TWI843509B - 製備三萜類化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一種式(I)三萜類化合物的製備方法：
包括將式(II)化合物轉化為該式(I)化合物的步驟，
其中R1和R2獨立地代表氫或選自由C1-C8烷基、烯丙基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基、三(C1-C8)烷基矽基、二(C1-C8)烷基(C6-C12)芳基矽基、二(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基矽基、三(C6-C12)芳基矽基、-C(O)R7及-C(O)OR8所組成群組的保護基，並且各自被0至4個獨立地選自由羥基、腈基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基所組成群組的取代基所取代，其中R7及R8獨立地為C1-C8烷基或C6-C12芳基。
Description
[交叉引用]
本申請依據2022年3月31日提交的美國臨時申請案第63/325,792號聲明優先權。上述專利申請書的全部內容在此參照並納入本說明書，成為本說明書的一部分。
本申請係有關一種三萜類化合物的製備方法。更具體地，本申請係有關一種製備基於三萜類皂苷的疫苗佐劑所需的皂皮酸(quillaic acid)的方法。
「皂苷」一詞源自拉丁語sapo，意為類肥皂起泡能力，其兩親特性(amphiphilic properties)源自含有類異戊二烯(isoprenoid)衍生的糖苷配基(aglycone)(皂苷元(sapogenin))的結構，並藉由醚鍵或酯鍵連接到一條或多條糖鏈上。皂苷的結構分類主要基於其皂苷元骨架，並可分為兩大類：三萜類皂苷及類固醇皂苷。三萜類皂苷廣泛分佈於雙子葉植物中，包括4種主要的骨架，如五環齊墩果烷(pentacyclic oleanane)、烏蘇烷(ursane)、羽扇豆烷(lupane)和四環達瑪烷(tetracyclic dammarane)(圖1a)。類固醇皂苷大多來自單子葉植物，包括四種主要的骨架，如四環膽
甾烷(tetracyclic cholestane)、六環螺甾烷(hexacyclic spirostane)、五環呋甾烷(pentacyclic furostane)和含內酯的卡烯內酯(強心苷，cardenolide)(圖1b)。帶糖皂苷元根據糖殘基的數量分為單糖鏈(monodesmosidic)(一個糖殘基)、雙糖鏈(bidesmosidic)(兩個糖殘基)和多糖鏈(polydesmosidic)皂苷元(三個或更多糖殘基)。
在自然界中，皂苷存在於植物和海洋動物中，並參與宿主防禦以對抗病原體和草食性動物。由於皂苷存在於許多藥用植物和中草藥中，具有多種生物活性，包括抗真菌、抗微生物、抗病毒、抗發炎、抗癌、抗氧化和免疫調節等作用，因此它們可作為開發天然產物衍生藥物的良好起點。然而，皂苷的機制和構效關係(structure-activity-relationship,SAR)尚不清楚，且從植物中分離以獲得足夠的量有時會因分子的微異質性(microheterogeneity)和稀少性，困難及費力。因此，利用有機合成方法以獲得皂苷為一種有效擴展結構庫並尋找高活性化合物的具前景的方法。
齊墩果烷型皂苷是被研究最多的皂苷，因為其具有潛在的藥理作用和高天然豐度。如圖2所示，常見的以化學方法修飾的齊墩果烷型骨架有齊墩果酸(oleanolic acid)、常春藤皂苷元(hederagenin)及皂皮酸。它們已從大量的植物物種中以游離三萜類或皂苷的形式被分離出來，且在木犀科(Oleaceae family)中特別豐富。報導指出，齊墩果烷型皂苷表現出多種生物活性，特別是在抗腫瘤、抗病毒和免疫調節方面。然而，由溶血和膜溶解效應(membrane lysis effect)引起的毒性是藥物開發的主要挑戰，且對於結構-毒性關係(structure-toxicity-relationships)的理解仍處於早期階段。
具有免疫調節作用的皂苷被歸類為上調和下調。免疫上調活性主要在皂皮酸-皂苷中評估，與GPI-0100和QS-21相比，其已被廣泛研
究用於提高血清IgG的產生，以用於開發疫苗佐劑，並且已經開發出各種基於皂皮酸的衍生物。
QS-21係經FDA批准廣泛用於治療傳染病的疫苗佐劑。然而，與QS-21所具有的多種用途相反，其天然來源很有限。傳統的皂皮酸分離方法需要從根或樹皮中提取。為了保護自然資源並使應用更可持續，需要進行皂皮酸的化學合成。然而，經報導，從原七葉皂苷元(protoescigenin)開始進行的皂皮酸化學合成需經過24個步驟才能得到皂皮酸(Zeng等人，Chemical synthesis of quillaic acid,the aglycone of QS-21.Org.Chem.Front.2021,8,748-753.)。除了化學合成外，近年來，生物合成成為一種流行的方法。2021年，Qian等人發現CYP716A262和CYP72A567的生物合成途徑，其以β-香樹脂醇(β-amyrin)的代謝產物為起始合成，可提供皂皮酸的替代來源。藉由將CYP716A567和CYP72A262基因轉化到釀酒酵母(S.cerevisiae)菌株BY-bAS中，可產生314.01mg/L的皂皮酸。然而，該方法需選殖CYP716A567和CYP72A262的特定RNA序列，目前無法進行大規模應用。在製藥業中，多功能C-H活化為我們提供了一個新平臺。在萜類(terpenoid)和類固醇C-H官能化中，方法開發和策略設計是最重要的問題，因為脂肪族C-H鍵的反應性較低，而在這些結構中脂肪族C-H鍵很豐富。迄今為止，僅有有限的β-C(sp3)-H氧化被報導用於齊墩果烷型萜類。C-23氧化仍然存在一些問題，使其於工業應用中不實用。例如，由Hartwig團隊報導的經[Ir(cod)(OMe)]2催化的C-23氧化需要在手套箱中操作，而Baldwin團隊報導的經四氯合鈀(II)酸鈉(sodium tetrachloropalladate(II))介導的C-23氧化需要使用化學計量的鈀鹽(圖3A)。由於上述原因，合成策略設計成為萜類化合物合成中的一個關鍵問題。
在過去幾十年中，導向基團(Directing group)輔助的C-H鍵功能化策略已經出現。使用了單齒(Monodentate)醯胺、吡啶或亞胺以及可控制區域選擇性之具有路易斯鹼性質的雙齒(bidentate)導向基團。大多數情況下，導向基團會與基質共價結合。然而，去除此種導向基團會導致多餘的步驟和低產率。因此，發展出原生導向基團、無痕導向基團、暫時導向基團和非導向性C-H活化以滿足經濟效益的需求。
在上述提到的各種導向基團當中，雙齒暫時導向基團在C-H氧化反應中顯示了其優勢。雙齒導向基團的家族根據其配位元點分為不同類別，例如N,N-雙齒(圖4)、N,O-雙齒和N,S-雙齒助劑。在過去的幾十年中，因為雙齒導向基團比單齒導向基團更容易被金屬配位並具有可調的配位性質，故雙齒導向基團被廣泛應用於過渡金屬催化的C-H鍵官能化反應中。在2020年，Yu等人(Site-selective C-H hydroxylation of pentacyclic triterpenoids directed by transient chiral pyridine-imino groups.Nat.Commun.2020,11,4371.)成功地利用手性導向基團(R/S)-(吡啶-2-基)乙-1-胺，在三萜類化合物上建立了位點選擇性的官能化反應(圖3B)。藉由形成暫時的亞胺鍵，雙齒導向基團與銅形成複合物，直接對三萜類化合物的D/E環上的C-22和C-16進行羥化反應。
本申請利用暫時的N,N-雙齒導向策略以實現齊墩果烷型萜類化合物的C-H鍵羥基化。由於易於去除且選擇性高的特性，此策略可減少合成步驟。藉由結合兩個C-H活化反應，本申請提供一種環保且實用的皂皮酸合成方法，以替代傳統的提取方法以獲取皂皮酸。
本發明提供一種式(I)三萜類化合物的製備方法：
包括將式(II)化合物轉化為該式(I)化合物的步驟，
其中R1和R2獨立地代表氫或選自由C1-C8烷基、烯丙基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基、三(C1-C8)烷基矽基、二(C1-C8)烷基(C6-C12)芳基矽基、二(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基矽基、三(C6-C12)芳基矽基、-C(O)R7及-C(O)OR8所組成群組的保護基，並且各自被0至4個獨立地選自由羥基、腈基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基所組成群組的取代基所取代，其中R7及R8獨立地為C1-C8烷基或C6-C12芳基。
在本發明的一個示例性實施態樣中，該方法還包括依序通過藉由氧化反應將該式(II)的醛基氧化成羧基，並藉由附接保護基在羧基的一個氧原子上以形成氧保護基，以將該式(II)化合物轉化為式(III)化合物，
其中R3係選自由C1-C8烷基、烯丙基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基、C6-C12芳基醯基、三(C1-C8)烷基矽基、二(C1-C8)烷基(C6-C12)芳基矽基、二(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基矽基及三(C6-C12)芳基矽基所組成群組的保護基，並且各自被0至4個獨立地選自由羥基、腈基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基所組成群組的取代基所取代。
在本發明的一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括依序通過差向異構化、去保護及氧化反應以將該式(III)化合物轉化為式(IV)化合物的步驟，
在本發明的一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括使該式(III)化合物在羥基所附接的碳位差向異構化以形成式(VI)化合物的步驟，以及將該式(VI)化合物依序進行去保護和氧化反應以轉化為式(IV)化合物的步驟，
在去保護步驟中，R1及R2係自該式(VI)化合物中除去。
在本發明的一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括將該式(IV)化合物以去保護反應轉化為該式(I)化合物的步驟，
在去保護步驟中，R3係自該式(IV)化合物中除去。
在本發明的一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括依序通過引入導向基團及C-H活化以將式(VII)化合物轉化為該式(II)化合物的步驟，
在本發明的另一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括通過引入導向基團使式(VII)化合物與式(a)化合物反應，以將該式(VII)化合物轉化為式(VIII)化合物的步驟，以及以C-H活化將該式(VIII)化合物轉化為該式(II)化合物的步驟，
其中R6為
；W為H或C1-C8烷基且X和Y獨立地表示氫、羥基、腈基、鹵素、C6-C12芳基或C5-C12雜芳基，且
其中該式(a)化合物為
。
在本發明的另一示例性實施態樣中，該方法進一步包括依序通過鹵代內酯肟形成(halolactone oxime formation)、C-H活化、保護基附接及還原反應將齊墩果酸轉化為該式(VII)化合物的步驟，
在本發明的另一示例性實施態樣中，該式(VII)化合物係藉由依序通過還原反應並視需要附接上保護基以將式(IX)化合物轉化為該式(VII)化合物而獲得的，
其中Rx係F、Cl、Br或I。
在本發明的另一示例性實施態樣中，該式(IX)化合物係藉由依序以C-H活化及附接上保護基將式(X)化合物轉化為該式(IX)化合物而獲得的，
其中Rx係F、Cl、Br或I。
在本發明的另一個示例性實施態樣中，該式(X)化合物係藉由以鹵代內酯肟形成將齊墩果酸轉化為該式(X)化合物而獲得的，
在本發明的另一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括通過依序附接上保護基、還原及氧化反應將常春藤皂苷元轉化為該式(VII)化合物的步驟，
在本發明的另一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括將式(XI)化合物氧化成該式(VII)化合物的步驟，
其中R4係氫或選自由C1-C8烷基、烯丙基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基、C6-C12芳基醯基、三(C1-C8)烷基矽基、二(C1-C8)烷基(C6-C12)芳基矽基、二(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基矽基及三(C6-C12)芳基矽基所組成群組的保護基，並且各自被0至4個獨立地選自由羥基、腈基、鹵素、鹵素(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基所組成群組的取代基所取代。
在本發明的另一個示例性實施態樣中，該方法進一步包括將式(XII)化合物還原為該式(XI)化合物的步驟，
其中R5係氫或選自由C1-C8烷基、烯丙基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基、C6-C12芳基醯基、三(C1-C8)烷基矽基、二(C1-C8)烷基(C6-C12)芳基矽基、二(C6-C12)芳基(C1-C8)烷基矽基及三(C6-C12)芳基矽基所組成的群組，並且各自被0至4個獨立地選自由羥基、腈基、鹵
素、鹵素(C1-C6)烷基、鹵素(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基及C1-C6烷氧基所組成群組的取代基所取代。
在本發明的另一個示例性實施態樣中，該方法包括通過在常春藤皂苷元的羥基上附接上保護基以將常春藤皂苷元轉化為該式(XII)化合物的步驟，
圖1a顯示三萜類皂苷的主要代表性結構。
圖1b顯示類固醇皂苷的主要代表性結構。
圖2顯示齊墩果烷型皂苷的代表性結構。
圖3A顯示三萜類化合物C-23氧化反應的策略。
圖3B顯示三萜類化合物D/E環上的C-22和C-16藉由雙齒導向基團直接羥基化的方案。
圖4顯示使用雙齒導向基團改善C-16氧化反應的方案。
圖5顯示根據本發明的一個實施態樣由化合物6合成皂皮酸的方案。
圖6顯示根據本發明的另一個實施態樣由齊墩果酸合成化合物6的方案。
圖7顯示根據本發明的一個實施態樣由常春藤皂苷元合成化合物15的方案。
以下所公開內容提供許多不同的實施態樣或實施例，用於實現本公開的不同特徵。以下所描述的組件和安排的具體實施例用於簡化本公開內容。當然，其僅是示例用途而非限制性的。此外，本公開內容可於各種示例中重複參考數位及/或字母。此重複是為了簡化及使目的明確，且其本身並不規定所討論的各種實施例及/或配置之間的關係。
如本文所用，「烷基」一詞指直鏈或支鏈飽和脂肪族碳氫化合物。烷基包括含有1至8個碳原子(C1-C8烷基)、含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)以及含有1至4個碳原子(C1-C4烷基)的基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。除非在說明書中有特別說明，否則烷基基團可選擇性地被取代。
「烯基」一詞指直鏈或支鏈烯基基團，其中至少包括一個不飽和的碳-碳雙鍵。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基基團，其碳原子數從2到8、2到6或2到4。烯基基團的雙鍵可以未共軛或與另一個不飽和基團共軛。烯基基團的非限定性例子包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基和環戊-1-烯-1-基。除非在說明書中有特別說明，否則烯基基團可選擇性地被取代。
「炔基」一詞指直鏈或支鏈炔基基團，其包含一個或多個不飽和的碳-碳鍵，其中至少有一個是三鍵。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔
基和C2-C4炔基基團，其碳原子數分別為2到8、2到6或2到4。炔基基團的三鍵可以未共軛或與另一個不飽和基團共軛。炔基基團的非限定性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中有特別說明，否則炔基基團可選擇性地被取代。
「環烷基」是指一個或多個飽和及/或部分飽和的環，其中所有環員均為碳，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基(adamantyl)、十氫萘基、八氫基茚基，以及前述的部分飽和變體，例如環己烯基。
本文所用的「烷氧基」是指通過氧橋連接的烷基基團。烷氧基包括C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基基團，其碳原子數分別為1到8或1到4。具體的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
「芳基」一詞指含有至少6個碳原子或6至12個碳原子和至少一個芳香環的烴環系統基團。該芳基團可為單環、雙環、三環或四環的環系統，其中可能包括融合或橋接環系統。芳基基團的非限定性例子包括來自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、螢蒽(acephenanthrylene)、蒽(anthracene)、薁(azulene)、苯、
(chrysene)、熒蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、二烯並苯(as-indacene)、s-二環戊二烯並苯(s-indacene)、茚滿(indane)、茚(indene)、萘(naphthalene)、萉(phenalene)、菲(phenanthrene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)和三亞苯(triphenylene)的芳基基團。除非在說明書中特別指出，否則芳基基團可以選擇性地被取代。
「雜芳基」或「雜環芳香族」一詞指的是包含一個或多個(例如1至4個，特別是1、2或3個)由氮、氧或硫的雜原子的芳香單環、雙環或多環環系。「雜芳基」一詞包括單價物種和二價物種。雜芳基團的例子包括從五至十二個環員的單環和雙環基團，更常見是從五至十個環員的基團。雜芳基團可為如5-或6-員的單環或9-或10-員的雙環，例如由五和六員環融合形成的雙環結構或兩個融合的六員環。每個環可能包含多達約四個的雜原子，通常選擇自氮、硫和氧。通常雜芳基團包含多達3個雜原子，更常見是多達2個，例如一個單獨的雜原子。在一個實施例中，該雜芳基團含有至少一個氮原子。該雜芳基團中的氮原子可為鹼性，例如在咪唑或吡啶中，或基本上是非鹼性的，例如在吲哚或吡咯中的氮原子。通常，包括環中的任何胺基取代基在內，雜芳基團中存在的鹼性氮原子的數量會少於五個。
「經取代」一詞指獨立地以取代基替換一個、兩個、三個或更多氫原子以進行取代，包括但不限於以下基團：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、-C3-C12環烷基、保護羥基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、保護胺基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、
-OCO2-C3-C12-環烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環烷基、-CO2-C1-C12-烷基、-CO2-C2-C8-烯基、-CO2-C2-C8-炔基、-CO2-C3-C12-環烷基、-CO2-芳基、-CO2-雜芳基、-CO2-雜環烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8--炔基、-NHC(O)-C3-C12-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-環烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C1-C12-
烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-環烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-環烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C3-C12-環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲硫基甲基。上述芳基、雜芳基、烷基、環烷基及類似物可以進一步被取代是可理解的。在本發明的一個實施態樣中，該取代基可選自由羥基、腈基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基和C1-C6烷氧基所組成的群組。
短語「被0至X個取代基所取代」亦表示為「可選地取代」，意指未經取代或在一個或多個可接受的位置被除氫原子以外的其他取代基取代的基團，通常是在1、2、3、4、5或6位置被一個或多個合適的基團(可能是相同的或不同的)所取代，其中X是允許取代基的最大數量。某些可選地取代基團被0至2、3或4個獨立選定的取代基所取代(即未被取代或最多被取代到所述最大取代基數)。其他可選地取代基團被至少一個取代基所取代(例如，被1至2、3或4個獨立選定的取代基所取代)。
「鹵代」或「鹵素」一詞是指氟、氯、溴和碘。
「保護基」一詞指的是任何於本技術領域所公知的醇類保護基。非限定性的例子包括2,2,2-三氯乙基碳酸鹽(Troc)、2-甲氧基乙氧甲基
醚(MEM)、2-萘甲基醚(Nap)、4-甲氧基芐基醚(PMB)、醋酸鹽(Ac)、苯甲酸鹽(Bz)、芐醚(Bn)、芐氧甲基縮醛(BOM)、甲氧甲基縮醛(MOM)、甲氧基丙基縮醛(MOP)、甲基醚、四氫吡喃縮醛(THP)、三乙基矽基醚(TES)、三異丙基矽基醚(TIPS)、三甲基矽基醚(TMS)、三級丁基二甲基矽基醚(TBS,TBDMS)或三級丁基二苯基矽基醚(TBDPS)。
「去保護」、「去保護基」等相似用語意指藉由本領域技術人員已知的任何常規手段去除保護基團。顯而易知地，去保護的條件取決於所使用的保護基團。
「C-H活化」(稱為C-H鍵活化，有時可與C-H官能化互換使用)是一系列機制過程，有機化合物中穩定的碳-氫鍵藉由此過程裂解。其目的是使這些分子功能化，從而合成更複雜的中間體或產物化合物，且其通常含有C-O、C-C和C-N鍵。裂解C-H鍵的能力使廉價的原料分子能夠轉化為具有商業價值的分子。定向C-H活化可實現選擇性和特異性合成更複雜的分子，這些分子在製藥和精細化學應用中具有重要意義。
「導向基團」(DG)是分子或離子上的取代基，其藉由與試劑交互作用以促進反應。該術語通常應用於碳氫化合物的C-H活化，其被定義為「將金屬催化劑引導至某個C-H鍵附近的配位元部分(內部配體)」。
「鹵內酯」一詞是指藉由鹵內酯化形成具有添加鹵素的內酯。鹵內酯化是鹵代醇合成反應的分子內變體。該反應於1904年由M.J.Bougalt首次報導，此後成為合成內酯最有效的方法之一。
「肟」一詞是指衍生自醛或酮與羥胺的縮合反應之具有R2C=NOH結構的化合物。來自醛的肟可稱為醛肟；而來自酮的可稱為酮肟。
三萜類化合物的製備
在本發明的一個實施態樣中，式(X)化合物可根據方案1藉由鹵代內酯肟形成以製備。將齊墩果酸(OA)添加到如二氯甲烷(dichloromethane,DCM)和吡啶等溶劑中。然後在鹵代內酯肟形成中，用於鹵代內酯化的鹵代劑(如N-溴代丁二醯亞胺(N-bromosuccinimide,NBS))、用於氧化C-3-OH的氧化劑(如三氯異氰尿酸(trichloroisocyanuric acid,TCCA))以及用於肟化的肟化劑(如鹽酸羥胺(HONH2．HCl))依序在15至30℃(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)中加入以得到式(X)化合物。在本發明的一個實施態樣中，加入鹵化劑並持續攪拌1至2小時，例如1、1.5及2小時；加入氧化劑並持續攪拌1.5至2.5小時，例如1.5、2及2.5小時；加入肟化劑並持續攪拌0.5至1.5小時，例如0.5、1及1.5小時。
在本發明的一實施態樣中，式(IX)化合物可根據方案2依序藉由C-H活化及附接上保護基以製備。將式(X)化合物溶解在共溶劑中，例如乙酸酸酐(Ac2O)/乙酸(AcOH)，然後鈀金屬催化劑(例如但不限於PdCl2、Pd(allyl)Cl2和Pd(OAc)2)和氧化劑(例如苯碘(III)二乙酸鹽(phenyliodine(III)diacetate,PIDA))依序在40至50℃中(如40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50℃)加入。然後，在酸(如鹽酸)存在下，
在50至60℃中(例如50、51、52、53、54、55、56、57、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59及60℃)向混合物加入共溶劑如四氫呋喃(tetrahydrofuran,THF)/丙酮以得到式(IXa)化合物。在N2氣氛下，將式(IXa)化合物溶解在如二甲基甲醯胺(dimethylformamide,DMF)、二氯甲烷(dichloromethane,DCM)或二甲基亞碸(DMSO)等溶劑中。在-4至4℃(如-4、-3、-2、-1、0、1、2、3或4℃)之間依序加入咪唑和保護基化合物如三級丁基二甲基氯矽烷(tert-butyldimethylsilyl chloride,TBSCl)，然後在15至30℃(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)下攪拌以得到式(IX)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入鈀金屬催化劑並持續攪拌1至2分鐘，例如1、1.5和2分鐘；加入氧化劑並持續攪拌7.5至8.5小時，例如7.5、8及8.5小時；加入酸並持續攪拌7.5至8.5小時，例如7.5、8及8.5小時。在本發明的一實施態樣中，加入咪唑及保護基化合物並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時。
在本發明的一實施態樣中，式(VII)化合物可根據方案3通過還原反應和視需要依序附接上保護基以製備。將溶解在如四氫呋喃(THF)等溶劑中的如3-三級-丁氧基氫化鋁鋰(lithium tri-tert-butoxyaluminum
hydride,LTBA)等還原劑，於15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30℃)加入式(IX)化合物中，然後將該混合物冷卻至約-82℃至-75℃，例如-82、-81、-80、-79、-78、-76或-75℃，接著加入如二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminum hydride,DIBAL-H)等還原劑。催化劑AcOH/Zn在45至55℃(如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55℃)加入，然後冷卻至15至30℃(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30℃)以獲得式(VIIa)化合物。在N2氣氛下，將式(VIIa)化合物溶解在如二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或二甲基亞碸(DMSO)等溶劑中。在-4至4℃(如-4、-3、-2、-1、0、1、2、3或4℃)之間依序加入咪唑和保護基化合物如三級丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)，然後在15至30℃(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)下攪拌以得到式(VII)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入還原劑並持續攪拌0.5至2小時，例如0.5、1、1.5及2小時；加入催化劑並持續攪拌0.5至1.5小時，例如0.5、1及1.5小時。在本發明的一實施態樣中，加入咪唑及保護基化合物並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時。
在本發明的一實施態樣中，更包括根據方案4，通過引入導向基團使式(VII)化合物與式(a)化合物反應以將式(VII)化合物轉化為式
(VIII)化合物的步驟，以及通過C-H活化以將式(VIII)化合物轉化為式(II)化合物的步驟。式(VII)化合物與式(a)化合物在如甲苯等溶劑存在下反應並升溫至75至85℃(如75、76、77、78、79、80、81、82、83、84及85℃)以獲得式(VIII)化合物。將如Cu(OTf)2或(CuOTf)2．C6H6等銅鹽和抗壞血酸鈉(Na ascorbate)加入式(VIII)化合物的混合物中，然後加入甲醇/丙酮等溶劑並在15至30℃(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)下攪拌。然後使O2氣球通入混合物冒泡，並升溫至45至55℃(如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55℃)以獲得到式(II)化合物。式(a)化合物可商購獲得或可使用有機化學合成領域已知的既定方案從可商購的前體或如本領域技術人員所理解的其變體以合成。在本發明的一實施態樣中，加入式(a)化合物並持續攪拌1.5至2.5小時，例如1.5、2及2.5小時。在本發明的一實施態樣中，加入銅鹽和抗壞血酸鈉並持續攪拌1.5至2.5小時，例如1.5、2及2.5小時。
在本發明的另一實施態樣中，更包括根據方案4-1，通過引入導向基團使式(VII)化合物與式(a)化合物反應以將式(VII)化合物轉化為式(VIII)化合物的步驟，以及通過C-H活化以將式(VIII)化合物轉化為式(II)化合物的步驟。含有式(VII)化合物和有機可溶性酸催化劑如對甲苯磺酸一水合物(TsOH)的混合物在如甲苯等溶劑存在下與式(a)化合物反應，並升溫
至75℃至85℃(如75、76、77、78、79、80、81、82、83、84和85℃)以獲得到式(VIII)化合物。將如硝酸銅(II)三水合物(Cu(NO3)2．3H2O)等銅鹽與式(VIII)化合物的混合物加入到如THF/甲醇/丙酮等溶劑中，在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)攪拌。然後，將如過氧化氫(H2O2)之氧化劑加入到反應混合物中以獲得式(II)化合物。在本發明的另一實施態樣中，加入銅鹽與式(VIII)化合物並持續攪拌0.5至1.5小時，例如0.5、1及1.5小時；加入氧化劑並持續攪拌23至25小時，例如23、24及25小時。
在本發明的一實施態樣中，可根據方案5，依序通過將式(II)的醛基氧化成羧基，並藉由在該羧基的一個氧原子上附接氧保護基以製備式(III)化合物。在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)，將溶解在如DMSO/三級丁醇(tert-Butanol)等溶劑中的式(II)化合物加至含有如亞氯酸鈉(NaClO2)等氧化劑和如磷酸二氫鈉(NaH2PO4．H2O)等緩衝液的溶液中。然後將該混合物以如鹽酸水溶液酸化以獲得粗混合物。將該粗混合物溶解於如THF/H2O等溶劑中，然後在60至70之間(如60、61、62、63、64、65、66、67、68、69和70℃)依序加入如3-溴丙烯(allyl bromide)之保護基試劑、如四正丁基碘化銨(tetra-n-butylammonium iodide)之催化劑及如碳酸鉀(K2CO3)之
反應試劑以獲得式(III)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入氧化劑並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時；加入保護基試劑並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時。
在本發明的一實施態樣中，根據方案6，進一步包括使式(III)化合物在羥基所附接的碳位差向異構化以形成式(VI)化合物的步驟，以及將式(VI)化合物依序進行去保護和氧化反應以轉化為式(IV)化合物的步驟。式(III)化合物溶解在如二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或二甲基亞碸(DMSO)等溶劑中，然後在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)加入如戴斯馬丁高碘烷(Dess Martin periodinane,DMP)等氧化劑以獲得一化合物。將上一步化合物溶於乙醇或異丙醇等溶劑中，然後在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)加入如硼氫化鈉(sodium borohydride,NaBH4)等還原劑以得式(VI)化合物。於45至55℃下(如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55℃)將式(VI)化合物溶於含有如四正丁基氟化銨(tetra-n-butylammonium fluoride,TBAF)等去保護試劑的如THF之溶劑中，以得到式(VIa)化合物。將式(VIa)
的化合物溶於如二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或二甲基亞碸(DMSO)等溶劑中，然後添加如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(2,2,6,6-Tetramethylpiperidine-1-oxyl,TEMPO)和溴化鉀(potassium bromide,KBr)等催化劑。然後在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及30℃)加入含有如次氯酸鈉(sodium hypochlorite,NaOCl)等氧化劑的溶液以得到式(IV)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入氧化劑並持續攪拌1.5至2.5小時，例如1.5、2及2.5小時；加入還原劑並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時。在本發明的一實施態樣中，加入去保護劑並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時。在本發明的一實施態樣中，加入催化劑和氧化劑並持續攪拌3.5至4.5小時，例如3.5、4及4.5小時。
在本發明的一實施態樣中，式(I)化合物可根據方案7透過去保護反應以製備。將式(IV)化合物溶解在含Pd(OAc)2及三苯基膦(triphenylphosphine,PPh3)等催化劑之如1,4-二惡烷(1,4-Dioxane)等溶劑中以進行反應。加入保護基團清除劑如哌啶(piperidine)於該反應混合物中，並在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30℃)攪拌以獲得式(I)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入保護基團清除劑並持續攪拌2.5至3.5小時，例如2.5、3及
3.5小時。
在本發明的一實施態樣中，進一步包括根據方案8，通過在常春藤皂苷元的羥基上附接上保護基以將其轉化為式(XII)化合物的步驟。在-4至4℃(如-4、-3、-2、-1、0、1、2、3或4℃)下，常春藤皂苷元與如溴化芐(benzyl bromide,BnBr)等保護基化合物溶於含有如氫化鈉(NaH)之強鹼的如二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或二甲基亞碸(DMSO)等溶劑中。然後將該混合物在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30℃)攪拌以獲得式(XII)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入保護基化合物並持續攪拌11至13小時，例如11、12及13小時。
在本發明的一實施態樣中，進一步包括根據方案9將式(XII)
化合物還原為式(XI)化合物的步驟。將式(XII)的化合物溶解在如THF等溶劑中，然後在-4至4℃下(如-4、-3、-2、-1、0、1、2、3或4℃)加入如氫化鋁鋰(lithium aluminum hydride,LiAlH4)等還原劑。將該混合物加熱至45至55℃(如45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55℃)使反應完全，然後冷卻至-4至4℃(如-4、-3、-2、-1、0、1、2、3或4℃)，並加入如氫氧化鈉(NaOH)之強鹼以獲得式(XI)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入強鹼並持續攪拌14至16分鐘，例如14、15及16分鐘。
在本發明的一實施態樣中，進一步包括根據方案10將式(XI)化合物氧化成式(VII)化合物的步驟。將式(XI)化合物溶解於如二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或二甲基亞碸(DMSO)等溶劑中，然後在15至30℃下(如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30℃)加入如戴斯馬丁高碘烷(DMP)等氧化劑以獲得式(VII)化合物。在本發明的一實施態樣中，加入氧化劑並持續攪拌1.5至2.5小時，例如1.5、2及2.5小時。
以下實施例僅用於舉例說明本發明的某些態樣。以下實施例不應被視為限制本發明的範圍。
在本實施例中，實施例1至6的製備過程可參照圖6的製備方案；實施例7至12的製備過程可參照圖5的製備方案；實施例13至17的製備過程可參照圖7的製備方案。
實施例
實施例1：化合物1的製備
將120g齊墩果酸(OA)添加到1.2L DCM及275mL吡啶中。在室溫下攪拌溶液變成澄清的黃色溶液。加入48g NBS，室溫下攪拌1.5小時。加入48.8g三氯異氰尿酸(TCCA)並在室溫下保持攪拌2小時(注意氣體逸出)。完全轉化後，將32mL IPA添加到混合物中並在室溫下攪拌1小時以淬滅過量的TCCA。於該混合物中加入58.2g HONH2．HCl，並在室溫下保持攪拌4小時。
將混合物用1200mL DCM稀釋以於反應後除去過量的試劑，並用4050mL 1M HCl萃取。隨後以1500mL DCM反萃取水。接著，合併的有機層以4050mL 0.5M NaOH及3000mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，以及減壓除去多餘溶劑以獲得淡黃色固體的化合物1
(132.1g，產率94.3%)。
實施例2：化合物2的製備
獲自上一步驟的淡黃色固體化合物1(39.4g)溶解在Ac2O：AcOH(1：1)共溶劑(400mL)中。在45℃攪拌90分鐘後，依序加入2.5g Pd(OAc)2及35.7g苯碘(III)二乙酸鹽，並在45℃攪拌8小時。然後，減壓除去溶劑並向該混合物加入THF：丙酮：1M HCl(1：1：1)共溶劑(600mL)，並在55℃下攪拌8小時。酸催化後，該混合物以650mL乙酸乙酯稀釋並以水(650mL)萃取3次。經無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機層減壓濃縮，藉由管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：10)純化以獲得白色泡沫狀的化合物2(15.3g，產率37.7%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 4.31(dd,J=3.1,2.4Hz,1H),3.68(d,J=11.3Hz,1H),3.42(d,J=11.3Hz,1H),2.63(ddd,J=17.9,10.7,7.2Hz,1H),2.44(ddd,J=15.1,11.9,3.7Hz,1H),2.36(ddd,J=16.4,6.0,2.8Hz,1H),2.3(d,J=9.5Hz,1H),2.17(td,J=13.4,5.6Hz,1H),2.01-1.93(m,5H),1.91-1.86(m,4H),1.77(dd,J=5.8,1.9Hz,1H),1.65-1.63(m,3H),1.59-1.50(m,2H),1.45(s,3H),1.44-1.41(m,1H),1.36-1.32(m,2H),1.28(s,3H),1.26-1.24(m,1H),1.08(s,3H),1.00(s,6H),0.9(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 218.3,178.8,91.5,66.8,56.0,52.5,52.3,48.6,45.5,44.8,43.5,42.4,39.9,38.6,36.1,35.1,33.9,33.8,33.2,31.9,30.7,29.1,27.5,23.5,21.3,21.0,19.0,18.5,16.7,16.6ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C30H45BrO4[M+H]+計算值549.2574，實測值549.2574.
實施例3：化合物3的製備
在N2氣氛下，將來自先前步驟的白色泡沫狀化合物2(15.3g)溶於DMF(60mL)中。在冰浴中依序加入咪唑(5.7g)和三級-丁基二甲基氯矽烷(TBSCl，10.6g)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。將該混合物以乙酸乙酯(750mL)稀釋並藉由滴加NaHCO3(飽和)(950mL)以淬滅。水層以乙酸乙酯(750mL)萃取兩次。無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機層減壓濃縮，藉由管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20)純化以獲得白色泡沫狀的化合物3(15.9g，產率86.2%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 4.32(dd,J=3.7,2.3Hz,1H),3.68(d,J=9.3Hz,1H),3.42(d,J=9.3Hz,1H),2.52-2.50(m,1H),2.45-2.34(m,2H),2.36-2.34(m,1H),2.20-2.14(m,2H),2.05-1.93(m,5H),1.91-1.86(m,2H),1.66-1.56(m,6H),1.52-1.47(m,1H),1.46(s,3H),1.37-1.28(m,5H),1.27(s,3H),1.26-1.24(m,1H),0.99(s,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 217.1,178.7,91.6,68.6,56.2,52.4,52.9,45.8,45.5,44.2,43.5,42.1,40.0,37.3,36.0,35.6,33.9,33.6,33.2,31.9,30.9,29.1,27.5,25.8,25.8,25.8,23.5,21.3,20.7,19.0,18.7,18.2,17.0,16.5,-5.5,-5.8ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C36H59BrO4Si[M+H]+計算值663.3439，實測值663.3440.
實施例4：化合物4的製備
在N2氣氛下，將在THF(30mL)中的3-三級-丁氧基氫化鋁鋰(1.72g)添加到來自先前步驟的化合物3(1.76g)中並在室溫下攪拌。1小
時後，將該混合物冷卻至-78℃並滴加二異丁基氫化鋁(1.72mL,20wt%)，並保持攪拌90分鐘。在升溫至室溫之前，藉由滴加甲醇(3.5mL)以淬滅過量的氫化物。依序加入AcOH(30mL)和鋅粉(2.7g)，並將該混合物超聲波處理1分鐘。然後，在50℃攪拌1小時並冷卻至室溫16小時。該混合物以60mL乙酸乙酯稀釋並以50mL水萃取3次。經無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機層減壓濃縮，藉由管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：20)純化以獲得白色泡沫狀化合物4(1.2g，產率80.3%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.39(s,1H),5.34(t,J=3.6Hz,1H),3.7(d,J=9.4Hz,1H),3.59(dd,J=11.1,4.4Hz,1H),3.35(d,J=9.3Hz,1H),2.62(dd,J=13.7,4.3Hz,1H),1.97(dt,J=13.8,4.1Hz,1H),1.89-1.87(m,2H),1.70-1.60(m,5H),1.58-1.51(m,3H),1.48-1.38(m,3H),1.33-1.22(m,6H),1.20-1.17(m,2H),1.12(s,3H),1.07-1.04(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.94(s,3H),0.913-0.910(m,6H),0.90(s,6H),0.86(s,3H),0.85-0.84(m,1H),0.071(s,3H),0.067(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 207.5,142.8,123.3,76.7,73.2,49.9,49.1,47.6,45.6,41.7,41.6,40.5,39.5,38.1,36.8,33.1,33.1,32.5,30.6,27.7,26.7,26.0,25.8,25.8,25.8,25.5,23.4,23.4,22.1,18.5,18.1,17.1,15.5,11.6,-5.7,-5.7ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C36H62O3Si[M+H]+計算值571.4541，實測值571.4544.
實施例5：化合物5的製備
在N2氣氛下，將來自前一步驟的化合物4(2.2g)溶解在DMF(12mL)和DCM(12mL)中。在冰浴中依序加入咪唑(0.67g)和三級-丁基
二甲基氯矽烷(TBSCl 1.16g)。將該溶液在室溫下攪拌4小時。將該混合物以乙酸乙酯(120mL)稀釋並藉由滴加NaHCO3(飽和的)(150mL)以淬滅。水層以乙酸乙酯(120mL)萃取兩次。經無水硫酸鎂乾燥，過濾，有機層減壓濃縮，藉由管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=1：200)獲得白色泡沫狀的化合物5(2.5g，產率95.0%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.40(s,1H),5.34(s,1H),3.7(dd,J=11.5,4.7Hz,1H),3.35(d,J=9.6Hz,1H),3.15(d,J=9.6Hz,1H),2.62(dd,J=13.6,4.1Hz,1H),1.96(dt,J=13.7,4.0Hz,1H),1.88-1.86(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.58-1.52(m,4H),1.51-1.43(m,3H),1.32-1.28(m,4H),1.25-1.17(m,5H),1.11(s,3H),1.07-1.04(m,1H),0.92-0.91(m,8H),0.90(s,9H),0.86(s,9H),0.73(s,3H),0.57(s,3H),0.03-0.02(m,12H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 207.7,142.8,123.4,71.6,63.9,49.1,47.6,45.9,45.6,43.2,41.8,40.6,39.5,38.1,36.4,33.2,33.0,32.2,30.6,27.7,27.2,26.7,26.0,26.0,26.0,25.9,25.9,25.9,25.3,23.4,23.4,22.1,18.1,18.0,17.9,17.1,15.6,12.7,-3.7,-4.9,-5.3,-5.8ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C42H76O3Si2[M+H]+計算值685.5406，實測值685.5406.
實施例6：化合物6的製備
在N2氣氛下將化合物5(2.06g)放入圓瓶中。依序加入無水甲苯(30ml)和(S)-1-吡啶-2-基-乙胺(0.73g)。然後將該反應溫熱至80℃並攪拌2小時。真空除去過量溶劑以獲得化合物6，且無需進一步純化。
實施例7：化合物7的製備
將Cu(OTf)2(1.4g)和抗壞血酸鈉(1.19g)添加至來自先前步驟的化合物6的混合物中。亦將甲醇(15m1)和丙酮(15ml)加入到該混合物中，並在室溫下攪拌。使O2氣球在該混合物中鼓泡30分鐘。然後，將該混合物溫熱至50℃並攪拌120分鐘。反應結束後，加入30ml含飽和Na4EDTA溶液(30mL)的乙酸乙酯，並攪拌1小時。分離各層並將水層以乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合併的有機層以鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在真空下濃縮。粗產物經矽膠快速層析(乙酸乙酯：己烷=1：40)以獲得白色固體狀的化合物7(1.1g，產率51.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.46(s,1H),5.39(s,1H),4.16(d,J=11.8Hz,1H),3.68(d,J=7.8Hz,1H),3.35(d,J=9.6Hz,1H),3.14(d,J=9.5Hz,1H),2.70(d,J=10.3Hz,1H),1.97-1.94(m,1H),1.86-1.79(m,3H),1.61-1.50(m,11H),1.37-1.27(m,6H),1.17(s,3H),0.95(s,3H),0.91(s,6H),0.89(s,9H),0.85(s,9H),0.76(s,3H),0.57(s,3H),0.02(s,12H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 210.0,141.7,124.2,71.6,65.7,63.9,52.5,46.7,45.9,45.3,43.9,43.3,43.2,39.7,38.2,36.7,36.3,33.1,32.4,32.1,30.4,27.2,26.4,26.0,26.0,26.0,25.9,25.9,25.9,23.5,23.5,21.7,18.1,18.0,17.8,17.2,15.6,12.7,-3.7,-4.9,-5.3,-5.9ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C42H76O4Si2[M+H]+計算值701.5355，實測值701.5354.
實施例8：化合物8的製備
化合物7(7.55g)溶解在DMSO(21.6mL)和三級丁醇(99.2mL)中，加入溶於水(51.8mL)中的NaClO2(6.96g)及NaH2PO4．H2O(9.24
mg)溶液。該反應在室溫下攪拌4小時。將該混合物以10% NaOH水溶液(至pH=9)稀釋並以己烷萃取水相。然後將該水相以1N HCl水溶液酸化(至pH=1)，並以DCM(200mL)萃取。合併的DCM層以鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，以及真空濃縮以獲得粗混合物，並無需進一步純化。
將獲自前一步驟的粗混合物溶解於THF/H2O(10/1)(330mL)，並依序加入3-溴丙烯(1.9mL,22.0mmol)、四正丁基碘化銨(162.5mg,0.44mmol)及K2CO3(3.0g,22.0mmol)。將反應在65℃下攪拌4小時。真空除去THF。以乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物後，分離各層，水層以乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。合併的有機層以鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在真空下濃縮。粗產物經矽膠快速層析(乙酸乙酯：己烷=1：40)純化以獲得為白色固體狀的化合物8(5.5g，產率66.4%，2步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.90(ddd,J=15.0,7.1,3.7Hz,1H),5.38-5.25(m,3H),4.56(ddd,J=19.2,8.9,3.8,Hz,2H),4.17(dd,J=5.3,2.8Hz,1H),3.70(dd,J=7.5,3.1Hz,1H),3.37(d,J=6.5Hz,1H),3.16(d,J=6.4Hz,1H),3.04(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),2.27(d,J=8.5Hz,1H),1.88(dd,J=5.8,2.1Hz,2H),1.71-1.62(m,5H),1.56-1.50(m,7H),1.30-1.27(m,6H),1.19(s,3H),0.97(s,3H),0.93(s,6H),0.92(s,9H),0.88(s,9H),0.74(s,3H),0.59(s,3H),0.04(s,12H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 177.9,142.3,131.8,123.1,118.4,71.6,65.1,64.8,63.9,50.6,46.8,46.0,45.5,44.0,43.3,43.2,39.4,38.1,
37.4,36.4,33.3,33.0,32.1,30.5,27.2,26.7,26.7,26.0,26.0,26.0,25.9,25.9,25.9,23.9,23.5,18.1,18.0,17.9,17.0,15.6,12.7,-3.7,-4.9,-5.3,-5.9ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C45H80O5Si2[M+H]+計算值757.5617，實測值757.5621.
實施例9：化合物9的製備
將化合物8(5.5g)溶解在DCM(73.0mL)中，加入戴斯馬丁高碘烷(12.4g)及NaHCO3(1.84g)。在25℃下攪拌2小時後，過量的試劑以飽和Na2SO3水溶液(100mL)淬滅，而所得混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取3次。合併的有機相以鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，以及真空濃縮得到白色泡沫狀化合物，無需進一步純化。
將來自先前步驟的白色泡沫狀化合物溶解在乙醇(73mL)中，並加入硼氫化鈉(2.8g)。將該反應在室溫下攪拌4小時。以水(100mL)淬滅反應，然後真空除去乙醇。以DCM(100mL)稀釋混合物後，分離各層，水層以DCM(100mL)萃取3次。合併的有機層以鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在真空下濃縮。殘餘物通過快速柱狀層析(乙酸乙酯：己烷=1：40)純化以獲得白色泡沫狀的化合物9(3.4g，產率60.4%，2步驟)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 5.90-5.83(m,1H，全內烯基CH),5.40(t,J=3.6Hz,1H),5.30(ddd,J=17.0,4.5Hz,1H),5.21(ddd,J=10.6,3.8Hz,1H),4.54-4.46(m,3H),3.70(dd,J=11.4,4.8Hz,1H),3.35(d,J=9.7Hz,1H),3.15(d,J=9.6Hz,1H),3.07(dd,J=14.4,4.4Hz,1H),2.18-2.13(m,1H),1.90-1.87(m,3H),1.85-1.81(m,1H),
1.79-1.72(m,2H),1.62-1.61(m,1H),1.59-1.57(m,3H),1.53-1.51(m,2H),1.37(dd,J=15.1,3.8Hz,1H),1.32(s,3H),1.29-1.28(m,1H),1.26-1.25(m,3H),1.21-1.11(m,3H),0.97(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,12H),0.86(s,9H),0.73(s,3H),0.57(s,3H),0.03-0.02(m,12H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.5,142.5,132.2,123.2,118.0,75.1,71.6,65.1,63.9,48.9,46.8,46.4,46.0,43.2,41.5,40.8,39.6,38.1,36.5,35.5,35.5,32.8,32.4,30.6,30.4,27.2,26.9,26.0,26.0,26.0,25.9,25.9,25.9,24.6,23.4,18.1,18.0,17.9,17.2,15.8,12.6,-3.7,-4.9,-5.3,-5.8ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C45H80O5Si2[M+H]+計算值757.5617，實測值757.5621.
實施例10：化合物10的製備
將化合物9(2.3g)溶於THF(60mL)，加入TBAF(7.8g，1M THF溶液)。該反應在50℃下攪拌4小時。真空除去THF。以DCM(80mL)稀釋該混合物後，分離各層，水層以DCM(80mL)萃取3次。合併的有機層以鹽水(80mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在真空下濃縮。殘餘物通過快速管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)純化以獲得白色泡沫狀的化合物10(1.32g，產率83.3%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 5.90-5.84(m,1H，全內烯基CH),5.39(t,J=3.5Hz,1H),5.30(ddd,J=17.1,4.4Hz,1H),5.21(ddd,J=10.6,3.8Hz,1H),4.54-4.46(m,3H),3.73(d,J=10.3Hz,1H),3.64(dd,J=9.1,7.0Hz,1H),3.44(d,J=10.3Hz,1H),3.07(dd,J=14.5,4.4Hz,1H),2.17-2.13(m,1H),1.90-1.88(m,3H),1.83-1.81(m,3H),
1.79-1.75(m,6H),1.65-1.60(m,4H),1.50-1.46(m,1H),1.37-1.35(m,4H),1.27-1.25(m,4H),1.14-1.11(m,1H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.73(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 176.4,142.7,132.2,122.8,118.1,74.9,72.1,65.2,49.9,48.8,46.7,46.3,41.8,41.2,40.6,39.5,38.2,36.9,35.5,32.8,32.7,30.6,30.4,29.7,29.7,27.0,26.8,24.7,23.3,18.4,17.1,15.8,11.4ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C33H52O5[M+H]+計算值529.3888，實測值529.3887.
實施例11：烯丙基皂皮酸的製備
將化合物10(1.0g)溶解在DCM(20mL)中，加入TEMPO(1.48g)及KBr(22.3mg)。然後將在5% NaHCO3水溶液(0.035M)中含NaOCl(848.6mg)的溶液加入。將該反應在室溫下劇烈攪拌4小時。以DCM(30mL)稀釋該混合物。有機層以水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在真空下濃縮。殘餘物通過快速管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：4)純化以獲得白色泡沫狀的烯丙基皂皮酸(831.7mg，產率83.1%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H,H-23),5.90-5.83(m,1H，全內烯基CH),5.36(d,J=3.5,1H,H-12),5.27(dd,J=17.2,1.2Hz,1H，全終端烯基CHa),5.21(d,J=10.4Hz,1H，全終端烯基CHb),4.55-4.46(m,3H,H-16，烯丙基CH2),3.77(dd,J=11.2,4.6Hz,1H,H-3),3.08(dd,J=14.4,4.3Hz,1H,H-18),2.17(t,J=13.7Hz,1H,H-19),1.93-1.89(m,3H),1.83-1.65(m,8H),1.54-1.48(m,6H),1.38(s,3H),1.36-1.27(m,4H),1.22-1.20(m,1H),1.13(dd,J=12.9,4.1,1H),1.07
(s,3H),1.05-0.99(m,3H),0.98(s,6H),0.91(s,3H),0.74(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 207.0(C-23),176.3(C-28),142.8,132.1,122.5,118.1,74.9,71.8,65,2,55.2,48.7,48.2,46.6,46.4,41.4,40.6,39.9,38.1,36.0,35.5,35.4,32.8,32.3,30.7,30.4,27.0,26.1,24.6,23.3,20.7,17.0,15.7,8.9ppm；HRMS(ESI-TOF)對於C33H51O5[M+H]+計算值527.3731，實測值527.3733.
實施例12：皂皮酸的製備
將烯丙基皂皮酸(800mg)溶解在1,4-二惡烷(20mL)中。將Pd(OAc)2(34mg)及三苯基膦(0.2g)溶於1,4-二惡烷(13mL)，將此混合物加入烯丙基皂皮酸溶液進行反應。將哌啶(260mg)加入到該反應混合物中並在室溫下攪拌3小時。在真空下將混合物濃縮乾燥。將殘餘物通過管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：15)純化以獲得白色泡沫狀的皂皮酸(502.7mg，產率68%)。
1H NMR(600MHZ，甲醇-d 4 )δ 9.30(s,1H,H-23),5.30(1H,烯基CH),4.46(1H,-OH),3.77(1H,H-3),3.00(1H),2.30(t,1H),1.98-1.67(m,11H),1.61-1.47(m,2H),1.40(s,3H),1.32-1.35(m,2H),1.28-1.25(m,1H),1.16-1.12(m,2H),1.02-0.97(m,11H),0.91-0.88(m,4H),0.80(s,3H)；13C NMR(150MHz，甲醇-d 4 )δ 208.7(C-23),181.2(C-28),145.3,123.3,75.4,72.9,56.9,49.7,48.9,48.2,47.8,42.9,42.2,41.1,39.6,37.1,36.7,36.3,33.7,33.6,32.9,31.6,27.4,27.1,25.0,24.6,21.9,17.9,16.3,9.5ppm
實施例13：化合物11的製備
在0℃下，向含有常春藤皂苷元(6.00g,12.6mmol)及BnBr(14.8mL,124.7mmol)的無水DMF(20.0mL)的攪拌溶液中分批地加入NaH(60wt%，分散在礦物油中，2.3g，94.5mmol))。添加完成後，在室溫和N2氣氛下繼續額外攪拌12小時，然後加入乙酸乙酯(20.0mL)以稀釋該反應混合物。以水(2×20mL)及鹽水(20mL)徹底洗滌所得混合物，然後將有機層以無水MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過快速管柱層析(EtOAc/己烷=1：100)純化以獲得白色泡沫狀的化合物11(6.9g，產率73.8%)。
實施例14：化合物12的製備
在0℃下，將含化合物11(6.0g,8.0mmol)的無水THF(10mL)溶液緩慢添加至含氫化鋁鋰(0.929g,24.0mmol)的無水THF(10mL)溶液中。將溶液加熱至50℃。反應完成後，將混合物冷卻至0℃，加入水(10mL)使過量的LiAlH4失活。加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，並將混合物攪拌15分鐘。以乙酸乙酯(2×20mL)洗滌濾出固體，有機相以水(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌。合併的有機相經MgSO4乾燥並減壓濃縮。經管柱層析(己烷/EtOAc=20：1)之後，獲得白色泡沫狀的化合物12(3.28g，產率64.2%)。
實施例15：化合物13的製備
向含化合物12(2.0g,3.1mmol)的CH2Cl2(4.0mL)攪拌溶液中加入戴斯馬丁高碘烷(2.63g,6.2mmol)。在25℃下攪拌2小時後，過量的試劑以飽和Na2SO3(5.0mL)水溶液淬滅。所得混合物以EtOAc(3×5.0mL)萃取。合併的有機相以鹽水(4.0mL)洗滌，經無水MgSO4乾
燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物通過快速管柱層析(EtOAc/己烷=1：50)純化以獲得白色泡沫狀的化合物13(1.3g，產率63%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.39(s,1H,H-28),7.30-7.20(10H,Ar-H)5.33(t,1H，烯基CH),4.60-4.29(4H,-CH 2)3.50(dd,1H),3.37(1H),3.08(1H),2.62(dd,1H),1.89-1.85(m,2H),1.70-1.50(9H),1.47-1.36(3H),1.30-1.20(8H),1.14(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3),0.71(s,3H,CH3),0.68(s,3H,CH3).
實施例16：化合物14的製備
在火焰乾燥的燒瓶中，向含化合物13(100mg,0.16mmol)及對甲苯磺酸一水合物(2.8mg,0.016mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入胺(S)-1-吡啶-2-基-乙胺(28.8μL,0.48mmol)。將該混合物加熱至80℃，直到通過TLC監測到亞胺完全形成。將該混合物冷卻至25℃，並在真空下濃縮以獲得化合物14。
實施例17：化合物15的製備
在室溫下，將硝酸銅(II)三水合物(77.2mg,0.32mmol)和獲得的粗制亞胺化合物14加入到反應燒瓶中，然後加入THF、丙酮及甲醇(3mL,1：1：1)。將該混合物劇烈攪拌1小時。然後將過氧化氫(18.8μL，35wt%的H2O溶液，0.8mmol)逐滴加至反應混合物中，導致沉澱物消失並得到藍綠色溶液。然後將該反應混合物在室溫下攪拌24小時。然後，加入飽和Na4EDTA水溶液(3.0mL)並將該混合物攪拌1小時。分離各層並以乙酸乙酯(2×5mL)萃取水層。合併的有機層以鹽水(2×5mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，並在真空下濃縮。所得粗產物通過矽膠快速層析(EtOAc/己
烷=1：20)純化以獲得白色泡沫狀的化合物15(32mg，產率30%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.50(1H,H-28),7.34-7.28(10H,Ar-H)5.43(t,1H，烯基CH),4.65-4.33(4H,-CH 2),4.21(m,1H,-CH-OH)3.54(dd,1H),3.41(d,1H),3.13(d,1H),2.74(dd,1H),2.02-1.81(6H),1.68-1.54(8H),1.46-1.40(3H),1.36-1.32(4H),1.25(s,3H,CH3),0.99(s,3H,CH3),0.98(s,3H,CH3),0.97(s,3H,CH3),0.79(s,3H,CH3),0.72(s,3H,CH3).
儘管已參考本發明的某些實施例以相當詳細地描述了本發明，但是其他實施例亦可能包含其中。因此，權利要求的保護範圍不限於本文的實施例所包含的描述。
對於本領域的技術人員來說顯而易見的是，在不脫離本公開的範圍的情況下，可以對本公開的結構進行各種修改和變化。鑒於前述內容，本公開旨在涵蓋本公開的修改和變化，只要其落入所附權利要求的範圍內。
Claims (15)
- 一種式(I)三萜類化合物的製備方法：
- 如請求項1所述的方法，進一步包括依序藉由氧化反應將該式(II)的醛基氧化成羧基，再藉由附接保護基在該羧基的一個氧原子上以形成氧保護基，以將該式(II)化合物轉化為式(III)化合物，
- 如請求項2所述的方法，進一步包括依序通過差向異構化、去保護及氧化反應，將該式(III)化合物轉化為式(IV)化合物的步驟，
- 如請求項2所述的方法，進一步包括使該式(III)化合物在羥基所附接的碳位差向異構化以形成式(VI)化合物的步驟，以及將該式(VI)化合物依序進行去保護和氧化反應以轉化為式(IV)化合物的步驟，
- 如請求項1所述的方法，進一步包括將式(IV)化合物以去保護反應轉化為該式(I)化合物的步驟，
- 如請求項1所述的方法，進一步包括依序通過引入導向基團及C-H活化以將式(VII)化合物轉化為該式(II)化合物的步驟，
- 如請求項6所述的方法，進一步包括引入導向基團使式(VII)化合物與式(a)化合物反應，以將該式(VII)化合物轉化為式(VIII)化合物的步驟，以及以C-H活化將該式(VIII)化合物轉化為該式(II)化合物的步驟，
；W為H或C1-C8烷基且X和Y獨立地表示氫、羥基、腈基、鹵素、C6-C12芳基或C5-C12雜芳基，且 其中，所述式(a)化合物為
。
- 如請求項6所述的方法，進一步包括依序通過鹵代內酯肟形成、C-H活化、保護基附接及還原反應將齊墩果酸轉化為該式(VII)化合物的步驟，
- 如請求項7所述的方法，其中，該式(VII)化合物係藉由依序通過還原反應並視需要附接上保護基以將式(IX)化合物轉化為該式(VII)化合物而獲得者，
- 如請求項9所述的方法，其中，該式(IX)化合物係藉由依序以C-H活化及附接上保護基將式(X)化合物轉化為該式(IX)化合物而獲得者，
- 如請求項10所述的方法，其中，該式(X)化合物係藉由鹵代內酯肟形成以將齊墩果酸轉化為該式(X)化合物而獲得者，
- 如請求項6所述的方法，進一步包括依序通過附接上保護基、還原及氧化反應將常春藤皂苷元轉化為該式(VII)化合物的步驟，
- 如請求項6所述的方法，進一步包括將式(XI)化合物氧化成該式(VII)化合物的步驟，
- 如請求項13所述的方法，進一步包括將式(XII)化合物還原為該式(XI)化合物的步驟，
- 如請求項14所述的方法，進一步包括通過在常春藤皂苷元的羥基上附接上保護基以將該常春藤皂苷元轉化為該式(XII)化合物的步驟，
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202263325792P | 2022-03-31 | 2022-03-31 | |
| US63/325,792 | 2022-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202345893A TW202345893A (zh) | 2023-12-01 |
| TWI843509B true TWI843509B (zh) | 2024-05-21 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 Li W, et al. "De Novo Biosynthesis of the Oleanane-Type Triterpenoids of Tunicosaponins in Yeast" ACS Synthetic Biology, 10(8), 2021; 1874–1881 |
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