TWI837231B - 含有ezh1/2雙重抑制劑之醫藥組合及其用途 - Google Patents
含有ezh1/2雙重抑制劑之醫藥組合及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI837231B TWI837231B TW108143470A TW108143470A TWI837231B TW I837231 B TWI837231 B TW I837231B TW 108143470 A TW108143470 A TW 108143470A TW 108143470 A TW108143470 A TW 108143470A TW I837231 B TWI837231 B TW I837231B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- drug
- acceptable salt
- combination
- Prior art date
Links
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 219
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 215
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 188
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 72
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 62
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 22
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 20
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 19
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical class C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 19
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 18
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 16
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 15
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 15
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 11
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 claims description 8
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 claims description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 7
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 claims description 7
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 5
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 abstract description 29
- 101001028782 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH1 Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 102100037164 Histone-lysine N-methyltransferase EZH1 Human genes 0.000 abstract 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 52
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 33
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 32
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 22
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 22
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 22
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 20
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 19
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 19
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 19
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 19
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 19
- -1 4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl Chemical group 0.000 description 18
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 18
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 18
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 18
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 18
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 18
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 18
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 17
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 17
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 14
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 14
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 14
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 10
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 10
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 10
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 9
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 9
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 9
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 7
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 6
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N (3'r,4's,5'r)-n-[(3r,6s)-6-carbamoyltetrahydro-2h-pyran-3-yl]-6''-chloro-4'-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl)-4,4-dimethyl-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxamide Chemical compound C1CC(C)(C)CCC21[C@]1(C3=CC=C(Cl)C=C3NC1=O)[C@@H](C=1C(=C(Cl)N=CC=1)F)[C@H](C(=O)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)C(N)=O)N2 RYAYYVTWKAOAJF-QISPRATLSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229950009775 milademetan Drugs 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000597 Polycomb Repressive Complex 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000002272 Polycomb Repressive Complex 2 Human genes 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 3
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000409 cytocidal Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIZPXKICGBNKG-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurin-2-one Chemical compound OC1=NC=C2NC=NC2=N1 CRIZPXKICGBNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical class CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SSDRNUPMYCFXGM-UYPAYLBCSA-N ClC1=CC(=C(C2=C1O[C@](O2)(C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)N(C)C)C)C(=O)NCC=1C(NC(=CC=1C)C)=O Chemical compound ClC1=CC(=C(C2=C1O[C@](O2)(C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)N(C)C)C)C(=O)NCC=1C(NC(=CC=1C)C)=O SSDRNUPMYCFXGM-UYPAYLBCSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101100356020 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) recA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100042680 Mus musculus Slc7a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000005640 Myosin Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010045128 Myosin Type II Proteins 0.000 description 1
- 241001621512 Myosoma Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011176 T-cell adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042987 T-cell type acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N diacetylmonoxime Chemical compound CC(=O)C(\C)=N\O FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002309 glutamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940121348 valemetostat Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
本發明之課題為提供一種藉由將EZH1/2雙重抑制劑與其他藥劑組合,而發揮優良抗癌作用的組合醫藥。
本發明之解決手段為提供藉由將EZH1/2雙重抑制劑與其他藥劑組合,而發揮優良抗癌作用的組合醫藥。
Description
本發明係關於藉由將EZH1/2雙重抑制劑與其他藥劑組合,而發揮優良抗癌作用之組合醫藥。
多梳(polycomb)家族通過藉由組蛋白修飾的染色質控制,而負向控制基因表現。Zeste基因增強子同源物1/2(Enhancer of zeste homologue 1/2(EZH1/2))為將組蛋白H3K27三甲基化之多梳抑制性複合物2(Polycomb repressive complex 2(PRC2))的活性中心。EZH1與EZH2互相補償彼此之功能,以維持細胞內之表觀基因組(epigenome)。EZH2之抑制與細胞全部H3K27之甲基化程度的減少有關,然而藉由EZH1產生之補償效果,其效果變得有限。藉由同時抑制EZH1及EZH2,可使甲基化更有效地消失(非專利文獻1)。PRC2構成因子之異常顯示與癌或幹細胞功能異常有關,尤其由EZH2之基因異常或表現亢進所誘導的甲基化H3K27me3之蓄積,在許多癌中可被鑑定到,以EZH2為中心之新的癌之分子標靶正被盡心地研究(非專利文獻2、3)。
就EZH1/2雙重抑制劑而言,已知有(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺及其製藥學上可容許之鹽(專利文獻1)。
就癌之治療法而言,已知藉由複數種抗癌劑之併用療法有效,有關此之各種研究正積極地進行。然而,要發現可發揮併用效果的藥劑組合,及對於何種癌可發揮效果極為困難。尤其,關於為EZH1/2雙重抑制劑的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺及其製藥學上可容許之鹽,由於尚無與其他藥劑之併用的報告等,與何種藥劑之組合可達到併用效果仍未知。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO2015141616號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Shen, X et al., Mol Cell 2008;32(4):491-502.
[非專利文獻2] Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6: 846.
[非專利文獻3] Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014;28(1):44-9.
[發明欲解決之課題]
本發明之課題,為提供藉由將EZH1/2雙重抑制劑與其他藥劑組合而發揮優良抗癌作用的組合醫藥。
[用以解決課題之手段]
本發明人等為能解決問題而進行專心檢討。其結果,發現藉由將EZH1/2雙重抑制劑與含有選自代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、及免疫檢查點抑制藥的1種以上之第2藥劑組合,可達到優良抗癌作用,於是完成本發明。本發明係關於以下之(1)~(59)。
(1)一種用於癌之治療的醫藥組成物,其特徵為將下述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽;
與含有選自代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、及免疫檢查點抑制藥中之1種以上的第2藥劑組合而投予。
(2)如(1)記載之醫藥組成物,其中上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽及第2藥劑係於同時或於不同時間投予。
(3)如(1)或(2)記載之醫藥組成物,其中上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽為上述式(I)所示之化合物的對甲苯磺酸鹽。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為代謝拮抗劑。
(5)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自氟尿嘧啶、地西他濱(decitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(6)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為烷基化劑。
(7)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為尼莫斯汀(nimustine)或其製藥學上可容許之鹽。
(8)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為鉑製劑。
(9)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為卡鉑(carboplatin)。
(10)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為抗腫瘤性抗生素。
(11)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為艾黴素(doxorubicin)或其製藥學上可容許之鹽。
(12)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為抗腫瘤性植物成分。
(13)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自歐洲紫杉醇(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、SN-38、長春新鹼(vincristine)、依托泊苷(etoposide)或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(14)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為荷爾蒙劑。
(15)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為***(dexamethasone)或其製藥學上可容許之鹽。
(16)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為免疫調整劑。
(17)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為來那度胺(lenalidomide)。
(18)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為分子標靶藥。
(19)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自硼替佐米(bortezomib)、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奧拉帕尼(olaparib)、伏立諾他(vorinostat)、SAHA、索拉非尼(sorafenib)、米拉德美坦(milademetan)、奎扎替尼(quizartinib)、維奈托克(venetoclax)、BDM、依魯替尼(ibrutinib)、來那度胺、帕比司他(panobinostat)、利妥昔單抗(rituximab)、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(20)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為免疫檢查點抑制藥。
(21)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CLTA-4抗體中的1種以上。
(22)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿美單抗(abelmab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、杜魯伐單抗(durvalumab)、或伊匹單抗(ipilimumab)中的1種以上。
(23)一種用於癌之治療的醫藥組成物,其特徵為將含有上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑,與CHOP療法相關之藥劑組合而投予。
(24)一種用於癌之治療的醫藥組成物,其特徵為將含有上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑,與R-CHOP療法相關之藥劑組合而投予。
(25)如(1)至(24)中任一項記載之醫藥組成物,其中癌為血液癌。
(26)如(25)記載之醫藥組成物,其中血液癌為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。
(27)如(25)記載之醫藥組成物,其中血液癌為急性骨髓性白血病。
(28)如(25)記載之醫藥組成物,其中血液癌為多發性骨髓瘤。
(29)如(1)至(24)中任一項記載之醫藥組成物,其中癌為實體癌(solid cancer)。
(30)一種下述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為其與含有選自代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、及免疫檢查點抑制藥中之1種以上的第2藥劑組合而投予。
(31)如(30)記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為其與第2藥劑於同時,或於不同時間投予。
(32)如(30)或(31)記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽為上述式(I)所示之化合物的對甲苯磺酸鹽。
(33)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為代謝拮抗劑。
(34)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為選自氟尿嘧啶、地西他濱、吉西他濱、阿扎胞苷、阿糖胞苷、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(35)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為烷基化劑。
(36)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為尼莫斯汀或其製藥學上可容許之鹽。
(37)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為鉑製劑。
(38)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為卡鉑。
(39)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為抗腫瘤性抗生素。
(40)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為艾黴素或其製藥學上可容許之鹽。
(41)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為抗腫瘤性植物成分。
(42)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為選自歐洲紫杉醇、伊立替康、SN-38、長春新鹼、依托泊苷或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(43)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為荷爾蒙劑。
(44)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為***或其製藥學上可容許之鹽。
(45)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為免疫調整劑。
(46)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為來那度胺。
(47)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為分子標靶藥。
(48)如(30)至(32)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為選自硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奧拉帕尼、伏立諾他、SAHA、索拉非尼、米拉德美坦、奎扎替尼、維奈托克、BDM、依魯替尼、來那度胺、帕比司他、利妥昔單抗、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(49)如(30)至(32)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為免疫檢查點抑制藥。
(50)如(30)至(32)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CLTA-4抗體中的1種以上。
(51)如(30)至(32)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自納武單抗、派姆單抗、阿美單抗、阿特珠單抗、杜魯伐單抗、或依匹單抗中的1種以上。
(52)一種上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為其與CHOP療法相關之藥劑組合而投予。
(53)一種上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為其與R-CHOP療法相關之藥劑組合而投予。
(54)如(30)至(53)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其係用於癌之治療。
(55)如(54)記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中癌為血液癌。
(56)如(55)記載之醫藥組成物,其中血液癌為非霍奇金淋巴瘤。
(57)如(55)記載之醫藥組成物,其中血液癌為急性骨髓性白血病。
(58)如(55)記載之醫藥組成物,其中血液癌為多發性骨髓瘤。
(59)如(30)至(54)中任一項記載之醫藥組成物,其中癌為實體癌。
就本發明之其他態樣而言,係關於以下之(1)~(51)。
(1)一種用於癌之治療的醫藥組成物,其特徵為將下述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽
與含有選自代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、及分子標靶藥中之1種以上的第2藥劑組合而投予。
(2)如(1)記載之醫藥組成物,其中上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽及第2藥劑係於同時或於不同時間投予。
(3)如(1)或(2)記載之醫藥組成物,其中上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽為上述式(I)所示之化合物的對甲苯磺酸鹽。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為代謝拮抗劑。
(5)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自氟尿嘧啶、地西他濱、吉西他濱、阿扎胞苷、阿糖胞苷、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(6)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為烷基化劑。
(7)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為尼莫斯汀或其製藥學上可容許之鹽。
(8)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為鉑製劑。
(9)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為卡鉑。
(10)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為抗腫瘤性抗生素。
(11)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為艾黴素或其製藥學上可容許之鹽。
(12)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為抗腫瘤性植物成分。
(13)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自歐洲紫杉醇、伊立替康、SN-38、長春新鹼、依托泊苷或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(14)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為荷爾蒙劑。
(15)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為***或其製藥學上可容許之鹽。
(16)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為免疫調整劑。
(17)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為來那度胺。
(18)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為分子標靶藥。
(19)如(1)至(3)中任一項記載之醫藥組成物,其中第2藥劑為選自硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奧拉帕尼、伏立諾他、SAHA、索拉非尼、米拉德美坦、奎扎替尼、維奈托克、BDM、依魯替尼、帕比司他、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(20)一種用於癌之治療的醫藥組成物,其特徵為將含有上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑,與CHOP療法相關之藥劑組合而投予。
(21)如(1)至(20)中任一項記載之醫藥組成物,其中癌為血液癌。
(22)如(21)記載之醫藥組成物,其中血液癌為非霍奇金淋巴瘤。
(23)如(21)記載之醫藥組成物,其中血液癌為急性骨髓性白血病。
(24)如(21)記載之醫藥組成物,其中血液癌為多發性骨髓瘤。
(25)如(1)至(20)中任一項記載之醫藥組成物,其中癌為實體癌。
(26)一種下述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為其與含有選自代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、及分子標靶藥中之1種以上的第2藥劑組合而投予。
(27)如(26)記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為其與第2藥劑係於同時,或於不同時間投予。
(28)如(26)或(27)記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽為上述式(I)所示之化合物的對甲苯磺酸鹽。
(29)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為代謝拮抗劑。
(30)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為選自氟尿嘧啶、地西他濱、吉西他濱、阿扎胞苷、阿糖胞苷、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(31)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為烷基化劑。
(32)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為尼莫斯汀或其製藥學上可容許之鹽。
(33)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為鉑製劑。
(34)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為卡鉑。
(35)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為抗腫瘤性抗生素。
(36)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為艾黴素或其製藥學上可容許之鹽。
(37)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為抗腫瘤性植物成分。
(38)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為選自歐洲紫杉醇、伊立替康、SN-38、長春新鹼、依托泊苷或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(39)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為荷爾蒙劑。
(40)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為***或其製藥學上可容許之鹽。
(41)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為免疫調整劑。
(42)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為來那度胺。
(43)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為分子標靶藥。
(44)如(26)至(28)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中第2藥劑為選自硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奧拉帕尼、伏立諾他、SAHA、索拉非尼、米拉德美坦、奎扎替尼、維奈托克、BDM、依魯替尼、帕比司他、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽中的1種以上。
(45)一種上述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其特徵為與CHOP療法相關之藥劑組合而投予。
(46)如(26)至(45)中任一項記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其係用於癌之治療。
(47)如(46)記載之化合物或其製藥學上可容許之鹽,其中癌為血液癌。
(48)如(47)記載之醫藥組成物,其中血液癌為非霍奇金淋巴瘤。
(49)如(47)記載之醫藥組成物,其中血液癌為急性骨髓性白血病。
(50)如(47)記載之醫藥組成物,其中血液癌為多發性骨髓瘤。
(51)如(46)記載之醫藥組成物,其中癌為實體癌。
[發明之效果]
依照本發明,藉由將EZH1/2雙重抑制劑與含有選自代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、及免疫檢查點抑制藥中之1種以上的第2藥劑組合,可達到優良抗癌作用。
本發明之式(I)所示之化合物,亦稱為(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺,或稱為瓦樂美托司塔特(valemetostat)。式(I)所示之化合物,可依照例如WO2015141616之實施例35記載的方法製造。WO2015141616全部納入本說明書中,作為參考。
本發明之式(I)所示之化合物之製藥學上可容許之鹽,最佳為(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(以下稱為「化合物A」)。
在本發明中,「代謝拮抗劑」意指藉由抑制核酸之生合成,妨礙腫瘤細胞之成長及***,發揮抗癌作用的藥劑。就代謝拮抗劑而言,例如,可列舉氟尿嘧啶(亦稱為5-FU)、巰基嘌呤、地西他濱、吉西他濱(亦稱為GEM)、阿扎胞苷(亦稱為5-Aza)、阿糖胞苷(亦稱為Ara-C)、甲胺蝶呤(methotrexate)、泰加富(tegafur)、UFT、S-1、卡莫呋(carmofur)、多西拉定(doxyfluridine)、卡培他濱(carpecitabine)、及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽等。又,為上述藥劑之前藥,於活體內轉化為上述藥劑的藥劑,亦包含於本發明之代謝拮抗劑中。
在本發明中,較佳之代謝拮抗劑為氟尿嘧啶、地西他濱、吉西他濱、阿扎胞苷、阿糖胞苷、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽。更佳為阿扎胞苷、阿糖胞苷、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽。
在本發明中,「烷基化劑」意指藉由將癌細胞之DNA烷基化,妨礙細胞增殖,發揮抗癌作用的藥劑。就烷基化劑而言,例如,可列舉環磷醯胺、異環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、尼莫斯汀(亦稱為ACNU)、白消安(busulfan)、卡巴嗪(procarbazine)、馬法蘭(melphalan)、雷莫斯汀(ranimustine)、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽等。又,為上述藥劑之前藥,於活體內轉化為上述藥劑的藥劑,亦包含於本發明之烷基化劑中。在本發明中,較佳之烷基化劑為尼莫斯汀或其製藥學上可容許之鹽。
在本發明中,「鉑製劑」意指藉由癌細胞之DNA與鉑原子結合,抑制DNA之複製,發揮抗癌作用的藥劑。就鉑製劑而言,例如,可列舉順鉑(cisplatin)、卡鉑(亦稱為CBDCA)、及奧沙利鉑(oxaliplatin)等。在本發明中,較佳之鉑製劑為卡鉑。
在本發明中,「抗腫瘤性抗生素」意指藉由癌細胞之DNA合成抑制、DNA鏈切斷、及拓樸異構酶II抑制,而發揮抗癌作用的藥劑。就抗腫瘤性抗生素而言,例如,可列舉艾黴素(亦稱為DOX)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、阿克拉比星(aclarubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、阿米比星(almubicin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽等。在本發明中,較佳之抗腫瘤性抗生素為艾黴素或其製藥學上可容許之鹽。
在本發明中,「抗腫瘤性植物成分」意指抗腫瘤性生物鹼、或其衍生物。就抗腫瘤性植物成分而言,例如,可列舉長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(亦稱為VCR)、紫杉醇、歐洲紫杉醇(亦稱為DTX)、伊立替康(亦稱為CPT-11)、SN-38、依托泊苷(亦稱為ETP)及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽等。又,為上述藥劑之前藥,於活體內轉化為上述藥劑的藥劑,亦包含於本發明之抗腫瘤性植物成分中。
在本發明中,較佳之抗腫瘤性植物成分為歐洲紫杉醇、SN-38、伊立替康、長春新鹼、依托泊苷或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽。更佳為SN-38、伊立替康、長春新鹼、依托泊苷或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽。
在本發明中,「荷爾蒙劑」意指藉由抑制特定荷爾蒙之分泌或作用,發揮抗癌作用的藥劑。就荷爾蒙劑而言,例如,可列舉氫化可體松、可體松(cortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、曲安奈德(triamcinolone)、羅斯米松(rosemethasone)、倍他米松(betamethasone)、***、及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽等。又,為上述藥劑之前藥,於活體內轉化為上述藥劑的藥劑,亦包含於本發明之荷爾蒙劑中。在本發明中,較佳之荷爾蒙劑為***及其製藥學上可容許之鹽。
在本發明中,「免疫調整劑」意指調整免疫之動作,發揮抗癌作用的藥劑。就免疫調整劑而言,例如,可列舉沙利度胺(thalidomide)、及來那度胺(亦稱為LEN)等。在本發明中,較佳之免疫調整劑為來那度胺。
在本發明中,「分子標靶藥」意指對癌細胞之特定分子作用,發揮抗癌作用的藥劑。分子標靶藥可依據其作用機構分類,就本發明中可使用之分子標靶藥而言,例如,可列舉蛋白酶體(proteasome)抑制劑、EGFR抑制劑、EGFR/HER2雙重抑制劑、PARP抑制劑、HDAC抑制劑、多激酶抑制劑、FLT3抑制劑、BCL-2抑制劑、肌球蛋白II抑制劑、BTK抑制劑、DAC抑制劑、BRD4抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑、MDM2抑制劑、及各種抗體等。就具體之藥劑而言,例如,可列舉硼替佐米、厄洛替尼、拉帕替尼、奧拉帕尼、伏立諾他(亦稱為SAHA)、索拉非尼、奎扎替尼、維奈托克(亦稱為VEN)、依魯替尼(亦稱為IBR)、帕比司他、利妥昔單抗、1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、米拉德美坦(亦稱為milademetan)及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽等。
在本發明中,「1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、」為mTOR抑制劑。例如,可依照WO2010016490之實施例42記載的方法製造。WO2010016490全部納入本說明書中,作為參考。
在本發明中,「5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺」為PI3K/mTOR雙重抑制劑。例如,可依照WO2010044401之實施例59記載的方法製造。WO2010044401全部納入本說明書中,作為參考。
在本發明中,「米拉德美坦」為MDM2抑制劑。例如,可依照WO2012121361之實施例70記載的方法製造。WO2012121361係藉由參照而全部納入本說明書中。
在本發明中,「免疫檢查點抑制藥」意指藉由將免疫檢查點分子產生之免疫抑制逃避機構遮斷,使T細胞增殖、活化,發揮抗癌作用的藥劑。就在本發明中可使用之免疫檢查點抑制藥而言,例如,可列舉抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體等。就具體藥劑而言,例如,可列舉納武單抗、派姆單抗、阿美單抗、阿特珠單抗、杜魯伐單抗、及依匹單抗等。
在本發明中「CHOP療法」意指為癌之化學療法,將環磷醯胺、艾黴素、長春新鹼、及潑尼松龍組合而投予的治療方法。例如,可使用於惡性淋巴瘤等之治療。
在本發明中「R-CHOP療法」意指為癌之化學療法,將利妥昔單抗、環磷醯胺、艾黴素、長春新鹼、及潑尼松龍組合而投予的治療方法。例如,可使用於惡性淋巴瘤等之治療。
由於暗示EZH1及/或EZH2參與癌之增殖、生存等,本發明以使用於可見EZH1及/或EZH2表現量亢進之癌,及/或EZH1及/或EZH2中存在變異之癌為較佳。
EZH1及/或EZH2之表現量是否亢進,可將患者之受檢組織(例如,藉由抽血、生檢等採集)中之EZH1及/或EZH2的表現量等,使用西方墨點法、ELISA、北方墨點法、定量PCR、DNA晶片組織免疫染色等解析、病理學手法等周知之方法確認。
EZH1及/或EZH2中是否存在變異,可藉由調查基因組DNA之鹼基序列而確認。
在本發明中,「癌」表示所有惡性腫瘤。
癌可分類為「實體癌」及「血液癌」。實體癌可分類為「上皮細胞癌」及「非上皮細胞癌」。上皮細胞癌為從上皮細胞產生之癌例如,可列舉肺癌、胃癌、肝臟癌、腎臟癌、***癌、胰臟癌、大腸癌、乳癌、及卵巢癌等。非上皮細胞癌為從骨或肌肉等非上皮細胞產生之癌,例如,可列舉骨肉瘤、軟骨肉瘤、及橫紋肌肉瘤等。血液癌為從造血器官產生之癌,例如,可分類為惡性淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤等。血液癌方面,亦包含依據骨髓化成不良症候群等情況而區分為前癌階段的病態。
惡性淋巴瘤可分類為例如霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤方面,例如,包含被套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,亦稱為MCL)、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,亦稱為DLBCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(Adult T-cell leukemia/lymphoma,亦稱為ATLL)、末梢性T細胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma,亦稱為PTCL)等。
白血病可分類為例如急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia,亦稱為AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia,亦稱為CML)、急性淋巴性白血病(acute lymphoid leukemia,亦稱為ALL)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphoid leukemia,亦稱為CLL)、骨髓化成不良症候群(myelodysplastic syndromes,亦稱為MDS)等。
成為本發明之治療對象之癌的種類,只要對本發明之併用療法可確認感受性的癌即可,無特別限定,例如,可列舉白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、如骨髓化成不良症候群之血液癌、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化管間質腫瘤、肺癌、肝臟癌、中皮瘤、甲狀腺癌、腎臟癌、***癌、神經內分泌腫瘤、黑色瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟部肉瘤、卡波西式肉瘤、肌肉瘤、腎臟癌、膀胱癌或睾丸癌。
就成為本發明之治療對象的血液癌而言,較佳為白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及骨髓化成不良症候群。特佳為急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、及多發性骨髓瘤。
成為本發明之治療對象的非霍奇金淋巴瘤,較佳為被套細胞淋巴瘤、瀰漫性大細胞型B細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤、及末梢性T細胞淋巴瘤。
就成為本發明之治療對象的實體癌而言,較佳為肺癌、胃癌、及大腸癌。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有氟尿嘧啶或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於胃癌、肝癌、結腸・直腸癌、小腸癌、大腸癌、乳癌、胰臟癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、及頭頸部癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有吉西他濱或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於肺癌、胰臟癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、卵巢癌、及惡性淋巴瘤等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有阿扎胞苷或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於骨髓化生不良症候群。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有阿糖胞苷或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於急性骨髓性白血病、胃癌、胰臟癌、肝臟癌、結腸癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、膀胱癌、及惡性淋巴瘤等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有尼莫斯汀或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於腦腫瘤、胃癌、肝臟癌、大腸癌、肺癌、惡性淋巴瘤、及白血病等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有卡鉑或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於頭頸部癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、惡性淋巴瘤、及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有艾黴素或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。在血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
就其他態樣而言,可使用於實體癌,例如,可使用於肺癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨肉瘤、乳癌及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有歐洲紫杉醇或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於乳癌、肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、子宮體癌、及***癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有SN-38或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、大腸癌、乳癌、皮膚癌(例如,包含有棘細胞癌)、惡性淋巴瘤、胰臟癌、及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有依托泊苷或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
就其他態樣而言,可使用於實體癌,例如,可使用於肺癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨肉瘤、乳癌及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有伊立替康或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、大腸癌、乳癌、皮膚癌(例如,包含有棘細胞癌)、惡性淋巴瘤、胰臟癌、及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有長春新鹼或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。在血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
就其他態樣而言,可使用於實體癌,例如,可使用於肺癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨肉瘤、乳癌及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有***或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於白血病、惡性淋巴瘤、乳癌、多發性骨髓瘤、及***癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有來那度胺或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。在血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤及骨髓化成不良症候群為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。就其他態樣而言,可使用於實體癌,例如,可使用於肺癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨肉瘤、乳癌及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有硼替佐米或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有厄洛替尼(erlotinib)或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於肺癌、及胰臟癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有拉帕替尼(lapatinib)或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於乳癌等。較佳可使用於HER2過度表現之癌。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有奧拉帕里布(olaparib)或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於卵巢癌及乳癌等。較佳可使用於BRCA基因變異為陽性之癌。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有伏立諾他或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用非霍奇金淋巴瘤(例如,包含皮膚T細胞性淋巴瘤)等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有索拉非尼或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於腎臟癌(例如,包含腎細胞癌)、肝臟癌(例如,包含肝細胞癌)、及甲狀腺癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與包含奎扎替尼或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於急性骨髓性白血病等。較佳可使用於具有FLT3-ITD變異之癌。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有維奈托克或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤及骨髓化成不良症候群為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。就其他態樣而言,可使用於實體癌,例如,可使用於肺癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨肉瘤、乳癌及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有依魯替尼或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
就其他態樣而言,可使用於實體癌,例如,可使用於肺癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨肉瘤、乳癌及兒童之癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有帕比司他或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,例如,可使用於多發性骨髓瘤等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有1-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於胃癌、肝癌、大腸癌、乳癌、胰臟癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、及頭頸部癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於胃癌、肝癌、大腸癌、乳癌、胰臟癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、及頭頸部癌等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有米拉德美坦或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於胃癌、肝癌、大腸癌、乳癌、胰臟癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、頭頸部癌及骨髓化成不良症候群等。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與含有利妥昔單抗或其製藥學上可容許之鹽的藥劑之組合,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體之組合,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳。
就其他態樣而言,可使用於實體癌,實體癌之中,以使用於皮膚癌、胃癌、肝癌、大腸癌、乳癌、胰臟癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、頭頸部癌及骨髓化成不良症候群為較佳。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與CHOP療法之組合,例如,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
在本發明中,含有式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽的藥劑與R-CHOP療法之組合,例如,可使用於血液癌。血液癌之中,以使用於惡性淋巴瘤為較佳,在惡性淋巴瘤之中,以使用於非霍奇金淋巴瘤為較佳。
在本發明中,「組合而投予」意指在某一定期間內,被投予對象在其體內攝取兩種藥劑。兩種藥劑能以包含於單一製劑中之製劑投予,又,亦可各自被製劑化,分別投予。在各自製劑化的情況,其投予之時期無特別限定,可同時投予,亦可安排時間,於不同時間,或於不同日投予。
在分別於不同時間或不同日投予的情況,其投予之順序無特別限定。通常,由於各個製劑依照各自之投予方法投予,彼等之投予有成為相同次數的情況,亦有成為不同次數的情況。又,在各自被分別製劑化的情況,各製劑之投予方法(投予途徑)可相同,亦可藉由不同之投予方法(投予途徑)投予。又,兩種藥劑未必需要同時存在於體內,只要在某一定期間(例如一個月內,較佳為1週內,更佳為數日內,進一步更佳為1日內)之間攝取至體內即可,亦可在任一者投予時,另一種有效成分已從體內消失。
本發明之醫藥組成物,亦可與其他抗腫瘤劑或其他治療法(例如,放射線療法、免疫療法)併用。
在本發明中「製藥學上可容許之鹽」,意指不具有明顯毒性,可作為醫藥組成物使用之鹽。具有酸性取代基之化合物,可藉由與鹼反應而形成鹽。例如,可列舉如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽;如鈣鹽、鎂鹽之鹼土金屬鹽;鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽;如銨鹽之無機鹽;如三級丁基胺鹽、三級辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基伸乙基二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽之有機鹽等的胺鹽;及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽,然而不以此等為限。
具有鹼性之取代基的化合物,可藉由與酸反應而形成鹽。例如,可列舉如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽;如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之無機酸鹽;如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之C1
-C6
烷磺酸鹽;如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之芳磺酸鹽;如醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、馬來酸鹽之有機酸鹽;及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽。
本發明中的式(I)所示之化合物、代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽,藉由在大氣中放置,或進行再結晶,有攝取水分子,形成水合物的情況,此種水合物亦包含於本發明中。
本發明中的式(I)所示之化合物、代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽,藉由在溶劑中放置,或進行再結晶,有吸收某種溶劑,形成溶劑合物的情況,此種溶劑合物亦包含於本發明。
在調製本發明中的式(I)所示之化合物、代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、免疫檢查點抑制藥及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽,作為醫藥組成物的情況,就所使用的製藥學上可容許之載劑而言,例如,可列舉滅菌水或生理食鹽水、植物油、溶劑、基劑、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、芳香劑、賦形劑、媒介質、防腐劑、結合劑、稀釋劑、等張化劑、無痛化劑、增量劑、崩散劑、緩衝劑、包覆劑、潤滑劑、著色劑、甜味劑、黏稠劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑或其他添加劑等,然而不以此等為限。本發明之化合物或其製藥學上可容許之鹽,依據治療目的等,可形成錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等各種形式。又,例如,亦可藉由脂質體送達系統之形式投予。該脂質體中,亦可附加增進治療上之有用特性的上述輔助部分(例如,抗體或配體等)。
對患者之投予,可為經口投予,亦可為非經口投予。就非經口投予而言,例如,可列舉靜脈內投予、動脈內投予、肌肉內投予、胸腔內投予、腹腔內投予、對標的部位(例如,腫瘤)之直接投予等。
投予量只要為治療目標疾病的有效量即可,無特別限制,可隨患者之年齡、體重、症狀、健康狀態、疾病之進行狀況等而適宜選擇。就投予頻率而言,亦無特別限制,可依據目的而適宜選擇,例如,可將每1日之投予量以1日1次投予,亦可分為複數次投予。在將本發明之藥劑投予至人類的情況,有效成分之投予量範圍,每1日通常為約0.01mg/kg體重~約500mg/kg體重,較佳為約0.1mg/kg體重~約100mg/kg體重。在投予至人類之情況,較佳為每1日1次,或分為2~4次投予,以適當間隔重覆為較佳。
再者,在調製本發明中的式(I)所示之化合物、代謝拮抗劑、烷基化劑、鉑製劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、荷爾蒙劑、免疫調整劑、分子標靶藥、免疫檢查點抑制藥及此等藥劑之製藥學上可容許之鹽作為試藥的情況,視需要可包含滅菌水或生理食鹽水、緩衝劑、保存劑等可容許作為試藥的其他成分。將該試藥對符合目標之對象(例如,細胞或其部分、組織、實驗動物等),以符合目標之投予量投予,可抑制腫瘤之增殖。
[實施例]
以下,列舉實施例,將更詳細地說明本發明,然而本發明之範圍並不受此等之限定。
(試驗例1)由化合物A與第2藥劑之併用所產生的細胞增殖抑制活性評價
將表1及表2所記載之細胞株播種於細胞培養用培養盤(例如6孔培養盤)中,將稀釋成各種濃度之化合物A之DMSO溶液或只有DMSO,以使溶劑濃度成為0.1%的條件添加,將細胞培養7日。此時,依據細胞之增殖,以約3日或4日之間隔實施適當的繼代培養,此時將以新鮮培養基稀釋成各種濃度的化合物A之DMSO溶液或只有DMSO,以與檢討開始時相同之濃度添加。
將依照上述條件培養之各細胞株,播種於96孔檢定培養盤中,將下列二者組合,來培養細胞。
(i)將稀釋成各種濃度的化合物A之DMSO溶液或只有DSMO,以溶劑濃度成為0.1%的方式添加者,
(ii)將稀釋之第2藥劑的DMSO溶液或只有DMSO(在使用製劑化之第2藥劑的情況,製劑化的第2藥劑之生理食鹽水稀釋液,或只有生理食鹽水)使溶劑濃度成為0.1%之方式添加者。
培養期間中,任一者均於37℃、5%CO2
下培養。在96孔檢定培養盤播種之當日(播種日)及其3日後(效果判定日),使用CellTiter-Glo 2.0 Assay試藥(Promega,#G9241),依照附屬操作手冊反應後,以盤分析儀(Plate Reader)(EnVision,Perkin Elmer)測定各孔之發光量。藉由播種日所測定的各處理條件之檢體添加組(TS)及DMSO添加組(CS),效果判定日所測定的各條件之檢體添加組(T)及DMSO添加組(C)的發光量,基於下式,算出細胞增殖抑制率。
細胞增殖抑制率% = {1 - (T - TS)/(C - CS)}× 100
但是,在效果判定日之檢體添加組之細胞數,與播種日比較減少的情況(T > TS),基於下式算出殺細胞效果。
殺細胞率% = (T - TS)/TS × (-100)
將所算出之細胞增殖抑制率及殺細胞率與Sigmoid Emax model擬合,算出化合物A單獨、第2藥劑單獨、及各種濃度之化合物A與第2藥劑的組合之各自的100%細胞增殖抑制濃度。
藉由所算出之100%細胞增殖抑制濃度(化合物A單獨:D1,第2藥劑單獨:D2,併用時之化合物A:d1,併用時之第2藥劑:d2),基於下式算出併用係數(combination index: CI),在CI > 1之情況判定為相乘效果,在CI = 1之情況判定為相加效果,在CI > 1之情況判定為拮抗效果(參照Adv. Enzyme Regul. 1984, p.2227-55)。
CI = d1/D1 + d2/D2
將結果示於表1及表2。所有癌之種類均可見到相乘效果。
[表1]
DLBCL:瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤,GCB:胚中心B細胞型,MCL:被套細胞淋巴瘤,WT:野生型,MT:變異型,GI100
:100%細胞增殖抑制濃度,DOX:艾黴素,ETP:依托泊苷,IBR:依魯替尼,LEN:來那度胺,VCR:長春新鹼,VEN:維奈托克,PAN:帕彼司他、SN38:伊立替康之活性代謝物
[表2]
AML:急性骨髓性白血病,5-Aza:5-氮雜胞苷,Ara-C:阿糖胞苷,VEN:維奈托克,NA:未達到GI100。
癌種類 | EZH2 | 細胞株 | Cpd A GI100 (nM) | 併用係數 | |||||||
Cpd A + DOX | Cpd A + ETP | Cpd A + VCR | Cpd A + IBR | Cpd A + LEN | Cpd A + VEN | Cpd A + PAN | Cpd A + SN38 | ||||
DLBCL (GCB) | WT | DOHH-2 | 17 | 1 | 1 | 1 | 0.8 | 0.6 | 0.7 | 0.6 | 0.3 |
OCI-LY7 | 90 | 1 | 0.8 | 2 | 0.5 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.4 | ||
OCI-LY19 | >1000 | 0.4 | 0.4 | 0.8 | 0.9 | 1 | 0.4 | 0.6 | 0.6 | ||
MT (Y641N) | KARPAS-422 | 5.7 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0.85 | 1 | 1 | 0.8 | |
DB | >100 | 0.5 | 0.3 | 0.4 | 0.9 | 1 | 0.4 | 0.7 | 0.5 | ||
DLBCL (non-GCB) | WT | SU-DHL-2 | 4.9 | 1 | 1 | 1 | 0.7 | 1 | 0.5 | - | - |
OCI-LY3 | >1000 | 0.4 | 0.4 | 0.7 | 1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.9 | ||
MCL | WT | JeKo-1 | 8.1 | 0.9 | 1 | 0.6 | 2 | 1 | 0.6 | - | - |
GRANTA-519 | 53 | - | 1 | 1 | 1 | 1 | 0.2 | - | - | ||
REC-1 | 170 | 0.8 | 0.9 | 0.9 | - | 0.8 | 0.8 | - | - |
癌種類 | 細胞株 | 轉座、基因變異 | Cpd A GI100 (nM) | 併用係數 | ||
Cpd A + 5-Aza | Cpd A + Ara-C | Cpd A + VEN | ||||
AML | MOLM13 | MLL-AF9, FLT3-ITD | 97 | 0.3 | 0.8 | 0.6 |
MOLM14 | MLL-AF9, FLT3-ITD | > 1000 | 0.5 | 0.7 | 0.3 | |
MV-4-11 | MLL-AF4, FLT3-ITD | > 100 | 0.3 | 0.4 | 0.3 | |
OCI-AML2 | MLL-AF6, DNMT3Amt, FLT3-ITD | 647 | 1 | 0.6 | 0.7 | |
OCI-AML3 | NPM1mt, DNMT3Amt | > 1000 | NA | 0.8 | NA | |
OCI-AML5 | - | > 5000 | NA | 0.6 | 0.5 |
(試驗例2)對於KARPAS-422異種移植模型,化合物A與CHOP療法之併用效果評價
將人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤KARPAS-422細胞移植至雌性SCID小鼠之右側腹部皮下(第0日),20日後根據估計之腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2),進行分群。化合物A投予群,係將化合物A以100 mg/kg/day之用量設定,依照1日1次,從第21日至第32日為止連續12日之進度,實施經口投予(QD × 12)。CHOP療法群,係將環磷醯胺以25 mg/kg,艾黴素以3 mg/kg,長春新鹼以0.25 mg/kg之用量設定,於第21日實施單次尾靜脈內投予(QD × 1),將潑尼松(prednisone)以0.3 mg/kg之用量設定,依照1日1次,第21日至第25日連續5日之進度,實施經口投予(QD × 5)。將結果示於圖1。
與化合物A單獨及CHOP療法單獨比較,化合物A與CHOP療法之組合顯示優良抗腫瘤效果。
(試驗例3)對於KARPAS-422異種移植模型,化合物A與R-CHOP療法之併用效果評價
人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤KARPAS-422細胞移植至雌性SCID小鼠之右側腹部皮下(第0日)、21日後根據估計之腫瘤體積進行分群。化合物A投予組係將化合物A以100 mg/kg/day之用量設定,依照1日1次,從第22日至第32日為止連續11日之進度,實施經口投予(QD × 11)。R-CHOP療法群係將利妥昔單抗以10 mg/kg之用量設定,於第21日實施單次尾靜脈內投予(QD × 1),將環磷醯胺以25 mg/kg,艾黴素以3 mg/kg,長春新鹼以0.25 mg/kg之用量設定,於第22日實施單次尾靜脈內投予(QD × 1),將潑尼松以0.3 mg/kg之用量設定,依照1日1次,從第22日至第26日為止連續5日之進度,實施經口投予(QD × 5)。將結果示於圖2。
與化合物A單獨及R-CHOP療法單獨比較,化合物A與R-CHOP療法之組合顯示優良抗腫瘤效果。
(試驗例4)對於WSU-DLCL2異種移植模型,化合物A與利妥昔單抗之併用效果評價
將人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤WSU-DLCL2細胞移植至雌性SCID小鼠之右側腹部皮下(第0日),15日後根據估計之腫瘤體積進行分群。化合物A投予群係將含有0.3%之化合物A的混餌飼料,依照從第16日至第44日為止連續28日之進度,使其自由攝取而投予(QD × 28)。利妥昔單抗投予群係將利妥昔單抗以10 mg/kg之用量設定,於第15日實施單次尾靜脈內投予(QD × 1)。將結果示於圖3。與單獨的化合物A及單獨的利妥昔單抗相較,化合物A與利妥昔單抗之組合顯示優良的抗腫瘤效果。
(試驗例5)對於A20同基因模型,化合物A與抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CTLA-4抗體之併用效果評價
抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、及抗CTLA-4抗體任一者均使用Bio X cell公司製。將小鼠B細胞性淋巴瘤A20細胞移植至雌性Balb/c小鼠之右側腹部皮下(第0日)。化合物A投予群係將化合物A以100 mg/kg/day之用量設定,依照1日1次,從第0日至第17日為止連續18日之進度實施經口投予(QD × 18)。抗PD-1抗體投予群係將抗PD-1抗體以5 mg/kg之用量設定,於第0、3、7日實施尾靜脈內投予。將結果示於圖4。抗PD-L1抗體投予群係將抗PD-L1抗體以5 mg/kg之用量設定,於第4、8、11日實施尾靜脈內投予。將結果示於圖5。抗CTLA-4抗體投予群係將抗CTLA-4抗體以5 mg/kg之用量設定,於第4、8、11日實施尾靜脈內投予。將結果示於圖6。與單獨的化合物A及單獨的抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體比較,化合物A與各抗體之組合顯示優良的抗腫瘤效果。
(試驗例6)對於MV-4-11異種移植模型,化合物A與5-氮雜胞苷之併用效果評價
將人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植至雌性NOG小鼠之尾靜脈內(第0日)。化合物A投予群係將化合物A以120 mg/kg/day之用量設定,依照1日1次,從第3日至第20日為止連續18日之進度,實施經口投予(QD × 18)。5-氮雜胞苷投予群係將5-氮雜胞苷以3.5 mg/kg之用量設定,依照從第7日至第10日為止連續4日之進度,實施尾靜脈內投予(QD × 4)。將結果示於圖7。
與單獨的化合物A及單獨的5-氮雜胞苷比較,化合物A與5-氮雜胞苷之組合顯示優良的延命效果。
(試驗例7)對於NCI-H446異種移植模型,化合物A與伊立替康之併用效果評價
將人類小細胞肺癌NCI-H446細胞移植至雌性SCID小鼠之右側腹部皮下(第0日),21日後根據估計之腫瘤體積進行分群。化合物A投予群係將化合物A以100 mg/kg/day之用量設定,依照1日1次,從第21日至第38日為止連續18日之進度,實施經口投予(QD × 18)。伊立替康(CPT-11)投予群係將伊立替康以60 mg/kg之用量設定,於第25日實施單次尾靜脈內投予(QD × 1)。將結果示於圖8。
與單獨的化合物A及單獨的伊立替康比較,化合物A與伊立替康之組合顯示優良的抗腫瘤效果。
(試驗例8)對於NCI-H446異種移植模型,化合物A與卡鉑之併用效果評價
將人類小細胞肺癌NCI-H446細胞移植至雌性SCID小鼠之右側腹部皮下(第0日),21日後根據估計之腫瘤體積進行分群。化合物A投予群係將化合物A以100 mg/kg/day之用量設定,依照1日1次,從第21日至第38日為止連續18日之進度,實施經口投予(QD × 18)。卡鉑(CBDCA)投予群係將卡鉑以50 mg/kg之用量設定,於第25日實施單次尾靜脈內投予(QD × 1)。將結果示於圖9。與單獨的化合物A及單獨的卡鉑比較,化合物A與卡鉑之組合顯示優良的抗腫瘤效果。
無。
[圖1]展示對於KARPAS-422異種移植(xenograft)模型,化合物A與CHOP療法之併用效果評價。縱軸表示腫瘤之體積,橫軸表示經過的日數。
[圖2]展示對於KARPAS-422異種移植模型化合物A與R-CHOP療法之併用效果評價。縱軸表示腫瘤之體積,橫軸表示經過的日數。
[圖3]展示對於WSU-DLCL2異種移植模型,化合物A與利妥昔單抗(rituximab)之併用效果評價。縱軸表示腫瘤之體積,橫軸表示經過的日數。
[圖4]展示對於A20同基因(syngeneic)模型,化合物A與抗PD-1抗體之併用效果評價。縱軸表示生存率,橫軸表示經過的日數。
[圖5]展示對於A20同基因模型的化合物A與抗PD-L1抗體之併用效果評價。縱軸表示生存率,橫軸表示經過的日數。
[圖6]展示對於A20同基因模型的化合物A與抗CTLA-4抗體之併用效果評價。縱軸表示生存率,橫軸表示經過的日數。
[圖7]展示對於MV-4-11異種移植模型的化合物A與5-氮雜胞苷(5-azacytidine)之併用效果評價。縱軸表示生存率,橫軸表示經過的日數。
[圖8]展示對於NCI-H446異種移植模型的化合物A與伊立替康之併用效果評價。縱軸表示腫瘤之體積,橫軸表示經過的日數。
[圖9]展示對於NCI-H446異種移植模型的化合物A與卡鉑之併用效果評價。縱軸表示腫瘤之體積、橫軸表示經過的日數。
Claims (28)
- 一種用於癌之治療的醫藥組合,其特徵為包含下述式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽;與選自阿扎胞苷(azacitidine)或其製藥學上可容許之鹽、SN-38或其製藥學上可容許之鹽、維奈托克(venetoclax)或其製藥學上可容許之鹽、依魯替尼(ibrutinib)或其製藥學上可容許之鹽、來那度胺(lenalidomide)或其製藥學上可容許之鹽、帕比司他(panobinostat)或其製藥學上可容許之鹽、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CLTA-4抗體、及R-CHOP療法相關之藥劑中之1種以上的第2藥劑,其中SN-38為伊立替康(irinotecan)之活性代謝物,R-CHOP療法相關之藥劑為利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺、艾黴素(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)及潑尼松龍(prednisolone)之組合。
- 如請求項1之醫藥組合,其中該式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽、及第2藥劑係於同時或於不同時間投予。
- 如請求項1之醫藥組合,其中該式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽,為該式(I)所示之化合物的對甲苯磺酸鹽。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中第2藥劑為阿扎胞苷或其製藥學上可容許之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中第2藥劑為SN-38或其製藥學上可容許之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中第2藥劑為來那度胺。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中第2藥劑為維奈托克、依魯替尼、來那度胺、帕比司他、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中第2藥劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CLTA-4抗體。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中第2藥劑包含R-CHOP療法相關之藥劑。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中癌為血液癌。
- 如請求項10之醫藥組合,其中血液癌為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。
- 如請求項10之醫藥組合,其中血液癌為急性骨髓性白血病。
- 如請求項10之醫藥組合,其中血液癌為多發性骨髓瘤。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥組合,其中癌為實體癌(solid cancer)。
- 如請求項15之用途,其中該式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽係與第2藥劑於同時,或於不同時間投予。
- 如請求項15之用途,其中該式(I)所示之化合物或其製藥學上可容許之鹽為該式(I)所示之化合物的對甲苯磺酸鹽。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中第2藥劑為阿扎胞苷或其製藥學上可容許之鹽。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中第2藥劑為SN-38或其製藥學上可容許之鹽。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中第2藥劑為來那度胺。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中第2藥劑為維奈托克、依魯替尼、來那度胺、帕比司他、或此等藥劑之製藥學上可容許之鹽。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中第2藥劑為抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗CLTA-4抗體。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中第2藥劑包含R-CHOP療法相關之藥劑。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中癌為血液癌。
- 如請求項24之用途,其中血液癌為非霍奇金淋巴瘤。
- 如請求項24之用途,其中血液癌為急性骨髓性白血病。
- 如請求項24之用途,其中血液癌為多發性骨髓瘤。
- 如請求項15至17中任一項之用途,其中癌為實體癌。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-223780 | 2018-11-29 | ||
JP2018223780 | 2018-11-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202039472A TW202039472A (zh) | 2020-11-01 |
TWI837231B true TWI837231B (zh) | 2024-04-01 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017018499A1 (ja) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | 第一三共株式会社 | 成人t細胞白血病リンパ腫の治療及び/又は予防剤 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017018499A1 (ja) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | 第一三共株式会社 | 成人t細胞白血病リンパ腫の治療及び/又は予防剤 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2982435C (en) | Treatment method by combined use of mdm2 inhibitor and btk inhibitor | |
RU2731908C2 (ru) | Композиции апилимода и способы его использования при лечениии меланомы | |
AU2020391220A1 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
JP2011520921A (ja) | 抗腫瘍アルカロイドとの併用療法 | |
ES2848706T3 (es) | Terapia de combinación contra el cáncer usando un compuesto azabicíclico | |
JP7479292B2 (ja) | 組み合わせ医薬として用いられるezh1/2二重阻害剤を含有する医薬組成物 | |
TWI837231B (zh) | 含有ezh1/2雙重抑制劑之醫藥組合及其用途 | |
TWI777321B (zh) | 藥物組合及其用途 | |
EP2262523A1 (en) | Improved anticancer treatments | |
JP7468829B2 (ja) | 癌を処置するための、癌治療剤と組み合わせたIRE1α阻害剤 | |
JP2014034531A (ja) | Hsp90阻害剤とゲムシタビンの組み合わせ | |
JP2023061488A (ja) | 組み合わせ医薬として用いられるメニン-mll阻害剤を含有する医薬組成物 | |
JP2022023033A (ja) | ガンの処置に有用なtie2キナーゼの阻害方法 | |
EP4013417A1 (en) | Methods and compositions for treating vascular malformations | |
WO2023140846A1 (en) | Combination cancer therapy with dyrk1 inhibitors and inhibitors of the ras-raf-mek-erk (mapk) pathway | |
KR20210087972A (ko) | 암 치료를 위한 암 치료제와 병용된 IRE1α 억제제 | |
NZ786604A (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of | |
JP2014034535A (ja) | Hsp90阻害剤とvegfrチロシンキナーゼ且つpdgfチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ | |
JP2014091711A (ja) | Hsp90阻害剤と抗腫瘍性白金錯体との組み合わせ |