TWI840386B

TWI840386B - 抗間皮素抗體

Info

Publication number: TWI840386B
Application number: TW108124779A
Authority: TW
Inventors: 約瑟蒙歐茲歐拉雅; 瑞米費庭; 法蘭西斯卡沃勒湯; 米賀瑞班吐納; 奈爾布瑞威斯
Original assignee: 英商Ｆ—星治療有限公司
Priority date: 2018-07-12
Filing date: 2019-07-12
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本申請案係有關於一種會與間皮素(MSLN)結合的抗體分子。該抗體分子可供應用於治療與診斷疾病及障礙，例如癌症。

Description

抗間皮素抗體

發明領域本申請案係有關於一種會與間皮素(MSLN)結合的抗體分子。該抗體分子可供應用於治療與診斷疾病及障礙，例如癌症。

發明背景健康個體的胸膜、腹膜及心包內襯裏的間皮素細胞上表現的MSLN位準相對較低(Hassan等人，2005)，但是於數種不同的癌症內表現很高，包括間皮瘤、鱗狀細胞癌、胰臟癌、肺、胃、***、內膜及卵巢癌。間皮素的正常生理功能是未知的。於癌症的情況中，高表現位準的MSLN與卵巢癌、膽管癌、肺腺癌及三陰性乳癌的預後不良相關。MSLN於正常細胞上有限的表現相對於腫瘤細胞上的高表現使其成為使用單株抗體之有吸引力的治療目標(Hassan等人，2016)。

MSLN係表現為69-kDa前驅蛋白(628個胺基酸)。前驅蛋白繼而由內切蛋白酶弗林(furin)裂解而釋放分泌的N端區域稱為巨核細胞-增效因子(MPF)，而40-kDa蛋白成熟MSLN仍然經由多醣磷脂肌醇(GPI)鏈接子與細胞膜附接。人類MSLN與鼠類及食蟹獼猴之MSLN異種同源物分別共享60%及87%的胺基酸同一性。

膜結合的、成熟MSLN，經過藉由創造缺少膜錨定序列的變異體之選擇式剪接、或藉由腫瘤壞死因子α-轉化酶(TACE)之蛋白酶裂解，而從細胞脫落(Sapede等人，2008；Zhang等人，2011)。患者血清及腫瘤基質內發現可溶性脫落的MSLN，包括惡性的間皮瘤、卵巢癌或高度轉移的癌症。US FDA已批准測量間皮瘤患者的血液及滲出液之可溶性MSLN位準用於監控患者對治療的反應及進展(progression) (Hollevoet等人，2012, Creany等人，2015)。

已經開發數種靶定MSLN之抗體為基的療法且於臨床試驗測試，主要在間皮瘤、胰臟及非小細胞肺癌方面(Hassan等人，2016)。使用的策略包括通過使用有抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)活性的抗MSLN抗體，例如阿馬替單抗(amatuximab)，以及使用抗體藥物複合物(antibody drug conjugates) (ADCs)，例如SS1P-PE38及阿尼替單抗-瑞坦息(anetumab-ravtansine)，其包含與毒素複合的抗體或抗體片段，直接殺死腫瘤細胞。此外，抗MSLN結合Fv片段已經使用於嵌合抗原受體T細胞療法，以及雙專一性例如ABBV-428，係從臨床前研究到臨床試驗興起。

阿馬替單抗為小鼠嵌合IgG1 κ mAb其阻斷MSLN-MUC16交互作用且倚靠ADCC功能來消除腫瘤細胞。第I期試驗顯現出良好的安全性剖析但是當組合以放射療法(吉西他汀(gemcitabine)或培美曲塞(pemetrexed)/順鉑)的臨床功效有限，於惡性的間皮瘤之無進展存活(progression free survival)方面改善極少/沒有改善(NCT00738582, Hassan等人，2014)以及與胰臟癌的比較者組相比無整體反應(NCT00570713)。SS1-PE-38為一種重組免疫毒素，其含有阿馬替單抗內存在的抗MSLN scFv，與蛋白合成抑制劑PE38鍵接。儘管在第I期試驗觀察到很高的抗腫瘤活性(當組合以放射療法之部分反應為77%，NCT01445392)，但SS1P之臨床用途受限於免疫原性(immunogenicity)及劑量限制性血管滲漏症候群。一種活體外 免疫原性降低的SS1P-PE38之最優化版，LMB-100，目前正在第I及II期試驗中單獨及組合放射療法進行測試(NCT02798536，NCT02810418)。

最常使用抗MSLN靶定來遞送胞毒型藥物至腫瘤細胞。阿尼替單抗-瑞坦息(anetumab-ravtansine)，一種共價鍵聯抗有絲***劑DM4的完全人類IgG1，於卵巢、原發性腹膜、輸卵管癌及晚期主要上皮樣的腹膜間皮瘤之第I期試驗中顯示出31%整體反應率(ORR) (NCT01439152)。於間皮瘤方面，阿尼替單抗-瑞坦息(anetumab-ravtansine)組合以標準用劑的放射療法顯示出50% ORR(NCT02639091)。像另一種ADC抗體藥物，RG7600一樣，阿尼替單抗-瑞坦息(anetumab-ravtansine)顯示出可耐受的安全性剖析，但是此等研究中已經觀察到相似於各自的ADC部分所報告的劑量限制性毒性之劑量限制性毒性。迄今，來自BMS86148的第I期數據尚不可得。

綜上所述，靶定MSLN之未複合的抗體已顯現出有利的安全性剖析但是其等之治療功效有限，然而ADCs已經證實於抗腫瘤活性上更有效力但與劑量限制性毒性相關。關於安全性，ADCs可能比免疫毒素療法有更大的治療範圍(therapeutic window) (Zhao等人，2016)。在一些此等抗體為基的MSLN治療劑方面，組合該治療劑與放射療法或免疫查核點抑制劑如PD-1或PD-L1之第II期臨床試驗正在進行中。數種意圖要銜接免疫系統的雙專一性分子亦在開發中，包括靶定MSLN以及共刺激蛋白CD40之ABBV-428、MSLN-CD3雙專一性T細胞銜接器(BITE)，及MSLN-CD47雙專一性分子。

發明概要如以上所述，已知成熟的MSLN，像其他腫瘤關聯性抗原(TAA)一樣，會藉由酵素裂解而從細胞表面脫落。脫落的/可溶性MSLN部分繼而從腫瘤位置被清除。這代表了對靶定MSLN治療劑之挑戰，因該脫落的/可溶性部分可作用為治療劑的槽，其在該治療劑結合腫瘤之前使該治療劑從腫瘤位置被清除。

本發明人進行大規模的選擇計劃來單離與固定的MSLN結合的親和力比在溶解狀態中(in solution)的MSLN更高之抗體分子。

如本文所述，‘親和力’可指以K_D 來測量之抗體分子與其同源抗原之間結合交互作用的強度。在抗體分子能與一抗原形成多重結合交互作用的情況下(例如在抗體分子能與抗原二價地結合且選擇性地，抗原為二聚體的情況下)，以K_D 來測量親和力可能也會受總結合性(avidity)影響，此對熟悉此藝者來說是顯而易見的，因此總結合性係指抗體-抗原錯合物(antibody-antigen complex)之整體強度。

特別地，一般認為本發明的抗體分子以高總結合性結合MSLN且因而在該抗體能結合二個MSLN分子例如多重複本的抗原固定於一表面上的情況中，其與MSLN之結合比起與呈單體形式的MSLN，如在溶解狀態中MSLN預期的那樣，之結合更強大。不希望受理論束縛，但因而認為本發明的抗體分子由於該抗體分子對單體MSLN的親和力很低所以於活體內 將不會與在溶解狀態中脫落的MSLN保持結合，因而不會很快地從腫瘤位置清除，因此藉由結合腫瘤細胞表面上的MSLN將會有更長的時間來發揮其等之治療效應。優先靶定膜結合的MSLN之前已有報導過，雖然所談論的分子係使用與本發明人所用不同的方法所單離。特別地，已經報導過通過靶定不同的MSLN區域之分子來單離之優先靶定膜結合的MSLN(Asgarov等人，2017；Tang等人，2013)。舉例而言，已經有報導融合人類Fc的單一域(只有VH域)抗體，SD1-Fc，其靶定接近細胞膜的一表位以促進CDC活性(Tang等人，2013)。然而還不清楚於不同的癌症環境中此等表位如何暴露。此外，亦已經有報導MSLN-CD3雙專一性T細胞銜接器(BITE)會優先結合細胞結合的MSLN。然而，此等分子兩者都不是完整的IgG分子並且兩者都不能與MSLN二價結合因兩者與標靶均有單價結合(經由SD1-Fc之VH域或BITE之scFv)。

本發明人單離的抗體分子會與MSLN上不同的表位/區域結合。從一些抗體分子能阻斷配體MUC16與MSLN之結合而其他抗體分子則無法的事實，可以看出這一點。一般認為阻斷MUC16與MSLN對於抑制表現MUC16的癌細胞轉移至胸膜及腹膜內表現MSLN的表面上是有利的(Chen等人，2013)。其他更接近細胞膜的結合區域可能促進ADCC及CDC活性。

本發明的抗MSLN抗體分子已證實有ADCC活性且因而預期於癌症治療方面獲得應用。特別地，該抗體分子已證實能靶定包含MSLN於其等之細胞表面上之腫瘤細胞且媒介經由ADCC來殺死腫瘤細胞。

本發明的抗體分子亦可用於製備ADCs，其包含本發明的抗體分子及一種生物活性分子例如毒素。此等分子亦預期於治療包含MSLN於其等之細胞表面上之癌症方面獲得應用，其係通過靶定遞輸該生物活性分子至腫瘤細胞。

本發明人已經確認本發明的抗MSLN抗體能用於製備多專一性，例如雙專一性分子其會結合MSLN以外的第二抗原。多專一性分子較佳與第二抗原二價地結合。特別地，本發明人已製備抗MSLN抗體分子，其包含額外的抗原結合位址於抗體分子的各CH3域內其能二價地結合第二抗原。

該抗體分子結合的第二抗原可以是免疫細胞抗原，例如腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)的成員。腫瘤壞死因子(TNF)受體之活化必須要有團簇作用。特別地，TNF受體配體與其受體起始的連接發起了一連串事件導致TNF受體三聚合作用，接著受體簇集，活化NFkB細胞內訊息傳導途徑及後續的免疫細胞活化。對於有效率活化TNF受體的治療劑而言，因而需要以模擬三聚配體的方式使數種TNF受體單體橋接在一起。許多抗TNF受體促效劑抗體其等之促效劑活性不是必須Fcγ受體之交聯就是在沒有交聯的情況下展現促效劑活性。在二種情况下，抗體之促效劑活性不限於特定位址，因整個人體都找得到Fcγ受體。

包含免疫細胞抗原之恆定域結合位址的雙專一性抗MSLN抗體分子預期於MSLN存在下能有條件地活化免疫細胞抗原，而不需要例如慣用的抗體分子要求的Fcγ受體媒介的交聯作用。一般認為抗體分子與MSLN結合會造成該抗體分子在MSLN所在之處交聯，此又會導致免疫細胞表面上的免疫細胞抗原之簇集及活化。因而預期抗體分子之促效劑活性取決於存在的免疫細胞抗原與MSLN二者。換句話說，預期促效劑活性是有條件的。此外，認為於MSLN的存在下交聯抗體會經由抗體分子的恆定域抗原結合位址而協助所結合的免疫細胞抗原簇集。因MSLN為腫瘤抗原，抗體分子因而預期能以疾病依賴性方式，舉例而言於腫瘤微環境內活化免疫細胞。此靶定的免疫細胞活化預期在避免脫靶副作用上是有益的。本發明人已經證明包含抗MSLN及抗CD137結合位址的雙專一性抗體分子於小鼠腫瘤模式中、於缺少Fcγ受體結合的情況下能抑制腫瘤生長及增加存活。

包含一抗MSLN Fab及對第二抗原專一的CH3域結合位址之抗體分子會與MSLN及與第二抗原二者二價地結合。在第二抗原是免疫細胞抗原的情況下，二種標靶之二價結合預料會使表現免疫細胞抗原及MSLN的免疫細胞之間的橋接更穩定並藉此延長免疫細胞定位在特定位址，例如腫瘤微環境的時間，以及能作用於疾病，諸如腫瘤。這與絕大多數慣用的雙專一性抗體格式不同，慣用的雙專一性抗體格式為異質二聚體且經由一Fab臂與各標靶抗原單價結合。此一單價交互作用預料不只較不穩定而且在很多情況下還不足以從一開始誘導免疫細胞抗原如TNF受體之簇集。

本發明包含對第二抗原專一的CH3域結合位址之抗MSLN抗體分子另外的特徵是該抗體結構自身內含有MSLN及第二抗原的二個抗原結合位址二者。特別地，該抗體分子不需要經由鏈接子或其他構件來融合其他蛋白與該抗體分子而導致產生二價結合其之二種標靶的分子。這具有許多優點。特別地，該抗體分子能用生產標準抗體使用的方法相似的該等方法來生產，因其等不含任何額外的融合部分。該結構也預料會導致抗體穩定性改良，因鏈接子可能隨著時間降解，造成非均質的抗體分子族群。族群中只有融合一種蛋白的該等抗體可能無法如有二種融合蛋白的該等一般有效率的誘發免疫細胞抗原，如TNF受體，之有條件的致效作用。鏈接子之裂解/降解可在治療劑投予給患者之前或投予給患者之後發生(例如通過酵素裂解或患者之活體內 pH)，藉此導致其於患者體內循環時的效用減少。該抗體分子內沒有鏈接子時，預料抗體分子在投予前或後會保留相同數目的結合位址。此外，該抗體分子的結構從分子免疫原性的角度來看也是較偏好的，因該分子投予給患者時導入融合蛋白或鏈接子或二者可能誘發免疫原性，會導致治療效用降低。因而，本發明提供：

[1] 一種會與間皮素(MSLN)結合之抗體分子，其中該抗體分子之抗原結合位址包含下列抗體之互補性決定區域(CDRs)1-6： (i) 抗體FS28-256-271 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：98 、 73 、 99 、 20 、 21 及 44 內； (ii) 抗體FS28-024-052 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號10 、11 、41 、20 、21 及22 內； (iii) 抗體FS28-256-021 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：98 、 73 、 99 、 20 、 21 及 34 內； (iv) 抗體FS28-256-012 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：98 、 73 、 99 、 20 、 21 及 25 內； (v) 抗體FS28-256-023 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：101 、 73 、 103 、 20 、 21 及 34 內； (vi) 抗體FS28-256-024 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：98 、 73 、 99 、 20 、 21 及 43 內； (vii) 抗體FS28-256-026 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：101 、 73 、 103 、 20 、 21 及 43 內； (viii) 抗體FS28-256-027 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：98 、 73 、 99 、 20 、 21 及 44 內； (ix) 抗體FS28-256-001 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：85 、 73 、 75 、 20 、 21 及 34 內； (x) 抗體FS28-256-005 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：85 、 73 、 75 、 20 、 21 及 43 內； (xi) 抗體FS28-256-014 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：111 、 73 、 113 、 20 、 21 及 25 內； (xii) 抗體FS28-256-018 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：101 、 73 、 103 、 20 、 21 及 25 內； (xiii) 抗體FS28-256 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號：71 、 73 、 75 、 20 、 21 及 25 內； (xiv) 抗體FS28-024-051 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號10 、11 、 32 、20 、21 及22 內； (xv) 抗體FS28-024-053 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號10 、11 、 51 、20 、21 及22 內；或 (xvi) 抗體FS28-024 之互補性決定區域(CDRs)1-6，其分別列於序列辨識編號10 、11 、 12 、20 、21 及22 內；及其中該CDR序列係根據ImMunoGeneTics(IMGT)編號方式來定義。

[2] 一種會與MSLN結合之抗體分子，其中該分子之抗原結合位址包含下列抗體之CDRs 1-6： (i) 抗體FS28-256-271 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：97 、 182 、 100 、 23 、 24 及 44 內； (ii) 抗體FS28-024-052 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：13 、14 、42 、23 、24 及 22 內； (iii) 抗體FS28-256-021 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：97 、 74 、 100 、 23 、 24 及 34 內； (iv) 抗體FS28-256-012 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：97 、 74 、 100 、 23 、 24 及 25 內； (v) 抗體FS28-256-023 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：102 、 74 、 104 、 23 、 24 及 34 內； (vi) 抗體FS28-256-024 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：97 、 74 、 100 、 23 、 24 及 43 內； (vii) 抗體FS28-256-026 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：102 、 74 、 104 、 23 、 24 及 43 內； (viii) 抗體FS28-256-027 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：97 、 74 、 100 、 23 、 24 及 44 內； (ix) 抗體FS28-256-001 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：86 、 74 、 76 、 23 、 24 及 34 內； (x) 抗體FS28-256-005 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：86 、 74 、 76 、 23 、 24 及 43 內； (xi) 抗體FS28-256-014 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：112 、 74 、 114 、 23 、 24 及 25 內； (xii) 抗體FS28-256-018 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：102 、 74 、 104 、 23 、 24 及 25 內； (xiii) 抗體FS28-256 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：72 、 74 、 76 、 23 、 24 及 25 內； (xiv) 抗體FS28-024-051 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：13 、14 、 33 、23 、24 及 22 內； (xiv) 抗體FS28-024-053 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：13 、14 、 52 、23 、24 及 22 內；或 (xvi) 抗體FS28-024 之CDRs 1-6，其分別列於序列辨識編號：13 、14 、 15 、23 、24 及 22 內；及其中該CDR序列係根據Kabat編號方式來定義。

[3] 如[1]或[2]之抗體分子，其中該抗體分子包含一重鏈可變異(VH)域及/或輕鏈可變異(VL)域，較佳為一VH域及一VL域。

[4] 如[1]至[3]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含一免疫球蛋白重鏈及/或一免疫球蛋白輕鏈，較佳為一免疫球蛋白重鏈及一免疫球蛋白輕鏈。

[5] 如[3]至[4]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含下列抗體之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域： (i)FS28-256-271 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號180 及 56 內； (ii)FS28-024-052 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號39 及 18 內； (iii)FS28-256-021 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號109 及 93 內； (iv)FS28-256-012 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號109 及 79 內； (v)FS28-256-023 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號121 及 93 內； (vi)FS28-256-024 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號109 及 53 內； (vii)FS28-256-026 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號121 及 53 內； (viii)FS28-256-027 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號109 及 56 內； (ix)FS28-256-001 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號63 及 93 內； (x)FS28-256-005 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號63 及 53 內； (xi)FS28-256-014 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號115 及 79 內； (xii)FS28-256-018 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號121 及 79 內； (xiii)FS28-256 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號69 及 79 內； (xiv)FS28-024-051 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號30 及 18 內； (xv)FS28-024-053 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號49 及 18 內；或 (xvi)FS28-024 之該VH域及/或VL域，較佳為該VH域及該VL域，其分別列於序列辨識編號8 及 18 內。

[6] 如[1]至[5]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含下列抗體之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈： (i)FS28-256-271 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號176 及 95 內； (ii)FS28-024-052 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號35 及 16 內； (iii)FS28-256-021 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號105 及 83 內； (iv)FS28-256-012 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號105 及 77 內； (v)FS28-256-023 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號123 及 83 內； (vi)FS28-256-024 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號105 及 90 內； (vii)FS28-256-026 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號123 及 90 內； (viii)FS28-256-027 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號105 及 95 內； (ix)FS28-256-001 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號81 及 83 內； (x)FS28-256-005 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號87 及 90 內； (xi)FS28-256-014 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號117 及 77 內； (xii)FS28-256-018 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號123 及 77 內； (xiii)FS28-256 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號65 及 77 內； (xiv)FS28-024-051 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號26 及 16 內； (xv)FS28-024-053 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號45 及 16 內；或 (xvi)FS28-024 之該重鏈[ 無LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號4 及 16 內。

[7] 如[1]至[5]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含下列抗體之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈： (i)FS28-256-271 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號178 及 95 內； (ii)FS28-024-052 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號37 及 16 內； (iii)FS28-256-021 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號107 及 83 內； (iv)FS28-256-012 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號107 及 77 內； (v)FS28-256-023 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號125 及 83 內； (vi)FS28-256-024 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號107 及 90 內； (vii)FS28-256-026 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號125 及 90 內； (viii)FS28-256-027 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號107 及 95 內； (ix)FS28-256-001 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號89 及 83 內； (x)FS28-256-005 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號89 及 90 內； (xi)FS28-256-014 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號119 及 77 內； (xii)FS28-256-018 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號125 及 77 內； (xiii)FS28-256 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號67 及 77 內； (xiv)FS28-024-051 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號28 及 16 內； (xv)FS28-024-053 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號47 及 16 內；或 (xvi)FS28-024 之該重鏈[ 有LALA] 及輕鏈，其分別列於序列辨識編號5 及 16 內。

[8] 如[1]至[7]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含抗體FS28-256-271 之CDRs 1-6、該VH域、VL域、輕鏈及/或重鏈。

[9] 如[1]至[7]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含抗體FS28-024-052 之CDRs 1-6、該VH域、VL域、輕鏈及/或重鏈。

[10] 如[1]至[9]中任一項之抗體分子，其中該MSLN為細胞表面結合的MSLN。

[11] 如[10]之抗體分子，其中該抗體分子與固定的MSLN結合的親和力比在溶解狀態中的MSLN更高。

[12] 如[11]之抗體分子，其中該抗體分子係以8 nM的親和力(kD)或更大的親和力與固定的MSLN結合。

[13] 如[11]或[12]之抗體分子，其中該抗體分子係以15 nM的親和力(kD)或以更低的親和力與在溶解狀態中的MSLN結合。

[14] 如[1]至[13]中任一項之抗體分子，其中該MSLN為人類MSLN。

[15] 如[14]之抗體分子，其中該MSLN係由序列辨識編號：169內列出之序列所組成或包含序列辨識編號：169內列出之序列。

[16] 如[1]至[13]中任一項之抗體分子，其中該MSLN為食蟹獼猴MSLN。

[17] 如[16]之抗體分子，其中該MSLN係由序列辨識編號：170內列出之序列所組成或包含序列辨識編號：170內列出之序列。

[18] 如[1]至[17]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含抗體FS28-024-051 、FS28-024-052 、FS28-024-053 或FS28-024 之CDRs 1-6、該VH域、VL域、輕鏈及/或重鏈，且其中該抗體阻斷MUC16與MSLN結合。

[19] 如[1]至[17]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含抗體FS28-256-271 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 或FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 或FS28-256 之CDRs 1-6、該VH域、VL域、輕鏈及/或重鏈，且其中該抗體不阻斷MUC16與MSLN結合。

[20] 如[18]或[19]之抗體分子，其中該MUC16為人類MUC16。

[21] 如[1]至[20]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為一多專一性抗體分子且包含一會與一第二抗原結合的第二抗原結合位址。

[22] 如[21]之抗體分子，其中抗體分子為雙專一性、三專一性或四專一性抗體分子。

[23] 如[22]之抗體分子，其中該抗體分子為雙專一性抗體分子。

[24] 如[21]至[23]中任一項之抗體分子，其中該第二抗原結合位址係座落於該抗體分子的一恆定域內。

[25] 如[21]至[24]中任一項之抗體分子，其中該第二抗原為一免疫細胞抗原。

[26] 如[25]之抗體分子，其中該免疫細胞抗原為腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)之成員。

[27] 如[26]之抗體分子，其中該TNFRSF之成員為OX40或CD137。

[28] 如[21]至[27]中任一項之抗體分子，其中該第二抗原結合位址包含一第一序列、一第二序列及/或一第三序列，其中該第一序列、第二序列及第三序列係分別座落於該恆定域的AB結構環、CD結構環及EF結構環內。

[29] 如[24]至[28]中任一項之抗體分子，其中該恆定域為一CH3域。

[30] 如[26]至[29]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子能於腫瘤細胞表面結合的MSLN存在下活化免疫細胞上的TNFRSF成員。

[31] 如[26]至[30]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子與TNFRSF成員以及與腫瘤細胞表面結合的MSLN之結合會導致免疫細胞表面上的TNFRSF成員簇集。

[32] 如[30]或[31]之抗體分子，其中該免疫細胞為一T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞、自然殺手T(NKT)細胞或樹突細胞(DC)。

[33] 如[32]之抗體分子，其中該免疫細胞為一T細胞。

[34] 如[1]至[33]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子具有或能引發抗體依賴性細胞的細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)。

[35] 如[1]至[33]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子已被修飾以降低或廢除該抗體分子之CH2域與一個或多個Fcγ受體的結合。

[36] 如[1]至[33]或[35]中任一項之抗體分子，其中該抗體分子不會與Fcγ受體結合。

[37] 如[35]或[36]之抗體分子，其中該Fcγ受體係選自於下列所組成的群組：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb及FcγRIII。

[38] 一種複合物(conjugate)，其包含如[1]至[37]中任一項之抗體分子及一生物活性分子。

[39] 一種複合物，其包含如[1]至[37]中任一項之抗體分子及一可偵測的標記。

[40] 一種核酸分子或多種核酸分子，其編碼如[1]至[37]中任一項之抗體分子。

[41] 如[40]之核酸分子，其中該核酸分子包含下列抗體之該VH域及/或該VL域核酸序列： (i)FS28-256-271 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：181 及57 內； (ii)FS28-024-052 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：40 及19 內； (iii)FS28-256-021 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：110 及94 內； (iv)FS28-256-012 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：110 及80 內； (v)FS28-256-023 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：122 及94 內； (vi)FS28-256-024 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：110 及54 內； (vii)FS28-256-026 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：122 及54 內； (viii)FS28-256-027 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：110 及57 內； (ix)FS28-256-001 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：64 及94 內； (x)FS28-256-005 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號64 及54 內； (xi)FS28-256-014 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：116 及80 內； (xii)FS28-256-018 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：122 及80 內； (xiiii)FS28-256 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：70 及80 內； (xiv)FS28-024-051 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：31 及19 內； (xv)FS28-024-053 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：50 及19 內；或 (xvi)FS28-024 之該VH域及/或該VL域核酸序列，其分別列於序列辨識編號：9 及19 內。

[42] 如[40]或[41]之核酸分子，其中該核酸分子包含： (i) 序列辨識編號：179 或177 內列出的抗體FS28-256-271 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：96 內列出的抗體FS28-256-271 之輕鏈核酸序列； (ii) 序列辨識編號：38 或36 內列出的抗體FS28-024-052 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：17 內列出的抗體FS28-024-052 之輕鏈核酸序列； (iii) 序列辨識編號：108 或106 內列出的抗體FS28-256-021 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：92 內列出的抗體FS28-256-021 之輕鏈核酸序列； (iv) 序列辨識編號：108 或106 內列出的抗體FS28-256-012 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：78 內列出的抗體FS28-256-012 之輕鏈核酸序列； (v) 序列辨識編號：126 或124 內列出的抗體FS28-256-023 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：92 內列出的抗體FS28-256-023 之輕鏈核酸序列； (vi) 序列辨識編號：108 或106 內列出的抗體FS28-256-024 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：91 內列出的抗體FS28-256-024 之輕鏈核酸序列； (vii) 序列辨識編號：126 或124 內列出的抗體FS28-256-026 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：91 內列出的抗體FS28-256-026 之輕鏈核酸序列； (viii) 序列辨識編號：108 或106 內列出的抗體FS28-256-027 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：96 內列出的抗體FS28-256-027 之輕鏈核酸序列； (ix) 序列辨識編號：84 或82 內列出的抗體FS28-256-001 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：92 內列出的抗體FS28-256-001 之輕鏈核酸序列； (x) 序列辨識編號：84 或88 內列出的抗體FS28-256-005 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：91 內列出的抗體FS28-256-005 之輕鏈核酸序列； (xi) 序列辨識編號：120 或118 內列出的抗體FS28-256-014 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：78 內列出的抗體FS28-256-014 之輕鏈核酸序列； (xii) 序列辨識編號：126 或124 內列出的抗體FS28-256-018 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：78 內列出的抗體FS28-256-018 之輕鏈核酸序列； (xiii) 序列辨識編號：68 或66 內列出的抗體FS28-256 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：78 內列出的抗體FS28-256 之輕鏈核酸序列； (xiv) 序列辨識編號：29 或27 內列出的抗體FS28-024-051 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：17 內列出的抗體FS28-024-051 之輕鏈核酸序列； (xv) 序列辨識編號：48 或46 內列出的抗體FS28-024-053 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：17 內列出的抗體FS28-024-053 之輕鏈核酸序列；或 (xvi) 序列辨識編號：7 或6 內列出的抗體FS28-024 之重鏈核酸序列，及/或序列辨識編號：17 內列出的抗體FS28-024 之輕鏈核酸序列。

[43] 一種載體或多種載體，其包含如[40]至[42]中任一項之核酸分子或多種核酸分子。

[44] 一種重組宿主細胞，其包含如[40]至[42]中任一項之核酸分子或如[43]之載體。

[45] 一種生產如[1]至[37]中任一項之抗體分子之方法，其包含於用於生產該抗體分子的條件下培養[44]之重組宿主細胞。

[46] 如[45]之方法，其進一步包含單離及/或純化該抗體分子。

[47] 一種藥學組成物，其包含如[1]至[39]中任一項之抗體分子或複合物及一藥學上可接受的賦形劑。

[48] 如[1]至[39]中任一項之抗體分子或複合物，其供用於一種治療一個體癌症的方法。

[49] 一種治療一個體的一癌症的方法，其包含投予一治療有效量的如[1]至[39]中任一項之抗體分子或複合物至該個體。

[50] 如[1]至[39]中任一項之抗體分子或複合物於製備一用於治療癌症的藥劑之用途。

[51] 如[48]至[50]中任一項之供用的抗體分子或複合物、方法或用途，其中該癌症細胞表現MSLN於其等之細胞表面上。

[52] 如[48]至[50]中任一項之供用的抗體分子或複合物、方法或用途，其中該癌症係選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌及肺癌。

[53] 如[48]之供用的抗體分子或複合物，其中該治療方法包含投予組合以一第二治療劑之該抗體分子或複合物至該個體。

[54] 如[49]之方法，其中該方法進一步包含投予一治療有效量的一第二治療劑至該個體。

[55] 如[1]至[37]或[39]中任一項之抗體分子或複合物，其供用於一偵測、診斷、預後或監測一個體內癌症預後的方法。

[56] 一種偵測、診斷、預後或監測一個體內的一癌症預後的方法，該方法包含使用如[1]至[37]或[39]中任一項之抗體分子或複合物。

[57] 一種如[1]至[37]或[39]中任一項之抗體分子或複合物於製造一診斷產品的用途，該診斷產品用於偵測、診斷、預後或監測一個體內癌症的預後。

[58] 一種供用於一種偵測、診斷、預後或監測一個體內癌症預後的方法之套組，該套組包含如[1]至[37]或[39]中任一項之抗體分子或複合物。

[59] 如[55]至[58]中任一項之供用的抗體分子或複合物、方法、用途或套組，其中該癌症係選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌及肺癌。

較佳實施例之詳細說明本發明係有關於會與MSLN結合的抗體分子。該抗體分子較佳結合人類MSLN，更佳為人類及食蟹獼猴MSLN。本發明之抗體分子較佳能與細胞表面上表現的MSLN結合。細胞較佳為腫瘤細胞。

該抗體分子較佳專一地與MSLN結合。術語"專一的"可以指抗體分子與其專一的結合伙伴，於此為MSLN，以外的分子不會表現出任何明顯結合的情況。術語“專一的”也可適用於抗體分子對一些抗原所攜帶的特定表位，如MSLN上的表位為專一的情況，在這種情況下抗體分子能與攜帶該表位的各種抗原結合。抗體分子較佳與涉及細胞黏著的其他分子，例如CEACAM-5、E-鈣粘蛋白、凝血酶調節素(thrombomodulin)及/或EpCAM不會結合，或不顯示出任何明顯結合。

如以上的背景章節所述，成熟的MSLN係從腫瘤細胞脫落且從腫瘤位置被清除。這脫落的MSLN可作用為抗MSLN結合分子的槽，其在結合脫落的MSLN之後亦從腫瘤位置被清除。為了選擇優先結合腫瘤細胞表面上存在的MSLN之分子，本發明人選擇針對MSLN有高總結合性之抗體分子。具體而言，本發明人選擇與固定的MSLN結合的親和力比與溶解狀態中的MSLN結合的親和力更高之抗體分子。一般認為以高總結合性與MSLN結合之抗體分子在預期存在多重複本的MSLN且可用來二價結合該抗體分子的情況中，會優先結合腫瘤細胞表面上存在的MSLN之分子，而不是從腫瘤細胞脫落、預期呈單體形式的MSLN。不希望受理論束縛，但預期本發明的抗體分子因而不會很快地從腫瘤位置清除，因此有更長的時間窗口來發揮其等之治療效應。

該抗體分子較佳與固定的MSLN結合的親和力比與溶解狀態中的MSLN結合的親和力更高。固定的MSLN可以為固定於一表面的MSLN，例如供用於表面電漿子共振的晶片。溶解狀態中的MSLN於此亦稱為可溶性MSLN且不是固定的。可溶性MSLN較佳呈單體形式，即單體間皮素。

抗體對於其之同源抗原的親和力可以該抗體與該抗原結合的平衡解離常數(K_D )來表達。K_D 值越高，該抗體分子對於該抗原的親和力越低。

該抗體分子較佳以至少9 nM、8 nM、7 nM或6 nM的親和力(K_D )或更高的親和力與固定的MSLN結合。較佳地，該抗體分子以至少7 nM、6 nM的親和力(K_D )或更高的親和力與固定的MSLN結合。

該抗體分子較佳以15 nM的親和力(K_D )或更低的親和力與固定的MSLN結合。更佳地，該抗體分子以16 nM、17 nM或18 nM的親和力(K_D )或更低的親和力與固定的MSLN結合。

於較佳的具體例中，該抗體分子以6 nM的親和力(K_D )或更高的親和力與固定的MSLN結合，以及以18 nM的親和力(K_D )或更低的親和力與在溶解狀態中的MSLN結合。

抗體分子對於包含表面結合的MSLN的細胞之結合親和力可藉由測量該抗體分子與細胞要達到半最大結合(EC₅₀ )所需的抗體分子濃度來判定。用於判定抗體分子與細胞要達到半最大結合所需的抗體分子濃度之合適的方法為本技藝已知的且揭示於本實施例內(參見例如實施例 4 )。如以上所述，考慮到腫瘤微環境內存在脫落的MSLN，抗體分子其與包含表面結合的MSLN的腫瘤細胞之結合不受可溶性間皮素存在影響或較不受可溶性間皮素存在影響，是較佳的。因而，於較佳的具體例中，於可溶性MSLN存在下、要達到該抗體與包含表面結合的MSLN的細胞(如腫瘤細胞)之半最大結合(EC₅₀ )所需的抗體分子濃度，比在沒有可溶性MSLN的情況下、要達到該抗體與該細胞之半最大結合(EC₅₀ )所需的抗體分子濃度更高不到20倍、不到15倍、不到10倍、不到9倍、不到8倍、不到7倍、不到6倍、不到5倍、不到4倍或不到3倍。

不會阻斷MUC16與MSLN的結合之抗體分子與包含細胞結合的MSLN的細胞之結合作用已經證明較不受可溶性MSLN存在的影響。因而，一種不能或不會阻斷MUC16與MSLN的結合之該抗體分子可能是較佳的。

任擇地，該抗體分子可阻斷MUC16與MSLN的結合。

該固定的MSLN可具有序列辨識編號 ：169 內列出的序列。該在溶解狀態中的MSLN可具有序列辨識編號 ：169 內列出的序列。

也已證明本發明的抗體分子會結合食蟹獼猴MSLN。結合食蟹獼猴MSLN以及人類MSLN一般認為對於以抗體分子在食蟹獼猴進行功效及毒性研究是有利的，此可預測該抗體分子於人類的功效及毒性。

該抗體分子可以相似的親和力與固定的人類MSLN及固定的食蟹獼猴MSLN結合。此外，該抗體分子可以相似的親和力與在溶解狀態中的人類MSLN及在溶解狀態中的食蟹獼猴MSLN結合。認為此點有利於確保該抗體分子於食蟹獼猴進行之功效及毒性研究可預測該抗體分子於人類的功效及毒性。

因而，於較佳的具體例中，該抗體分子與固定的食蟹獼猴MSLN結合的親和力比抗體分子與固定的人類MSLN結合的親和力更低或更高不超過10倍，較佳為不超過5倍，更佳為不超過2倍。此外，該抗體分子與在溶解狀態中的食蟹獼猴MSLN結合的親和力比抗體分子與在溶解狀態中的人類MSLN結合的親和力更低或更高不超過10倍，較佳為不超過5倍，更佳為不超過2倍。

該抗體分子與同源抗原，諸如人類或食蟹獼猴MSLN的結合親和力能由，舉例而言表面電漿子共振(SPR)，如Biacore來判定。

抗體分子可以為嵌合、人化或人類的。較佳地，抗體分子為人類抗體分子。

抗體分子較佳為單株的。

就沒有汙染物的意義上，抗體分子可以為單離的，例如能結合其他多肽及/或血清組分的抗體。

抗體分子可以為天然或部分或完全合成生產的。舉例而言，抗體分子可以為重組抗體分子。

抗體分子包含用於MSLN之一個或多個CDR-為基的抗原結合位址。

抗體分子可以為一種免疫球蛋白或其抗原結合片段。舉例而言，抗體分子可以為一種IgG、IgA、IgE或IgM分子，較佳為IgG分子，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4分子，更佳為IgG1或IgG2分子，最佳為IgG1分子或其片段。於較佳的具體例中，抗體分子為一種完整的免疫球蛋白分子。

在其他的具體例中，抗體分子可以為一種包含用於MSLN之CDR-為基的抗原結合位址之抗原結合片段。舉例而言，抗原結合片段可為一片段抗原結合(Fab)、IgG∆CH2 F(ab’)₂ 、單鏈Fab(scFab)、二硫化物穩定的可變異片段(dsFv)、單鏈可變異片段(scFv)、(scFv)₂ 、scFv-CH3(微型抗體(minibody))、scFv-Fc、scFv-拉鏈、雙價抗體(diabody)、三鏈抗體(triabody)、四鏈抗體(tetrabody)、或單域抗體(sdAb)，例如V_H H域或奈米抗體(nanobody)。較佳的抗原結合片段包含一種以上用於MSLN之CDR-為基的抗原結合位址，即其等可以為多價的。因而，抗原結合片段較佳為可以為IgG∆CH2、F(ab’)₂ 、雙價抗體、三鏈抗體或四鏈抗體。(Brinkmann and Kontermann, (2017)及Powers等人，(2012))

抗體及用於建構其等的方法與用途為本技藝熟知的且描述於，舉例而言，Holliger and Hudson, 2005乙文內。取得單株及其他抗體並使用重組DNA科技技術來生產保留原始抗體專一性的其他抗體或嵌合分子是有可能的。此等技術可涉及導入一種抗體分子的CDRs或可變異區域至不同的抗體分子內(EP-A-184187、GB 2188638A及EP-A-239400)。

CDR-為基的抗原結合位址係一種於抗體可變異區域內之抗原結合位址。CDR-為基的抗原結合位址可由三個CDRs形成，例如三個輕鏈可變異域(VL)CDRs或三個重鏈可變異域(VH)CDRs。CDR-為基的抗原結合位址較佳由六個CDRs形成；三個VL CDRs及三個VH CDRs。不同CDRs對抗原結合之貢獻在不同的抗原結合位址可能會有所不同。

抗原結合位址的三個VH域CDRs可座落於免疫球蛋白VH域且三個VL域CDRs可座落於免疫球蛋白VL域。舉例而言，CDR-為基的抗原結合位址可座落於一抗體可變異區域。

抗體分子具有一種或較佳一種以上，舉例而言二種，用於MSLN之CDR-為基的抗原結合位址。抗體分子因而可包含一種VH及一種VL域但較佳包含二種VH及二種VL域，即二種VH/VL域對，如舉例而言天然存在的IgG分子的情況。

CDR-為基的抗原結合位址可包含下列之三種VH CDRs或三種VL CDRs，較佳為三種VH CDRs及三種VL CDRs：抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 。

CDRs的序列可利用例行的技術而容易地從抗體分子的VH及VL域序列來判定。本文說明抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、 FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之VH及VL域序列，以及因而可從該等序列來決定該等抗體之三種VH及三種VL域CDRs。CDR序列可舉例而言，依據Kabat等人，1991乙文或國際ImMunoGeneTic資訊系統(IMGT) (Lefranc等人，2015)來判定。

根據IMGT編號之抗體分子的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以為分別座落於該抗體分子的VH域之位置27-38、56-65及105-117處的序列。

根據Kabat編號之抗體分子的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以為分別座落於該VH域之位置31-35、50-65及95-102處的序列。

根據IMGT編號之抗體分子的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以為分別座落於該VL域之位置27-38、56-65及105-117處的序列。

根據Kabat編號之抗體分子的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以為分別座落於該VL域之位置24-34、50-56及89-97處的序列。

舉例而言： (i)FS28-256-271 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號98 、 73 及 99 內所列者； (ii)FS28-024-052 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號10 、 11 及 41 內所列者； (iii)FS28-256-021 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號98 、 73 及 99 內所列者； (iv)FS28-256-012 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號98 、 73 及 99 內所列者； (v)FS28-256-023 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號101 、 73 及 103 內所列者； (vi)FS28-256-024 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號98 、 73 及 99 內所列者； (vii)FS28-256-026 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號101 、 73 及 103 內所列者； (viii)FS28-256-027 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號98 、 73 及 99 內所列者； (ix)FS28-256-001 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號85 、 73 及 75 內所列者； (x)FS28-256-005 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號85 、 73 及 75 內所列者； (xi)FS28-256-014 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號111 、 73 及 113 內所列者； (xii)FS28-256-018 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號101 、 73 及 103 內所列者； (xiii)FS28-256 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號71 、 73 及 75 內所列者； (xiv)FS28-024-051 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號10 、 11 及 32 內所列者； (xv)FS28-024-053 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號10 、 11 及 51 內所列者；及 (xvi)FS28-024 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號10 、 11 及 12 內所列者；其中該CDR序列係根據IMGT編號方式來定義。

(i)FS28-256-271 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 44 內所列者； (ii)FS28-024-052 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 22 內所列者； (iii)FS28-256-021 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 34 內所列者； (iv)FS28-256-012 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 25 內所列者； (v)FS28-256-023 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 34 內所列者； (vi)FS28-256-024 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 43 內所列者； (vii)FS28-256-026 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 43 內所列者； (viii)FS28-256-027 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 44 內所列者； (ix)FS28-256-001 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 34 內所列者； (x)FS28-256-005 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 43 內所列者； (xi)FS28-256-014 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 25 內所列者； (xii)FS28-256-018 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 25 內所列者； (xiii)FS28-256 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 25 內所列者； (xiv)FS28-024-051 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 22 內所列者； (xv)FS28-024-053 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 22 內所列者；及 (xvi)FS28-024 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號20 、 21 及 22 內所列者；其中該CDR序列係根據IMGT編號方式來定義。

舉例而言： (i)FS28-256-271 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號97 、 182 及 100 內所列者； (ii)FS28-024-052 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號13 、 14 及 42 內所列者； (iii)FS28-256-021 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號97 、 74 及 100 內所列者； (iv)FS28-256-012 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號97 、 74 及 100 內所列者； (v)FS28-256-023 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號102 、 74 及 104 內所列者； (vi)FS28-256-024 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號97 、 74 及 100 內所列者； (vii)FS28-256-026 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號102 、 74 及 104 內所列者； (viii)FS28-256-027 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號97 、 74 及 100 內所列者； (ix)FS28-256-001 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號86 、 74 及 76 內所列者； (x)FS28-256-005 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號86 、 74 及 76 內所列者； (xi)FS28-256-014 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號112 、 74 及 114 內所列者； (xii)FS28-256-018 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號102 、 74 及 104 內所列者； (xiii)FS28-256 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號72 、 74 及 76 內所列者； (xiv)FS28-024-051 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號13 、 14 及 33 內所列者； (xv)FS28-024-053 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號13 、 14 及 52 內所列者；及 (xvi)FS28-024 的VH域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號13 、 14 及 15 內所列者；其中該CDR序列係根據Kabat編號方式來定義。

(i)FS28-256-271 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 44 內所列者； (ii)FS28-024-052 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 22 內所列者； (iii)FS28-256-021 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 34 內所列者； (iv)FS28-256-012 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 25 內所列者； (v)FS28-256-023 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 34 內所列者； (vi)FS28-256-024 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 43 內所列者； (vii)FS28-256-026 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 43 內所列者； (viii)FS28-256-027 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 44 內所列者； (ix)FS28-256-001 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 34 內所列者； (x)FS28-256-005 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 43 內所列者； (xi)FS28-256-014 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 25 內所列者； (xii)FS28-256-018 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 25 內所列者； (xiii)FS28-256 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 25 內所列者； (xiv)FS28-024-051 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 22 內所列者； (xv)FS28-024-053 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 22 內所列者；及 (xvi)FS28-024 的VL域CDR1、CDR2及CDR3序列可以分別為如序列辨識編號23 、 24 及 22 內所列者；其中該CDR序列係根據Kabat編號方式來定義。

該CDR-為基的抗原結合位址可包含抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 ，之VH或VL域，較佳為VH及VL域。

抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之VH域可具有序列辨識編號180 、39 、109 、109 、121 、109 、121 、109 、63 、63 、115 、121 、69 、30 、49 及8 內分別列出的序列。

抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之VL域可具有序列辨識編號56 、18 、93 、79 、93 、53 、53 、56 、93 、53 、79 、79 、79 、18 、18 及18 內分別列出的該序列。

該抗體分子可包含抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 之重鏈或輕鏈，較佳為其之重鏈及輕鏈。

抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之重鏈(有LALA突變)可具有序列辨識編號178 、37 、107 、107 、125 、107 、125 、107 、89 、89 、119 、125 、67 、28 、47 、5 內分別列出的該序列。

抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之重鏈(無LALA突變)可具有序列辨識編號176 、35 、105 、105 、123 、105 、123 、105 、81 、87 、117 、123 、65 、26 、45 及4 內分別列出的該序列。

抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之輕鏈可具有序列辨識編號95 、16 、83 、77 、83 、90 、90 、95 、83 、90 、77 、77 、77 、16 、16 及16 內分別列出的該序列。

該抗體分子亦可包含於此所揭示的一CDR、VH域、VL域、重鏈或輕鏈序列之變異體。可藉由序列改變或突變及篩選的方法來得到合適的變異體。於較佳的具體例中，一種包含一或多種此種變異體序列的抗體分子保留親代抗體分子的一或多種功能特徵，例如對於MSLN，較佳為人類及/或食蟹獼猴MSLN之結合專一性及/或結合親和力。舉例而言，一種包含一或多種變異體序列的抗體分子較佳以如該(親代)抗體分子相同的親和力，或比該(親代)抗體分子更高的親和力與MSLN結合。該親代抗體分子為一種抗體分子其不含已經併入變異體抗體分子內的胺基酸取代、缺失及/或***。

一種包含抗體FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 或FS28-256 之CDRs 1-6、VH域及/或重鏈之抗體分子，可包含一胺基酸取代於VH域的位置55或57處，其中該胺基酸殘基編號係根據IMGT編號方式。

舉例而言，該抗體分子可包含抗體FS28-256-027 之CDRs 1-6、VH域及/或重鏈，其中該抗體分子包含一胺基酸取代於VH域的位置55處，其中該胺基酸殘基編號係根據IMGT編號方式。

本發明之抗體分子可包含一VH域、VL域、重鏈或輕鏈，其與抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 ，之VH域、VL域、重鏈或輕鏈，有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.1%、至少99.2%、至少99.3%、至少99.4%、至少99.5%、至少99.6%、至少99.7%、至少99.8%或至少99.9%的序列同一性。

序列同一性一般係參考演算法GAP(Wisconsin GCG軟體包，Accelerys Inc, San Diego USA)來定義。GAP使用Needleman及Wunsch演算法來排列兩個完整序列，其使得匹配數目最大且間隙數目最小。一般而言，使用預設參數，且空格創造罰分(gap creation penalty)等於12以及空格擴展罰分等於4。使用GAP可能是較佳的，但是也可使用其他的演算法例如BLAST(其使用Altschul等人，1990的方法、FASTA(其使用Pearson and Lipman，1988的方法)，或Smith-Waterman演算法(Smith and Waterman，1981)，或之前的Altschul等人，1990乙文之TBLASTN程式，一般使用預設參數。具體而言，可以使用psi-Blast演算法(Altschul等人，1997)。

該抗體分子可包含一VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3，其與抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 ，之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3相比，具有一或多個胺基酸序列改變(加入、缺失、取代及/或***一胺基酸殘基)，較佳3個改變或更少、2個改變或更少或是1個改變。

該抗體分子可包含一VH域、VL域、重鏈或輕鏈，其與抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 ，之VH域、VL域、重鏈或輕鏈相比，具有一或多個胺基酸序列改變(加入、缺失、取代及/或***一胺基酸殘基)，較佳20個改變或更少、15個改變或更少、10個改變或更少、5個改變或更少、4個改變或更少、3個改變或更少、2個改變或更少或是1個改變。特別地，胺基酸序列改變可座落於抗體分子之一或多個框架區域內，例如抗體分子之重及/或輕鏈的一或多個框架區域內。

在一或多個胺基酸係由另一個胺基酸取代的較佳具體例中，該等取代可以為舉例而言如下表之保留式取代。在一些具體例中，中間欄位同一類別的胺基酸係彼此取代，即，舉例而言非極性胺基酸係以另一個非極性胺基酸取代。在一些具體例中，最右邊的欄位同一行的胺基酸係彼此取代。

在一些具體例中，取代可以為功能上保留型。亦即，在一些具體例中包含該取代的抗體分子的一或多種功能性質(如結合親和力)與等效未經取代的抗體分子相比，可能不受該取代影響(或可能不實質影響)。

該抗體分子之重鏈可選擇性地包含一額外的離胺酸殘基(K)於最接近該重鏈CH3域序列之C端處。

已知CH2域會結合Fcγ受體及補體。抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性(ADCC)需要CH2域與Fcγ受體的結合，而補體依賴性細胞毒性(CDC)需要結合補體。在該抗體分子用於治療癌症且非ADC形式的情況中，預料ADCC活性會導致殺死癌細胞且因而較佳應保留。然而，在該抗體分子呈ADC的形式且與生物活性分子複合的情況中，減少或廢除ADCC活性的突變預料有益於避免生物活性分子於遞輸至細胞前、經由ADCC殺死標靶癌細胞。此外，減少或廢除ADCC及/或CDC活性的突變預料可用於該抗體分子包含如本文所述之用於免疫細胞抗原之第二抗原結合位址的情況中，其中應該可避免ADCC及/或CDC媒介的該抗體分子結合的免疫細胞之致死作用。

該抗體分子之CH2域因而較佳包含一個或多個突變其能減少或廢除CH2域與一個或多個Fcγ受體，例如FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIII及/或補體的結合作用。本發明人假設減少或廢除與Fcγ受體的結合作用會降低或消除該抗體分子所媒介的ADCC。相似地，減少或廢除與補體的結合作用預期會降低或消除該抗體分子所媒介的CDC。減少或廢除CH2域與一個或多個Fcγ受體及/或補體之結合作用的突變為本技藝已知的(Wang等人，2018)。此等突變包括Bruhns等人乙文，2009及Hezareh等人，2001乙文內描述的"LALA突變"，其涉及以丙胺酸取代CH2域之位置1.3及1.2之白胺酸殘基(L1.3A及L1.2A)。任擇地，經由藉著使CH2域之位置84.4之天冬醯胺酸(N)突變為丙胺酸、甘胺酸或麩醯胺酸(N84.4A、N84.4G或N84.4Q)，而使保守的N-鍵接醣基化位址突變來產生無醣苷基(a-glycosyl)的抗體，亦已知會降低IgG1效應子功能(Wang等人，2018)。至於另一種選擇，已知經由使CH2域之位置114之脯胺酸突變為丙胺酸或甘胺酸(P114A或P114G)會降低補體活化(C1q結合)及ADCC(Idusogie等人，2000；Klein等人，2016)。亦可組合此等突變俾以產生具有進一步降低或沒有ADCC或CDC活性的抗體分子。

因而，該抗體分子可包含一CH2域，其中該CH2域較佳包含： (i) 丙胺酸殘基於位置1.3及1.2處；及/或 (ii) 一丙胺酸或甘胺酸於位置114處；及/或 (iii) 一丙胺酸、麩醯胺酸或甘胺酸於位置84.4處；其中該胺基酸殘基編號係根據IMGT編號方式。

於較佳的具體例中，該抗體分子包含一CH2域，其中該CH2域包含： (i) 一丙胺酸殘基於位置1.3處；及 (ii) 一丙胺酸殘基於位置1.2處；其中該胺基酸殘基編號係根據IMGT編號方式。

舉例而言，該CH2域可包含一LALA突變且具有序列辨識編號：173 內列出的序列。

於任擇較佳的具體例中，該抗體分子包含一CH2域，其中該CH2域包含： (i) 一丙胺酸殘基於位置1.3處； (ii) 一丙胺酸殘基於位置1.2處；及 (iii) 一丙胺酸殘基於位置114處；其中該胺基酸殘基編號係根據IMGT編號方式。

舉例而言，該CH2域可包含一LALA-PA突變且具有序列辨識編號：174 內列出的序列。

亦預期一種抗體分子，其包含用於MSLN之一CDR-為基的抗原結合位址且其與如本文所述之抗體分子競爭，或其與如本文所述之抗體分子結合MSLN上相同的表位。用於決定二種抗體競爭一抗原之方法係本技藝已知的。舉例而言，二種抗體與一抗原結合之競爭能藉由表面電漿子共振來判定，諸如使用Biacore儀器。用於測繪一種抗體結合的表位之方法同樣為已知的。

MSLN的N端區域已有報導會與MUC16交互作用。據報導此交互作用可能於癌細胞黏著上起了作用。

已證明該抗體分子於配體結合有各種各樣的活性。舉例而言，該抗體分子可能有能力阻斷，或可能沒有能力阻斷MUC16與MSLN的結合。任擇地，該抗體分子可能有能力提升MUC16與MSLN的結合。舉例而言，該抗體分子可包含抗體FS28-024-051 、FS28-024-052 、FS28-024-053 或FS28-024 之CDRs 1-6、VH域、VL域、重鏈及/或輕鏈，或其突變體，其中該抗體分子阻斷MUC16與MSLN的結合。

於較佳的具體例中，該抗體分子不會阻斷MUC16與MSLN的結合。舉例而言，該抗體分子可包含抗體FS28-256-271 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 之CDRs 1-6、VH域、VL域、重鏈及/或輕鏈，或其突變體，其中該抗體分子不會阻斷MUC16與MSLN的結合。

適用於判定一種抗體分子阻斷MUC16與MSLN結合能力的方法為本技藝已知的且包括ELISAs及細胞為基的分析，例如該抗體與表現MSLN的細胞，例如NCI-H226細胞競爭與MUC16之結合的分析。

於較佳的具體例中，該抗體分子除了用於MSLN之CDR-為基的抗原結合位址之外，還可包含與一個或多個另外的抗原結合的一個或多個另外的抗原結合位址。該一個或多個另外的抗原結合位址較佳與其等同源抗原專一地結合。

該一個或多個另外的抗原結合位址較佳不會與MSLN結合。該抗體分子因而可為多專一性，例如雙專一性、三專一性或四專一性分子，較佳為雙專一性分子。於較佳的具體例中，該抗體分子能同時與MSLN以及該一個或多個另外的抗原結合。

已知抗體分子具有模組架構，其包含離散的域，其可以多種不同方式組合以創造多專一性，例如雙專一性、三專一性或四專一性抗體格式。例示性多專一性抗體格式係舉例而言描述於Spiess等人(2015)及Kontermann(2012)內。本發明之抗體分子可以此種多專一性格式來使用。

舉例而言，本發明之抗體分子可為異二聚體抗體分子，例如異二聚體完整免疫球蛋白分子或其片段。在這種情況下，抗體分子的一部份會具有如本文所述之一序列或多個序列。舉例而言，於本發明的抗體分子為雙專一性異二聚體抗體分子的情況下，該抗體分子可包含一重鏈及如本文所述與一重鏈配對之輕鏈，及分別含有VH域及VL域之輕鏈，該輕鏈係與MSLN以外的抗原結合或額外地與MSLN上另一表位結合。製備異質二聚體抗體的技術為本技藝已知的且包括旋鈕至孔洞(knobs-into-holes (KIHs))技術，其涉及工程處理抗體分子的CH3域來創造“旋鈕”或“孔洞”以促進鏈的異質二聚合。任擇地，異質二聚體抗體製備可通過導入電荷對(charge pairs)至抗體分子內以藉由靜電排斥避免CH3域之同質二聚合且藉由靜電吸引而直接異質二聚合。異質二聚體抗體格式之實例包括CrossMab、mAb-Fv、種子小體(SEED-body)及kih IgG。

任擇地，多專一性抗體分子可以包含完整免疫球蛋白分子或其片段及額外的抗原結合部份(moiety)或部份(moieties)。該抗原結合部份舉例而言可以為Fv、scFv或單域抗體，且可以與完整免疫球蛋白分子或其片段融合。包含與完整免疫球蛋白分子融合之額外的抗原結合部份之多專一性抗體分子之實例包括DVD-IgG、DVI-IgG、scFv4-IgG、IgG-scFv及scFv-IgG分子(Spiess等人，2015；圖1)。包含與免疫球蛋白片段融合之額外的抗原結合部份之多專一性抗體分子之實例包括舉例而言，BiTE分子、雙價抗體(diabodies)及DART分子(Spiess等人，2015；圖1)。其他合適的格式對本技術人員來說是顯而易見的。

於較佳的具體例中，該抗體分子包含一種與第二抗原結合的第二抗原結合位址，其中該第二抗原結合位址座落於該抗體分子的恆定域。舉例而言，抗體分子可以為一種mAb² (^TM )雙專一性抗體。一種如本文所述之mAb² 雙專一性抗體為一種IgG免疫球蛋白，其包括一種CDR-為基的抗原結合位址於其之各個可變異區域及至少一抗原結合位址於該抗體分子的恆定域。

於較佳的具體例中，抗體為一種結合MSLN及第二抗原之抗體分子，該抗體分子包含： (i) 二個用於MSLN之CDR-為基的抗原結合位址，各者由一免疫球蛋白VH域及一免疫球蛋白VL域形成；以及 (ii) 座落於該抗體分子的二個CH3域內的二個結合第二抗原的抗原結合位址。

於更佳的具體例中，抗體為一種完整的免疫球蛋白分子，諸如一種完整的IgG1分子，其結合MSLN及第二抗原，該抗體分子包含： (i) 二個用於MSLN之CDR-為基的抗原結合位址，各者由一免疫球蛋白VH域及一免疫球蛋白VL域形成；以及 (ii) 座落於該抗體分子的二個CH3域內的二個結合第二抗原的抗原結合位址；及其中該免疫球蛋白分子進一步包含CH1、CH2及CL域。

第二抗原的抗原結合位址可座落於該抗體分子的任一恆定域內。舉例而言，第二抗原的抗原結合位址可座落於CH4、CH3、CH2、CH1或CL域之一或多者內，較佳為CH3或CH2域，最佳為CH3域。

抗原結合位址可由該抗體分子的恆定域之一或多個，舉例而言一、二、三或更多個結構環組成。

抗體恆定域之結構環包括AB、BC、CD、DE、EF及FG結構環。抗原結合位址可包含恆定域之AB、BC、CD、DE、EF及FG結構環之二或多者，較佳為AB及EF結構環，或AB、CD及EF結構環。

抗體恆定域之結構環的位置為本技藝熟知的。舉例而言，CH3域之結構環座落於CH3域之位置10與19(AB環)、28與39(BC環)、42與79(CD環)、82與85(DE環)、91與102(EF環)以及106與117(FG環)之間，其中殘基係根據IMGT編號方式予以編號。可以容易地確定其他恆定域之結構環的位置之所在。

恆定域之結構環可以包含一或多個胺基酸修飾俾以形成第二抗原的抗原結合位址。一或多個胺基酸修飾可包括胺基酸取代、加入或缺失。導入一胺基酸修飾至抗體恆定域之結構環區域內以創造標靶抗原的抗原結合位址為本技藝熟知的且描述於舉例而言，Wozniak-Knopp G等人，2010，WO2006/072620及WO2009/132876內。以下提供恆定域結合位址之實例。

於較佳的具體例中，抗體分子包含一或多個胺基酸修飾(取代、加入及/或缺失)於AB、CD及/或EF結構環，較佳為AB及EF結構環或AB、CD及EF結構環。舉例而言，抗體分子可包含一或多個胺基酸修飾(取代、加入及/或缺失)於CH3域的位置11-18、43-78及/或92-101處，較佳為CH3域的位置11-18及92-101處，或位置11-18、43-78及92-101處，以提供本文列出的第二抗原之抗原結合位址。更佳地，抗體分子包含一或多個胺基酸修飾(取代、加入及/或缺失)於CH3域的位置12-18、45.1至78、92至94及/或97-98處，更佳為CH3域的位置12-18、92至94及97-98處，或位置12-18、45.1至78、92至94及97-98處，以提供本文列出的第二抗原之抗原結合位址。未經修飾的CH3域較佳包含下列或由下列所組成：序列辨識編號：172 內列出之序列。殘基編號係根據IMGT編號方式。

抗體分子的第二抗原結合位址所結合的第二抗原可以是免疫細胞抗原，較佳為腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)的成員。TNFRSF受體為膜結合的細胞介素受體其包含一細胞外富含半胱胺酸域，該域會結合腫瘤壞死因子超家族(TNFSF)的一或多個配體。

TNFRSF受體較佳座落於免疫細胞表面上，例如T細胞、抗原呈現細胞(APC)、NK細胞及/或B細胞，較佳為T細胞。一旦結合TNFRSF配體，TNFRSF受體於免疫細胞表面上形成團簇而活化免疫細胞。舉例而言，配體結合的TNFRSF受體可形成多聚體，例如三聚體，或是多聚體之團簇。配體結合的TNFRSF受體之團簇存在會刺激細胞內訊息傳導途徑而活化免疫細胞。

不希望受理論束縛但一般認為透過銜接腫瘤細胞表面上的MSLN及免疫細胞表面上的TNFRSF受體，抗體分子會通過與MSLN的結合作用而交聯且藉此驅動TNFRSF受體之簇集及活化並因而活化免疫細胞。換句話說，抗體分子當結合二種標靶時將作用為一種TNFRSF受體促效劑。活化的T細胞繼而可能起始、促進或參與對抗表現細胞表面結合的MSLN之癌症的免疫反應。Chen and Mellman (2013)乙文提供免疫系統於辨識及根除癌細胞中扮演的角色之概述。

抗體分子可通過結合Fcγ受體而交聯但此為低效率且無法靶定至特定的位置例如疾病的位址，因整個人體都存在Fcγ受體表現細胞。在較佳具體例中，一種包含用於TNFRSF受體的第二抗原結合位址之抗體分子因而包含一或突變以降低或廢除與如本文所述之一或多個Fcγ受體的結合作用。

本發明人已證明使用包含MSLN及TNFRSF受體二者的結合位址之雙專一性分子，特別是包含用於TNFRSF受體的二種恆定域結合位址及用於MSLN的二種CDR-為基的抗原結合位址之mAb² 分子，該抗體分子與MSLN及TNFRSF受體二者的結合會誘發或提升T細胞的活化。

一種抗體分子亦稱為有條件的促效劑，其包含用於TNFRSF受體的第二抗原結合位址，該第二抗原結合位址只在結合MSLN與TNFRSF受體時活化免疫細胞，例如T細胞，或其之免疫細胞活化活性在結合MSLN與TNFRSF受體時會提升。此種免疫細胞活化活性係獨立於該抗體分子與Fcγ受體及/或外部交聯劑之結合，例如蛋白A或G或二級抗體，以及因而允許該抗體分子之有條件的促效劑活性被靶定至MSLN與TNFRSF受體二者均存在的位址。因MSLN為腫瘤抗原，該抗體分子可於腫瘤位址而不是個體的其他地方選擇性地活化免疫細胞，例如T細胞。

一種只在結合MSLN與TNFRSF受體時活化免疫細胞，例如T細胞，的抗體分子可具有增高的免疫細胞活化活性，在與倚賴其他機轉，例如外部交聯劑交聯或經由Fcγ受體交互作用交聯的抗體分子相比。因為TNFRSF受體之活化是更有效率的，所以相對於其他抗TNFRSF抗體分子，本文所述的抗體分子可以以更低濃度來達成免疫細胞活化。

在本發明之抗體分子包含一種用於存在於T細胞上的TNFRSF受體之第二抗原結合位址的情況下，當該抗體分子諸如通過結合MSLN而交聯時，該抗體分子較佳比該抗體分子未交聯時，誘發免疫細胞，例如T細胞更增高的活化。

抗體分子活化T細胞的能力可用T細胞活化分析來測量。T細胞於活化時會釋放IL-2。T細胞活化分析因而能測量IL-2釋放來判定由抗體分子誘發的T細胞活化位準。

舉例而言，抗體分子活化T細胞的能力可藉由測量T細胞活化分析中抗體分子交聯時，要求達到T細胞之IL-2半最大釋放的抗體分子的濃度。此亦稱為抗體分子的EC₅₀ 。EC₅₀ 較低表示於T細胞活化分析中要達到T細胞之IL-2半最大釋放需要的抗體分子濃度較低，且因而該抗體分子具有較高的T細胞活化活性。該抗體分子可使用舉例而言，一抗CH2抗體予以交聯。

此外，或任擇地，抗體分子活化T細胞的能力可藉由測量於T細胞活化分析中、該抗體分子存在下，T細胞釋放的最大IL-2的濃度來判定，其中該抗體分子為交聯的。

於較佳的具體例中，該(例如包含FcabFS22-172-003 呈mAb² 格式的)抗體分子當例如經由結合NCI-H226細胞而交聯時，於T細胞活化分析內所具有的EC₅₀ ，為FS22-172-003-AA/FS28-256-271 於相同分析內之EC₅₀ 的50倍、40倍、30倍、20倍、10倍或5倍之內，其中FS22-172-003-AA/FS28-256-271 係由序列辨識編號：187 的重鏈及序列辨識編號：188 的輕鏈組成。

舉例而言，該抗體分子當交聯時，於初級人類T細胞分析內當交聯時可具有30 nM或更小、25 nM或更小、20 nM或更小、14 nM或更小、10 nM或更小、5 nM或更小、4 nM或更小、3 nM或更小、2 nM或更小、1.5、1 nM或0.5 nM或更小，較佳為1.5 nM或更小，更佳為1 nM，最佳為0.5 nM更小的EC₅₀ 。

此外，或任擇地，抗體分子活化T細胞的能力可藉由測量T細胞活化分析中、於該交聯的抗體分子存在下，T細胞釋放的最大IL-2的濃度來判定。

於較佳的具體例中，在T細胞活化分析中、於當例如經由結合NCI-H226細胞而交聯之(例如包含FcabFS22-172-003 呈mAb² 格式的)抗體分子存在下，T細胞釋放的最大IL-2的濃度為相同分析內、在FS22-172-003-AA/FS28-256-271 存在下，T細胞釋放的最大IL-2的濃度之20%或10%之內，FS22-172-003-AA/FS28-256-271 係由序列辨識編號：187 的重鏈及序列辨識編號：188 的輕鏈組成。

舉例而言，T細胞分析可以為一種泛T細胞活化分析或CD8+ T活化細胞分析，取決於第二抗原結合位址結合的TNFRSF受體。舉例而言，泛T細胞活化分析適合TNFRSF受體為OX40的情況，而CD8+ T細胞分析適合TNFRSF受體為CD137的情況。

舉例而言，泛T細胞活化分析可包含從白血球耗乏椎(cones)單離人類PBMCs。單離PBMCs的方法為本技藝已知的。繼而可從PBMCs單離T細胞。從PBMCs單離T細胞的方法亦為本技藝已知的。

T細胞活化分析可包含製備所需數量的T細胞於舉例而言合適的培養基，例如T細胞培養基內。所需數量的T細胞可製備為1.0 x 10⁶ 個細胞/ml的濃度。接而可使用提供T細胞活化所需信號之合適的T細胞活化試劑來刺激T細胞。舉例而言，T細胞活化試劑可以為包含CD3及CD28的試劑，例如包含CD3及CD28的小珠。單離的T細胞可與T細胞活化試劑一起孵育過夜以活化T細胞。在這之後，可清洗活化的T細胞以分離T細胞與T細胞活化試劑且以合適的濃度，例如2.0 x 10⁶ 個細胞/ml再懸浮於T細胞培養基內。接而添加活化的T細胞至塗覆抗人類CD3抗體的平盤。

可製備各測試抗體分子合適的稀釋並添加至孔。T細胞接而可與測試抗體於5% CO₂ 、37℃下孵育歷時24小時。可收集上清液且予以分析來判定上清液內的IL-2濃度。判定溶液內的IL-2濃度之方法為本技藝已知的且描述於本實施例內。可以繪製人類IL-2濃度相對於抗體分子的對數濃度的圖。產生的曲線可以使用對數(促效劑)相對反應方程式來擬合。

舉例而言，CD8+ T細胞活化分析可以包含從白血球耗乏椎單離人類PBMCs。單離PBMCs的方法為本技藝已知的。繼而可從PBMCs單離CD8⁺ T細胞。從PBMCs單離CD8⁺ T細胞的方法為本技藝已知的。

CD8+ T細胞接而可添加至塗覆抗人類CD3抗體的多孔平盤。可製備各測試抗體分子合適的稀釋並添加至孔。T細胞接而可與測試抗體於5% CO₂ 、37℃下孵育歷時24小時。可收集上清液且予以分析來判定上清液內的IL-2濃度。判定溶液內的IL-2濃度之方法為本技藝已知的且描述於本實施例內。可以繪製人類IL-2濃度相對於抗體分子的對數濃度的圖。產生的曲線可以使用對數(促效劑)相對反應方程式來擬合。

TNFRSF受體包括CD27、CD40、EDA2R、EDAR、FAS、LTBR、RELT、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF4(OX40)、TNFRSF6B、TNFRSF8、TNFRSF9 (CD137)、TNFRSF10A-10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFRSF13C、TNFRSF14、TNFRSF17、TNFRSF18、TNFRSF19、TNFRSF21及TNFRSF25。

於較佳的具體例中，TNFRSF受體為TNFRSF4(OX40)。

於任擇較佳的具體例中，TNFRSF受體為TNFRSF9(CD137)。

CD27(TNFRSF7：基因ID 939)具有NP_001233.1之參考胺基酸序列且可由NM_001242.4之參考核苷酸序列所編碼。CD40(TNFRSF5：基因ID 958)具有NP_001241.1之參考胺基酸序列且可由NM_001250.5之參考核苷酸序列所編碼。EDA2R(TNFRSF27：基因ID 60401)具有NP_001186616.1之參考胺基酸序列且可由NM_001199687.2之參考核苷酸序列所編碼。EDAR(基因ID 10913)具有NP_071731.1之參考胺基酸序列且可由NM_022336, 3之參考核苷酸序列所編碼。FAS(TNFRSF6：基因ID 355)具有NP_000034.1之參考胺基酸序列且可由NM_000043.5之參考核苷酸序列所編碼。LTBR(TNFRSF3：基因ID 4055)具有NP_001257916.1之參考胺基酸序列且可由NM_001270987.1之參考核苷酸序列所編碼。RELT(TNFRSF19L：基因ID 84957)具有NP_116260.2之參考胺基酸序列且可由NM_032871.3之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF1A(基因ID 7132)具有NP_001056.1之參考胺基酸序列且可由NM_001065.3之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF1B(基因ID 7133)具有NP_001057.1之參考胺基酸序列且可由NM_001066.2之參考核苷酸序列所編碼。

TNFRSF4(基因ID 7293)具有NP_003318之參考胺基酸序列且可由NM_003327)之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF6B(基因ID 8771)具有NP_003814.1之參考胺基酸序列且可由NM_003823.3之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF8(基因ID 943)具有NP_001234.3之參考胺基酸序列且可由NM_001243.4之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF9(基因ID 3604)具有NP_001552之參考胺基酸序列且可由NM001561之參考核苷酸序列所編碼)。TNFRSF10A(基因ID 8797)具有NP_003835.3之參考胺基酸序列且可由NM_003844.3之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF10B(基因ID 8795)具有NP_003833.4之參考胺基酸序列且可由NM_003842.4之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF10C(基因ID 8794)具有NP_003832.2之參考胺基酸序列且可由NM_003841.4之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF10D(基因ID 8793)具有NP_003831.2之參考胺基酸序列且可由NM_003840.4之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF11A(基因ID 8792)具有XP_011524547.1之參考胺基酸序列且可由XM_11526245.2之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF11B(基因ID 4982)具有NP_002537.3之參考胺基酸序列且可由NM_002546.3之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF12A(基因ID 51330)具有NP_057723.1之參考胺基酸序列且可由NM_016639.2之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF13B(基因ID 23495)具有NP_0036584.1之參考胺基酸序列且可由NM_012452.2之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF13C(基因ID 115650)具有NP_443177.1之參考胺基酸序列且可由NM_052945.3之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF14(基因ID 8764)具有NP_001284534.1之參考胺基酸序列且可由NM_001297605.1之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF17(基因ID 608)具有NP_001183.2之參考胺基酸序列且可由NM_001192.2之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF18(基因ID 8784)具有NP_004195.2之參考胺基酸序列且可由NM_004186.1之參考核苷酸序列所編碼。TNFRSF19(基因ID 55504)具有NP_001191387.1之參考胺基酸序列且可由NM_001204458.1之參考核苷酸序列所編碼。NFRSF21(基因ID 27242)具有NP_055267.1之參考胺基酸序列且可由NM_014452.4之參考核苷酸序列所編碼。結合至配體TNFSF15 (TL1A)的TNFRSF25(DR3：基因ID 8718)具有NP_001034753.1之參考胺基酸序列且可由NM_001039664.1之參考核苷酸序列所編碼。

在一些具體例中，該抗體分子可能不包含一抗原結合位址於該抗體分子的恆定域，例如CH3域內。舉例而言，該抗體分子可能不包含結合CD137的抗原結合位址於該抗體分子的恆定域，例如CH3域內。特別地，該抗體分子可能不包含一CD137抗原結合位址於該抗體分子的恆定域內，其中該抗原結合位址包含修飾於該恆定域之一或多個結構環內，例如一或多個修飾於該恆定域之AB、CD及/或EF結構環內。在特定具體例中，該抗體分子可能不包含一CD137抗原結合位址座落於該抗體分子的CH3域內，該抗體分子包含一第一序列及一第二序列分別座落於該CH3域的該AB及EF結構環內，其中該第一及第二序列具有序列辨識編號198 及199 內分別列出之序列[FS22-172-003] 。舉例而言，該抗體分子可能不包含序列辨識編號200 及201 內列出之輕及重鏈序列[FS22-172-003-AA/FS28-256-271] 。

該抗體分子可以複合至一種生物活性分子或可偵測的標記。在這種情況下，該抗體分子可以稱為複合物。此等複合物於治療及/或診斷如本文所述的疾病方面獲得應用。

舉例而言，生物活性分子可以為免疫系統調控劑，例如細胞介素，較佳為人類細胞介素。舉例而言，細胞介素可以為刺激T細胞活化及/或增殖的細胞介素。供用於複合抗體分子之細胞介素之實例包括IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、GM-CSF及IFN-γ。

任擇地，生物活性分子可以為配體陷阱，例如細胞介素，如TGF-β或IL-6之配體陷阱。

至於另一種選擇，生物活性分子可以為一配體，例如CD137L、OX40L、TRAIL、CD40L、CD27L或GITRL。

至於另一種選擇，生物活性分子可以為一藥物，例如微管蛋白聚合抑制劑(如澳瑞他汀(auristatin))、微管蛋白脫聚合劑(如美登素(maytansine))、DNA股斷裂誘發劑(如卡奇黴素(calicheamicin))、DNA烷化劑(如雙卡黴素(duocarmycin))或RNA聚合酶抑制劑(如α-蠅蕈肽(alpha-amanitin))。

至於再另一種選擇，生物活性分子可以為治療性放射性同位素。

放射性免疫療法使用於舉例來說，癌症治療。適合放射性免疫療法的治療性放射性同位素係本技藝者已知的且包括釔-90、碘-131、鉍-213、砈-211、鎦177、錸-188、銅-67、錒-225、碘-125。

可與抗體分子複合的合適的可偵測的標記為本技藝已知的且包括放射性同位素，例如碘-125、碘-131、釔-90、銦-111及鎝-99；螢光染料，例如螢光素、玫瑰紅、藻紅素、紅色螢光染劑(Texas Red)及花青染料衍生物例如，Cy7及Alexa750；顯色染料，例如二胺基聯苯胺；乳膠珠；酵素標記例如辣根過氧化物酶；磷光體或具光譜隔離吸收或發射特徵之雷射染料；以及化學部分，例如生物素，其能經由結合專一性同源可偵測的部分，例如標記的抗生物素蛋白來偵測。

該抗體分子可以經由任何合適的共價或非共價鍵聯，例如雙硫鍵或胜肽鍵，與生物活性分子或可偵測的標記複合。於生物活性分子為細胞介素的情況中，細胞介素可以經由胜肽鍵接子與該抗體分子複合。合適的胜肽鍵接子係本技藝已知的且長度可以為5至25、5至20、5至15、10至25、10至20或10至15個胺基酸。

於一些具體例中，生物活性分子可以經由可切割的鏈接子而與該抗體分子複合。鏈接子能允許生物活性分子於治療位址從該抗體分子釋放。鏈接子可包括醯胺鍵(如胜肽鏈接子)、雙硫鍵或腙。胜肽鏈接子舉例而言可以藉由位址專一性蛋白酶予以切割，雙硫鍵可以藉由胞質液還原環境予以切割以及腙可以藉由酸媒介的水解予以切割。

複合物可以為一種包含抗體分子及生物活性分子之融合蛋白。在這種情況下，生物活性分子可經由胜肽鏈接子或胜肽鍵與抗體分子複合。在抗體分子是多鏈分子的情況下，諸如抗體分子是或包含Fcab或為mAb² ，生物活性分子可與抗體分子之一或多鏈複合。舉例而言，生物活性分子可與mAb² 分子之一或二個重鏈複合。融合蛋白具有容易生產及純化的優點，促進臨床等級的材料之生產。

本發明亦提供編碼本發明之抗體分子之經單離的核酸分子或多個核酸分子。使用本技藝眾所周知的方法來製備此核酸分子對於熟悉此藝者沒有困難。

該核酸分子或多個核酸分子可編碼：抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 之VH域及/或VL域，較佳為VH域及VL域。

舉例而言，一種編碼抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 ，之VH域的核酸分子係分別列於序列辨識編號：181 、40 、110 、110 、122 、110 、122 、110 、64 、64 、116 、122 、70 、31 、50 及9 內。

一種編碼抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 ，之VL域的核酸分子係分別列於序列辨識編號：57 、19 、94 、80 、94 、54 、54 、57 、94 、54 、80 、80 、80 、19 、19 及19 內。

於較佳的具體例中，該核酸分子編碼：抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 或FS28-024 ，較佳為抗體FS28-256-271 或FS28-024-052 ，最佳為抗體FS28-256-271 ，之重鏈及/或輕鏈，較佳為重鏈及輕鏈。

舉例而言，一種編碼抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之重鏈(有LALA突變)的核酸分子係分別列於序列辨識編號：179 、38 、108 、108 、126 、108 、126 、108 、84 、84 、120 、126 、68 、29 、48 及7 內。

舉例而言，一種編碼抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之重鏈(無LALA突變)的核酸分子係分別列於序列辨識編號：177 、36 、106 、106 、124 、106 、124 、106 、82 、88 、118 、124 、66 、27 、46 及6 內。

一種編碼抗體FS28-256-271 、FS28-024-052 、FS28-256-021 、FS28-256-012 、FS28-256-023 、FS28-256-024 、FS28-256-026 、FS28-256-027 、FS28-256-001 、FS28-256-005 、FS28-256-014 、FS28-256-018 、FS28-256 、FS28-024-051 、FS28-024-053 及FS28-024 之輕鏈的核酸分子係分別列於序列辨識編號：96 、17 、92 、78 、92 、91 、91 、96 、92 、91 、78 、78 、78 、17 、17 及17 內。

於該核酸編碼本發明之抗體分子的VH及VL或重及輕鏈的情況下，兩種域或鏈可由兩種單獨的核酸分子所編碼。

一種經單離的核酸分子可用來表現本發明之抗體分子。一般而言會提供用於表現重組載體的形式之核酸。本發明另外的態樣因而提供包含如上所述的核酸之載體。可挑選或建構合適的載體，包含合適的調節性序列，包括啟動子序列、終止子片段、聚腺苷酸化序列、增強子序列、標記基因及其他合適的序列。較佳地，載體含有合適的調節性序列來驅動核酸於宿主細胞內之表現。載體可為合適的質體、病毒如噬菌體或噬粒(phagemid)。

本文所述之核酸分子或載體可導入宿主細胞內。核酸或載體導入宿主細胞內的技術為本技藝已確立的且可使用任何合適的技術。本技藝已知一系列適合生產重組抗體分子的宿主細胞，且包括細菌、酵母、昆蟲或哺乳動物宿主細胞。較佳的宿主細胞為哺乳動物細胞，諸如CHO、NS0或HEK細胞，舉例而言HEK293細胞。

本發明另一態樣提供一種生產本發明抗體分子之方法，其包含於宿主細胞內表現編碼該抗體分子之核酸及選擇性地單離及/或純化由此生產的抗體分子。用於培養宿主細胞之方法為本技藝眾所周知的。該方法可進一步包含單離及/或純化該抗體分子。純化重組抗體分子的技術為本技藝眾所周知的且包括，諸如HPLC、FPLC或親和力層析法，舉例而言使用蛋白A或蛋白L。在一些具體例中，可利用抗體分子上的親和力標籤來執行純化。該方法亦可包含調配該抗體分子至一藥學組成物之內，選擇性地加上一藥學上可接受的賦形劑或如以下所述之其他物質。

如以上所述，MSLN係表現於腫瘤細胞表面上且高表現位準的可溶性MSLN與數種癌症的預後不良相關。抗MSLN抗體業已研究作為抗癌療法。此等抗MSLN抗體通過其等之ADCC活性誘發直接的細胞致死作用或以ADCs的形式來使用。

本文所述之抗體分子因而預期可用於癌症治療。因而提供本發明之相關態樣： (i) 本文所述之抗體分子供用於一種治療一個體的癌症的方法， (ii) 本文所述之抗體分子於製造一藥劑之用途，該藥劑用於治療一個體的癌症；以及， (iv) 一種治療一個體的癌症的方法，其中該方法包含投予一治療有效量的如本文所述之抗體分子至該個體。

個體可以為一患者，較佳為一人類患者。

本發明的抗體分子已證明與可溶性MSLN相比之下，會優先結合癌細胞表面上存在的MSLN。使用本發明的抗體分子要治療的癌症因而較佳表現或已判定有表現MSLN。更佳地，要治療的癌症細胞包含或已判定包含MSLN於其等之細胞表面，即包含細胞表面結合的MSLN。

在該抗體分子包含用於免疫細胞抗原例如TNFRSF成員之第二抗原結合位址，舉例而言於該抗體分子的恆定域內的情況中，該癌症較佳包含或已判定包含腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)其有表現TNFRSF成員。具體而言，該等TILs較佳包含或已判定包含TNFRSF成員於其等之細胞表面上。

用於判定一種抗原於細胞表面上的存在之方法為本技藝已知的且包括，舉例而言，流動式細胞測量術。

癌症可為原發性或繼發性癌症。因而，如本文所述之抗體分子可用於一種治療一個體癌症的方法，其中該癌症為原發性腫瘤及/或腫瘤轉移。

使用本發明之抗體分子要治療的癌症可為實性癌症。

癌症可選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌、肺癌(譬如小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、乳癌、胃癌、膽管癌、結腸癌、胸腺癌、內膜癌、頭頸部癌、肉瘤(譬如雙相滑膜肉瘤(biphasic synovial sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨原性肉瘤、橫紋肌肉瘤或軟組織肉瘤)、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、白血病(譬如急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、毛細胞白血病或骨髓性白血病)、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、子宮頸癌、子宮頸增生、睪丸絨毛膜癌、原發性血小板增多症、生殖泌尿道癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、淋巴瘤(例如何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤)、惡性類癌(malignant carcinoid carcinoma)、惡性高鈣血症、黑色素瘤(亦稱為惡性黑色素瘤)、惡性胰臟胰島素瘤、髓質性甲狀腺癌、多發性骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、神經胚細胞瘤、真性紅血球過多症(polycythemia vera)、原發性腦癌、原發性巨球蛋白血症、***癌、腎臟細胞癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌，以及威爾姆斯瘤(Wilms' tumor)。

較佳地，該癌症係選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳癌、胃癌、膽管癌、結腸癌、胸腺癌、內膜癌、頭頸部癌、雙相滑膜肉瘤，及結締組織增生性小圓細胞腫瘤。

更佳地，該癌症係選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌及肺癌。

癌症係特徵在於惡性的癌症細胞之異常增殖。在提及特定類型癌症，諸如乳癌的情況下，此係指相關組織，如***組織的惡性細胞之異常增殖。一種繼發性癌症，其位於***但為另一組織諸如卵巢組織的惡性細胞之異常增殖的結果，本文不會稱為乳癌而是稱為卵巢癌。

於癌症的情況中，治療可包括抑制癌症生長，包括完全癌症緩解及/或抑制癌症轉移，以及抑制癌症復發。癌症生長一般係指表示癌症變化的一些指數中的任一者達更發展形式。因而，測量癌症生長抑制的指數包括癌細胞存活減少、腫瘤體積或形態下降(舉例而言，使用電腦斷層(CT)、超音波檢查或其他成像方法來判定)、延遲腫瘤生長、破壞腫瘤血管分佈、改善遲發性過敏反應皮膚測試的表現、增高抗癌免疫細胞的活性或其他抗癌免疫反應，以及減少腫瘤專一性抗原的位準。活化或提升個體對癌性腫瘤之免疫反應可改善個體抵抗癌症生長的能力，特別是個體內已經存在的癌症之生長及/或減少個體內癌症生長的傾向。

當抗體分子可單獨投予時，抗體分子通常會呈藥學組成物形式投予，其可包含該抗體分子以外之至少一組分。本發明的另一種態樣因而提供一種藥學組成物，其包含如本文所述之抗體分子。亦提供一種方法其包含調配一抗體分子至一藥學組成物內。

藥學組成物，除了抗體分子之外，可包含一藥學上可接受的賦形劑、載劑、緩衝液、安定劑或本技藝熟悉此藝者眾所周知的其他物質。當使用於本文中，術語“藥學上可接受的”係關於化合物、物質、組成物及/或劑量形式，其在健全的醫學判斷範圍內係適合用於接觸個體(如人類)的組織而沒有過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，相稱於合理的利益/風險比率。各載劑、賦形劑等在與調配物的其他成分相容的意義上也必須是“可接受的”。載體或其他物質的確切性質將依投予途徑而定，投予途徑可為經由灌注、注射或任何其他合適的途徑，如下所述。

就非經腸，如皮下或靜脈投予而言，諸如透過注射，包含該抗體分子的藥學組成物可呈一種非經腸可接受的水溶液形式，其係無熱原且具有適宜的pH值、等滲透壓性及穩定性。本技藝相關技藝者能使用，舉例而言，等滲透壓性載劑，如氯化鈉注射液、林格氏(Ringer)注射液、乳酸林格氏注射液來製備適宜的溶液。可視需要使用防腐劑、安定劑、緩衝液、抗氧化劑及/或其他添加劑，包括緩衝液例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，例如抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如氯化十八烷基二甲基芐基銨；氯化六烴季銨；氯化苯二甲烴銨；氯化本索寧(benzethonium chloride)；酚、丁醇或苯甲醇；羥苯甲酸烷基酯，例如羥苯甲酸甲酯或羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3’-戊醇；及間甲酚)；低分子量多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他醣類，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如吐溫^TM (TWEEN^TM )、PLURONICS^TM 或聚乙二醇(PEG)。

在一些具體例中，可提供呈凍乾形式之抗體分子供用於在投予前先還原(reconstitution)。舉例而言，凍乾的抗體分子可在投予至個體前先以無菌水還原且與食鹽水混合。

可按一“治療有效量”予以投予，此為足以顯示對於個體之益處之量。所投予的實際量及投予速率與時程，將取決於要被治療的病況之性質與嚴重性、所治療的特定個體、個體的臨床狀況、該障礙的肇因、組成物的遞輸部位、抗體分子的類型、投予方法、投予日程安排及執業醫師所知的其他因素而定。治療的處方，例如決定劑量等等，係在普通科醫生及其他醫生的責任範圍內，並且可能依所治療疾病的症狀嚴重性及/或進展而定。抗體分子適當的劑量係本技藝眾所周知的(Ledermann等人，1991；Bagshawe等人，1991)。可使用本文所示的特定劑量或Physician's Desk Reference (2003)中所指出之適合所投予抗體分子的特定劑量。可藉由比較其活體外 活性與在動物模式之活體內 活性而判定一抗體分子的治療有效量或適宜劑量。用於外推小鼠及其他測試動物之有效劑量至人類的方法係已知的。確切劑量將依數項因子而定，包括待治療區域的大小與位置以及該抗體分子的確切性質。

典型的抗體劑量供用於全身應用係在100 µg至1 g的範圍內，以及供用於局部應用係在1 µg至1 mg的範圍內。可投予起始較高的速效劑量，接著一或多次較低的劑量。此係成年個體單一治療的劑量，小孩及嬰兒可按比例調整劑量，並且與分子量成比例地調整其他的抗體格式。

治療可以以每天、每星期二次、每星期或每個月的間隔予以重複，由醫師自行決定。個體的治療時間表可取決於抗體組成物的藥物動力學及藥效學性質、投予途徑及所治療病況的本質。

治療可以是定期的，且介於投予之間的期間可為大約二週或更長時間，如大約三週或更長時間，大約四週或更長時間，大約一個月或更長時間一次，大約五週或更長時間，或大約六週或更長時間。舉例而言，治療可以每二至四週或每四至八週。合適的調配物及途徑係如以上所述。

於癌症治療的情況中，如本文所述之抗體分子可以組合以另一種抗癌療法或治療劑，例如已被證明是合適於，或預期合適於所談論的癌症之治療的抗癌療法或治療劑投予至該個體。舉例而言，抗體分子可以組合以一化學治療藥物、放射療法、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、溶瘤病毒、授受性細胞轉移(ACT)療法例如授受性NK細胞療法或帶有嵌合抗原受體(CAR)T細胞、自體腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)或γ/δ T細胞之療法或激素療法製劑投予至該個體。

不希望受理論束縛，但認為本文所述之抗體分子，其中該抗體分子包含用於免疫細胞抗原例如TNFRSF受體之第二抗原結合位址，可以作用為抗癌療法的佐劑。具體而言，一般認為投予該抗體分子組合以，舉例而言化學療法及/或放射療法、或組合以抗腫瘤疫苗至個體，會觸發比化學療法及/或放射療法、或抗腫瘤疫苗單獨達成的免疫反應更大的對抗癌症免疫反應。

供用於組合如本文所述之抗體分子投予的一種或多種化學治療劑可以選自於下列所組成的群組：紫杉烷(taxanes)、胞毒型(cytotoxic)抗生素、酪胺酸激酶抑制劑、PARP抑制劑、B-Raf酵素抑制劑、MEK抑制劑、c-MET抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、烷化劑、鉑類似物、核苷類似物、抗葉酸劑(antifolate)、沙利竇邁(thalidomide)衍生物、抗惡性腫瘤化學治療劑及其他。紫杉烷包括多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)及nab-紫杉醇；胞毒型抗生素包括放線菌素(actinomycin)、博萊黴素(bleomycin)，及蒽環(anthracyclines)如多柔比星(doxorubicin)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)及戊柔比星(valrubicin)；酪胺酸激酶抑制劑包括厄洛替尼(erlotinib)、吉菲替尼(gefitinib)、阿西替尼(axitinib)、PLX3397、伊馬替尼(imatinib)、考比替尼(cobemitinib)及曲美替尼(trametinib)；PARP抑制劑包括尼拉帕尼(piraparib)；B-Raf酵素抑制劑包括維羅非尼(vemurafenib)及達拉菲尼(dabrafenib)；烷化劑包括達卡巴嗪(dacarbazine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及替莫唑胺(temozolomide)；鉑類似物包括卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)及奥沙利鉑(oxaliplatin)；核苷類似物包括阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及吉西他汀(gemcitabine)；抗葉酸劑包括胺甲喋呤(methotrexate)及培美曲塞(pemetrexed)。合適用於本發明之其他的化學治療劑包括地法替尼(defactinib)、恩替諾特(entinostat)、艾日布林(eribulin)、伊立替康(irinotecan)及長春鹼(vinblastine)。

供用和如本文所述之抗體分子一起投予的較佳的治療劑為噴司他丁(pentostatin)、環磷醯胺、順鉑、培美曲塞、紫杉醇、卡鉑、吉西他汀、多柔比星、長春瑞賓(vinorelbine)、多烯紫杉醇或依託泊苷(etoposide)。

供用於組合如本文所述之抗體分子投予的放射療法可以為體外放射治療(諸如強度調控放射治療(IMRT)、身體立體定位放射治療(SBRT)、影像導航放射治療(IGRT)、術中放射治療(IORT)、電子治療或電子射線治療(EBT)、淺層放射治療(SRT))或體內放射療法(諸如近接治療、放射性同位素或放射性核種療法，SIRT。較佳地，放射療法為傳統的體外放射治療、體外放射治療療法(EBRT)、立體定位放射治療或近接治療。

供用於組合如本文所述之抗體分子投予的免疫治療藥物可以為治療抗體分子、核酸、細胞介素或細胞介素為基的療法。舉例而言，治療抗體分子可結合免疫調節分子，諸如抑制性查核點分子或免疫共刺激分子、先天性免疫系統的受體或腫瘤抗原，諸如細胞表面腫瘤抗原或可溶性腫瘤抗原。治療抗體分子可結合的免疫調節分子之實例包括抑制性查核點分子例如CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、PD-L1、PD-1或KIR，免疫共刺激分子例如OX40、CD40、CD137、GITR、CD27或ICOS，其他免疫調節分子例如CD47、CD73、CSF-1R、HVEM、TGFB或CSF-1。治療抗體分子可結合的先天性免疫系統的受體之實例包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、TLR9、似RIG-I受體(例如RIG-I及MDA-5)及STING。

供用於組合如本文所述之抗體分子投予的核酸可以為siRNA。

細胞介素或細胞介素為基的療法可以選自於下列所組成的群組：IL-2、複合的IL2之前驅藥、GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-9、IL-15、IL-18、IL-21及第一型干擾素。

癌症治療的抗腫瘤疫苗已在臨床實施且於科學文獻中詳細討論(例如Rosenberg, S. 2000)。此主要涉及激起免疫系統以對自體或同種異體癌症細胞表現的各種細胞標記起反應，其係藉由使用該等細胞作為疫苗接種方法，自體或同種異體癌症細胞二者帶有或不帶有顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)。GM-CSF於抗原呈現激起強大的反應且當與該策略一起使用時運作得特別好。

化學治療藥物、放射療法、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、溶瘤病毒、ACT療法或激素療法製劑較佳為用於所談論的癌症之化學治療藥物、放射療法、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、溶瘤病毒、ACT療法或激素療法製劑，亦即已經證實對治療所談論的癌症有效的化學治療藥物、放射療法、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、溶瘤病毒、ACT療法或激素療法製劑。已經證實對所談論的癌症有效之合適的化學治療藥物、放射療法、免疫治療藥物、抗腫瘤疫苗、溶瘤病毒、ACT療法或激素療法製劑之挑選係在本技術人員的能力範圍內。

本發明的抗體分子可用於偵測MSLN，特別是偵測固定的MSLN，例如細胞表面結合的MSLN。該抗體分子可與如本文其他地方所述的可偵測的標記複合。

因而，本發明係有關於一種抗體分子供用於偵測一樣本內固定的MSLN的存在之用途，較佳為其等細胞表面包含MSLN的細胞之存在之用途。

亦提供一種活體外 偵測MSLN的方法，其中該方法包含孵育該抗體分子與感興趣的樣本，及偵測該抗體分子與樣本之結合，其中該抗體與該樣本之結合表示固定的MSLN之存在。該抗體分子與樣本之結合可使用，舉例而言ELISA來偵測。

於較佳的具體例中，本發明係有關於一種活體外 偵測包含MSLN於其等之細胞表面的細胞之方法，其中該方法包含孵育該抗體分子與感興趣的細胞樣本，及判定該抗體分子與該樣本內存在的細胞之結合，其中該抗體與該樣本內存在的細胞之結合表示包含MSLN於其等之細胞表面的細胞存在。偵測抗體分子與細胞之結合的方法為本技藝已知的且包括ELISAs及流動式細胞測量術。

本發明的抗體分子因而可於偵測、診斷及/或預後癌症方面獲得應用。癌症可以為能用如本文所述之本發明的抗體分子治療的癌症。

因而提供本發明之相關態樣； (i) 本文所述之抗體分子供用於一種偵測一個體的癌症、診斷一個體的癌症、判定一個體的癌症預後或監測一個體的癌症預後的方法； (ii) 本文所述之抗體分子於製造一診斷產品之用途，該診斷產品係供用於一種偵測癌症、診斷癌症、判定癌症預後或監測癌症預後的方法； (iii) 一種偵測一個體的癌症、診斷一個體的癌症、判定一個體的癌症預後或監測一個體的癌症預後的方法，其使用如本文所述之抗體分子；以及 (iv) 一種供用於一種偵測、診斷、預後或監測一個體的癌症的預後的方法之套組，該套組包含如本文所述之抗體分子。

該方法可包含投予本發明之抗體分子至一個體且判定該抗體分子存在於該個體身體的某個部位，其中該抗體分子存在於身體的某個部位表示腫瘤之存在，特別是包含表現MSLN於其等之細胞表面的細胞之腫瘤之存在。

於較佳的具體例中，該方法包含判定從一個體得到的一樣本中表現MSLN於其等之細胞表面的細胞之存在，其中表現MSLN於其等之細胞表面的細胞之存在表示該個體有癌症。

於任擇較佳的具體例中，該方法包含判定從一個體得到的一腫瘤樣本中表現MSLN於其等之細胞表面的腫瘤細胞之存在，其中表現MSLN於其等之細胞表面的腫瘤細胞之存在表示，該個體比帶有相同癌症但不含表現MSLN於其等之細胞表面的細胞之個體的預後更差，例如癌症轉移的風險較高。

該癌症可以為如本文所述的癌症。較佳地，該癌症係選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、乳癌、胃癌、膽管癌、結腸癌、胸腺癌、內膜癌、頭頸部癌、雙相滑膜肉瘤，以及結締組織增生性小圓細胞腫瘤。更佳地，該癌症係選自於下列所組成之群組：間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌及肺癌。

鑑於本揭露內容，包括下列實驗例證在內，本發明另外的態樣與具體例將為本技藝熟悉此藝者所顯而易見者。

本說明書所提及之所有文件係以其等之整體併入以作為參考資料。

於本文所用之“及/或”應視為兩種指定特徵或組分中之每一者具有或不具有另一者之特定揭示內容。舉例而言，“A及/或B”應視為(i)A、(ii)B以及(iii)A及B之每一者的特定揭示內容，如同各者係在本文中個別陳述一樣。

除非上下文另有規定，以上所列特性之說明與定義並不受限於本發明的任一特定態樣或具體例且同樣適用於所述的所有態樣與具體例。

本發明的其他態樣與具體例提供用術語“由…所組成”或術語“實質上由…所組成”來代替術語“包含”之上述之態樣與具體例，除非上下文另有規定。

現在將藉由實施例且參考以上所述之圖式來說明本發明的特定態樣與具體例。實施例 實施例1：抗人類MSLN抗體之單離：抗原、選擇及篩選

間皮素為多醣磷脂肌醇(GPI)-鏈接的醣蛋白其合成為69-kDa前驅蛋白且蛋白水解加工成30 kDa NH2-端分泌形式(稱為巨核細胞增效因子或MPF)及40 kDa膜結合的間皮素(MSLN)。患者血清內發現可溶形式的MSLN，其係從腫瘤細胞表面脫落且藉由膜結合的MSLN之選擇式剪接或腫瘤壞死因子α-轉化酶(TACE)所產生。此腫瘤脫落的抗原已知會創造一‘槽(sink)’其能作用為治療抗體的誘餌(Lee等人，2018)而使得必須克服這情況以允許抗體與腫瘤上的MSLN結合。為避免此種槽效應(sink effect)，本發明人開始單離新穎的抗間皮素抗體其與可溶的MSLN相比會優先結合固定的MSLN，用意是要將此轉換成比起可溶的MSLN會優先結合膜結合的MSLN。為此，使用不同形式的MSLN抗原於噬菌體選擇及隨後的篩選活動中。1.1 人類、食 蟹獼猴 及小鼠 間皮素 抗原之生產

重組生物素化人類MSLN-His抗原，稱為‘hMSLN-His Acro’係得自於Acrobiosystems(目錄號MSN-H8223)，其缺少C端18個胺基酸。為了使橫跨整個抗原選出的結合者之多樣性達到最大，所以在機構內部產生及生物素化全長單體人類MSLN抗原供用於噬菌體選擇。生產食蟹獼猴及小鼠MSLN以允許單離能結合人類以及食蟹獼猴MSLN之結合者，並且也分別單離鼠類MSLN結合者。

簡言之，藉由使用EcoRI-HF及BamHI-HF限制酵素以使編碼人類(序列辨識編號：169) (hMSLN-His-Avi)、食蟹獼猴(序列辨識編號：170) (cMSLN-His-Avi)或小鼠(序列辨識編號：171) (mMSLN-His-Avi) MSLN的DNA連同六個C端組胺酸殘基及Avi序列選殖至經修飾的pFUSE載體(Invivogen目錄號pfuse-mg2afc2)來生產MSLN抗原。使載體轉染至HEK293-6E細胞(National Research Council of Canada)內，且表現的MSLN係使用HisTrap™ excel鎳管柱(HisTrap™ excel nickel column) (GE LifeSciences, 29048586)予以純化。使用BirA生物素-生物素蛋白連接酶反應套組(Avidity LLC, BirA500)來生物素化每種抗原以生產單一生物素分子標記的單體MSLN抗原。具體而言，五至十mg的抗原係與BirA酵素混合物混合成莫耳比率1:50之酵素與基質。繼而根據製造商的建議添加添加劑、於室溫下孵育過夜以及隨後使用HisTrap™ excel鎳管柱(GE LifeSciences, 29048586)來移去過量游離的生物素以純化重組人類、食蟹獼猴或小鼠MSLN。

藉由SEC-HPLC分析來特徵化每種抗原之生物物理特質以判定聚集是否存在且藉由PAGE來證實分子大小。此等抗原之SEC-HPLC顯示聚集小於10%且PAGE證實抗原為單體的。使用ELISA及表面電漿子共振(SPR)來確認生物素化的MSLN抗原能結合MSLN-專一性陽性對照抗體(SS1，參見章節1.3；Hassan等人之 2002及MOR6626參見章節7.1，專利公開號WO 2009/068204 A1)。根據此數據，認為所有的抗原都適合用於初始的選擇作用。 1.2噬粒 (Phagemid) 庫 選擇作用

使用展示具有CDR1、CDR2及CDR3(MSM Technologies)內的隨機化胺基酸之生殖系列的人類Fab域之合成初始的噬粒庫，供用於章節1.1所述的MSLN抗原之選擇作用。

Fab庫最初以每次活動有三或四輪之多次活動來進行選擇作用，其係使用鏈黴抗生物素蛋白標記磁珠(Streptavidin Dynabeads) (Thermo Fisher, 11205D)、偶合至標記磁珠的中性親和素結合蛋白(Thermo Fisher, 31000)或抗His標記磁珠(Thermo Fisher, 10103D)來單離結合生物素化人類、食蟹獼猴或小鼠MSLN-His-Avi或hMSLN-His Acro的噬菌體。選擇活動亦使用機構內部生產的全長MSLN抗原來執行，其中人類MSLN選擇輪次係與食蟹獼猴MSLN抗原交替目標是要單離出人類及食蟹獼猴交叉反應性殖株。亦執行針對小鼠MSLN(R&D mMSLN-His 8604-MS)之結合者的選擇作用。使用標準噬菌體選擇及噬菌體回收程序。

想努力獲得結合MSLN抗原不同區域的殖株，所以採用使用來自以上所述之起始選擇活動的抗MSLN抗體進行表位遮蔽策略。簡言之，初始的Fab庫第1輪的選擇係使用500 nM之生物素化人類MSLN-His-Avi來執行。於第2及3輪中，於起始選擇活動所單離的初始抗間皮素mAb蛋白混合物(FS28-004、FS28-024、FS28-026、FS28-091及FS28-97，每種mAb為500 nM)存在下，測試500 nM(第2輪)或100 nM(第3輪)之生物素化食蟹獼猴MSLN-His-Avi的噬菌體結合作用。此等表位遮蔽選擇作用導致產品效價(output titers)降低，表示選擇策略是有用的因鑑定出較少的結合者，此導致鑑定出靶定MSLN額外的區域的殖株(FS28-243、FS28-255及FS28-256，參見章節2.1.3)，與來自早期選擇活動的殖株相比。1.3 鑑定抗MSLN 抗體之篩選

來自所有選擇作用的第3輪及第4輪產品大約2000種殖株係藉由噬菌體ELISA來篩選與下列之結合作用：25 nM固定的生物素化hMSLN-His Acro、全長生物素化人類或食蟹獼猴MSLN-His-Avi，與選擇作用的輪次中使用的抗原一致。含括鏈黴抗生物素蛋白平盤或固定不相關的生物素化His標誌的抗原之平盤作為陰性對照。挑選具有MSLN結合信號比陰性對照的信號更高至少4倍的殖株並定序其等之可變異區，導致鑑定出156種獨特的VH/VL序列組合，隨後選擇其等用於可溶性表現。從所有選擇活動挑選殖株，包括表位遮蔽選擇。關於各殖株，VH及VL個別選殖至分別含CH1、CH2(CH2域內有LALA突變(Bruhns等人，2009；Hezareh等人，2001)及CH3域或CL域，之pTT5表現載體(National Research Council of Canada)內。所產生有LALA突變(AA)的pTT5-FS28 VH及pTT5-FS28 VL載體暫時地共轉染至HEK293-6E細胞內且殖株生產為完整的IgG1分子。抗體保留於上清液內或藉由mAb Select SuRe蛋白A管柱純化並經歷如下所述之進一步測試。使用同樣的方法，選殖SS1之VH及VL區域及抗-母雞卵白溶菌酶抗體HelD1.3且表現呈IgG1 LALA格式，產出G1-AA/SS1(序列辨識編號167及168)及G1-AA/HelD1.3(序列辨識編號165及166)，分別作為陽性及陰性對照。實施例2：初始的抗MSLN mAbs組之鑑定

抗間皮素mAbs有廣泛的潛在應用範圍，其中包括其等作為能誘發ADCC之治療劑、作為遞輸免疫毒素，ADC的腫瘤靶定臂，以及用於產生雙專一性抗體之用途。抗間皮素mAbs所欲的特徵係取決於應用以及本發明人因而著手要鑑定一組與膜結合的人類及食蟹獼猴MSLN結合之mAbs，有各種親和力，且能靶定MSLN的不同區域。為此，執行一組篩選分析，包括ELISA、Biacore阻斷分析及細胞結合，以及比較MSLN的結合區域之分析。2.1 針對重組MSLN 之 結合作用的 篩選 2.1.1 結合ELISA

含可溶性抗MSLN結合殖株之HEK293-6E上清液或純化的殖株係藉由ELISA來篩選與人類MSLN-His Acro、hMSLN-His-Avi以及，針對某些活動，cMSLN-His-Avi之結合。簡言之，hMSLN-His Acro、hMSLN-His-Avi、cMSLN-His-Avi或不相關的His標誌的抗原係於4 ℃下、以25 nM塗覆於maxisorp平盤過夜。隔天，用含0.05 %吐溫20及2% Marvel乳粉(Marvel乾燥乳粉)的300 µl PBS阻斷平盤。含抗MSLN mAb的上清液或純化的蛋白係在室溫下孵育1小時以及用辣根過氧化物酶(horse radish peroxidase(HRP))複合的小鼠抗人類Fc-IgG抗體來偵測其等之結合。捨棄顯現出結合不相關的抗原或與人類及食蟹獼猴抗原二者沒有交叉反應性的殖株。此外，結合截斷的MSLN抗原，hMSLN-His Acro，但不結合全長MSLN抗原，MSLN-His-Avi之殖株亦沒有繼續向前，因預期全長抗原會更能代表表現MSLN的細胞之細胞表面的抗原構形。

間皮素為一種醣蛋白且其之醣基化型式可能取決於物種及組織而變化。為了確保抗體對MSLN的結合有專一性，亦測試抗MSLN結合殖株對於醣基化及去糖基化的MSLN之微差結合(differential binding)。生物素化hMSLN-His-Avi係使用PNGase F酵素(NEB, P0704L)於37℃下予以去糖基化歷時24 hr，使用Amicon超離心濾器(Millipore, UFC901024)予以純化且以25 nM塗覆於maxisorp平盤。獨特的抗間皮素mAbs與MSLN之ELISA結合係使用小鼠抗人類Fc-IgG-HRP(Sigma, A0170)來偵測。去糖基化與糖基化的MSLN抗原相比，結合信號顯示超過2倍的降低之殖株被排除在該組初始的抗MSLN結合mAbs之外。2.1.2 BIAcore 篩選

使用胺偶合套組(GE Healthcare, BR10050)使人類MSLN-His-Avi固定於一種CM5 S系列Biacore感測器晶片(GE Healthcare, BR100530)的流動室2上達大約200回應單位(RU)。留下流動室1作為空白用於扣除。HEK293-6E上清液或純化的蛋白係以HBS-EP+ (GE Healthcare)調整成大約每樣本50 nM抗MSLN mAb。以30 µl/min來注射樣本流過流動室1及2歷時2.5 min然後允許於HBS-EP緩衝液內解離2.5 min。以30 µl/min的速度注射10 mM甘胺酸pH 1.5(GE Healthcare, BR100354)歷時30秒以完成再生。經扣除的數據(流動室2–流動室1)係使用BIAevaluation 3.2軟體(GE Healthcare)來分析。從結合ELISA此分析測試的86種殖株中，39種殖株於50 nM顯現出大於10 RU的結合回應且因而挑選用於再表現、純化及進一步篩選。 2.1.3根據結合 的MSLN 區域之抗體分箱(Binning)

根據ELISA與Biacore篩選數據，繼而以分箱分析來測試殖株，該分析係藉由生物層干涉術(BLI)於Octet(ForteBio)上、於另一mAb存在下測試mAbs與人類MSLN之結合。

簡言之，生物素化hMSLN-His-Avi(5 µg/ml)與鏈黴抗生物素尖端(ForteBIO, 18-5020)結合歷時5 min。G1-AA/SS1係以1x動力學緩衝液(FortéBIO, 18-1092)稀釋達200 nM且允許與hMSLN-His-Avi結合歷時5分鐘。接著，評估含有200 nM的測試mAb及200 nM的G1-AA/SS1之混合物之結合歷時5分鐘。將此與測試mAb在沒有結合的G1-AA/SS1的情況下與hMSLN-His-Avi之結合作比較，來判定在沒有SS1的情況下(即沒有競爭結合的情況下)最大可能的結合程度。設若二種抗體競爭結合相同的MSLN區域，則該測試抗體不會結合。

此等以G1-AA/SS1進行的分箱實驗透露測試的FS28譜系抗體中的大多數(23種中的19種)於G1-AA/SS1存在下不能結合MSLN且因而能認為是結合G1-AA/SS1相似的區域。呈Fab格式的SS1抗體之MSLN結合位址已有報導(Ma等人，2012)以及定義為一種包含胺基酸7至64的N端區域，該區域亦涉及MUC16結合。多數單離的抗MSLN結合者與此或相似的區域結合的事實暗示重組抗原內的此等胺基酸是充分暴露的。確定四種其他的殖株，FS28-185、FS28-243、FS28-255及FS28-256，與G1-AA/SS1部分競爭或沒有競爭與MSLN之結合。此等殖株對彼此之分箱透露出此等殖株代表二種額外的獨立箱(bins)，即能結合另外二種不同的MSLN區域。FS28-185、FS28-243及FS28-255歸為一箱(‘第2箱’)，而FS28-256歸於不同的一箱(‘第3箱’)。此等結果顯示章節1.2中的表位遮蔽選擇是成功的，因為鑑定出結合MSLN的多個區域之抗體。2.1.4 親和力

關於章節2.1.3中所述的每種箱，除了人類或食蟹獼猴MSLN-His-Avi係固定50或100 RU之外，均使用如章節2.1.2中所述相同的方法來判定結合動力學。殖株係以3倍稀釋之濃度範圍81 nM至0.33 nM來測試。將結合者分級以及自每種箱挑選最好的：FS28-024、FS28-026及FS28-091全部來自第1箱，FS28-185來自第2箱及FS28-256來自第3箱。此等殖株全部都證實為食蟹獼猴交叉反應性的，但未計算於此等測試條件下的親和力。挑選的抗體之親和力顯示於表 1 中，其顯示50 RU固定的MSLN得到的親和力比100 RU固定的MSLN抗原得到的該等親和力更低，證實較高位準的MSLN之結合作用增加。表1 ：初始的抗 間皮素mAbs 與固定的人類 間皮素之 親和力 2.2 MUC16-MSLN 阻斷分析

已有報導MSLN的N端區域(胺基酸296-359)會與醣蛋白MUC16交互作用且此交互作用於癌細胞黏著上可能起了作用(Kaneko等人，2009)。FS28-024、FS28-026、FS28-091、FS28-185及FS28-256係用阻斷分析來測試其等阻斷MUC16與間皮素結合的能力。從文獻中知道SS1會阻斷MUC16與MSLN結合(Ma等人，2012)。如先前所述，吾人將此轉化成G1-AA/SS1格式且期盼此不會影響其阻斷MUC16結合的能力。分別含括作G1-AA/SS1及對照IgG1抗體(G1-AA/HelD1.3)為陽性及陰性對照。

簡言之，重組人類MUC16(R&D Systems, 5809-MU-050)係以0.65 µg/ml配於1x PBS予以塗覆於maxisorp平盤於4 ℃下過夜。平盤係以1xPBS清洗3次且用含2%吐溫20及2% Marvel乳粉的300 µl PBS阻斷。(0.23 nM至500 nM，3倍稀釋)濃度的抗MSLN mAbs與生物素化hMSLN-His-Avi抗原(終濃度2 µg/ml)配於100 µl體積在室溫下預混合1 hr。移去阻斷溶液之後，添加mAb/MSLN混合物至平盤並在室溫下孵育1 hr。以PBST(1x PBS及0.05%吐溫20)清洗平盤3次並與鏈黴抗生物素蛋白-HRP(Thermo Scientific, 21126，以1xPBS 1:1000稀釋)在室溫下孵育1 hr。最後，用PBST清洗平盤3次以及用PBS清洗平盤3次。藉由添加100 µl TMB歷時15 min，接著100 µl 1M硫酸溶液而使與MUC16結合的MSLN顯現。讀取450-630 nm之吸光度(Gen5軟體，BioTek)。表2 ：初始的抗 間皮素mAbs 於MUC16-MSLN 阻斷分析的活性

第1箱殖株FS28-024、FS28-026及FS28-091顯示出劑量依賴式的阻斷MUC16-MSLN之交互作用且IC₅₀ 分別為2.9 nM、5.2 nM及4.4 nM(表2 )。觀察到的阻斷活性類似G1-AA/SS1的阻斷活性。FS28-256類似於陰性對照G1-AA/HelD1.3沒有顯示任何的阻斷活性。然而FS28-185促進MUC16與MSLN之結合。這種現象已經有報導(專利nr.US 8,911,732 B2)。此等結果與章節2.1.3的分箱數據一致，因為結合三個不同的MSLN區域的殖株才會於配體阻斷分析顯示出三種不同的行為。

總之，該結果顯示挑選出一組結合3個不同的MSLN區域(箱)的殖株；結合MSLN的一個區域之抗體阻斷MUC16與MSLN之結合，然而結合另外二個區域之抗體則不會。2.3 專一性

鑒於該組抗體結合不同的MSLN區域，所以測試其等結合MSLN的專一性。FS28-024、FS28-026、FS28-091、FS28-185及FS28-256的專一性係藉由ELISA予以測試，其係透過比較與MSLN之結合作用以及與涉及細胞黏著的其他分子之結合作用，例如CEACAM-5、E-鈣粘蛋白、凝血酶調節素(Thrombomodulin)及EpCAM。

使用如章節1.2.1中所述類似的程序，其中以1 µg/ml的重組人類MSLN-His-Avi、人類CEACAM-5-His-Fc(Sino Biological, 1077-H03H)、人類E-鈣粘蛋白(R&D systems, 8505-EC)、人類凝血酶調節素(Peprotech, 100-58)或人類EpCAM-hFc(機構內部生產)塗覆於maxisorp平盤。所測試之0.02至1000 nM濃度範圍(3倍稀釋)的抗MSLN mAbs之結合作用係使用抗人類Fab-HRP(Sigma, A0293)來偵測。個別分子的陽性對照包括人類EpCAM抗體(殖株2G8來自專利案號US8236308 B2) CEACAM-5抗體(殖株hMN15來自專利案號US8771690 B2)、人類E-鈣粘蛋白抗體，小鼠IgG2b殖株180215(R&D systems, MAB1838)、人類凝血酶調節素抗體，小鼠IgG1，殖株501733(R&D systems, MAB3947)。使用山羊抗小鼠Fc-HRP(Sigma, A9309)作為二級mAb來偵測後兩者。

FS28-024、FS28-026、FS28-091及FS28-185結合人類MSLN-His-Avi(EC₅₀ 約0.5 nM及最大結合信號為3)但是高達1000 nM都沒有觀察到與所測試的任一細胞黏著分子之結合。正如所料，陽性對照抗體與其等個別的標靶結合。因而，抗MSLN抗體顯示出高位準專一性。2.4 細胞結合

分析該組五種挑選的抗間皮素mAbs與人類肺癌細胞株NCI-H226上的內生細胞表面MSLN之結合。

簡言之，使用StemPro消化酶(Accutase) (Gibco, A11105-01)從T175細胞培養瓶收穫NCI-H226細胞(ATCC CRL-5826)。以1200 rpm離心細胞3 min且以2x10⁶ 個細胞/ml再懸浮於由DPBS(Life Technologies, 14190169)及1% BSA(Sigma-Aldrich, A7906)組成之冰冷的FACS緩衝液內，並且每孔播種50 µl於96孔V底平盤內(Costar, 3894)。所有測試的mAbs係以0.01-200 nM的濃度範圍稀釋於120 µl FACS緩衝液內(4倍稀釋)。NCI-H226細胞繼而予以離心，移去上清液及使細胞再懸浮於每mAb的100 µl稀釋物內並於4 ℃下孵育45 min。用150 µl FACS緩衝液離心來清洗細胞二次，再懸浮於100 µl含以1:1000稀釋於FACS緩衝液之山羊抗人類IgG(γ-鏈專一性) F(ab′)2片段−R-藻紅素抗體(Sigma, P8047)並且於4 ℃下孵育45 min。用150 µl FACS緩衝液清洗細胞一次然後用150 µl DPBS清洗細胞，再懸浮於含1:10.000之DAPI(Biotium, 40043)的150 µl DPBS內且以BDCantoII或iQue(Intellicyt)來讀取。使用FlowJo v10來分析數據以判斷每孔內活細胞的PE之信號幾何平均。

細胞結合數據(表3 )顯示FS28-024、FS28-026及FS28-091全部都結合NCI-H226上的細胞表面的細胞表面MSLN且EC₅₀ 在0.62至1.22 nM的範圍內，如同陽性對照G1-AA/SS1一般。相比之下，FS28-185及FS28-256展現出結合很弱且EC₅₀ 大於30 nM及最大結合信號(E_最大 )很低。圖 1 顯示一代表性結合分析。表3 ：初始的抗 間皮素mAbs 與NCI-H226 癌 細胞的細胞 結合作用 2.5 初始的篩選程序之 總結

從初始的噬菌體庫之起始篩選所鑑定出的156種mAbs，根據一組篩選分析挑選出五種抗人類MSLN mAb殖株(FS28-024、FS28-026、FS28-091、FS28-185及FS28-256)，其首先確認與全長、去糖基化的重組MSLN之結合以及與食蟹獼猴MSLN結合的能力。其次，殖株係根據其等結合的MSLN區域(箱)的多樣性及MUC16的阻斷活性予以分組以及從此等組別內選擇親和力最高的結合者。該組產生的mAb殖株FS28-024、FS28-026、FS28-091、FS28-185及FS28-256結合三個不同的MSLN區域，其等中的一者(第1箱，包括FS28-024、FS28-026及FS28-091)阻斷MUC16與MSLN之活體外 結合。該組五種抗MSLN mAbs顯示出對MSLN專一性的結合，對於重組及細胞表面的MSLN的親和力不同以及被選擇用於進一步特徵化及/或最佳化，如以下實施例 3 及4 中所述。實施例3：初始的抗MSLN mAbs之親和力成熟及序列最佳化3.1 FS28-185 及FS28-256 之親和力成熟

與FS28-024、FS28-026及FS28-091相比，殖株FS28-185及FS28-256對於重組及細胞表面的MSLN二者之親和力較弱且因而經歷親和力成熟。3.1.1 FS28-185 及FS28-256 之親和力成熟及篩選

呈scFv格式之VH及VL CDR3區域係藉由使用NNK引子來隨機化重疊的五至六個胺基酸匣而同時進行親和力成熟。FS28-185之隨機化的區域為VH G95-M100F及VL S91-A95，而在FS28-256方面其等為VH Y95-L100B及VL S91-I96(Kabat編號)。在基因庫產生(library generation)之前，於CDR1及CDR3區域內可能的甲硫胺酸氧化及脫醯胺作用位址執行簡約突變誘發(除了FS28-256 VL CDR3庫之外)。獨立產生噬粒庫並匯集而生產每種殖株之一種VH CDR3及一種VL CDR3庫。執行如初始活動所述的兩輪選擇作用，第1輪使用20 nM生物素化的人類MSLN-His-Avi且第2輪使用20或2 nM食蟹獼猴MSLN-His-Avi。繼而測試可溶性scFv(單點濃度)與卵巢癌細胞株OVCAR-3(ATCC^® HTB-161^™ )的結合作用。使用StemPro消化酶(Accutase) (Gibco, A11105-01)收穫OVCAR-3細胞，以1200 rpm離心3 min及以2x10⁶ 個細胞/ml再懸浮於FACS緩衝液(含有2% BSA之DPBS)內。添加100 μl的OVCAR-3細胞至96孔V底平盤內。以1200 rpm離心平盤3 min以及丟棄緩衝液。添加150 µl的scFv至細胞及於4 ℃下孵育一小時。含括親代殖株FS28-185及256之ScFvs作為對照。清洗之後，細胞再懸浮於100 μl的Penta His Alexa-Fluor 647(Qiagen, 109-546-098)內，以及清洗然後再懸浮於100 µl含有Sytox綠色核酸染料(Green Nucleic Acid Stain) (Invitrogen S7020，1:10000稀釋)之DPBS內。於iQue(Intellicyt Corporation, IQue Plus)運行樣本並記錄APC的幾何平均。

在FS28-185及FS28-256二者方面，鑑定出與OVCAR-3細胞的結合有改良的親和力成熟殖株。在細胞結合(MFI大於850)及序列多樣性的基礎上，自FS28-256 VH CDR3選擇作用選出10種殖株以及自VL CDR3選擇作用選出9種殖株。於此分析測試的38種FS28-185親和力成熟的殖株之中，14種選自VH CDR3選擇作用以及一種選自VL CDR3選擇作用。挑選的殖株供用於以mAb² 雙專一性抗體格式予以進一步特徵化。3.1.2 FS28-185 及FS28-256 基的(based)mAb² 之產生

為了進一步特徵化抗MSLN結合者，所以生產呈mAb² 格式的FS28-185或FS28-256之親和力成熟的VH或VL區域，以及親代殖株。產生的mAb² 為IgG1抗體，其包含FS28-185或FS28-256殖株或其等衍生的親和力成熟的突變體之CDRs，LALA突變於CH2域內，及人類CD137受體結合位址於CH3域內。此等親和力成熟的後代之mAb² 分子稱為FS22-053-008-AA/FS28-185(序列辨識編號：154及195)及FS22-053-008-AA/FS28-256(序列辨識編號：156及77)及FS22-053-008-AA/FS28-256-x。藉由暫時表現於HEK293-6E細胞來生產該mAb² 並且，如有指示，使用mAb Select SuRe蛋白A管柱予以純化。3.1.3 FS28-185 及FS28-256 親和力成熟的 殖株與 固定的MSLN 之親和力篩選

含有親和力成熟的CDR區域之mAb² 的結合作用接著藉由Biacore來篩選與固定的人類及食蟹獼猴MSLN-His-Avi之結合作用。含有FS22-053-008-AA/FS28-185及FS22-053-008-AA/FS28-256親和力成熟的殖株之HEK293-6E上清液係如章節 2.1.2 所述來分析與200 RU之固定的MSLN的結合作用。測試二種濃度，即50及100 nM，的mAb² 以及結合作用係與亦呈mAb² 格式的親代抗體之結合作用作比較。將結合者分級以及各譜系最好的六種食蟹獼猴交叉反應性結合者予以再表現、純化以及以如以下章節 3.1.4 所述的細胞結合分析來測試。針對FS28-256譜系，帶有改良的VH CDR3之殖株係與殖株帶有改良的VL CDR3s之殖株混洗，創造額外的九種VH/VL 配對，其等生產為mAb² 並且也進行測試。3.1.4 於可溶性MSLN 存在下的 細胞 結合作用

如先前章節 1 中所述，可溶性MSLN能作用為任一抗MSLN抗體結合作用的誘餌。因而篩選親和力成熟的殖株於可溶性人類MSLN存在及不存在下，與重組及細胞表面的MSLN之結合作用。因可溶性脫落的MSLN缺少7或13個C端殘基(Zhang等人，2011)，所以使用可購得的人類MSLN抗原MSLN-His Acro，其缺少18個C端胺基酸，作為模擬物。此抗原以20 nM濃度來使用，其為發現有用於界定惡性的間皮瘤及肺癌患者為MSLN陽性的診斷價值之可溶性MSLN的位準的10-20倍(Cui等人，2014)。

使用章節 2.4 中所述類似的分析來執行使用OVCAR-3細胞之細胞結合分析。測試可溶性MSLN存在的效應，其係藉由於可溶性MSLN存在及不存在下、預孵育抗體然後與細胞混合且判定預孵育是否影響與細胞表面上的MSLN之結合。以FACS緩衝液稀釋親和力成熟的殖株與親代分子(如先前所述全部呈mAb² 格式)以提供2x終濃度於96孔V底平盤內。繼而來自每孔的60 µl予以添加FACS緩衝液單獨或是含有60 µl的40 nM重組hMSLN(R&D systems, 3265-MS-050)之FACS緩衝液(以提供20 nM hMSLN之終濃度)以及於室溫下預孵育1小時然後添加100 µl給細胞。結合的抗體係使用山羊抗人類抗Fcγ Alexa-Fluor 488 (Jackson Immunoresearch, 109-546-098)來偵測。

關於FS28-185譜系，全部親和力成熟的殖株與親代殖株的結合作用相比，都顯現出與OVCAR-3之細胞結合作用有改良(於EC₅₀ 約為7倍)。然而此結合作用於20 nM可溶性MSLN存在下降低，導致3至7倍更高的EC₅₀ (從1.6-1.8 nM至大約5-7.8 nM)。至於FS28-256譜系，選出五個殖株作為該譜系的代表，全體都有由0.9變化至8.6 nM的範圍之EC₅₀ 。最重要地，保留了結合親和力且於20 nM可溶性MSLN存在下與其不存在時相比，結合作用的變化小於2倍。從這些數據，選出殖株以供進一步測試，包括FS28-256-012、FS28-256-021、FS28-256-023及FS28-256-024。 3.2殖株FS28-024 利用NNK 移動(NNK walk) 策略之親和力成熟

儘管FS28-024係以次納摩爾(subnanomolar)之親和力與人類MSLN結合，但其對於食蟹獼猴MSLN之親和力大約低5倍(參見實施例 4 ，表4 )。為了改良與食蟹獼猴MSLN之結合，使用VH CDR3區域內的五個殘基之NNK移動策略。

呈相同的mAb² 格式之FS28-024 VH及VL序列係如章節3.1.2中所述予以最佳化。藉由每次使VH CDR3的RATLF殘基(Kabat編號95-99)中的一個胺基酸殘基多樣化來產生簡約突變誘發庫，導致總計五種個別的庫。用具有低冗餘性的NNK密碼子來製作該等庫以代表感興趣的位置所有可能的胺基酸。依據Quickchange Lightning定點誘變套組(Agilent, 200518)之指導方針來設計順向及反向引子，該套組係用來創造該等庫。於HEK293-6E細胞內小規模表現每種突變體且上清液係藉由BIAcore來篩選對於人類及食蟹獼猴MSLN-His-Avi之結合之保留或改良。於篩選的84種殖株中，保留結合作用的很少，其等多數的T98殘基是經取代的。使四種殖株，FS28-024-51、FS28-024-52、FS28-024-53及FS28-024-60再表現、純化及判定其等對於人類及食蟹獼猴MSLN之親和力。只有一種殖株，FS28-024-053於食蟹獼猴的交叉反應性顯示出有改良，其係由單一T98V突變(Kabat編號，參見表 4 ，實施例4 )達成。因四種殖株都可根據應用來提供替代的序列及特徵，所以其等全體都繼續向前。3.3 親和力成熟之總結

總的來說，FS28-024、FS28-185及FS28-256譜系之親和力成熟及序列最佳化策略通過進一步擴增抗MSLN mAbs的小組及多樣性而是成功的。實施例4：抗MSLN殖株之特徵化 4.1親和力

所選出的呈mAb² 格式之抗MSLN殖株與重組人類與食蟹獼猴MSLN-His-Avi抗原之結合作用係使用一種Biacore T200處理器單元(GE Healthcare)藉由SPR來測量。如先前所述，希望與固定的抗原結合作用比可溶性抗原更強。為了評估殖株的結合性質，與固定的MSLN抗原之結合動力學係如章節2.1.2中所述予以判定，並且和在溶解狀態中的MSLN抗原與經捕捉的殖株結合時獲得的動力學作比較。

關於捕捉實驗，呈mAb² 格式的殖株係使用Biacore感測器S系列晶片蛋白G(GE Healthcare, 29179315)予以捕捉。以含有900 mM NaCl₂ 之HBS-EP緩衝液(GE Healthcare, BR100188)所稀釋之1 µg/ml的mAb² 係以30 µl/min個別地注射於流動室2、3及4上以達到大約100 RU的回應。流動室1上捕捉G1-AA/HelD1.3。以含有900 mM NaCl₂ 之HBS-EP緩衝液稀釋的重組人類及食蟹獼猴MSLN-His-Avi(章節1.1)，係以70 µl/min、適度地以3倍稀釋之濃度範圍1000 nM至0.051 nM注射於流動室1、2、3或4上歷時5分鐘，然後允許於緩衝液內解離5分鐘。以30 µl/min的速度注射10 mM甘胺酸pH1.5(GE Healthcare, BR100354)及界面活性劑P20(GE Healthcare, BR-1000-54)歷時20秒以完成再生。經扣除的數據(流動室2–流動室1、流動室3–流動室1或流動室4–流動室1)係使用BIAevaluation 3.2軟體(GE Healthcare)來分析以確認結合作用、用模型1:1結合、局部R最大(local Rmax)及折射率(RI)常數0。表4 ：對固定的及在溶解狀態中的人類間皮素之親和力以及食蟹獼猴的交叉反應性

*FS28-026對100 RU固定的MSLN之親和力可能被高估，因按比例測量超出了Biacore T200的界限。

動力學數據證明除了FS28-024-060之外，所測試的所有殖株都與食蟹獼猴MSLN-His-Avi有交叉反應性，對食蟹獼猴抗原的親和力為對人類MSLN-His-Avi的親和力之5倍以內。

此外，關於結合不同的MSLN結合區域之各組殖株，鑑定出以低納摩爾親和力與固定的人類MSLN-His-Avi結合之殖株。

FS28-256之後代殖株具有比其等個別的親代抗體更高的親和力，確認此等殖株之親和力成熟已經成功。感興趣的是，全部殖株對於固定的MSLN之親和力都比在溶解狀態中的人類MSLN-His-Avi之親和力更高，此為藉由計算在溶解狀態中的K_D 相對於固定的K_D 之倍數差異來定量的特徵(參見表 4)。因而可假設該抗MSLN抗體不是以高親和力結合標靶，如所觀察到的可溶性MSLN低親和力，但一般認為由於與固定的抗原之總結合***互作用提高所以與固定的MSLN結合作用更強。該總結合性似乎是抗體專一性的。4.2 在可溶性MSLN 存在下與NCI-H226 的細胞結合作用

所有選出的殖株，增補其他非混洗的FS28-256親和力成熟的殖株(參見表 5 )，繼而在20 nM MSLN不存在及存在之下測試對於NCI-H226細胞上細胞表面的MSLN之結合作用。使用完全如章節 3.1.4 中所述的方法。EC₅₀ 及E_最大值二者均作判定(表 5)。表5 ：在可溶性間皮素不存在與存在之下的細胞結合作用

*因為機器之間PMT電壓的差異，於BD CantoII而非iQue(Intellicyt)所獲得的FS28-185數據導致較低的E_最大值。

數據顯示測試的mAb² 之抗MSLN結合Fab臂以範圍由0.78變化至大於16 nM的親和力與NCI-H226細胞結合，且多數殖株展現低納摩爾的細胞結合親和力，與重組固定的MSLN所報告的親和力相符。初始的FS28-024、FS28-026、FS28-091、FS28-185及FS28-256的細胞結合親和力分級亦與呈mAb格式獲得的分級數據相符(表3 ，章節2.4 )。感興趣的是，20 nM的重組MSLN對於細胞結合親和力的效應很低且多數殖株觀察到最小的(小於2.5倍)EC₅₀ 增加。特別是，FS28-256衍生的殖株，例如FS28-256-001、FS28-256-005、FS28-256-012、FS28-256-014、FS28-256-018、FS28-256-023、FS28-256-024及FS28-256-026的細胞結合親和力不受可溶性MSLN存在影響。此證明甚至在於過量可溶性MSLN存在下，多數殖株優先與膜結合形式的MSLN結合。

針對FS28-024衍生的殖株，觀察到更多變的可溶性MSLN效應且範圍由3.4至17.6倍的EC₅₀ 增加。

針對重組可溶性MSLN(參見表 4)親和力最高的二種殖株，即FS28-024-060及FS28-256-027(二者對在溶解狀態中的MSLN-His-Avi均具有個位數的nM K_D )，在可溶性MSLN存在下與結合細胞時受到的影響最大，表示較高親和力的結合者更有可能受到脫落的MSLN影響。結果，EC₅₀ 於可溶性MSLN存在下增高是較不優選的，因為其為可溶性MSLN存在下的終EC₅₀ ，一般認為其最能反映該mAb對於患者體內的此等腫瘤細胞之親和力。抗MSLN抗體實際所需的親和力係取決於應用。實施例5：FS28-256親和力成熟的殖株之序列最佳化5.1 FS28-256 親和力成熟 的 殖株之 序列最佳化

所有FS28-256譜系殖株都含有一個可能的N-鍵接醣基化位址(IMGT編號N55-X-S57，其中X為任一殘基)於VH CDR2內。再者，FS28-256-001、FS28-256-021及FS28-256-023於VL CDR3區域在位置N116-T117處(IMGT編號)帶有一個可能的脫醯胺作用位址。類似於章節3.2中所述的程序，使用NNK移動策略來鑑定殖株FS28-256-021之胺基酸取代，其能移去此等可能的醣基化及脫醯胺作用位址。最初使個別殖株的VH CDR2殘基N55及VL CDR3 N116殘基突變，及篩選保留與人類及食蟹獼猴MSLN最佳的結合作用的突變體。在FS28-256-021方面，VL CDR3 N116殘基的改變導致損失抗原結合作用。在VH CDR2於N55的改變之中，只有四種突變體(N55A、N55H、N55S及N55T)保留與人類MSLN的結合，雖然其等的結合作用比親代殖株更弱。

既然不可能藉由使序列突變來移去VL CDR3可能的脫醯胺作用位址，所以採用替代策略。因為FS28-256衍生的其他親和力成熟的殖株中的某些與FS28-256-021共享相同的重鏈序列但有不同的輕鏈序列，所以進一步探索此等其他的殖株。具體來說，選擇FS28-256-027來測試。如先前所述，FS28-256-027對可溶性MSLN的親和力比FS28-256-021更高(6.0nM，表 4 )，導致於可溶性MSLN存在下與細胞表面表現的MSLN的結合作用降低(表5 )因此在那時沒有被選為優選的殖株。為了探索此殖株是否能針對結合細胞表面表現的MSLN予以最佳化，所以導入FS28-256-021殖株鑑定出的N55A、N55H、N55S或N55T突變至FS28-256-027的重鏈內，以及針對與固定的及在溶解狀態中的MSLN的結合作用，以實施例 4.1 使用的程序相似的方式但是RU為大約40而非100、藉由SPR來測量4種產生的殖株之結合作用。結果顯示於表 6 中。導入突變N55T至FS28-256-027之內導致產生一殖株，FS28-256-274，其對固定的MSLN的親和力比其他殖株弱得多且因而沒有進一步進行。導入突變N55H及N55S至FS28-256-027內分別導致產生殖株FS28-256-272及FS28-256-273，其與可溶性MSLN結合之親和力比對於固定的MSLN之親和力更高或可相比。結果，認為此等殖株二者與細胞表面表現的MSLN之結合可能會受到可溶性MSLN存在的負面影響。相比之下，導入突變N55A至FS28-256-027內導致產生一殖株，FS28-256-271，其於四種測試的殖株之中顯現出對於固定的MSLN最高的親和力及與可溶性MSLN較弱的結合。令人驚訝地，此等結果顯示親代殖株FS28-256-027之VH CDR2的N55A突變使與固定的及可溶性MSLN二者結合的親和力降低而使得FS28-258-271比起可溶性MSLN，會優先靶定固定的MSLN。與其他殖株一致，例如FS28-256-021，其以10nM或更小的K_D 與固定的MSLN結合以及10 nM或更大的K_D 與可溶性MSLN結合，一般預料FS28-258-271與細胞表面上的MSLN之結合作用受到可溶性MSLN存在的影響將更少。表6 ：對固定的及在溶解狀態中的人類間皮素之親和力

在mAb² FS22-172-003-AA/FS28-256-271方面，食蟹獼猴的交叉反應性係藉由SPR使用穩態動力學分析來判定。hMSLN-His-Avi或cMSLN-His-Avi係依照製造商的指示、以大約50RU塗覆至一種CM5晶片(GE Healthcare BR-1005-30)。mAb²係以10 µl/min之流速、以243 nM開始之3倍稀釋系列的濃度範圍予以注射。締合時間為1000 sec達穩態以及解離時間為30 sec。運行緩衝液為HBS-EP(GE Healthcare BR100188)。以30 µl/min的流速注射甘胺酸-HCl pH1.5歷時30秒以使流動室再生。數據係藉由雙重參考對照刻意保留空白的流動室(沒抗原塗覆)來分析。用BiaEvaluation軟體版本3.2、使用穩態親和力模式來分析動力學數據。與食蟹獼猴MSLN的結合作用為與人類MSLN的結合作用之3倍以內。 5.2 抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)活性

為了評估MLSN mAbs的效應子功能，所以測試該等分子於活體外 分析中的ADCC。為了這個目的，生產有或沒有LALA突變、呈人類IgG1格式的FS28-256-271及FS28-024-052抗體(分別為LALA或G1)。

藉由使用Lenti-X HTX包裝系統(Takara, 目錄編號631253)之慢病毒(lentiviral)轉導來產生表現人類MSLN的Raji細胞(Raji.hMSLN細胞)。含編碼人類MLSN cDNA的Lenti-X表現載體(pLVX) (Takara，目錄號631253)係與Lenti-X HTX包裝混合物共轉染至Lenti-X 293T細胞株(Takara，目錄號632180)之內以產生病毒。繼而以此等慢病毒載體轉導一種Raji細胞株(ATCC® CCL-86™)。此等細胞上的人類MLSN表現之確認係藉由結合G1/SS1陽性對照抗體1小時，然後使用螢光標示的抗人類Fc偵測抗體(Stratech Scientific Ltd，目錄號109-546-098-JIR)來偵測細胞的結合。

根據製造商的程序來使用ADCC報告基因(reporter)生物分析套組(Promega，目錄號G7010)。來自ADCC套組的效應子細胞係以20:1的比率與Raji.hMSLN細胞混合。mAb²或對照抗體SS1係於96孔平盤上滴定並於5% CO₂ 、37℃下孵育6小時。添加來自Bio-Glo分析系統套組(Promega，目錄號G7941)的螢光素酶基質且根據製造商的指示來測量ADCC活性。繪製發光信號vs抗體的對數濃度的圖以及產生的曲線係使用GraphPad Prism之對數(促效劑)vs反應方程式來擬合。結果顯示於圖 2 內且證實FS28-256-271及FS28-024-052二者當呈人類IgG1格式時均能引發ADCC活性。正如所料當導入LALA突變至此等抗體的IgG1主幹時會失去ADCC活性。此數據證實這裡描述的MSLN抗體能用來引發效應子功能以調控免疫反應。5.3 FS28-256-271 於初級T 細胞分析 中的效能 5.3.1 呈OX40 mAb² 格式之FS28-256-271 於初級T 細胞分析 中的效能

泛T細胞係從血小板捐贈的副產品，白血球耗乏椎得到的末梢血液單核細胞(PBMCs)予以單離。簡言之，用PBS沖洗白血球椎內容物以及覆蓋於菲科爾(Ficoll)梯度(GE Lifesciences目錄號17144002)上。藉由離心來單離PBMCs以及回收沒有越過菲科爾梯度的細胞。用PBS進一步沖洗PBMCs以及通過添加10 ml紅血球溶解緩衝液(eBioscience)、遵循製造商的操作說明來溶解剩下的紅血球。計數PBMCs並再懸浮成2.0 x 10^6個細胞/ml配於T細胞培養基(RPMI培養基(Life Technologies)加上10% FBS(Life Technologies)、1X青黴素鏈黴素(Life Technologies)、丙酮酸鈉(Gibco)、10mM Hepes (Gibco)、2mM L-麩醯胺酸(Gibco)以及50µM 2-巰乙醇(Gibco))內。

繼而使用泛T細胞單離套組II(Miltenyi Biotec Ltd)、依據製造商的操作說明而從PBMCs單離T細胞。藉由渦流使人類T-活化劑CD3/CD28標記磁珠(Invitrogen 111.32D)再懸浮。用T細胞培養基(RPMI培養基(Life Technologies)加上10% FBS(Life Technologies)、1X青黴素鏈黴素(Life Technologies)、丙酮酸鈉(Gibco)、10mM Hepes (Gibco)、2mM L-麩醯胺酸(Gibco)及50µM 2-巰乙醇(Gibco)清洗小珠二次。濃度為1.0 x 10⁶ 個細胞/ml配於T細胞培養基的T細胞係於T-25燒瓶(Sigma)內、以2:1細胞對小珠比之清洗過的人類T-活化劑CD3/CD28標記磁珠予以刺激以及於37℃、5% CO₂ 下孵育過夜來活化T細胞。從標記磁珠洗去活化的T細胞且以2.0 x 10⁶ 個細胞/ml的濃度再懸浮於T細胞培養基內。通過以PBS稀釋之2.5 µg/ml抗人類CD3抗體(R&D Systems殖株UHCT1))於37 ℃、5% CO2下孵育2小時來塗覆抗人類CD3抗體於96孔平底平盤，然後用PBS清洗2次。添加6 x 10⁵ 個細胞/孔之活化的T細胞至平盤。添加20,000個細胞/孔的間皮素表現細胞，NCI-H226。此分析中測試包含抗OX40 Fcab及抗MSLN Fab FS28-256-271之mAb²，連同對照抗體。分析平盤於37 ℃、5% CO₂ 下孵育72小時。收集上清液並用人類IL-2 ELISA(Life Technologies, 88-7025-88)來測量IL-2釋放。繪製人類IL-2(hIL-2)濃度vs抗體的對數濃度的圖以及產生的曲線係使用GraphPad Prism之對數(促效劑)vs反應方程式來擬合。結果顯示於表 7 中，且證實呈mAb² 格式的FS28-256-271能結合細胞表面上表現的MSLN並交聯該抗體以使得OX40結合位址能結合並活化OX40。5.3.2 呈CD137 mAb² 格式之FS28-256-271 於活體外初級T 細胞分析 中的效能

末梢血液單核細胞(PBMCs)係如5.2 中所述來獲得。使用CD8⁺ T細胞單離套組II(Miltenyi Biotec Ltd, 130-096-495)、根據製造商的指示來單離CD8⁺ T細胞。以配於PBS之8 µg/ml抗CD3抗體(殖株UCHT1, R&D Systems, MAB100-SP)於4 ℃下塗覆96孔平底組織培養平盤過夜。繼而用200 µl PBS清洗平盤3次。NCI-H226細胞係以每孔2 x 10⁴ 個細胞予以平盤培養於抗CD3抗體塗覆的(8µg/ml)96孔平底平盤上、配於100µl T細胞培養基(RPMI培養基(Life Technologies, 61870-044)加上10% FBS(Life Technologies)、1X青黴素鏈黴素(Life Technologies, 15140122)、1mM丙酮酸鈉(Gibco, 11360-070)、10mM Hepes (Sigma-Aldrich, H0887)、2mM L-麩醯胺酸(Sigma-Aldrich, G7513)以及50µM 2-巰乙醇(Gibco, M6250))內。一旦於孵育4小時後細胞已經黏著，便移去全部的T細胞培養基且以含4.0 x 10⁵ 個細胞/ml的濃度之T細胞的50µl T細胞培養基代替，其導致2.0 x 10⁴ 個細胞/孔。對照抗體或包含CD137 Fcab及MSLN Fab FS28-256-271之mAb²係以60 nM開始、4×終濃度以T細胞培養基稀釋以及進行1:3或1:7連續稀釋。添加50µl的抗體滴定至細胞用於200µl的總分析體積及1X濃度的抗體。該分析係於5% CO₂ 、37℃下孵育歷時72小時。收集上清液且用來自Meso Scale Discovery的V-PLEX IL-2 套組(K151QQD-4)、遵循製造商的指示予以分析。繪製人類IL-2(hIL-2)濃度vs抗體的對數濃度的圖以及產生的曲線係使用GraphPad Prism之對數(促效劑)vs反應方程式來擬合。結果顯示於如表 7 中且證實呈mAb² 格式的FS28-256-271能結合細胞表面上的MSLN並交聯該抗體以使得CD137結合位址能結合並活化CD137。

5.3.3 序列最佳化的MSLN 殖株FS28-256-271 及其驅動TNFRSF 成員的致效作用之用途的總結。

表7 顯示5.3.1 及5.3.2 所述之T細胞分析結果，其證實呈mAb² 格式的抗MSLN Fabs例如FS28-256-271交聯並活化不同的TNFSFRs例如OX40-或CD137以誘發T細胞的致效作用之能力。表7 ：使用FS28-256-271作為呈mAb² 格式的間皮素-結合Fab，及使用NCI-H226細胞用於交聯之T細胞活化分析單離抗人類間皮素Fcab之總結(實施例1至5)

噬菌體選擇作用及抗體篩選策略目標是要單離結合細胞表面的MSLN之抗人類MSLN抗體，導致鑑定出一組專一性抗間皮素結合抗體，其等有一系列的親和力，MUC16-MSLN阻斷活性，MSLN區域結合箱(bins)及細胞結合特徵。由於執行的篩選級聯，多數的抗MSLN結合Fabs，不論是以mAb或mAb² 格式來測試，會優先結合細胞表面的MSLN。實施例6：抗小鼠MSLN抗體之選擇及特徵化6.1 抗 小鼠MSLN mAbs 之初始的選擇作用

小鼠與人類MSLN之間的胺基酸同一性很低(60%)。為了能進行小鼠之活體內 概念驗證(PoC)研究，本發明人著手單離具有如實施例1至5所述之抗人類MSLN mAbs相似性質的抗小鼠MSLN mAbs。

使用如章節1.2所述以生物素化的小鼠MSLN-His-Avi(序列辨識編號171，參見章節1.1)進行之選擇作用用於噬菌體選擇作用，噬菌體選擇作用係利用展示具有CDR1、CDR2及CDR3(MSM Technologies)隨機化之人類IgG1生殖系列Fab域之合成初始的噬粒庫。以漸減濃度的生物素化mMSLN-His-Avi執行四輪選擇作用且類似於抗人類MSLN選擇作用，於後續活動中執行表位遮蔽策略。此外，於第1輪使用重組抗原之後，產生HEK293-mMSLN細胞並於第2輪、第3輪及第4輪中使用。

簡言之，使小鼠MSLN序列亞選殖至pcDNA5/FRT/TO載體(Life technologies, V652020)內然後與Flp重組酶(recombinase)表現質體，pOG44(Life Technologies, V600520)共轉染至Flp-In TREx 293細胞株(Life Technologies, R78007)內。細胞係生長於含有10% FBS、100 µg/ml潮黴素B(Melford Laboratories Ltd, Z2475)及15 µg/ml殺稻瘟菌素(Melford Laboratories Ltd, B1105)之DMEM內3-4週直到已形成穩定轉形的細胞群落。此等群落係於1 µg/ml多西環素(Sigma Aldrich, D9891)存在下擴大以及使用抗小鼠MSLN(LS Bio, LS-C179484)來測試MSLN的表現。

來自富集族群的總共47種個別mAbs係針對抗原結合進行篩選以及使45種獨特的陽性結合者亞選殖並表現為呈IgG1 LALA格式的可溶性mAbs，如先前於實施例1.3中所述。mAbs與固定的mMSLN-His-Avi之專一性結合作用係藉由ELISA予以特徵化，以及使用Biacore分析、以動力學實驗、根據與大約50或200 RU固定的mMSLN-His-Avi之親和力予以分級。這樣鑑定出一組mAbs，包括FS28m-194、FS28m-201、FS28m-209、FS28m-216、FS28m-228、FS28m-261及FS28m-265，有範圍從1至25 nM的親和力。此外，與不同的MSLN區域的結合作用係如於章節2.1.3.所述予以測試。一種藉由選殖MOR6626殖株之VH及VL所產生的小鼠交叉反應性mAb G1-AA/MOR6626(專利公開號WO 2009/068204 A1)，係使用作為陽性對照。多數殖株，FS28m-228在其中，無法與已經結合MOR6626的MSLN結合，然而其他像是FS28-194或FS28-026則分別顯示出部分或完全的結合。因而，單離結合不同區域(箱(bins))的殖株。MOR6626之抗MSLN結合區域已經用於活體內 PoC研究(專利公開號US 2017/0342169 A1)。根據獲得的數據，FS28m-228可能結合如MOR6626一樣類似的MSLN區域。6.2 抗小鼠MSLN mAbs 之親和力成熟

呈scFv格式之FS28m-228的VH及VL CDR3區域係如實施例3.1.1中所述、藉由使用NNK引子來隨機化重疊的五個胺基酸匣而同時予以最佳化。執行二輪選擇作用，第1輪使用50 nM生物素化的mMSLN-His-Avi及第2輪使用0.2 nM mMSLN-His-Avi。針對第二輪，亦藉由添加1000倍過量(200 nM)的(非生物素化的)mMSLN-His-Avi來施用解離速率(off-rate)選擇壓力以及於室溫下孵育抗原/噬菌體混合物2.5小時。繼而使用Octet來測試可溶性的scFv(單點濃度)與mMSLN-His-Avi的結合作用。簡言之，鏈黴抗生物素生物感測器(ForteBio, 18-5019)係與mMSLN-His-Avi(10 µg/ml)一起孵育5 min。以10x動力學緩衝液稀釋達1x緩衝液的終濃度(ForteBio, 18-1092)之可溶性scFv，與mMSLN之締合予以分析5 min，接著解離步驟5 min。與親代FS28m-228 scFv相比之下，測試的85種殖株中大約66種顯示出改良的結合作用。九種殖株繼續向前供用於表現成mAb² 格式，其組合該Fab臂與一種結合小鼠CD137的Fcab，稱為FS22-063-AA，其係使用如(章節3.1.2)所述之相同的選殖及表現方法。測試所指定之產生的mAb² 其等之MSLN結合親和力。6.3 抗小鼠MSLN mAb² 與固定的及可溶性小鼠MSLN 之結合親和力

像抗人類MSLN結合者一樣，FS28m-228衍生的親和力成熟的突變體係使用Biacore來測試與固定的及可溶性MSLN的結合作用。結合固定的MSLN之程序係類似於章節2.1.4中所述類似的方法，且mMSLN-His-Avi係以50 RU固定。為了判定對於可溶性MSLN之親和力，經由抗人類Fc來捕捉mAb² 。簡言之，25 µg/ml抗人類IgG(Fc)抗體(GE Healthcare，人類抗體捕捉套組，BR100839)係塗覆於Biacore感測器晶片CM5(GE Healthcare, BR100530)的流動室1、2、3與4上達到大約750 RU的終回應。以50 nM、HBS-EP緩衝液(GE Healthcare, BR100188)稀釋的mAb² 殖株係以30 µl/min個別地注射於流動室2、3與4上以達到大約100 RU的回應。以HBS-EP緩衝液稀釋的重組mMSLN-His-Avi抗原係以70 µl/min，適度地以3倍稀釋之濃度範圍243 nM至0.11 nM注射於流動室1、2、3或4上歷時5分鐘然後允許於緩衝液內解離5分鐘。以30 µl/min的速度注射3 M氯化鎂(GE Healthcare，人類抗體捕捉套組，BR100839)歷時30秒以完成再生。

固定的及在溶解狀態中二者的親和力之動力學數據(表8 )均顯示在與親代FS28m-228 Fab臂相比之下，親和力成熟的殖株顯示出與作用小鼠MSLN-His-Avi抗原的結合有改良。再者，所有殖株都顯示出與固定的MSLN之親和力比可溶性MSLN親和力更高之結合動力學，有不同的比例。像章節 4.1 及5.1 中所述的人類殖株一樣，一般認為由於提升的熱切結合交互作用，此等殖株與膜結合的MSLN會比可溶性脫落的MSLN之結合作用更強。因而，FS28m-228之親和力成熟導致一組親和力成熟的殖株其等對小鼠MSLN具有增高的親和力且全體與固定的MSLN結合都比可溶性MSLN更強。選出殖株FS28m-228-010為優選的殖株，因其對固定的小鼠MSLN具有最高的親和力及對在溶解狀態中的小鼠MSLN具有低的親和力。表8 對固定的及在溶解狀態中的人類間皮素的親和力 6.4 單離抗 小鼠 間皮素mAbs 之總結

噬菌體選擇作用及抗體篩選策略導致鑑定出一組抗小鼠間皮素結合殖株，其等有一系列的親和力且其等結合mMSLN的不同區域。像抗人類MSLN結合者一樣，該等殖株顯現出比起可溶性的mMSLN、偏好結合固定的mMSLN之結合特徵，使得其等成為鼠類活體內 PoC研究中合適用於研究的分子。6.5 含有抗 小鼠MSLN mAb FS28m-228-010 之mAb² 的活體內功效

已證明呈hIgG1同型的抗MLSN mAbs能誘發ADCC活性，希望證實抗MLSN mAbs能驅動呈CD137 mAb²格式的MLSN-依賴性活體內 交聯作用。

建構一種表現小鼠MSLN的同基因小鼠腫瘤模式。表現全長小鼠間皮素(序列辨識編號：171 )的CT26結腸癌細胞(ATCC, CRL-2638)係使用pcDNA3.1載體(+) (Thermo Fisher Scientific，目錄號V79020)、藉由脂質體轉染(lipofection) (脂質體3000，Thermo Fisher Scientific，目錄號L3000008)來生產。遵循製造商的程序，CT26細胞係用含小鼠MSLN cDNA的pcDNA3.1載體予以轉染。使用遺傳黴素作為選擇抗生素(以600 μg/ml)於完全培養基(RPMI, 10% FBS)內來達成穩定的轉染。CT26細胞上的小鼠MSLN之表現係藉由使用陽性對照抗體MOR6626(WO 2009/068204 A1)、透過流動式細胞測量術予以確認。特別地，細胞以陽性對照抗體孵育1小時然後使用螢光標示的抗人類IgG偵測抗體(Stratech Scientific Ltd，目錄編號109-546-098-JIR)來偵測細胞結合。擴增殖株族群且隨後使用相同的流動式細胞測量術程序來分析以判定相對表現位準，之後選出一種殖株且稱作CT26.G10。

於活體內 確認CT26.G10腫瘤的生長。年齡8-10週大之Balb/c雌性小鼠(Charles River)被切出微缺口且給予獨一無二的識別符號。每群有17隻小鼠且各動物於左側背側接受皮下注射配於100µl無血清培養基之1x10⁵ 個細胞。用測徑器進行腫瘤體積測量每週三次以判定腫瘤的最長軸及最短軸的最長軸及最短軸。使用下式來計算腫瘤體積：體積=𝐿 𝑥 𝑆22 其中L=最長軸；S=最短軸

當腫瘤體積根據英國動物(科學程序)法及EU指令EU86/609達到人道終點時，中止試驗。在研究結束時採集組織，以及膜結合的間皮素之表現係由福馬林固定石蠟包埋的(FFPE)腫瘤組織之免疫組織化學染色予以確認如下：使4µm FFPE組織切片脫蠟以及使用低pH 6.1於97℃提取抗原(Dako PT Link)、接著以過氧化物酶阻斷以及蛋白阻斷然後以1µg/ml濃度的初級抗間皮素抗體(LifeSpan Biosciences，目錄編號LS-C407883)孵育。使用標示的聚合物-HRP抗兔二級試劑及DAB(3,3'-二胺基聯苯胺)顯色終點(Dako EnVision+ System)來偵測抗間皮素抗體。

為了評估抗體FS28m-228-010，於活體內 測試下列分子或組合：呈人類IgG1同型有LALA突變的FS28m-228-010抗體(G1-AA/FS28m-228-010)、二種“假”CD137 mAb² (FS22m-063-AA/HelD1.3及FS22m-063-AA/4420)、FS28m-228-010抗體及有LALA突變的假CD137 mAb² 之組合(G1-AA/FS28m-228-010+FS22m-063-AA/HelD1.3)、人類同型對照抗體(G1-AA/HelD1.3)，以及最後是有LALA突變的CD137/MSLN mAb²(FS22m-063-AA/FS28m-228-010) (序列辨識編號196及197)。

年齡8-10週大且各自稱重為20-25 g之Balb/c雌性小鼠(Charles River)於研究開始前適應新環境一週。所有的動物都被切出微缺口且給予獨一無二的識別符號。除了FS22m-063-AA/4420之外(n=10隻小鼠)，每群包含20隻小鼠。擴增CT26.G10結腸癌細胞株且產生細胞庫。各動物於左側接受皮下注射配於100µl無血清培養基之1x10⁵ 個細胞。從研究中去除腫瘤細胞接種12天後沒有腫瘤的任一小鼠。

製備200µg劑量的各抗體(~10mg/kg)且腹膜內(IP)注射至小鼠。此外，G1-AA/FS28m-228-010+FS22m-063-AA/HelD1.3二者各製備每劑量200µg(~10mg/kg)供用於組合組。於腫瘤接種後第12、14及16天(q2dx3)投予200µl劑量給小鼠。使用測徑器進行腫瘤體積測量每週三次並密切監測小鼠。根據腫瘤體積及小鼠的狀況、依人道終點來決定研究終點。

如圖 3 中所示，FS22m-063-AA/FS28m-228-010 mAb² 與G1-AA/HelD1.3同型對照相比顯著地抑制腫瘤生長。表 9 顯示利用混合模型分析法比較所有組別與G1-AA/HelD1.3同型對照，所有治療組在全部研究過程的腫瘤生長率之成對比較。

所有動物在研究的最後測量到患有等於或低於62.5mm³ 的腫瘤都被算作完全反應的動物(參見表 10 )。在研究的最後有35%的抗CD137/MSLN mAb² 治療的動物為對治療完全反應者，與G1-AA/HelD1.3同型對照、FS22m-063-AA/HelD1.3、FS22m-063-AA/4420，以及FS22m-063-AA/HelD1.3及G1-AA/FS28m-228-010組合組之0%相比。

存活分析(圖 4 及表11 )顯示FS22m-063-AA/FS28m-228-010 mAb² 相比於G1-AA/HelD1.3抗體，誘發明顯的存活利益，而G1-AA/FS28m-228-010、FS22m-063-AA/HelD1.3及FS22m-063-AA/4420)沒有表現出存活的優點。此外，FS22m-063-AA/FS28m-228-010 mAb² 導致改良的中位數存活時間42.5天，相比於G1-AA/HelD1.3(29天)、FS22m-063-AA/HelD1.3(30天)、FS22m-063-AA/4420(29天)、G1-AA/FS28m-228-010(30天)以及FS22m-063-AA/HelD1.3加上G1-AA/FS28m-228-010之組合(29天)。

此等資料暗示經由MSLN之mAb² 交聯能驅動腫瘤內的CD137致效作用；雙專一性抗體之作用比靶定CD137及/或MSLN單獨(且甚至是組合)更優異，導致患腫瘤的小鼠明顯改良的存活。有LALA突變的mAb單獨(G1-AA/FS28m-228-010)顯示於此研究中沒有内在活性。不希望受理論束縛，但一般預料效應子-勝任版本的抗體FS28m-228-010(排除LALA突變)會顯現出與章節 5.2 的觀察到的活體外 結果一致的ADCC活性及抗腫瘤功效。表9 ：利用混合模型分析法比較所有組別與G1-AA/HelD1.3同型對照，腫瘤生長之成對比較結果. NS–不顯著 p≥0.05；**** -p-值>0.0001；*** -p-值0.0001-0.001表10 ： CT26.G10同基因腫瘤模式在研究的最後無腫瘤小鼠的數目及百分率(腫瘤≤ 62.mm³ ). 表11 ： CT26.G10同基因腫瘤模式中用各化合物治療的動物之中位數存活時間，及成對統計分析結果(對數秩) NS–不顯著 p≥0.05；**** - P-值>0.00016.6 含抗小鼠MLSN mAb FS28m-228-010 之抗小鼠CD137/MSLN mAb² 的 作用機轉

為了進一步瞭解含抗小鼠MSLN mAb FS28m-228-010之FS22m-063-AA/FS28m-228-010觀察到的抗腫瘤反應之藥理學，所以於MSLN-陽性同基因腫瘤模式中研究CD137/MSLN mAb² 之作用機轉。

小鼠係如實施例6.5中所述來準備，且以CT26.G10結腸癌細胞株予以接種。每群由20隻小鼠組成。亦包括FS22m-063-AA/FS28-228-010(CD137/MSLN) mAb² 、人類IgG1同型對照(G1-AA/4420)及抗CD137促效劑抗體(殖株3H3；G1/3H3；Rickert等人，2016)在內用於比較。全部三種抗體均以DPBS+1mM精胺酸+0.05%吐溫80來製備成每劑量134µg(大約6.7mg/kg於20g小鼠)且腹膜內(IP)注射至小鼠內。各小鼠於腫瘤接種後第20天藉由134µg固定劑量之一次200 µl腹膜內注射來接受抗體。如實施例 6.5 中所述使用測徑器進行腫瘤體積測量每週三次，並密切監測小鼠。

每組六隻小鼠於腫瘤接種後第20天的劑量後24、72、144及192小時進行屍體解剖。從FS22m-063-AA/FS28-228-010、G1-AA/4420或G1/3H3治療的患CT26.G10腫瘤小鼠取脾臟、血液及腫瘤組織用於分析。藉由流動式細胞測量術來研究全部樣本的T細胞豐度及增殖，因已知T細胞活化及增殖指標為CD137致效作用之下游的效應(Fisher等人，2012)。此外，亦採集來自血液的血清用於偵測及定量可溶性MSLN表現。透過標準的機械及酵素法使脾臟及腫瘤組織崩解成單一細胞懸浮液，以及以紅血球溶解緩衝液(Miltenyi Biotec Ltd., 130-094-183)溶解紅血球一次。藉由末端心臟出血來採血，並且將一半收集至含EDTA的管子內用於流動式細胞測量術的單一細胞分析以及一半的血收集至凝血活化劑/血清管用於可溶性MSLN的分析。含EDTA的管子收集的全血係根據製造商的指示以紅血球溶解緩衝液(Miltenyi Biotec Ltd., 130-094-183)溶解三次。血清管收集的血係藉由離心來分劃並移去血清用於分析可溶性MSLN。

接著相同地處理來自脾臟、腫瘤及血液的單一細胞，以及用PBS清洗細胞一次且以可固定成活力染色劑(eBioscience, 65-0865-14)來染色樣本。細胞隨後於Fc阻斷物(block) (eBioscience, 16-0161-85，以1:25)存在下、用表 12 中所示的抗體染色組(全部但沒有細胞內標記，Ki67及FoxP3)於4 ℃下染色細胞表面標記45分鐘。接著用eBioscience FoxP3染色套組(eBioscience, 00-5523-00)根據製造商的指示來使細胞固定及通透(permeabilised)。使細胞再懸浮於具有細胞內標記Ki67和Foxp3抗體之100 µl通透(permeabilization)緩衝液內以及於4 ℃在黑暗中孵育過夜。在BD Fortessa流式細胞儀進行擷取之前，用通透緩衝液清洗細胞一次且再懸浮於含有0.5% BSA之120 µl PBS內。使用BD FACS Diva軟體來獲取數據，且以FlowJo(V10)及Microsoft Excel來分析。數據顯示用劑後144小時之CD8⁺ T細胞占親代族群百分率的豐度及增殖。表12 ：流動式細胞測量術組

如表 13 所示，與對照治療組(G1-AA/4420)相比之下，觀察到G1/3H3及FS22m-063-AA/FS28-228-010 mAb² 用劑後144小時之腫瘤內的CD8⁺ T細胞百分率增高。劑量後144小時之腫瘤內的CD8⁺ T細胞平均百分率從32.1%(G1-AA/4420)增高到G1/3H3的56.1%以及FS22m-063-AA/FS28m-228-010的58.4%。

此外，與IgG1對照相比之下，血液及脾臟亦觀察到CD8⁺ T細胞的豐度增高，但只有G1/3H3。於劑量後144小時之血液方面，CD8⁺ T細胞平均百分率從22.6% (G1-AA/4420)增高到57.0%(G1/3H3)，但FS22m-063-AA/FS28m-228-010未觀察到此增高(25.8%)。相似地，於脾臟方面，G1/3H3之CD8⁺ T細胞平均百分率從28.8%(G1-AA/4420)增高到38.0%，但FS22m-063-AA/FS28m-228-010未觀察到此增高(29%)。

此暗示FS22m-063-AA/FS28m-228-010 mAb² 使表現MSLN之腫瘤內的CD8⁺ T細胞專一性地增高，然而CD137-靶定抗體，G1/3H3，亦展現出末梢(血液及脾臟)CD8⁺ T細胞之增高。

為了鑑定用劑後CD8⁺ T細胞的增殖是否有任何差異，所以分析腫瘤、血液及脾臟的CD8⁺ T細胞上的增殖標記，Ki67。如表 14 所示，對照組中高比例的CD8⁺ T細胞表現Ki67⁺ (75.1%的平均表現)，暗示CT26.G10模式中腫瘤內高位準增殖的CD8⁺ T細胞。此可能導致腫瘤劑量組之間的CD8⁺ T細胞上的Ki67表現差異不清楚。

相比之下，觀察到G1/3H3用劑後144小時之血液及脾臟的CD8⁺ T細胞上的Ki67表現與IgG1對照相比有明顯增加。於血液方面，儘管同型對照治療的小鼠於10.4%的CD8⁺ T細胞上顯現出平均Ki67⁺ 表現，但G1/3H3用劑後CD8⁺ T細胞上的平均表現Ki67於劑量後144小時顯示為86.3%。相比之下，FS22m-063-AA/FS28m-228-010未觀察到此增加，其中mAb² 用劑後於血液觀察到13.1%之CD8⁺ T細胞上的平均Ki67⁺ 表現。相似地，於脾臟方面，與同型對照用劑後觀察到8.1%以及FS22m-063-AA/FS28m-228-010用劑後觀察到11.4%的CD8⁺ T細胞上觀察到平均Ki67⁺ 表現相比之下，G1/3H3用劑後於36.1%的CD8⁺ T細胞上觀察到平均Ki67⁺ 表現。

表13 ：於G1-AA/4420、G1/3H3或FS22m-063-AA/FS28m-228-010用劑後144小時，腫瘤、血液及脾臟的總CD3⁺ 細胞之CD8⁺ T細胞平均百分率。數據顯示總CD3⁺ 細胞之CD8⁺ T細胞平均百分率±平均的標準誤差。

表14 ：於G1-AA/4420、G1/3H3或FS22m-063-AA/FS28m-228-010用劑後144小時，腫瘤、血液及脾臟的CD8⁺ T細胞上表現Ki67之平均百分率。數據顯示總CD8⁺ T細胞之Ki67⁺ 的平均百分率±平均的標準誤差。

總括起來，此等數據顯示出含有抗小鼠MLSN mAb FS28m-228-010之mAb²，FS22m-063-AA/FS28m-228-010媒介胞毒型CD8⁺ T細胞於腫瘤內腫瘤專一性增高。雖然G1/3H3亦觀察到此情況，此CD137-靶定的促效劑亦促進血液及脾臟內CD8⁺ T細胞之末梢增高。此外，此等CD8⁺ T細胞於G1/3H3用劑後亦顯示出增殖的增高。 序列表

顯示“主要的”CDR2序列之親代殖株FS28-256的重鏈胺基酸序列，其適用於親代殖株及親和力成熟的殖株FS28-256-001、FS28-256-005、FS28-256-012、FS28-256-014、FS28-256-018、FS28-256-021、FS28-256-023、FS28-256-024、FS28-256-026及FS28-256-027。劃上雙底線的“X ”s代表移去可能的N-鍵接醣基化之所有可能的取代。產生的殖株能含有一者或另一者取代或二者序列辨識編號：1 重鏈AA(無LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTETY MS WVRQAPGKGLEWVSX I X PTYSTT NYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYNSYQGGLDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：2 重鏈AA(有LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTETY MS WVRQAPGKGLEWVSX I X PTYSTT NYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYNSYQGGLDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

適用於殖株FS28-256-001、FS28-256-021及FS28-256-023之主要的輕鏈胺基酸序列。劃上雙底線的“X ”s代表移去可能的脫醯胺作用位址之所有可能的取代。產生的殖株能含有一者或另一者取代或二者。序列辨識編號：3 輕鏈EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSY LA WYQQKPGQAPRLLIY GAS SRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQHNQYP XX FGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECFS28-024 mAb 及其 可變異域 的重鏈之胺基酸及 cDNA 序列及 CDRs 之胺基酸序列 序列辨識編號：4 重鏈AA(無LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSYSS MS WVRQAPGKGLEWVSFITPSTGYT HYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRALTFDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：6 重鏈DNA(無LALA) GAAGTGCAACTGCTGGAGTCCGGTGGTGGTCTGGTACAGCCGGGTGGTTCTCTGCGTCTGAGTTGCGCGGCCAGTGGCTTTACCCTCAGTTATTCTTCTATGTCATGGGTGCGTCAGGCTCCGGGCAAAGGTCTGGAATGGGTTAGCTTTATTACTCCGTCTACTGGCTATACCCACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCTCGCGACAACAGCAAGAACACGCTGTACCTGCAGATGAACTCACTGCGTGCCGAAGATACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGACGGGCGCTGACGTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCTTGGTCACCGTCTCGAGTGCTAGCACTAAGGGCCCGTCGGTGTTCCCGCTGGCCCCATCGTCCAAGAGCACATCAGGGGGTACCGCCGCCCTGGGCTGCCTTGTGAAGGATTACTTTCCCGAGCCCGTCACAGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCATACTTTCCCGGCTGTGCTTCAGTCCTCTGGCCTGTACTCATTGTCCTCCGTGGTCACCGTCCCTTCGTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTATATCTGTAATGTCAACCATAAGCCCTCGAACACCAAGGTCGACAAGAAGGTCGAGCCGAAGTCGTGCGACAAGACTCACACTTGCCCGCCTTGCCCAGCCCCGGAACTGCTGGGTGGTCCTTCGGTGTTCCTCTTCCCGCCCAAGCCGAAGGATACCCTGATGATCTCACGGACCCCCGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCGGAAGTGAAATTCAATTGGTACGTGGATGGAGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCACGGGAAGAACAGTACAACTCTACCTACCGCGTGGTGTCCGTGCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCGCTGCCTGCCCCAATTGAGAAAACTATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCTCGAGAGCCTCAAGTGTACACCCTGCCTCCCTCTCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAAGTCTCCCTGACCTGTCTGGTCAAGGGATTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAAAGCAACGGACAGCCCGAGAACAACTACAAGACGACTCCGCCCGTGCTGGATTCCGACGGGAGCTTCTTCTTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGAAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCATGAGGCGCTGCACAACCACTACACTCAGAAGAGCTTGTCCCTGTCGCCCGGA 序列辨識編號：5 重鏈AA(有LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSYSS MS WVRQAPGKGLEWVSFITPSTGYT HYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRALTFDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：7 重鏈DNA(有LALA) GAAGTGCAACTGCTGGAGTCCGGTGGTGGTCTGGTACAGCCGGGTGGTTCTCTGCGTCTGAGTTGCGCGGCCAGTGGCTTTACCCTCAGTTATTCTTCTATGTCATGGGTGCGTCAGGCTCCGGGCAAAGGTCTGGAATGGGTTAGCTTTATTACTCCGTCTACTGGCTATACCCACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCTCGCGACAACAGCAAGAACACGCTGTACCTGCAGATGAACTCACTGCGTGCCGAAGATACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGACGGGCGCTGACGTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCTTGGTCACCGTCTCGAGTGCTAGCACTAAGGGCCCGTCGGTGTTCCCGCTGGCCCCATCGTCCAAGAGCACATCAGGGGGTACCGCCGCCCTGGGCTGCCTTGTGAAGGATTACTTTCCCGAGCCCGTCACAGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCATACTTTCCCGGCTGTGCTTCAGTCCTCTGGCCTGTACTCATTGTCCTCCGTGGTCACCGTCCCTTCGTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTATATCTGTAATGTCAACCATAAGCCCTCGAACACCAAGGTCGACAAGAAGGTCGAGCCGAAGTCGTGCGACAAGACTCACACTTGCCCGCCTTGCCCAGCCCCGGAAGCTGCCGGTGGTCCTTCGGTGTTCCTCTTCCCGCCCAAGCCGAAGGATACCCTGATGATCTCACGGACCCCCGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCGGAAGTGAAATTCAATTGGTACGTGGATGGAGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCACGGGAAGAACAGTACAACTCTACCTACCGCGTGGTGTCCGTGCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCGCTGCCTGCCCCAATTGAGAAAACTATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCTCGAGAGCCTCAAGTGTACACCCTGCCTCCCTCTCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAAGTCTCCCTGACCTGTCTGGTCAAGGGATTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAAAGCAACGGACAGCCCGAGAACAACTACAAGACGACTCCGCCCGTGCTGGATTCCGACGGGAGCTTCTTCTTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGAAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCATGAGGCGCTGCACAACCACTACACTCAGAAGAGCTTGTCCCTGTCGCCCGGA 序列辨識編號：8 可變異域AAEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSYSS MS WVRQAPGKGLEWVSFITPSTGYT HYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRALTFDY WGQGTLVTVSS 序列辨識編號：9 可變異域DNA GAAGTGCAACTGCTGGAGTCCGGTGGTGGTCTGGTACAGCCGGGTGGTTCTCTGCGTCTGAGTTGCGCGGCCAGTGGCTTTACCCTCAGTTATTCTTCTATGTCATGGGTGCGTCAGGCTCCGGGCAAAGGTCTGGAATGGGTTAGCTTTATTACTCCGTCTACTGGCTATACCCACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCTCGCGACAACAGCAAGAACACGCTGTACCTGCAGATGAACTCACTGCGTGCCGAAGATACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGACGGGCGCTGACGTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCTTGGTCACCGTCTCGAGT 序列辨識編號：10 CDR1 (AA) (IMGT) GFTLSYSS 序列辨識編號：13 CDR1 (AA) (Kabat) YSSMS 序列辨識編號：11 CDR2 (AA) (IMGT) ITPSTGYT 序列辨識編號：14 CDR2 (AA) Kabat) FITPSTGYTHYADSVKG 序列辨識編號：12 CDR3 (AA) (IMGT) ARRALTFDY 序列辨識編號：15 CDR3 (AA) (Kabat) RALTFDY FS28-024 mAb 及其 可變異域 的輕鏈之胺基酸及 cDNA 序列及 CDRs 之胺基酸序列 序列辨識編號：16 輕鏈AAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSY LA WYQQKPGQAPRLLIY GAS SRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQASSYPLT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 序列辨識編號：17 輕鏈DNA GAAATTGTGCTGACCCAGTCTCCGGGCACGTTATCTCTGAGCCCTGGTGAGCGCGCCACTCTGTCATGCCGGGCTTCTCAAAGTGTTAGCAGTAGCTACCTGGCGTGGTATCAGCAAAAACCGGGCCAGGCCCCGCGTCTGCTGATTTACGGTGCATCCAGCCGTGCCACCGGCATTCCAGATCGTTTTTCCGGTAGTGGTTCTGGGACGGACTTCACTCTGACAATCTCACGCCTGGAACCGGAGGATTTTGCGGTGTATTACTGCCAGCAAGCTTCTTCTTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACTGTGGCCGCTCCTAGCGTGTTCATTTTTCCGCCATCCGACGAGCAGCTCAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTCTGCCTGCTCAACAACTTCTACCCTCGCGAAGCTAAGGTCCAGTGGAAGGTCGACAATGCCCTGCAGTCCGGAAACTCGCAGGAAAGCGTGACTGAACAGGACTCCAAGGACTCCACCTATTCACTGTCCTCGACTCTGACCCTGAGCAAGGCGGATTACGAAAAGCACAAAGTGTACGCATGCGAAGTGACCCACCAGGGTCTTTCGTCCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGAGGAGAGTGT 序列辨識編號：18 可變異域AAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSY LA WYQQKPGQAPRLLIY GAS SRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQASSYPLT FGQGTKVEIK 序列辨識編號：19 可變異域DNA GAAATTGTGCTGACCCAGTCTCCGGGCACGTTATCTCTGAGCCCTGGTGAGCGCGCCACTCTGTCATGCCGGGCTTCTCAAAGTGTTAGCAGTAGCTACCTGGCGTGGTATCAGCAAAAACCGGGCCAGGCCCCGCGTCTGCTGATTTACGGTGCATCCAGCCGTGCCACCGGCATTCCAGATCGTTTTTCCGGTAGTGGTTCTGGGACGGACTTCACTCTGACAATCTCACGCCTGGAACCGGAGGATTTTGCGGTGTATTACTGCCAGCAAGCTTCTTCTTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA 序列辨識編號：20 CDR1 (AA) (IMGT) QSVSSSY 序列辨識編號：23 CDR1 (AA) (Kabat) RASQSVSSSYLA 序列辨識編號：21 CDR2 (AA) (IMGT) GAS 序列辨識編號：24 CDR2 (AA) (Kabat) GASSRAT 序列辨識編號：22 CDR3 (AA) (IMGT) QQASSYPLT 序列辨識編號：22 CDR3 (AA) (Kabat) QQASSYPLT FS28-024-051 mAb 及其 可變異域 的重鏈之胺基酸及 cDNA 序列及 CDRs 之胺基酸序列 序列辨識編號：26 重鏈AA(無LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSYSS MS WVRQAPGKGLEWVSFITPSTGYT HYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRALIFDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：27 重鏈DNA(無LALA) GAAGTGCAACTGCTGGAGTCCGGTGGTGGTCTGGTACAGCCGGGTGGTTCTCTGCGTCTGAGTTGCGCGGCCAGTGGCTTTACCCTCAGTTATTCTTCTATGTCATGGGTGCGTCAGGCTCCGGGCAAAGGTCTGGAATGGGTTAGCTTTATTACTCCGTCTACTGGCTATACCCACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCTCGCGACAACAGCAAGAACACGCTGTACCTGCAGATGAACTCACTGCGTGCCGAAGATACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGACGGGCGCTGATTTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGTGCTAGCACTAAGGGCCCGTCGGTGTTCCCGCTGGCCCCATCGTCCAAGAGCACATCAGGGGGTACCGCCGCCCTGGGCTGCCTTGTGAAGGATTACTTTCCCGAGCCCGTCACAGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCATACTTTCCCGGCTGTGCTTCAGTCCTCTGGCCTGTACTCATTGTCCTCCGTGGTCACCGTCCCTTCGTCCTCCCTGGGCACCCAGACCTATATCTGTAATGTCAACCATAAGCCCTCGAACACCAAGGTCGACAAGAAGGTCGAGCCGAAGTCGTGCGACAAGACTCACACTTGCCCGCCTTGCCCAGCCCCGGAACTGCTGGGTGGTCCTTCGGTGTTCCTCTTCCCGCCCAAGCCGAAGGATACCCTGATGATCTCACGGACCCCCGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCGGAAGTGAAATTCAATTGGTACGTGGATGGAGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCACGGGAAGAACAGTACAACTCTACCTACCGCGTGGTGTCCGTGCTCACTGTGCTGCACCAAGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCGCTGCCTGCCCCAATTGAGAAAACTATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCTCGAGAGCCTCAAGTGTACACCCTGCCTCCCTCTCGGGACGAGCTGACCAAGAACCAAGTCTCCCTGACCTGTCTGGTCAAGGGATTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAAAGCAACGGACAGCCCGAGAACAACTACAAGACGACTCCGCCCGTGCTGGATTCCGACGGGAGCTTCTTCTTGTACTCCAAGCTGACCGTCGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGAAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCATGAGGCGCTGCACAACCACTACACTCAGAAGAGCTTGTCCCTGTCGCCCGGA 序列辨識編號：28 重鏈AA(有LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLSYSS MS WVRQAPGKGLEWVSFITPSTGYT HYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRALIFDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：29 重鏈DNA(有LALA) 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的重及輕鏈之胺基酸序列 序列辨識編號：62 重鏈AA(有LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTTSA MS WVRQAPGKGLEWVSRINPYEGET NYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGWSIATYYKSAMDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：195 輕鏈AAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSY LA WYQQKPGQAPRLLIY GAS SRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQSSYSAPVT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECFS28-256 mAb 及其 可變異域 的重鏈之胺基酸及 cDNA 序列及 CDRs 之胺基酸序列 序列辨識編號：65 重鏈AA(無LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTNTY MS WVRQAPGKGLEWVSNISPTYSTT NYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYNSYQGGLDY WGQGTLVTVSS 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序列辨識編號：180 可變異域AAEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTHTY MS WVRQAPGKGLEWVSAISPTYSTT NYADSVKG RFTISRDNNKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYNAYHAALDY WGQGTLVTVSS 序列辨識編號：181 可變異域DNA GAAGTGCAACTGCTGGAGTCCGGTGGTGGTCTGGTACAGCCGGGTGGTTCTCTGCGTCTGAGTTGCGCGGCCAGTGGCTTTACCTTCACTCATACTTATATGAGCTGGGTGCGTCAGGCTCCGGGCAAAGGTCTGGAATGGGTTAGCGCGATTTCTCCGACTTATAGCACTACCAACTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCTCGCGACAACAACAAGAACACGCTGTACCTGCAGATGAACTCACTGCGTGCCGAAGATACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGATACAACGCGTATCATGCTGCTCTGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 序列辨識編號：98 CDR1 (AA) (IMGT) GFTFTHTY 序列辨識編號：97 CDR1 (AA) (Kabat) HTYMS 序列辨識編號：73 CDR2 (AA) (IMGT) ISPTYSTT 序列辨識編號：182 CDR2 (AA) Kabat) AIS PTYSTTNYADSVKG 序列辨識編號：99 CDR3 (AA) (IMGT) ARYNAYHAALDY 序列辨識編號：100 CDR3 (AA) (Kabat) YNAYHAALDY FS28-256-271 mAb 及其 可變異域 的輕鏈之胺基酸及 cDNA 序列及 CDRs 之胺基酸序列 序列辨識編號：95 輕鏈AAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSY LA WYQQKPGQAPRLLIY GAS SRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQTVPYPYT FGQGTKVEIK 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輕鏈AAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQPFPFSFTFGQGTKVEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECFS22m-063-AA/FS28m-228-010 mAb2 的重及輕鏈之胺基酸序列 序列辨識編號：196 重鏈AA(有LALA) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYFMVWVRQAPGKGLEWVSMISPKSSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYHISPRFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEPYWSYVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVMNYRWELGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：197 輕鏈AA EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQPFPFSFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECFS22m-063-AA/HelD1.3 mAb² ( 有 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EVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFSDYWMNWVRQSPEKGLEWVAQIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTGSYYGMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDEPYWSYVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVMNYRWELGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 序列辨識編號：194 輕鏈AA DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLRWYLQKPGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECG1-AA/HelD1.3 mAb ( 有 LALA) 的重及輕鏈之胺基酸序列 序列辨識編號：165 重鏈AA(有LALA)QVQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGSTFSGYGVNWVRQPPGRGLEWIGMIWGDGNTDYNSALKSRVTMLVDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARERDYRLDYWGQGSLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AA 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DAEQKACPPGKEPYKVDEDLIFYQNWELEACVDGTMLARQMDLVNEIPFTYEQLSIFKHKLDKTYPQGYPESLIQQLGHFFRYVSPEDIHQWNVTSPDTVKTLLKVSKGQKMNAQAIALVACYLRGGGQLDEDMVKALGDIPLSYLCDFSPQDLHSVPSSVMWLVGPQDLDKCSQRHLGLLYQKACSAFQNVSGLEYFEKIKTFLGGASVKDLRALSQHNVSMDIATFKRLQVDSLVGLSVAEVQKLLGPNIVDLKTEEDKSPVRDWLFRQHQKDLDRLGLGLQGGIPNGYLVLDFNVREAFS野生型 CH3 域的胺基酸序列 序列辨識編號：172 GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK含 LALA 突變的 CH2 域的胺基酸序列 (LALA突變呈粗體及劃底線) 序列辨識編號：173 APE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK含 LALA-PA 突變的 CH2 域的胺基酸序列 (LALA-PA突變呈粗體及劃底線) 序列辨識編號：174 APE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL A APIEKTISKAKFcab FS22-172-003 CH3 域結構環序列的胺基酸序列 FS22-172-003第一序列 – PYIIPPY (序列辨識編號：198) FS22-172-003第二序列– GADRWLE (序列辨識編號：199)FS22-172-003-AA/FS28-256-271 的輕鏈之胺基酸及 cDNA 序列序列辨識編號：200 輕鏈AAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSY LA WYQQKPGQAPRLLIY GAS SRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQTVPYPYT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 序列辨識編號：201 重鏈AA(有LALA)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTHTY MS WVRQAPGKGLEWVSAISPTYSTT NYADSVKG RFTISRDNNKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYNAYHAALDY WGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV EPKSCDKTHTCPPCP APEAA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSRDELPYIIPPY NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVGADRWLE GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG參考資料

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圖 1 顯示抗MSLN mAbs與NCI-H226細胞的結合作用。抗人類MSLN mAbs FS28-024、FS28-026、FS28-091、FS28-185及FS28-256(全部都呈IgG1 LALA格式)顯示出與NCI-H226細胞之劑量依賴式結合作用。FS28-024、FS28-026及FS28-091顯示與細胞表面的MSLN之高親和力結合及低的納摩爾(nanomolar)EC₅₀ 值，與陽性對照抗MSLN mAb SS1類似。與FS28-024、FS28-026及FS28-091相比，mAbs FS28-185及FS28-256顯示與細胞表面的MSLN結合較弱且EC₅₀ 值超過30 nM以及E_最大值較低。

圖 2 顯示抗MSLN mAb²的ADCC活性。測試呈hIgG1 LALA格式(無效應子功能)及效應子勝任的主幹hIgG1之抗人類MSLN mAb² FS28-024-052及FS28-256-271，以及陽性對照抗體SS1。FS28-024-052於測試抗體中有最高的ADCC活性，且FS28-256-271有與對照抗體相當的ADCC活性。正如所料，在所有情况下，導入LALA突變至IgG1主幹完全廢除了任何的ADCC活性。

圖 3 顯示於CT26.G10同基因腫瘤模式中用下列來治療之個別腫瘤體積測量：(A )G1-AA/HelD1.3(人類IgG1對照)、(B )FS22m-063-AA/HelD1.3(呈mAb² 格式的抗小鼠CD137 Fcab)、(C )FS22m-063-AA/HelD1.3及G1-AA/FS28m-228-010之組合(抗小鼠CD137 Fcab加上抗小鼠MSLN Fab)、(D )FS22m-063-AA/FS28m-228-010(抗小鼠CD137/MSLN mAb² ) (E )FS22m-063-AA/4420(呈mAb² 格式的抗小鼠CD137 Fcab)、及(F )G1-AA/FS28m-228-010(抗小鼠MSLN Fab)，。FS22m-063-AA/FS28m-228-010與同型對照及其他治療組相比之下，顯示出腫瘤生長降低。

圖 4 顯示CT26.G10同基因腫瘤模式之卡本麥爾(Kaplan Meier)存活曲線，其係用G1-AA/HelD1.3(IgG對照)、FS22m-063-AA/HelD1.3(呈mAb² 格式的抗小鼠CD137 Fcab)、FS22m-063-AA/4420(呈mAb² 格式的抗小鼠CD137 Fcab)、G1-AA/FS28m-228-010(抗小鼠MSLN Fab)、FS22m-063-AA/HelD1.3及G1-AA/FS28m-228-010之組合(抗小鼠CD137 Fcab加上抗小鼠MSLN Fab)、及FS22m-063-AA/FS28m-228-010(抗小鼠CD137/MSLN mAb² )來治療。結果顯示FS22m-063-AA/FS28m-228-010治療與同型對照治療的小鼠或其他治療組相比之下，導致明顯改良的存活。

(無)

Claims

一種會與間皮素(mesothelin，MSLN)結合的抗體分子，其中該抗體分子係一人類IgG1分子，且其中該抗體分子之抗原結合位址包含下列抗體之VH域及VL域：(i)抗體FS28-256-271之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：180及56內；(ii)抗體FS28-024-052之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：39及18內；(iii)抗體FS28-256-021之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：109及93內；(iv)抗體FS28-256-012之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：109及79內；(v)抗體FS28-256-023之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：121及93內；(vi)抗體FS28-256-024之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：109及53內；(vii)抗體FS28-256-026之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：121及53內；(viii)抗體FS28-256-027之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：109及56內；(ix)抗體FS28-256之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：69及79內；(x)抗體FS28-024-051之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：30及18內；(xi)抗體FS28-024-053之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：49及18內；或(xii)抗體FS28-024之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：8及18內。
如請求項1之抗體分子，其中該抗體分子之該抗原結合位址包含抗體FS28-256-271之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：180及56內。
如請求項2之抗體分子，其中該抗體分子包含分別列於序列辨識編號：178及95內的重鏈及輕鏈。
如請求項3之抗體分子，其中該重鏈序列包含一CH3域，且其中該CH3域包含離胺酸殘基(K)於最接近該CH3域序列之C端處。
如請求項1之抗體分子，其中該抗體分子之該抗原結合位址包含抗體FS28-024-052之VH域及VL域，其分別列於序列辨識編號：39及18內。
如請求項5之抗體分子，其中該抗體分子包含分別列於序列辨識編號：37及16內的重鏈及輕鏈。
如請求項6之抗體分子，其中該重鏈序列包含一CH3域，且其中該CH3域包含離胺酸殘基(K)於最接近該CH3域序列之C端處。
如請求項1之抗體分子，其中該抗體分子包含一重鏈序列，該重鏈序列包含一CH3域，且其中該CH3域包含離胺酸殘基(K)於最接近該CH3域序列之C端處。
如請求項1之抗體分子，其中該抗體分子為一多專一性抗體分子且包含一會與一第二抗原結合的第二抗原結合位址。
如請求項9之抗體分子，其中該第二抗原結合位址係座落於該抗體分子的一恆定域內。
如請求項10之抗體分子，其中該恆定域為一CH3域。
如請求項9之抗體分子，其中該第二抗原結合位址會與一免疫細胞抗原結合。
如請求項12之抗體分子，其中該免疫細胞抗原為腫瘤壞死因子受體超家族(tumour necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)之一成員。
如請求項13之抗體分子，其中該TNFRSF之成員為CD137。
如請求項10至14中任一項之抗體分子，其中該第二抗原結合位址包含一第一序列、一第二序列及/或一第三序列，其中該第一序列、第二序列及第三序列係分別座落於該恆定域的AB結構環、CD結構環及EF結構環內。
如請求項12至14中任一項之抗體分子，其中該抗體分子於MSLN存在下能活化一免疫細胞。
如請求項16之抗體分子，其中該免疫細胞為一T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞、自然殺手 T(NKT)細胞或樹突細胞(DC)。
如請求項1及9至14中任一項之抗體分子，其中(i)該抗體分子已被修飾以降低或廢除該抗體分子之CH2域與一或多個Fcγ受體的結合；及/或(ii)該抗體分子不會與一或多個Fcγ受體結合。
一種複合物(conjugate)，其包含如請求項1至18中任一項之抗體分子及一生物活性分子。
一種核酸分子，其編碼如請求項1至18中任一項之抗體分子。
一種複數個核酸分子，其編碼如請求項1至18中任一項之抗體分子。
一種載體，其包含如請求項20或21之核酸分子或複數個核酸分子。
一種複數個載體，其包含如請求項20或21之核酸分子或複數個核酸分子。
一種重組宿主細胞，其包含如請求項20或21之核酸分子或複數個核酸分子或如請求項22或23之載體或複數個載體。
一種生產如請求項1至18中任一項之抗體分子之方法，其包含於用於生產該抗體分子的條件下培養如請求項24之重組宿主細胞。
如請求項25之方法，其進一步包含單離及/或純化該抗體分子。
一種藥學組成物，其包含如請求項1至18中任一項之抗體分子或如請求項19之複合物及一藥學上可接受的賦形劑。
一種如請求項1至18中任一項之抗體分子或如請求項19之複合物於製備藥物的用途，該藥物是用於治療一個體中之癌症。