудитися може бути пасивним (наприклад, надання розчину можливості відстоятися при навколишній температурі) або активним (наприклад, охолодженням розчину на льодяній бані або в морозильнику).In certain embodiments, supersaturating the solution includes slowly adding an antisolvent such as water, heptanes, hexanes, or other polar or non-polar liquid mixed with the organic solvent, allowing the solution to cool (with or without precipitation of the solution), reducing the volume of the solution or any combination thereof. In certain embodiments, bringing the solution to supersaturation includes adding an antisolvent, cooling the solution to ambient temperature or below, and reducing the volume of the solution, for example, by evaporating the solvent from the solution. In certain embodiments, allowing the solution to cool can be passive (eg, allowing the solution to settle at ambient temperature) or active (eg, cooling the solution in an ice bath or freezer).

У визначених варіантах здійснення спосіб, крім того, включає індукцію осадження або кристалізації. У визначених варіантах здійснення індукція осадження або кристалізації включає вторинну нуклеацію, де нуклеація відбувається в присутності кристалів затравки або при взаємодіях з навколишнім середовищем (стінками кристалізатора, перемішувальними імпелерами, обробкою ультразвуком і т. д.).In certain embodiments, the method further includes inducing precipitation or crystallization. In certain embodiments, induction of precipitation or crystallization includes secondary nucleation, where nucleation occurs in the presence of seed crystals or interactions with the environment (crystallizer walls, mixing impellers, sonication, etc.).

У визначених варіантах здійснення промивання кристалів включає промивання рідиною, вибраною з антирозчинника, ацетонітрилу, гептанів, гексанів, метанолу, тетрагідрофурану, толуолу, води або їх комбінації. У визначених варіантах здійснення кристали промиваються комбінацією антирозчинника й органічного розчинника. У визначених варіантах здійснення антирозчинник являє собою воду, тоді як в інших варіантах здійснення він являє собою алкановий розчинник, такий як гексан або пентан, або ароматичний вуглеводневий розчинник, такий як бензол, толуол або ксилол.In certain embodiments, washing the crystals includes washing with a liquid selected from an antisolvent, acetonitrile, heptanes, hexanes, methanol, tetrahydrofuran, toluene, water, or a combination thereof. In certain embodiments, the crystals are washed with a combination of an antisolvent and an organic solvent. In certain embodiments, the antisolvent is water, while in other embodiments, it is an alkane solvent, such as hexane or pentane, or an aromatic hydrocarbon solvent, such as benzene, toluene, or xylene.

У визначених варіантах здійснення промивання кристалів включає промивання кристалічної сполуки формули (ІІ) сумішшю тетрагідрофурану й алканового розчинника, такого як гексани або гептани, або сумішшю ацетонітрилу і води. У визначених варіантах здійснення промивання кристалів включає промивання кристалічної сполуки формули (ІІ) толуолом. У переважних таких варіантах здійснення толуол охолоджується перед промиванням.In certain embodiments, crystal washing includes washing the crystalline compound of formula (II) with a mixture of tetrahydrofuran and an alkane solvent, such as hexanes or heptanes, or with a mixture of acetonitrile and water. In certain embodiments, crystal washing includes washing the crystalline compound of formula (II) with toluene. In preferred such embodiments, the toluene is cooled prior to washing.

У визначених варіантах здійснення кристалічна сполука формули (І) є по суті чистою. У визначених варіантах здійснення точка плавлення кристалічної сполуки формули (ІЇ) знаходиться в діапазоні від приблизно 135 до приблизно 160 "С, від приблизно 140 до приблизно 155 "С, від приблизно 145 до приблизно 150 "С або навіть від приблизно 147 до приблизно 149 "С, наприклад приблизно 149 "С.In certain embodiments, the crystalline compound of formula (I) is essentially pure. In certain embodiments, the melting point of the crystalline compound of formula (II) is in the range of from about 135 to about 160 °C, from about 140 to about 155 °C, from about 145 to about 150 °C, or even from about 147 to about 149 °C. C, for example approximately 149 "C.

У визначених варіантах здійснення ЮО5С кристалічної сполуки формули (ІІ) має різкий ендотермічний максимум при температурі приблизно 147 "С, наприклад, у результаті плавлення і руйнування кристалічної форми, як показано на фіг. 1.In certain embodiments, ХО5С of the crystalline compound of formula (II) has a sharp endothermic maximum at a temperature of approximately 147 "С, for example, as a result of melting and destruction of the crystalline form, as shown in Fig. 1.

У визначених варіантах здійснення тип порошкової рентгенівської дифракції кристалічної сполуки формули (ІЇ) являє собою (808-287): 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48, як показано на фіг. 2.In certain embodiments, the type of powder X-ray diffraction of the crystalline compound of formula (III) is (808-287): 8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24,25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 38,48, as shown in fig. 2.

У визначених варіантах здійснення ТО термограма кристалічної сполуки формули (ІІ) виявляє втрату маси від 0,0 до 0,3 95 у температурному діапазоні від 25 до 125 "С, як показано на фіг. 3.In certain embodiments of TO implementation, the thermogram of the crystalline compound of formula (II) reveals a mass loss of 0.0 to 0.3 95 in the temperature range of 25 to 125 "С, as shown in Fig. 3.

У визначених варіантах здійснення кристалічна сполука формули (Ії) є несольватованою (наприклад, кристалічна решітка не містить молекул розчинника). У визначених варіантах здійснення кристалічна сполука формули (ІЇ) є сольватованою.In certain embodiments, the crystalline compound of formula (II) is non-solvated (for example, the crystal lattice does not contain solvent molecules). In certain embodiments, the crystalline compound of formula (II) is solvated.

У визначених варіантах здійснення винахід стосується способу одержання кристалічної сполуки формули (ІЇ)In certain embodiments, the invention relates to a method of obtaining a crystalline compound of the formula (II)

ОМе (6) (6)OMe (6) (6)

Ч є)Ch is)

МM

А Ж ув Но хх но /- ОМеA Ж ув No хх no /- ОМе

Ме (1) який включає (ї) взаємодію сполуки формули (ІП) ху цMe (1), which includes (i) the interaction of the compound of the formula (IP) hu ts

НМNM

(6) (ПП) де Х представляє будь-який придатний протиіїон, зі сполукою формули (ІМ) в органічному розчиннику(6) (PP) where X represents any suitable counterion, with a compound of formula (IM) in an organic solvent

ОМе (в) Н (в)ОМе (in) H (in)

М ак он у-5 Ох /- 7оМеMakon u-5 Oh /- 7oMe

Ме ; аМ) (ї) одержання розчину сполуки формули (ІІ) в органічному розчиннику; (ії) доведення розчину до наднасичення для забезпечення можливості утворення кристалів; і (ім) відділення кристалів для одержання кристалічної сполуки формули (І), наприклад, фільтрацією кристалів, декантацією або будь-якою іншою придатною методикою відділення.Me; aM) (i) obtaining a solution of the compound of formula (II) in an organic solvent; (ii) bringing the solution to supersaturation to ensure the possibility of crystal formation; and (im) separating the crystals to obtain a crystalline compound of formula (I), for example, by crystal filtration, decantation or any other suitable separation technique.

У визначених варіантах здійснення сполука формули (ІІ) не очищається хроматографією перед одержанням розчину в органічному розчиннику.In certain embodiments, the compound of formula (II) is not purified by chromatography before obtaining a solution in an organic solvent.

У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає індукцію кристалізації. У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає промивання кристалів, наприклад, розчинником або рідиною, що не є розчинником. У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає сушіння, переважно при зниженому тиску, наприклад у вакуумі.In certain embodiments, the preparation further includes inducing crystallization. In certain embodiments, the preparation further includes washing the crystals, for example, with a solvent or non-solvent liquid. In certain embodiments, the preparation also includes drying, preferably under reduced pressure, for example in a vacuum.

У визначених варіантах здійснення Х представляє протиіон, вибраний з гідроброміду, гідрохлориду, сульфату, фосфату, нітрату, ацетату, трифторацетату, цитрату, метансульфонату, валерату, олеату, пальмітату, стеарату, лаурату, бензоату, лактату, сукцинату, тозилату, малонату, малеату, фумарату, тартрату, мезилату, 2-гідроксіетансульфонату і тому подібних (див., наприклад, публікацію Вегде еї аї. (1977) "Рпагтасеціїса! Зайве", У. Рпагт. 5сі. 66: 1-19). У визначених варіантах здійснення Х вибраний із трифторацетату, метансульфонату, толуолсульфонату, ацетату, хлориду і броміду, переважно трифторацетату.In certain embodiments, X represents a counterion selected from hydrobromide, hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, acetate, trifluoroacetate, citrate, methanesulfonate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, benzoate, lactate, succinate, tosylate, malonate, maleate, fumarate, tartrate, mesylate, 2-hydroxyethanesulfonate and the like (see, for example, the publication of Vegde ei ai. (1977) "Rpagtaseciisa! Zaive", U. Rpagt. 5si. 66: 1-19). In certain embodiments, X is selected from trifluoroacetate, methanesulfonate, toluenesulfonate, acetate, chloride and bromide, preferably trifluoroacetate.

У визначених варіантах здійснення органічний розчинник вибраний з ацетонітрилу, етилацетату, гептанів, гексанів, ізопропілацетату, метанолу, метилетилкетону, тетрагідрофурану, толуолу і води або будь-якої їх комбінації. У визначених варіантах здійснення аморфна сполука формули (ІЇ) може бути розчинена в органічному розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, гептанів, гексанів, метанолу, тетрагідрофурану і толуолу або будь-якої їх комбінації. У визначених варіантах здійснення органічним розчинником є, переважно, ацетонітрил або толуол.In certain embodiments, the organic solvent is selected from acetonitrile, ethyl acetate, heptanes, hexanes, isopropyl acetate, methanol, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, toluene, and water, or any combination thereof. In certain embodiments, the amorphous compound of formula (III) can be dissolved in an organic solvent selected from acetonitrile, heptanes, hexanes, methanol, tetrahydrofuran and toluene or any combination thereof. In certain embodiments, the organic solvent is preferably acetonitrile or toluene.

У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає промивання кристалів формули (ІІ). У визначених варіантах здійснення промивання кристалів включає промивання рідиною, вибраною з антирозчинника, ацетонітрилу, гептанів, гексанів, метанолу, тетрагідрофурану, толуолу, води або їх комбінації. У визначених варіантах здійснення кристали промиваються комбінацією антирозчинника й органічного розчинника. У визначених варіантах здійснення антирозчинник являє собою воду, тоді як в інших варіантах здійснення він являє собою лужний розчинник, такий як гексан або пентан, або ароматичний вуглеводневий розчинник, такий як бензол, толуол або ксилол.In certain embodiments, the preparation also includes washing crystals of formula (II). In certain embodiments, washing the crystals includes washing with a liquid selected from an antisolvent, acetonitrile, heptanes, hexanes, methanol, tetrahydrofuran, toluene, water, or a combination thereof. In certain embodiments, the crystals are washed with a combination of an antisolvent and an organic solvent. In certain embodiments, the antisolvent is water, while in other embodiments, it is an alkaline solvent, such as hexane or pentane, or an aromatic hydrocarbon solvent, such as benzene, toluene, or xylene.

У визначених варіантах здійснення одержання, крім того, включає сушіння кристалів обох сполук формули (ІІ), переважно при зниженому тиску, наприклад у вакуумі.In certain embodiments, the preparation also includes drying crystals of both compounds of formula (II), preferably under reduced pressure, for example in a vacuum.

У визначених варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить кристалічну сполуку формули (І) і фармацевтично прийнятний носій. У визначених варіантах здійснення фармацевтична композиція вибрана з таблеток, капсул і розчинів для ін'єкцій.In certain embodiments, the invention relates to a pharmaceutical composition containing a crystalline compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. In certain embodiments, the pharmaceutical composition is selected from tablets, capsules and solutions for injections.

Види застосування кристалічних трипептидних епоксикетонівTypes of application of crystalline tripeptide epoxy ketones

Організований розпад білка відіграє вирішальну роль у підтриманні нормальних клітинних функцій, і протеасома є невід'ємною частиною процесу розпаду білка. Протеасома регулює рівні білків, які важливі для розвитку клітинного циклу й апоптозу в нормальних і злоякісних клітинах, наприклад циклінів, каспаз, ВСІ 2 і МЕ-КВ (Киптайогі єї аї., Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА (1990) 87:7071-7075; АІтопа єї аІ., ГейКетіа (2002) 16: 433-443). Таким чином, не дивно, що інгібування активності протеасоми може включатися в терапевтичні способи для лікування різних патологічних станів, таких як злоякісні, незлоякісні й аутоімунні захворювання, залежно від залучених у процес клітин.Organized protein degradation plays a critical role in maintaining normal cellular functions, and the proteasome is an integral part of the protein degradation process. The proteasome regulates the levels of proteins that are important for the development of the cell cycle and apoptosis in normal and malignant cells, for example, cyclins, caspases, VSI 2 and ME-KV (Kiptayogi yei ai., Rgos. Mai. Asad. 5si. OBA (1990) 87: 7071-7075; AItopa and I., Heyketia (2002) 16: 433-443). Thus, it is not surprising that inhibition of proteasome activity can be incorporated into therapeutic approaches for the treatment of various pathological conditions, such as malignant, non-malignant and autoimmune diseases, depending on the cells involved.

Моделі і іп міїго, і іп мімо показали, що злоякісні клітини, у цілому, сприйнятливі до інгібування протеасоми. Дійсно, інгібування протеасоми також було обгрунтоване як терапевтична стратегія для лікування множинної меланоми. Це частково могло бути пов'язане з залежністю злоякісних клітин, що мають високу проліферативну здатність, від системи протеасоми для швидкого видалення білків (Роїге єї аї., У. Мо. Мед. (1997) 75:5-17; Адатв, Маїште (2004) 4: 349-360). Тому, визначені варіанти здійснення винаходу стосуються способу лікування онкологічних захворювань, який включає введення потребуючому такого лікування індивіду ефективної кількості описаної в даному винаході сполуки, інгібітору протеасоми. Використовуваний у даному описі термін "онкологічні захворювання" включає, без обмеження, гематологічні онкологічні захворювання і солідні пухлини. Онкологічні захворювання належать до захворювань крові, кісток, органів, шкірної тканини і судинної системи, включаючи, без обмеження, онкологічні захворювання сечового міхура, крові, кісток, мозку, молочних залоз, шийки матки, грудної клітки, ободової кишки, ендометрія, стравоходу, очей, голови, нирок, печінки, легень, лімфатичних вузлів, ротової порожнини, шиї, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, ниркових структур, шкіри, шлунка, сім'яників, горла і матки. Визначені онкологічні захворювання включають, без обмеження, лейкоз (гострий лімфолейкоз (АГ), гострий мієлолейкоз (АМІ), хронічний лімфолейкоз (СІ), хронічний мієлолейкоз (СМІ), волосатоклітинний лейкоз), новоутворення зі зрілих В-клітин (дрібнолімфоцитарну лімфому, В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазмацитарну лімфому (таку як макроглобулінемія Вальденстрема), лімфому селезінкової крайової зони, плазмацитарну мієлому, плазмацитому, хвороби відкладення моноклонального імуноглобуліну, хвороби важкого ланцюга, В-клітинну лімфому позавузлової крайової зони (лімфому МАГ Т), В-клітинну лімфому вузлової крайової зони (ММА), фолікулярну лімфому, мантійноклітинну лімфому, дифузну В-клітинну лімфому, середостінну (тимічну) В- великоклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-великоклітинну лімфому, первинну випітну лімфому і лімфому/лейкоз Беркітта), новоутворення зі зрілих Т-клітин і природних кілерних (МК) клітин (Т- клітинний пролімфоцитарний лейкоз, Т-клітинний великий гранулярний лімфолейкоз, агресивний МК- клітинний лейкоз, Т-клітинний лейкоз/лімфому дорослих, позавузлову МК/І-клітинну лімфому, Т- клітинну лімфому типу ентеропатії, печінково-селезінкову Т-клітинну лімфому, бластну МК-клітинну лімфому, фунгоїдний мікоз (синдром Сезарі), первинну шкірну анапластичну великоклітинну лімфому, лімфоматоїдний папульоз, ангіоїмунобластну Т-клітинну лімфому, неспецифіковану Т-клітинну лімфому й анапластичну великоклітинну лімфому), лімфому Ходжкіна (вузликовий склероз, змішану целюлярність, збагачену лімфоцитами, з виснаженим або не виснаженим запасом лімфоцитів, вузликову з перевагою лімфоцитів), мієлому (множинну мієлому, безболісну мієлому, в'ялотекучу мієлому), хронічне мієлопроліферативне захворювання, мієлодиспластичне/мієлопроліферативне захворювання, мієлодиспластичні синдроми, лімфопроліферативні розлади, пов'язані з імунодефіцитом, гістіоцитарні новоутворення і новоутворення з дендритних клітин, мастоцитоз, хондросаркому, саркому Евінга, фібросаркому, злоякісну гігантоклітинну пухлину, мієломне захворювання кісток, остеосаркому, рак молочних залоз (гормонально залежний, гормонально незалежний), гінекологічні онкологічні захворювання (шийки матки, ендометрія, фаллопієвих труб, гестаційне трофобластичне захворювання, яєчників, очеревини, матки, піхви і вульви), базальноклітинну карциному (ВСС), плоскоклітинну карциному (5СС), злоякісну меланому, виступаючу дерматофібросаркому, карциному з клітин Меркеля, саркому Капоші, астроцитому,Both ip miigo and ip mimo models have shown that malignant cells are, in general, susceptible to proteasome inhibition. Indeed, proteasome inhibition has also been substantiated as a therapeutic strategy for the treatment of multiple melanoma. This may be due in part to the dependence of highly proliferative malignant cells on the proteasome system for rapid protein clearance (Roige et al., U. Mo. Med. (1997) 75:5-17; Adatv, Maishte ( 2004) 4: 349-360). Therefore, certain embodiments of the invention relate to a method of treating oncological diseases, which includes administering to an individual in need of such treatment an effective amount of the compound described in this invention, a proteasome inhibitor. As used herein, the term "oncological diseases" includes, without limitation, hematological oncological diseases and solid tumors. Oncological diseases include diseases of the blood, bones, organs, skin tissue and vascular system, including, without limitation, oncological diseases of the bladder, blood, bones, brain, mammary glands, cervix, chest, colon, endometrium, esophagus, eyes , head, kidneys, liver, lungs, lymph nodes, mouth, neck, ovaries, pancreas, prostate, rectum, kidney structures, skin, stomach, testicles, throat and uterus. Specified cancers include, but are not limited to, leukemia (acute lymphocytic leukemia (AHL), acute myeloid leukemia (AMI), chronic lymphocytic leukemia (CI), chronic myeloid leukemia (CML), hairy cell leukemia), mature B-cell neoplasms (small lymphocytic lymphoma, B- prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma (such as Waldenström's macroglobulinemia), splenic marginal zone lymphoma, plasmacytic myeloma, plasmacytoma, monoclonal immunoglobulin deposition disease, heavy chain disease, extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MAG T lymphoma), nodular B-cell lymphoma marginal zone (MMA), follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, diffuse B-cell lymphoma, mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma and Burkitt's lymphoma/leukemia), mature T-cell neoplasms and natural killer (NK) cells (T-cell prolymphocytic leukemia, T-cell large granular lymph oleukosis, aggressive MK-cell leukemia, adult T-cell leukemia/lymphoma, extranodal MK/I-cell lymphoma, enteropathy-type T-cell lymphoma, hepatosplenic T-cell lymphoma, blast MK-cell lymphoma, mycosis fungoides (Sézary syndrome ), primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma, lymphomatoid papulosis, angioimmunoblastic T-cell lymphoma, unspecified T-cell lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma), Hodgkin's lymphoma (nodular sclerosis, mixed cellularity, enriched in lymphocytes, with depleted or non-depleted lymphocyte reserve, nodular with lymphocyte predominance), myeloma (multiple myeloma, painless myeloma, indolent myeloma), chronic myeloproliferative disease, myelodysplastic/myeloproliferative disease, myelodysplastic syndromes, lymphoproliferative disorders associated with immunodeficiency, histiocytic and dendritic cell neoplasms, mast sarcomocytosis, chondro , Ewing's sarcoma, fibrosarcoma, malignant g giant cell tumor, myeloma bone disease, osteosarcoma, breast cancer (hormone-dependent, hormone-independent), gynecological oncological diseases (cervix, endometrium, fallopian tubes, gestational trophoblastic disease, ovaries, peritoneum, uterus, vagina and vulva), basal cell carcinoma ( BCC), squamous cell carcinoma (5CC), malignant melanoma, protruding dermatofibrosarcoma, Merkel cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, astrocytoma,

пілоцитарну астроцитому, дизембріопластичну нейроепітеліальну пухлину, олігодендрогліоми, епіндимому, мультиформну гліобластому, змішані гліоми, олігоастроцитоми, медулобластому, ретинобластому, нейробластому, герміному, тератому, злоякісну мезотеліому (очеревинну мезотеліому, перикардіальну мезотеліому, плевральну мезотеліому), гастроентеропанкреатичну або гастроентеропанкреатичну нейроендокринну пухлину (СЗЕР-МЕТ), карциноїд, панкреатичну ендокринну пухлину (РЕТ), колоректальну аденокарциному, колоректальну карциному, агресивну нейроендокринну пухлину, лейоміосаркому, муцинозну аденокарциному, перстенеподібноклітинну аденкарциному, печінковоклітинну карциному, холангіокарциному, гепатобластому, гемангіому, печінкову аденому, осередкову вузликову гіперплазію (вузликову регенеративну гіперплазію, гамартому), недрібноклітинну легеневу карциному (М5СІ С) (плоскоклітинну легеневу карциному, аденокарциному, великоклітинну легеневу карциному), дрібноклітинну легеневу карциному, карциному щитовидної залози, рак передміхурової залози (гормонально рефракторний, незалежний від андрогенів, залежний від андрогенів, гормонально нечутливий), нирковоклітинну карциному і саркоми м'яких тканин (фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, дерматофібросаркому, ліпосаркому, рабдоміосаркому, лейоміосаркому, гемангіосаркому, синовіальну саркому, злоякісну пухлину периневрія периферичних нервів/нейрофібросаркому, позаскелетну остеосаркому).pilocytic astrocytoma, dysembryoplastic neuroepithelial tumor, oligodendroglioma, ependymoma, glioblastoma multiforme, mixed glioma, oligoastrocytoma, medulloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma, teratoma, malignant mesothelioma (peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, pleural mesothelioma), gastroenteropancreatic or gastroenteropancreatic tumor MET), carcinoid, pancreatic endocrine tumor (PET), colorectal adenocarcinoma, colorectal carcinoma, aggressive neuroendocrine tumor, leiomyosarcoma, mucinous adenocarcinoma, signet ring cell adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, hemangioma, hepatic adenoma, focal nodular hyperplasia (hyperplastic, regenerative hamartoma), non-small cell lung carcinoma (M5CI C) (squamous cell lung carcinoma, adenocarcinoma, large cell lung carcinoma), small cell lung carcinoma, lung carcinoma prostate cancer (hormonally refractory, androgen-independent, androgen-dependent, hormone-insensitive), renal cell carcinoma and soft tissue sarcoma (fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, dermatofibrosarcoma, liposarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, hemangiosarcoma, synovial sarcoma, malignant tumor of the perineurium of peripheral nerves/neurofibrosarcoma, extraskeletal osteosarcoma).

Багато які пухлин гематопоетичних і лімфоїдних тканин характеризуються збільшенням клітинної проліферації або визначеним типом клітин. Хронічні мієлопроліферативні захворювання (СМРО) являють собою клональні розлади гематопоетичних стовбурових клітин, характеризовані проліферацією в кістковому мозку однієї або більше мієлоїдних ліній диференціації, що приводять до зрослого числа гранулоцитів, еритроцитів і/або тромбоцитів у периферичній крові. По суті, застосування інгібіторів протеасоми для лікування таких захворювань є привабливим і досліджується в даний час (Сійопі єї аї., Наєтаюіодіса (2007) 92: 1124-1229). СМРО можуть включати хронічний мієлолейкоз, хронічний нейтрофільний лейкоз, хронічний еозинофільний лейкоз, істинну поліцитемію, хронічний ідіопатичний мієлофіброз, есенційну тромбоцитопенію і хронічне мієлопроліферативне захворювання, що не класифікується. Один аспект винаходу являє собою спосіб лікування СМРО, який включає введення потребуючому такого лікування індивіду ефективної кількості описаної в даній заявці сполуки, яка є інгібітором протеасоми.Many tumors of hematopoietic and lymphoid tissues are characterized by increased cell proliferation or a specific type of cells. Chronic myeloproliferative diseases (CMDs) are clonal disorders of hematopoietic stem cells, characterized by proliferation in the bone marrow of one or more myeloid differentiation lines, leading to an increased number of granulocytes, erythrocytes and/or platelets in the peripheral blood. In fact, the use of proteasome inhibitors for the treatment of such diseases is attractive and is currently being investigated (Siyopi et al., Nayetajuiodisa (2007) 92: 1124-1229). AML can include chronic myelogenous leukemia, chronic neutrophilic leukemia, chronic eosinophilic leukemia, polycythemia vera, chronic idiopathic myelofibrosis, essential thrombocytopenia, and chronic myeloproliferative disease not classified. One aspect of the invention is a method of treating PMS, which includes administering to an individual in need of such treatment an effective amount of a compound described in this application, which is a proteasome inhibitor.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, такі як хронічний мієлолейкоз, атиповий хронічний мієлолейкоз, ювенільний мієлолейкоз і мієлодиспластичне/мієлопроліферативне захворювання, що не класифікується, характеризуються гіперцелюлярністю кісткового мозку внаслідок проліферації в одній або більше з мієлоїдних ліній диференціювання. Інгібування протеасоми описаною в даній заявці сполукою або композицією може служити як лікування зазначених мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань шляхом введення потребуючому такого лікування індивіду ефективної кількості сполуки або композиції.Myelodysplastic/myeloproliferative diseases, such as chronic myelogenous leukemia, atypical chronic myelogenous leukemia, juvenile myelogenous leukemia, and myelodysplastic/myeloproliferative disease unclassified, are characterized by hypercellularity of the bone marrow due to proliferation in one or more of the myeloid lineages of differentiation. Inhibition of the proteasome described in this application by a compound or composition may serve as a treatment for said myelodysplastic/myeloproliferative diseases by administering to an individual in need of such treatment an effective amount of the compound or composition.

Мієлодиспластичні синдроми (МО5) належать до групи розладів гематопоетичних стовбурових клітин, характеризованих дисплазією і неефективним гематопоезом в одній або більше з основних ліній мієлоїдних клітин. Вплив інгібітором протеасоми на МЕ-КВ як мішень при даних гематологічних злоякісних захворюваннях викликає апоптоз, за допомогою цього знищуючи злоякісні клітини (Вгацп еї аї. Сеї!ї Оєаїй апа ОРінегепііайноп (2006) 13:748-758). Ще один варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування МО5, який включає введення потребуючому такого лікування індивіду ефективної кількості описаної в даному винаході сполуки. МО5 включає рефракторну анемію з кільцеподібними сидеробластами, рефракторну цитопенію з дисплазією множини ліній диференціації, рефракторну анемію з надлишком бластів, мієлодиспластичний синдром, що не класифікується, (|і мієлодиспластичний синдром, пов'язаний з ізольованою аномалією хромосоми де|(54).Myelodysplastic syndromes (MO5) belong to a group of hematopoietic stem cell disorders characterized by dysplasia and ineffective hematopoiesis in one or more of the main myeloid cell lineages. The effect of a proteasome inhibitor on ME-KV as a target in these hematological malignant diseases causes apoptosis, thereby destroying malignant cells (Vgatsp ei ai. Sei!i Oyeai apa Orinegepiiainop (2006) 13:748-758). Another embodiment of the invention is a method of treating MO5, which includes the introduction of an effective amount of the compound described in this invention to an individual in need of such treatment. MO5 includes refractory anemia with ring-shaped sideroblasts, refractory cytopenia with dysplasia of multiple lines of differentiation, refractory anemia with excess blasts, myelodysplastic syndrome, unclassified (|and myelodysplastic syndrome associated with an isolated chromosome de abnormality|(54).

Мастоцитоз являє собою проліферацію тучних клітин і їх подальше накопичення в одній або більше системах органів. Мастоцитоз включає без обмеження шкірний мастоцитоз, безболісний системний мастоцитоз (ІЗМ), системний мастоцитоз з асоційованим клональним гематологічним, не пов'язаним з лінією диференціації тучних клітин захворюванням (ЗМ-АНММО), агресивний системний мастоцитоз (АБМ), тучноклітинний лейкоз (МС), тучноклітинну саркому (МО5) і позашкірну мастоцитому. Інший варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування мастоцитозу, який включає введення ефективної кількості описаної у даному винаході сполуки або композиції індивіду, у якого діагностований мастоцитоз.Mastocytosis is the proliferation of mast cells and their subsequent accumulation in one or more organ systems. Mastocytosis includes, but is not limited to, cutaneous mastocytosis, painless systemic mastocytosis (PSM), systemic mastocytosis with associated clonal hematological, non-mast cell lineage-associated disease (CM-ANMMO), aggressive systemic mastocytosis (ASM), mast cell leukemia (MS), mast cell sarcoma (MO5) and subcutaneous mastocytoma. Another embodiment of the invention is a method of treating mastocytosis, which includes the administration of an effective amount of the compound or composition described in the present invention to an individual diagnosed with mastocytosis.

Протеасома регулює МЕ-КВ, що у свою чергу регулює гени, які беруть участь в імунній і запальній реакції. Наприклад, МЕ-КВ потрібний для експресії гена К легкого ланцюга імуноглобуліну, гена а- ланцюга рецептора 1-2, гена класу І головного комплексу гістосумісності і ряду цитокінових генів, кодуючих, наприклад, ІІ--2, І -6, фактор, стимулюючий колонії гранулоцитів, і ІЕМ-В (Раіотрбега еї аї.,The proteasome regulates ME-KV, which in turn regulates genes involved in the immune and inflammatory response. For example, ME-KV is required for the expression of the gene K of the light chain of immunoglobulin, the gene of the α-chain of the receptor 1-2, the class I gene of the major histocompatibility complex and a number of cytokine genes encoding, for example, II--2, I-6, a factor stimulating granulocyte colonies, and IEM-B (Raiotrbega ei ai.,

Сеї! (1994) 78:773-785). Таким чином, у визначених варіантах здійснення винахід стосується способів впливу на рівень експресії І/-2, МНО-Ї, І/-6, ТМЕа, ІРМ-В або будь-яких з раніше згаданих білків, причому кожен спосіб включає введення індивіду ефективної кількості описаної у даному винаході сполуки або композиції інгібітору протеасоми. У визначених варіантах здійснення винахід включає спосіб лікування аутоїмунних захворювань у ссавця, який включає введення терапевтично ефективної кількості описаної у даній заявці сполуки або композиції. У даному описі "аутоїмунне захворювання" являє собою захворювання або розлад, що виникає з власних тканин індивіда і спрямоване проти них.Sow! (1994) 78:773-785). Thus, in certain embodiments, the invention relates to methods of influencing the expression level of I/-2, MNO-Y, I/-6, TMEa, IPM-B, or any of the previously mentioned proteins, each method comprising administering to an individual an effective amount the compound or proteasome inhibitor composition described in this invention. In certain embodiments, the invention includes a method of treating autoimmune diseases in a mammal, which includes administering a therapeutically effective amount of a compound or composition described in this application. As used herein, an "autoimmune disease" is a disease or disorder arising from and directed against an individual's own tissues.

Приклади аутоїмунних захворювань або розладів включають, без обмеження, запальні реакції, такі як запальні шкірні захворювання, включаючи псоріаз і дерматит (наприклад, атопічний дерматит); системну склеродермію і склероз; реакції, пов'язані з запальним кишковим захворюванням (таким як хвороба Крона і виразковий коліт); респіраторний дистрес-синдром (включаючи респіраторний дистрес-синдром дорослих; АКО5Б); дерматит; менінгіт; енцефаліт; увеїт; коліт; гломерулонефрит; алергічні стани, такі як екзема й астма, і інші стани, що включають інфільтрацію Т-клітин, і хронічні запальні реакції; атеросклероз; недостатність адгезії лейкоцитів; ревматоїдний артрит; системний червоний вовчак (ЗЕ); цукровий діабет (наприклад, цукровий діабет | типу або інсулінозалежний цукровий діабет); розсіяний склероз; синдром Рейно; аутоїмунний тироїдит; алергічний енцефаломієліт; синдром Шегрена; ювенільний діабет; і імунні реакції, пов'язані з гострою і відстроченою гіперчутливістю, опосередкованою цитокінами і Т-лімфоцитами, виявляються звичайно при туберкульозі, саркоїдозі, поліміозиті, гранулематозі і васкуліті; перніціозну анемію (хворобаExamples of autoimmune diseases or disorders include, without limitation, inflammatory responses such as inflammatory skin diseases, including psoriasis and dermatitis (eg, atopic dermatitis); systemic scleroderma and sclerosis; reactions associated with inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis); respiratory distress syndrome (including respiratory distress syndrome in adults; AKO5B); dermatitis; meningitis; encephalitis; uveitis; colitis; glomerulonephritis; allergic conditions such as eczema and asthma and other conditions involving T-cell infiltration and chronic inflammatory responses; atherosclerosis; insufficient adhesion of leukocytes; rheumatoid arthritis; systemic lupus erythematosus (SLE); diabetes (eg type 2 diabetes or insulin-dependent diabetes); multiple sclerosis; Raynaud's syndrome; autoimmune thyroiditis; allergic encephalomyelitis; Sjogren's syndrome; juvenile diabetes; and immune reactions associated with acute and delayed hypersensitivity, mediated by cytokines and T-lymphocytes, are usually found in tuberculosis, sarcoidosis, polymyositis, granulomatosis and vasculitis; pernicious anemia (disease

Едіссона); захворювання, що залучають лейкоцитарний діапедез; запальний розлад центральної нервової системи (ЦНС); синдром пошкодження множини органів; гемолітичну анемію (включаючи без обмеження кріоглобулінемію або Кумбс-позитивну анемію); генералізовану міастенію; захворювання, опосередковані комплексом антиген-антитіло;х захворювання, викликане антитілом проти основної мембрани клубочків; антифосфоліпідний синдром; алергічний неврит; хворобу Грейвса; міастенічний синдром Лемберта-Ітона; бульозну псевдопухирчатку; пухирчатку; аутоіїмунні поліендокринопатії; хворобу Рейтера; синдром м'язової скутості; хворобу Бехчета; гігантоклітинний артеріїт; нефрит, викликаний імунними комплексами; нефропатію, викликану ІдА; полінейропатії, викликані І9М; імунну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТР) або аутоїмунну тромбоцитопенію.Edison); diseases involving leukocytic diapedesis; inflammatory disorder of the central nervous system (CNS); multiple organ damage syndrome; hemolytic anemia (including without limitation cryoglobulinemia or Coombs-positive anemia); generalized myasthenia; diseases mediated by the antigen-antibody complex; disease caused by an antibody against the glomerular basement membrane; antiphospholipid syndrome; allergic neuritis; Graves' disease; Lambert-Eaton myasthenic syndrome; bullous pseudobubble; pemphigus; autoimmune polyendocrinopathies; Reiter's disease; muscle stiffness syndrome; Behcet's disease; giant cell arteritis; nephritis caused by immune complexes; nephropathy caused by IdA; polyneuropathies caused by I9M; immune thrombocytopenic purpura (ITP) or autoimmune thrombocytopenia.

Імунна система проводить скринінг для виявлення аутологічних клітин, що інфіковані вірусами, піддалися онкогенній трансформації або представляють незнайомі пептиди на їх поверхні.The immune system screens for autologous cells infected with viruses, undergoing oncogenic transformation, or presenting unfamiliar peptides on their surface.

Внутрішньоклітинний протеоліз генерує дрібні пептиди для представлення Т-лімфоцитам для викликання імунних реакцій, опосередкованих класом | МНС. Таким чином, у визначених варіантах здійснення винахід стосується способу застосування сполуки як імуномодулюючого засобу для інгібування зміни або представлення антигену в клітині, який включає вплив на клітину (або введення індивіду) сполуки, описаної в даному винаході. Визначені варіанти здійснення включають спосіб лікування захворювань трансплантата або пов'язаних з ним, таких як хвороба трансплантат проти хазяїна або хвороба хазяїн проти трансплантата, у ссавця, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в даному винаході. Використовуваний у даному описі термін "трансплантат" стосується біологічного матеріалу, одержаного у донора для трансплантації реципієнту. Трансплантати включають такі різноманітні матеріали як, наприклад, ізольовані клітини, такі як острівцеві клітини; тканину, таку як амніотична оболонка немовляти, кістковий мозок, гематопоетичні клітини-попередники й очну тканину, таку як тканина рогівки; і органи, такі як шкіра, серце, печінка, селезінка, підшлункова залоза, частка щитовидної залози, нирка, трубчасті органи (наприклад, кишечник, кровоносні судини або стравохід). Трубчасті органи можуть використовуватися для заміщення ушкоджених частин стравоходу, кровоносних судин або жовчної протоки. Шкірні трансплантати можуть використовуватися не тільки при опіках, але також як покриття ушкодженого кишечнику або для закриття визначених дефектів, таких як діафрагмальна грижа. Джерелом трансплантата може бути будь-який ссавець, включаючи людину, або трупи, або живі донори. У деяких випадках, донор і реципієнт являють собою одного й того ж ссавця. Переважно, трансплантат являє собою кістковий мозок або орган, такий як серце, і донор трансплантата і хазяїн збігаються по антигенах ІІ класу НГА антигенів.Intracellular proteolysis generates small peptides for presentation to T lymphocytes to elicit class-mediated immune responses | Ministry of Emergency Situations Thus, in certain embodiments, the invention relates to a method of using a compound as an immunomodulatory agent to inhibit the alteration or presentation of an antigen in a cell, which includes exposure to a cell (or administration to an individual) of a compound described in this invention. Certain embodiments include a method of treating graft-versus-host disease or graft-versus-host disease in a mammal, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound described herein. As used herein, the term "graft" refers to biological material obtained from a donor for transplantation into a recipient. Grafts include such diverse materials as, for example, isolated cells such as islet cells; tissue such as infant amniotic membrane, bone marrow, hematopoietic progenitor cells, and ocular tissue such as corneal tissue; and organs such as skin, heart, liver, spleen, pancreas, thyroid lobe, kidney, tubular organs (eg, intestine, blood vessels, or esophagus). Tubular organs can be used to replace damaged parts of the esophagus, blood vessels, or bile duct. Skin grafts can be used not only for burns, but also to cover damaged intestines or to close specific defects, such as a diaphragmatic hernia. The source of the graft can be any mammal, including humans, or cadavers or living donors. In some cases, the donor and the recipient are the same mammal. Preferably, the transplant is bone marrow or an organ such as a heart, and the donor of the transplant and the host are matched for class II NHA antigens.

Новоутворення з гістіоцитарних і дендритних клітин походять з фагоцитів і додаткових клітин, що грають основні ролі в процесингу і представленні антигенів лімфоцитам. Було показано, що виснаження запасу протеасоми в дендритних клітинах змінює їх викликані антигеном реакції (Спараце еї аі., Сапсег Вез. (2006) 66:5461-5468). Таким чином, інший варіант здійснення винаходу включає введення ефективної кількості описаної в даному винаході сполуки або композиції індивіду з новоутворенням з гістіоцитів або дендритних клітин. Новоутворення з гістіоцитів або дендритних клітин включають гістіоцитарну саркому, гістіоцитоз клітин Лангерганса, саркому з клітин Лангерганса, саркому/пухлину з дендритних клітин, що змикаються, і неспецифіковану саркому з дендритних клітин.Neoplasms from histiocytic and dendritic cells originate from phagocytes and additional cells that play the main roles in the processing and presentation of antigens to lymphocytes. It was shown that depleting the proteasome reserve in dendritic cells changes their antigen-induced responses (Sparatse et al., Sapseg Vez. (2006) 66:5461-5468). Thus, another embodiment of the invention includes the administration of an effective amount of the compound or composition described in the present invention to an individual with a tumor of histiocytes or dendritic cells. Neoplasms of histiocytes or dendritic cells include histiocytic sarcoma, Langerhans cell histiocytosis, Langerhans cell sarcoma, dendritic cell sarcoma/tumor, and unspecified dendritic cell sarcoma.

Було показано, що інгібування протеасоми сприятливе для лікування захворювань, при яких проліферує деякий тип клітин, і імунних розладів; таким чином, один варіант здійснення винаходу включає лікування лімфопроліферативних захворювань (ІРО), пов'язаних з первинними імунними розладами (РІО), яке полягає у веденні ефективної кількості описаної сполуки потребуючому цього індивіду. Найпоширенішими клінічними формами імунодефіциту, пов'язаного з підвищеною частотою лімфопроліферативних розладів, включаючи В-клітинні і Т-клітинні новоутворення і лімфоми, є первинні синдроми імунодефіциту й інші первинні імунні розлади, інфекція людським вірусом імунодефіциту (НІМ, ВІЛ), ятрогенне пригнічення імунітету у пацієнтів, що одержали алотрансплантати органа або кісткового мозку, і ятрогенне пригнічення імунітету, пов'язане з лікуванням метотрексатом.Proteasome inhibition has been shown to be beneficial in the treatment of proliferative diseases and immune disorders; thus, one embodiment of the invention includes the treatment of lymphoproliferative diseases (LPDs) associated with primary immune disorders (PIDs), which consists in administering an effective amount of the described compound to an individual in need thereof. The most common clinical forms of immunodeficiency associated with an increased frequency of lymphoproliferative disorders, including B-cell and T-cell neoplasms and lymphomas, are primary immunodeficiency syndromes and other primary immune disorders, infection with the human immunodeficiency virus (HIV, HIV), iatrogenic suppression of immunity in patients who received organ or bone marrow allotransplants, and iatrogenic immunosuppression associated with methotrexate treatment.

Інші РІО, звичайно пов'язані з ЇРО, являють собою, без обмеження, атаксію-телангіектазію (АТ), стиндром Віскотта-Олдріча (М/А5), звичайний варіабельний імунодефіцит (СМІЮ), важкий комбінований імунодефіцит (ЗСІЮ), Х-зчеплений лімфопроліферативний розлад (ХІР), сидром хромосомних поломок Ніймегена (МВ5), синдром гіпер-ІЯМ і аутоїмунний лімфопроліферативний синдром (АГ РБ).Other RIOs commonly associated with IPO include, but are not limited to, ataxia telangiectasia (AT), Wiskott-Aldrich syndrome (M/A5), common variable immunodeficiency (CVID), severe combined immunodeficiency (SCI), X-linked lymphoproliferative disorder (LID), Nijmegen syndrome of chromosomal breaks (MV5), hyper-IAM syndrome and autoimmune lymphoproliferative syndrome (AG RB).

Додаткові варіанти здійснення винаходу стосуються способів впливу на залежну від протеасоми регуляцію онкопротеїнів і способів лікування або інгібування росту злоякісного новоутворення, причому кожен спосіб включає вплив на клітину (іп мімо, наприклад, у індивіда, або іп міго) описаною в даній заявці композицією інгібітору протеасоми. Протеїни, що походять з НРМ-16 і НРМУ-18 Еб, стимулюють АТІФ- і убіхітинзалежну кон'югацію і розпад р53 у неочищених ретикулоцитарних лізатах.Additional variants of the invention relate to methods of influencing the proteasome-dependent regulation of oncoproteins and methods of treating or inhibiting the growth of a malignant neoplasm, and each method includes the effect on a cell (i.p. mimo, for example, in an individual, or i.p. migo) described in this application with the proteasome inhibitor composition. Proteins derived from HRM-16 and NRMU-18 Eb stimulate ATIF- and ubiquitin-dependent conjugation and degradation of p53 in crude reticulocyte lysates.

Було показано, що рецесивний онкоген р53 накопичується при непермісивній температурі в лінії клітин з мутованим термолабільним ЕТ. Підвищені рівні р5ОЗ можуть привести до апоптозу. Приклади протоонкопротеїнів, що розкладаються системою убіхітину, включають с-Мо5, с-Бо5 і с-Уп. У визначених варіантах здійснення винахід стосується способу лікування пов'язаного з р53 апоптозу, який включає введення індивіду ефективної кількості описаної в даному винаході композиції інгібітору протеасоми.It was shown that the recessive oncogene p53 accumulates at a non-permissive temperature in a cell line with mutated thermolabile ET. Increased levels of p5OZ can lead to apoptosis. Examples of proto-oncoproteins degraded by the ubiquitin system include c-Mo5, c-Bo5, and c-Up. In certain embodiments, the invention relates to a method of treating p53-related apoptosis, which includes administering to an individual an effective amount of a proteasome inhibitor composition described in this invention.

Інший аспект винаходу стосується застосування описаних у даній заявці композицій інгібітору протеасоми для лікування нейродегенеративних захворювань і станів, включаючи без обмеження інсульт, ішемічне ушкодження нервової системи, травму нервів (наприклад, струс мозку, травму спинного мозку і травматичне ушкодження нервової системи), розсіяний склероз і інші імуноопосередковані нейропатії (наприклад, синдром Гієна-Барре і його варіанти, гостру рухову аксонну нейропатію, гостру запальну демієлінізуючу полінейропатію і синдром Фішера), комплекс деменції при ВіІЛ-інфекції/СНІДі, аксономію, діабетичну нейропатію, хворобу Паркінсона, хворобуAnother aspect of the invention relates to the use of the proteasome inhibitor compositions described herein for the treatment of neurodegenerative diseases and conditions, including but not limited to stroke, ischemic nerve injury, nerve injury (e.g., concussion, spinal cord injury, and traumatic nerve injury), multiple sclerosis, and other immune-mediated neuropathies (eg, Guillain-Barre syndrome and its variants, acute motor axonal neuropathy, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, and Fisher syndrome), HIV/AIDS dementia complex, axonomia, diabetic neuropathy, Parkinson's disease,

Хантінгтона, розсіяний склероз, бактеріальний, паразитарний, грибковий і вірусний менінгіт, енцефаліт, судинну деменцію, деменцію в результаті множинних інфарктів, деменцію з тільцями Леві, деменцію, пов'язану з ураженням лобної частки мозку, таку як хвороба Піка, субкортикальні деменції (такі як хвороба Хантінгтона або прогресуючий супрануклеарний параліч), синдроми осередкової атрофії кори (такі як первинна афазія), метаболічні-токсичні деменції (такі як хронічний гіпотиреоз або недостатність В12) і деменції, викликані інфекціями (такі як сифіліс або хронічний менінгіт).Huntington's disease, multiple sclerosis, bacterial, parasitic, fungal and viral meningitis, encephalitis, vascular dementia, dementia due to multiple infarcts, dementia with Lewy bodies, dementia associated with frontal lobe lesions such as Pick's disease, subcortical dementias (such such as Huntington's disease or progressive supranuclear palsy), focal cortical atrophy syndromes (such as primary aphasia), metabolic-toxic dementias (such as chronic hypothyroidism or B12 deficiency), and dementias caused by infections (such as syphilis or chronic meningitis).

Хвороба Альцгеймера характеризується позаклітинними відкладеннями В-амілоїдного білка (В-АР) у сенільних бляшках і судинах мозку. В-АР являє собою пептидний фрагмент із 39-42 амінокислот, що походять з попередника амілоїдного білка (АРР). Відомі щонайменше три ізоформи АРР (695, 751 і 770 амінокислот). Альтернативний сплайсинг мРНК генерує ізоформи; нормальний процесинг впливає на частину послідовності ВД-АР, за допомогою цього запобігаючи генеруванню В-АР. Вважається, що аномальний процесинг білка протеасомою додає внесок у численність В-АР у мозку при хворобіAlzheimer's disease is characterized by extracellular deposits of B-amyloid protein (B-AR) in senile plaques and brain vessels. B-AP is a peptide fragment of 39-42 amino acids derived from the precursor of amyloid protein (APP). At least three APP isoforms (695, 751 and 770 amino acids) are known. Alternative mRNA splicing generates isoforms; normal processing affects part of the VD-AR sequence, thereby preventing the generation of B-AR. Abnormal protein processing by the proteasome is thought to contribute to the abundance of B-ARs in the brain in disease

Альцгеймера. Фермент процесингу АРР у щурів містить приблизно 10 різних субодиниць (22-32 кДа).Alzheimer's The APP processing enzyme in rats contains approximately 10 different subunits (22-32 kDa).

Субодиниця 25 кДа має М-кінцеву послідовність Х-Сс1Іп-Авп-Рго-Меї-х-ТНг-Стпу- Тиг-Зег, яка ідентична р- субодиниці людської мультикаталітичної протеази (Коїіїта, 5. еї аїІ.,, Ред. Еиг. Віоспет. Зос, (1992) 304:57-60). Фермент процесингу АРР розщеплює в зв'язку СіІп'»-І ув!б: у присутності іона кальцію, фермент також розщеплює в зв'язку Меї"--Авр' і зв'язку А5р!--АІа?г для вивільнення позаклітинного домену В-АР.The 25 kDa subunit has the M-terminal sequence X-Cs1Ip-Avp-Rgo-Mei-x-TNg-Stpu-Tyg-Zeg, which is identical to the p-subunit of the human multicatalytic protease (Koiiita, 5. ei aiI.,, Ed. Eig. Viospet. Zos, (1992) 304:57-60). The APP processing enzyme cleaves the SiP'-I uv!b bond: in the presence of a calcium ion, the enzyme also cleaves the Mei"--Avr' bond and the A5p!--AIa?g bond to release the extracellular domain In AR.

Тому, один аспект винаходу стосується способу лікування хвороби Альцгеймера, який включає введення індивіду ефективної кількості описаної в даній заявці сполуки або композиції інгібітору протеасоми. Таке лікування включає зниження швидкості процесингу В-АР, зниження швидкості утворення бляшки В-АР, зниження швидкості генерування ВД-АР і зменшення клінічних ознак хворобиTherefore, one aspect of the invention relates to a method of treating Alzheimer's disease, which comprises administering to an individual an effective amount of a proteasome inhibitor compound or composition described herein. Such treatment includes reducing the rate of B-AR processing, reducing the rate of B-AR plaque formation, reducing the rate of generating VD-AR and reducing the clinical signs of the disease

Альцгеймера.Alzheimer's

Фіброз являє собою надлишкове і стійке утворення фіброзної сполучної тканини, що виникає в результаті гіперпроліферативного росту фібробластів і пов'язаний з активацією шляху передачі сигналів ТОЕ-ВД. Фіброз включає екстенсивне відкладення позаклітинної матриці і може відбуватися по суті усередині будь-якої тканини або по декількох різних тканинах. Звичайно, рівень білка внутрішньоклітинної передачі сигналів (Зта(й), що активує транскрипцію генів-мішеней після стимуляції ТОЕ-В, регулюється активністю протеасоми (Хи еї аї!., 2000). Однак прискорена деградація компонентів передачі сигналів ТОЕ-Д спостерігалася при фібротичних станах, таких як муковісцидоз, ін'єкційний фіброз, ендоміокардіальний фіброз, ідіопатичний легеневий фіброз, мієлофіброз, заочеревинний фіброз, прогресуючий масивний фіброз, нефрогенний системний фіброз. Інші стани, що часто пов'язані з фіброзом, включають цироз, дифузне паренхіматозне легеневе захворювання, синдром болю після вазектомії, туберкульоз, серпоподібноклітинну анемію і ревматоїдний артрит.Fibrosis is an excessive and persistent formation of fibrous connective tissue that occurs as a result of hyperproliferative growth of fibroblasts and is associated with the activation of the TOE-VD signaling pathway. Fibrosis involves extensive deposition of extracellular matrix and can occur essentially within any tissue or across several different tissues. Of course, the level of intracellular signaling protein (Zta(y), which activates the transcription of target genes after TOE-B stimulation, is regulated by the activity of the proteasome (Khi ei ai!., 2000). However, accelerated degradation of TOE-D signaling components was observed in fibrotic conditions such as cystic fibrosis, injection fibrosis, endomyocardial fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, progressive massive fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis. Other conditions often associated with fibrosis include cirrhosis, diffuse parenchymal lung disease, pain syndrome after vasectomy, tuberculosis, sickle cell anemia and rheumatoid arthritis.

Один варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування фібротичного або пов'язаного з фібротичним стану, який включає введення ефективної кількості описаної в даному винаході композиції потребуючому такого лікування індивіду.One embodiment of the invention is a method of treating a fibrotic or fibrotic-related condition, which includes the administration of an effective amount of the composition described in this invention to an individual in need of such treatment.

Лікуванню постраждалих від опіків часто перешкоджає фіброз. Таким чином, у визначених варіантах здійснення винахід стосується місцевого або системного введення обговорюваного інгібітору для лікування опіків. Закриття ран після хірургічних втручань часто пов'язане з утворенням деформуючих рубців, яке може бути попереджене інгібуванням фіброзу. Таким чином, у визначених варіантах здійснення винахід стосується способу запобігання або зменшення деформуючого рубцювання.Treatment of burn victims is often hindered by fibrosis. Thus, in certain embodiments, the invention relates to local or systemic administration of the subject inhibitor for the treatment of burns. Closure of wounds after surgical interventions is often associated with the formation of deforming scars, which can be prevented by inhibition of fibrosis. Thus, in certain embodiments, the invention relates to a method of preventing or reducing deforming scarring.

Вважається, що надлишкова продукція індукованих ліпополісахаридом (І РБ) цитокінів, таких якIt is believed that overproduction of lipopolysaccharide (LPS)-induced cytokines such as

ТМЕа є центральним механізмом у процесах, пов'язаних із септичним шоком. Крім того, у цілому прийнято вважати, що першою стадією в активації клітин ГР5 є зв'язування І РБ5 зі специфічними рецепторами мембрани. а- і ВД-субодиниці комплексу протеасоми 205 були ідентифіковані як білки, що зв'язують І/Р5, свідчачи про те, що викликана ГР5 трансдукція сигналів може бути важливою терапевтичною мішенню при лікуванні або запобіганні сепсису (О!цгезпї, М. еї аї., У. Іттип. (2003) 171: 1515-1525). Тому, у визначених варіантах здійснення композиція інгібітору протеасоми може застосовуватися для інгібування ТМЕса для запобігання і/або лікування септичного шоку.TMEa is a central mechanism in the processes associated with septic shock. In addition, it is generally accepted that the first stage in the activation of GR5 cells is the binding of I RB5 to specific membrane receptors. α- and VD-subunits of the proteasome complex 205 have been identified as I/P5-binding proteins, suggesting that GR5-induced signal transduction may be an important therapeutic target in the treatment or prevention of sepsis (O!tsgezpi, M. ei ai ., U. Ittip (2003) 171: 1515-1525). Therefore, in certain embodiments, the proteasome inhibitor composition can be used to inhibit TMEs to prevent and/or treat septic shock.

Ішемія і реперфузійне ушкодження приводять до гіпоксії, стану, при якому є дефіцит кисню, що досягає тканин організму. Цей стан викликає збільшений розпад Ік-Ва, за допомогою цього, приводячи до активації МЕ-КВ (Коопд еї аїІ., 1994). Було продемонстровано, що тяжкість пошкодження в результаті гіпоксії може бути зменшена введенням інгібітору протеасоми (бао еї аї., 2000; Вао еї аї., 2001; Рує еї аї., 2003). Тому, визначені варіанти здійснення винаходу стосуються способу лікування ішемічного стану або реперфузійного пошкодження, який включає введення потребуючому такого лікування індивіду ефективної кількості описаної в даному винаході сполуки інгібітору протеасоми.Ischemia and reperfusion injury lead to hypoxia, a condition in which there is a shortage of oxygen reaching body tissues. This condition causes an increased decay of Ik-Va, with the help of this, leading to the activation of ME-KV (Koopd ei aiI., 1994). It has been demonstrated that the severity of hypoxia damage can be reduced by administration of a proteasome inhibitor (Bao et al., 2000; Bao et al., 2001; Ruye et al., 2003). Therefore, certain embodiments of the invention relate to a method of treating an ischemic condition or reperfusion injury, which includes administering to an individual in need of such treatment an effective amount of the proteasome inhibitor compound described in this invention.

Приклади таких станів або пошкоджень включають, без обмеження, гострий коронарний синдром (уразливі бляшки), артеріальне оклюзійне захворювання (оклюзії серцевих, периферичних артерій і інших судин), атеросклероз (коронарний склероз, ураження коронарних артерій), інфаркти, серцеву недостатність, панкреатит, гіпертрофію міокарда, стеноз і рестеноз.Examples of such conditions or damage include, without limitation, acute coronary syndrome (vulnerable plaques), arterial occlusive disease (occlusions of the heart, peripheral arteries and other vessels), atherosclerosis (coronary sclerosis, lesions of the coronary arteries), heart attacks, heart failure, pancreatitis, hypertrophy myocardium, stenosis and restenosis.

МЕ-КВ також специфічно зв'язується з ВІЛ-енхансером/промотором. У порівнянні з Меї тас239,ME-KV also specifically binds to the HIV enhancer/promoter. Compared to Mei tas239,

ВІЛ-регуляторний білок Меї ррі14 відрізняється двома амінокислотами в області, що регулює зв'язування протеїнкінази. Вважається, що протеїнкіназа передає сигнали фосфорилування ІКкКВ, запускаючи розпад ІКВ по шляху убіхітину-протеасоми. Після розпаду, МЕ-КВ вивільняється в ядро, таким чином, підсилюючи транскрипцію ВІЛ (Сопеп, 9., зЗсіепсе, (1995) 267:960). У визначених варіантах здійснення винахід стосується способу інгібування або зменшення ВІЛ-інфекції у індивіда або способу зниження рівня експресії вірусного гена, причому кожен спосіб включає введення індивіду ефективної кількості описаної в даній заявці сполуки або композиції інгібітору протеасоми.The HIV-regulatory protein Mei rri14 differs by two amino acids in the region that regulates protein kinase binding. It is believed that the protein kinase transmits the phosphorylation signals of IKkV, triggering the degradation of IKV through the ubiquitin-proteasome pathway. After decay, ME-KV is released into the nucleus, thus enhancing HIV transcription (Sopep, 9., zZsiepse, (1995) 267:960). In certain embodiments, the invention relates to a method of inhibiting or reducing HIV infection in an individual or a method of reducing the level of viral gene expression, and each method includes administering to the individual an effective amount of the proteasome inhibitor compound or composition described in this application.

Вірусні інфекції додають внесок у патологію багатьох захворювань. Серцеві стани, такі як поточний міокардит і дилатаційна кардіоміопатія, були пов'язані з коксаківірусом В3. У порівняльному цільногеномному мікрочиповому аналізі інфікованих мишачих сердець, специфічні протеасомні субодиниці були рівномірно стимульовані в серцях мишей, у яких розвився хронічний міокардит (5лаіау єї а Ат У Раїйо! 168:11542-52, 2006). Деякі віруси використовують убіхітин-протеасомну систему на стадії входження вірусу, де вірус вивільняється з ендосоми в цитозоль. Вірус гепатиту мишей (МНМУ) належить до сімейства Согопамігідає, що також включає коронавірус важкого гострого респіраторного синдрому (ЗАКБ). Ми Її І аїі (9) МігоЇ 79:644-648, 2005) продемонстрували, що обробка інфікованих МНМ клітин інгібітором протеасоми привела до зменшення вірусної реплікації, що корелюється зі зниженим вірусним титром, у порівнянні з титром необроблених клітин. Вірус гепатитуViral infections contribute to the pathology of many diseases. Heart conditions such as ongoing myocarditis and dilated cardiomyopathy have been associated with coxsackievirus B3. In a comparative whole-genome microarray analysis of infected mouse hearts, specific proteasome subunits were uniformly stimulated in the hearts of mice that developed chronic myocarditis (5laiau eyi a At U Raiyo! 168:11542-52, 2006). Some viruses use the ubiquitin-proteasome system at the stage of viral entry, where the virus is released from the endosome into the cytosol. Murine hepatitis virus (MUHV) belongs to the Sogopamygidae family, which also includes severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus. We et al. (9) MigoY 79:644-648, 2005) demonstrated that treatment of MNM-infected cells with a proteasome inhibitor resulted in decreased viral replication, which correlated with a reduced viral titer, compared to the titer of untreated cells. Hepatitis virus

В людини (НВУ/), член сімейства вірусів Нерадпамігідає, аналогічним чином для розмноження вимагає вірусно кодованих оболонкових білків. Інгібування шляху розпаду протеасоми викликає значне зниження кількості секретованих оболонкових білків (бЗітвзек еї аї., / Міо! 79:12914-12920, 2005). На доповнення до НВУ, інші віруси гепатиту (А, С, О і Е) можуть також використовувати шлях розпаду убіхіну-'протеасоми для секреції, морфогенезу і патогенезу. Відповідно, у визначених варіантах здійснення винахід стосується способу лікування вірусної інфекції, такої як БАКЗ або гепатит А, В, С, р і Е, який включає контактування клітини з (або введення індивіду) ефективною кількістю описаної в даному винаході сполуки або композиції.In humans (NVU/), a member of the Neradpamigidae family of viruses, similarly requires virally encoded envelope proteins for reproduction. Inhibition of the proteasome degradation pathway causes a significant decrease in the number of secreted membrane proteins (bZitvzek ei ai., / Myo! 79:12914-12920, 2005). In addition to HBV, other hepatitis viruses (A, C, O and E) can also use the ubiquin-proteasome degradation pathway for secretion, morphogenesis and pathogenesis. Accordingly, in certain embodiments, the invention relates to a method of treating a viral infection, such as BAS or hepatitis A, B, C, p, and E, which involves contacting a cell with (or administering to an individual) an effective amount of a compound or composition described herein.

У визначених варіантах здійснення описана композиція може застосовуватися для лікування паразитарної інфекції, такої як інфекції, викликаної протозойними паразитами. Вважається, що протеасома зазначених паразитів бере участь у першу чергу в таких видах клітинної активності як диференціація і реплікація (Радат еї аї., Тгепаб5 Рагавзйої. 2003, 19(23: 55-59). Крім того, було показано, що види ентамеби втрачають здатність інцистації при впливі інгібіторів протеасоми (Соплаїез еї аї!., Агсп. Мей. Кев. 1997, 28, рес Мо 139-140). У таких визначених варіантах здійснення протоколи введення для композицій інгібітору протеасоми використовуються для лікування паразитарних інфекцій у людей, викликаних протозойним паразитом, вибраним з видів Ріазтоаічт (включаючи Р. ТаІсірагит, Р. мімах, Р. Маїагіає і Р. омаіе, що викликають малярію), видів Тгурапозхота (включаючи Т. сги7і, що викликає хворобу Чагаса, і Т. Вгисеі, що викликає африканську сонну хворобу), видів ІГеізхптапіа (включаючи /. аталопевів, |. допомапі, Ї.. іптапішт, Г. техісапа, і т. д.),In certain embodiments, the described composition can be used to treat a parasitic infection, such as an infection caused by protozoan parasites. It is believed that the proteasome of these parasites is primarily involved in such types of cellular activity as differentiation and replication (Radat ei ai., Tgepab5 Ragavzjoi. 2003, 19(23: 55-59). In addition, it was shown that Entamoeba species lose encystment ability under the influence of proteasome inhibitors (Soplaiez ei ai!., Agsp. Mei. Kev. 1997, 28, res Mo 139-140).In such specified embodiments, administration protocols for proteasome inhibitor compositions are used to treat parasitic infections in humans caused by a protozoan parasite selected from Riaztoaicht species (including R. TaIsiragit, R. mimah, R. Maiagiae and R. omaie, which cause malaria), Tgurapozhota species (including T. sgy7i, which causes Chagas disease, and T. Vgysei, which causes African sleeping sickness), IGeizhptapia species (including /. atalopev, |. dopomapi, Y.. iptapisht, G. tehisapa, etc.),

Рпештосузвіїв сагіпії (найпростіше, яке, як відомо, викликає пневмонію у пацієнтів зі СНІДом і іншими видами пригнічення імунітету), Тохоріаєта допаї, Епіатоеба Ппізіоїуїса, Епіатоеба іпмадепз і СіагаіаRpesthosuzvia sagipii (the most common protozoa known to cause pneumonia in patients with AIDS and other immunosuppression), Tochoriaeta dopai, Epiatoeba ppiziouis, Epiatoeba ipmadepz and Siagaia

Іатбійа. У визначених варіантах здійснення описані композиції інгібітору протеасоми використовуються для лікування паразитарних інфекцій у тварин і худоби, викликаних найпростішими паразитами, вибраними з Ріазтодіцшт Пегтапі, видів Стуріоб5рогіаіїшт, Еспіпососсиб5 дгапийо5ив5, Еїтегіа їепеПа,Iatbia. In certain embodiments, the described proteasome inhibitor compositions are used for the treatment of parasitic infections in animals and livestock caused by protozoan parasites selected from Riaztoditschst Pegtapi, Sturiob5rogiaiisht species, Espiposossib5 dgapiyo5iv5, Eitegia eepePa,

Загсосузії5 пепйгопа і Меигозрога сгазза. Інші сполуки, що діють як інгібітори протеасоми при лікуванні паразитарних захворювань, описані в документі УМО 98/10779, який повністю включений у даний опис шляхом посилання.Zagsosuzii5 pepygopa and Meigozroga sgazza. Other compounds that act as proteasome inhibitors in the treatment of parasitic diseases are described in UMO 98/10779, which is fully incorporated herein by reference.

У визначених варіантах здійснення композиції інгібітору протеасоми інгібують активність протеасоми у паразита без витягання з еритроцитів і лейкоцитів. У таких визначених варіантах здійснення довгий період напіврозпаду в клітинах крові може забезпечити тривалий захист відносно терапії проти рецидивуючого впливу паразитів. У визначених варіантах здійснення композиції інгібітору протеасоми можуть забезпечити тривалий захист відносно хіміопрофілактики проти майбутньої інфекції.In certain embodiments, the proteasome inhibitor composition inhibits proteasome activity in the parasite without extracting it from erythrocytes and leukocytes. In such defined embodiments, a long half-life in blood cells can provide long-lasting protection against therapy against recurrent parasite infestation. In certain embodiments, proteasome inhibitor compositions can provide long-lasting chemoprophylaxis protection against future infection.

Прокаріоти мають еквівалент еукаріотній частинці протеасоми 205. Хоча субодинична композиція частинки прокаріоту 205 простіше, ніж субодинична композиція еукаріотів, вона здатна гідролізувати пептидні зв'язки аналогічним чином. Наприклад, нуклеофільна атака на опептидний зв'язок відбувається через залишок треоніну на М-кінці В-субодиниць. Таким чином, один варіант здійснення даного винаходу стосується способу лікування прокаріотних інфекцій, який включає введення індивіду ефективної кількості описаної у даному винаході сполуки або композиції. Прокаріотні інфекції можуть включати захворювання, викликані або мікобактріями (такими як туберкульоз, проказа або виразкаProkaryotes have the equivalent of the eukaryotic proteasome particle 205. Although the subunit composition of the prokaryotic particle 205 is simpler than that of eukaryotes, it is capable of hydrolyzing peptide bonds in a similar manner. For example, a nucleophilic attack on a peptide bond occurs through a threonine residue at the M-end of B-subunits. Thus, one embodiment of the present invention relates to a method of treating prokaryotic infections that includes administering to an individual an effective amount of a compound or composition described herein. Prokaryotic infections may include diseases caused by either mycobacteria (such as tuberculosis, leprosy, or ulcer

Бурулі), або архебактеріями.Buruli), or archaebacteria.

Було також продемонстровано, що інгібітори, які зв'язуються з протеасомою 205, стимулюють формування кісткової тканини в органних культурах кісток. Крім того, коли такі інгібітори вводилися системно мишам, визначені інгібітори протеасоми збільшували об'єм кісток і швидкість утворення кісткової тканини більше ніж на 70 95 (Саттей, І. В. єї аї., у. Сіїп. Іпмеві. (2003) 111: 1771-1782), свідчачи про те, що убіхітин-протеасомний механізм регулює диференціацію остеобластів і формування кісткової тканини. Тому, описана сполука або композиція інгібітору протеасоми може використовуватися при лікуванні і/або профілактиці захворювань, пов'язаних із втратою кісткової тканини, таких як остеопороз.Inhibitors that bind to the proteasome 205 have also been shown to stimulate bone formation in organ bone cultures. In addition, when such inhibitors were administered systemically to mice, the identified proteasome inhibitors increased bone volume and bone formation rate by more than 70 95 (Satei, I.V. Yei Ai., U. Siip. Ipmevi. (2003) 111: 1771-1782), indicating that the ubiquitin-proteasome mechanism regulates the differentiation of osteoblasts and the formation of bone tissue. Therefore, the described compound or proteasome inhibitor composition can be used in the treatment and/or prevention of diseases associated with bone loss, such as osteoporosis.

Таким чином, у визначених варіантах здійснення винахід стосується способу лікування захворювання або стану, вибраного з онкологічного захворювання, аутоїмунного захворювання, стану, пов'язаного з трансплантатом, нейродегенеративного захворювання, стану, пов'язаного з фіброзом, станів, пов'язаних з ішемією, інфекції (вірусної, паразитарної або прокаріотичної) і захворювань, пов'язаних із втратою кісткової тканини, який включає введення описаної у даній заявці сполуки або композиції.Thus, in certain embodiments, the invention relates to a method of treating a disease or condition selected from an oncological disease, an autoimmune disease, a transplant-related condition, a neurodegenerative disease, a fibrosis-related condition, an ischemia-related condition, infection (viral, parasitic or prokaryotic) and diseases associated with the loss of bone tissue, which includes the introduction of the compound or composition described in this application.

Введення кристалічних трипептидних епоксикетонівIntroduction of crystalline tripeptide epoxy ketones

Сполуки, одержані, як описано в даній заявці, можуть вводитися в різних формах, залежно від підлягаючого лікуванню розладу і віку, стану і маси тіла пацієнта, як добре відомо в даній галузі.The compounds obtained as described in this application can be administered in various forms, depending on the disorder to be treated and the age, condition and body weight of the patient, as is well known in the art.

Наприклад, коли сполуки буде потрібно вводити перорально, вони можуть знаходитися у вигляді таблетки, капсули, гранули, порошку або сиропу; або для парентерального введення, вони можуть знаходитися у вигляді розчинів для ін'єкцій (внутрішньовенних, внутрішньом'язових або підшкірних), препаратів для краплинної інфузії або супозиторіїв. Для введення через слизову оболонку очей, сполуки можуть знаходитися у вигляді очних крапель або очних мазей. Зазначені препаративні форми можуть бути одержані звичайними засобами і, при бажанні, активний інгредієнт може змішуватися з будь-якою звичайною добавкою або ексципієнтом, таким як зв'язувальний агент, розпушувач, мастильна речовина, коригент, солюбілізуючий агент, суспендуючий агент, емульгуючий агент, агент покриття, циклодекстрин і/або буфер. Хоча дозування буде варіюватися залежно від симптомів, віку і маси тіла пацієнта, природи і тяжкості розладу, що підлягає лікуванню або профілактиці, шляху введення і форми лікарського засобу; у цілому, рекомендована добова доза складає від 0,01 до 2000 мг сполуки для дорослого пацієнта-людини і її можна вводити однією дозою або дробовими дозами.For example, when the compounds are to be administered orally, they may be in the form of a tablet, capsule, granule, powder or syrup; or for parenteral administration, they can be in the form of solutions for injections (intravenous, intramuscular or subcutaneous), preparations for drip infusion or suppositories. For intraocular administration, the compounds may be in the form of eye drops or eye ointments. Said formulations may be prepared by conventional means and, if desired, the active ingredient may be mixed with any conventional additive or excipient, such as a binding agent, disintegrant, lubricant, corrector, solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, coating, cyclodextrin and/or buffer. Although the dosage will vary depending on the symptoms, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disorder to be treated or prevented, the route of administration and the form of the drug; in general, the recommended daily dose is from 0.01 to 2000 mg of the compound for an adult human patient and can be administered as a single dose or in divided doses.

Кількість активного інгредієнта, що може комбінуватися з матеріалом носія для одержання однієї лікарської форми, у цілому складає кількість сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект.The amount of the active ingredient that can be combined with the carrier material to produce one dosage form is generally the amount of the compound that provides the therapeutic effect.

Точний час введення і/або кількість композиції, що дасть найбільш ефективні результати з погляду ефективності лікування у даного пацієнта, буде залежати від активності, фармакокінетики і біодоступності конкретної сполуки, фізіологічного стану пацієнта (включаючи вік, стать, тип і стадію захворювання, загальний фізичний стан, реактивність на дане дозування і тип медикаментозної терапії), шляху введення і т. д. Однак зазначені вище рекомендації можуть використовуватися як основа для ретельного підбору лікування, наприклад, визначення оптимального часу введення і/або кількості, що вводиться, які будуть вимагати не більше ніж звичайного експериментування, що складається з моніторингу індивіда і підбору дозування і/або часу введення.The exact time of administration and/or the amount of the composition that will give the most effective results in terms of the effectiveness of the treatment in a given patient will depend on the activity, pharmacokinetics and bioavailability of a particular compound, the physiological state of the patient (including age, sex, type and stage of the disease, general physical condition , reactivity to a given dosage and type of drug therapy), route of administration, etc. However, the above recommendations can be used as a basis for careful selection of treatment, for example, determining the optimal time of administration and/or the amount to be administered, which will require no more than conventional experimentation consisting of monitoring the individual and selecting the dosage and/or time of administration.

Фраза "фармацевтично прийнятні" використовується в даному описі для позначення тих лігандів, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, у межах обсягу здорового медичного судження,The phrase "pharmaceutically acceptable" is used herein to refer to those ligands, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment,

придатні для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надлишкової токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, відповідно до доцільного співвідношення користь/ризик.suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reaction or other problem or complication, according to a reasonable benefit/risk ratio.

Використовувана в даному винаході фраза "фармацевтично прийнятний носій" означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або наповнювач, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулюючий матеріал. Кожен носій повинний бути "прийнятним" у розумінні сумісності з іншими інгредієнтами препаративної форми і нешкідливим для пацієнта. Деякі приклади матеріалів, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і заміщений і незаміщений В-циклодекстрин; (3) целюлозу і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза й ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, олія насіння бавовни, олія сафлору, кунжутна олія, маслинова олія, кукурудзяна олія й олія соєвих бобів; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) забуферювальні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) безпірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини; і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних препаративних формах. У визначених варіантах здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом є не пірогенними, тобто не викликають значних підвищень температури при введенні пацієнту.As used herein, the phrase "pharmaceutically acceptable carrier" means a pharmaceutically acceptable material, composition, or excipient, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, diluent, or encapsulating material. Each carrier must be "acceptable" in the sense of compatibility with other ingredients of the formulation and harmless to the patient. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches such as corn starch, potato starch, and substituted and unsubstituted β-cyclodextrin; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (b) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic excipients used in pharmaceutical formulations. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions of the present invention are non-pyrogenic, that is, they do not cause significant temperature increases when administered to a patient.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичних адитивних солей неорганічних і органічних кислот інгібітору(ів). Зазначені солі можуть бути одержані іп 5йи під час кінцевого виділення й очищення інгібітору(ів) або окремою взаємодією очищеного інгібітору(ів) у його формі вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою і виділенням утвореної таким чином солі. Репрезентативні солі включають гідроброміди, гідрохлориди, сульфати, бісульфати, фосфати, нітрати, ацетати, валерати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, бензоати, лактати, фосфати, тозилати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, тартрати, нафтилати, мезилати, глюкогептонати, лактобіонати, лаурилсульфонати і солі амінокислот, і тому подібні (див., наприклад,The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to relatively non-toxic addition salts of inorganic and organic acids of the inhibitor(s). These salts can be obtained separately during the final isolation and purification of the inhibitor(s) or by separate interaction of the purified inhibitor(s) in its free base form with a suitable organic or inorganic acid and isolation of the salt thus formed. Representative salts include hydrobromides, hydrochlorides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, valerates, oleates, palmitates, stearates, laurates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, naphthylates, mesylates, glucoheptonates , lactobionates, lauryl sulfonates and salts of amino acids, and the like (see, for example,

Вегаоє вї а). (1977) "Рпаттасецйісаї! Зав", У. Рнапт. осі. 66: 1-19).Vegaoe vie a). (1977) "Rpattasetsyisai! Zav", U. Rnapt. axis 66: 1-19).

В інших випадках, інгібітори, що можуть використовуватися в способах за даним винаходом, можуть містити одну або більше кислотних функціональних груп і, таким чином, здатні утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у даних випадках стосується відносно нетоксичних адитивних солей неорганічних і органічних основ інгібітору(ів). Ці солі можуть бути аналогічним чином одержані іп 5йи під час кінцевого виділення й очищення інгібітору(ів) або окремою взаємодією очищеного інгібітору(ів) у формі його вільної кислоти з придатним основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу з аміаком або з фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Репрезентативні лужні і лужноземельні солі включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію й алюмінію і тому подібні. Репрезентативні органічні аміни, використовувані для утворення основних адитивних солей, включають етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин і тому подібні (див., наприклад, наведене вище посилання Вегде еї аї.).In other cases, the inhibitors that can be used in the methods of the present invention can contain one or more acidic functional groups and, thus, are capable of forming pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable bases. The term "pharmaceutically acceptable salts" in these cases refers to relatively non-toxic additive salts of the inorganic and organic bases of the inhibitor(s). These salts may similarly be prepared during the final isolation and purification of the inhibitor(s) or by separate interaction of the purified inhibitor(s) in its free acid form with a suitable base such as the hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation with ammonia or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary or tertiary amine. Representative alkali and alkaline earth salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts and the like. Representative organic amines used to form basic addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, and the like (see, for example, Wegde et al., supra).

Змочувальні агенти, емульгатори і мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвні агенти, речовини, що сприяють вивільненню, покривні речовини, підсолоджувачі, ароматизуючі й одоруючі речовини, консерванти й антиоксиданти можуть також бути присутніми у композиціях.Wetting agents, emulsifiers and lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring and deodorizing agents, preservatives and antioxidants may also be present in the compositions.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) розчинні у воді антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїн гідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і тому подібні; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа- токоферол і тому подібні; і (3) агенти, що утворюють хелати іонів металів, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і тому подібні.Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and the like; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, and the like; and (3) metal ion chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EOTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, and the like.

Препаративні форми, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді капсул, облаток, пігулок, таблеток, коржів (з використанням ароматизованої основи, звичайно сахарози і акації або трагаканту), порошків, гранул або розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді емульсії масло-у-воді або вода-в-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної матриці, такої як желатин і гліцерин або сахароза й акація) іМабо у вигляді полоскань для ротової порожнини і тому подібних, причому кожна форма містить задану кількість інгібітору (інгібіторів) як активного інгредієнта. Композиція може також вводитися у вигляді болюсу або пасти різної консистенції.Dosage forms suitable for oral administration may be presented as capsules, wafers, pills, tablets, cakes (using a flavored base, usually sucrose and acacia or tragacanth), powders, granules, or a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or in the form of an oil-in-water or water-in-oil emulsion, or in the form of an elixir or syrup, or in the form of lozenges (using an inert matrix such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia) and Mabo in the form of mouthwashes and the like, and each form contains a given amount of inhibitor(s) as an active ingredient. The composition can also be administered in the form of a bolus or paste of various consistencies.

У твердих лікарських формах для перорального введення (капсулах, таблетках, пігулках, драже,In solid dosage forms for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees,

порошках, гранулах і тому подібних) активний інгредієнт може бути змішаний з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або одним з наступних: (1) наповнювачів або збільшувачів об'єму, таких як крохмалі, циклодекстрини, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кремнієва кислота; (2) зв'язувальних речовин, таких як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або акація; (3) зволожувачів, таких як гліцерин; (4) розпушувачів, таких як агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль картоплі або тапіоки, альгінова кислота, певні саліцилати і карбонат натрію; (5) агентів, що затримують розчинення, такі як парафін; (б) прискорювачів всмоктування, таких як сполуки четвертинного амонію; (7) змочувальних агентів, таких як, наприклад, ацетиловий спирт і гліцеролу моностеарат; (8) абсорбентів, таких як каолінова і бентонітова глина; (9) мастильних речовин, таких як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; і (10) барвних агентів. У випадку капсул, таблеток і пігулок, фармацевтичні композиції можуть також містити забуферювальні агенти. Тверді композиції аналогічного типу можуть також використовуватися як наповнювачі у м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів як лактоза або молочні цукри, а також полієтиленгліколі з високою молекулярною масою і тому подібні. У визначених варіантах здійснення кристалічний трипептидний епоксикетон вводиться ссавцю у вигляді капсули. В іншому варіанті здійснення кристалічний трипептидний епоксикетон являє собою сполуку формули (І). У більш переважному варіанті здійснення кристалічний трипептидний епоксикетон являє собою сполуку формули (ІЇ).powders, granules and the like) the active ingredient may be mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or one of the following: (1) fillers or bulking agents such as starches, cyclodextrins, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or acacia; (3) humectants such as glycerin; (4) leavening agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain salicylates, and sodium carbonate; (5) dissolution retarding agents such as paraffin; (b) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and their mixtures; and (10) coloring agents. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. In certain embodiments, the crystalline tripeptide epoxyketone is administered to the mammal in the form of a capsule. In another embodiment, the crystalline tripeptide epoxyketone is a compound of formula (I). In a more preferred embodiment, the crystalline tripeptide epoxyketone is a compound of formula (II).

Таблетка може бути одержана пресуванням або формуванням, можливо, з одним або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані з використанням зв'язувальної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), мастильної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, гліколяту крохмалю натрію або поперечнозшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активного або диспергуючого агента. Формовані таблетки можуть бути одержані формуванням у придатній машині суміші порошкоподібного інгібітору (інгібіторів), змоченого інертним рідким розріджувачем.The tablet may be obtained by compression or molding, possibly with one or more additional ingredients. Compressed tablets may be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), a surfactant, or a dispersing agent. Molded tablets may be obtained by molding in a suitable machine a mixture of powdered inhibitor(s) moistened with an inert liquid diluent.

На таблетках і інших твердих лікарських формах, таких як драже, капсули, пігулки і гранули, можлива наявність насічки або вони можуть бути одержані з покриттями й оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, добре відомі в галузі одержання фармацевтичних препаративних форм. Вони можуть також складатися так, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься в них, використовуючи, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу в різних пропорціях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інші полімерні матриці, ліпосоми і/або мікросфери. Вони можуть стерилізуватися, наприклад, фільтрацією через затримуючий бактерії фільтр або включенням стерилізуючих агентів у формі стерильного ін'єктованого середовища безпосередньо перед застосуванням. Можливий також вміст у зазначених композиціях контрастуючих агентів, і вони можуть також мати композицію, що вивільняє тільки активний інгредієнт (інгредієнти) або, переважно, у визначеній частині шлунково-кишкового тракту, можливо, відстроченим чином. Приклади композицій для заливання, що можуть використовуватися, включають полімерні речовини і воски. Активний інгредієнт може бути також представлений у мікроінкапсульованій формі, якщо доцільно, з одним або більше з описаних вище ексципієнтів.Tablets and other solid dosage forms such as dragees, capsules, pills and granules may be scored or may be provided with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical formulation. They can also be formulated to provide a slow or controlled release of the active ingredient contained therein, using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in different proportions to provide the desired release profile, other polymeric matrices, liposomes and/or microspheres. They can be sterilized, for example, by filtering through a bacteria-retaining filter or by including sterilizing agents in the form of a sterile injected medium immediately before use. It is also possible to contain contrast agents in said compositions, and they may also have a composition that releases only the active ingredient(s) or, preferably, in a specific part of the gastrointestinal tract, possibly in a delayed manner. Examples of potting compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient may also be presented in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients described above.

Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На доповнення до активного інгредієнта, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, олію насіння бавовни, олію земляного горіха, кукурудзяну олію, зародкову олію, маслинову олію, касторову олію і кунжутну олію), гліцерол, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот сорбітану і їх суміші.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (including cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols, and sorbitan fatty acid esters and their mixtures.

Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, одоранти і консерванти.In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavors, colors, odorants, and preservatives.

Суспензії, на доповнення до активного інгредієнта (інгредієнтів), можуть містити суспендуючі агенти, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбітол і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші.Suspensions, in addition to the active ingredient(s), may contain suspending agents, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and their mixtures.

Препаративні форми для ректального або вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторія, який може бути одержаний змішуванням одного або більше інгібіторів з одним або більше придатними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, тому, розплавляється в прямій кишці або порожнині піхви і вивільняє активний агент.Formulations for rectal or vaginal administration may be in the form of a suppository, which may be prepared by mixing one or more inhibitors with one or more suitable non-irritating excipients or carriers, including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax, or salicylate, which is solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melts in the rectum or vaginal cavity and releases the active agent.

Препаративні форми, придатні для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні препаративні форми, що містять такі носії, які доцільні, як відомо в даній галузі.Formulations suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or aerosol formulations containing such carriers as are appropriate in the art.

Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення інгібітору(ів) включають порошки, аерозолі, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, накладки й інгаляційні засоби. Активний компонент може змішуватися в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь- якими консервантами, буферами або газами-витісниками, які можуть знадобитися.Dosage forms for topical or transdermal administration of the inhibitor(s) include powders, aerosols, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active ingredient may be admixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and with any preservatives, buffers or propellants that may be required.

Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, на доповнення до інгібітору(ів), ексципієнти, такі як тваринні або рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the inhibitor(s), excipients such as animal or vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or their mixtures.

Порошки й аерозолі можуть містити, на доповнення до інгібітору(ів), ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок або суміші зазначених речовин. Аерозолі можуть додатково містити замовні гази-витісники, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.Powders and aerosols may contain, in addition to the inhibitor(s), excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder or mixtures of these substances. Aerosols may additionally contain custom displacer gases such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

Інгібітор(іи) може альтернативно вводитися аерозолем. Це здійснюється одержанням водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять композицію. Може використовуватися неводна суспензія (наприклад, фторвуглецевого газу-витісника). Переважні ультразвукові розпилювачі, оскільки вони мінімізують вплив на агент зсуву, що може привести до розпаду сполуки.The inhibitor(s) may alternatively be administered by aerosol. This is done by obtaining an aqueous aerosol, a liposomal preparation or solid particles containing the composition. A non-aqueous suspension (for example, fluorocarbon displacer gas) can be used. Ultrasonic atomizers are preferred because they minimize exposure to the shearing agent that can cause compound disintegration.

Звичайно, водний аерозоль одержують включенням до складу водного розчину або суспензії агента разом зі звичайними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори можуть варіюватися залежно від вимог до конкретної композиції, але звичайно включають неїонні поверхнево-активні речовини (Тмеепв, Рійгопіс5, складні ефіри сорбітану, лецитин,Of course, an aqueous aerosol is obtained by including the agent in an aqueous solution or suspension along with conventional pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers can vary depending on the requirements for a specific composition, but usually include nonionic surfactants (Tmeepv, Rigopis5, sorbitan esters, lecithin,

Кремофори), фармацевтично прийнятні співрозчинники, такі як поліетиленгліколь, нешкідливі білки, подібні до сироваткового альбуміну, олеїнову кислоту, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукрові спирти. Аерозолі у цілому одержують з ізотонічних розчинів.Cremophores), pharmaceutically acceptable co-solvents such as polyethylene glycol, harmless proteins such as serum albumin, oleic acid, amino acids such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols. Aerosols are generally obtained from isotonic solutions.

Трансдермальні накладки або системи мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки інгібітору(ів) в організм. Такі лікарські форми можуть бути одержані розчиненням або диспергуванням агента у відповідному середовищі. Можуть бути також використані підсилювачі всмоктування для збільшення потоку інгібітору(ів) через шкіру. Швидкість такого потоку може контролюватися або забезпеченням регулюючої частоти мембрани, або диспергуванням інгібітору(ів) у полімерній матриці або гелі.Transdermal patches or systems have the added advantage of providing controlled delivery of the inhibitor(s) into the body. Such dosage forms can be obtained by dissolving or dispersing the agent in a suitable medium. Absorption enhancers may also be used to increase the flux of the inhibitor(s) through the skin. The rate of such flow can be controlled either by providing a regulating frequency of the membrane or by dispersing the inhibitor(s) in the polymer matrix or gel.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом, придатні для парентерального введення, містять один або більше інгібіторів у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильні порошки, вологовміст у який може відновлюватися стерильними ін'єкційними розчинами або дисперсіями безпосередньо перед застосуванням, у яких можуть міститися антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні агенти, розчинені речовини, що роблять препаративні форми ізотонічними з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі агенти або загусники.Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration contain one or more inhibitors in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders, the moisture content of which can be reconstituted with sterile injectable solutions or dispersions immediately before use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, solutes that make the preparations isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending agents or thickeners.

Приклади придатних водних і неводних носіїв, що можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях за винаходом, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерол, пропіленгліколь, полієтиленгліколь і тому подібні) і їх придатні суміші, рослинні олії, такі як маслинова олія, і ін'єктовані органічні складні ефіри, такі як етилацетат. Належна плинність може підтримуватися, наприклад, використанням покривних матеріалів, таких як лецитин, підтриманням необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і використанням поверхнево-активних речовин.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, etc. jected organic esters such as ethyl acetate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.

Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгуючі агенти і диспергуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене включенням різних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і тому подібних. Може також бути бажаним включення в композиції агентів, що регулюють тонічність, таких як цукри, хлорид натрію, і подібних сполук. Крім того, тривале всмоктування ін'єкгованої фармацевтичної форми може бути забезпечене включенням агентів, що затримують усмоктування, таких як моностеарат алюмінію і желатин.These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be provided by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenolsorbic acid and the like. It may also be desirable to include tonicity-adjusting agents such as sugars, sodium chloride, and similar compounds in the composition. In addition, long-term absorption of the injected pharmaceutical form can be ensured by the inclusion of agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

У деяких випадках, для подовження ефекту лікарського засобу, бажане забезпечення можливості всмоктування лікарського засобу в результаті підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Наприклад, відстрочене всмоктування парентерально введеної лікарської форми здійснюється розчиненням або суспендуванням лікарського засобу в масляному носії.In some cases, to prolong the effect of the drug, it is desirable to ensure the possibility of absorption of the drug as a result of subcutaneous or intramuscular injection. For example, delayed absorption of a parenterally administered dosage form is carried out by dissolving or suspending the drug in an oil carrier.

Ін'єктовані депо-форми одержують утворенням мікрокапсульних матриць інгібітору(ів) у біологічно розкладаних полімерах, таких як полілактид-поліглікозид. Залежно від відношення лікарського засобу до полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру, можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших біологічно розкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єктовані препаративні депо-форми також одержують поміщенням лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, що сумісні з тканинами тіла.Injectable depot forms are obtained by forming microcapsule matrices of the inhibitor(s) in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycoside. Depending on the ratio of the drug to the polymer and the nature of the specific polymer used, the rate of release of the drug can be adjusted. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoethers) and poly(anhydrides). Injectable preparative depot forms are also obtained by placing the drug in liposomes or microemulsions compatible with body tissues.

Препарати можуть вводитися перорально, парентерально, місцево або ректально. Вони, звичайно, вводяться у формах, придатних для кожного шляху введення. Наприклад, вони вводяться у формі таблеток або у формі капсул, ін'єкцій, інгаляцій, очного лосьйону, мазі, супозиторія, інфузії, місцево у формі лосьйону або мазі і ректально супозиторієм. Переважним є пероральне введення.Drugs can be administered orally, parenterally, topically or rectally. They are, of course, administered in forms suitable for each route of administration. For example, they are administered in the form of tablets or in the form of capsules, injections, inhalations, eye lotion, ointment, suppository, infusion, locally in the form of lotion or ointment, and rectally with a suppository. Oral administration is preferred.

Фрази "парентеральне введення" і "які вводяться парентерально", використовувані в даному описі, означають шлях введення, відмінний від ентерального і місцевого введення, звичайно ін'єкцією, і включає без обмеження внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, внутрішньотрахеальну, внутришньокапсулярну, внутрішньоорбітальну, внутрішньосерцеву, інтрадермальну, внутрішньоочеревинну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну і інтрастернальну ін'єкцію і інфузію.The phrases "parenteral administration" and "parenterally administered" as used herein mean a route of administration other than enteral and local administration, usually by injection, and include without limitation intravenous, intramuscular, intraarterial, intratracheal, intracapsular, intraorbital , intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.

Використовувані в даному описі фрази "системне введення", "введені системно", "периферичне введення" і "введені периферично" означають введення ліганду, лікарського засобу або іншого матеріалу шляхом, відмінним від безпосереднього введення в центральну нервову систему, так, щоб він надходив у систему пацієнта і, таким чином, піддавався метаболізму й іншим подібним процесам, наприклад підшкірним введенням.As used herein, the phrases "systemic administration," "administered systemically," "peripherally administered," and "peripherally administered" refer to the administration of a ligand, drug, or other material by a route other than direct administration to the central nervous system such that it enters the system of the patient and thus subjected to metabolism and other similar processes, such as subcutaneous administration.

Зазначені інгібіторбіи) можуть вводитися для лікування людям і іншим тваринам будь-яким придатним шляхом введення, включаючи введення перорально, інтраназально, наприклад, у вигляді аерозолю, ректально, інтравагінально, парентерально, внутрішньоцистернально і місцево, наприклад, у вигляді порошків, мазей або крапель, включаючи введення букально і сублінгвально.Said inhibitors) may be administered for the treatment of humans and other animals by any suitable route of administration, including administration orally, intranasally, for example in the form of an aerosol, rectally, intravaginally, parenterally, intracisternally and topically, for example in the form of powders, ointments or drops, including buccal and sublingual administration.

Незалежно від вибраного шляху введення, інгібітор(и), що можуть застосовуватися в придатній гідрованій формі, і/або фармацевтичні композиції за даним винаходом складаються у фармацевтично прийнятні лікарські форми звичайними способами, відомими фахівцям у даній галузі.Regardless of the chosen route of administration, the inhibitor(s), which may be used in a suitable hydrated form, and/or the pharmaceutical compositions of the present invention are formulated into pharmaceutically acceptable dosage forms by conventional methods known to those skilled in the art.

Дійсні рівні дозування активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях за даним винаходом можуть варіюватися для того, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка ефективна для досягнення бажаної терапевтичної реакції у конкретного пацієнта, композиції і шляху введення без токсичності для пацієнта.Effective dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied to obtain an amount of the active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response in a particular patient, composition and route of administration without toxicity to the patient.

Концентрація описаної сполуки у фармацевтично прийнятній суміші буде варіюватися залежно від декількох факторів, включаючи дозування сполуки, що підлягає введенню, фармакокінетичних характеристик використовуваної сполуки і шляху введення. У цілому, композиції за даним винаходом можуть бути надані у водному розчині, що містить приблизно 0,1-10 95 мас./об. описаної в даному винаході сполуки, серед інших речовин, для парентерального введення. Типові діапазони доз складають від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на день, введених 1-4 дробовими дозами. Кожна дробова доза може містити деякі або різні сполуки за винаходом. Дозування буде являти собою ефективну кількість, що залежить від декількох факторів, включаючи загальний стан здоров'я пацієнта, і препаративної форми і шляху введення вибраної сполуки.The concentration of the described compound in a pharmaceutically acceptable mixture will vary depending on several factors, including the dosage of the compound to be administered, the pharmacokinetic characteristics of the compound used, and the route of administration. In general, the compositions of the present invention can be provided in an aqueous solution containing approximately 0.1-10 95 wt./vol. the compound described in this invention, among other substances, for parenteral administration. Typical dosage ranges are from about 0.01 to about 50 mg/kg body weight per day administered in 1-4 divided doses. Each fractional dose may contain some or different compounds of the invention. The dosage will be an effective amount that depends on several factors, including the general health of the patient, and the formulation and route of administration of the selected compound.

ВизначенняDefinition

Термін "Схуалкіл" стосується заміщених або незаміщених насичених вуглеводневих груп, включаючи прямоланцюжкові алькільні і розгалуженоланцюжкові алкільні групи, що містять від х до у атомів вуглецю в ланцюзі, включаючи галогеналкільні групи, такі як трифторметил і 2,2,2- трифторетил, і т. д. Соалкіл вказує вуглеводень, де група знаходиться в кінцевому положенні, зв'язок, якщо внутрішній. Терміни "Сгоуалкеніл" і "Соуалкініл" стосуються заміщених або незаміщених ненасичених аліфатичних груп, аналогічних по довжині, і можливого заміщення описаних вище алкілів, але які містять щонайменше відповідно один подвійний або потрійний зв'язок.The term "schualalkyl" refers to substituted or unsubstituted saturated hydrocarbon groups, including straight-chain alkyl and branched-chain alkyl groups containing from x to y carbon atoms in the chain, including haloalkyl groups such as trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoroethyl, etc. d. Subalkyl indicates a hydrocarbon where the group is in the terminal position, the bond if internal. The terms "coalkenyl" and "coalkenyl" refer to substituted or unsubstituted unsaturated aliphatic groups similar in length and optional substitution to the alkyls described above, but which contain at least one double or triple bond, respectively.

Термін "алкокси" стосується алкільної групи, що має приєднаний до неї кисень. Репрезентативні алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, трет-бутокси і тому подібні. "Простий ефір" являє собою два вуглеводні, ковалентно зв'язані киснем. Відповідно, замісник алкілу, що робить зазначений алкіл простим ефіром, являє собою або нагадує алкокси."Alkoxy" refers to an alkyl group that has oxygen attached to it. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, and the like. A "simple ether" is two hydrocarbons covalently linked by oxygen. Accordingly, the alkyl substituent, which makes the specified alkyl ether, is or resembles alkoxy.

Термін "С:-валкоксіалкіл" стосується С:-валкільної групи, заміщеної алкоксигрупою, за допомогою цього, утворюючи простий ефір.The term "C:-alkoxyalkyl" refers to a C:-alkyl group substituted with an alkoxy group, thereby forming a simple ether.

Використовуваний у даному описі термін "С:-варалкіл" стосується С|і-валкільної групи, заміщеної арильною групою.As used herein, the term "C 1 -varalkyl" refers to a C 1 -alkyl group substituted with an aryl group.

Терміни "амін" і "аміно" визнані в даній галузі і стосуються і незаміщених, і заміщених амінів і їх солей, наприклад частини, що може бути представлена загальними формулами: во во / І -М -М- 'The terms "amine" and "amino" are recognized in this field and refer to both unsubstituted and substituted amines and their salts, for example, a moiety that can be represented by the general formulas: vo vo / I -M -M- '

Кк або во ; де кожна з груп РУ, Во ї "Є незалежно представляє водень, алкіл, алкеніл, -(СНг)т-НУ, або КЗ ї Ко,Кк or в ; where each of the groups RU, Vo and "E independently represents hydrogen, alkyl, alkenyl, -(CHg)t-NU, or KZ and Co,

узяті разом з атомом М, до якого вони приєднані, завершують гетероцикл, що має від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі; ЕЗ представляє арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл або поліцикліл; і т дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 8. У переважних варіантах здійснення тільки одна з груп РЕ? абоtaken together with the M atom to which they are attached, complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure; EZ represents aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl or polycyclyl; and t is 0 or an integer from 1 to 8. In preferred embodiments, only one of the PE groups? or

В? може представляти карбоніл, наприклад РУ, ВО ї азот разом не утворюють імід. У ще більш переважних варіантах здійснення КУ ії КЗ (і, можливо, КУ) кожна незалежно представляє водень, алкіл, алкеніл або -(СНг)т-Н8. У визначених варіантах здійснення аміногрупа є основною, означаючи, що протонована форма має рКа»7,00.IN? can represent a carbonyl, for example RU, VO and nitrogen together do not form an imide. In even more preferred embodiments, CU and CU (and possibly CU) each independently represents hydrogen, alkyl, alkenyl, or -(CHg)t-H8. In certain embodiments, the amino group is basic, meaning that the protonated form has a pKa of 7.00.

Терміни "амід" і "аміно" є визнаними в даній галузі як амінозаміщений карбоніл і включають частину, що може бути представлена загальною формулою: (в)The terms "amide" and "amino" are recognized in the art as amino-substituted carbonyl and include a moiety that can be represented by the general formula: (c)

Хв ро де КЕ", В" є такими, як визначено вище. Переважні варіанти здійснення аміду не повинні включати іміди, що можуть бути нестабільними.Hv ro de KE", B" are as defined above. Preferred amide embodiments should not include imides, which can be unstable.

Використовуваний у даному описі термін "арил" включає 5-, 6- і 7-ч-ленні заміщені або незаміщені однокільцеві ароматичні групи, у яких кожен атом кільця представляє вуглець. Термін "арил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть представляти циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Арильні групи включають бензол, нафталін, фенантрен, фенол, анілін і тому подібні.As used herein, the term "aryl" includes 5-, 6-, and 7-membered substituted or unsubstituted monocyclic aromatic groups in which each ring atom represents carbon. The term "aryl" also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, where at least one of the rings is aromatic, for example, other cyclic rings may be cycloalkyl, cycloalkenyl , cycloalkynyl, aryl, heteroaryl and/or heterocyclyl. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, phenol, aniline, and the like.

Використовувані в даному описі терміни "карбоцикл" і "карбоцикліл" стосуються неароматичних заміщених або незаміщених кілець, у яких кожен атом кільця представляє вуглець. Терміни "карбоцикл" і "карбоцикліл" також включають поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є карбоциклічним, наприклад, інші циклічні кільця можуть представляти циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли.As used herein, the terms "carbocycle" and "carbocyclyl" refer to non-aromatic substituted or unsubstituted rings in which each ring atom represents carbon. The terms "carbocycle" and "carbocyclyl" also include polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, where at least one of the rings is carbocyclic, for example, other cyclic rings may represent cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls.

Термін "карбоніл" визнаний у даній галузі і включає такі частини, які можуть бути представлені загальною формулою: (в) (в)The term "carbonyl" is recognized in the art and includes the following moieties, which can be represented by the general formula: (c) (c)

А яп ЖК або ; де Х представляє зв'язок або представляє кисень або сірку, і В' представляє водень, алкіл, алкеніл, -«СНг)т-ВЗ або фармацевтично прийнятну сіль, К"" представляє водень, алкіл, алкеніл або - (СНг)т-АЯУ, де т і КУ є такими, як визначено вище. Коли Х представляє кисень і Б" або КК" не представляє водень, то формула представляє "складний ефір". Коли Х представляє кисень і В" представляє водень, то формула представляє "карбонову кислоту".And Yap ZhK or ; where X represents a bond or represents oxygen or sulfur, and B' represents hydrogen, alkyl, alkenyl, -"CHg)t-BZ or a pharmaceutically acceptable salt, K"" represents hydrogen, alkyl, alkenyl or -(CHg)t- AAU, where t and KU are as defined above. When X represents oxygen and B" or KK" does not represent hydrogen, the formula represents an "ester". When X represents oxygen and B" represents hydrogen, the formula represents "carboxylic acid".

Термін "гетероарил" включає заміщені або незаміщені ароматичні від 5- до 7-членних кільцеві структури, переважніше від 5- до б-членних кільця, кільцеві структури яких включають від одного до чотирьох гетероатомів. Термін "гетероарил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть представляти циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Гетероарильні групи включають, наприклад, пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, тіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин і піримідин, і тому подібні.The term "heteroaryl" includes substituted or unsubstituted aromatic 5- to 7-membered ring structures, preferably 5- to b-membered rings, the ring structures of which include from one to four heteroatoms. The term "heteroaryl" also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, where at least one of the rings is heteroaromatic, for example, other cyclic rings may be cycloalkyl, cycloalkenyl , cycloalkynyl, aryl, heteroaryl and/or heterocyclyl. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, isoxazole, oxazole, thiazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine, and the like.

Використовуваний у даному описі термін "гетероатом" означає атом будь-якого елемента, крім вуглецю або водню. Переважні гетероатоми являють собою азот, кисень, фосфор і сірку.As used herein, the term "heteroatom" means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen, phosphorus and sulfur.

Термін "гетероцикліл" або "гетероциклільна група" стосується заміщених або незаміщених неароматичних від 3- до 10-ч-ленних кільцевих структур, переважніше від 3- до 7-ч-ленних кілець, кільцеві структури яких включають від одного до чотирьох гетероатомів. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероциклічним, наприклад, інші циклічні кільця можуть представляти циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли. Гетероциклільні групи включають, наприклад, тетрагідрофуран, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, лактони, лактами і тому подібні сполуки.The term "heterocyclyl" or "heterocyclyl group" refers to substituted or unsubstituted non-aromatic 3- to 10-membered ring structures, preferably 3- to 7-membered rings, the ring structures of which include from one to four heteroatoms. The term "heterocyclyl" or "heterocyclic group" also includes polycyclic ring systems having two or more rings in which two or more carbon atoms are common to two adjacent rings, where at least one of the rings is heterocyclic, for example, other cyclic rings may represent cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls and/or heterocyclyls. Heterocyclic groups include, for example, tetrahydrofuran, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, lactones, lactams and similar compounds.

Використовуваний у даному описі термін "С:-вєгетероциклоалкіл" стосується Сі-валкільної групи, заміщеної гетероциклільною групою.As used herein, the term "C:-heterocycloalkyl" refers to a C1-alkyl group substituted with a heterocyclyl group.

Термін "С. -вгідроксіалкіл" стосується С.-валкільної групи, заміщеної гідроксигрупою.The term "C 1 -hydroxyalkyl" refers to a C 1 -alkyl group substituted by a hydroxy group.

Використовуваний у даному описі термін "інгібітор" призначений для опису сполуки, яка блокує або знижує активність ферменту (наприклад, інгібування протеолітичного розщеплення стандартних флуорогенних пептидних субстратів, таких як зис-Г І ММ-АМС, Вох-ГІ В-АМС і 2-1 Е-АМС, інгібування різних видів каталітичної активності протеасоми 205). Інгібітор може діяти конкурентним або неконкурентним інгібуванням. Інгібітор може зв'язуватися оборотно або необоротно, і, тому, термін включає сполуки, що є суїцидальними субстратами ферменту. Інгібітор може модифікувати один або більше сайтів на активному сайті ферменту або біля нього або він може викликати конформаційну зміну в інших ділянках ферменту.As used herein, the term "inhibitor" is intended to describe a compound that blocks or reduces enzyme activity (eg, inhibition of proteolytic cleavage of standard fluorogenic peptide substrates such as zys-G and MM-AMC, Vox-GI B-AMC and 2-1 E-AMP, inhibition of various types of catalytic activity of the proteasome 205). An inhibitor can act by competitive or non-competitive inhibition. An inhibitor can bind reversibly or irreversibly, and therefore the term includes compounds that are suicidal substrates of the enzyme. The inhibitor can modify one or more sites in or near the active site of the enzyme or it can cause a conformational change in other regions of the enzyme.

Використовуваний у даному описі термін "перорально біодоступна" призначений для опису сполуки, що вводиться миші в дозі 40 мг/кг або менше, 20 мг/кг або менше або навіть 10 мг/кг або менше, де через одну годину після перорального введення така сполука виявляє інгібування щонайменше приблизно на 50 95, щонайменше приблизно на 75 95 або навіть щонайменше приблизно на 90 95 активності протеасоми СТ-Ї у крові.As used herein, the term "orally bioavailable" is intended to describe a compound administered to a mouse at a dose of 40 mg/kg or less, 20 mg/kg or less, or even 10 mg/kg or less, where one hour after oral administration, such compound exhibits inhibition of at least about 50 95, at least about 75 95, or even at least about 90 95 of the activity of the proteasome ST-Y in the blood.

Використовуваний у даному описі термін "пептид" включає не тільки стандартний амідний зв'язок зі стандартними а-замісниками, але звичайно використовувані пептидоміметики, інші модифіковані зв'язки, бічні ланцюги, що не зустрічаються природно, і модифікації бічних ланцюгів, як детально описано нижче.As used herein, the term "peptide" includes not only the standard amide bond with standard α-substituents, but commonly used peptidomimetics, other modified bonds, non-naturally occurring side chains, and side chain modifications, as detailed below .

Термін "поліцикліл" або "поліциклічні" стосується двох або більше кілець (наприклад, циклоалкілів, циклоалкенілів, циклоалкінілів, арилів, гетероарилів і/або гетероциклілів), у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, наприклад, кільця являють собою "конденсовані кільця". Кожне з кілець поліциклу може бути заміщеним або незаміщеним.The term "polycyclyl" or "polycyclic" refers to two or more rings (e.g., cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocyclyl) in which two or more carbon atoms are shared by two adjacent rings, e.g., the rings are "condensed rings". Each of the rings of the polycycle may be substituted or unsubstituted.

Використовуваний у даному описі термін "протеасома" призначений для включення імуно- і конститутивних протеасом.As used herein, the term "proteasome" is intended to include immuno- and constitutive proteasomes.

Використовуваний у даному описі термін "по суті чистий" стосується кристалічного поліморфу, чистота якого складає більше ніж 90 95, означаючи, що він містить менше ніж 10 95 будь-якої іншої сполуки, включаючи відповідну аморфну сполуку. Переважно, кристалічний поліморф має чистоту більше ніж 95 95 або навіть чистоту більше ніж 98 95.As used herein, the term "substantially pure" refers to a crystalline polymorph whose purity is greater than 90 95 , meaning that it contains less than 10 95 of any other compound, including the corresponding amorphous compound. Preferably, the crystalline polymorph has a purity greater than 95 95 or even a purity greater than 98 95.

Термін "запобігання" визнаний у даній галузі і при використанні відносно стану, такого як місцевий рецидив (наприклад, болю), захворювання, такого як онкологічне захворювання, синдромокомплексу, такого як серцева недостатність або будь-який інший медичний стан, добре зрозумілий в даній галузі і може включати введення композиції, що знижує частоту або затримує початок симптомів медичного стану у індивіда відносно індивіда, що не одержує композицію. Таким чином, запобігання онкологічному захворюванню включає, наприклад, зниження числа випадків виявлюваного злоякісного росту у популяції пацієнтів, що одержують профілактичне лікування, відносно контрольної популяції, що не одержувала лікування, і/або затримку появи випадків виявлюваного злоякісного росту у популяції пацієнтів, що одержують лікування, у порівнянні з контрольною популяцією, що не одержувала лікування, наприклад, на статистично і/або клінічно значущу кількість. Запобігання інфекції включає, наприклад, зниження числа діагнозів інфекції в популяції, що одержувала лікування, у порівнянні з контрольною популяцією, що не одержувала лікування, і/або затримку початку симптомів інфекції в популяції, що одержувала лікування, у порівнянні з контрольною популяцією, що не одержувала лікування. Запобігання болю включає, наприклад, зниження виразності або затримку виникнення больового відчуття, якого зазнають індивіди, у популяції, що одержувала лікування, у порівнянні з контрольною популяцією, що не одержувала лікування.The term "prevention" is also recognized in the art when used in relation to a condition such as a local recurrence (eg, pain), a disease such as cancer, a syndrome complex such as heart failure, or any other medical condition well understood in the art and may include administering a composition that reduces the frequency or delays the onset of symptoms of a medical condition in an individual relative to an individual not receiving the composition. Thus, preventing cancer includes, for example, reducing the incidence of detectable malignancy in a prophylactically treated patient population relative to an untreated control population, and/or delaying the occurrence of detectable malignant growth in a treated patient population , compared to an untreated control population, for example, by a statistically and/or clinically significant amount. Prevention of infection includes, for example, a reduction in the number of diagnoses of infection in a treated population compared to a non-treated control population and/or a delay in the onset of symptoms of infection in a treated population compared to a non-treated control population received treatment. Prevention of pain includes, for example, reducing the severity or delay in the onset of pain experienced by individuals in a treated population compared to an untreated control population.

Термін "проліки" охоплює сполуки, які у фізіологічних умовах перетворюються в терапевтично активні засоби. Звичайний спосіб одержання проліків полягає у включенні вибраних частин, які гідролізуються у фізіологічних умовах, для виявлення бажаної молекули. В інших варіантах здійснення проліки перетворюються ферментативною активністю тварини-хазяїна.The term "prodrugs" includes compounds that under physiological conditions are converted into therapeutically active agents. A common way to prepare prodrugs is to incorporate selected moieties that hydrolyze under physiological conditions to identify the desired molecule. In other embodiments, the prodrugs are converted by the enzymatic activity of the host animal.

Термін "профілактичне або терапевтичне" лікування визнане в даній галузі і включає введення в організм хазяїна однієї або більше описуваних композицій. Якщо композиція вводиться перед клінічним проявом небажаного стану (наприклад, захворювання або іншого небажаного стану тварини-хазяїна), то лікування є профілактичним (тобто воно захищає організм хазяїна від розвитку небажаного стану), а якщо вона вводиться після прояву небажаного стану, то лікування є терапевтичним (тобто призначене для зменшення, полегшення або стабілізації існуючого небажаного стану або його побічних ефектів).The term "prophylactic or therapeutic" treatment is recognized in this field and includes the introduction into the body of the host of one or more described compositions. If the composition is administered before the clinical manifestation of the undesirable condition (eg, a disease or other undesirable condition in the host animal), then the treatment is prophylactic (that is, it protects the host organism from the development of the undesirable condition), and if it is administered after the manifestation of the undesirable condition, then the treatment is therapeutic (ie intended to reduce, relieve or stabilize an existing unwanted condition or its side effects).

Використовуваний у даному описі термін "протеасома" призначений для включення |імуно- і конститутивних протеасом.As used herein, the term "proteasome" is intended to include immuno- and constitutive proteasomes.

Термін "заміщені" стосується частин, які мають замісники, що заміщають водень, на одному або більше атомах вуглецю основного ланцюга. Варто розуміти, що "заміщення" або "заміщений чимось" включає припущення умови, що таке заміщення відбувається відповідно до валентності, що допускається, заміщеного атома і замісника, і що заміщення приводить до одержання стійкої сполуки, наприклад, яка спонтанно не піддається трансформації, наприклад, перебудовою, циклізацією, елімінацією і т. д. Використовуваний у даному описі термін "заміщений" передбачається для включення всіх допустимих замісників органічних сполук. У широкому аспекті, допустимі замісники включають ациклічні і циклічні, розгалужені і нерозгалужені, карбоциклічні і гетероциклічні, ароматичні і неароматичні замісники органічних сполук. Допустимі замісники можуть бути одиночними або множинними й однаковими або різними для відповідних органічних сполук. З метою даного винаходу гетероатоми, такі як азот, можуть мати замісники водню і/або будь-які допустимі замісники описаних у даному винаході органічних сполук, що відповідають величинам валентності гетероатомів. Замісники можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як складний тіоефір), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичну або гетероароматичну частину. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що частини, заміщені на вуглеводневому ланцюгу, при доцільності самі можуть бути заміщені. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки відносно обговорюваного способу лікування стосується кількості сполук(и) у препараті, що при введенні як частини бажаної схеми дозування (ссавцю, переважно людині) полегшує симптом, полегшує стан або уповільнює початок розвитку патологічних станів відповідно до клінічно прийнятних стандартів для підлягаючого лікуванню розладу або стану, або з косметичною метою, наприклад, при доцільному співвідношенні користі/ризику, що застосовується для будь-якого медичного лікування.The term "substituted" refers to moieties having substituents replacing hydrogen on one or more carbon atoms of the main chain. It should be understood that "substitution" or "substituted by" includes the assumption of the condition that such substitution occurs according to the allowed valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, for example, which does not undergo spontaneous transformation, e.g. , rearrangement, cyclization, elimination, etc. As used herein, the term "substituted" is intended to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. Acceptable substituents may be single or multiple and may be the same or different for the respective organic compounds. For the purposes of this invention, heteroatoms, such as nitrogen, may have hydrogen substituents and/or any acceptable substituents of the organic compounds described in this invention, corresponding to the valence values of the heteroatoms. Substituents may include, for example, halogen, hydroxyl, carbonyl (such as carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl or acyl), thiocarbonyl (such as a thioether), alkoxy, phosphoryl, phosphate, phosphonate, phosphinate, amino, amido, amidine, imine, cyano , nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, sulfonyl, heterocyclyl, aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. One of ordinary skill in the art will appreciate that parts substituted on the hydrocarbon chain may themselves be substituted if appropriate. A "therapeutically effective amount" of a compound with respect to a method of treatment under discussion refers to an amount of the compound(s) in the preparation that, when administered as part of a desired dosage regimen (to a mammal, preferably a human), alleviates a symptom, ameliorates a condition, or delays the onset of a pathological condition in accordance with clinically acceptable standards for of a treatable disorder or condition, or for a cosmetic purpose, for example, with an appropriate benefit/risk balance applicable to any medical treatment.

Термін "простий тіоефір" стосується алкільної групи, як визначено вище, що має приєднану до неї сірчану частину. У переважному варіанті здійснення "простий тіоефір" представлений -5-алкілом.The term "simple thioether" refers to an alkyl group, as defined above, having a sulfur moiety attached to it. In a preferred embodiment, the "simple thioether" is represented by -5-alkyl.

Репрезентативні прості тіоефірні групи включають метилтіо, етилтіо і тому подібні.Representative simple thioester groups include methylthio, ethylthio, and the like.

Використовуваний у даному описі термін "лікування" включає викликання зворотного розвитку, зменшення або припинення симптомів, клінічних ознак і стану, що лежить в основі патології, для того, щоб поліпшити або стабілізувати стан індивіда.As used herein, the term "treatment" includes the reversal, reduction, or cessation of symptoms, clinical signs, and the underlying condition in order to improve or stabilize the individual's condition.

ПРИКЛАДИEXAMPLES

Приклад 1Example 1

Синтез Сполуки 1Synthesis of Compound 1

ОМе ОМе ОМе ОМеOMG OMG OMG OMG

ВпСО»сі ТЕА що МЕБ, ОМАР вжнк Кров» рем ни рт» х щеVpSO»si TEA that MEB, OMAR vzhnk Krov" rem ni rt" h more

Ге! осМ Ге) Ге) о (А) (в)Gee! osM Ge) Ge) o (A) (c)

Ме шк о -НОВТ, НВ, ке ЧИ о --ЕА У, тед. ЧИ,Me shk o -NOVT, NV, ke CHI o --EA U, ted. OR,

ОІЕА, ТНЕ Н рем Ек (6) ї-У ОМе (с) оМе (0)OIEA, TNE N rem Ek (6) i-U OMe (s) oMe (0)

ОоМе у. НС (ад) у. А нОВт, НВТуOoMe u. NS (ad) in And nowt, NVtu

Ме-е со тн ОС" Мме-е СОН ОО ТРА г НМ То ОВп БА СТНЕ ССMe-e so tn OS" Mme-e SON OO TRA g NM To OVp BA STNE SS

Ок єв (фу 00оМеOk ev (fu 00oMe

ОМе ОМе о но (в) но оОМе ОМе o no (in) no o

АКА рт АКА, Ж ТРА" НМ о: )-5 о оме /)-8 о оме оAKA rt AKA, Z TRA" NM o: )-5 o ome /)-8 o ome o

Ме (Ф) ме (в) (н о ОМе о нОВт, НВТи АЙ 7Me (F) me (v) (n o OMe o nOVt, NVTy AI 7

ОІЕА, ТНЕ у-5 Но У оме оOIEA, TNE u-5 No U ome o

Ме 1Me 1

Синтез Сполуки (А)Synthesis of Compound (A)

До розчину простого метилового ефіру М-Вос-серину (43,8 г, 200 ммоль), триетиламіну (26,5 г, 260 ммоль) і 4-(диметиламіно)упіридину в дихлорметані (1,2 л) при 0"С додавали розчин бензилхлорформіату (41 г, 240 ммоль) у дихлорметані (250 мл) протягом 30 хвилин. Одержану суміш перемішували при такій же температурі протягом ще З годин. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (200 мл), і органічний шар відділяли, залишкову суміш екстрагували дихлорметаном (2х400 мл). Комбіновані органічні шари промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (200 мл) і розсолом (200 мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували через Целіт-545.To a solution of M-Boc-serine methyl ether (43.8 g, 200 mmol), triethylamine (26.5 g, 260 mmol) and 4-(dimethylamino)pyridine in dichloromethane (1.2 L) at 0"C was added a solution of benzyl chloroformate (41 g, 240 mmol) in dichloromethane (250 mL) for 30 min. The resulting mixture was stirred at the same temperature for another 3 h. Saturated aqueous sodium bicarbonate (200 mL) was added, and the organic layer was separated, the residual mixture was extracted dichloromethane (2 x 400 mL).The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (200 mL) and brine (200 mL), dried over sodium sulfate, and filtered through Celite-545.

Розчинники видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, гексан і етилацетат). Сполуку (А) (54 г) виділяли і характеризували ІС/М5 (рідинною хроматографією/мас-спектрометрією) (М КМ5 (МН) тп/7: 310,16).The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane and ethyl acetate). Compound (A) (54 g) was isolated and characterized by IS/M5 (liquid chromatography/mass spectrometry) (M KM5 (MH) mp/7: 310.16).

Синтез Сполуки (В)Synthesis of Compound (B)

До розчину Сполуки (А) (54 г) у дихлорметані (200 мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (200 мл) протягом 10 хвилин, і одержану суміш перемішували при такій же температурі ще протягом З годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску, і залишок поміщали у високий вакуум на ніч, одержуючи сіль ТЕА (трифтороцтової кислоти) Сполуки (В), яку характеризували І С/М5 (І КМ5 (МН) т/2: 210,11).Trifluoroacetic acid (200 ml) was added to a solution of Compound (A) (54 g) in dichloromethane (200 ml) at 0 °C for 10 minutes, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for another 3 hours. The solvents were removed under reduced pressure, and the residue was placed under high vacuum overnight, obtaining the TEA (trifluoroacetic acid) salt of Compound (B), which was characterized by I C/M5 (I KM5 (MH) t/2: 210.11).

Синтез Сполуки (С)Synthesis of Compound (C)

До розчину Сполуки (В) (43,8 г, 200 ммоль), простого метилового ефіру М-Вос-серину (36,7 г, 167 ммоль), НОВТ (гідроксибензотриазолу) (27 г, 200 ммоль) і НВТИ (1Н-бензотриазолію) (71,4 г, 200 ммоль) у тетрагідрофурані (1,2 л) при 0 "С додавали розчин М, М-діетилізопропіламіну (75 г, 600 ммоль) у тетрагідрофурані (250 мл) протягом 10 хвилин, і рН одержаної суміші склав «8. Суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 5 годин. Більшу частину розчинника видаляли при зниженому тиску при кімнатній температурі і розбавляли насиченим водним розчином бікарбонату натрію (400 мл). Потім його екстрагували етилацетатом (3х400 мл), промивали бікарбонатом натрію (100 мл) і розсолом (100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і фільтрували через Целіт-545. Розчинники видаляли при зниженому тиску. | залишок очищали флеш- хроматографією (силікагель, гексан і етилацетат). Сполуку (С) (65 г) виділяли і характеризувалиTo a solution of Compound (B) (43.8 g, 200 mmol), M-Voc-serine methyl ether (36.7 g, 167 mmol), NOVT (hydroxybenzotriazole) (27 g, 200 mmol) and NVTI (1H- benzotriazolium) (71.4 g, 200 mmol) in tetrahydrofuran (1.2 L) at 0 "С, a solution of M, M-diethylisopropylamine (75 g, 600 mmol) in tetrahydrofuran (250 ml) was added over 10 minutes, and the pH of the resulting of the mixture amounted to "8. The mixture was stirred at room temperature for another 5 hours. Most of the solvent was removed under reduced pressure at room temperature and diluted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (400 ml). Then it was extracted with ethyl acetate (3x400 ml), washed with sodium bicarbonate ( 100 mL) and brine (100 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and filtered through Celite-545. The solvents were removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, hexane, and ethyl acetate). Compound (C) (65 g) was isolated and characterized

І С/мМ5 (І АМ5 (МН) т/: 411,21).I C/mM5 (I AM5 (MH) t/: 411.21).

Синтез Сполуки (0)Synthesis of Compounds (0)

До розчину Сполуки (С) (18 г) у дихлорметані (100 мл) при 0 "С додавали трифтороцтову кислоту (80 мл) протягом 5 хвилин, і одержану суміш перемішували при тій же температурі протягом ще З годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску, і залишок поміщали у високий вакуум на ніч, одержуючи сіль ТЕА проміжної сполуки (0), яку характеризували І С/М5 (І КМ5 (МН) т/7: 311,15).Trifluoroacetic acid (80 ml) was added to a solution of Compound (C) (18 g) in dichloromethane (100 ml) at 0 °C for 5 minutes, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for another 3 hours. The solvents were removed under reduced pressure, and the residue was placed under high vacuum overnight, obtaining the TEA salt of intermediate compound (0), which was characterized by I C/M5 (I KM5 (MN) t/7: 311.15).

Синтез Сполуки (Е)Synthesis of Compound (E)

До розчину етил-2-метилтіазол-5-карбоксилату (15 г, 88 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл) при 0 "С додавали водний розчин гідроксиду натрію (5М, 50 мл) протягом 10 хвилин, і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2 годин. Його потім підкисляли хлористоводневою кислотою (2М) до рН-1 і екстрагували тетрагідрофураном (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (30 мл) і сушили над сульфатом натрію. Більшу частину розчинників видаляли при зниженому тиску і залишок ліофілізували для одержання Сполуки (Е) (14 г).An aqueous solution of sodium hydroxide (5M, 50 ml) was added to a solution of ethyl 2-methylthiazole-5-carboxylate (15 g, 88 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 °C for 10 minutes, and the resulting solution was stirred at room temperature for another 2 hours. It was then acidified with hydrochloric acid (2M) to pH-1 and extracted with tetrahydrofuran (3x100 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over sodium sulfate. Most of the solvents were removed under reduced pressure and the residue was lyophilized to obtain Compound (E) (14 g).

Синтез Сполуки (БЕ)Compound Synthesis (BE)

До розчину Сполуки (0) (41 ммоль) і 2-метилтіазол-5-карбонової кислоти (Е) (6,0 г, 42 ммоль),To a solution of Compound (0) (41 mmol) and 2-methylthiazole-5-carboxylic acid (E) (6.0 g, 42 mmol),

НОВТ (7,9 г, 50 ммоль) і НВТИи (18,0 г, 50 ммоль) у тетрагідрофурані (800 мл) при 0 "С додавали розчин М, М-діетилізопропіламіну (50 г) у тетрагідрофурані (200 мл) протягом 5 хвилин доти, поки його рН не досягне рівня приблизно 8,5. Одержану суміш перемішували при такій же температурі протягом ночі. Потім її гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200 мл), і більшу частину розчинників видаляли при зниженому тиску. Залишкову суміш екстрагували етилацетатом (3х400 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200 мл) і розсолом (100 мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували через Целіт-545. Розчинники видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат з 2 Уо метанолом). Сполуку (Е) (17,1 г) виділяли і характеризували І. С/М5 (І КМ5 (МН) п/7: 436,15).NOVT (7.9 g, 50 mmol) and NVTIi (18.0 g, 50 mmol) in tetrahydrofuran (800 ml) at 0 "С was added to a solution of M, M-diethylisopropylamine (50 g) in tetrahydrofuran (200 ml) for 5 minutes until its pH reached about 8.5. The resulting mixture was stirred at the same temperature overnight. It was then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (200 mL), and most of the solvents were removed under reduced pressure. The residual mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 400 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (200 mL) and brine (100 mL), dried over sodium sulfate, and filtered through Celite 545. The solvents were removed under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography (silica gel, ethyl acetate with 2% methanol).Compound (E) (17.1 g) was isolated and characterized by I. C/M5 (I KM5 (MN) n/7: 436.15).

Синтез Сполуки (0)Synthesis of Compounds (0)

До розчину Сполуки (БЕ) (17,1 г, 95 ммоль) у метанолі (300 мл) додавали 10 95 Ра/С (З г). Одержаній суміші давали можливість перемішуватися при тиску 1 атм. водню протягом 48 годин. Суміш фільтрували через Целіт-545, і фільтрувальний корж промивали метанолом (2200 мл). Органічні шари концентрували при зниженому тиску, і залишок поміщали у високий вакуум для одержання Сполуки (С), яку характеризували І С/М5 (І КМ5 (МН) іп/7: 346,1).10 95 Ra/C (3 g) was added to a solution of Compound (BE) (17.1 g, 95 mmol) in methanol (300 ml). The resulting mixture was allowed to mix at a pressure of 1 atm. hydrogen for 48 hours. The mixture was filtered through Celite-545 and the filter cake was washed with methanol (2200 mL). The organic layers were concentrated under reduced pressure, and the residue was placed under high vacuum to obtain Compound (C), which was characterized by I C/M5 (I KM5 (MN) ip/7: 346.1).

Синтез Сполуки (Н)Synthesis of Compound (H)

М-Вос-фенілаланінкетоепоксид (140 мг, 0,46 ммоль) розбавляли ОСМ (дихлорметаном) (2 мл) і охолоджували до 0 "С. До даного розчину додавали трифтороцтову кислоту (6 мл). Охолоджувальну баню видаляли і реакційну суміш перемішували протягом 1 години, і в цей час ТІ С (тонкошарова хроматографія) показала повну витрату вихідного матеріалу. Одержаний розчин концентрували при зниженому тиску і поміщали у високий вакуум для одержання солі ТЕА Сполуки (Н).M-Boc-phenylalanine ketoepoxide (140 mg, 0.46 mmol) was diluted with OSM (dichloromethane) (2 mL) and cooled to 0 °C. Trifluoroacetic acid (6 mL) was added to this solution. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 1 hours, and at this time TLC (thin layer chromatography) showed complete consumption of the starting material.The resulting solution was concentrated under reduced pressure and placed under high vacuum to obtain the TEA salt of Compound (H).

Синтез Сполуки 1Synthesis of Compound 1

До розчину зазначеної вище Сполуки (Н) (131 мг, 0,38 ммоль) і (3) (0,46 ммоль), НОВТ (75 мг, 0,48 ммоль) і НВТИ (171 мг, 0,48 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) і М, М-диметилформаміді (10 мл) приTo a solution of the above Compound (H) (131 mg, 0.38 mmol) and (3) (0.46 mmol), NOVT (75 mg, 0.48 mmol) and NVTI (171 mg, 0.48 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) and M, M-dimethylformamide (10 ml) at

ОС по краплях додавали М, М-діетилізопропіламін (1 мл). Суміш перемішували при такій же температурі ще протягом 5 годин. Потім її гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл), і більшу частину розчинників видаляли при зниженому тиску. Потім залишкову суміш екстрагували етилацетатом (3х40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл) і розсолом (10 мл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували через Целіт-545. Розчинники видаляли при зниженому тиску, і залишок очищали НРІ С (ВЕРХ) (0,02М водний ацетат амонію й ацетонітрил (66/34) для одержання Сполуки 1 (92 мг), яку ліофілізували і характеризували І С/М5 (І КМ5 (МН) т/7: 533,2).M, M-diethylisopropylamine (1 ml) was added dropwise to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for another 5 hours. It was then quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (20 mL), and most of the solvents were removed under reduced pressure. Then the residual mixture was extracted with ethyl acetate (3x40 ml). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) and brine (10 mL), dried over sodium sulfate, and filtered through Celite-545. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by HPLC (0.02 M aqueous ammonium acetate and acetonitrile (66/34)) to give Compound 1 (92 mg), which was lyophilized and characterized by I C/M5 (I KM5 (MH ) t/7: 533.2).

Приклад 2Example 2

Аморфну Сполуку 1 (50 мг) розчиняли в ацетонітрилі (1 мл), потім додавали деіонізовану воду (2 мл), і розчин доводили до наднасичення повільним випарюванням 1 мл протягом приблизно 1-2 тижнів. Одержані кристали фільтрували, промивали 1 мл розчину ацетонітрил-вода у співвідношенні 1:2 і сушили у вакуумі протягом 12 годин для одержання кристалічного поліморфу Сполуки 1 (25 му) із точкою плавлення 148 "С. Характерна крива О5С зразка, зареєстрована диференціальним скануючим калориметром ТА Іпзігитепіх ЮОШегепіа! зЗсаппіпуд СаїЇогітесег 2920 при швидкості нагрівання "С/хвилину, показана на фіг. 1.Amorphous Compound 1 (50 mg) was dissolved in acetonitrile (1 mL), then deionized water (2 mL) was added, and the solution was supersaturated by slow evaporation of 1 mL over approximately 1-2 weeks. The obtained crystals were filtered, washed with 1 ml of acetonitrile-water solution in a ratio of 1:2 and dried in a vacuum for 12 hours to obtain the crystalline polymorph of Compound 1 (25 mu) with a melting point of 148 °C. Ipzigitepich UOShegepia! zZsappipud SaiYogiteseg 2920 at the heating rate "S/minute, shown in fig. 1.

Приклад ЗExample C

Аморфну Сполуку 1 (611 мг) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл) з наступним додаванням гексанів (5 мл), і в розчин вносили затравку кристалічного поліморфу Сполуки 1, одержаного в прикладі 2, і розчин доводили до наднасичення повільним випарюванням 5 мл протягом приблизно 17 годин. Одержані кристали фільтрували, промивали 1 мл розчину тетрагідрофуран-гексани. Чу співвідношенні 1:11 і сушили у вакуумі протягом 12 годин для одержання кристалічного поліморфуAmorphous Compound 1 (611 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) followed by the addition of hexanes (5 mL), and a seed of the crystalline polymorph of Compound 1 obtained in Example 2 was added to the solution, and the solution was brought to supersaturation by slow evaporation of 5 mL for approximately 17 hours The obtained crystals were filtered, washed with 1 ml of tetrahydrofuran-hexanes solution. Chu ratios of 1:11 and dried in a vacuum for 12 hours to obtain a crystalline polymorph

Сполуки 1 (150 мг) із точкою плавлення 147 "С.Compound 1 (150 mg) with a melting point of 147 °C.

Приклад 4Example 4

Аморфну Сполуку 1 (176 мг) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), потім додавали толуол (25 мл).Amorphous Compound 1 (176 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), then toluene (25 mL) was added.

У розчин вносили затравку кристалічного поліморфу Сполуки 1, одержаного в прикладі 2, і розчин доводили до наднасичення повільним випарюванням 20 мл протягом приблизно 2 днів. Одержані кристали фільтрували, промивали 15 мл толуолу і сушили у вакуумі протягом 12 годин для одержання кристалічного поліморфу Сполуки 1 (88 мг) із точкою плавлення 149 "С.A seed of the crystalline polymorph of Compound 1 obtained in Example 2 was added to the solution, and the solution was brought to supersaturation by slow evaporation of 20 ml for about 2 days. The obtained crystals were filtered, washed with 15 ml of toluene and dried under vacuum for 12 hours to obtain the crystalline polymorph of Compound 1 (88 mg) with a melting point of 149 °C.

Приклад 5Example 5

Аморфну Сполуку 1 (312 мг) розчиняли в толуолі (50 мл), нагрітому до приблизно 1009С, для завершення розчинення, потім додавали гексани (50 мл), і в розчин вносили затравку кристалічного поліморфу Сполуки 1, одержаного в прикладі 2, і розчин доводили до наднасичення повільним випарюванням 60 мл протягом приблизно 2 днів. Одержані кристали фільтрували, промивали 10 мл толуолу і сушили у вакуумі протягом 12 годин для одержання кристалічного поліморфу Сполуки 1 (156 мг) із точкою плавлення 149 "С.Amorphous Compound 1 (312 mg) was dissolved in toluene (50 mL) heated to about 100°C to complete dissolution, then hexanes (50 mL) were added, and the crystalline polymorph of Compound 1 obtained in Example 2 was seeded and the solution was adjusted to supersaturation by slow evaporation of 60 ml for about 2 days. The obtained crystals were filtered, washed with 10 ml of toluene and dried under vacuum for 12 hours to obtain the crystalline polymorph of Compound 1 (156 mg) with a melting point of 149 °C.

Приклад 6Example 6

Аморфну Сполуку 1 (1,4 г) розчиняли в толуолі (25 мл), нагрітому до 502С, для завершення розчинення, потім розчин доводили до наднасичення охолодженням до 222С і наданням сполуці можливості кристалізуватися протягом 12 годин. Одержані кристали фільтрували, промивали 5 мл гексанів і сушили у вакуумі протягом 12 годин для одержання кристалічного поліморфу Сполуки 1 (0,94 г) із точкою плавлення 149 "70.Amorphous Compound 1 (1.4 g) was dissolved in toluene (25 mL) heated to 502C to complete dissolution, then the solution was brought to supersaturation by cooling to 222C and allowing the compound to crystallize for 12 hours. The obtained crystals were filtered, washed with 5 ml of hexanes and dried under vacuum for 12 hours to obtain the crystalline polymorph of Compound 1 (0.94 g) with a melting point of 149 "70.

Приклад 7Example 7

Синтез Сполуки 1Synthesis of Compound 1

Синтез Сполуки (Н)Synthesis of Compound (H)

М-Вос-фенілаланінкетоепоксид (1,0 еквівалента) розчиняли в ОСМ (3 л/кг М-Вос- фенілаланінкетоепоксиду) у З-горлій колбі з круглим дном в інертній атмосфері, і розчин охолоджували на льодяній бані. Потім додавали ТЕА (5,0 еквівалента) зі швидкістю для підтримання внутрішньої температури нижче 10 С. Потім реакційну суміш нагрівали приблизно до 207сС і перемішували протягом 1-3 годин. Потім до реакційної суміші додавали МТВЕ (простий метил-трет- бутиловий ефір) (3,6 л/кг М-Вос-фенілаланінкетоепоксиду) при підтриманні температури суміші нижче 25"С. Потім додавали гептан (26,4 л/кг М-Вос-фенілаланінкетоепоксиду), реакційну суміш охолоджували до температури від -5 до 0 С протягом 2-3 годин для забезпечення можливості кристалізації Сполуки (Н). Білу тверду речовину фільтрували і промивали гептаном (3 л/кг М-Вос- фенілаланінкетоепоксиду). Білу тверду речовину потім сушили у вакуумі протягом 12 годин при 22 76.M-Boc-phenylalanine ketoepoxide (1.0 equivalents) was dissolved in OSM (3 L/kg M-Boc-phenylalanine ketoepoxide) in a 3-neck round-bottom flask under an inert atmosphere, and the solution was cooled in an ice bath. TEA (5.0 equivalents) was then added at a rate to maintain the internal temperature below 10°C. The reaction mixture was then heated to approximately 207°C and stirred for 1-3 hours. Then MTBE (simple methyl tert-butyl ether) (3.6 l/kg of M-Voc-phenylalanine ketoepoxide) was added to the reaction mixture while maintaining the temperature of the mixture below 25"C. Then heptane (26.4 l/kg of M-Voc) was added -phenylalanine ketoepoxide), the reaction mixture was cooled to a temperature from -5 to 0 C for 2-3 hours to ensure the possibility of crystallization of Compound (H). The white solid was filtered and washed with heptane (3 l/kg of M-Voc-phenylalanine ketoepoxide). The white solid the substance was then dried under vacuum for 12 hours at 22 76.

Одержаний вихід склав 86 95, при ВЕРХ чистоті 99,4 ор.The obtained yield was 86 95, with HPLC purity of 99.4 parts.

Синтез Сполуки 1Synthesis of Compound 1

Сполуку (Н) (1,2 еквівалента), Сполуку (С) (1,0 еквівалента), НВТИи (1,2 еквівалента), НОВТ (1,2 еквівалента) і М-метилпіролідинон (8 л/кг Сполуки (0)) додавали в суху колбу при інертній температурі, і суміш перемішували при 23 "С для завершення розчинення. Потім реакційну суміш охолоджували до температури від -5 до 0 "С, і діїізопропілетиламін (2,1 еквівалента) додавали протягом 15 хвилин, у той же час, підтримуючи внутрішню температуру менше ніж 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 12 годин.Compound (H) (1.2 equivalents), Compound (C) (1.0 equivalents), NVTi (1.2 equivalents), NOVT (1.2 equivalents) and M-methylpyrrolidinone (8 l/kg Compound (0) ) was added to a dry flask at an inert temperature, and the mixture was stirred at 23 °C to complete dissolution. The reaction mixture was then cooled to -5 to 0 °C, and isopropylethylamine (2.1 equivalents) was added over 15 minutes, in the same time, maintaining the internal temperature below 0 "C. The reaction mixture was stirred at 0 "C for 12 hours.

Неочищену Сполуку 1 осаджували виливанням реакційної суміші на 8 95 бікарбонат натрію (40 л/кгCrude Compound 1 was precipitated by pouring the reaction mixture into 8 95 sodium bicarbonate (40 l/kg

Сполуки (С)) і суспензію неочищеної Сполуки 1 перемішували протягом 12 годин при 20-25 С, з наступним перемішуванням при 0-57С протягом 1 години. Білу тверду речовину фільтрували і промивали водою (5 л/кг Сполуки (0)). Потім білу тверду речовину ресуспендували у воді (15 л/кг) протягом З годин при 20-25"7С, фільтрували і промивали водою (5 л/кг Сполуки (5)) і ізопропілацетатом (2х2 л/кг Сполуки ()). Білу тверду речовину сушили у вакуумі при 45 "С до постійної маси. Вихід неочищеної Сполуки 1 склав 65 95, при ВЕРХ чистоті 97,2 Об.Compounds (C)) and a suspension of crude Compound 1 were stirred for 12 hours at 20-25 C, followed by stirring at 0-57 C for 1 hour. The white solid was filtered and washed with water (5 l/kg Compound (0)). Then the white solid was resuspended in water (15 l/kg) for 3 hours at 20-25"7C, filtered and washed with water (5 l/kg of Compound (5)) and isopropyl acetate (2 x 2 l/kg of Compound ()). White the solid substance was dried in a vacuum at 45 "C to a constant weight. The yield of crude Compound 1 was 65 95, with an HPLC purity of 97.2 Vol.

Неочищену Сполуку 1 повністю розчиняли в ізопропілацетаті (20 л/кг неочищеної Сполуки 1) перемішуванням і нагріванням при 85 "С. Потім розчин у гарячому стані фільтрували для видалення будь-якого матеріалу у вигляді частинок, і розчин знову нагрівали до 85 "С з одержанням прозорого розчину. Прозорому розчину давали можливість остудитися зі швидкістю 10 "С на годину до 20 С, коли відбувалася суттєва кристалізація Сполуки 1. Суспензію перемішували при 20 "С протягом 6 годин з наступним перемішуванням при 0-5 "С протягом мінімум 2 годин і фільтрацією і промиванням ізопропілацетатом (1 л/кг неочищеної Сполуки 1). Очищену Сполуку 1 сушили у вакуумі при 45" протягом мінімум 24 годин до постійної маси. Вихід Сполуки 1 склав 87 95, при ВЕРХ чистоті 97,2 95.Crude Compound 1 was completely dissolved in isopropyl acetate (20 L/kg crude Compound 1) with stirring and heating at 85 °C. The solution was then filtered while hot to remove any particulate material, and the solution was reheated to 85 °C to give clear solution. The clear solution was allowed to cool at a rate of 10 °C per hour to 20 °C, when significant crystallization of Compound 1 occurred. The suspension was stirred at 20 °C for 6 hours, followed by stirring at 0-5 °C for a minimum of 2 hours and filtering and washing with isopropyl acetate (1 L/kg crude Compound 1).Purified Compound 1 was dried under vacuum at 45" for a minimum of 24 hours to constant weight. The yield of Compound 1 was 87 95, with an HPLC purity of 97.2 95.

Приклад 8Example 8

Синтез Сполуки 1Synthesis of Compound 1

Сполуку (Н) (1,1 еквівалента), Сполуку (С) (1,0 еквівалента), НВТИи (1,5 еквівалента), НОВТ (1,5 еквівалента) і ЮОМЕ (8 л/кг Сполуки (5)) додавали в суху колбу в інертній атмосфері, і суміш перемішували при 23 С для завершення розчинення. Потім реакційну суміш охолоджували до температури від -5 до 0 "С, і додавали діїзопропілетиламін (2,1 еквівалента) протягом 15 хвилин, у той же час, підтримуючи внутрішню реакційну температуру менше ніж 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом З годин.Compound (H) (1.1 equivalents), Compound (C) (1.0 equivalents), NVTi (1.5 equivalents), NOVT (1.5 equivalents) and UOME (8 l/kg of Compound (5)) were added into a dry flask under an inert atmosphere, and the mixture was stirred at 23 C to complete dissolution. The reaction mixture was then cooled to -5 to 0°C, and diisopropylethylamine (2.1 equivalents) was added over 15 minutes while maintaining the internal reaction temperature below 0°C. Then the reaction mixture was stirred at 0 "C for 3 hours.

Реакційну суміш гасили додаванням попередньо охолодженого насиченого розчину бікарбонату натрію (94 л/кг Сполуки (5)), у той же час, підтримуючи внутрішню температуру на рівні менше 10 "С.The reaction mixture was quenched by adding pre-cooled saturated sodium bicarbonate solution (94 L/kg of Compound (5)), while maintaining the internal temperature at less than 10 °C.

Вміст потім переносили в ділильну лійку. Суміш екстрагували етилацетатом (24 л/кг Сполуки (5)), і органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (12 л/кг Сполуки (0)) і насиченим розчином хлориду натрію (12 л/кг Сполуки (05)).The contents were then transferred to a dividing funnel. The mixture was extracted with ethyl acetate (24 L/kg of Compound (5)), and the organic layer was washed with a saturated solution of sodium bicarbonate (12 L/kg of Compound (0)) and a saturated solution of sodium chloride (12 L/kg of Compound (05)).

Органічний шар концентрували при зниженому тиску при температурі бані менше ніж 30 "С до 15 л/кг Сполуки (0), з наступною спільною перегонкою з ізопропілацетатом (2х24 л/кг РК-022). Кінцевий об'єм доводили до 82 л/кг Сполуки (0) ізопропілацетатом перед нагріванням до 60 "С з одержанням прозорого розчину. Суміші прозорого розчину давали можливість остудитися до 50"С перед додаванням кристалів затравки. Розчину давали можливість остудитися до 20 "С, коли відбувалася суттєва кристалізація Сполуки 1. Суспензію перемішували при 0 С протягом 12 годин перед фільтрацією і промиванням ізопропілацетатом (2 л/кг Сполуки 1). Сполуку 1 сушили у вакуумі при "С протягом 12 годин до постійної маси. Вихід Сполуки 1 склав 48 95, при ВЕРХ чистоті 97,4 95.The organic layer was concentrated under reduced pressure at a bath temperature of less than 30 "C to 15 l/kg of Compound (0), followed by co-distillation with isopropyl acetate (2x24 l/kg RK-022). The final volume was brought to 82 l/kg Compound (0) with isopropyl acetate before heating to 60 "C to obtain a clear solution. The clear solution mixture was allowed to cool to 50°C before adding the seed crystals. The solution was allowed to cool to 20°C when significant crystallization of Compound 1 occurred. The suspension was stirred at 0°C for 12 hours before filtration and washing with isopropyl acetate (2 L/kg of Compound 1). Compound 1 was dried in a vacuum at "C for 12 hours to a constant mass. The yield of Compound 1 was 48 95, with HPLC purity of 97.4 95.

ЕквівалентиEquivalents

Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло або вони зможуть визначити не більше ніж звичайним експериментуванням численні еквіваленти сполук і способи їх застосування, описані в даній заявці.Those skilled in the art will appreciate or be able to determine by no more than routine experimentation the numerous equivalents of the compounds and their uses described in this application.

Вважається, що такі еквіваленти знаходяться в межах обсягу даного винаходу й охоплюються представленою нижче формулою винаходу.It is believed that such equivalents are within the scope of this invention and are covered by the following claims.

Усі наведені вище посилання і публікації включені в даний опис шляхом посилання. йAll of the above references and publications are incorporated herein by reference. and

З де | 140,6 ис ихFrom where | 140.6 and their

Ем В В п : м й я в 3 З гЯе й ей ІEm V V p: m and i in 3 Z gYae and ey I

НВ Е Тек кос оеК хо оооосккккннкппогевесннн, дее Її. сф іNV E Tek kos oeK ho ooooskkkknnkppogevesnnn, dee Her. sf and

Мддюю і: й ї І с шеMddyuyu i: и и I s she

У Н 5 НІ 148 78о -3 прес стосу рн ретоснорннройвострнннонтонне о рр дрноронотнннн й 5 чо 1 о о "емпература (С)U H 5 NO 148 78 o -3 pres stosu rn retosnornnroyvostrnnnontonne o rr drnoronotnnnn y 5 cho 1 o o "emperature (С)

Температура! 5Temperature! 5

Фіг ї : й ЩО | | | | ЕFig y : y WHAT | | | | IS

Ка | ЕЕ ї К і і: | ще . | | | ! ї | К !Ka | EE and K and: | more . | | | ! and | K!

Е ! | й й і і | ЩІ І | ІIS ! | and and and and | SCHI I | AND

Ше І шShe and sh

І і І ши ше ше шшше х ншни ш т ційI and I she she she shshshe kh nshny sh t sion

Ще ши ш ше ШИ ЩЕ УЧ А хи ГеShe sh she she SH SHE SHE UCH A hi Ge

Е 3 З 7 яю т д.д чук. Й о бддтяй М М Че, (ек АК ше м КА ій йE 3 Z 7 yayu t d.d chuk. Y o bddtyai MM Che, (ek AK she m KA iy y

Мт ур унермету тету зу туя утому ум торту фтору нь кю оре кухліMt ur unermetu tetu zu tuya tumu um tortu fluoru n kyu ore mugs

ВАК тоалуєтVAK takes a toilet

Фіг.2 4 нтів осоFig. 2 4 nts iso

А (ОЗіав ни пвов Ше о ше х :A (OZiav ni pvov She o she x:

Во х кеWhat is it?

УIN

4 пишне ин ни нн ни нн нн нен ни ни но о нн нн 0 щі 190 що ЖОВ БО ЗО Ю хв. вих4 lush yn ny nn ny nn nn nen ny ny no o nn nn 0 schi 190 that OCTOBER BO ZO YU min. exit

Температура ГОTemperature of GO

Ффіг.ЗFig. Z

ШИ Що ва ПИ! о МО бо5 є че Во я нй В ; їх їх МУ | Тк йШЯ What va PI! o MO bo5 is che Vo i ny V ; their their MU | Tk and

Жди кт | се . т шеWait kt | everything that's it

ОЗ Джт - ВАК в 2 ; М дурні МАЄ дк З и Ше й с | і 07 Я Дт кі -Б.05 БУ х | ЗБ ї яв ЛОOZ Jt - VAK in 2; M stupid has dk Z and She and s | and 07 I Dt ki -B.05 BU x | ZB and Yav LO

Мов є -50 0 що 1 15 200For example, -50 0 is 1 15 200

Температура ГОTemperature of GO

Фіг.4Fig. 4

З прут нят А КУТ п ри СТЕZ prut nyat A KUT p ry STE

КО ря МАО воKO rya MAO vo

КГ. м сет бА4О37 двоKG. m set bА4О37 two

В гIn

Ку а і | Й сш НІ х хоKu a and | Y ssh NI x ho

А пан а а иа а нан - Ї Я й х Ши меж уд !A pan a a ia a nan - І I і х Shi mezh ud!

Щ х ние ше Ше ї ПАКТ НЯ дп увЕ я кт тя п і ре / зошитSh kh nie she She yi PAKT NYA dp uvE i kt tia p i re / notebook

Е: ї м р і пE: i m r i p

Ї ; | ЩЕ і іShe | MORE and and

Її !Her !

Н : І -й нн " винна й 5 то 15О 200 750H: I -y nn "is guilty and 5 to 15O 200 750

Температура ГО)Temperature of GO)

Фіг.5 у СА ЛО, ША лелюлхолFig. 5 in SA LO, SHA lelulhol

МОМ акти ляхIOM acts

Реченкднтютттня / я Й АХ, М доли В | мий МА оте, пит 1 ів "М 350040 8-28 граду!Rechenkdntyutttnya / I Y AH, M doly V | miy MA ote, pit 1 iv "M 350040 8-28 Gradu!

Фіг.6 й « я хх ше ххх увFig. 6 and « i xx she xxx uv

По ! чести ДОБ їмоBy! we eat the honor of DOB

Н Я т я. й Є і МБО М іN Ya t ya. and Ye and MBO M and

ТЕ | Х во- Х х ! вч й ; Кк 43 кредо рент ртутні тттин прут 0 що То 15 200 5) «КО 450TE | X in- X x ! studies and Kk 43 credo rent mercury tttin rod 0 that To 15 200 5) "KO 450

Температура "ТОTemperature "TO

Фіг.7Fig. 7

Claims (23)

1. Спосіб одержання кристалічної сполуки формули (ІП) ОоМе їе в) |в) ще 9) М с М т М що : Н З в) х - Томе й Ме ЩО в якому здійснюють: (1) одержання розчину сполуки формули (ПІ) в органічному розчиннику; (11) доведення розчину до наднасичення, щоб викликати утворення кристалів; 1 (111) виділення кристалів.1. The method of obtaining a crystalline compound of the formula (IP) ОоМе ие в) |c) more 9) M s M t M что : Н З в) х - Томе и Ме ХХО in which the following are carried out: (1) obtaining a solution of the compound of the formula (PI ) in an organic solvent; (11) supersaturating the solution to induce crystal formation; 1 (111) allocation of crystals. 2. Спосіб за п. 1, де органічний розчинник вибирають з ацетонітрилу, етилацетату, гептанів, гексанів, ізопропілацетату, метанолу, метилетилкетону, тетрагідрофурану, толуолу 1 води або будь-якої їх комбінації.2. The method according to claim 1, where the organic solvent is selected from acetonitrile, ethyl acetate, heptanes, hexanes, isopropyl acetate, methanol, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, toluene, water or any combination thereof. 3. Спосіб за п. 2, де органічний розчинник вибирають з ацетонітрилу, гептанів, гексанів, метанолу, тетрагідрофурану 1 толуолу.3. The method according to claim 2, where the organic solvent is selected from acetonitrile, heptanes, hexanes, methanol, tetrahydrofuran, 1 toluene. 4. Спосіб за п. 3, де органічний розчинник вибирають з гексанів, тетрагідрофурану 1 толуолу.4. The method according to claim 3, where the organic solvent is selected from hexanes, tetrahydrofuran and toluene. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де доведення розчину до наднасичення здійснюють додаванням антирозчинника, наданням можливості розчину остудитися, зменшенням об'єму розчину або будь-якою їх комбінацію.5. The method according to any of claims 1-4, where bringing the solution to supersaturation is carried out by adding an antisolvent, allowing the solution to cool, reducing the volume of the solution, or any combination thereof. б. Спосіб за п. 5, де доведення розчину до наднасичення здійснюють додаванням антирозчинника, охолодженням розчину до температури навколишнього середовища 1 зменшенням об'єму розчину.b. The method according to claim 5, where bringing the solution to supersaturation is carried out by adding an antisolvent, cooling the solution to ambient temperature 1 and reducing the volume of the solution. 7. Спосіб за п. 5, де антирозчинник додають повільно.7. The method according to claim 5, where the antisolvent is added slowly. 8. Спосіб за п. 5, де антирозчинник вибирають з гексанів, толуолу і води.8. The method according to claim 5, where the antisolvent is selected from hexanes, toluene and water. 9. Спосіб за п. 5, де зменшення об'єму здійснюють випарюванням.9. The method according to claim 5, where the volume reduction is carried out by evaporation. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який додатково включає внесення затравки в розчин.10. The method according to any of claims 1-9, which additionally includes introducing the seed into the solution. 11. Спосіб за п. 10, який додатково включає промивання кристалів.11. The method according to claim 10, which additionally includes washing the crystals. 12. Спосіб за п. 11Ї, де промивання включає промивання рідиною, вибраною з антирозчинника, ацетонітрилу, гептанів, гексанів, метанолу, тетрагідрофурану, толуолу, води або їх комбінації.12. The method according to item 11, wherein washing includes washing with a liquid selected from an antisolvent, acetonitrile, heptanes, hexanes, methanol, tetrahydrofuran, toluene, water, or a combination thereof. 13. Спосіб за п. 12, де промивання включає промивання комбінацією антирозчинника й органічного розчинника.13. The method according to claim 12, wherein washing includes washing with a combination of an anti-solvent and an organic solvent. 14. Спосіб за п. 13, де антирозчинник представляє гексани або гептани.14. The method according to claim 13, where the antisolvent is hexanes or heptanes. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де виділення кристалів здійснюють фільтрацією кристалів.15. The method according to any one of claims 1-14, where the selection of crystals is carried out by filtration of crystals. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, в якому додатково здійснюють сушіння кристалів при зниженому тиску.16. The method according to any of claims 1-15, in which crystals are additionally dried under reduced pressure. 17. Кристалічна сполука, яка має структуру формули (П)17. A crystalline compound having the structure of the formula (P) ОМе (в) (в) МАХ й М ло : М М х н І н (в) х (в) )- Томе Ме «ВОМе (c) (c) MAH y M lo : MM х n И n (c) х (c) )- Tome Me «В 18. Кристалічна сполука за п. 17, яка має ЮО5С термограм, по суті, як показано на фіг. 1.18. The crystalline compound according to claim 17, which has a ХО5С thermogram essentially as shown in FIG. 1. 19. Кристалічна сполука за п. 17, яка має точку плавлення від приблизно 140 до приблизно 155 2С.19. The crystalline compound of claim 17 having a melting point of from about 140 to about 155 2C. 20. Кристалічна сполука за п. 17, яка має точку плавлення від приблизно 145 до приблизно 150 2С.20. The crystalline compound of claim 17 having a melting point of from about 145 to about 150 2C. 21. Кристалічна сполука за п. 17, яка має тип ХЕКРІ, по суті, як показано на фіг. 2.21. The crystalline compound according to claim 17, which has the HECRI type, essentially as shown in FIG. 2. 22. Кристалічна сполука за п. 17, яка має величини 29 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48.22. The crystalline compound according to claim 17, which has values of 29 8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24,25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 38,48. 23. Спосіб одержання кристалічної сполуки формули (П) ОМе (в) (в) МАХ й М ло : М М х н І н 5 (в) х (в) )- Томе Ме ; (п) в якому здійснюють (1) взаємодію сполуки формули (Ш) - Хх но НМ о ; ОП) де Х представляє будь-який придатний протпіон, зі сполукою формули (ІУ) у другому органічному розчиннику ОМе (в) (в) Ж М и : он х 5 (в) : )- Томе Ме ; М) (11) одержання розчину сполуки формули (ПІ) у другому органічному розчиннику;23. The method of obtaining a crystalline compound of the formula (P) ОМе (c) (c) МАХ y M lo : М М х н И н 5 (c) х (c) )- Tome Me ; (p) in which (1) the interaction of the compound of the formula (Ш) - Хх но НМ о is carried out; OP) where X represents any suitable protpion, with the compound of formula (II) in the second organic solvent ОМе (c) (c) ЖМ и : он х 5 (c) : )- Томе Ме ; M) (11) obtaining a solution of the compound of formula (PI) in the second organic solvent; (11) доведення розчину до наднасичення для забезпечення можливості утворення кристалів; 1 (у) відділення кристалів з одержанням кристалічної сполуки формули (П).(11) bringing the solution to supersaturation to ensure the possibility of crystal formation; 1 (y) separation of crystals to obtain a crystalline compound of formula (P).