TWI808057B - 可變直徑生物感測器容器及系統，在接種階段列及生產感測器中使用減少量之感測器生產醱酵產物之方法，及生物生產設施 - Google Patents

可變直徑生物感測器容器及系統，在接種階段列及生產感測器中使用減少量之感測器生產醱酵產物之方法，及生物生產設施 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種可變直徑生物感測器容器，其包括具有第一直徑且經組態以固持液體培養基及生物材料的第一容器部分及具有第二直徑的第二容器部分，該第二直徑大於該第一直徑以使得該液體培養基可在該容器內自第一容量增加至第二容量。

Description

可變直徑生物感測器容器及系統，在接種階段列及生產感測器中使用減少量之感測器生產醱酵產物之方法，及生物生產設施 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張2016年6月24日申請之美國臨時申請案第62/354,216號之優先權及權利，其內容以引用之方式併入本文中。
本發明係關於生物感測器，且更具體言之關於生物材料之製備。
典型地，生物材料之生產係藉由使用生物感測器列實現。此等列由多個規模自小型接種感測器至全生產容量的生物感測器組成。此等典型生物感測器經定尺寸使得液體高度大於容器直徑；亦即，典型生物感測器之高度比寬度之縱橫比大於1：1，然而，在低容量(1/20之工作容量)下，典型感測器具有極低縱橫比(液體高度比容器寬度)。已知此等低縱橫比引起在噴灑、混合方面之困難，且最終可導致細胞生長方面之困難及不希望的細胞死亡。典型生物感測器經設計且定尺寸以按比例擴大來自接種 體之培養物之量，以漸進地增加的量接種子感測器直至在生產生物感測器中已達到用於生產所期望的產物之足夠培養物量。典型地，生物感測器經設計以具有固定直徑的且具有碟形的頂及底。生物感測器典型地由不鏽鋼槽構築，但亦可具有拋棄式襯墊、拋棄式袋及其類似物。
因此，生產規模生物感測器加工遭受生物感測器列佔據面積大、清洗成本高、存在不希望的遲滯時間及當在列中之感測器之間切換時損失接種時間之問題。各接種生物感測器涉及自一個生物感測器至另一生物感測器之轉移及將培養物引入不同於先前生物感測器之末端的條件中。此典型地產生「遲滯期(lag phase)」效應，其中細胞生長在達到再次呈指數生長之前暫停一段時間。對於大規模，此典型製程需要多個感測器，導致設施佔據面積增加，且增加的製備活動導致生產時間及成本增加。例如，一個20,000公升(L)期望生產容量的生物感測器列可由200L接種生物感測器(命名為N-3)、接著1000L接種生物感測器(命名為N-2)、接著5000L接種生物感測器(命名為N-1)及最後20,000L容量生物感測器(命名為N)組成。此多感測器列帶來更多的就地清潔(clean-in-place；CIP)循環及相關CIP系統、更多的原位蒸汽滅菌(steam-in-place；SIP)、生物感測器啟動步驟、在設施上增加的汲取作用(水、蒸汽、廢物)、複雜的設備排程及操作執行活動以及更大的污染風險。
因此，需要改良的生產規模生物感測器加工裝置、系統及方法。
本發明提供一種可變直徑生物感測器容器，其經組態以用於 生產生物材料。
本發明亦提供一種可變直徑生物感測器容器，其經組態以用於哺乳動物細胞生產。
描述一種可變直徑生物感測器容器，其可包括具有經組態以固持液體培養基及生物材料的第一直徑的第一容器部分及具有第二直徑的第二容器部分，其中第二直徑大於第一直徑使得液體培養基可在容器內自第一容量增加至第二容量。在一些態樣中，第一容器部分之縱橫比可大於0.3：1。在一些態樣中，第二容器部分之縱橫比可大於0.3：1。在一些態樣中，液體培養基包含接種劑。第一容器部分可經組態為初始接種階段生物感測器。第二容器部分可經組態為生長階段或接種生物感測器。可變直徑生物感測器容器可進一步包括至少一個攪拌器。在一些態樣中，生物感測器可進一步包括以下中之至少一者：攪拌軸、攪拌器(諸如葉輪)、噴灑器、探針接口、填充接口、冷凝器、通氣過濾器、消泡劑板、樣品接口、位準探針及測力計。在一些態樣中，可變直徑生物感測器容器可經組態以用於生長哺乳動物、昆蟲、植物、鳥類或微生物細胞。
在其他態樣中，可變直徑生物感測器系統包括：生物感測器容器，其具有第一直徑及第二直徑使得容器之直徑沿容器之高度變化；安置於生物感測器容器內的攪拌器，使得攪拌器在給定的生物感測器容器之液體高度下提供所期望的攪拌；及控制系統，其可操作以將生物感測器容器自第一容量按比例擴大至第二容量。在一些態樣中，第一容器部分之縱橫比大於0.3：1且第二容器部分之縱橫比大於0.3：1。容器之第一部分可為初始接種階段生物感測器。容器之第二部分可為生長階段容器部分。可變直 徑生物感測器系統亦可包括：噴灑器、探針接口、填充接口、冷凝器、通氣過濾器、消泡劑板、樣品接口、位準探針及/或測力計。在一些態樣中，可變直徑生物感測器系統經組態以用於哺乳動物細胞生產。
在其他態樣中，一種生產醱酵產物之方法包括：使用生長培養基及接種體以第一容量接種生物感測器，且在完成接種階段之後向生物感測器添加額外的生長培養基以使生物感測器容量按比例擴大至第二容量。在一些態樣中，該方法可進一步包括在完成生長階段之後，向生物感測器添加額外的生長培養基以使生物感測器容量按比例擴大至第三容量。在一些態樣中，接種體為哺乳動物細胞。在其他態樣中，生物感測器之最小縱橫比可為0.3：1。
在本發明之一個態樣中，經組態以用於哺乳動物細胞生產的可變直徑生物感測器容器包括經組態以固持液體培養基及生物材料的容器；容器設計成該容器部分之底部比該容器之頂部窄；且容器使得液體培養基與生物材料可在容器內自第一容量增加至第二容量。
在本發明之另一態樣中，經組態以用於哺乳動物細胞生產的可變直徑生物感測器容器包括經組態以固持液體培養基及生物材料的具有第一直徑的第一容器部分；第一容器部分具有錐形設計使得該第一容器部分之底部比該第一容器部分之頂部窄；第二容器部分，其中該第二容器部分之底部之直徑與該第二容器部分之頂部之直徑相同；且第二容器部分經定位使得液體培養基及生物材料可在容器內自第一容量增加至第二容量。
在本發明之另一態樣中，提供可變直徑生物感測器系統，其包括：生物感測器容器，其具有第一直徑及第二直徑使得容器之直徑沿容 器之高度變化；至少一個安置於生物感測器容器內的攪拌器，使得攪拌器在給定的生物感測器容器之液體高度下提供所期望的攪拌；及控制系統，其可操作以將生物感測器容器自第一容量按比例擴大至第二容量。
在本發明之另一態樣中，提供一種使用接種階段列中之減少量的感測器及生產感測器生產醱酵產物之方法，其包括以下步驟：使用生長培養基及接種體以第一容量接種可變直徑生物感測器；在第一容量下之接種階段完成之後，向可變直徑生物感測器添加額外的生長培養基以將可變直徑生物感測器容量自第一容量按比例擴大至第二容量；在第二容量下之接種階段完成之後，向可變直徑生物感測器添加額外的生長培養基以將可變直徑生物感測器容量自第二容量按比例擴大至第三容量。
在本發明之另一態樣中，提供一種生物生產設施，其包括初始接種體生長感測器、可變直徑生物感測器，該可變直徑生物感測器與接種體生長感測器流體連通使得可變直徑生物感測器組態成接種階段感測器列。
本發明之可變直徑生物感測器可經建構使得其可以任何規模使用，由小容量接種階段開始，直至且包括20,000L之生產規模。然而，本發明之可變直徑生物感測器亦可用作生物感測器列之一部分，諸如美國專利第9,670,446號中所描述，其全部內容以引用之方式併入本文中。
100:可變直徑生物感測器
102:第一容器部分
104:第二容器部分
106:入孔
108:出口
200:可變直徑生物感測器
202:第一容器部分
204:第二容器部分
206:入孔
208:出口
300:可變直徑生物感測器
302:第一容器部分
304:第二容器部分
306:入孔
308:出口
400:可變直徑生物感測器
402:第一容器部分
404:第二容器部分
406:第三容器部分
500:可變直徑生物感測器
502:第一容器部分
504:第二容器部分
506:第三容器部分
600:典型生物感測器
602:生物感測器高度
604:容量
606:縱橫比
608:單一容器部分
700:可變直徑生物感測器
702:生物感測器高度
704:容量
706:縱橫比
708:第一容器部分
710:第二容器部分
712:第三容器部分
800:可變直徑生物感測器
802:生物感測器高度
804:容量
806:縱橫比
808:第一容器部分
810:第二容器部分
812:第三容器部分
900:可變直徑生物感測器
902:生物感測器高度
904:容量
906:縱橫比
908:第一容器部分
910:第二容器部分
1000:可變直徑生物感測器
1002:第一容器部分
1004:第二容器部分
1010A:攪拌器
1010B:攪拌器
1010C:攪拌器
1010D:攪拌器
1011:中點
1012:擋板
1014:接口
1016:碟形底部
1018:角形頂點
1100:可變直徑生物感測器
1102:第一容器部分
1104:第二容器部分
1106:第三容器部分
1108:攪拌器
1110:下部攪拌器
1112:中間攪拌器
1114:上部攪拌器
1116:攪拌器馬達及驅動
1118:噴灑器
1120:接口
1122:CIP接口
1124:擋扳
1126:熱傳遞殼
1200:生物感測器容器
1202:第一容器部分
1204:第二容器部分
1208:底部
1228:直徑
1230:直徑
1300:生物感測器容器
1302:第一容器部分
1304:第二容器部分
1328:直徑
1330:直徑
A:高度
B:高度
C:高度
D1:直徑
D2:直徑
D3:直徑
D4:直徑
D5:直徑
E:高度
F:高度
G:高度
H:高度
I:高度
J:高度
K:高度
將參考以下圖式更充分地理解本文中之描述：圖1為可變直徑生物感測器(vVDB)之側視圖；圖2為可變直徑生物感測器(VDB)之側視圖； 圖3為可變直徑生物感測器(VDB)之側視圖；圖4為可變直徑生物感測器(VDB)之示意圖；圖5為可變直徑生物感測器(VDB)之示意圖；圖6為具有均一直徑的典型生物感測器之示意圖；圖7為實例可變直徑生物感測器(VDB)之示意圖；圖8為實例可變直徑生物感測器(VDB)之示意圖；圖9為實例可變直徑生物感測器(VDB)之示意圖；圖10為實例可變直徑生物感測器(VDB)之示意圖；圖11為實例可變直徑生物感測器(VDB)生物感測器之示意圖；圖12為實例可變直徑生物感測器(VDB)之自上而下視圖；圖13為實例可變直徑生物感測器(VDB)之自上而下視圖。
如上所述，本發明係關於在生物感測器容器中培養細胞生物材料之系統、裝置及方法，現結合附圖對其進行詳細描述。應注意，在不同具體實例中相同參考數字指代相同元件。
如本文所使用，在元件或組件前之冠詞「一(a/an)」意欲關於元件或組件之實例(亦即，出現)之數目為非限制性。因此，「一」應理解為包括一個或至少一個，且元件或組件之單數詞形式亦包括複數，除非該數字顯然意謂單數。
如本文所使用，術語「本發明(invention/present invention)」為非限制性術語且不意欲指特定本發明之任何單個態樣，而是涵蓋說明書 及專利申請範圍中所描述之所有可能態樣。
如本文所使用，修飾所採用的成分、組分或反應物之量的術語「約(about)」指可能例如由於用於產生濃縮物或溶液之典型量測及液體操作步驟出現的在數值量上之變化。另外，變化可由量測步驟中之無意錯誤、製造、來源源或用於製備組成物或執行方法的成分之純度之差異及其類似因素而引起。在一個態樣中，術語「約」意謂在所報導的數值之10%之內。在另一態樣中，術語「約」意謂在所報導的數值之5%內。又在另一態樣中，術語「約」意謂在所報導的數值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。
在可變直徑生物感測器(VDB)中，生物材料(包括(但不限於)微生物及哺乳動物培養物)之生物感測器加工，諸如本文所描述之彼等，經設計以維持以最少接種體開始的生長條件，在生長期間利用連續及/或丸狀、培養基及/或饋料添加來維持細胞生長，且獲得足夠量之培養物用於生產所期望的產物。藉由在單個VDB中實現細胞生長及生產，可除去多個較小容量的生物感測器。單個VDB將減少用於生產所期望的產物所需的生物感測器設備之總佔據面積，除去多個接種感測器、多個CIP、SIP、啟動操作、執行後操作且最小化當前在使用多個接種生物感測器情況下觀測到的非對數細胞生長或遲滯期效應，由此簡化總設施操作，引起節省時間及成本。
舉例而言，單個20,000L VDB可替代200L N-3、1000L N-2及5000L N-1接種生物感測器。亦估計藉由單個VDB替代3個接種生物感測器可節省超過300平方呎之潔淨室內空間。
在一些態樣中，生物感測器之下部用錐形或較小直徑圓柱形幾何形狀且上部用圓柱體設計可允許在一個生物感測器內實現可控制的按比例擴大，提供關於混合及通氣之關鍵設計益處。例如，可保持使用可變直徑錐形或較小直徑圓柱形底部貯槽，其中縱橫比大於1：1(液體高度比容器寬度)，以在增大至更大容量培養物期間支持具有足夠的用於氧氣轉移之液頂的最小接種容量。隨後可經由添加培養基來增大培養物量以維持細胞生長。替代性底部設計可允許更高縱橫比及在與典型固定直徑圓柱形貯槽生物感測器設計相比更低的容量下操作之能力。
如本文所使用，「生物材料」理解為意謂全部或部分地由活的或死亡的細胞或病毒材料組成的顆粒及/或由細胞或病毒培養物產生及表現的產物。例如，此可包括真核或原核細胞，諸如細菌、哺乳動物、植物、真菌、病毒(諸如塔里木基因拉赫帕瑞病毒(talimogene laherparepvec；T-VEC))或任何其他所需治療性或生物化學產物。在一些態樣中，「生物材料」包括經製備以用於細胞療法程式之細胞。在一些態樣中，「生物材料」包括經製備以用於病毒療法(包括病毒基因療法、病毒免疫療法或原蟲病毒療法)之病毒。在一些態樣中，「生物材料」包括用於醱酵生產所需化合物的細胞或病毒培養物，所需化合物包括(但不限於)蛋白質、多肽、聚合物、DNA、RNA、抗原、單株抗體或任何其他所需化合物。在一些態樣中，生物材料可包括惰性材料，諸如受質或不動性材料。此外，如本文所使用，「液體培養基」理解為意謂典型地用於生物感測器過程之任何液體，諸如生長培養基、水、接種體及生物材料。液體培養基可具有固體顆粒及/或以懸浮、乳化、挾帶或以其他方式存在於液體培養基中的氣體。
如圖式中所展示，可變直徑生物感測器可具有多個允許在單個生物感測器容器內自接種體有效按比例擴大至接種及生產或用減少數目之感測器自習知接種體至接種至生產列的組態。在一些態樣中，當生物感測器培養基容量相對於傳統立式圓柱均一直徑感測器而言較低時，可變直徑生物感測器可具有更適合的縱橫比。自低容量接種添加培養基或饋料達到生產容量亦提供用於細胞生長的穩定化的環境，因為廢料被稀釋且持續地引入及混合新鮮養分。在一些態樣中，實例可變直徑生物感測器可經組態以用於醱酵製程且可為分批的、分批補料的或連續的，且生產方法可視生物感測器容器內之培養階段及容量階段而變化。舉例而言，在初始接種階段期間，可使用分批或分批補料方法。隨後，一旦細胞生長階段達到成熟期且生物感測器容量按比例擴大至其所需限制，就可利用分批補料或連續或灌注方法。本文所描述之可變直徑生物感測器可由任何適合材料形成且可經組態以用於單次使用、拋棄式系統，包括(但不限於)描述於2017年6月5日申請的美國申請案第15/613,954號中之系統。在一些態樣中，感測器可經組態以用於單類型系統或多產物套室。
此外，可變直徑生物感測器可經組態以具有任何所需總容量。如將更詳細地論述，VDB可具有約20,000公升(L)總容量，但亦可能設計具有例如1,000L總容量或甚至10L總容量的VDB。舉例而言，亦可使用10L總容量VDB用於製程發展或按比例縮減研究，而1000L容量可充當先導規模生物感測器。圖1-3說明具有錐形下部部分及圓柱形上部部分的實例可變直徑生物感測器，由此上部圓柱形部分之高度可變化以獲得各種所需容量。
圖1展示可變直徑生物感測器(VDB)100。可變直徑生物感測器100包含經組態以固持生物材料之液體培養基或培養物(諸如適合的細胞)之具有第一直徑之第一容器部分102，及具有第二直徑之第二容器部分104，其中第二直徑大於第一直徑，使得液體培養基可在容器100內自第一容量增加至第二容量。可變直徑生物感測器100亦具有至少一個入口，諸如入孔106，及至少一個出口108。
圖2說明可變直徑生物感測器(VDB)200，其具有相對於圖1中所示之可變直徑生物感測器之上部圓柱形部分之高度而言降低的上部圓柱形部分之高度。可變直徑生物感測器200包含經組態以固持液體培養基之具有第一直徑之第一容器部分202，及具有大於第一直徑之第二直徑的第二容器部分204。可變直徑生物感測器200亦具有至少一個入口，諸如入孔206，及至少一個出口208。
圖3說明可變直徑生物感測器(VDB)300，其具有相對於圖2中所示之可變直徑生物感測器之上部圓柱形部分之高度而言降低的上部圓柱形部分之高度。可變直徑生物感測器300包含經組態以固持液體培養基之具有第一直徑之第一容器部分302，及具有大於第一直徑之第二直徑的第二容器部分304。可變直徑生物感測器300亦具有至少一個入口，諸如入孔306，及至少一個出口308。
圖4說明可變直徑生物感測器(VDB)400。可變直徑生物感測器400包含第一容器部分402、第二容器部分404及第三容器部分406。第一容器部分具有沿容器之高度變化的直徑，亦即第一容器部分402之直徑及第二容器部分404之直徑朝向生物感測器400之頂部增大。如所示，然 而，第三部分406之直徑在整個部分406中保持相對均一。
圖5說明可變直徑生物感測器(VDB)500。可變直徑生物感測器500包含第一容器部分502、第二容器部分504及第三容器部分506。第一容器部分具有以逐步方式沿容器之高度變化的直徑，亦即隨著沿容器向上移動，第三容器部分506之直徑大於第二容器部分504之容量，第二容器部分504之容量大於第一容器部分502之容量。如所示，在此態樣中，各階段之直徑在整個階段中均一，其中在第一階段502與第二階段504之間存在一個梯度增加，且在第二階段504與第三階段506之間存在直徑之另一梯度增加。
圖6-9展示各種生物感測器設計之實例縱橫比及容量。如上文所描述，縱橫比定義為容器高度比寬度或直徑。如所示，圖6-9之感測器可具有在約0公升與25,000公升(L)之間的範圍內的容量。
圖6為具有均一直徑之典型生物感測器600(亦即，非可變直徑生物感測器)。典型生物感測器600僅具有單一容器部分608且具有生物感測器高度602、容量604及縱橫比606。典型生物感測器600具有表1中所示之生物感測器高度602及縱橫比606。如所示，在低容量，例如800L下，典型均一直徑感測器之縱橫比顯著低於0.3。另外，均一直徑生物感測器需要以至少0.65或更高之縱橫比操作，其在圖6中代表約10,000L之容量。因此，均一直徑生物感測器需要具有漸進地增加之培養物量之多個接種生物感測器以達到用於最佳操作之所需培養物量。
Figure 106120900-A0305-02-0014-1
圖7、8及9展示具有不同組態之可變直徑生物感測器，其皆能夠在分別除去200L、1000L及4000L之多個接種生物感測器所需要的所需容量下操作。
圖7展示實例可變直徑生物感測器(VDB)700，其具有生物感測器高度702、容量704及縱橫比706。如所示，生物感測器700具有第一容器部分708、第二容器部分710及第三容器部分712。實例生物感測器700具有表2中展示之生物感測器高度702、縱橫比706及容量704。該可變直徑生物感測器具有一容量，該容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0，且在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比。
Figure 106120900-A0305-02-0015-2
圖8說明實例可變直徑生物感測器(VDB)800，其具有生物感測器高度802、容量804及縱橫比806。如所示，生物感測器800具有第一容器部分808、第二容器部分810及第三容器部分812。該可變直徑生物感測器具有一容量，該容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0，且在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比。
圖9說明實例可變直徑生物感測器(VDB)900，其具有生物感測器高度902、容量904及縱橫比906。如所示，生物感測器900具有第一容器部分908及第二容器部分910。實例感測器800、900具有表3中展示之生物感測器高度802、902及縱橫比806、906。該可變直徑生物感測器 具有一容量，該容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0，且在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比。
Figure 106120900-A0305-02-0017-3
圖10及11說明實例可變直徑生物感測器容器1000及1100。如所示，可變直徑生物感測器1000、1200可具有各種接口、探針、噴灑器及其他組件，諸如以下中之至少一者：攪拌軸、攪拌器(諸如葉輪)、噴灑器、探針接口、填充接口、冷凝器、通氣過濾器、消泡劑板、樣品接口、位準探針及測力計。
圖10為具有第一容器部分1002及第二容器部分1004的VDB 1000之示意圖。在一些態樣中，第一容器部分1002具有增大的直徑以使得第一容器部分1002呈錐形狀。第二容器部分1004可具有恆定直徑以使得其具有圓柱形形狀。如所示，VDB 1000可具有生物感測器總高度A。在一些態樣中，生物感測器總高度A可在約5呎至約50呎範圍內。舉例而言， 生物感測器總高度可為約20呎。另外，如所示，生物感測器之上部部分可具有高度B，下部部分可具有高度C且生物感測器可具有液體高度E。液體高度E可基於所需之生產階段而變化。在一些態樣中，下部部分之直徑可沿高度C變化，且在一些態樣中，上部部分之直徑可沿高度B保持恆定。
如本文所描述，VDB生物感測器之直徑可隨沿生物感測器總高度A或下部部分高度C移動而變化。如所示，第一容器部分1002之直徑可作為下部部分高度C之函數而增大。沿感測器高度A向上移動可使直徑增大，例如達到第二直徑D2、第三直徑D3及第四直徑D4。在一些非限制性態樣中，例如，D1可為約1呎至約3呎，D2可為約1呎至約5呎，D3可為約2呎至約10呎，且D4可為約3呎至約20呎。作為一個非限制性實例，VDB生物感測器高度A可為約20呎，其具有約15呎之下部部分高度C(錐高度)、約10呎之上部部分直徑(D4)、約2呎之底部直徑(D1)、約3.25呎之D2及約4.8呎之D3，產生約24,909公升(L)總容量、13,789L下部部分(錐)容量及11,120L上部部分(圓柱)容量。應注意，在一些態樣中，諸如圖10中所示，上部部分可具有均一直徑以使得D4等於D5。此外，如所示，下部部分可具有錐形形狀，其具有角度θ，該角度θ可為適合於使下部部分具有所需直徑及容量的任何角度。應理解，體積容量可具有碟形底部1016，且應理解，角形頂點1018僅出於解釋目的而展示且無需存在於感測器中。
此外，VDB 1000包括複數個攪拌器1010a、1010b、1010c及1010d。攪拌器可經組態以為特定容器部分1002、1004提供經組態的攪拌，其中特定攪拌器1010a、1010b、1010c及1010d安置於1002、1004中。如所 示，攪拌器1010d可安置於生物感測器內高度H處，攪拌器1010c可安置於生物感測器內高度I處，攪拌器1010b可安置於生物感測器內高度J處，且攪拌器1010a可在高度K處。舉例而言，高度H、I、J、K可在約1呎至約20呎範圍內。在一些態樣中，攪拌器可具有沿VDB 1000之中點1011安置的單個驅動器(未圖示)。在一些態樣中，VDB 1000可包括貫穿生物感測器1000的擋板1012。如所示，擋板1012可沿生物感測器之高度G或F延伸。在一些態樣中，VDB 1000可包括複數個接口1014。接口1014可組態成入口、出口、探針(諸如pH值、溫度、氧氣或任何其他所需的探針或感測器)。VDB 1000亦可包括單個攪拌器，諸如單個葉輪。
圖11為實例VDB生物感測器1100之示意圖。VDB生物感測器1100具有經組態以添加及移除生物感測器培養基的入口接口1102及底部出口閥1104。VDB生物感測器1100可具有第一容器部分1102、第二容器部分1104及第三容器部分1106。生物感測器具有攪拌器1108，其包括下部攪拌器1110、中間攪拌器1112、上部攪拌器1114及攪拌器馬達及驅動器1116。此外，生物感測器可包括至少一個經組態以允許空氣或其他養分鼓泡通過生物感測器液體培養基之噴灑器1118。另外，生物感測器可包括至少一個探針或添加接口1120。生物感測器亦可包括至少一個CIP接口1122。如所示，生物感測器可經組態以在各容器區1102、容器區1104、容器區1106中具有噴灑器1118、探針及添加接口1120及CIP接口1122。生物感測器可包括用於控制生物感測器系統，包括監測及控制噴灑、液體培養基添加及移除、細胞生長及生產、氧含量、容量、溫度、pH值及任何其他所需分量之任何適合的控制系統。在一些態樣中，控制系統經組態以連續或分批方 式按比例擴大生物感測器容量。另外，生物感測器可具有至少一個安置於其中的擋扳1124，該擋扳1124經組態以提供適合的混合條件而不在生物感測器接種體上引起不當應力，該不當應力可導致細胞凋亡。另外，生物感測器可包括可具有外部隔熱的熱傳遞殼1126。VDB 1100亦可包括單個攪拌器，諸如單個葉輪。
本文所描述之可變直徑生物感測器可具有任何橫截面形狀。在一些態樣中，可變直徑生物感測器可具有非圓形的橫截面形狀。在非圓形橫截面之情況下，「直徑(diameter)」理解為意謂各階段之截面積。亦即，在一些態樣中，可變直徑生物感測器可具有任何幾何形狀的橫截面形狀，其包括(但不限於)圓形、方形、矩形、三角形、五角形、六角形、八角形、七邊形、十邊形及任何其他。
本發明之可變直徑生物感測器亦可包括攪拌器。舉例而言，攪拌器可包含(i)軌道振盪或搖動以形成表面波紋，其允許表面層與液體主體之混合；(ii)在攪拌軸上偏心地置放的攪拌器或在錐形的容器底部偏離中心固定的攪拌器，其藉由攪拌器區周圍之流體之渦流實現軸向混合；(iii)在無擋板的容器中居中固定的攪拌器，其中複合物基底/底板設計成允許輻射狀流動液體主體之軸向偏轉；及(iv)非圓形容器(立方體)經攪拌之容器以克服由於缺乏擋板而導致的軸向流動缺乏。
在一個具體實例中，包含至少一個葉片元件的攪拌器用作通氣器。葉片元件可為可朝向可旋轉軸摺疊的。在一個具體實例中，可旋轉軸耦接至第一攪拌器及第二攪拌器且兩個攪拌器可包括至少一個可摺疊的葉片元件。亦可存在固持環位置及攪拌器脫嚙位置，以分別用於保持攪拌 器在混合期間處於豎直位置上或處於收縮且摺疊位置上。
在一個具體實例中，可旋轉軸包含由軸套管包圍的金屬加固桿。可由不鏽鋼製成的金屬加固桿可由多個連接在一起的零件組成。加固桿之頂部可包括用於磁性嚙合馬達的磁性元件。軸套管可由聚合材料組成。在軸上的攪拌器亦可由聚合材料，諸如親水性聚合物製成。舉例而言，軸套管及攪拌器可包含已藉由經受照射、光或電漿感應或氧化來改質的聚乙烯聚合物。相對於偏心地置放的攪拌器，偏離中心固定的單個攪拌器提供一些優點，即其允許分批補料製程期間操作容量之鄰近變化而不必考慮液體表面被未浸沒的旋轉攪拌器切割之影響。
根據本發明，可旋轉軸可耦接至頂部葉輪及底部葉輪。頂部葉輪及底部葉輪兩者皆可由聚合物材料製成。舉例而言，在一個具體實例中，葉輪可為3D印刷的。頂部葉輪及底部葉輪皆可界定親水性表面。舉例而言，用於形成葉輪的聚合物材料可包含親水性聚合物或可包含已經表面改質以顯現表面親水性的聚合物。
在一個具體實例中，例如，頂部葉輪及底部葉輪由聚烯烴聚合物，諸如聚乙烯或聚丙烯製成。在一個具體實例中，可使用低密度聚乙烯。低密度聚乙烯可藉由經受照射、光或電漿感應或氧化來改質以形成親水性表面。
在另一具體實例中，本發明之可變直徑生物感測器可經設計使得其保持如在美國專利第9,670,466號中所論述的比例及特徵，其全部內容以引用之方式併入本文中。舉例而言，本發明之可變直徑生物感測器可具有兩個葉輪。頂部葉輪可包含水翼葉輪。另一方面，底部葉輪可包含四 斜葉式高硬度葉輪。葉輪比貯槽之直徑比率可為約0.35至約0.55，諸如約0.44至約0.46。頂部葉輪及底部葉輪可具有約0.1至約0.9之功率數(Np)且可具有約0.4至約0.9之流量數(Nq)。
適合用於本發明之攪拌系統的葉輪之非限制性實例包括水翼葉輪、高硬度斜葉葉輪、高硬度水翼葉輪、拉什頓(Rushton)葉輪、斜葉葉輪、輕緩船用葉葉輪、CelliGen細胞提昇式葉輪、A320葉輪、HE3葉輪及其類似物。亦可使用旋轉過濾器，諸如當裝置在灌注模式下運行時。在本發明之單次使用生物感測器之多葉輪具體實例中，葉輪可包含相同或不同的材料、設計及製造方法。舉例而言，在一個具體實例中，頂部葉輪可為水翼葉輪或類似設計中之一者，諸如使用3D印表機製得的葉輪。
圖12為具有非圓形的可變橫截面的實例生物感測器容器1200之自上而下視圖。亦即，生物感測器1200具有方形的橫截面形狀。特定言之，容器1200具有底部1208、經組態以固持液體培養基及生物材料的具有第一直徑1228的第一容器部分1202及具有第二直徑1230的第二容器部分1204，其中第二直徑1230大於第一直徑1228，使得液體培養基及生物材料可在經組態以固持液體培養基及生物材料的容器1200內自第一容量增加至第二容量。一般熟習此項技術者將瞭解，當自側面觀察時，此類形狀組態可呈圖1至11中所描繪之任何或全部具體實例以及本文所揭示之其他具體實例。舉例而言，容量尺寸之增加可藉由在四個側面中之一者、四個側面中之兩者、四個側面中之三者或全部四個側面上改變直徑來實現。此等增大無需在任何或全部側面上鄰近。
在一個具體實例中，適用於本文中之葉輪包括藉由3D印刷 製造以看上去類似於此項技術中已知的任何葉輪之葉輪，即使葉輪之規模不同。
圖13為具有非圓形的可變橫截面的實例生物感測器容器1300之自上而下視圖。亦即，生物感測器容器1300具有三角形的橫截面形狀。特定言之，容器1300具有經組態以固持液體培養基及生物材料的具有第一直徑1328的第一容器部分1302及具有第二直徑1330的第二容器部分1304，其中第二直徑1330大於第一直徑1328，使得液體培養基及生物材料可在經組態以固持液體培養基及生物材料的容器1300內自第一容量增加至第二容量。一般熟習此項技術者將瞭解，當自側面觀察時，此類形狀組態可呈圖1至11中所描繪之任何或全部具體實例以及本文所揭示之其他具體實例。舉例而言，容量尺寸之增加可藉由在三個側面中之一者、三個側面中之兩者或全部三個側面上改變直徑來達成來實現。此等增大無需在任何或全部側面上鄰近。
一般熟習此項技術者將理解，本文揭示其他非圓形生物感測器，諸如橢圓形、六角形、八角形等。
相對於非圓形容器幾何形狀，諸如圖12中之立方形幾何形狀及圖13中三角形幾何形狀，藉由攪拌器產生的徑向流可在衝擊容器之四個側面中之每一者時偏轉。此類設計提供用於安置在鋼殼中之優點，因為在安置期間，平整封裝的生物程序容器之各角可易於與鋼殼之角對準。
在使用時，本文所描述之可變直徑生物感測器可用於培養活細胞及製造生物材料，其藉由將列內的必需感測器限於單個生物感測器來實現地面空間之高效使用。具體而言，生物材料之生產(諸如生產醱酵產 物)可在單個VDB生物感測器中，藉由使用生長培養基及接種體以第一容量接種生物感測器且在完成接種階段之後向生物感測器中添加額外生長培養基以使生物感測器容量按比例擴大至第二容量來實現。在一些態樣中，生物感測器之用途可包括在完成生長階段之後向生物感測器中添加額外的生長培養基以使生物感測器容量按比例擴大至第三容量。
亦即，藉由將接種生物感測器及所有必需後繼生長或接種感測器精簡成單個生物感測器容器來使特定設備之佔據面積最小化。舉例而言，對於20,000公升(L)所需生產容量，可使用單個20,000L生物感測器，其由第一容器部分(亦即接種容器部分)、第二接種或生長部分及第三接種或生長容器部分組成。舉例而言，第一容器部分(接種容器部分)可具有對應於約100L至約200L容量的第一直徑及在約0.3：1至約2：1之間的所需縱橫比。接著，第二及第三接種容器部分可在保持所需縱橫比範圍的情況下使生物感測器容量按比例擴大至所需20,000L量。舉例而言，縱橫比可保持在約0.3：1與約3：1之間。20,000L生物感測器單元可實施以下中之一或多者或全部：養分及/或碳源之饋入、適合的氣體(例如氧氣)之注入，醱酵或細胞培養基流動、氣相與液相之分離、生長溫度之維持、pH值水準之維持、攪拌(例如攪動)及/或清潔/滅菌。
舉例而言，在一些態樣中，此20,000L實例生物感測器可使用生長培養基及接種體，諸如哺乳動物細胞以第一容量接種。在此接種階段，感測器可以第一容量接種，使得感測器之容量適合於接種體之初始生長。在允許所需細胞生長的適合的一段時間之後，生物感測器可按比例擴大至第二反應器容量以實現接種體之第二生長階段。亦即，可向生物感測 器中添加額外的生長培養基及生長所需要的任何其他所需組分，以在完成接種階段之後使生物感測器容量按比例擴大至第二容量。此第二容量可為適合於所需的接種體繼續生長所需要的條件的任何所需容量。在此第二容量下，可實現進一步細胞生長及增殖。在一些態樣中，可利用第三次、第四次或任何數目之增加容量生長階段以繼續使感測器容量按比例擴大至所需容量。
如本文所描述之可變直徑生物感測器可用於許多類型之製造設施中，包括(但不限於)揭示於2017年3月10日申請的美國專利申請案第15/455,836號及公開案第WO/2017/072201 A2號中之設施，其全部內容皆以引用之方式併入本文中。在此類設施中，本發明之可變直徑生物感測器可替代此等申請案中所論述的一或多種生物感測器或其他類似設施。
本發明之可變直徑生物感測器亦可由一般熟習此項技術者所已知的控制系統調節，包括(但不限於)揭示於2017年6月5日申請的美國申請案第15/613,954號、2017年6月2日申請的美國專利申請案第15/612,769號、2017年1月27日申請的美國臨時專利申請案第62/451,470號及其他文獻中之控制系統。
實施例
本發明之可變直徑生物感測器之容量、直徑及細胞生長特性之間的關係需要考慮許多因素。以下等式在設計本發明之生物感測器時提供適用指導： 球體：
Figure 106120900-A0305-02-0026-4
圓柱：
Figure 106120900-A0305-02-0026-11
錐：
Figure 106120900-A0305-02-0026-23
舉例而言，當設計本發明之生物感測器以用於至多20,000L之容量時，可變直徑生物感測器將具有以下比例：總容量：20,000L
錐容量：15,000L
直徑頂部：7ft
直徑底部：3ft
總高度：30.2ft
圓柱容量：5,000L
錐高度：25.6ft
圓柱高度：4.6ft
作為另一實施例，當設計本發明之生物感測器以適應在製造設施或其類似物中之某一空間時，其中高度限於二十呎，以上等式將產生以下比例：總容量：16,458L
錐容量：9,341L
直徑頂部：8ft
直徑底部：2ft
總高度：20ft
圓柱容量：7,117L
錐高度：15ft
圓柱高度：5ft
以上實施例可具有四個葉輪，諸如圖10中所描繪。
作為另一實施例，本發明之設計允許建構超過20,000L之可變直徑生物感測器，其為此項技術中新穎的。具體而言，可變直徑生物感測器可按以下比例建構：總容量：25,000L
錐容量：15.000L
直徑頂部：7.9ft
直徑底部：2.5ft
總高度：30ft
圓柱容量：10,000L
錐高度：22.8ft
圓柱高度：7.2ft
除非以上另有描述，否則以上描述可如下進一步理解。本文所描述之裝置、設施及方法適合用於培養任何所需細胞系，包括原核及/或真核細胞系。此外，在具體實例中，裝置、設施及方法適合於培養懸浮液細胞或錨定依賴性(黏著性)細胞且適合於經組態以用於生產醫藥及生物醫藥產品(諸如多肽產品、核酸產品(例如DNA或RNA))或細胞及/或病毒(諸如用於細胞療法及/或病毒療法中的細胞及/或病毒)的生產操作。
在具體實例中，細胞表現或製造產物，諸如重組治療性或診斷產物。如下文更詳細地描述，由細胞產生的產物之實例包括(但不限於)： 抗體分子(例如單株抗體、雙特異性抗體)、抗體模擬物(特異性結合於抗原之多肽分子，但其結構上不與諸如達爾潘蛋白(DARPins)、親和抗體、阿德奈汀(adnectins)或IgNAR之抗體相關)、融合蛋白(例如Fc融合蛋白、嵌合細胞介素)、其他重組蛋白(例如糖基化蛋白、酶、激素)、病毒療法(例如抗癌溶瘤病毒、用於基因療法及病毒免疫療法之病毒載體)、細胞療法(例如多潛能幹細胞、間葉幹細胞及成年人幹細胞)、疫苗或脂質囊封的顆粒(例如，胞外體、病毒樣顆粒)、RNA(諸如siRNA)或DNA(諸如質體DNA)、抗生素或胺基酸。在具體實例中，裝置、設施及方法可用於生產生物仿製藥。
如所提及，在具體實例中，裝置、設施及方法允許生產真核細胞(例如，哺乳動物細胞或低級真核細胞(諸如酵母細胞或絲狀真菌細胞))或原核細胞(諸如革蘭氏陽性細胞(Gram-positive cells)或革蘭氏陰性細胞(Gram-negative cells))及/或真核或原核細胞之產物，例如，由真核細胞以大規模方式合成的蛋白、肽、抗生素、胺基酸、核酸(諸如DNA或RNA)。除非本文另有說明，否則裝置、設施及方法可包括任何所需容量或生產容量，包括(但不限於)實驗室規模容量、先導規模容量及全生產規模容量。
此外且除非本文另有說明，否則裝置、設施及方法可包括任何適合的感測器，包括(但不限於)經攪拌的貯槽生物感測器、氣升生物感測器、纖維生物感測器、微纖維生物感測器、中空纖維生物感測器、陶瓷基質生物感測器、流體化床生物感測器、固定床生物感測器及/或噴流床生物感測器。如本文所使用，「感測器」可包括醱酵器或醱酵單元或任何其 他反應容器，且術語「感測器」可與「醱酵器」互換使用。舉例而言，在一些態樣中，實例生物感測器單元可實施以下中之一或多者或全部：養分及/或碳源之饋入、適合的氣體(例如氧氣)之注入、醱酵或細胞培養基之流入及流出、氣相及液相之分離、溫度之維持、氧氣及CO2水準之維持、pH值水準之維持、攪拌(例如攪動)及/或清潔/滅菌。實例感測器單元(諸如醱酵單元)可在單元內含有多個感測器，例如單元可在各單元中具有1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100個或更多個生物感測器，及/或設施可在設施內含有多個具有單個或多個感測器的單元。在各種具體實例中，生物感測器可適合於分批、半分批補料、分批補料、灌注及/或連續醱酵製程。可使用任何適合的感測器直徑。在具體實例中，生物感測器可具有約100mL與約50,000L之間的容量。非限制性實例包括100mL、250mL、500mL、750mL、1公升、2公升、3公升、4公升、5公升、6公升、7公升、8公升、9公升、10公升、15公升、20公升、25公升、30公升、40公升、50公升、60公升、70公升、80公升、90公升、100公升、150公升、200公升、250公升、300公升、350公升、400公升、450公升、500公升、550公升、600公升、650公升、700公升、750公升、800公升、850公升、900公升、950公升、1000公升、1500公升、2000公升、2500公升、3000公升、3500公升、4000公升、4500公升、5000公升、6000公升、7000公升、8000公升、9000公升、10,000公升、15,000公升、20,000公升及/或50,000公升之容量。另外，適合的感測器可為多次使用、單次使用、拋棄式或非拋棄式且可由任何適合的材料形成，該等材料包括金屬合金(諸如不鏽鋼(例如316L或任何其他適合不鏽鋼)及英高鎳 (Inconel))、塑膠及/或玻璃。
在具體實例中且除非本文另有說明，否則本文所描述之裝置、設施及方法亦可包括未另外提及的任何適合的單元操作及/或設備，諸如用於此類產物之分離、純化及隔離的操作及/或設備。可使用任何適合的設施及環境，諸如傳統構築式設施；模組、移動及臨時設施；或任何其他適合結構、設施及/或佈局。舉例而言，在一些具體實例中可使用模組清潔室。另外且除非另有說明，否則本文所描述之裝置、系統及方法可容納於單個場所或設施及/或在單個場所或設施中實施，或替代地容納於獨立的或多個場所及/或設施及/或在獨立的或多個場所及/或設施中實施。
作為非限制性實例且無限制性，美國公開案第2012/0077429號及第2009/0305626號及美國專利第9,388,373號、第8,771,635號、第8,298,054號、第7,629,167號及第5,656,491號，其以全文引用之方式併入本文中，描述可能適合的實例設施、設備及/或系統。
在具體實例中，細胞為真核細胞，例如哺乳動物細胞。哺乳動物細胞可為例如人類或嚙齒動物或牛細胞系或細胞株。此類細胞、細胞系或細胞株之實例為例如小鼠骨髓瘤NSO)細胞系、中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary；CHO)細胞系、HT1080、H9、HepG2、MCF7、MDBK Jurkat、NIH3T3、PC12、幼倉鼠腎細胞(baby hamster kidney cell；BHK)、VERO、SP2/0、YB2/0、Y0、C127、L細胞、COS(例如COS1及COS7)、QC1-3、HEK-293、VERO、PER.C6、HeLA、EB1、EB2、EB3、溶瘤或融合瘤細胞系。哺乳動物細胞較佳為CHO細胞系。在一個具體實例中，細胞為CHO細胞。在一個具體實例中，細胞為CHO-K1細胞、CHO-K1 SV細胞、DG44 CHO細胞、 DUXB11 CHO細胞、CHOS、CHO GS基因剔除細胞、CHO FUT8 GS基因剔除細胞、CHOZN或CHO衍生之細胞。CHO GS基因剔除細胞(例如GSKO細胞)為例如CHO-K1 SV GS基因剔除細胞。CHO FUT8基因剔除細胞為例如Potelligent® CHOK1 SV(Lonza Biologics有限公司)。真核細胞亦可為鳥類細胞、細胞系或細胞株，諸如EBx®細胞、EB14、EB24、EB26、EB66或EBvl3。
在一個具體實例中，真核細胞為幹細胞。幹細胞可為例如多潛能幹細胞，包括胚胎幹細胞(ESC)、成年人幹細胞、誘導多潛能幹細胞(iPSC)、組織特異性幹細胞(例如造血幹細胞)及間葉幹細胞(MSC)。
在一個具體實例中，細胞為本文所描述之任何細胞之分化形式。在一個具體實例中，細胞為來源於培養物中之任何初級細胞的細胞。
在具體實例中，細胞為肝細胞(諸如人類肝細胞、動物肝細胞)或非實質細胞。舉例而言，細胞可為可鍍覆代謝限定人類肝細胞、可鍍覆誘導限定人類肝細胞、可鍍覆Qualyst Transporter CertifiedTM人類肝細胞、懸浮液限定人類肝細胞(包括10供體及20供體混合肝細胞)、人類肝庫普弗細胞(human hepatic kupffer cells)、人類肝星形細胞(human hepatic stellate cells)、狗肝細胞(包括單一及混合米格魯犬(Beagle)肝細胞)、小鼠肝細胞(包括CD-1及C57BI/6肝細胞)、大鼠肝細胞(包括史-道二氏(Sprague-Dawley)肝細胞、韋斯漢(Wistar Han)肝細胞及韋斯(Wistar)肝細胞)、猴肝細胞(包括食蟹獼猴(Cynomolgus monkey)肝細胞或恆河猴(Rhesus monkey)肝細胞)、貓肝細胞(包括短毛家貓(Domestic Shorthair)肝細胞)及兔肝細胞(包括新西蘭白兔(New Zealand White)肝細胞)。實例肝細胞可購自Triangle Research Labs,LLC，6 Davis Drive Research Triangle Park，North Carolina，USA 27709。
在一個具體實例中，真核細胞為低級真核細胞，諸如酵母細胞(例如畢赤酵母(Pichia)屬(例如畢赤酵母(Pichia pastoris)、甲醇畢赤酵母(Pichia methanolica)、克魯維畢赤酵母(Pichia kluyveri)及安格斯畢赤酵母(Pichia angusta))、寇麥格塔拉(Komagataella)屬(例如寇麥格塔拉酵母(Komagataella pastoris)、寇麥格塔拉偽酵母(Komagataella pseudopastoris)或拉菲寇麥格塔拉(Komagataella phaffii))、賽克酵母(Saccharomyces)屬(例如釀酒賽克酵母(Saccharomyces cerevisae)、釀酒酵母(cerevisiae)、克魯維賽克酵母(Saccharomyces kluyveri)、葡萄汁賽克酵母(Saccharomyces uvarum)、克魯維酵母(Kluyveromyces)屬(例如乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、馬克斯克魯維酵母(Kluyveromyces marxianus))、假絲酵母(Candida)屬(例如高蛋白假絲酵母(Candida utilis)、可可假絲酵母(Candida cacaoi)、博伊丁假絲酵母(Candida boidinii))、地絲菌(Geotrichum)屬((例如地絲菌酵母(Geotrichum fermentans))、多形漢遜酵母(Hansenula polymorpha)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)或粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pomb)。較佳為物種畢赤酵母。畢赤酵母株之實例為X33、GS115、KM71、KM71H及CBS7435。
在一個具體實例中，真核細胞為真菌細胞(例如麴菌(Aspergillus)(諸如尼日爾麴菌(A.niger)、熏煙色麴菌(A.fumigatus)、稻麴菌(A.orzyae)、紅蛋巢麴菌(A.nidula))、枝頂孢菌(Acremonium)(諸如嗜熱枝頂孢菌(A.thermophilum))、毛殼菌(Chaetomium)(諸如嗜熱毛殼菌(C.thermophilum))、金色孢菌(Chrysosporium)(諸如嗜熱金色孢菌(C. thermophile))、多蟲夏草(Cordyceps)(諸如蛹蟲草(C.militaris))、棒囊孢殼菌(Corynascus)、櫛菌(Ctenomyces)、鐮刀菌(Fusarium)(諸如尖鐮孢菌(F.oxysporum))、小叢殼菌(Glomerella)(諸如喜草小叢殼菌(G.graminicola))、肉座菌(Hypocrea)(諸如紅褐肉座菌(H.jecorina))、巨座殼菌(Magnaporthe)(諸如稻巨座殼菌(M.orzyae))、毀絲黴(Myceliophthora)(諸如嗜熱毀絲黴(M.thermophile))、叢赤殼菌(Nectria)(諸如紅球叢赤殼菌(N.heamatococca))、紅黴菌(Neurospora)(諸如紅麵包黴(N.crassa))、青黴菌(Penicillium)、孢子絲菌(Sporotrichum)(諸如嗜熱孢子絲菌(S.thermophile))、梭孢殼菌(Thielavia)(諸如土梭孢殼菌(T.terrestris)、異梭孢殼菌(T.heterothallica))、木黴菌(Trichoderma)(諸如里氏木黴(T.reesei))或輪黴菌(Verticillium)(諸如大理菊輪黴(V.dahlia))。
在一個具體實例中，真核細胞為昆蟲細胞(例如Sf9、MimicTM Sf9、Sf21、High FiveTM(BT1-TN-5B1-4)或BT1-Ea88細胞)、海藻細胞(例如雙眉藻(Amphora)屬、矽藻(Bacillariophyceae)屬、杜氏藻(Dunaliella)屬、細球藻(Chlorella)屬、單胞藻(Chlamydomonas)屬、藍綠藻(Cyanophyta)(藍細菌(cyanobacteria))屬、微擬球藻(Nannochloropsis)屬、螺旋藻(Spirulina)屬或棕鞭藻(Ochromonas)屬)或植物細胞(例如來自單子葉植物(例如玉米、稻米、小麥或狗尾草)或來自雙子葉植物(例如木薯、馬鈴薯、大豆、番茄、菸草、苜蓿、中歐葫蘆蘚(Physcomitrella patens)或***芥(Arabidopsis))的細胞)。
在一個具體實例中，細胞為細菌或原核細胞。
在具體實例中，原核細胞為革蘭氏陽性細胞，諸如芽孢桿菌 (Bacillus)、鏈黴菌鏈球菌(Streptomyces Streptococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)或乳桿菌(Lactobacillus)。可使用的芽孢桿菌為例如枯草芽孢桿菌(B.subtilis)、解澱粉芽孢桿菌(B.amyloliquefaciens)、地衣芽孢桿菌(B.licheniformis)、納豆芽孢桿菌(B.natto)或巨大芽孢桿菌(B.megaterium)。在具體實例中，細胞為枯草芽孢桿菌，諸如枯草芽孢桿菌3NA及枯草芽孢桿菌168。芽孢桿菌可獲自例如芽孢桿菌基因儲備中心(Bacillus Genetic Stock Center)，Biological Sciences 556，484 West 12th Avenue，Columbus OH 43210-1214。
在一個具體實例中，原核細胞為革蘭氏陰性細胞，諸如沙門桿菌屬(Salmonella spp.)或大腸桿菌(Escherichia coli)，諸如，TG1、TG2、W3110、DH1、DHB4、DH5a、HMS 174、HMS174(DE3)、NM533、C600、HB101、JM109、MC4100、XL1-藍(XL1-Blue)及Origami，以及來源於大腸桿菌(E.coli)B株之細胞，諸如BL-21或BL21(DE3)，其皆可商購。
適合的宿主細胞可商購，例如自培養物收集單位，諸如DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen and Zellkulturen股份有限公司，Braunschweig，Germany)或美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；ATCC)。
在具體實例中，經培養之細胞用於製備蛋白，例如抗體(例如單株抗體)及/或重組蛋白，以用於治療用途。在具體實例中，經培養之細胞產生肽、胺基酸、脂肪酸或其他有效的生物化學中間體或代謝物。舉例而言，在具體實例中，可製備分子量為約4000道爾頓至大於約140,000道爾頓的分子。在具體實例中，此等分子可具有一系列複雜性且可包括有 包括糖基化的轉譯後修飾。
在具體實例中，蛋白為例如肉毒素(BOTOX)、肉毒桿菌(Myobloc)、肉毒毒素製劑(Neurobloc)、麗舒妥(Dysport)(或其他血清型肉毒桿菌神經毒素(botulinum neurotoxins))、阿糖苷酶α(alglucosidase alpha)、達托黴素(daptomycin)、YH-16、絨毛膜***α(choriogonadotropin alpha)、非格司亭(filgrastim)、西曲瑞克(cetrorelix)、介白素2(interleukin-2)、阿地介白素(aldesleukin)、太西介白素(teceleulin)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、干擾素α-n3(interferon alpha-n3)(注射)、干擾素α-nl(interferon alpha-nl)、DL-8234、干擾素、三得利(Suntory)(γ-1a)、干擾素γ、胸腺素α 1(thymosin alpha 1)、他索那明(tasonermin)、DigiFab、ViperaTAb、EchiTAb、CroFab、奈西立肽(nesiritide)、阿巴西普(abatacept)、阿法賽特(alefacept)、利比(Rebif)、依普投特米那法(eptoterminalfa)、特立帕肽(teriparatide)(骨質疏鬆)、可注射的降鈣素(calcitonin)(骨骼疾病)、降鈣素(鼻、骨質疏鬆)、依那西普(etanercept)、血紅蛋白穀胺酸250(hemoglobin glutamer 250)(牛)、替加色羅α(drotrecogin alpha)、膠原蛋白酶(collagenase)、卡培立肽(carperitide)、重組人類表皮生長因子(局部凝膠，傷口癒合)、DWP401、達貝汀α(darbepoetin alpha)、依伯汀ω(epoetin omega)、依伯汀β(epoetin beta)、依伯汀α(epoetin alpha)、地西盧定(desirudin)、來匹盧定(lepirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、諾那凝血素α(nonacog alpha)、莫諾奈(Mononine)、伊他凝血素α(eptacog alpha)(活化的)、重組因子VIII+VWF、濃縮的重組抗血友病因子(Recombinate)、重組因子VIII、因子VIII(重組)、阿法每特(Alphnmate)、 辛凝血素α(octocog alpha)、因子VIII、帕利弗明(palifermin)、印地激酶(Indikinase)、替奈替普酶(tenecteplase)、阿替普酶(alteplase)、帕米替普酶(pamiteplase)、瑞替普酶(reteplase)、那替普酶(nateplase)、蒙替普酶(monteplase)、促濾泡素α(follitropin alpha)、rFSH、hpFSH、米卡芬淨(micafungin)、派非格司亭(pegfilgrastim)、來格司亭(lenograstim)、那托司亭(nartograstim)、舍莫瑞林(sermorelin)、升糖素(glucagon)、艾塞那肽(exenatide)、普蘭林肽(pramlintide)、依尼糖苷酶(iniglucerase)、加硫酶(galsulfase)、盧克托品(Leucotropin)、木格萊姆施蒂恩(molgramostirn)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、組胺瑞林(histrelin)(皮下植入物，海昌(Hydron))、地洛瑞林(deslorelin)、組胺瑞林、那法瑞林(nafarelin)、亮丙立德(leuprolide)緩釋儲存物(ATRIGEL)、亮丙立德植入物(DUROS)、戈舍瑞林(goserelin)、尤得盼(Eutropin)、KP-102程式、促生長激素(somatropin)、美卡舍明(mecasermin)(生長失效)、恩法衛泰(enlfavirtide)、Org-33408、甘精胰島素(insulin glargine)、賴麩胰島素(insulin glulisine)、胰島素(吸入式)、賴脯胰島素(insulin lispro)、地特胰島素(insulin deternir)、胰島素(口腔，RapidMist)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、阿那白滯素(anakinra)、西莫介白素(celmoleukin)、99 mTc-阿帕西肽(99 mTc-apcitide)注射液、米洛匹德(myelopid)、倍泰龍(Betaseron)、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、戈彭(Gepon)、沙格司亭(sargramostim)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、人類白細胞衍生的α干擾素、比利烏(Bilive)、胰島素(重組)、重組人類胰島素、門冬胰島素(insulin aspart)、美卡舍寧(mecasenin)、羅酶蛋白-A(Roferon-A)、干擾素α 2、阿法酶蛋白 (Alfaferone)、干擾素阿爾法孔-1(interferon alfacon-1)、干擾素α、愛莫內重組人類黃體激素(Avonex' recombinant human luteinizing hormone)、鏈道酶α(dornase alpha)、曲弗明(trafermin)、齊考諾肽(ziconotide)、他替瑞林(taltirelin)、迪波特米那法(diboterminalfa)、阿托西班(atosiban)、貝卡普明(becaplermin)、埃替非巴肽(eptifibatide)、澤麥拉(Zemaira)、CTC-111、山外克-B(Shanvac-B)、HPV疫苗(四價)、奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、安賽施蒂恩(ancestirn)、半乳糖苷酶β(agalsidase beta)、半乳糖苷酶α、拉羅尼酶(laronidase)、普瑞在肽乙酸銅(prezatide copper acetate)(局部凝膠)、拉布立酶(rasburicase)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、阿克姆(Actimmune)、PEG-內含子(PEG-Intron)、采尼(Tricomin)、重組室內塵蟎過敏去敏注射液、重組人類副甲狀腺激素(human parathyroid hormone；PTH)1-84(sc，骨質疏鬆)、依伯汀δ(epoetin delta)、基因轉殖抗凝血酶III(transgenic antithrombin III)、格蘭蒂托品(Granditropin)、透明質酸酶(Vitrase)、重組胰島素、干擾素α(口服***錠)、GEM-21S、伐普肽(vapreotide)、艾杜硫酶(idursulfase)、歐姆那帕特拉特(omnapatrilat)、重組血清白蛋白、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、穀卡匹酶(glucarpidase)、人類重組C1酯酶抑制劑(血管性水腫)、拉諾替普酶(lanoteplase)、重組人類生長激素、恩夫韋地(enfuvirtide)(無針注射液，Biojector 2000)、VGV-1、干擾素(α)、蘆西納坦(lucinactant)、阿肽地爾(aviptadil)(吸入式，肺疾病)、艾替班特(icatibant)、艾卡拉肽(ecallantide)、奧米加南(omiganan)、歐若格拉布(Aurograb)、乙酸培西加南(pexigananacetate)、ADI-PEG-20、LDI-200、地加瑞克(degarelix)、辛特德 林白蘇多他(cintredelinbesudotox)、Favld、MDX-1379、ISAtx-247、利拉魯肽(ligraglutide)、特立帕肽(骨質疏鬆)、替法康寧(tifacogin)、AA4500、T4N5脂質體乳液、卡妥索單抗(catumaxomab)、DWP413、ART-123、科瑞薩林(Chrysalin)、去胺普酶(desmoteplase)、安地普酶(amediplase)、克立夫平α(corifollitropinalpha)、TH-9507、替度魯肽(teduglutide)、黛阿米德(Diamyd)、DWP-412、生長激素(緩釋注射液)、重組G-CSF、胰島素(吸入式，AIR)、胰島素(吸入式，Technosphere)、胰島素(吸入式，AERx)、RGN-303、DiaPep277、干擾素β(C型肝炎病毒感染(hepatitis C viral infection；HCV))、干擾素α-n3(口服)、貝拉西普(belatacept)、經皮胰島素貼片、AMG-531、MBP-8298、仙瑞賽普(Xerecept)、奧普貝肯(opebacan)、AIDSVAX、GV-1001、利巴單抗(LymphoScan)、蘭派拉斯(ranpirnase)、利帕森(Lipoxysan)、盧舒普肽(lusupultide)、MP52(β磷酸三鈣載子，骨骼再生)、黑素瘤疫苗(melanoma vaccine)、西普魯塞-T(sipuleucel-T)、CTP-37、印塞吉亞(Insegia)、維特斯朋(vitespen)、人類凝血酶(human thrombin)(冷凍，手術出血)、凝血酶、TransMID、(alfimeprase)、普瑞凱希(Puricase)、特利加壓素(terlipressin)(靜脈內，肝腎症候群)、EUR-1008M、重組FGF-I(可注射的，血管疾病)、BDM-E、羅地縫隙連接肽(rotigaptide)、ETC-216、P-113、MBI-594AN、耐久黴素(duramycin)(吸入式，囊腫纖維化)、SCV-07、OPI-45、內皮抑制素(Endostatin)、血管抑制素(Angiostatin)、ABT-510、鮑曼貝爾克(Bowman Birk)抑制劑濃縮物、XMP-629、99 mTc-肼基菸醯胺磷脂結合蛋白V(99 mTc-Hynic-Annexin V)、卡哈利德F(kahalalide F)、CTCE-9908、替維瑞克(teverelix)(延長釋放)、奧紮瑞麗(ozarelix)、羅咪 酯肽(rornidepsin)、BAY-504798、介白素4(interleukin4)、PRX-321、派普斯坎(Pepscan)、艾巴克塔肯(iboctadekin)、重組人類乳鐵蛋白(rhlactoferrin)、TRU-015、IL-21、ATN-161、西侖吉肽(cilengitide)、阿布酶蛋白(Albuferon)、比法思(Biphasix)、IRX-2、Ω干擾素、PCK-3145、CAP-232、帕瑞肽(pasireotide)、huN901-DMI、卵巢癌免疫治療疫苗、SB-249553、Oncovax-CL、OncoVax-P、BLP-25、CerVax-16、多抗原決定基肽黑素瘤疫苗(MART-1，gp100，酪胺酸酶(tyrosinase))、奈米非肽(nemifitide)、rAAT(吸入式)、rAAT(皮膚)CGRP(吸入式，哮喘)、佩蘇西普(pegsunercept)、胸腺素β 4(thymosinbeta4)、普替德新(plitidepsin)、GTP-200、雷莫拉寧(ramoplanin)、GRASPA、OBI-1、AC-100、鮭魚降鈣素(口服，eligen)、降鈣素(口服，骨質疏鬆)、艾沙瑞林(examorelin)、卡莫瑞林(capromorelin)、卡地亞(Cardeva)、維拉弗明(velafermin)、131I-TM-601、KK-220、T-10、烏拉立肽(ularitide)、地來司他(depelestat)、海每肽(hematide)、科瑞薩林(局部)、rNAPc2、重組因子V111(聚乙二醇化脂質(PEGylated liposomal))、bFGF、聚乙二醇化重組葡激酶變異體(staphylokinase variant)、V-10153、超音波降解裂解(SonoLysis Prolyse)、NeuroVax、CZEN-002、胰島細胞新生治療、rGLP-1、BIM-51077、LY-548806、艾塞那肽(exenatide)(控制釋放，Medisorb)、AVE-0010、GA-GCB、阿伏瑞林(avorelin)、ACM-9604、利那洛肽酯(linaclotid eacetate)、CETi-1、海默班(Hemospan)、VAL(可注射的)、快速作用胰島素(可注射的，Viadel)、鼻內胰島素、胰島素(吸入式)、胰島素(口服，eligen)、重組甲硫胺醯基人類瘦素(methionyl human leptin)、匹曲親納(pitrakinra)皮下注射液，濕疹)、匹曲親納(吸入式乾燥散劑，哮喘)、慕 替介白素(Multikine)、RG-1068、MM-093、NBI-6024、AT-001、PI-0824、Org-39141、Cpn10(自身免疫疾病/炎症)、乳鐵蛋白(talactoferrin)(局部)、rEV-131(經眼)、rEV-131(呼吸道疾病)、口服重組人類胰島素(糖尿病)、RPI-78M、奧普瑞介白素(oprelvekin)(口服)、CYT-99007CTLA4-Ig、DTY-001、瓦拉格拉(valategrast)、干擾素α-n3(局部)、IRX-3、RDP-58、陶酶蛋白(Tauferon)、膽汁鹽刺激的脂肪酶、邁瑞帕斯(Merispase)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)、EP-2104R、美拉諾坦-II(Melanotan-II)、布美諾肽(bremelanotide)、ATL-104、重組人類微纖維蛋白溶酶、AX-200,SEMAX、ACV-1、Xen-2174、CJC-1008、強啡肽A(dynorphin A)、SI-6603、LAB GHRH、AER-002、BGC-728、瘧疾疫苗(病毒顆粒，PeviPRO)、ALTU-135、小病毒B19疫苗、流感疫苗(重組神經胺糖酸酶(recombinant neuraminidase))、瘧疾/HBV疫苗、炭疽(anthrax)疫苗、Vacc-5q、Vacc-4x、HIV疫苗(口服)、HPV疫苗、Tat類毒素(Tat Toxoid)、YSPSL、CHS-13340、PTH(1-34)脂質乳膏(Novasome)、奧塔布林C(Ostabolin-C)、PTH模擬物(局部，牛皮癬)、MBRI-93.02、MTB72F疫苗(肺結核)、MVA-Ag85A疫苗(肺結核)、FARA04、BA-210、重組瘟疫FIV疫苗、AG-702、OxSODrol、rBetV1、Der-p1/Der-p2/Der-p7過敏原靶向疫苗(塵蟎過敏)、PR1肽抗原(白血病)、突變ras疫苗、HPV-16 E7脂肽疫苗、迷宮疫苗(labyrinthin vaccine)(腺癌)、CML疫苗、WT1-肽疫苗(癌症)、IDD-5、CDX-110、盤特瑞(Pentrys)、諾瑞林(Norelin)、CytoFab、P-9808、VT-111、艾克凱肽(icrocaptide)、替柏明(telbermin)(皮膚，糖尿病足潰瘍)、蘆平曲韋(rupintrivir)、瑞替魯斯(reticulose)、rGRF、HA、α半乳糖A、ACE-011、ALTU-140、CGX-1160、 血管收縮素治療疫苗、D-4F、ETC-642、APP-018、rhMBL、SCV-07(口服，肺結核)、DRF-7295、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素(抗癌)、DT3SSIL-3、TST-10088、PRO-1762、康莫肉毒素(Combotox)、膽囊收縮素B/胃泌素受體結合肽、111In-hEGF、AE-37、曲妥單抗-DM1(trasnizumab-DM1)、拮抗劑G、IL-12(重組)、PM-02734、IMP-321、rhIGF-BP3、BLX-883、CUV-1647(局部)、基於L-19的放射性免疫治療劑(癌症)、Re-188-P-2045、AMG-386、DC/1540/KLH疫苗(癌症)、VX-001、AVE-9633、AC-9301、NY-ESO-1疫苗(肽)、NA17.A2肽、黑素瘤疫苗(脈衝式抗原治療性)、***癌疫苗、CBP-501、重組人類乳鐵蛋白(乾眼)、FX-06、AP-214、WAP-8294A(可注射的)、ACP-HIP、SUN-11031、肽YY[3-36](肥胖，鼻內)、FGLL、阿塞西普(atacicept)、BR3-Fc、BN-003、BA-058、人類副甲狀腺激素1-34(鼻，骨質疏鬆)、F-18-CCR1、AT-1100(乳糜瀉/糖尿病)、JPD-003、PTH(7-34)脂質乳膏(Novasome)、耐久黴素(經眼，乾眼)、CAB-2、CTCE-0214、糖聚乙二醇化紅血球生成素(GlycoPEGylated erythropietin)、CNTO-528、AMG-114、JR-013、因子XIII、胺基坎丁(aminocandin)、PN-951、716155、SUN-E7001、TH-0318、BAY-73-7977、替維瑞克(teverelix)(立即釋放)、EP-51216、hGH(控制釋放，Biosphere)、OGP-I、西夫韋他(sifuvirtide)、TV4710、ALG-889、Org-41259、rhCC10、F-991、胸腺五肽(thymopentin)(肺病)、r(m)CRP、肝選擇性胰島素(hepatoselective insulin)、蘇巴林(subalin)、L19-IL-2融合蛋白、彈力素(elafin)、NMK-150、ALTU-139、EN-122004、rhTPO、血小板生成素受體促效劑(血小板減少性病症)、AL-108、AL-208、神經生長因子拮抗劑(疼痛)、SLV-317、CGX-1007、INNO-105、口服特立帕肽(eligen)、 GEM-OS1、AC-162352、PRX-302、LFn-p24融合疫苗(Therapore)、EP-1043、S肺炎兒科疫苗、瘧疾疫苗、B組奈瑟氏腦膜炎菌(Neisseria meningitidis Group B)疫苗、新生B組鏈球菌(neonatal group B streptococcal)疫苗、炭疽疫苗、HCV疫苗(gpE1+gpE2+MF-59)、中耳炎治療、HCV疫苗(核心抗原+ISCOMATRIX)、hPTH(1-34)(經皮，ViaDerm)、768974、SYN-101、PGN-0052、艾微卡米(aviscumnine)、BIM-23190、肺結核疫苗、多抗原決定基酪胺酸酶肽、癌症疫苗、恩卡蒂姆(enkastim)、APC-8024、GI-5005、ACC-001、TTS-CD3、血管靶向TNF(固態腫瘤)、去胺加壓素(desmopressin)(口腔控制釋放)、奧那西普(onercept)及TP-9201。
在一些具體實例中，多肽為阿達木單抗(adalimumab)(HUMIRA)、英利昔單抗(infliximab)(REMICADETM)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXANTM/MAB THERATM)、依那西普(etanercept)(ENBRELTM)、貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTINTM)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTINTM)、派非格司亭(pegfilgrastim)(NEULASTATM)或任何其他適合的多肽(包括生物仿製藥及改良型生物藥)。
其他適合的多肽為下文及US2016/0097074之表A中列出之多肽：
Figure 106120900-A0305-02-0043-12
Figure 106120900-A0305-02-0044-13
Figure 106120900-A0305-02-0045-14
Figure 106120900-A0305-02-0046-16
在具體實例中，多肽為激素、血液凝結因子/凝血因子、細胞介素/生長因子、抗體分子、融合蛋白、蛋白疫苗或如表B中所示之肽。
Figure 106120900-A0305-02-0047-17
Figure 106120900-A0305-02-0048-18
在具體實例中，蛋白為多特異性蛋白，例如表C中所示之雙特異性抗體。
Figure 106120900-A0305-02-0049-19
Figure 106120900-A0305-02-0050-20
Figure 106120900-A0305-02-0051-21
Figure 106120900-A0305-02-0052-22
已出於說明及描述目的呈現本發明之描述，但該描述並不意欲為詳盡的或限制於所揭示之具體實例。在不脫離所描述具體實例之範圍及精神的情況下，許多修改及變化對一般熟習此項技術者而言將顯而易見。本文中所使用術語經選擇以最佳解釋具體實例之原理、實際應用或對市場中發現的技術之技術改良，或使其他一般熟習此項技術者能理解本文所揭示之具體實例。
100:可變直徑生物感測器
102:第一容器部分
104:第二容器部分
106:入孔
108:出口

Claims (34)

  1. 一種可變直徑生物感測器容器，其經組態以用於培養活細胞、細胞生物材料或哺乳動物細胞生產，該可變直徑生物感測器容器包含：經組態以固持液體培養基及生物材料的容器；及至少一個攪拌器；其中該容器具有使得該容器之底部比該容器之頂部窄的設計；其中該容器使得該液體培養基及生物材料可在該容器內自第一容量增加至第二容量，該第一容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0；其中該容器在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比；及其中該容器具有100L或以上之容量。
  2. 一種可變直徑生物感測器容器，其經組態以用於哺乳動物細胞生產，該可變直徑生物感測器容器包含：第一容器部分，其具有第一直徑且經組態以固持液體培養基及生物材料；該第一容器部分具有錐形設計使得該第一容器部分之底部比該第一容器部分之頂部窄；第二容器部分，其中該第二容器部分之底部之直徑與該第二容器部分之頂部之直徑相同；及其中該第二容器部分經定位使得該液體培養基及生物材料可在該容器內自第一容量增加至第二容量，該第一容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0；及 至少一個攪拌器；其中該容器在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比，及其中該容器具有100L或以上之容量。
  3. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其進一步包含第一容器部分，其中該第一容器部分經組態使得接種體可直接添加至該可變直徑生物感測器容器中。
  4. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其進一步包含第二容器部分，其中該第二容器部分組態成生長階段生物感測器。
  5. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其中該可變直徑生物感測器容器組態成生產階段生物感測器。
  6. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其進一步包含以下中之至少一者：攪拌軸、噴灑器、探針接口、填充接口、冷凝器、通氣過濾器、消泡劑板、樣品接口、位準探針及測力計。
  7. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其中該攪拌器係使用3D印表機製得。
  8. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其中存在兩個攪拌器。
  9. 如申請專利範圍第8項之可變直徑生物感測器容器，其中一個攪拌器為水翼葉輪。
  10. 如申請專利範圍第2項之可變直徑生物感測器容器，其中該第一容器部分具有非圓形的橫截面形狀。
  11. 如申請專利範圍第2項之可變直徑生物感測器容器，其中該第一容器 部分具有方形的橫截面形狀。
  12. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其中該可變直徑生物感測器容器為單次使用生物感測器。
  13. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其中該可變直徑生物感測器容器經組態以用於微載體培養物。
  14. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其中該可變直徑生物感測器容器經組態以用於黏著性培養物。
  15. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其包含第一容器部分、第二容器部分及第三容器部分，其中該第一容器部分具有沿該第一容器部分之高度變化的直徑，其中該第二容器部分具有沿該第二容器部分之高度變化的直徑，及其中該第三容器部分具有在整個該第三容器部分中保持均一的直徑。
  16. 如申請專利範圍第1項之可變直徑生物感測器容器，其包含第一容器部分、第二容器部分及第三容器部分，其中該第一容器部分具有在整個該第一容器部分中保持均一的直徑，其中該第二容器部分具有在整個該第二容器部分中保持均一的直徑，其中該第三容器部分具有在整個該第三容器部分中保持均一的直徑，及其中該第三容器部分之直徑大於該第二容器部分之直徑，及該第二容器部分之直徑大於該第一容器部分之直徑。
  17. 一種可變直徑生物感測器系統，該可變直徑生物感測器系統包含：生物感測器容器，其包含具有第一直徑之第一容器部分及具有第二直徑之第二容器部分，使得該容器之直徑沿該容器之高度變化； 至少一個安置於該生物感測器容器內的攪拌器，使得該攪拌器在給定該生物感測器容器之液體高度的情況下提供所需攪拌；及控制系統，其可操作以使該生物感測器容器自第一容量按比例擴大至第二容量，該第一容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0；及其中該生物感測器容器在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比，及其中該生物感測器容器具有100L或以上之容量。
  18. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其中該生物感測器容器之第一直徑為初始接種階段容器部分。
  19. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其中該生物感測器容器之第二直徑為生長階段容器部分。
  20. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其進一步包含噴灑器、探針接口、填充接口、冷凝器、通氣過濾器、消泡劑板、樣品接口、位準探針及測力計。
  21. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其中該生物感測器容器經組態以用於哺乳動物細胞生產。
  22. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其中該控制系統經組態以分批方式按比例擴大該生物感測器容器。
  23. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其進一步包含經組態以安置於具有第一直徑及第二直徑的該生物感測器容器內的拋棄式袋，使得該可變直徑生物感測器系統為單次使用生物感測器系統。
  24. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其中該可變直徑 生物感測器系統經組態以用於微載體培養物。
  25. 如申請專利範圍第17項之可變直徑生物感測器系統，其中該可變直徑生物感測器系統經組態以用於黏著性培養物。
  26. 一種在接種階段列及生產感測器中使用減少量之感測器生產醱酵產物之方法，其包含以下步驟：使用生長培養基及接種體以第一容量接種可變直徑生物感測器容器；在完成在該第一容量下之接種階段之後，向該可變直徑生物感測器容器中添加額外的生長培養基以使該可變直徑生物感測器容器容量自該第一容量按比例擴大至第二容量，該第一容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0；在完成在該第二容量下之接種階段之後，向該可變直徑生物感測器容器中添加額外的生長培養基以使該可變直徑生物感測器容器容量自該第二容量按比例擴大至第三容量，其中該可變直徑生物感測器容器具有至少一個攪拌器；其中該可變直徑生物感測器容器具有設計使得該容器之底部比該容器之頂部窄；其中該可變直徑生物感測器容器在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比，及其中該可變直徑生物感測器容器具有100L或以上之容量。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其進一步包含：在完成在該第二容量下之生長階段之後，向該可變直徑生物感測器容器中添加額外的生長培養基以使該可變直徑生物感測器容器容量按比例擴大至第三容量。
  28. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該接種體由初始接種感測器獲得，使得該可變直徑生物感測器容器同時為該接種階段列中之最終感測器及生產感測器。
  29. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該接種體為哺乳動物細胞培養物。
  30. 一種生物生產設施，其包含：初始接種體生長感測器，與該接種體生長感測器流體連通的可變直徑生物感測器，該可變直徑生物感測器包含經組態以固持液體培養基及生物材料的容器；及至少一個攪拌器；其中該容器具有設計使得該容器之底部比該容器之頂部窄；其中該容器使得該液體培養基及生物材料可在該容器內自第一容量增加至第二容量，該第一容量具有一初始液體高度，該初始液體高度不為0；其中該容器在該初始液體高度以上具有大於約0.3：1之最小縱橫比；其中該容器具有100L或以上之容量；及使得該可變直徑生物感測器組態成接種階段感測器列。
  31. 如申請專利範圍第30項之生物生產設施，其中該可變直徑生物感測器進一步組態成生產感測器。
  32. 如申請專利範圍第30項之生物生產設施，其進一步包含複數個可變直徑生物感測器。
  33. 如申請專利範圍第30項之生物生產設施，其中該可變直徑生物感測器與下游加工組件流體連通。
  34. 如申請專利範圍第30項之生物生產設施，其中該可變直徑生物感測器由控制器系統控制。
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