TWM474138U - 一種檢測阿茲海默症的系統 - Google Patents

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Description

一種檢測阿茲海默症的系統
本新型關於一種以免疫磁減量的高敏感度免疫分析測試血漿中與阿茲海默症相關的幾個生物標誌濃度來檢測阿茲海默症之檢測系統。
由於全球人口老化快速，神經退化性疾病已成為現今嚴重的問題。失智症為最普遍存在的神經退化性疾病。在全世界大多數區域中60歲以上的老人其盛行率為5%-7%，且估計在2010年全球有近35,600,000人患有失智症。世界衛生組織已呼籲各國政府、決策者及其他利害關係人，應視失智症所帶來的影響為不斷增加的威脅，並應運用必要的資源將健康及社會照護系統準備好，以應此即將來臨的失智症威脅。
在所有患有失智症的老人中，阿茲海默症患者佔了50%-70%。神經成像及神經認知測量為目前診斷阿茲海默症的兩個臨床醫學基礎。雖然神經認知測量較為便利，但其測量結果不只取決於神經退化的程度，也會被教育程度、文化、社會經濟地位等因素所影響。因此，對於神經認知測量結果的解釋必須要非常小心，也不應當作為阿茲海默症下最後診斷的唯一資訊。至於神經成像，其結構性與功能性的數據可為診斷阿茲海默症提供較為客觀的基礎。舉例來說，海馬迴萎縮可藉由核磁共振成像以質(視覺定級)或量(容量法)的方式發現。澱粉樣蛋白或tau蛋白質正子射出斷層掃瞄(PET)可顯示出阿茲海默症患者腦中的澱粉樣蛋白斑塊及神經纖維糾結。然而，神經成像有其高成本及低可用性(尤其是在一般開業醫師或地區醫院)上的嚴重問題。這些缺點促使人們開發其他較實際的阿茲海默症診斷技術。分子診斷為體外診斷阿茲海默症的趨勢。潛在的生物標誌包括澱粉樣蛋白、tau蛋白質及它們的衍生物。大部份這些生物標誌存在於腦脊髓液中。腰椎穿刺為收集腦脊髓液樣本的必要步驟。但是腦脊髓液樣本取得的過程卻是相對危險且不舒服的。所以不適合用來做為大規模調查所需的篩選方式或是用於長期觀察疾病發展或療效所需的多次樣本收集。因此存在於非腦脊髓液的其他體液中的生物 標誌已開始被尋找中。在體液種類中，血液是最有希望的，也是最可靠、便利且熟悉的臨床樣本。然而血液中的生物標誌濃度非常低，需以pg/ml來顯示。偵測這些濃度極低的生物標誌需要極高靈敏度的分析技術。
在2008年已開發出一極高靈敏度的免疫分析技術。此技術叫做超導量子干涉元件(superconducting quantum interference device,SQUID)免疫磁減量(immunomagnetic reduction,IMR)分析。使用以超導量子干涉元件為基礎的免疫磁減量分析澱粉樣蛋白及tau蛋白質的最低偵測濃度為1-10pg/ml，這使得以測量血漿中的生物標誌來診斷阿茲海默症成為可能。因此，此研究在探索超導免疫磁減量在分析人類血漿中生物標誌的特性。
本新型提供一種檢測阿茲海默症(Alzeheimer’s disease,AD)的系統10(圖式1)，包括：一偵測裝置11，用以偵測一待測者之待測檢體中的阿茲海默症生物標記與一具有抗阿茲海默症生物標記抗體的磁性奈米粒子結合，所產生的一磁減量訊號；一計算裝置12，耦接該磁減量訊號，用以將該磁減量訊號使用函數(I)進行擬合之運算，以得到該待測檢體中阿茲海默症生物標記的濃度：
，其中該IMR(immunomagnetic reduction，免疫磁減量)為該生物標記的磁減量訊號，Φ為該阿茲海默症生物標記的濃度，擬合參數A為背景值、B為最大值、Φo為((A+B)/2)、和γ為以Φ作x軸與IMR(%)作y軸的關係曲線圖中Φo數據點之斜率；及一辨識裝置13，用以根據至少兩個該阿茲海默症生物標記的濃度乘積來檢測阿茲海默症或分辨阿茲海默症造成的知能障礙程度。
在一具體實施例中，其中該計算裝置及辨識裝置可積體化於一半導體中。
在一具體實施例中，其中該阿茲罕默症或阿茲海默症造成的知能障礙程度包含由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及/或阿茲海默症失智症，其中該生物標記為Tau蛋白質或A β-42。
又在一具體實施例中，該待測檢體為一待測者之血液，在較佳具體實施例中，該測檢體為一待測者之血漿。
本新型另提供一種用於檢測阿茲海默症的試劑，具有多個磁性奈米粒子，分布於溶液中，其中一磁性奈米粒子的構造包括(圖式2a)：一磁性核20；及一抗體21，結合於該磁性核20上，用以辨識一待測檢體中的生物標記之抗體，其中該生物標記22之抗體為Tau蛋白質或A β-42之抗體。
在一具體實施例中，其中該磁性核的材料選自Fe3O4、Fe2O3、MnFe2O4、CoFe2O4、NiFe2O4所組成的群組，在較佳具體實施例中，其中該磁性核的材料為Fe3O4。
在另一具體實施例中，該阿茲罕默症包含然不限於由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及/或阿茲海默症失智症，該待測檢體中的生物標記為Tau蛋白質或A β-42，可與該磁性核上該生物標記之抗體結合(圖式2b)。
本新型另提供一種檢測阿茲海默症的方法，包括：提供該用於檢測阿茲海默症的試劑；提供一待測檢體；將該待測檢體與該試劑混合後，量測一生物標記磁減量訊號；及比對該待測檢體中該生物標記之磁減量訊號標準曲線。
在一具體實施例中，該生物標記之磁減量訊號標準曲線為A β-42或tau蛋白質隨濃度而變化，且含數據點的尖峰磁減量免疫訊號，在較佳具體實施例中，該生物標記之磁減量訊號標準曲線為IMR(%)-Φ曲線或特性曲線。
在另一具體實施例中，一生物標記磁減量訊號的數據點可以使用邏輯函數進行擬合：
其中該其中A,B,Φo和γ為擬合參數，A為背景值、B為最大值、Φo為((A+B)/2)、和γ為以Φ作x軸與IMR(%)作y軸的關係曲線圖中Φo數據點之斜率，並根據該函數繪製該生物標記之擬合曲線，該數據可進一步進行接收者操作特徵(Receiver operating characteristic,ROC)分析。
10‧‧‧檢測阿茲罕默症的系統
11‧‧‧偵測裝置
12‧‧‧計算裝置
13‧‧‧辨識裝置
20‧‧‧磁性核
21‧‧‧抗體
22‧‧‧生物標記
圖式1 本新型之檢測系統示意圖。
圖式2. (a)本新型之檢測試劑示意圖；(b)檢測試劑接合生物標記之示意圖。
圖式3. Aβ-40(˙),Aβ-42(×)及tau蛋白質(■)隨濃度而變並註有經三次測量而產生的誤差線之免疫磁減量訊號
圖式4. 在不同臨床組別中，使用經Aβ-40試劑輔助的免疫磁減量分析所偵測到的血漿中A β-40濃度。
圖式5. (a)在不同臨床組別中，使用經Aβ-42試劑輔助的免疫磁減量分析所偵測到的血漿中A β-42濃度；(b)區分健康對照組及病患組(含由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組(AD導致之MCI)、非常輕微之阿茲海默症(非常輕微AD)及輕微至重度阿茲海默症失智症(輕微至重度AD))之接收者操作特徵(ROC)曲線；及(c)區分由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組及阿茲海默症失智症組的接收者操作特徵(ROC)曲線。
圖式6. (a)在不同臨床組別中，使用經tau蛋白質試劑輔助的免疫磁減量分析所偵測到的血漿中tau蛋白質濃度；(b)區分健康對照組及病患組(含由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組(AD導致之MCI)、非常輕微之阿茲海默症(非常輕微AD)及輕微至重度阿茲海默症失智症(輕微至重度AD))之接收者操作特徵(ROC)曲線；及(c)區分由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組及阿茲海默症失智症組的接收者操作特徵(ROC)曲線。
圖式7. (a)在不同臨床組別中，使用免疫磁減量分析所偵測到的血漿中A β-42及tau蛋白質濃度乘積；(b)區分健康對照組及病患組(含由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組(AD導致之MCI)、非常輕微之阿茲海默症(非常輕微AD)及輕微至重度阿茲海默症失智症(輕微至重度AD))之接收者操作特徵(ROC)曲線；及(c)區分由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組及阿茲海默症失智症組的接收者操作特徵(ROC)曲線。
45位患有從非常輕微(CDR 0.5)、輕微(CDR 1)至嚴重(CDR 3)不同程度阿茲海默症失智症的病人及66位健康對照組的血漿被收集來進行對澱粉樣蛋白及tau蛋白質的超導免疫磁減量分析。所有患有失智症的病人都符合美國國家老化研究所及阿茲海默症協會於2011年針對可能為阿茲海默症所發表的診斷指南。對照組受試者是從一 輕度知能障礙的群組實驗中的健康志願者所選出。
在阿茲海默症的前驅症狀期，患者通常具有輕度知能障礙(mild cognition impairment,MCI)。每年由輕度知能障礙轉為阿茲海默症的比率為10%左右，且三年內有30%至50%的輕度知能障礙患者會轉變為失智症。在大腦澱粉樣蛋白陽性的輕度知能障礙患者子群中，其三年的累積轉變率可上升至82%。為了實施針對阿茲海默症失智症所做的可能預防措施，我們必須儘早藉由生物標誌分析以診斷因阿茲海默症而造成的輕度知能障礙。因此，超導免疫磁減量分析被用以測量22位因阿茲海默症而造成的輕度知能障礙的病患血漿中的澱粉樣蛋白及tau蛋白質。因阿茲海默症而造成的輕度知能障礙的診斷，亦遵照美國國家老化研究所及阿茲海默症協會發表的診斷指南中的建議。為了診斷因阿茲海默症而造成的輕度知能障礙，我們使用正式知能測試，並以年齡及教育程度相符之對照組的量表分數的4%以下(低於1.5標準差)作為閾值。在此次研究中，我們鎖定以血漿中澱粉樣蛋白及tau蛋白質分析結果來找出足以辨別健康對照組、因阿茲海默症而造成的輕度知能障礙以及阿茲海默症失智症的參數。
所有受試者或其主要照顧者皆在參與本次研究調查之前即已簽署知情同意書。
實驗細節
三種試劑(MF-AB0-0060,MF-AB2-0060,MF-TAU-0060,MagQu)分別被用來分析A β-40，A β-42及tau蛋白質生物標誌。每一種試劑都含有分散在酸鹼值7.2之磷酸緩衝液(phosphoryl buffer solution,PBS)中的磁性奈米粒子。將對A β-40(sc-53822,Santa Cruz Biotech)，A β-42(437900,Invitrogen)及tau蛋白質(Tau-441,Sigma)具有專一性的抗體分別固定在磁性奈米粒子上後，三種試劑即製備完成。經抗體功能化後的磁性奈米粒子，其平均半徑為50到60奈米。每一種試劑的磁濃度為每毫升12毫克-鐵。
用來測量免疫磁減量訊號的試劑及受試樣本容量被列於表I中。每一混合物被放置於主要由超導量子干涉元件所組成的交流電磁導率計(XacPro-S,MagQu)，以偵測其隨時間變化的交流電磁化率。經抗體功能化後的磁性奈米粒子與標靶生物標誌的結合會降低混合物的交流電磁化率。磁化率的下降就是磁減量免疫訊號。
本實驗中，含有不同濃度的A β-40/A β-42/tau蛋白質的溶液已製備完成。這些溶液被用來當作建立磁減量免疫訊號和A β-40/A β-42/tau蛋白質間的關係的受試樣本。而這些關係值被當作為特性曲線。接著，對應A β-40、A β-42及tau蛋白質的人類血漿免疫磁減量訊號可被偵測，並利用此特性曲線轉換成A β-40、A β-42及tau蛋白質的濃度。66位健康對照者、22位患有輕度知能障礙的病人、23位患有非常輕微失智症的病人及22位患有由阿茲海默症造成之輕微至重度失智症的病人在人口統計學上的特徵被列於表II中。
HC：健康對照；MCI：由阿茲海默症造成之輕度知能障礙；ADD：包含非常輕微至重度(CDR為0.5至3)失智症之阿茲海默症失智症。
結果與討論
圖式3所示為A β-40，A β-42及tau蛋白質在磷酸緩衝液(PBS)中隨濃度而變且含數據點的尖峰磁減量免疫訊號，即IMR(%)-Φ曲線或特性曲線。對於一假定的生物標誌，其數據點可以使用邏輯函數進行擬合：
其中A,B，Φo和γ為擬合參數，擬合參數A為背景值、B為最大值、Φo為((A+B)/2)、和γ為以Φ作x軸與IMR(%)作y軸的關係曲線圖中Φo數據點之斜率。藉由擬合數據點入方程式(1)，這些在表III所列出對應A β-40，A β-42及tau蛋白質的擬合參數可被找出。擬合曲線在圖式3中是以實線型式繪製。很明顯的，A β-40，A β-42及tau蛋白質分析的最低偵測限制可降至pg/ml。
人類血漿中的A β-40濃度ΦAβ-40是用超導免疫磁減量分析來測量。其結果呈現於圖式4之中。A β-40濃度ΦAβ-40在健康對照組、由阿茲海默症造成之輕度知能障礙、由阿茲海默症造成之非常輕微失智症及由阿茲海默症造成之輕微至重度失智症之間並無顯著的差異。此結果暗示著血漿中的A β-40不是可以用來診斷輕度知能障礙或阿茲海默症的生物標誌。阿茲海默症失智症患者腦脊髓液中的A β-40濃度也非可用的生物標誌。
至於A β-42，其於血漿中被偵測到的濃度呈現於圖式5(a)之中。健康對照組的A β-42濃度和由阿茲海默症造成之輕度知能障礙病人及阿茲海默症失智症組比起來相對較低。此觀察與已被報告過在一般使用酵素免疫分析法(ELISA)測量的腦脊髓液樣本中的A β-42濃度下降的結果是相反的。造成數倍對比的原因可能有，譬如阿茲海默症患者腦血管障壁對澱粉樣蛋白及腦以外的血漿澱粉樣蛋白來源之通透能力改變。至於與以前報告過血漿中A β-42濃度降低或不變的研究結果不同的原因，可能來自於試劑中磁性四氧化三鐵奈米粒子的鐵鉗合效應使得血漿中的A β-42胜肽無法進行多聚體化。因此，使用免疫磁減量分析所測量到的A β-42濃度在我們研究中的輕度知能障礙及阿茲海默症組是較高的。
為了更進一步表示其在診斷上的特性，由阿茲海默症造成之輕度知能障礙、非常輕微的阿茲海默症及輕微至重度阿茲海默症組被綜合為一組，並定為病患組。接收者操作特徵(ROC)曲線分析標示於圖式5(b)，正常組與病患組之間的A β-42濃度閾值為16.33pg/ml，在圖式5(a)中是以虛線標示。圖式5(b)中以A β-42濃度區別健康對照組和由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及失智症患者的靈敏性及特異性分別為0.91及0.88。用以區別由阿茲海默症造成之輕度知能障礙患者及由阿茲海默症造成之失智症 患者的靈敏性及特異性也被更進一步的檢視。圖式5(c)中的接收者操作特徵(ROC)曲線顯示靈敏性及特異性分別為0.69及0.68，且圖式5(a)中以點狀線標示的閾值為17.65pg/ml。所有閾值、靈敏性及特異性結果均列於表IV之中。
HC：健康對照；MCI：由阿茲海默症造成之輕度知能障礙；ADD：包含非常輕微至重度(CDR為0.5至3)失智症之阿茲海默症失智症；綜合ADD和MCI即為病患。
圖式6(a)所示為不同臨床組別中的血漿tau蛋白質濃度ΦTau。在健康對照組與病患組之間可以找到一每23.89pg/ml的明確閾值。圖式6(b)中的特異性及靈敏性分別為0.97及0.91。每23.89pg/ml的tau蛋白質濃度閾值在圖式6(a)中是以虛線標示。血漿中的tau蛋白質濃度在輕度知能障礙及阿茲海默症組中是上升的，這樣的結果與之前腦脊髓液中tau蛋白質濃度上升的多次研究報告相同。在病患組中，由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組及失智症組之間的接收者操作特徵(ROC)曲線被進一步的分析。該曲線標示於圖式6(c)中。靈敏性為0.82，特異性為0.80，且閾值為38.18pg/ml。在由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組及失智症組之間38.18pg/ml之閾值於圖式6(a)中是以點狀線來標示。
圖式5(a)及6(a)中的結果顯示血漿中的A β-42及tau蛋白質在辨識輕度知能障礙病患或阿茲海默症病患上顯現高靈敏性及高特異性。但是在區別由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及阿茲海默症失智症上還需更好的參數。由於病患組中的A β-42及tau蛋白質濃度較健康對照組高，因此可以合理的提出以A β-42及tau蛋白質濃度乘 積作為改善區別阿茲海默症失智症及由阿茲海默症造成之輕度知能障礙的潛在診斷參數。標示於圖式7(a)中的是由阿茲海默症造成之輕度知能障礙組、阿茲海默症失智症組(包括非常輕微之阿茲海默症及輕微至重度阿茲海默症)及健康對照組的A β-42和tau蛋白質濃度乘積。經由接收者操作特徵(ROC)分析可以得到一閾值642.89(pg/ml)2，用以區分由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及阿茲海默症失智症，其靈敏性為0.8且特異性為0.82。A β-42和tau蛋白質濃度乘積比A β-42或tau蛋白質之單一濃度更能夠做出由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及阿茲海默症失智症的鑑別診斷。濃度乘積有較高之精確性並可用以改進病患組的診斷。接收者操作特徵(ROC)曲線分析產生0.96之靈敏性及0.97之特異性，且標示於圖式7(c)中的閾值為455.49(pg/ml)2。圖式7(a)至(c)顯示一個事實，血漿中A β-42和tau蛋白質濃度乘積較A β-42或tau蛋白質之單一生物標誌為一更強而有力的診斷參數。
代替如A β-42或tau蛋白質等的單一生物標誌，血漿中A β-42和tau蛋白質濃度乘積改善了診斷阿茲海默症的靈敏性及特異性，此濃度乘積可區分由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及阿茲海默症失智症，其靈敏性為0.8且特異性為0.82。除了精確性以外，我們的方式更具有使用非腦脊髓液之血漿為分析樣本的優勢。使用超導免疫磁減量分析明顯改進了分析上的安全性及可使用性。因此，血漿生物標誌的超導免疫磁減量分析為一有效的診斷輔助，不僅能偵測阿茲海默症失智症，並可辨識處於輕度知能障礙期之臨床前阿茲海默症。
10‧‧‧檢測阿茲罕默症的系統
11‧‧‧偵測裝置
12‧‧‧計算裝置
13‧‧‧辨識裝置

Claims (8)

  1. 一種檢測阿茲海默症的系統，包括：一偵測裝置，用以偵測一待測者之待測檢體中的阿茲海默症生物標記與一具有抗阿茲海默症生物標記抗體的磁性奈米粒子結合，所產生的一磁減量訊號；一計算裝置，耦接該磁減量訊號，用以將該磁減量訊號使用函數(I)進行擬合之運算，以得到該待測檢體中阿茲海默症生物標記的濃度： ，其中該其中IMR(%)為該生物標記的磁減量訊號，Φ為該阿茲海默症生物標記的濃度，擬合參數A為背景值、B為最大值、Φo為((A+B)/2)、和γ為以Φ作x軸與IMR(%)作y軸的關係曲線圖中Φo數據點之斜率；及一辨識裝置，用以根據該至少兩個該阿茲海默症生物標記的濃度乘積來檢測阿茲海默症或分辨阿茲海默症造成的知能障礙程度。
  2. 如申請專利範圍第1項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該阿茲罕默症或阿茲海默症造成的知能障礙程度包含由阿茲海默症造成之輕度知能障礙及/或阿茲海默症失智症。
  3. 如申請專利範圍第1項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該生物標記為Tau蛋白質或A β-42。
  4. 如申請專利範圍第1項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該磁性奈米粒子的材料選自Fe3O4、Fe2O3、MnFe2O4、COFe2O4、NiFe2O4所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該磁性奈米粒子的為Fe3O4。
  6. 如申請專利範圍第1項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該待測檢體為一待測者之血液。
  7. 如申請專利範圍第6項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該測檢體為一待測者之血漿。
  8. 如申請專利範圍第1項所述檢測阿茲海默症的系統，其中該計算裝置及辨識裝置可積體化於一半導體中。
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