TWI840360B - 密封於玻璃容器之凍結乾燥的製劑、套組、製造凍結乾燥製劑的方法、防止或減低凍結乾燥製劑的玻璃容器成霧的方法、及容器內面經過硫酸銨處理或ｖｉｓｔ處理之玻璃容器 - Google Patents
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Abstract
本發明在提供一種製劑，此製劑密封於玻璃容器，而含有治療藥劑及界面活性劑之凍結乾燥製劑，其特徵為此玻璃容器之內面經過硫處理或VIST處理。
Description
本發明為關於抑制凍結乾燥製劑用玻璃容器成霧(Fogging)的技術。
醫藥製劑中，許多藥劑組合物在使用上是以液體形態存在。惟通常液體製劑須要儲存在低溫下，而且醫藥品中亦有在液體形態下在儲存中會劣化者。為克服此些問題，可行的做法之一是將該藥劑組合物凍結乾燥。亦即藥劑組合物以乾燥形態運輸及儲存，然後再於使用前再次溶解。
特別是在活性藥劑為蛋白質之情況，凍結乾燥步驟本身，即易導致藥劑組合物性質劣化。為防止藥劑組合物的活性降低，在藥劑組合物中亦會再加入一些種類的糖等凍結保護劑，一般是在藥劑組合物中添加界面活性劑。
但已知含有界面活性劑的液體組合物，會有裝填後由小瓶(vial)內壁之液面附著在上面之部份的情形，而在直接進行凍結乾燥時，即會有液體組合物之成分附著而殘留在廣大範圍的小瓶內壁上，使小瓶帶有「成霧」的外觀之虞慮(專利文獻1)。亦即小瓶內面的「成霧」區域，顯示為凍結乾燥前藥液向上擴張而超過裝填線，繼之小瓶在經過其後的凍結乾燥步驟時，藥劑組合物經過乾燥，而在小瓶的內面殘留白色的殘渣。此種殘渣不只視為是外形上的缺點，在小瓶以目視或自動裝置品質檢查上亦有造成影響之虞慮。而且，小瓶
外觀上的不良亦可能使患者或醫師認為有問題。
[先前技術文獻]
專利文獻
[專利文獻1]日本專利特表2012-520098號公報
本案發明人等，針對抑制在製造含有界面活性劑之藥劑組合物的凍結乾燥製劑時，在凍結乾燥前將藥液裝填在小瓶等玻璃容器中之後，經過凍結乾燥會在容器內面產生之「成霧(Fogging)」的方法加以檢討。在過程中，發現如特表2012-520098號公報所揭示，在玻璃容器內面塗布矽氧烷的方法中，凍結乾燥時凝塊之產生，會擴大收縮的程度，使容器內壁與凝塊之間產生空隙，因此凝塊容易移動的問題。在凝塊容易移動時，在運輸之間等會有物理衝擊使凝塊發生崩解，導致品質降低的虞慮。例如，由於凝塊崩解會使小瓶內壁附著粉末，因此使辨識變差，而有影響品質檢查的可能。即使此種凝塊崩解只被視為是外形上的缺點，小瓶不良的外觀亦有為患者或醫師認為有問題而難以接受之虞慮。
因此，本發明係提供防止玻璃容器內面成霧，而且可形成良好的凝塊之凍結乾燥製劑及其製造方法。
本案發明人等經過刻意研究之結果，發現藉由在凍結乾燥製劑的玻璃容器之壁面(內面)加以硫處理或VIST處理，可以抑制凍結乾燥時藥液在玻璃容器壁面上擴張，因此防止凍結乾燥後在玻璃容器壁面上的「成霧」，而
且凍結乾燥後亦可形成良好的凝塊，經過再三研究之後完成本發明。
亦即，本發明提供以下之〔1〕至〔15〕。
〔1〕一種製劑，其係密封在玻璃容器，並含有治療藥劑及界面活性劑之凍結乾燥製劑，且此玻璃容器的內面經過硫處理或VIST處理。
〔2〕如〔1〕所述之製劑，其中治療藥劑為蛋白質。
〔3〕如〔2〕所述之製劑，其中蛋白質為抗體。
〔4〕如〔1〕至〔3〕之任一項中所述之製劑，其用於以使再溶解溶液中之前述治療劑的濃度為0.01至300mg/mL之方式再溶解於溶劑中。
〔5〕如〔1〕至〔4〕之任一項中所述之製劑，其中界面活性劑為非離子型界面活性劑。
〔6〕如〔5〕中所述之製劑，其中非離子型界面活性劑為，聚氧乙烯山梨醇酐脂酸酯、或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。
〔7〕如〔5〕或〔6〕中所述之製劑，其用於以使再溶解溶液中之前述非離子型界面活性劑的濃度為0.001至1%(w/v)之方式再溶解於溶劑中。
〔8〕如〔1〕至〔7〕之任一項中所述之製劑，其被中再溶解液以使再溶解液為包含：0.01至300mg/mL之治療藥劑；0至100mM之緩衝劑；0.001至1%(w/v)之界面活性劑；以及1至500mM之安定劑及/或5至500mM之滲透性調節劑之方式再溶解。
〔9〕如〔1〕至〔7〕之任一項中所述之製劑，其中凍結乾燥前溶液包含：0.01至300mg/mL之治療藥劑；
0至100mM之緩衝劑；0.001至1%(w/v)之界面活性劑；以及1至500mM之安定劑及/或5至500mM之滲透性調節劑。
〔10〕如〔1〕至〔9〕之任一項中所述之製劑，其中玻璃容器為，小瓶或預充式注射器。
〔11〕一種套組，其係包含如〔1〕至〔10〕之任一項中所述之製劑、及用以用於再溶解的溶劑。
〔12〕一種套組，其係包含如〔1〕至〔10〕之任一項中所述之製劑、及用以於溶劑中再溶解的說明書及/或附件。
〔13〕一種方法，其係製造凍結乾燥製劑的方法，包括：(a)提供容器內面經過硫處理或VIST處理的玻璃容器；(b)在前述玻璃容器中導入含有治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥前溶液；以及(c)進行凍結乾燥。
〔14〕一種方法，其係用以防止或減低凍結乾燥製劑在玻璃容器成霧的方法，其中包括：(a)提供容器內面經過硫處理或VIST處理的玻璃容器；(b)在前述玻璃容器中導入含有治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥前溶液；以及(c)進行凍結乾燥。
〔15〕一種容器內面經過硫處理或VIST處理之玻璃容器，用以防止或減低製造凍結乾燥製劑時凍結乾燥中玻璃之成霧的用途。
本發明可以防止凍結乾燥時由於藥液在玻璃容器壁面擴張而凍結乾燥後在玻璃容器內面之成霧、同時防止凝塊崩解，而提供具有高品質及良好外觀的凍結乾燥製劑。
[第1圖]第1圖所示，係在表面經過硫處理或VIST處理的小瓶中，凍結乾燥後並不產生成霧。
[第2圖]第2圖所示，係在表面經過硫處理或VIST處理的小瓶中可以抑制凝塊收縮。
[第3圖]第3圖所示，係在未處理之小瓶及硫處理之小瓶中密封各種藥液時凍結乾燥品之成霧度數。樣品名稱，係表示[藥品有效成分(API)ID]-[濃度]-[小瓶尺寸]。
[第4圖]第4圖所示，係表示在未處理之10mL小瓶及各種表面處理之10mL小瓶中密封抗體藥液的凍結乾燥品之成霧度數。樣品名稱，係表示[藥品有效成分(API)ID]-[濃度]-[小瓶尺寸]。
發明之實施形態
本發明所提供之製劑，係密封在玻璃容器中，而包含治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥製劑，且此玻璃容器之內面經過硫處理或VIST處理。本發明之凍結乾燥製劑，可藉由抑制凍結乾燥時藥液在玻璃容器壁面擴張而抑制玻璃容器內面成霧，而且可形成良好之凝塊。
本發明中玻璃容器內面的「成霧」，係指藥液中的藥劑組合物之
殘渣由凍結乾燥製劑凝塊之接觸點最上端的上方附著在玻璃容器內壁之狀態。殘渣之附著，通常，可以目視加以確認。玻璃容器內面之成霧，應該為裝填在玻璃容器中的液體形態之藥劑組合物在內壁向上擴張，由於在該狀態下加以凍結乾燥所產生。抑制成霧，係指與使用硫處理前或VIST處理前的玻璃容器之情況比較，成霧度數(Fogging score)減低。成霧度數，可以二個參數(評量項目)，亦即成霧之面積(Area)與成霧之高度(Height)，的評量值相乘計算。
成霧度數=成霧之面積分數(1)×成霧之高度分數(2)
(1)成霧之面積(Area)，係由玻璃容器內凍結乾燥凝塊接觸點最上端至藥液中藥劑組合物之殘渣可能附著的上端(小瓶的情形通常為橡膠瓶塞封蓋處)之壁面，通常指藥液中藥劑組合物之殘渣附著部分的面積。以凍結乾燥凝塊接觸點最上端至藥液中藥劑組合物之殘渣可能附著的上端為止的壁面之面積為100%，計算成霧之面積的比例(%)，再依照以下之基準記錄評量值。
(i)在成霧之面積為0%之情形時，成霧之面積的評量值為『0』。
(ii)在成霧之面積比0%為大而在5%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『1』。
(iii)在成霧之面積比5%為大而在25%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『2』。
(iv)在成霧之面積比25%為大而在50%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『3』。
(v)在成霧之面積比50%為大而在75%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『4』。
(vi)在成霧之面積比75%為大而在100%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『5』。
(2)成霧之高度(Hight)，指由玻璃容器內壁凍結乾燥凝塊接觸點最上端
至附著藥液中藥劑組合物之殘渣的最高(最長)點為止之高度(距離)。以凍結乾燥凝塊接觸點最上端至藥液中藥劑組合物之殘渣可能附著的上端(小瓶的情形通常為橡膠瓶塞封蓋處)為止之高度為100%，計算成霧之高度的比例(%)，再依照以下之基準記錄評量值。
(i)在無法確定成霧之情形時，成霧之高度的評量值為『0』。
(ii)在成霧之高度比0%為大而在5%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『1』。
(iii)在成霧之高度比5%為大而在25%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『2』。
(iv)在成霧之高度比25%為大而在50%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『3』。
(v)在成霧之高度比50%為大而在75%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『4』。
(vi)在成霧之高度比75%為大而在100%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『5』。
又，在成霧度數『未達2』之情形時，則判斷為無法確定有成霧(Fogging)。本發明實施形態之一中，本發明之凍結乾燥製劑，成霧度數可以為：未達2、未達1.5、未達1、未達0.5或為0。
本發明中，玻璃容器只要為適於裝填液體形態之藥劑組合物以凍結乾燥的材料及形狀即可，並無特別之限定。玻璃容器的材料，可例舉：硼矽酸玻璃或鈉鈣玻璃，而以硼矽酸玻璃為佳。具體之例，可舉依照：日本藥典(一般試驗法容器‧包裝材料試驗法注射劑用玻璃容器試驗法(3)鹼溶出試驗(i)第1法)、歐洲藥典(3.2.1 GLASS CONTAINERS FOR PHARMACEUTICAL USE)及美國藥典(660.CONTAINERS)之材質，但並不限定於此。玻璃容器
之形狀，可例舉：小瓶、預充式注射器及卡式注射劑。預充式注射器，為使凍結乾燥製劑之溶解簡便，亦可為雙室預充式注射器。卡式注射劑之形狀並無特別之限定，可例舉：單室、雙室之形狀等，而且適於自己注射之形狀更佳。
本發明中，硫處理指通常目的在於抑制鹼成分由玻璃溶出之化學處理，為玻璃表面之可溶離成分在高溫下與例如：硫酸銨水溶液之硫化合物反應，以水溶性成分去除之操作。可以如：先將硫酸銨水溶液添加在容器中，再藉由加熱為550至650℃，將玻璃容器之內面硫處理。
本發明中經過硫處理之玻璃容器，亦可為商品，例如由：村瀨玻璃公司、塩谷玻璃公司等所提供者。
本發明中，VIST處理為由大和特殊玻璃公司所開發，使玻璃容器之鹼溶出降低的處理，操作係在玻璃容器之內表面，使用：水、酸之水溶液、界面活性劑水溶液、或添加界面活性劑的酸之水溶液清洗。酸可使用：甲酸、乙酸、草酸、苯二甲酸、檸檬酸等有機酸；及鹽酸、硫酸、硝酸等無機酸，而以使用檸檬酸為佳。又界面活性劑，並無特別之限定，可使用之例如：非離子系界面活性劑。VIST處理可以一般已知之方法操作，該情形時可參考WO 2009/116300。
本發明中經過VIST處理之玻璃容器，亦可為商品，例如由：大和特殊玻璃公司所提供者。
玻璃表面之改質處理，已知可在玻璃容器上塗布二甲基矽氧烷，再於高溫中燒結，進行矽氧烷處理。然而，經過矽氧烷處理的玻璃容器，卻易發生凍結乾燥製劑凝塊收縮，因此凝塊容易在玻璃容器中移動、在運輸等之中發生凝塊破碎。相對地經過硫處理或VIST處理的玻璃容器，不易發生凍結乾燥製劑的凝塊收縮，因此不會產生此種問題。特別是經過硫處理的玻璃容器，凝塊收縮的抑制效果高。因此，本發明之較佳樣態，可使用內面經過硫處理的玻
璃容器。同時，對玻璃容器之硫處理，與矽氧烷處理比較亦有可以低廉地處理之優點。
其中之凝塊，係指在凍結乾燥前溶液裝填於玻璃容器之後再凍結乾燥的狀態。
其中發生凝塊之收縮，係指凝塊在玻璃容器之內面成為不固定的狀態。此種狀態，藉由目視搖動玻璃容器(例如倒轉玻璃容器)時凝塊在玻璃容器內移動與否，即可容易地加以確認。
本發明中玻璃容器內之表面處理可在內面整面操作，亦可在部分操作。本發明較佳之樣態，可使用內面整面經過表面處理之玻璃容器。本發明樣態之一，亦可使用自凍結乾燥後凝塊之接觸點最上端開始的上方之容器內面施以表面處理的玻璃容器。
本發明之凍結乾燥製劑，藉由包括：(a)提供容器內面經過硫處理或VIST處理的玻璃容器；(b)在前述玻璃容器中裝填含有治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥前溶液；以及(c)進行凍結乾燥
的方法，藉由將液體形態之藥劑組合物(即含有治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥前溶液)凍結乾燥而被製造。因此，包括上述步驟的凍結乾燥製劑之製造方法、及為防止或減低包括上述步驟的凍結乾燥製劑之玻璃容器成霧的方法，亦包含於本發明中。本發明之此種方法，可藉由抑制凍結乾燥前溶液在玻璃容器壁面向上擴張，而防止或減低凍結乾燥後玻璃容器內面成霧，同時在凍結乾燥後可形成良好的凝塊。
凍結乾燥，可以製劑範疇一般使用的條件操作。凍結乾燥，通常以3步驟，即：凍結、一次乾燥及二次乾燥操作。
在凍結步驟中，液體形態的藥劑組合物，通常冷卻至未達共融點
之溫度。凍結乾燥前溶液，通常以：大氣壓下、-10℃至-80℃(例如-20℃至-60℃)冷卻，再加以凍結。
在一次乾燥步驟中，為使溶劑昇華，可將壓力降低同時提高溫度。溫度，可以在-40℃至50℃(例如在-30℃至40℃)。壓力，可以在3Pa至80Pa(例如在5Pa至60Pa)。一次乾燥步驟，通常操作至去除溶劑之至少約90%為止。
在二次乾燥步驟中，再藉由提高溫度，去除更多的溶劑。溫度，可以在10℃至50℃(例如在20℃至40℃)。壓力，可以在3Pa至40Pa(例如在5Pa至30Pa)。二次乾燥步驟完成時，凍結乾燥物的水分含量，通常最高約5%。
凍結步驟之前，亦可再包括降低溫度至例如2℃至10℃的預冷步驟。
本發明之凍結乾燥製劑，含有至少一種治療藥劑。可予以凍結乾燥之任意之治療藥劑均適用於本發明。治療藥劑，包括：蛋白質、胜肽、或核酸。
凍結乾燥前溶液中治療藥劑的濃度，係視該治療藥劑之種類、其用途等而定。治療藥劑之濃度，可在例如0.01至300mg/mL之範圍、0.01至250mg/mL之範圍、0.01至200mg/mL之範圍。
凍結乾燥時容器成霧的問題，在凍結乾燥前溶液為界面活性作用強的溶液時，即易於發生。或者，凍結乾燥時容器成霧的問題，在凍結乾燥前溶液為含有高濃度蛋白質之溶液等之時，亦易於發生。因此，本發明較佳之實施樣態，適於使用在蛋白質溶液製劑，特別是皮下注射用等高濃度之蛋白質溶液製劑上。例如：藉由將蛋白質溶液製劑裝填於經過硫處理或VIST處理的玻璃容器後予以凍結乾燥，即可獲得本發明之凍結乾燥製劑。
本發明中，蛋白質溶液製劑，為有效成分包括生理活性蛋白質之溶液製劑。在凍結乾燥前溶液為蛋白質溶液製劑之情形時，此蛋白質溶液製劑中蛋白質的濃度，可以為例如：0.01mg/mL以上、1mg/mL以上、10mg/mL以上、
50mg/mL以上、80mg/mL以上、100mg/mL以上、120mg/mL以上、150mg/mL以上，且可為：未達300mg/mL、未達250mg/mL、未達200mg/mL。本發明實施樣態之一，凍結乾燥前溶液中的蛋白質之濃度，可為0.01mg/mL至300mg/mL，例如為：1至300mg/mL、50至300mg/mL等。
生理活性蛋白質以抗體為佳。特別是本發明較佳之實施樣態中，適於使用於含有抗體之含抗體溶液製劑。因此，本發明之較佳實施樣態中，治療藥劑為蛋白質，為抗體更佳。又，在更佳之實施樣態中，本發明中之凍結乾燥前溶液為蛋白質溶液製劑或含抗體溶液製劑，為含有高濃度蛋白質之蛋白質溶液製劑或含有抗體之含抗體溶液製劑又更佳。
本發明中，含抗體溶液製劑，抗體的濃度以50mg/mL以上為佳，80mg/mL以上更佳，100mg/mL以上又更佳，120mg/mL以上再更佳，150mg/mL以上又再更佳。
又，含抗體溶液製劑中抗體濃度的上限，由製造之觀點言之，一般以300mg/mL為佳，250mg/mL更佳，200mg/mL又更佳。因此，抗體溶液的抗體濃度以50至300mg/mL為佳，100至300mg/mL更佳，120至250mg/mL又更佳，150至200mg/mL再更佳。
本發明中所使用之抗體，只要可與所欲之抗原結合即可並無特別之限定，可為多株抗體亦可為單株抗體，惟在可以安定地生產均質之抗體的觀點上以單株抗體較佳。
本發明中所使用之單株抗體，不只包括來自：人類、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、綿羊、駱駝、猴子等動物之單株抗體，亦包括：雜合抗體、人類化抗體(humanized antibody)、bispecific抗體(雙特異性抗體)等人為變異之基因重組型抗體。同時，亦包括為改善血中滯留性及體內動態之目的而改變抗體分子的性質(具體言之，等電點(pI)之改變、Fc受體之親和性之改變等)，
而人為地變異抗體的可變定域及/或恆定定域等之基因重組型抗體。
又，本發明中所使用之抗體的免疫球蛋白類別並無特別之限定，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等之任意之IgG、IgA、IgD、IgE、IgM等類別均可，而以IgG及IgM較佳。
又本發明中所使用之抗體，不只為含有恆定定域及可變定域的抗體(whole之抗體)，亦包括：Fv、Fab、F(ab)2等之抗體片段、及抗體的可變定域由胜肽連接部等連接基所連結之1價或2價以上的單鏈Fv(scFv、sc(Fv)2)及scFv雙體等之Diabody等低分子化的抗體等，而以whole之抗體較佳。
上述本發明中使用之抗體，可以本發明領域業者一般所知之方法製作。產生單株抗體的融合瘤細胞，基本上可使用一般已知之技術，再如下製作。亦即，使用所欲之抗原及表現所欲之抗原的細胞為致敏抗原，以此依照通常的免疫方法予以免疫，再將獲得之免疫細胞以通常的細胞融合法與一般已知之母細胞融合，再以通常之篩選法，篩選單株抗體之抗體產生細胞(融合瘤細胞)進行製作。融合瘤細胞之製作，可依照如Milstein等人之方法(Kohler G.and Milstein,C.,Methods Enzymol.(1981)73：3-46)等操作。在抗原之致免疫性低之情況，亦可與白蛋白等具有致免疫性的巨大分子結合，再進行免疫。
同時，亦可使用以融合瘤細胞選殖抗體基因，再嵌入適當之載體，以此導入宿主，利用基因重組技術產生基因重組型之抗體(可參考如：Carl,A.K.Borrebaeck,James,W.Larrick,THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES,Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD,1990)。具體地，即由融合瘤細胞之mRNA以反轉錄酶合成抗體可變定域(V定域)之cDNA。在獲得目的之抗體V定域的編碼DNA後，再以此與所欲之抗體恆定定域(C定域)的編碼DNA連結，再嵌入表現載體。或者，亦可將抗體之V定域的編碼DNA，嵌入含有抗體C定域DNA之表現載體。表現調控區域，係
嵌入表現載體上以可在例如促進區域(enhancer)、啟動區域(promoter)之調控下表現。其次，再以表現載體轉形至宿主細胞，以表現抗體。
本發明，為降低對人類的異種抗原性(xenoantigenicity)等之目的，亦可使用人為變異之基因重組型抗體，例如：雜合(Chimeric)抗體、人類化(Humanized)抗體等。此些變異之抗體，可以已知之方法製造。雜合抗體，係以例如小鼠的人類以外之哺乳動物的抗體之重鏈、輕鏈的可變定域，與人類抗體之重鏈、輕鏈的恆定定域組成之抗體，可以小鼠抗體之可變定域的編碼DNA與人類抗體之恆定定域的編碼DNA連結，再以此嵌入表現載體後導入宿主生產而獲得。
人類化抗體，亦稱為重構(reshaped)人類抗體，係以例如小鼠之人類以外之哺乳動物之抗體的互補決定區域(CDR；complementarily determining region)，移接在人類抗體之互補決定區域上，其一般之基因重組操作法亦為已知。具體地，即以小鼠抗體之CDR與人類抗體之骨架序列區域(frameworkregion；FR)連結而設計的DNA序列，再以末端處含有重疊部分製作成之數個寡核苷酸以PCR法合成。然後以獲得之DNA與人類抗體恆定定域之編碼DNA連結，其次再嵌入表現載體中，以此導入宿主生產而獲得(參考歐洲專利申請公告編號EP 239400、WO 96/02576)。經由CDR連結之人類抗體的FR，可選擇互補決定區域可形成良好的抗原結合表位者，視其須要，亦可取代抗體可變定域的骨架序列區域之胺基酸，以使重構人類抗體之互補決定區域可形成適宜的抗原結合部位(Sato,K.et al.,Cancer Res.(1993)53,851-856)。
為改善抗體之活性、性質、藥物動力學、安全性等而取代抗體的胺基酸之技術，已知之例如以下所述之技術，本發明中所使用之抗體，亦包括實施此種胺基酸取代(包括刪除及加入)之抗體。
在IgG抗體之可變定域施以胺基酸取代的技術，由人類化
(Tsurushita N.,Hinton PR.,Kumar S.,Design of humanized antibodies：from anti-Tac to Zenapax.,Methods,2005 May；36(1)：69-83.)開始，已有：為增強結合活性而取代互補性決定區域(CDR)的胺基酸之affinity maturation(Rajpal A.,Beyaz N.,Haber L.,Cappuccilli G.,Yee H.,Bhatt PR,Takeuchi T.,Lerner RA,Crea R.,A general method for greatly improving the affinity of antibodies by using combinatorial libraries.,Proc Natl Acad Sci U S A,2005 Jun 14；102(24)：8466-71)、為提高物理化學安定性而取代骨架序列區域(FR)的胺基酸(Ewert S.,Honegger A.,Pluckthun A.,Stability improvement of antibodies for extracellular and intracellular applications：CDR grafting to stable frameworks and structure-based framework engineering.,Methods,2004 Oct；34(2)：184-99.Review)之報告。又，IgG抗體的Fc區域實施胺基酸取代之技術，已知有增強：抗體需求性細胞損傷活性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC活性)及補體需求性細胞損傷活性(complement-dependent cytotoxicity,CDC活性)之技術(Kim SJ,Park Y.,Hong HJ,Antibody engineering for the development of therapeutic antibodies.,Mol Cells,2005 Aug 31；20(1)：17-29.Review)。同時，亦有取代Fc之胺基酸的技術之報告，不只可增強此種效應細胞的機能，亦可提高抗體在血液中的半衰期(Hinton PR,Xiong JM,Johlfs MG,Tang MT,Keller S.,Tsurushita N.,An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life.,J Immunol.,2006 Jan 1；176(1)：346-56.、Ghetie V.,Popov S.,Borvak J.,Radu C.,Matesoi D.,Medesan C.,Ober RJ,Ward ES,Increasing the serum persistence of an IgG fragment by random mutagenesis.,Nat Biotechnol,1997 Jul；15(7)：637-40.)。又亦已知有取代恆定定域的各種胺基酸之技術的報告，目的在改善抗體之性質。
又，取得人類之抗體亦為已知之方法。例如：在in vitro下以所欲之抗原或表現所欲之抗原的細胞致敏人類淋巴球，再以致敏之淋巴球與例如
U266之人類骨髓瘤細胞融合，即可獲得對抗原具有結合活性之所欲之人類抗體(參考日本特公平1-59878號公報)。又，亦可以以抗原免疫含有人類抗體基因之全基因庫的轉殖動物以獲得所欲之人類抗體(參考WO 93/12227號公報、WO 92/03918號公報、WO 94/02602號公報、WO 94/25585號公報、WO 96/34096號公報、WO 96/33735號公報)。另一方面，亦已知有以人類抗體基因庫，藉親和性篩選獲得人類抗體之技術。例如：以人類抗體之可變定域為單鏈抗體(scFv)，再藉噬菌體表現法表現在噬菌體表面，可以篩選可結合抗原之噬菌體。然後解析篩選的噬菌體之基因，與抗原結合之人類抗體的可變定域編碼DNA序列即可定序。在得知與抗原結合之scFv的DNA序列後，再製作含此序列的適當之表現載體，即可獲得人類抗體。此些方法已經為一般所知，可參考：WO 92/01047號公報、WO 92/20791號公報、WO 93/06213號公報、WO 93/11236號公報、WO 93/19172號公報、WO 96/01438號公報、WO 95/15388號公報。本發明中所使用之抗體，即含有此種人類抗體。
在先行單離抗體基因，之後再導入適當的宿主以製作抗體之情形，亦可使用宿主與表現載體的適當之組合。在使用真核細胞為宿主之情形時，可使用動物細胞、植物細胞、真菌細胞。動物細胞方面已知有：(1)哺乳類細胞，例如：CHO、COS、骨髓瘤細胞、BHK(baby hamster kidney幼倉鼠腎細胞)、Hela、Vero；(2)兩棲類細胞，例如：非洲爪蟾卵母細胞；或(3)昆蟲細胞，例如：sf9、sf21、Tn5等。植物細胞方面已知有源自：菸草屬(Nicotiana)，例如：來自菸草(Nicotiana tabacum)的細胞，可以此進行癒合組織培養。真菌細胞方面已知有：酵母，例如：酵母菌屬(Saccharomyces)，如：釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；絲狀真菌，例如：麴菌屬(Aspergillus)，例如：黑麴菌(Aspergillus niger)等。在使用原核細胞之情形時，可使用細菌細胞生產系。細菌細胞方面已知有：大腸菌(E.coli)、枯草菌。可以以遺傳轉形將目的
之抗體基因導入此些類細胞中，再以in vitro培養遺傳轉形之細胞而獲得抗體。
又，本發明中所使用之抗體，亦包括抗體修飾物。可使用結合例如：聚乙二醇(PEG)及細胞毒性藥劑等之各種分子的抗體(Farmaco.,1999 Aug 30；54(8)：497-516、Cancer J.,2008 May-Jun；14(3)：154-69.)。本發明中所使用之抗體，亦包括此些抗體修飾物。此類抗體修飾物，可以抗體予以化學修飾而獲得。此些方法在本發明之範疇亦已經建立。
本發明中所使用之抗體，可例舉如：抗組織因子抗體、抗IL-6受體抗體、抗IL-6抗體、抗磷脂醯肌醇聚醣-3抗體、抗CD3抗體、抗CD20抗體、抗GPIIb/IIIa抗體、抗TNF抗體、抗CD25抗體、抗EGFR抗體、抗Her2/neu抗體、抗RSV抗體、抗CD33抗體、抗CD52抗體、抗IgE抗體、抗CD11a抗體、抗VEGF抗體、抗VLA4抗體、抗HM1.24抗體、抗副甲狀腺激素相關胜肽抗體(抗PTHrP抗體)、抗神經節苷酯GM3抗體、抗TPO受體作用體抗體、第Ⅷ凝血因子替代抗體、抗IL-31受體抗體、抗HLA抗體、抗AXL抗體、抗CXCR4抗體、抗NR-10抗體、第9凝血因子與第10凝血因子之Bi-specific(雙特異性)抗體等，但並不限定於此。
本發明中所使用之較佳之重構人類化抗體，可例舉如：人類化抗介白素-6(IL-6)受體抗體(參考tocilizumab(安挺樂)、hPM-1或MRA、WO 92/19759號公報)、人類化抗HM1.24單株抗體(參考WO 98/14580號公報)、人類化抗副甲狀腺激素相關胜肽抗體(抗PTHrP抗體)(參考WO 98/13388號公報)、人類化抗組織因子抗體(參考WO 99/51743號公報)、抗磷脂醯肌醇聚醣-3人類化IgG1κ抗體(參考codrituzumab、GC33、WO 2006/006693號公報)、抗NR10人類化抗體(參考WO 2009/072604號公報)、第9凝血因子與第10凝血因子之Bi-specific人類化抗體(參考ACE910、WO 2012/067176號公報)、抗IL-31受體-A人類化單株抗體nemolizumab(CIM331)抗體等。本發明中所使用之人類化抗體特別以：人類化抗IL-6受體抗體、抗NR10人類化抗體、第9凝血因子與第
10凝血因子之雙特異性(Bi-specific)人類化抗體、及抗IL-31受體-A人類化單株抗體nemolizumab(CIM331)抗體更佳。
人類IgM抗體方面，以：抗神經節苷酯GM3基因重組型人類IgM抗體(參考WO 05/05636號公報)等為佳。
低分子化抗體方面，以：抗TPO受體作用體Diabody(參考WO 02/33072號公報)、抗CD47作用體Diabody(參考WO 01/66737號公報)等為佳。
本發明中之低等電點抗體(低pI抗體)，特別不易存在於天然中，指具有低的等電點之抗體。此種抗體之等電點之例如：3.0至8.0，而以5.0至7.5較佳，5.0至7.0更佳，特別以5.0至6.5再更佳，但並不限定於此。再者，天然的(或通常之)抗體，通常應該具有7.5至9.5範圍之等電點。
同時本發明中使用之抗體，亦以藉變異以使抗體表面之胺基酸殘基露出而降低抗體之pI的pI改變抗體為佳。此種pI改變抗體，指pI較變異前之抗體降低1以上之降pI抗體，降低2以上更佳，降低3以上再更佳。此種pI改變抗體，可舉如：WO 2009/041621號公報中所述之抗IL-6受體抗體之SA237(MAb1、H鏈/序列編號：1、L鏈/序列編號：2)；抗NR10人類化抗體、以WO 2009/072604號公報中之實施例12中所述的方法製作之完全人類化NS22抗體等，但並不限定於此。
露出抗體表面之胺基酸殘基，在H鏈可變定域之情形時，可舉如選自Kabat編號之胺基酸殘基為：H1、H3、H5、H8、H10、H12、H13、H15、H16、H19、H23、H25、H26、H31、H39、H42、H43、H44、H46、H61、H62、H64、H65、H68、H71、H72、H73、H75、H76、H81、H82b、H83、H85、H86、H105、H108、H110、H112之胺基酸殘基，但並不限定於此。在L鏈可變定域之情形時，可舉如選自Kabat編號之胺基酸殘基為：L1、L3、L7、L8、L9、L11、L12、L16、L17、L18、L20、L22、L24、L27、L38、L39、L41、L42、L43、
L45、L46、L49、L53、L54、L55、L57、L60、L63、L65、L66、L68、L69、L70、L74、L76、L77、L79、L80、L81、L85、L100、L103、L105、L106、L107之胺基酸殘基，但並不限定於此。
本發明中之「變異」，指以其他的胺基酸殘基取代原來的胺基酸殘基、刪除原來的胺基酸殘基、及加入新的胺基酸殘基等，以指以其他的胺基酸殘基取代原來的胺基酸殘基較佳。
胺基酸中，已知存在帶電荷之胺基酸。帶正電荷之胺基酸(正電荷胺基酸)，一般已知為：離胺酸(K)、精胺酸(R)、組胺酸(H)。帶負電荷之胺基酸(負電荷胺基酸)，一般已知為：天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)等。此些以外的胺基酸已知為不帶電荷之胺基酸。
本發明中變異後之胺基酸殘基，以適當地選自以下的(a)或(b)之任意群組所包括之胺基酸殘基為佳，但並不特別限定於此。
(a)麩胺酸(E)、天冬胺酸(D)
(b)離胺酸(K)、精胺酸(R)、組胺酸(H)
再者，在變異前胺基酸殘基已帶有電荷之情況，較佳樣態之一為變異為不帶電荷之胺基酸殘基。
亦即本發明中之變異，可為例如：(1)由帶有電荷之胺基酸取代為不帶電荷之胺基酸、(2)由帶有電荷之胺基酸取代為帶該胺基酸之相反電荷的胺基酸、(3)由不帶電荷之胺基酸取代為帶有電荷之胺基酸。
等電點之值，可以本發明領域業者一般已知之等電點電泳測定。同時，理論上之等電點之值，可以基因或胺基酸序列分析軟體(Genetyx等)計算。
改變胺基酸殘基電荷之抗體，可變異抗體編碼之核酸，再以宿主細胞培養此核酸，之後由宿主細胞培養物中精製抗體獲得。本發明中「變異核
酸」，指藉由變異改變導入對應胺基酸殘基之基碼(codon)的核酸序列。更具體言之，即指藉由導入變異改變前之胺基酸殘基的基碼為胺基酸殘基之基碼，而改變核酸的鹽基序列。亦即，變異之胺基酸殘基編碼的基碼，為藉由變異以導入之胺基酸殘基編碼的基碼取代。此種核酸的變異，可以本發明領域業者一般已知之技術，例如以：特定部位誘發變異法、PCR變異導入法等，適當地實施。
本發明中所使用之蛋白質，抗體以外亦可為可使用為醫藥品之生理活性蛋白質。此種生理活性蛋白質之例，如：顆粒細胞群落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、紅血球生成素(EPO)、血小板生成素(thrombopoietin)等造血因子；干擾素(interferon)、IL-1及IL-6等之細胞介素；單株抗體、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tissue plasminogen activator,t-PA)、尿激酶(urokinase)、血清白蛋白、第8凝血因子、瘦體素(leptin)、胰島素幹細胞生長因子(stem cell factor,SCF)等，但並不限定於此。
生理活性蛋白質，指與哺乳動物，特別是人類，之生理活性蛋白質基本上具有相同之生物活性者，包括天然來源、及以基因重組法獲得者，而以以基因重組法獲得者較佳。以基因重組法獲得之生理活性蛋白質，係以大腸菌等細菌類；酵母菌；中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、C127細胞、COS細胞等動物來源之培養細胞等進行生產，再以各種方法萃取後再分離精製即可使用。以基因重組法獲得之蛋白質包括：與天然之蛋白質胺基酸序列相同者、或者該胺基酸序列之1個或多個缺損、取代、加入而具有前述生物活性者。又，生理活性蛋白質亦包括經過PEG等化學修飾者。
生理活性蛋白質，可舉如：含有醣鏈之蛋白質。醣鏈之來源，並無特別之限定，而以哺乳動物細胞上帶有之醣鏈較佳。哺乳動物細胞，已有例如：CHO
細胞、BHK細胞、COS細胞、人類來源之細胞等，其中以CHO細胞最佳。
在例如生理活性蛋白質為G-CSF之情形，只要G-CSF為經過精製為高純度之G-CSF即全部可以使用。本發明中之G-CSF，以任何之方法製造者均可，例如：人類腫瘤細胞之細胞株經過培養，之後再以各種方法萃取後分離精製者；或者以基因工程操作而以大腸菌等細菌類；酵母菌；中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、C127細胞、COS細胞等動物來源之培養細胞等進行生產，再以各種方法萃取後再分離精製即可使用。以大腸菌、酵母菌或CHO細胞並以基因重組法生產者較佳。以CHO細胞並以基因重組法生產者最佳。同時，亦包括以PEG等化學修飾之G-CSF(參考國際專利申請公告編號WO 90/12874號公報)。
使用在含蛋白質溶液製劑中之緩衝液，是使用用以維持溶液之pH的物質之緩衝劑所配製。在含抗體溶液製劑中，溶液之pH以4至8為佳，5.0至7.5更佳，5.5至7.2再更佳，6.0至6.5又更佳。可使用於本發明中之緩衝劑，為可調整pH在此範圍、且醫藥上容許者。此種緩衝劑為溶液製劑範疇本發明領域業者一般已知者，可使用例如：磷酸鹽(鈉或鉀)、碳酸氫鈉等無機酸鹽；檸檬酸鹽(鈉或鉀)、乙酸鈉、琥珀酸鈉等有機酸鹽；或者磷酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、葡萄糖酸等酸類。同時亦可使用Tris類及MES、MOPS、HEPES之類古德氏緩衝液；組胺酸(例如組胺酸鹽酸鹽)、甘胺酸等。
含抗體溶液製劑中，緩衝液以組胺酸緩衝液或甘胺酸緩衝液較佳，特別以組胺酸緩衝液更佳。緩衝液之濃度，一般為1至500mM，5至100mM更佳，10至20mM再更佳。在使用組胺酸緩衝液之情形時，緩衝液以含5至25mM組胺酸為佳，10至20mM組胺酸更佳。
含抗體溶液製劑，以再添加對有效成分中之抗體適當之安定劑，予以安定為佳。「安定之」含抗體溶液製劑，以觀察無明顯之變化，在冷藏溫度(2至8℃)下至少12個月為佳，2年更佳，3年再更佳；或在室溫(22至28℃)
下至少3個月為佳，6個月更佳，1年再更佳。例如，在5℃下保存2年後之二聚體之量及分解物之量之總計為5.0%以下為佳，2%以下更佳，1.5%以下再更佳；或在25℃下保存6個月後之二聚體之量及分解物之量之總計為5.0%以下為佳，2%以下更佳，1.5%以下再更佳。
本發明之凍結乾燥製劑，至少含有一種之界面活性劑。
界面活性劑方面，典型之例，非離子界面活性劑可舉如：山梨醣醇酐單辛酸酯、山梨醣醇酐單月桂酸酯、山梨醣醇酐單棕櫚酸酯等山梨醣醇酐脂酸酯；丙三醇單辛酸酯、丙三醇單肉豆蔻酸酯、丙三醇單硬脂酸酯等丙三醇脂酸酯；十聚丙三醇單硬脂酸酯、十聚丙三醇二硬脂酸酯、十聚丙三醇單亞麻油酸酯等聚丙三醇脂酸酯；聚氧乙烯山梨醣醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醣醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醣醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醣醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨醣醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨醣醇酐三硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨醣醇酐脂酸酯；聚氧乙烯山梨醣醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醣醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨醣醇脂酸酯；聚氧乙烯丙三醇單硬脂酸酯等聚氧乙烯丙三醇脂酸酯；聚乙二醇二硬脂酸酯等聚乙二醇脂酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯二元醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六碳烷基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯蓖麻籽油、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油(聚氧乙烯氫化蓖麻籽油)等聚氧乙烯硬化蓖麻籽油；聚氧乙烯山梨醣醇蜜蠟等聚氧乙烯蜜蠟衍生物；聚氧乙烯羊毛脂等聚氧乙烯羊毛脂衍生物；聚氧乙烯硬脂酸醯胺等聚氧乙烯脂酸醯胺等HLB為6至18者；陰離子界面活性劑可舉如：十六碳烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、油基硫酸鈉等含碳原子數為10至18之烷基的烷基硫酸鹽；聚氧乙烯月桂基硫酸鈉等氧乙烯平均加成莫耳數為2至4之烷基為碳原子數為10至18的聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽；月桂基磺酸基琥珀酸酯鈉等烷基為碳原子數為8
至18的烷基磺酸基琥珀酸酯鹽；天然系之界面活性劑可舉如：卵磷脂、甘油醇脂質；神經磷脂等神經磷脂脂質；碳原子數為12至18的脂酸之蔗糖脂酸酯等。本發明之凍結乾燥製劑，可含此些界面活性劑之1種或者2種以上之組合。
界面活性劑以非離子系界面活性劑較佳，例如：聚氧乙烯山梨醣醇酐脂酸酯及聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，特別以聚山梨醣醇20、21、40、60、65、80、81、85及普朗尼克(Pullonic)型界面活性劑更佳，聚山梨醣醇20、80及普朗尼克F-68(波洛莎姆188(Poloxamer 188))最佳。
添加在凍結乾燥製劑中之界面活性劑的添加量，一般為0.0001至10%(w/v)。本發明之實施樣態之一，凍結乾燥前溶液中之非離子型界面活性劑的濃度為0.001至1%(w/v)，例如為：0.001至5%(w/v)、0.005至3%(w/v)。
本發明之凍結乾燥製劑，視其須要，亦可適當含有醫藥上容許的成分。其例如：懸濁劑、助溶劑、保存劑、防結塊劑、稀釋劑、賦形劑、pH調整劑、舒緩劑、含硫還原劑、抗氧化劑等。
懸濁劑之例子，可舉：甲基纖維素、聚山梨酸酯80、羥乙基纖維素、***膠、西黃耆膠粉末、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯山梨醣醇酐單月桂酸酯等。
助溶劑之例如：聚氧乙烯硬化蓖麻籽油、聚山梨酸酯80、菸鹼酸醯胺、聚氧乙烯山梨醣醇酐單月桂酸酯、馬克果(macrogol)、蓖麻籽油脂酸乙酯等。
等張劑之例如：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。
保存劑之例子，可舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、己二烯酸、苯酚、甲苯酚、氯化甲苯酚等。
防結塊劑之例如：人類血清白蛋白、卵磷脂、葡聚醣、氧乙烯-氧丙烯共聚物、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油、聚乙二
醇等。
含硫還原劑之例如：N-乙醯基半胱胺酸、N-乙醯基高半胱胺酸、硫辛酸(thioctic acid)、硫二乙二醇、硫乙醇胺、硫丙三醇、硫代山梨糖醇、硫代乙醇酸及其鹽、硫代硫酸鈉、麩胱甘肽、碳原子數為1至7之硫代烷基酸等之含氫硫基之化合物。
抗氧化劑之例如：異抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、α-生育醇、乙酸生育醇酯、L-抗壞血酸及其鹽、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸三烯丙酯、沒食子酸丙酯或二乙胺四乙酸二鈉(EDTA)、焦磷酸鈉、偏磷酸鈉等螯合劑。
又本發明之凍結乾燥製劑，視其須要，亦可適當含有安定劑及/或滲透性調節劑。
本案說明書中，安定劑意指在製造、儲存與使用之間保護治療藥劑及/或製劑受化學及/或物理分解，為醫藥上容許之添加劑。醫藥品受化學及物理分解之經路，在Cleland et al.,(1993),Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.,10(4)：307-77、Wang(1999)Int.J.Pharm.,185(2)：129-88、Wang(2000)Int.J.Pharm.,203(1-2)：1-60、及Chi et al.,(2003)Pharm.Res.,20(9)：1325-36中已加以整理回顧。安定劑之例如：糖、胺基酸、多元醇、環狀糊精(例如：羥丙基-β-環狀糊精、磺酸基丁基乙基-β-環狀糊精、及β-環狀糊精)、聚乙二醇(例如：PEG3000、PEG3350、PEG4000、及PEG6000)、白蛋白(例如：人類血清白蛋白(HSA)、及牛血清白蛋白(BSA))、鹽(例如：氯化鈉、氯化鎂、及氯化鈣)、及螯合劑(例如：EDTA)。安定劑存在在凍結乾燥前溶液或再溶解液中，為約1至約500mM之量，約10至約300mM之量更佳，約100至約300mM之量再更佳。
本案說明書中，滲透性調節劑意指用以調節凍結乾燥前溶液或再溶解液之滲透性(滲透壓性)，而為醫藥上容許之添加劑。滲透性調節劑之例
如：氯化鈉、氯化鉀、丙三醇、及胺基酸或糖之群組的任意之成分。滲透性調節劑存在在凍結乾燥前溶液或再溶解液中，為約5至約500mM之量，約50至約300mM之量更佳。
本發明之較佳樣態，凍結乾燥前溶液為含有：約0.01至約200mg/mL的治療藥劑；0至約100mM的緩衝劑；約0.001至約1%(w/v)的界面活性劑；以及約1至約500mM的安定劑及/或約5至約500mM的滲透性調節劑。
本發明之較佳實施樣態，在治療藥劑為蛋白質之情形時，凍結乾燥前溶液，為含有：約50至約300mg/mL的蛋白質；0至約100mM的緩衝劑；約0.001至約1%(w/v)的界面活性劑；以及約1至約500mM的安定劑及/或約5至約500mM的滲透性調節劑。
本發明之凍結乾燥製劑，是在使用前以注射用水等醫藥上容許之溶劑溶解，以再溶解液對對象投藥。再溶解液的組成，可與凍結乾燥前溶液的組成相同，亦可不同。
再溶解液中治療藥劑的濃度，係視該治療藥劑之種類、其用途等而定。治療藥劑的濃度，在例如：0.01至300mg/mL之範圍、0.01至250mg/mL之範圍、0.01至200mg/mL之範圍。
本發明之實施樣態之一，在治療藥劑為蛋白質之情形時，以凍結乾燥製劑再溶解於溶劑中，在再溶解液中的蛋白質之濃度為例如：0.01mg/mL以上、1mg/mL以上、10mg/mL以上、50mg/mL以上、80mg/mL以上、100mg/mL以上、120mg/mL以上、150mg/mL以上；未達300mg/mL、未達250mg/mL、未達
200mg/mL。本發明實施樣態之一，以凍結乾燥製劑再溶解於溶劑中，在再溶解液中的蛋白質之濃度為0.01mg/mL至300mg/mL，例如：1至300mg/mL、50至300mg/mL等。
本發明實施樣態之一，以凍結乾燥製劑再懸浮於溶劑中，在再溶解液中的非離子型界面活性劑之濃度為0.001至1%(w/v)，例如：0.001至5%(w/v)、0.005至3%(w/v)。
本發明之較佳樣態，本發明之凍結乾燥製劑，其被以使再溶解液中含有：約0.01至約200mg/mL的治療藥劑；0至約100mM的緩衝劑；約0.001至約1%(w/v)的界面活性劑；以及約1至約500mM的安定劑及/或約5至約500mM的滲透性調節劑之方式再溶解。
本發明之較佳實施樣態，在治療藥劑為蛋白質之情形時，本發明之凍結乾燥製劑，其被以使再溶解液中含有：約50至約300mg/mL的蛋白質；0至約100mM的緩衝劑；約0.001至約1%(w/v)的界面活性劑；以及約1至約500mM的安定劑及/或約5至約500mM的滲透性調節劑之方式再溶解。
以本發明之凍結乾燥製劑配製之再溶解液的滲透壓比為：約0.5至4，約0.7至2更佳，約1再更佳。
本發明之凍結乾燥製劑，為以醫藥上容許之溶劑溶解之後，再以皮下注射、靜脈注射、肌肉注射等予以投藥。皮下注射用製劑，雖然每1次投藥
之量可以大量(例如在治療藥劑為抗體之情形時，為80至200mg左右)，但注射液之量亦有限制。本發明之凍結乾燥製劑，由於可配製為含有高濃度治療藥劑之再溶解液，因此特別可使用為皮下注射用。
本發明中在使用小瓶時，小瓶的容量為2mL至100mL，例如：3至20mL。
本發明之實施樣態之一，凍結乾燥前溶液之量，為小瓶的容量之10至90%，例如：20至80%。例如在小瓶的容量為10mL時，凍結乾燥前溶液之量，為1mL至9mL，例如：2至8mL。
本發明之實施樣態之一，再溶解後藥液之量，為小瓶的容量之10至90%，例如：20至80%。例如在小瓶的容量為10mL時，再溶解後藥液之量，為1mL至9mL，例如：2至8mL。
又，本案說明書中所引用之所有先前之技術文獻，均納入本案說明書中以為參考。
以下再以實施例進一步詳細說明本發明，惟本發明之範圍並不限定於此。
實施例
實施例1硫處理或VIST處理之玻璃小瓶的成霧之抑制效果
評量含蛋白質藥液在裝填在經過硫處理、經過VIST處理、經過矽氧烷處理或未經處理之玻璃小瓶中凍結乾燥時，玻璃容器內面成霧之程度。
使用小瓶：小瓶10mL白瓶體(材質：硼矽酸玻璃；無任何處理；村瀨玻璃公司製造)、小瓶10mL白硫處理瓶體(材質：硼矽酸玻璃；經過硫處理；村瀨玻璃公司製造)、10mL VIST小瓶(材質：硼矽酸玻璃；經過VIST處理；大和特殊玻璃公司製造)、及10mLTopLyo(註冊商標)小瓶(材質：硼矽酸玻璃；經過矽氧烷處理；SCHOTT AG公司製造)。小瓶再經過250℃下120分鐘乾熱滅
菌後使用。
含蛋白質藥液，配製為：抗體(CIM331)30mg/mL、Tris緩衝液6mmol/L、蔗糖75mmol/L、精胺酸45mmol/L、波洛莎姆188 0.15mg/mL之溶液。CIM331為WO 2010/064697 AI及WO 2016/167263 AI中記載之抗人類IL-3IRA抗體，可依照前述專利文獻，以本發明領域業者一般已知的方法製作。
將含蛋白質藥液5mL裝填於小瓶，再使用共和真空公司製造之Triomaster，以-45℃凍結後，在塌陷溫度(col1apse temperature)附近之溫度及真空條件下實施一次乾燥，並在30℃及真空條件下二次乾燥。
凍結乾燥後，再以成霧度數(Fogging score)評量玻璃容器內面成霧之程度。成霧度數，係以二個參數(評量項目)，亦即成霧之面積(Area)與成霧之高度(Height)的評量值相乘計算(參考下述表1)。
成霧度數=成霧之面積分數(1)×成霧之高度分數(2)
(1)成霧之面積(Area)，係指自凍結乾燥凝塊接觸點最上端至橡膠瓶塞封蓋處玻璃壁面中，藥液中藥劑組合物之殘渣附著部分的面積。以凍結乾燥凝塊接觸點最上端至橡膠瓶塞封蓋處的玻璃壁面之面積為100%，計算成霧之面積的比例(%)，再依照以下之基準記錄評量值。
(i)在成霧之面積為0%之情形時，成霧之面積的評量值為『0』。
(ii)在成霧之面積比0%為大而在5%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『1』。
(iii)在成霧之面積比5%為大而在25%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『2』。
(iv)在成霧之面積比25%為大而在50%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『3』。
(v)在成霧之面積比50%為大而在75%以下之情形時，成霧之面積的評量
值為『4』。
(vi)在成霧之面積比75%為大而在100%以下之情形時，成霧之面積的評量值為『5』。
(2)成霧之高度(Hight)，指由凍結乾燥凝塊接觸點最上端至附著藥液中藥劑組合物之殘渣的最高(最長)點為止之高度(距離)。以凍結乾燥凝塊接觸點最上端至橡膠瓶塞封蓋處為止之高度為100%，計算成霧之高度的比例(%)，再依照以下之基準記錄評量值。
(i)在無法確定成霧之情形時，成霧之高度的評量值為『0』。
(ii)在成霧之高度比0%為大而在5%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『1』。
(iii)在成霧之高度比5%為大而在25%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『2』。
(iv)在成霧之高度比25%為大而在50%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『3』。
(v)在成霧之高度比50%為大而在75%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『4』。
(vi)在成霧之高度比75%為大而在100%以下之情形時，成霧之高度的評量值為『5』。
在上述成霧度數(Fogging score)『未達2』之情形時，則判斷為無法確定有成霧(Fogging)。
結果如第1圖所示。經過硫處理之小瓶、經過VIST處理之小瓶及經過矽氧烷處理之小瓶，成霧度數均為0，因此無法確定有成霧。另一方面，在未處理之小瓶中，成霧度數為16，因此確定有成霧。應該可能由於此些處理，緩和小瓶表面之粗糙度，減低濕潤性，因而不易發生成霧。
實施例2 經過硫處理之小瓶或經過VIST處理之小瓶不發生凝塊收縮
對經過各種表面處理之小瓶，如同實施例1配製凍結乾燥製劑，再評量凝塊之狀態。
結果如第2圖所示。可知經過矽氧烷處理之小瓶，凍結乾燥時會發生凝塊收縮，因此容器壁面與凝塊之間產生空隙，使凝塊容易向小瓶內部移動。另一方面，經過硫處理之小瓶及經過VIST處理之小瓶，未發生凝塊收縮，而可形成良好之凝塊(未顯示結果)。凝塊容易移動時，在運輸等之間物理衝擊會發生凝塊崩解，而有導致品質降低之虞慮。因此，經過硫處理之小瓶及經過VIST處理之小瓶，除可抑制凍結乾燥時成霧之外，亦可形成良好的凝塊之點，顯示較矽氧烷處理之小瓶優良。
實施例3 在各種表面處理之小瓶中密封各種藥液的凍結乾燥品之成霧度數及凝塊移動比例之評量
<方法>
試驗樣品：配製表2中記載之蛋白質溶液。
小瓶：如同實施例1，使用表3所示之小瓶。惟未處理之小瓶(Normal)及經過硫處理之小瓶(Sulfur)，使用3mL之小瓶。小瓶再經過250℃下120分鐘乾熱滅菌後使用。
評量方法：先在10mL小瓶中裝填約3mL之試驗樣品，在3mL小瓶中為約1mL之試驗樣品。再於-45℃凍結之後，使用Triomaster II-A04(共和真空公司製造)在塌陷溫度附近之溫度及真空條件下實施一次乾燥，並在30℃及真空條件下二次乾燥。之後，再如同實施例1評量玻璃小瓶成霧之抑制效果。同時，觀察在將小瓶倒轉之間凝塊之移動，計算凝塊移動之比例，評量凝塊之收縮(由小瓶之脫離)。
凝塊移動之比例(%)=凝塊移動的樣品之數目÷觀察的樣品之數目×100
<結果>
玻璃小瓶的成霧之抑制效果
結果如表4以及第3圖及第4圖所示。
如表4及第3圖所示，經過硫處理的小瓶，所有的試驗樣品之成霧度數為未達2，因此無法確定有成霧。另一方面，未處理的小瓶，所有的試驗樣品之成霧度數為2以上，因此確定有成霧。
又如表4及第4圖所示，經過VIST處理的小瓶及經過矽氧烷處理的小瓶，密封各種抗體溶液之凍結乾燥品之成霧度數均未達2，因此無法確定有成霧。
凝塊的收縮(表4及表5)
結果如表4及表5所示。
[表5]表5：在未處理之10mL小瓶及各種表面處理之10mL小瓶中裝填抗體藥液的凍結乾燥品在倒轉之間凝塊移動的比例
結果經過矽氧烷處理之小瓶中，所有的試驗樣品在所有的小瓶中均發生凝塊移動(凝塊移動比例為100%)。另一方面，經過VIST處理之小瓶，與經過矽氧烷處理之小瓶比較，顯示所有的試驗樣品之凝塊移動的比例均較低，經過硫處理之小瓶，顯示凝塊移動的比例更低。因此，經過硫處理之小瓶及經過VIST處理之小瓶，顯示凝塊收縮均較經過矽氧烷處理之小瓶為少。
產業上利用之可能性
由於本發明可以防止凍結乾燥製劑中玻璃容器內面之成霧及凝塊之崩解，因此可提供具有優良之外觀及品質的製品。而且，由於可防止玻璃容器內面成霧，因此可減少自動檢查機器之誤判，使凍結乾燥製劑之品質管理程序效率化。
Claims (15)
- 一種製劑，其係密封在玻璃容器，並含有治療藥劑及界面活性劑之凍結乾燥製劑，且此玻璃容器的內面經過硫酸銨處理或VIST處理。
- 如申請專利範圍第1項所述之製劑，其中治療藥劑為蛋白質。
- 如申請專利範圍第2項所述之製劑，其中蛋白質為抗體。
- 如申請專利範圍第1項至第3項之任一項中所述之製劑，其用於以使再溶解溶液中之前述治療劑的濃度為0.01至300mg/mL之方式再溶解於溶劑中。
- 如申請專利範圍第1項至第3項之任一項中所述之製劑，其中界面活性劑為非離子型界面活性劑。
- 如申請專利範圍第5項中所述之製劑，其中非離子型界面活性劑為，聚氧乙烯山梨醇酐脂酸酯、或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。
- 如申請專利範圍第5項中所述之製劑，其用於以使再溶解溶液中之前述非離子型界面活性劑的濃度為0.001至1%(w/v)之方式再溶解於溶劑中。
- 如申請專利範圍第1項至第3項之任一項中所述之製劑，其被以使再溶解液為包含：0.01至300mg/mL之治療藥劑；0至100mM之緩衝劑；0.001至1%(w/v)之界面活性劑；以及1至500mM之安定劑及/或5至500mM之滲透性調節劑之方式再溶解。
- 如申請專利範圍第1項至第3項之任一項中所述之製劑，其中凍結乾燥前溶液包含：0.01至300mg/mL之治療藥劑； 0至100mM之緩衝劑；0.001至1%(w/v)之界面活性劑；以及1至500mM之安定劑及/或5至500mM之滲透性調節劑。
- 如申請專利範圍第1項至第3項之任一項中所述之製劑，其中玻璃容器為，小瓶(vial)或預充式注射器。
- 一種套組，其係包含如申請專利範圍第1項至第10項之任一項中所述之製劑、及用於再溶解的溶劑。
- 一種套組，其係包含如申請專利範圍第1項至第10項之任一項中所述之製劑、及用以說明使前述製劑於溶劑中再溶解的步驟之說明書及/或附件。
- 一種製造凍結乾燥製劑的方法，包括：(a)提供容器內面經過硫酸銨處理或VIST處理的玻璃容器；(b)在前述玻璃容器中導入含有治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥前溶液；以及(c)進行凍結乾燥。
- 一種防止或減低凍結乾燥製劑的玻璃容器成霧的方法其中包括：(a)提供容器內面經過硫酸銨處理或VIST處理的玻璃容器；(b)在前述玻璃容器中裝填含有治療藥劑及界面活性劑的凍結乾燥前溶液；以及(c)進行凍結乾燥。
- 一種容器內面經過硫酸銨處理或VIST處理之玻璃容器，用以防止或減低製造凍結乾燥製劑時凍結乾燥中玻璃之成霧的用途。
Applications Claiming Priority (2)
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US20170224627A1 (en) | 2011-12-14 | 2017-08-10 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
Patent Citations (1)
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| US20170224627A1 (en) | 2011-12-14 | 2017-08-10 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
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