UA102070C2 - Use of pharmaceutical composition comprising (s)-2-amino-5- guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate for the treatment and prevention of pregnancy failures - Google Patents
Use of pharmaceutical composition comprising (s)-2-amino-5- guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate for the treatment and prevention of pregnancy failures Download PDFInfo
- Publication number
- UA102070C2 UA102070C2 UAA200913109A UAA200913109A UA102070C2 UA 102070 C2 UA102070 C2 UA 102070C2 UA A200913109 A UAA200913109 A UA A200913109A UA A200913109 A UAA200913109 A UA A200913109A UA 102070 C2 UA102070 C2 UA 102070C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pregnancy
- day
- composition according
- treatment
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 12
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 title abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 51
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- ZHVPKJSXMPRWLG-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)N=C(N)N ZHVPKJSXMPRWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 229960004246 arginine glutamate Drugs 0.000 abstract description 9
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 abstract description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- RVEWUBJVAHOGKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N RVEWUBJVAHOGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 24
- 238000011161 development Methods 0.000 description 23
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 23
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 5
- 230000009237 prenatal development Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 4
- 206010016855 Foetal distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 3
- 230000002851 endotheliumprotective effect Effects 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 2
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 2
- 230000008347 uteroplacental blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 206010024500 Limb malformation Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000246 hexoprenaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000005608 severe pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Винахід належить до галузі медицини, зокрема до нового застосування фармацевтичної композиції, що містить активну діючу речовину (5)-2-аміно-5 гуанідинопентанової кислоти (5)-2- аміноглутарат (аргініну глутамат), для лікування і профілактики патологій вагітності.The invention belongs to the field of medicine, in particular to the new application of a pharmaceutical composition containing the active substance (5)-2-amino-5 guanidinopentanoic acid (5)-2-aminoglutarate (arginine glutamate), for the treatment and prevention of pregnancy pathologies.
В даний час актуальним питанням в галузі акушерства і гінекології є ефективна профілактика і терапія важких форм гестозу і еклампсії. У загальній популяції вагітних жінок частота важких форм гестозу складає 5-18 95, а еклампсії - 0,055. У світовій статистиці материнської смертності частка гестозу середнього і важкого ступеня складає 12 95, а в країнах, що розвиваються, цей показник досягає 30 95. Актуальність проблеми обумовлена також і важкими наслідками цього захворювання. У жінок, що перенесли гестоз, формується хронічна патологія нирок і гіпертонічна хвороба. Тому профілактика і лікування гестозу має важливе медико-соціальне значення.Currently, effective prevention and treatment of severe forms of preeclampsia and eclampsia is an urgent issue in the field of obstetrics and gynecology. In the general population of pregnant women, the frequency of severe forms of preeclampsia is 5-18 95, and eclampsia is 0.055. In the world statistics of maternal mortality, the share of moderate and severe preeclampsia is 12 95, and in developing countries, this indicator reaches 30 95. The urgency of the problem is also due to the serious consequences of this disease. Chronic kidney disease and hypertension develop in women who have undergone preeclampsia. Therefore, the prevention and treatment of preeclampsia is of important medical and social importance.
Пізній гестоз - патологія другої половини вагітності, що характеризується поліорганною функціональною недостатністю, у першу чергу, порушенням стану судинної системи і кровотоку.Late preeclampsia is a pathology of the second half of pregnancy, which is characterized by multiorgan functional insufficiency, first of all, a violation of the state of the vascular system and blood flow.
У його основі лежить порушення механізмів адаптації організму жінки до вагітності. Важка форма пізнього гестозу - прееклампсія, що супроводжується вираженою артеріальною гіпертензією, іноді в сполученні з протеїнурією, поразкою нервової системи і печінки, приводить у 65 95 немовлят до важких перинатальних ушкоджень у вигляді внутрішньоутробної затримки розвитку плоду (20 95), гіпоксії плоду при пологах і уроджених аномалій. Більш того, на тлі преекампсії неухильно зростає число випадків невиношування вагітності. Якщо важкий пізній гестоз розвивається до 29 тижня вагітності, то жінка в більшості випадків втрачає дитину. Якщо він виникає в період з 29 по 32 тиждень вагітності, то загибель дитини спостерігається приблизно у 40 95 випадків, і приблизно в такій же кількості випадків розвиваються важкі стани плоду і немовлят. За останніми даними у розвитку гестозу і гострого ендотеліозу ведучу роль грають нейроспецифічні білки головного мозку плоду. Це обумовлено тим, що в організмі матері відсутня толерантність до цих білків, що мають властивості аутоантигенів і при проникненні в кровотік матері викликають утворення антитіл. Поява в крові матері антигенів нейроспецифічних білків обумовлено порушенням проникності гематоенцефалічного бар'єра.It is based on a violation of the mechanisms of adaptation of a woman's body to pregnancy. A severe form of late gestation - preeclampsia, which is accompanied by severe arterial hypertension, sometimes in combination with proteinuria, damage to the nervous system and liver, leads to severe perinatal injuries in 65 95 babies in the form of intrauterine fetal development delay (20 95), hypoxia of the fetus during childbirth and congenital anomalies. Moreover, against the background of preeclampsia, the number of cases of miscarriage is steadily increasing. If severe late gestosis develops before the 29th week of pregnancy, the woman in most cases loses the child. If it occurs in the period from 29 to 32 weeks of pregnancy, then the death of the child is observed in approximately 40 95 cases, and in approximately the same number of cases, severe conditions of the fetus and infants develop. According to the latest data, neurospecific proteins of the fetal brain play a leading role in the development of preeclampsia and acute endotheliosis. This is due to the fact that the mother's body lacks tolerance to these proteins, which have the properties of autoantigens and cause the formation of antibodies when they enter the mother's bloodstream. The appearance of antigens of neurospecific proteins in the mother's blood is caused by a violation of the permeability of the blood-brain barrier.
В даний час основними принципами терапії гестозу є: створення лікувально-охоронного режиму, відновлення функції життєво важливих органів, швидке і дбайливе розродження.Currently, the main principles of gestosis therapy are: creation of a medical and protective regime, restoration of the function of vital organs, quick and careful childbirth.
Зо Сучасні рекомендації про підходи до лікування гестозу припускають призначення гіпотензивної та інфузійно-трансфузійної терапії. Для нормалізації реологічних та коагуляційних властивостей крові переважним є застосування тренталу або фраксипарину. З метою поліпшення маточно-плацентарного кровотоку - гексопреналіну сульфат, тербуталін. У комплексну терапію гестозу рекомендовано також включити лікарські засоби, що відновлюють структурно-функціональні властивості клітинних мембран, наприклад ліпостабіл, есенціале- форте, ліпофундин, ейконол. З обліком патогенетичної важливості активації перекісного окислювання ліпідів у профілактичний комплекс, як правило, вводиться один з антиоксидантів: вітамін Е, аскорбінова кислота або глутамінова кислота.Modern recommendations on approaches to the treatment of preeclampsia suggest the appointment of hypotensive and infusion-transfusion therapy. To normalize the rheological and coagulation properties of blood, the use of trental or fraxiparin is preferred. In order to improve utero-placental blood flow - hexoprenaline sulfate, terbutaline. In the complex therapy of preeclampsia, it is also recommended to include drugs that restore the structural and functional properties of cell membranes, for example, Lipostabil, Essentialeforte, Lipofundin, Eikonol. Taking into account the pathogenetic importance of the activation of lipid peroxidation, one of the antioxidants is usually included in the preventive complex: vitamin E, ascorbic acid or glutamic acid.
Однак недоліками усіх відомих способів лікування зазначених патологій вагітності є те, що за допомогою відомих методів гестоз вилікувати неможливо, а можна лише запобігти переходу його в більш важку форму.However, the disadvantages of all known methods of treatment of these pathologies of pregnancy are that it is impossible to cure preeclampsia with the help of known methods, and it is only possible to prevent its transition into a more severe form.
В основу винаходу поставлена задача забезпечення комплексу профілактичних і лікувальних заходів, що дозволить вірогідно знизити частоту розвитку пізнього гестозу, фетоплацентарної недостатності і хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду, цілком купірувати переростання гестозу у важкі форми, тобто здійснити профілактику і лікування гестозу легких форм (ранніх гестозів).The invention is based on the task of providing a complex of preventive and therapeutic measures, which will make it possible to reliably reduce the frequency of development of late gestosis, fetoplacental insufficiency and chronic intrauterine hypoxia of the fetus, to completely stop the development of gestosis into severe forms, that is, to carry out the prevention and treatment of gestosis of mild forms (early gestosis).
Поставлена задача вирішується тим, що застосовується фармацевтична композиція, що містить активнодіючу речовину (5)-2-аміно-5 гуанідинопентанової кислоти (5)-2-аміноглутарат (аргініну глутамат) і щонайменше один фармацевтично прийнятний допоміжний засіб та/або розчинник, для лікування і профілактики патологій вагітності.The task is solved by the fact that a pharmaceutical composition containing the active substance (5)-2-amino-5 guanidinopentanoic acid (5)-2-aminoglutarate (arginine glutamate) and at least one pharmaceutically acceptable auxiliary agent and/or solvent is used for the treatment and prevention of pregnancy pathologies.
Доцільність і перспективність застосування, що заявляється, фармацевтичної композиції, яка містить аргініну глутамат, обумовлюється тим, що зазначена фармацевтична композиція має судинорозширювальну, цито- і ендотелієпротективну дію, є антиоксидантом (і антигіпоксантом, має виражені антитоксичні властивості. Молекулярний механізм гестопротективної дії при подібному застосуванні композиції, що містить аргініну глутамат, пов'язаний, у першу чергу, з його ендотелієпротективними властивостями, і ключова роль у цих процесах належить аргініну. Відомо, що аргінін є субстратом для синтезу оксиду азоту, біосинтез якого при прееклампсії порушується на тлі прискорення метаболізму оксиду азоту і підвищенні рівня агентів вазоконстрикції.The expediency and prospects of using the claimed pharmaceutical composition containing arginine glutamate is due to the fact that the specified pharmaceutical composition has a vasodilator, cyto- and endothelium-protective effect, is an antioxidant (and antihypoxant, has pronounced antitoxic properties. Molecular mechanism of gestoprotective action with similar use compositions containing arginine glutamate is primarily associated with its endothelium-protective properties, and arginine plays a key role in these processes. It is known that arginine is a substrate for the synthesis of nitric oxide, the biosynthesis of which is disrupted in preeclampsia against the background of the acceleration of oxide metabolism nitrogen and increasing the level of vasoconstriction agents.
Досвід клінічного застосування композиції (0,75 г, З рази на добу, 21 день) у вагітних із прееклампсією свідчить про виражене зниження показників пероксидації (вміст малонового діальдегіду, дієнових кон'югатів, концентрація перекісного гемолізу еритроцитів) в крові. Під впливом застосування композиції (0,5 г, усередину, 2 рази на добу, 15-20 днів) у вагітних із залізодефіцитною анемією она тлі хронічної гепатобіліарної патології спостерігається нормалізація активності ферментів системи антиоксидантного захисту (каталази, супероксиддисмутази) практично до рівня норми. Зазначена композиція, що містить аргініну глутамат, завдяки гепатозахистним властивостям, знижує в період вагітності прояви ендогенного "метаболічного" токсикозу і сприяє підвищенню антитоксичної функції печінки.The experience of clinical use of the composition (0.75 g, 3 times a day, 21 days) in pregnant women with preeclampsia shows a pronounced decrease in peroxidation indicators (content of malondialdehyde, diene conjugates, concentration of peroxide hemolysis of erythrocytes) in the blood. Under the influence of the use of the composition (0.5 g, internally, 2 times a day, 15-20 days), in pregnant women with iron-deficiency anemia on the background of chronic hepatobiliary pathology, the activity of the enzymes of the antioxidant defense system (catalase, superoxide dismutase) is almost normalized to the normal level. The specified composition containing arginine glutamate, due to hepatoprotective properties, reduces the manifestations of endogenous "metabolic" toxicosis during pregnancy and helps to increase the antitoxic function of the liver.
Застосування композиції (0,25-0,5 г, усередину, 2 рази на добу, 14-20 днів) у комплексі лікування вагітних із хронічною гепатобіліарною патологією сприяло скороченню терміну досягнення клініко-біохімічної ремісії при цьому поліпшувався хід пологів, стан фетоплацентарного комплексу і результат вагітності.The use of the composition (0.25-0.5 g, internally, 2 times a day, 14-20 days) in the complex of treatment of pregnant women with chronic hepatobiliary pathology contributed to shortening the time to achieve clinical and biochemical remission, while the course of childbirth, the state of the fetoplacental complex and pregnancy result
Показано, що застосовувана композиція (4 г, в/в, 5 днів, потім 0,5 г, усередину, 14 днів) при лікуванні пізнього гестозу у вагітних з різною фоновою екстрагенітальною патологією (неспецифічний гепатит, хронічний гепатит вірусного генезу, некалькульозний холецестит, пептична виразка дванадцятипалої кишки, жировий гепатоз, діскинезія жовчних проток, хронічний панкреатит та коліт) ефективно зменшує виразність синдрому метаболічної інтоксикації.It is shown that the used composition (4 g, IV, 5 days, then 0.5 g, internally, 14 days) in the treatment of late gestosis in pregnant women with various background extragenital pathology (nonspecific hepatitis, chronic viral hepatitis, noncalculous cholecystitis, peptic ulcer of the duodenum, fatty hepatosis, dyskinesia of the bile ducts, chronic pancreatitis and colitis) effectively reduces the severity of metabolic intoxication syndrome.
Досвід клінічного застосування композиції, що містить аргініну глутамат, при ускладненій вагітності свідчить, що препарат знижує частоту проявів пізнього гестозу, причому цілком попереджають розвиток важких форм гестозу на тлі різкого зниження випадків хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду.The experience of clinical use of the composition containing arginine glutamate in complicated pregnancy shows that the drug reduces the frequency of manifestations of late gestosis, and completely prevents the development of severe forms of gestosis against the background of a sharp decrease in cases of chronic intrauterine hypoxia of the fetus.
Заявлене застосування композиції, що містить аргініну глутамат, у комплексну терапію прееклампсії у вагітних нормалізує імунний та метаболічний гомеостаз, істотно знижуючи рівень циркулюючих імунних комплексів та індикатора ендогенної інтоксикації - "середніх молекул у крові". Крім того, під впливом композиції в 2-3 рази знижується частота гнійно-септичних ускладнень при пологах і в післяпологовому періоді.The declared use of the composition containing arginine glutamate in the complex therapy of preeclampsia in pregnant women normalizes immune and metabolic homeostasis, significantly reducing the level of circulating immune complexes and the indicator of endogenous intoxication - "medium molecules in the blood". In addition, under the influence of the composition, the frequency of purulent-septic complications during childbirth and in the postpartum period is reduced by 2-3 times.
За даними клінічних досліджень зазначена композиція при її застосуванні для вагітних добре ними переноситься, не викликає будь-яких побічних ефектів, не відзначено випадків алергійних реакцій. Не відзначено відхилень від фізіологічної норми при оцінці пренатального розвитку (за даними УЗД плоду) і раннього неонатального періоду у немовлят, народжених від матерів, що одержували препарат аргініну глутамат.According to clinical studies, the indicated composition when used by pregnant women is well tolerated by them, does not cause any side effects, and no cases of allergic reactions have been noted. No deviations from the physiological norm were noted in the assessment of prenatal development (according to fetal ultrasound data) and the early neonatal period in infants born to mothers who received the drug arginine glutamate.
Лікарями-клініцистами запропонована наступна схема призначення зазначеної композиції при її застосуванні для лікування описаних патологій: 4 95 розчин для ін'єкцій (по 50 мл) або 95 концентрат у дозі 2,0 г (по 5 мл на 150-250 мл 0,9 95 розчину хлориду натрію) - 2 рази на добу протягом 5-7 днів. Рекомендується далі проводити терапію зазначеною композицією в таблетованій формі (0,25) по 2-3 таблетки в 2-3 прийоми протягом 10-15 днів.Doctors-clinicians proposed the following scheme for prescribing the specified composition when it is used for the treatment of the described pathologies: 4 95 solution for injections (50 ml each) or 95 concentrate in a dose of 2.0 g (5 ml per 150-250 ml 0.9 95 sodium chloride solution) - 2 times a day for 5-7 days. It is recommended to continue therapy with the indicated composition in tablet form (0.25) 2-3 tablets in 2-3 doses for 10-15 days.
Таким чином, приведений вище аналіз фармакологічних властивостей аргініну глутамінової 40 кислоти та І! -аргініну І-глутамату свідчить, що в їх спектрі існують очевидні механізми, які обумовлюють специфічний вплив, що коригує, на патогенез пізнього гестозу, у тому числі його важких форм - прееклампсії та еклампсії.Thus, the above analysis of the pharmacological properties of arginine glutamic acid 40 and I! -arginine and glutamate shows that in their spectrum there are obvious mechanisms that cause a specific, correcting effect on the pathogenesis of late gestation, including its severe forms - preeclampsia and eclampsia.
Ці припущення переконливо підтверджуються відповідними результатами експериментальних і клінічних досліджень, що наведені нижче. Композиція, що використвується у наведених дослідженнях та застосування якої заявляється, має торгове найменуванняThese assumptions are convincingly supported by the corresponding results of experimental and clinical studies, which are given below. The composition used in the above studies and the application of which is claimed has a trade name
Глутаргін.Glutargin.
ПрикладExample
Дослідження специфічної гестопротективної активності препаратів глутаргіну при прееклампсії у вагітних пацюків.Study of the specific gestoprotective activity of glutargin preparations in preeclampsia in pregnant rats.
Відповідно до задачі даного дослідження - розширення показань до медичного застосування препарату Глутаргін, розчин для ін'єкцій 4 95, і Глутаргін, таблетки по 0,25 г, як засобів лікування пізнього гестозу вагітних, - специфічну фармакологічну активність оцінювали при експериментальній патології вагітності, спричиненої субхронічним інгібуванням синтезу оксиду азоту (МО).In accordance with the task of this study - expanding the indications for the medical use of the drug Glutargin, solution for injections 4 95, and Glutargin, tablets of 0.25 g as means of treatment of late gestosis of pregnant women - the specific pharmacological activity was evaluated in experimental pathology of pregnancy caused by subchronic inhibition of nitric oxide (NO) synthesis.
Вибрана модель патогномонічна механізму розвитку прееклампсії у людини і відповідає сучасним представленням про роль недостатності МО у розвитку важких форм гестозу. Відомо, що тривале зниження біосинтезу МО супроводжується важкими порушеннями, що визначають клінічну картину гестозу: підвищенням артеріального тиску, нефропатією, протеїнурією, тромбоцитопенією, спазмом судин у матковому і плодово-плацентарному регіоні,The selected model is pathognomonic of the mechanism of development of preeclampsia in humans and corresponds to modern ideas about the role of MO insufficiency in the development of severe forms of preeclampsia. It is known that a long-term decrease in the biosynthesis of MO is accompanied by severe disorders that determine the clinical picture of gestosis: increased blood pressure, nephropathy, proteinuria, thrombocytopenia, spasm of blood vessels in the uterine and fetal-placental region,
відмежовуванням материнського кровотоку від фетального, ішемічним ушкодженням плацентарної тканини і життєво важливих органів плоду.separation of the maternal blood flow from the fetal one, ischemic damage to the placental tissue and vital organs of the fetus.
Як критерії оцінки специфічної фармакологічної активності Глутаргіну вибрані показники, порушення яких характерні для важкої форми пізнього гестозу - прееклампсії: - динаміка рівня артеріального тиску (АТ) у період з 16-го по 20-й дні вагітності (відповідає третьому триместрові гестації у жінок); - динаміка маси тіла вагітних пацюків як загальний показник токсикозу в цей же період; - розвиток плоду (маса і краніокаудальний розмір плоду); - частота аномалій внутрішньоутробного розвитку (уроджених дефектів).As criteria for evaluating the specific pharmacological activity of Glutargin, indicators were selected, the violations of which are characteristic of a severe form of late gestosis - preeclampsia: - blood pressure (BP) dynamics during the period from the 16th to the 20th day of pregnancy (corresponds to the third trimester of pregnancy in women); - body weight dynamics of pregnant rats as a general indicator of toxicosis in the same period; - development of the fetus (weight and craniocaudal size of the fetus); - the frequency of anomalies of intrauterine development (birth defects).
Об'єктом досліджень з'явилися зразки 4 95 розчину Глутаргіну (сер. 170507, придатний до 06.2009) і таблеток Глутаргіну (сер. 20107, придатний до 02.2009) виготовлені ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров'я".The objects of research were samples of 4 95 Glutargin solution (ser. 170507, valid until 06.2009) and Glutargin tablets (ser. 20107, valid until 02.2009) manufactured by Zdorovya Pharmaceutical Company LLC.
Дослідження проведені з дотриманням вимог Європейської Конвенції по гуманному поводженню з тваринами, використовуваними для експериментальних і наукових цілей.The research was conducted in compliance with the requirements of the European Convention on the Humane Treatment of Animals Used for Experimental and Scientific Purposes.
Біоетичні аспекти протоколу дослідження схвалені Комісією з біоетики ГНЦЛС (виписка зThe bioethical aspects of the research protocol were approved by the Commission on bioethics of the National Institute of Health and Welfare (excerpt from
Протоколу Комісії з біоетики Мо 14 від 24.07.2007 р. додається) відповідно до Методичних рекомендацій ДФЦ ММЗ України "Біоетична експертиза доклінічних та інших наукових досліджень, що виконуються на тваринах" (2006).Protocol of the Bioethics Commission No. 14 of 07/24/2007 is added) in accordance with the Methodological recommendations of the DFC of the Ministry of Health of Ukraine "Bioethical examination of preclinical and other scientific studies performed on animals" (2006).
Методи дослідженняResearch methods
Дослідження проведені на статевозрілих самках пацюків масою 200-240 г (розплідник лабораторних тварин "Біомодельсервіс", м. Київ). До і під час експерименту пацюків тримали у віварію при 20-25 "С, вологості не більш 50 95, природному світловому режимі "день-ніч", у стандартних пластикових клітках, на стандартному харчовому раціоні. З 17-го дня вагітності пацюків утримували по одній особині в клітці.The research was conducted on sexually mature female rats weighing 200-240 g (Biomodelservice laboratory animal nursery, Kyiv). Before and during the experiment, the rats were kept in a vivarium at 20-25 "С, humidity no more than 50 95, natural light mode "day-night", in standard plastic cages, on a standard food ration. From the 17th day of pregnancy, the rats were kept on to one individual in a cage.
Самок підсаджували до самців у співвідношенні З3:1 наприкінці робочого дня, а ранком наступного дня досліджували піхвовий мазок під малим збільшенням мікроскопа (х7-х10). Якщо піхвовий мазок містив сперматозоїди, то день їх виявлення вважали нульовим днем вагітності.Females were mated to males in a 3:1 ratio at the end of the working day, and the next morning, a vaginal swab was examined under a low-magnification microscope (x7-x10). If the vaginal smear contained spermatozoa, then the day of their detection was considered the zero day of pregnancy.
Стан важкої форми пізнього гестозу (прееклампсії) викликали за допомогою інгібітору МО- синтази-Ми-нітро-І -аргініну ((-МАМЕ, "РіиКа", Швейцарія), що вводили підшкірно 1 раз у день у дозі 50 мг/кг протягом 5 днів, починаючи з 16-го дня вагітності. Дози, шлях і схема введення інгібітору МО-синтази цілком відповідають тим, що рекомендовані при експериментальному відтворенні прееклампсії у вагітних пацюків.The condition of a severe form of late gestosis (preeclampsia) was induced by the inhibitor of MO-synthase-My-nitro-I-arginine ((-MAME, "RiiKa", Switzerland), administered subcutaneously once a day at a dose of 50 mg/kg for 5 days, starting from the 16th day of pregnancy.The doses, route and scheme of MO synthase inhibitor administration fully correspond to those recommended for the experimental reproduction of preeclampsia in pregnant rats.
Препарати Глутаргін вводили 1 раз на добу в дозі 180 мг/кг протягом 5 днів у ті ж терміни, тобто з 16-го по 20-й день вагітності:Glutargin drugs were administered once a day at a dose of 180 mg/kg for 5 days at the same time, i.e. from the 16th to the 20th day of pregnancy:
Глутаргін 4595 розчин для ін'єкцій - внутрішньочеревинно; Глутаргін таблетки - внутрішньошлунково.Glutargin 4595 solution for injections - intraperitoneally; Glutargin tablets - intragastrically.
Вибрана доза Глутаргіну знаходиться в діапазоні ефективних доз зазначених препаратів в експерименті на пацюках і рівноефективна їх терапевтичним дозам при лікуванні ускладнень вагітності у людини.The selected dose of Glutargin is in the range of effective doses of these drugs in an experiment on rats and is equally effective as their therapeutic doses in the treatment of pregnancy complications in humans.
Шляхи введення Глутаргіну, включаючи внутрішньоочеревинний, відповідають способам введення, що рекомендуються, парентеральних лікарських засобів вагітній тварині відповідно до методичних рекомендацій ДФЦ М3З України "Експериментальне вивчення ембріотоксичної дії лікарських засобів".The routes of Glutargin administration, including intraperitoneal, correspond to the recommended methods of administration of parenteral drugs to a pregnant animal in accordance with the methodological recommendations of the M3Z State Medical Center of Ukraine "Experimental study of the embryotoxic effect of drugs".
Схема введення препаратів вибрана з урахуванням даних літератури про найбільш ефективних і фізіологічно обгрунтовані терміни лікування і профілактики прееклампсії в експерименті на пацюках.The drug administration scheme was selected taking into account data from the literature on the most effective and physiologically justified terms of treatment and prevention of preeclampsia in an experiment on rats.
На 16-й день вагітності (до введення інгібітору синтезу азоту Ї-МАМЕ) у всіх пацюків реєстрували вихідний рівень артеріального тиску (АТ) у хвостовій артерії неїнвазивним методом за допомогою реєстратора артеріального тиску ВР. Несогаєг ("Одо Вавіе", Італія). Надалі АТ реєстрували через 4 дні - на 20-й день вагітності.On the 16th day of pregnancy (before the introduction of the nitrogen synthesis inhibitor Y-MAME), baseline blood pressure (BP) in the tail artery was recorded in all rats by a non-invasive method using a BP blood pressure recorder. Nesogaeg ("Odo Wavie", Italy). In the future, blood pressure was recorded after 4 days - on the 20th day of pregnancy.
Реєстрували масу тіла вагітних пацюків на 16-у і 20-у добу вагітності, визначаючи динаміку зміни маси тіла (Ам) пацюків як різницю між масою тіла кожного пацюка на 20-у (Мго) і 16-у добу (М'івє) вагітності.We recorded the body weight of pregnant rats on the 16th and 20th days of pregnancy, determining the dynamics of changes in the body weight (Am) of rats as the difference between the body weight of each rat on the 20th (Mgo) and 16th day (Mivier) of pregnancy. .
Безпосередньо після мимовільних пологів реєстрували масу і краніокаудальний розмір кожного плоду, наявність і характер зовнішніх аномалій внутрішньоутробного розвитку, кількість живих і мертвих плодів у приплоді.Immediately after spontaneous childbirth, the mass and craniocaudal size of each fetus, the presence and nature of external anomalies of intrauterine development, the number of live and dead fetuses in the offspring were recorded.
Контролем служили здорові вагітні тварини (інтактний контроль) і група нелікованих вагітних пацюків з патологією.Healthy pregnant animals (intact control) and a group of untreated pregnant rats with pathology served as controls.
Фармакологічні ефекти розраховували за формулою: (АК-АД/ АК х 10095, де АД - бо різниця між середніми абсолютних значень досліджуваних показників у досліді лікованому з патологією та у контролі інтактному, Ак- різниця між середніми абсолютних значень показників у контролі нелікованому з патологією та у контролі інтактному.Pharmacological effects were calculated according to the formula: (AK-AD/ AK x 10095, where AD is the difference between the average absolute values of the investigated indicators in the experiment treated with pathology and in the intact control, Ak is the difference between the average absolute values of the indicators in the untreated control with pathology and in intact control.
Статистичну обробку результатів проводили за загальноприйнятими у фармакології методами, розраховуючи середні значення показників (х) і стандартну помилку (Зх). Вірогідність розходжень між середніми значеннями визначали за критерієм Стьюдента. Імовірність отриманих результатів оцінювали на рівні значимості не менш 95 95 (р « 0,05).The statistical processing of the results was carried out according to the methods generally accepted in pharmacology, calculating the average values of the indicators (x) and the standard error (Х). The probability of differences between the average values was determined by the Student's test. The probability of the obtained results was estimated at a significance level of at least 95 95 (p « 0.05).
РезультатиThe results
У вагітних здорових пацюків (інтактний контроль) АТ на 16-й день вагітності складав в середньому 139,7 мм рт. ст., що відповідає даним літератури про фізіологічний рівень артеріального тиску у пацюків на 16-у - 19-у добу вагітності. Надалі на 20-й день вагітності рівень АТ зберігається практично незмінним (137,5 мм рт. ст.), що є нижче вихідного на 1,6 95 (табл. 1).In pregnant healthy rats (intact control), blood pressure on the 16th day of pregnancy averaged 139.7 mm Hg. Art., which corresponds to the literature data on the physiological level of blood pressure in rats on the 16th - 19th day of pregnancy. Later, on the 20th day of pregnancy, the blood pressure level remains practically unchanged (137.5 mm Hg), which is 1.695 below the baseline (Table 1).
У цих тварин маса тіла (М':є), що складала на 16-у добу вагітності в середньому 246,3 г, закономірно і статистично вірогідно зростала до 20 дня (Мго) до 307,3 г. Приріст маси тіла пацюків за період вагітності, що відповідає фетогенезу, склав у середньому 61,8 г (табл. 2).In these animals, the body weight (M':e), which was on average 246.3 g on the 16th day of pregnancy, naturally and statistically reliably increased up to the 20th day (Mho) to 307.3 g. The increase in the body weight of rats during the period pregnancy, which corresponds to fetogenesis, averaged 61.8 g (Table 2).
Тривалість вагітності у інтактних пацюків складала 22-23 дня. Маса і краніокаудальні розміри новонароджених - 6,36 г і 5,0 см, що відповідає цим показникам у новонароджених пацюків 1-го дня розвитку. Мертвонароджені плоди в приплодах спостерігалися в 5 9о випадків, зовнішні аномалії розвитку зареєстровані у 3,3 956 новонароджених у вигляді підшкірних геморагій у різних частинах тіла (голова, тулуб), що цілком відповідає показникам порушень ембріонального розвитку у здорових нелінійних пацюків.The duration of pregnancy in intact rats was 22-23 days. The weight and craniocaudal dimensions of newborns are 6.36 g and 5.0 cm, which corresponds to these indicators in newborn rats on the 1st day of development. Stillborn fetuses in offspring were observed in 590 cases, external developmental anomalies were registered in 3.3,956 newborns in the form of subcutaneous hemorrhages in various parts of the body (head, trunk), which fully corresponds to the indicators of embryonic development disorders in healthy non-linear rats.
У нелікованих вагітних пацюків у результаті 5-денного інгібування синтезу МО рівень АТ значимо зростав з 147 мм рт. ст. на 16-й день вагітності до169 мм рт. ст. - до 20-м доби (табл. 1). Підвищення АТ на 1595 (22 мм рт. ст.), що спостерігається, переконливо свідчить про розвиток патології вагітності у вигляді прееклампсії, для якої характерна стійка артеріальна гіпертензія, що є найважливішим індикатором розвитку глибоких судинних порушень. Доведено, що введення інгібітору МО-синтази (І-МАМЕ) вагітним пацюкам викликає зростання АТ, що супроводжується зниженням об'єму плазми, підвищенням гематокриту, збільшенням активності реніну в крові, протеїнурією і тромбоцитопенією.In untreated pregnant rats, as a result of 5-day inhibition of MO synthesis, the blood pressure level increased significantly from 147 mm Hg. Art. on the 16th day of pregnancy up to 169 mm Hg. Art. - up to the 20th day (Table 1). The observed increase in blood pressure by 1595 (22 mm Hg) convincingly indicates the development of pregnancy pathology in the form of preeclampsia, which is characterized by persistent arterial hypertension, which is the most important indicator of the development of deep vascular disorders. It has been proven that the administration of MO-synthase inhibitor (I-MAME) to pregnant rats causes an increase in blood pressure, which is accompanied by a decrease in plasma volume, an increase in hematocrit, an increase in the activity of renin in the blood, proteinuria and thrombocytopenia.
Зо У цих же пацюків розвиток подібної прееклампсії супроводжується погіршенням показників їх загального фізіологічного стану. Маса тіла пацюків за період з 16-го по 20-й день вагітності зросла незначно і її приріст (37,6 г) був вірогідно в 1,6 разу нижче порівняно з інтактним контролем (табл. 2).zo In these same rats, the development of such preeclampsia is accompanied by deterioration of indicators of their general physiological condition. The body weight of rats during the period from the 16th to the 20th day of pregnancy increased slightly and its increase (37.6 g) was probably 1.6 times lower compared to the intact control (Table 2).
Стан прееклампсії під час вагітності нелікованих пацюків негативно відбився на їх приплоді, у якому відзначене виражене відставання в розвитку. Маса і краніокаудальні розміри новонароджених були значно знижені і склали відповідно 4,74 г і 4,4 см, статистично вірогідно відрізняючись від інтактного контролю (табл. 3). За даними експериментальних та клінічних досліджень затримка пренатального розвитку, що спостерігається при гестозі, обумовлена порушенням маточно-плацентарного кровотоку, головним чином за рахунок дефіциту оксиду азоту, унаслідок чого розвивається внутрішньоутробна гіпоксія, асфіксія плоду і його гіпотрофія.The state of preeclampsia during pregnancy of untreated rats had a negative effect on their offspring, in which a marked delay in development was noted. The weight and craniocaudal dimensions of the newborns were significantly reduced and amounted to 4.74 g and 4.4 cm, respectively, statistically significantly different from the intact control (Table 3). According to experimental and clinical studies, the delay in prenatal development observed in gestosis is due to a violation of the uteroplacental blood flow, mainly due to a deficiency of nitric oxide, as a result of which intrauterine hypoxia, asphyxia of the fetus and its hypotrophy develop.
У 30,6 95 немовлят новонароджених (у 11 плодів з 36) відзначені зовнішні аномалії внутрішньоутробного розвитку у вигляді гіпоплазії обох задніх і передніх кінцівок. Уроджений дефект кінцівок виникає як результат зниження продукції МО в третьому останньому періоді гестації, що приводить до геморагічних порушень та некрозу мезенхімальної тканини після повної її диференціації. Крім того, у 2-х пацюків (3,3 95) при візуальному огляді виявлені гематоми на тулубі і голові.In 30.6 95 newborn babies (in 11 fetuses out of 36), external anomalies of intrauterine development in the form of hypoplasia of both hind and front limbs were noted. A congenital limb defect occurs as a result of a decrease in the production of MO in the last third period of gestation, which leads to hemorrhagic disorders and necrosis of mesenchymal tissue after its complete differentiation. In addition, 2 rats (3.3 95) had hematomas on the trunk and head during visual inspection.
В контрольній нелікованій групі з патологією тривалість вагітності складала 22-23 дня, що відповідає фізіологічній нормі. Мертвонароджених у цій групі не зареєстровано.In the untreated control group with pathology, the duration of pregnancy was 22-23 days, which corresponds to the physiological norm. No stillbirths were registered in this group.
Внутрішньо-шлункове введення ГлутаргінуIntragastric administration of Glutargin
У вагітних пацюків внутрішлункове введення Глутаргіну (180 мг/кг) попереджає патологічне підвищення артеріального тиску, рівень якого має лише тенденцію до зростання на 10,1 95 на 20-ту добу вагітності, статистично значимо не відрізняючись від вихідного рівня (табл. 1). Це погоджується з даними експериментальних і клінічних досліджень про судинорозширювальну активність аргініну і Глутаргіну при лікуванні важких ускладнень вагітності.In pregnant rats, intragastric administration of Glutargin (180 mg/kg) prevents a pathological increase in blood pressure, the level of which only tends to increase by 10.1 95 on the 20th day of pregnancy, not statistically significantly different from the initial level (Table 1). This agrees with the data of experimental and clinical studies on the vasodilating activity of arginine and glutargin in the treatment of severe complications of pregnancy.
Як видно з табл. 2, лікування Глутаргіном сприяло деякому зростанню (на 13 95) у порівнянні з нелікованим контролем приросту маси тіла вагітних пацюків, що складає 42.4 г і значимо не відрізняється від приросту маси в інтактному контролі. Фармакологічний ефект препарату за даним показником складав 20 965.As can be seen from the table. 2, Glutargin treatment contributed to some growth (by 13 95) in comparison with the untreated control of the body weight gain of pregnant rats, which is 42.4 g and does not differ significantly from the weight gain in the intact control. The pharmacological effect of the drug according to this indicator was 20,965.
Внутрішньо-шлункове введення Глутаргіну запобігало відставанню в розвитку плодів, у яких бо маса і краніокаудальні розміри відповідали даним літератури про фізіологічну норму - 6,34 гіIntragastric administration of Glutargin prevented retardation in the development of fetuses whose mass and craniocaudal dimensions corresponded to the literature data on the physiological norm - 6.34 g
4,74 см і не відрізнялися від інтактного контролю. Фармакологічні ефекти за впливом на масу і краніокаудальні розміри немовлят пацюків складали 99 95 і 54 95, відповідно (табл. 3).4.74 cm and did not differ from the intact control. Pharmacological effects on the weight and craniocaudal dimensions of infant rats were 99 95 and 54 95, respectively (Table 3).
Під впливом лікування Глутаргіном знизилося в 1,6 разу (до 19,6 95) у порівнянні з нелікованим контролем кількість плодів з аномаліями внутрішньоутробного розвитку. У немовлят (6 плодів з 31) уроджені дефекти виявлялися у вигляді гіперплазії у 5 плодів - тільки однієї задньої кінцівки й у 1 плоду - обох задніх кінцівок. Очевидно, Глутаргін відновлює васкуляризацію фетоплацентарної тканини, знижену в умовах дефіциту продукції ендотеліальних факторів релаксації (МО), а також запобігає розвитку геморагічних порушень у задніх кінцівках, усуваючи уроджені дефекти.Under the influence of Glutargin treatment, the number of fetuses with anomalies of intrauterine development decreased by 1.6 times (to 19.6 95) compared to the untreated control. In infants (6 fetuses out of 31), birth defects were manifested in the form of hyperplasia in 5 fetuses - only one hind limb and in 1 fetus - both hind limbs. Apparently, Glutargin restores the vascularization of the fetoplacental tissue, which is reduced in conditions of a deficiency in the production of endothelial relaxation factors (EM), and also prevents the development of hemorrhagic disorders in the hind limbs, eliminating birth defects.
Тривалість вагітності в даній групі складала 21-23 дня, що відповідає фізіологічній нормі.The duration of pregnancy in this group was 21-23 days, which corresponds to the physiological norm.
Мертвонароджені плоди в приплодах спостерігалися в 3,295 випадків, що відповідає даним літератури про частоту порушень ембріонального розвитку у здорових нелінійних пацюків.Stillborn fetuses in offspring were observed in 3,295 cases, which corresponds to the literature data on the frequency of embryonic development disorders in healthy non-linear rats.
Внутрішньоочеревинне введення ГлутаргінуIntraperitoneal injection of Glutargin
Внутрішньоочеревинне введення Глутаргіну (180 мг/кг) вагітним пацюкам із прееклампсією, у ще більш вираженому ступені в порівнянні з його внутрішньошлунковим застосуванням, попереджає розвиток артеріальної гіпертензії: рівень АТ на 20-й день вагітності (135 мм рт. ст.) не відрізняється від вихідного (138,6 мм рт. ст.), що є незначно нижче на 2,6 95 (табл. 1).Intraperitoneal administration of Glutargin (180 mg/kg) to pregnant rats with preeclampsia, to an even more pronounced degree compared to its intragastric administration, prevents the development of arterial hypertension: the blood pressure level on the 20th day of pregnancy (135 mm Hg) does not differ from initial (138.6 mm Hg), which is slightly lower by 2.6 95 (Table 1).
Таблиця 1Table 1
Вплив Глутаргіну (180 мг/кг) на динаміку АТ у вагітних пацюків з експериментальною прееклапсієюThe effect of Glutargin (180 mg/kg) on blood pressure dynamics in pregnant rats with experimental preeclampsia
Назва груп, шлях введення пThe name of the groups, the way of entering p
АТJSC
(Контрольїнтактний. 770 | 6 | 139,752,76 | 137,553,35 | -2,2(1,695)(Control clock. 770 | 6 | 139,752.76 | 137,553.35 | -2.2(1,695)
Примітки: 1. п- кількість тварин у групі. 2и- р « 0,05 відносно вихідного рівня.Notes: 1. n - the number of animals in the group. 2y-p « 0.05 relative to the initial level.
У цих же тварин маса тіла в останній третині вагітності істотно зросла з 284,6 г до 325 г.In the same animals, the body weight in the last third of pregnancy increased significantly from 284.6 g to 325 g.
Приріст маси тіла був вірогідно вище (на 40 95), ніж в контрольній нелікованій групі з патологією, і склав 51,8 г. Фармакологічний ефект відносно цього показника склав 63 95 (табл. 2).The increase in body weight was probably higher (by 40 95) than in the control untreated group with pathology, and amounted to 51.8 g. The pharmacological effect relative to this indicator was 63 95 (Table 2).
Таблиця 2Table 2
Вплив Глутаргіну (180 мг/кг) на динаміку маси тіла вагітних пацюків з експериментальною пре еклампсієюEffect of Glutargin (180 mg/kg) on body weight dynamics of pregnant rats with experimental preeclampsia
Назва груп, шлях введення п о Лбсладоба | 20-тадоба (Контрольїнтактний. | 6 |246,3216,05| 307,321724 | 61,8:52,33| - (Контрользпатологією нелікований | 5 )| 283,2-8,56 | 319,0ж5,911 | 37,6х5,052| -The name of the groups, the way of entering p o Lbsladoba | 20-tadoba (Control tact. | 6 |246.3216.05| 307.321724 | 61.8:52.33| - (Control pathology not treated | 5 )| 283.2-8.56 | 319.0zh5.911 | 37 ,6x5,052 | -
Примітки: 1. п - кількість тварин у групі. 2.- р « 0,05 відносно вихідного рівня. 3.2 - р « 0,05 відносно інтактного контролю. 43 - р « 0,05 відносно нелікованого контролю з патологією. 5. ФЕ - фармакологічний ефект.Notes: 1. n - the number of animals in the group. 2.- p « 0.05 relative to the initial level. 3.2 - p « 0.05 relative to the intact control. 43 - p « 0.05 relative to the untreated control with pathology. 5. FE - pharmacological effect.
Внутрішньоочеревинне лікування Глутаргіном самок пацюків із синдромом прееклампсії вплинуло на пренатальний розвиток плодів, про що свідчить маса (6,36 г) і краніокаудальні розміри (4,73 см) новонароджених, що не відрізнялися від даних показників у інтактному контролі і відповідали фізіологічній нормі (табл. 3). Фармакологічні ефекти за цими показниками склали 10095 і 5395. Отримані експериментальні дані узгоджуються з клінічними спостереженнями про нормалізацію під впливом Глутаргіну масо-ростового коефіцієнта новонароджених, що вказує на здатність Глутаргіну запобігати порушенню гармонічного фізичного розвитку на етапі фетогенезу.Intraperitoneal treatment with Glutargin of female rats with preeclampsia syndrome affected the prenatal development of the fetuses, as evidenced by the weight (6.36 g) and craniocaudal dimensions (4.73 cm) of the newborns, which did not differ from these parameters in the intact control and corresponded to the physiological norm (table 3). Pharmacological effects according to these indicators were 10095 and 5395. The obtained experimental data are consistent with clinical observations about the normalization under the influence of Glutargin of the weight-growth coefficient of newborns, which indicates the ability of Glutargin to prevent the violation of harmonious physical development at the stage of fetogenesis.
Глутаргін не тільки усував відставання в розвитку плодів, але й істотно в 1,5 разу знижував частоту їх аномалій. Внутрішньоочеревинне введення Глутаргіну, також як внутрішньошлункове введення, сприяло зниженню кількості плодів з уродженими дефектами і значно зменшувало виразність аномалій. У новонароджених (7 плодів з 35) спостерігалася латеральна, у рідких випадках білатеральна, гіперплазія задніх кінцівок.Glutargin not only eliminated the delay in fetal development, but also significantly reduced the frequency of their anomalies by 1.5 times. Intraperitoneal administration of Glutargin, as well as intragastric administration, helped to reduce the number of fetuses with birth defects and significantly reduced the severity of anomalies. In newborns (7 fetuses out of 35), lateral, in rare cases bilateral, hyperplasia of the hind limbs was observed.
Таблиця ЗTable C
Вплив Глутаргіну (180 мг/кг) на показники пренатального розвитку плодів, новонароджених у пацюків з експериментальною пре еклампсією ан Щоки ГЕН неви дня введення п ' розмір, см аномаліями розвитку ни 11111111 Або (Контрольінтактний 6 | 63650620 | 50050221 | 2 | 33 нелікованийEffect of Glutargin (180 mg/kg) on indicators of prenatal development of fetuses, newborns in rats with experimental preeclampsia an Cheeks GEN nevi day of introduction p ' size, sm developmental anomalies ny 11111111 Or (Control intact 6 | 63650620 | 50050221 | 2 | 33 untreated
Глутаргіін,в/ш 0/5 Щ|6,3430,6502(9995)|4,7450,382(54950|Ї 6 | 196Glutargiin, v/w 0/5 Х|6,3430,6502(9995)|4,7450,382(54950|Y 6 | 196
Примітки: 1. 7 - р « 0,05 відносно інтактного контролю. 2.2- р « 0,05 відносно нелікованого контролю з патологією.Notes: 1. 7 - p « 0.05 relative to the intact control. 2.2- p « 0.05 relative to the untreated control with pathology.
З. У дужках - фармакологічний ефект.Z. In parentheses - pharmacological effect.
Випадків мертвонародження у всіх приплодах у даній групі не зареєстровано. Тривалість вагітності складала 22-23 дні, що відповідає фізіологічній нормі.There were no cases of stillbirth in all offspring in this group. The duration of pregnancy was 22-23 days, which corresponds to the physiological norm.
Таким чином, досліджені препарати Глутаргіну мають істотну гестопротективну дію, що полягає: у достовірному, кількісно більш вираженому при парентеральному застосуванні попередження підвищення артеріального тиску; у нормалізації на 13 95 - 40 95 приросту маси тіла вагітних тварин; у запобіганні відставанню пренатального розвитку плодів, маса і краніокаудальні розміри яких відповідали інтактному контролю; у вираженому зниженні в 1,6-1,7 разу частоти аномалій внутрішньоутробного розвитку плодів.Thus, the studied preparations of Glutargin have a significant gestoprotective effect, which consists in: a reliable, quantitatively more pronounced prevention of an increase in blood pressure when administered parenterally; in the normalization by 13 95 - 40 95 of the body weight gain of pregnant animals; in the prevention of retardation of prenatal development of fetuses whose weight and craniocaudal dimensions corresponded to the intact control; in a pronounced decrease of 1.6-1.7 times the frequency of anomalies of intrauterine development of fetuses.
В основі гестопротективної дії Глутаргіну лежать його судинорозширювальні, цито- і ендотелієпротективні, антиоксидантні, противогіпоксичні і дезінтоксикаційні властивості, що патогенетично обгрунтовує його призначення в комплексній терапії прееклампсії. ОтриманіGlutargin's gestoprotective action is based on its vasodilating, cyto- and endothelium-protective, antioxidant, anti-hypoxic and detoxifying properties, which pathogenetically justifies its appointment in the complex therapy of preeclampsia. received
Зо результати свідчать про перспективність застосування препаратів Глутаргіну при пізньому гестозі вагітних.The results indicate the promising use of Glutargin drugs in late gestosis of pregnant women.
Таким чином, винахід, що заявляється, дозволяє вірогідно знизити частоту розвитку пізнього гестозу, фетоплацентарної недостатності і хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду, цілком купірувати переростання гестозу у важкі форми, тобто здійснити профілактику і лікування гестозу легких форм (ранніх гестозів).Thus, the claimed invention makes it possible to reliably reduce the frequency of development of late gestosis, fetoplacental insufficiency and chronic intrauterine hypoxia of the fetus, to completely stop the development of gestosis into severe forms, that is, to carry out the prevention and treatment of gestosis of mild forms (early gestosis).
Claims (8)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200913109A UA102070C2 (en) | 2009-12-16 | 2009-12-16 | Use of pharmaceutical composition comprising (s)-2-amino-5- guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate for the treatment and prevention of pregnancy failures |
| EA201070041A EA020096B1 (en) | 2009-12-16 | 2010-01-20 | Use of pharmaceutical composition for treating and preventing late gestosis forms |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA200913109A UA102070C2 (en) | 2009-12-16 | 2009-12-16 | Use of pharmaceutical composition comprising (s)-2-amino-5- guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate for the treatment and prevention of pregnancy failures |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA102070C2 true UA102070C2 (en) | 2013-06-10 |
Family
ID=44356426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200913109A UA102070C2 (en) | 2009-12-16 | 2009-12-16 | Use of pharmaceutical composition comprising (s)-2-amino-5- guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate for the treatment and prevention of pregnancy failures |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA020096B1 (en) |
| UA (1) | UA102070C2 (en) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197229C2 (en) * | 2000-07-25 | 2003-01-27 | Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии | Method for treating chronic intrauterine fetal hypoxia caused by syphilitic placental lesion |
| UA80393C2 (en) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Pharmaceutical preparation comprising an pde inhibitor dispersed on a matrix |
| WO2007004523A1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Tokyo Medical And Dental University | Pharmaceutical composition and beverage composition comprising l-arginine |
| RU2342665C1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-12-27 | Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Prognosis method for gestosis development in obese women during first trimester of pregnancy |
-
2009
- 2009-12-16 UA UAA200913109A patent/UA102070C2/en unknown
-
2010
- 2010-01-20 EA EA201070041A patent/EA020096B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA020096B1 (en) | 2014-08-29 |
| EA201070041A1 (en) | 2011-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yzydorczyk et al. | Endothelial dysfunction in individuals born after fetal growth restriction: cardiovascular and renal consequences and preventive approaches | |
| Jäger-Roman et al. | Fetal growth, major malformations, and minor anomalies in infants born to women receiving valproic acid | |
| Ramesar et al. | Sildenafil citrate improves fetal outcomes in pregnant, l-NAME treated, Sprague–Dawley rats | |
| Ireland et al. | A maternal diet supplemented with creatine from mid-pregnancy protects the newborn spiny mouse brain from birth hypoxia | |
| Biale et al. | Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs | |
| Fuchs | Prevention of prematurity | |
| Milman | Iron deficiency and anaemia in pregnant women in Malaysia? Still a significant and challenging health problem | |
| Oh et al. | Carbohydrate metabolism in experimental intrauterine growth retardation in rats | |
| Maxwell | Principles of Paediatric Pharmacology | |
| Bardosono | Maternal micronutrient deficiency during the first trimester among Indonesian pregnant women living in Jakarta | |
| Murot et al. | Assessment of Fetoplasentar Deficiency in Pregnant Women Who Have Preterm Obstetric Care | |
| AU2005206159B2 (en) | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension | |
| Ifeanyi et al. | An update on Anaemia, Iron, Folic acid and Vitamin B 12 in Pregnancy and Postpartum | |
| UA102070C2 (en) | Use of pharmaceutical composition comprising (s)-2-amino-5- guanidinopentanoic acid (s)-2-aminoglutarate for the treatment and prevention of pregnancy failures | |
| Punz et al. | Multivitamin administration before ischemia reducesischemia-reperfusion injury in rabbit skeletal muscle | |
| Rao et al. | Antisterility and antivitamin K activity of d-α-tocopheryl hydroquinone in the vitamin E-deficient female rat | |
| CN113106154A (en) | Application of PRMT3 in diagnosis or treatment of recurrent spontaneous abortion | |
| Maritz | The influence of maternal nicotine exposure on neonatal lung metabolism. Protective effect of ascorbic acid. | |
| RU2160602C1 (en) | Method for treating delayed intrauterine fetus development syndrome | |
| Sasaki et al. | Confluent ecchymoses on the lower extremities of a malnourished patient | |
| KR20230166948A (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating hypertensive disease comprising isolated mitochondria as effective ingredient | |
| Mital et al. | Pregnancy in porphyria and its complications: a case report | |
| RU2282439C2 (en) | Pharmaceutical composition based on substances influencing on energetic metabolism and method for prophylaxis of fetoplacental insufficiency in pregnant of high risk group | |
| Pandey et al. | Physiological Jaundice: Role in oxidative stress | |
| Cherian et al. | Journal of Pharmaceutical Technology Research and Management |