TWI794823B

TWI794823B - 包含比替拉韋(bictegravir)之醫藥組合物

Info

Publication number: TWI794823B
Application number: TW110118532A
Authority: TW
Inventors: 拉佩茲利利亞娜德; 伊勒姆內賈蒂; 慧文施; 拉朱蘇布蘭馬尼安; 卉琴唐
Original assignee: 美商基利科學股份有限公司
Priority date: 2020-05-21
Filing date: 2021-05-21
Publication date: 2023-03-01
Also published as: TW202210080A; WO2021236944A1; EP4153181A1

Abstract

本發明提供包含HIV整合酶股轉移抑制劑(例如比替拉韋(bictegravir))或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，及治療或預防個體之HIV的方法，該等方法包含藉由注射向該個體投與治療有效量之該醫藥組合物，視情況與一或多種其他治療劑組合。

Description

包含比替拉韋(BICTEGRAVIR)之醫藥組合物

HIV-1感染為具有重大公共衛生意義之危及生命且嚴重的疾病，其中全世界大約3800萬人感染且大約2200萬進行抗逆轉錄病毒(ARV)治療(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). UNAIDS Data. Geneva, Switzerland. 2018)。治療HIV-1感染之護理標準使用組合ARV療法(ART)以將病毒複製抑制低於可偵測極限，允許簇決定子4(CD4)細胞計數增加，且阻止疾病進展。對於未經ART治療、感染HIV之患者，當前治療指南建議初始療法由2種核苷(核苷酸)逆轉錄酶抑制劑(N[t]RTI)及較佳地整合酶股轉移抑制劑(INSTI)組成(Department of Health and Human Services (DHHS), Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children. www.aidsinfo.nih.gov/guidelines. 2018年5月22日；Gunthard HF等人Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2016 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2016;316 (2):191-210; The Department of Health and Human Services (DHHS) Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents; www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL 25 October 2018)。

經病毒學抑制、感染HIV之患者可藉由自其當前方案轉換以提高安全性或耐受性或簡單方案而受益(European AIDS Clinical Society (EACS). The EACS Guidelines Version 10. November. 2019; The Department of Health and Human Services (DHHS) Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents)。

雖然用於治療HIV-1感染之當前組合ARV療法有效且具有良好耐受性，但此等藥劑需要每天服用且需要堅持以使耐藥性變異體的出現減至最少。因此，「治療疲勞」可發生，定義為在開處慢性或長期治療之患有HIV (PLWH)的人中「堅持治療方案時保持警戒之需要及動機降低」(Claborn KR等人, A Systematic Review Of Treatment Fatigue Among HIV-Infected Patients Prescribed Antiretroviral Therapy.Psychology, health & medicine 2015;20 (3):1-11)，其可導致不依從性及治療失效。因此，對可較不頻繁地投與之ARV(亦即，長效藥品)仍存在醫療需求，藉此提供用於PLWH之替代治療選項。

本發明提供包含HIV整合酶股轉移抑制劑(例如比替拉韋)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，及治療或預防個體之HIV的方法，該等方法包含藉由注射向個體投與治療有效量之醫藥組合物，視情況與一或多種其他治療劑組合。

特定言之，本文所描述之醫藥組合物為包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的長效調配物。

本文描述用於製備比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之長效調配物的方法，及長效調配物作為治療劑或預防劑之用途。

相關申請案之交叉參考 本申請案主張2020年5月21日申請且標題為「PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BICTEGRAVIR」之美國臨時專利申請案第63/028,277號的優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中。

本發明係關於一種治療或預防個體(例如，人類)之HIV感染(例如，HIV-1及/或HIV-2)之方法，其藉由向個體投與治療有效量之HIV整合酶股轉移抑制劑(例如，比替拉韋)，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，HIV整合酶股轉移抑制劑(例如，比替拉韋)，或其醫藥學上可接受之鹽以單一療法形式(亦即，在不存在另外治療劑之情況下)投與。在一些實施例中，HIV整合酶股轉移抑制劑(例如，比替拉韋)，或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑(諸如抗HIV藥劑)組合投與。在一些實施例中，HIV整合酶股轉移抑制劑為比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，且以長效可注射劑形式投與。

I. 定義除非上下文另有要求，否則在本說明書及申請專利範圍中，字組「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的包括性意義，亦即視為「包括(但不限於)」。

整個本說明書中對「一個實施例」或「一實施例」之參考意謂結合實施例描述之特定特徵、結構或特性包括於本文所描述之至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」貫穿本說明書在各處之出現未必皆指同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。

本文所提及之d₉₀ 值描述樣品中之百分之九十的粒子之粒度小於指定d₉₀ 值之大小。舉例而言，約4 µm之d₉₀ 意謂樣品中之90%的粒子小於4 µm。同樣，本文所指定之任何d₅₀ 值描述使得樣品中之50%的粒子小於指定d₅₀ 值之大小。類似地，本文所列之任何d₁₀ 值為樣品中10%的粒子之大小小於此值之大小。

如本文所使用，「比替拉韋」或「BIC」各自係指由以下結構(式(I))表示之整合酶抑制劑藥物化合物(2R,5S,13aR)-8-羥基-7,9-二側氧基-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-10-甲醯胺(IUPAC名稱)。比替拉韋描述於美國專利第9,216,996號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中，

。

術語比替拉韋進一步包括其醫藥學上可接受之鹽，包括例如其單鈉鹽(在本文中亦稱為「比替拉韋鈉鹽」或「BIC鈉鹽」)。

「醫藥學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。

「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。

「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性(或可轉化為具有此活性之形式)之化合物的鹽。此類鹽包括由無機酸形成之酸加成鹽，及當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及類似者)配位時形成之鹽。銨及經取代或四級銨化之銨鹽亦包括於此定義中。醫藥學上可接受之鹽的代表性非限制性清單可見於S.M. Berge等人, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編,第21版, Lippincott, Williams及Wilkins, Philadelphia, PA, (2005),第732頁,表38-5中，其兩者均特此以引用之方式併入本文中。

「治療(Treatment/treating」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀及/或消除疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種臨床症狀之發展(例如，使疾病或病狀穩定，預防或延緩疾病或病狀之惡化或發展，及/或預防或延緩疾病或病狀之擴散(例如，癌轉移))；及/或c)緩解疾病，亦即使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病狀之部分或總體緩解、增強另一藥物之效果、延緩疾病發展、提高生命品質及/或延長存活期)。

如本文所使用，術語「預防(prevention/preventing)」係指在人類暴露於病毒之前或之後但在疾病症狀出現之前及/或在血液中偵測到病毒之前投與根據本發明之化合物、組合物或醫藥學上可接受之鹽。該等術語亦指預防疾病症狀出現及/或預防血液中之病毒達到可偵測含量。術語包括暴露前預防(PrEP)以及暴露後預防(PEP)兩者及事件驅動或「隨選」預防。術語亦指藉由在生育之前向母親投藥且在生命第一天內向幼兒投藥來預防HIV自母親向嬰兒之圍產期傳播。該術語亦指預防經由輸血之HIV傳播。

「個體」係指已成為或將成為治療、觀測或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(例如，人類)。本文所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。

如本文所使用，術語「溶劑合物」係指包含本文所描述之化合物之一或多個分子與一或多個溶劑分子之聚集物。溶劑可為水，在此情況下溶劑合物可為水合物。替代地，溶劑可為有機溶劑。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、乙腈及二氯甲烷。

術語本文所描述之組合物或化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以提供諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療效益的量。舉例而言，治療有效量可為足以減少對HIV活性有反應之疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可視所治療之個體及疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度及投藥方式而變化，其可容易地由一般熟習此項技術者測定。

本文中對「約」一個值或參數之參考包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。

本文中之發明亦意謂涵蓋藉由使一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記之比替拉韋的所有醫藥學上可接受之鹽及/或共晶體。可併入所描述之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²³ I及¹²⁵ I。此等放射性標記之化合物可用於幫助測定或量測化合物之有效性，其藉由表徵例如作用位點或模式或與藥理學上重要作用位點之結合親和力來進行。某些經同位素標記之替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之鹽及/或共晶體(例如，併入放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即，³ H)及碳-14 (亦即，¹⁴ C)鑒於其易於併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。

用較重同位素(諸如氘，亦即² H)之取代可得到由更大代謝穩定性所產生之某些治療優勢。舉例而言，活體內半衰期可延長或劑量需要可減小。因此，在一些情況下，較重同位素可為較佳的。

經正電子發射同位素(諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography；PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之比替拉韋之鹽及/或共晶體可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備。

結晶形式之特徵可為藉由X射線粉末繞射圖(XRPD)測定之晶格間平面間隔。除非另外說明，否則本文所提及之XRPD圖使用銅輻射(Cu Kα，λ = 1.5418 Å)在繞射儀(PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Netherlands)上進行。製備樣品以藉由將粉末樣品沈積於配備有零背景板之鋁固持器之中心中來分析。在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作產生器。所使用之狹縫為索勒(Soller) 0.02弧度、防散射1.0°及發散。樣品旋轉速度為2秒。在15 min期間以0.0167° 2θ之步長自2°至40° 2θ進行掃描。藉由X'Pert Highscore 2.2c版(PANalytical B.V., Almelo, Netherlands)及X'Pert資料查看器1.2d版(PANalytical B.V., Almelo, Netherlands)進行資料分析。

II. 比替拉韋 (BIC) 原料藥 本文所描述之方法及醫藥組合物利用比替拉韋原料藥，其中比替拉韋呈游離酸及/或其醫藥學上可接受之鹽的形式。在一些實施例中，BIC原料藥為式(I)化合物。在一些實施例中，BIC原料藥為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。BIC原料藥可為結晶、非晶形或其組合。在一些實施例中，BIC原料藥為結晶。在一些實施例中，BIC原料藥為非晶形。如本文所提供之醫藥組合物中所使用，BIC原料藥相較於溶劑或溶液形式可在固體形式中展現不同的特性。舉例而言，醫藥組合物或調配物可用呈鈉鹽形式之BIC原料藥製備，然而，視組合物或調配物而定，BIC鈉鹽可與游離酸形式不相稱。

在一些實施例中，BIC原料藥為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，BIC原料藥為BIC鈉鹽，如下文展示為式(II)。

在一些實施例中，BIC原料藥係選自由以下組成之群：比替拉韋游離酸、比替拉韋鈉及其組合。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸。在一些實施例中，比替拉韋游離酸呈非晶型。在一些實施例中，比替拉韋游離酸呈結晶形式。比替拉韋游離酸之某些結晶形式揭示於美國專利第9,682,084號及第10,098,886號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

在某些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式，其中比替拉韋游離酸之結晶形式為形式I。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式I具有包含在約13.1°、16.2°及20.6° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式I具有進一步包含在約25.0°及27.4° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式I具有進一步包含在約9.3°及10.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式I具有進一步包含在約11.4°、13.9°、17.4°及22.3° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。

在某些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式，其中比替拉韋游離酸之結晶形式為形式II。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式II具有包含在約6.6°、10.6°及12.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式II具有進一步包含在約16.2°及21.4° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式II具有進一步包含在約14.3°、23.5°及25.6° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。

在某些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式，其中比替拉韋游離酸之結晶形式為形式III。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式III具有包含在約9.6°、14.0°及18.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式III具有進一步包含在約20.0°及22.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式III具有進一步包含在約12.1°及16.2° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式III具有進一步包含在約25.0°、27.0°及29.0° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。

在某些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式，其中比替拉韋游離酸之結晶形式為形式IV。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IV具有包含在約6.2°、16.3°及22.3° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IV具有進一步包含在約22.7°及25.8° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IV具有進一步包含在約8.6°及13.2° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IV具有進一步包含在約18.7°、20.0°及27.7° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。

在某些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式，其中比替拉韋游離酸之結晶形式為形式IX。在一些實施例中，如圖11中所展示，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少一個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約14.3°、約14.4°、約16.7°或約28.3° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少兩個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約14.3°、約14.4°、約16.7°或約28.3° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少三個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約14.3°、約14.4°、約16.7°或約28.3° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少一個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約10.6°、約10.9°、約12.5°、約14.3°、約14.4°、約16.7°、約28.3°或約29.7° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少兩個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約10.6°、約10.9°、約12.5°、約14.3°、約14.4°、約16.7°、約28.3°或約29.7° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少三個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約10.6°、約10.9°、約12.5°、約14.3°、約14.4°、約16.7°、約28.3°或約29.7° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有包含至少四個選自以下之峰的XRPD圖：約6.5°、約6.7°、約10.6°、約10.9°、約12.5°、約14.3°、約14.4°、約16.7°、約28.3°或約29.7° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有實質上如圖11中所展示之XRPD圖。

在某些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有DSC熱分析圖，其包含在約156℃下發生之吸熱事件、在約200℃下之吸熱事件及在約213℃下之吸熱事件。在某些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有實質上如圖12中所展示之DSC熱分析圖。在某些實施例中，比替拉韋游離酸之形式IX具有實質上如圖13中所展示之TGA圖。

在某些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式，其中比替拉韋游離酸之結晶形式為形式X。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少一個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°或約22.1° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少兩個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°及約22.1° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少三個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°及約22.1° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少一個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°、約22.1°、約17.9°、約18.6°、約18.9°、約19.5°、約23.5°、約24.1°或約24.6° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少兩個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°、約22.1°、約17.9°、約18.6°、約18.9°、約19.5°、約23.5°、約24.1°及約24.6° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少三個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°、約22.1°、約17.9°、約18.6°、約18.9°、約19.5°、約23.5°、約24.1°及約24.6° 2θ ± 0.2° 2θ。在一些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有包含至少四個選自以下之峰的XRPD圖：約5.3°、約10.6°、約14.3°、約15.9°、約22.1°、約17.9°、約18.6°、約18.9°、約19.5°、約23.5°、約24.1°及約24.6° 2θ ± 0.2° 2θ。

在某些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有在約213℃下具有吸熱之DSC熱分析圖。在某些實施例中，比替拉韋游離酸之形式X具有實質上如圖15中所展示之DSC熱分析圖。

本發明進一步提供一種用於藉由加熱比替拉韋游離酸形式IX (例如，加熱至超過200℃，例如加熱至約210℃)來製備比替拉韋游離酸之形式X的方法。

術語「實質上如…中所展示」在提及例如XRPD圖、DSC熱分析圖或TGA圖時包括未必與本文所描繪之彼等一致的圖案、熱分析圖或圖示，但當由一般熟習此項技術者考慮時其屬於實驗誤差或偏差之限制內。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋鈉(或「比替拉韋鈉鹽」)。在一些實施例中，比替拉韋鈉鹽呈非晶型。在一些實施例中，比替拉韋鈉鹽呈結晶形式。比替拉韋鈉鹽之結晶形式揭示於美國專利第9,708,342號及第10,385,067號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，比替拉韋鈉之結晶形式具有包含在約5.5°、16.1°及23.3° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋鈉之結晶形式具有進一步包含在約22.1°及28.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋鈉之結晶形式具有進一步包含在約22.5°及19.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。在一些實施例中，比替拉韋鈉之結晶形式具有進一步包含在約26.6°及17.9° 2θ ± 0.2° 2θ處之峰的XRPD圖。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋鉀(或「比替拉韋鉀鹽」)。在一些實施例中，比替拉韋鉀鹽呈非晶型。在一些實施例中，比替拉韋鉀鹽呈結晶形式。比替拉韋鉀鹽之結晶形式揭示於美國專利第9,682,084號及第10,098,886號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋反丁烯二酸共晶體、比替拉韋檸檬酸共晶體或比替拉韋草酸共晶體。此等共晶體揭示於美國專利第9,682,084號及第10,098,886號中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

比替拉韋可以溶劑化及/或未溶劑化形式存在於本文所描述之醫藥組合物中，且關於「比替拉韋」、「比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽」或「比替拉韋原料藥」包含溶劑化及未溶劑化形式及其混合物。如本文所使用且在對比替拉韋之特定醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物不存在具體參考之情況下，無論以例如毫克為單位或以重量%形式表示之任何劑量均應視為對比替拉韋之量的參考，亦即，以下之量：

。

因此，舉例而言，對「500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽」之參考意謂一定量之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，其提供與500 mg比替拉韋游離酸相同量之替諾福韋艾拉酚胺。

可在一或多種適合之溶劑中使用結晶製程來製備比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽自異丙醇(IPA)結晶。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽自水及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)之混合物結晶。在一些實施例中，BIC原料藥經微粉化(亦即，微粉化原料藥)。微粉化為將散裝固體材料(例如，醫藥原料藥)之粒度減小至微米或次微米級之製程。醫藥散裝固體之微粉化可經由包括例如研磨或碾磨之方法實現。

在一些實施例中，BIC原料藥之粒度藉由研磨，例如噴射研磨(流體能量研磨)、珠磨、乾燥研磨、螺旋研磨或高剪切濕式研磨(HSWM)來控制。在一實施例中，BIC原料藥之粒度受高剪切濕式研磨控制。高剪切濕式研磨可整合至結晶製程中或在結晶後進行。在一些實施例中，HSWM在約3,000 rpm至約20,000 rpm下；在約3,000 rpm、約4,000 rpm、約5,000 rpm、約6,000 rpm、約7,000 rpm、約8,000 rpm、約9,000 rpm、約10,000 rpm、約11,000 rpm、約12,000 rpm、約13,000 rpm、約14,000 rpm、約15,000 rpm或約16,000 rpm之單一速度下進行。在一實施例中，HSWM在4,200 rpm之單一速度下進行。在一實施例中，HSWM在5,500 rpm之單一速度下進行。在一實施例中，HSWM在8,000 rpm之單一速度下進行。在一實施例中，HSWM在12,000 rpm之單一速度下進行。在一實施例中，HSWM在16,000 rpm之單一速度下進行。在一些實施例中，經濕式研磨之粒化粒子在乾燥時穿過古密爾(comil)。在一些實施例中，古密爾篩網之大小為約0.032吋至約0.250吋。在一實施例中，古密爾篩網之大小為約0.032吋。在一實施例中，古密爾篩網之大小為約0.250吋。在一些實施例中，經濕式研磨之粒化粒子在翻轉乾燥器中乾燥。在一些實施例中，經濕式研磨之粒化粒子在攪動式過濾器/乾燥器中乾燥。在一些實施例中，經濕式研磨之粒化粒子在真空烘箱乾燥器中乾燥。

在一實施例中，BIC原料藥之粒度受噴射研磨控制。在一實施例中，BIC原料藥之粒度受環式噴射研磨控制。在一實施例中，BIC原料藥之粒度受型號0202 Jet-O-Mizer (JOM)環式噴射研磨系統控制。在一實施例中，BIC原料藥之粒度受螺旋式噴射研磨控制。

在一實施例中，BIC原料藥之粒度受珠磨控制。在一些實施例中，BIC原料藥在研磨之後篩分以減少聚結物，其可幫助降低堵塞風險且提高經研磨BIC粉末之流動性。在一些實施例中，在小瓶填充之前不篩分經研磨之BIC粉末。

固體材料之粒度分佈可使用熟習此項技術者已知之各種分析表徵方法量測，包括例如篩分、雷射光繞射、準彈性光散射、離心沈降光學、電阻區感測、微電泳、光學顯微術及掃描電子顯微術等。在一些實施例中，BIC原料藥之粒度分佈使用光學顯微術來量測。在一些實施例中，BIC原料藥之粒度分佈使用雷射光繞射來量測。固體材料之粒度分佈可由如本文所定義之d₉₀ 、d₅₀ 及d₁₀ 值表示。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值小於約120 µm之粒度分佈。舉例而言，BIC原料藥具有d₉₀ 值小於約115 µm、約110 µm、約105 µm、約100 µm、約95 µm、約90 µm、約85 µm、約80 µm、約70 µm、約65 µm、約60 µm、約55 µm、約50 µm、約45 µm、約40 µm、約35 µm、約30 µm、約25 µm、約20 µm、約15 µm、約10 µm、約9 µm、約8 µm、約7 µm、約6 µm、約5 µm、約4 µm、約3 µm、約2 µm或約1 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約1 µm至約120 µm，例如約1 µm至約115 µm、約1 µm至約110 µm、約1 µm至約105 µm、約1 µm至約100 µm、約1 µm至約95 µm、約1 µm至約90 µm、約1 µm至約85 µm、約1 µm至約80 µm、約1 µm至約75 µm、約1 µm至約70 µm、約1 µm至約65 µm、約1 µm至約60 µm、約1 µm至約55 µm、約1 µm至約50 µm、約1 µm至約45 µm、約1 µm至約40 µm、約1 µm至約35 µm、約1 µm至約30 µm、約1 µm至約25 µm、約1 µm至約20 µm、約1 µm至約15 µm、約1 µm至約10 µm、1 µm至約9 µm、1 µm至約8 µm、1 µm至約7 µm、1 µm至約6 µm、1 µm至約5 µm、1 µm至約4 µm、1 µm至約3 µm或1 µm至2 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值≤約30 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值≤約20 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值≤約15 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值≤約10 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約25 µm至約30 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約20 µm至約25 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約15 µm至約20 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約10 µm至約15 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約1 µm至約10 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約1 µm至約5 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約20 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約19 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約18 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約17 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約16 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約15 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約14 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約13 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約12 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約11 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約10 µm之粒度分佈。在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約4 µm之粒度分佈。

在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約1 µm至約90 µm之粒度分佈。

在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約15 μm至約70 µm之粒度分佈。

在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值為約5 µm至約30 µm之粒度分佈。

在一些實施例中，BIC原料藥具有d₉₀ 值小於約20 µm之粒度分佈。

任何量之BIC原料藥可存在於本文所描述之醫藥組合物中。在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為醫藥組合物之總重量的約5%至約50%。在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約5%至約45%。在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約25%至約45%、約30%至約45%、約35%至約45%、約40%至約45%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%或約15%至約20%。

在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約45%。在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約35%。在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約18%至約28%。在一些實施例中，所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約23%。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約35%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約18%至約28%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約35%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約23%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約31%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約39%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約40%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約41%。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約35%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約18%至約28%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約35%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約23%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約31%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約41%。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約35%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約18%至約28%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約35%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約23%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約31%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋游離酸之結晶形式III且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約41%。

在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約35%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約18%至約28%。在一些實施例中，BIC原料藥為比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約23%。

在一些實施例中，BIC原料藥為結晶比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約45%。在一些實施例中，BIC原料藥為結晶比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約15%至約35%。在一些實施例中，BIC原料藥為結晶比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約18%至約28%。在一些實施例中，BIC原料藥為結晶比替拉韋鈉鹽且所存在之BIC原料藥之量為總醫藥組合物重量的約23%。

III. 包含比替拉韋 (BIC) 原料藥之醫藥組合物 本文提供比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物(其中「比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽」在本文中亦稱為「比替拉韋原料藥」或「BIC原料藥」)。

本文所描述之醫藥組合物通常為物理上及/或化學上穩定的。因此，本文所描述之醫藥組合物可在室溫或冷藏條件下儲存持續延長時段而無需明顯降解及/或改變物理形式。在一些實施例中，醫藥組合物可在室溫下儲存至少一個月，例如至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少一年或至少兩年。

本文所描述之醫藥組合物適用於注射。因此，本文所提供之醫藥組合物可調配為懸浮液或溶液。在一些實施例中，醫藥組合物調配為奈米懸浮液。在一些實施例中，醫藥組合物調配為微懸浮液。如本文所定義，奈米懸浮液為直徑通常小於1 µm之次微米級藥物粒子之雙相、膠態分散液。如本文所定義，微懸浮液為直徑通常在約1 µm至約200 µm之間的藥物粒子之分散液。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物調配為固體分散液調配物。醫藥固體分散液調配物由分散於一或多種親水性載劑中之藥物組成，其可增加藥物-載劑粒子之表面積且導致增強之藥物溶解度及溶解速率。用於製備醫藥固體分散液調配物之親水性載劑的實例包括結晶載劑(例如，脲及糖，諸如D-甘露糖醇、D-果糖、D-麥芽糖)、聚合載劑(例如，聚(乳酸-共聚-乙醇酸) (PLGA)、聚維酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基纖維素(HPC))、界面活性劑(例如，泊洛沙姆、月桂基硫酸鈉(SLS)、Gelucire^® 及聚山梨醇酯(Tween^® ))，及其混合物。醫藥固體分散液調配物可使用熟習此項技術者已知之方法製備，例如使用捏合方法、熔融方法(熱熔擠出、熔融聚結)、溶劑蒸發方法(噴霧乾燥、凍乾、超臨界流體、共沈澱、電紡絲)，或熔融蒸發方法。視親水性載劑及用於製備固體分散液調配物之方法而定，藥物可以分散於調配物內的非晶形或結晶固體形式存在。固體分散液調配物之分析表徵之實例包括X射線粉末繞射分析(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、粒度分析(PSD)、掃描電子顯微術(SEM)及溶解測試。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的固體分散液調配物包括聚(乳酸-共聚-乙醇酸) (PLGA)作為親水性載劑。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的固體分散液調配物包括羥丙基纖維素(HPC)作為親水性載劑。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的固體分散液調配物包括聚維酮K12作為親水性載劑。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的固體分散液調配物包括聚維酮K17作為親水性載劑。在一些實施例中，固體分散液調配物包括比替拉韋游離酸。在一些實施例中，固體分散液調配物包括非晶形比替拉韋游離酸。在一些實施例中，固體分散液調配物包括結晶比替拉韋游離酸。在一些實施例中，固體分散液調配物包括比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，非經腸投與本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，經由注射非經腸投與本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，皮下或肌內投與本文所描述之注射用醫藥組合物。在一些實施例中，皮下投與本文所描述之注射用醫藥組合物。在一些實施例中，肌內投與本文所描述之注射用醫藥組合物。

在一些實施例中，使用注射裝置經由注射投與本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，注射裝置為或包括注射器，其可手動使用或作為含注射器之注射裝置之部分使用。可使用廣泛多種注射裝置，包括(但不限於)手持型或穿戴式自動注射器、手持型或穿戴式手動注射器、身上型注射器、西雷特皮下注射器(syrette)、噴射注射器或筆式注射器，其中之每一者可為可重複使用或一次性的。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可藉由適用於投與化合物之注射器投與。在一些實施例中，注射器為一次性的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有醫藥組合物。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可藉由包含注射器之自動注射器投與。在一些實施例中，注射器為一次性的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有本文所提供之醫藥組合物中之任一者。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約100 mg/mL至約1000 mg/mL，包括例如約200 mg/mL至約1000 mg/mL、約300 mg/mL至約1000 mg/mL、約200 mg/mL至約500 mg/mL、約300 mg/mL至約500 mg/mL及約400 mg/mL至約500 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約175 mg/mL、約200 mg/mL、約225 mg/mL、約250 mg/mL、約275 mg/mL、約300 mg/mL、約325 mg/mL、約350 mg/mL、約375 mg/mL、約400 mg/mL、約425 mg/mL、約450 mg/mL、約475 mg/mL、約500 mg/mL、約525 mg/mL、約550 mg/mL、約575 mg/mL、約600 mg/mL、約625 mg/mL、約650 mg/mL、約675 mg/mL、約700 mg/mL、約725 mg/mL、約750 mg/mL、約775 mg/mL、約800 mg/mL、約825 mg/mL、約850 mg/mL、約875 mg/mL、約900 mg/mL、約925 mg/mL、約950 mg/mL、約975 mg/mL或約1000 mg/mL。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約225 mg/mL至約275 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約250 mg/mL。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約300 mg/mL至約500 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約400 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約450 mg/mL。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約200 mg/mL至約400 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在注射用醫藥組合物中之濃度為約300 mg/mL。

每次投藥所投與之注射用醫藥組合物之體積(亦即，注射用醫藥組合物之一次劑量)為約0.1至約5 mL。在一些實施例中，每次投藥所投與之注射用懸浮液之體積為約0.1 mL至約4.5 mL、約0.1 mL至約4.0 mL、約0.1 mL至約3.5 mL、約0.1 mL至約3.0 mL、約0.1 mL至約2.5 mL、約0.1 mL至約2.0 mL、約0.1 mL至約1.5 mL、約0.1 mL至約1.0 mL、約0.1 mL至約0.5 mL、約0.5 mL至約5.0 mL、約0.5 mL至約4.5 mL、約0.5 mL至約4.0 mL、約0.5 mL至約3.5 mL、約0.5 mL至約3.0 mL、約0.5 mL至約2.5 mL、約0.5 mL至約2.0 mL、約0.5 mL至約1.5 mL、約0.5 mL至約1.0 mL、約1.0 mL至約5.0 mL、約1.0 mL至約4.5 mL、約1.0 mL至約4.0 mL、約1.0 mL至約3.5 mL、約1.0 mL至約3.0 mL、約1.0 mL至約2.5 mL、約1.0 mL至約2.0 mL、約1.0 mL至約1.5 mL、約1.5 mL至約5.0 mL、約1.5 mL至約4.5 mL、約1.5 mL至約4.0 mL、約1.5 mL至約3.5 mL、約1.5 mL至約3.0 mL、約1.5 mL至約2.5 mL、約1.5 mL至約2.0 mL、約2.0 mL至約5.0 mL、約2.0 mL至約4.5 mL、約2.0 mL至約4.0 mL、約2.0 mL至約3.5 mL、約2.0 mL至約3.0 mL、約2.0 mL至約2.5 mL、約2.5 mL至約5.0 mL、約2.5 mL至約4.5 mL、約2.5 mL至約4.0 mL、約2.5 mL至約3.5 mL、約2.5 mL至約3.0 mL、約3.0 mL至約5.0 mL、約3.0 mL至約4.5 mL、約3.0 mL至約4.0 mL、約3.0 mL至約3.5 mL、約3.5 mL至約5.0 mL、約3.5 mL至約4.5 mL、約3.5 mL至約4.0 mL、約4.0 mL至約5.0 mL、約4.0 mL至約4.5 mL或約4.5 mL至約5.0 mL。

在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約1.5 mL至約3.5 mL，例如約1.5 mL、約1.6 mL、約1.7 mL、約1.8 mL、約1.9 mL、約2.0 mL、約2.1 mL、約2.2 mL、約2.3 mL、約2.4 mL、約2.5 mL、約2.6 mL、約2.7 mL、約2.8 mL、約2.9 mL、約3.0 mL、約3.1 mL、約3.2 mL、約3.3 mL、約3.4 mL或約3.5 mL。

在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約0.5 mL至約2.5 mL。在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約0.8 mL至約1.2 mL。在一些實施例中，藉由注射投與之醫藥組合物之體積為約1.0 mL。

在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約1.0 mL至約3.0 mL。在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約1.8 mL至約2.2 mL。在一些實施例中，藉由注射投與之醫藥組合物之體積為約2.0 mL。

在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約1.5 mL至約3.5 mL。在一些實施例中，所投與之注射用醫藥組合物之體積為約2.0 mL至約3.0 mL。在一些實施例中，藉由注射投與之醫藥組合物之體積為約2.5 mL。

在一些實施例中，針對可注射性及注射能力評估本文所描述之醫藥組合物。如本文所定義，可注射性係指醫藥組合物在注射時易於通過皮下注射針之能力，而注射能力係指醫藥組合物在注射期間之效能，如使用此項技術中已知之適合方法藉由諸如滑移力(以牛頓或N量測)及黏度(以厘泊或cP量測)之參數所量測。在一些實施例中，當使用22G ETW (超薄壁)皮下注射針來量測時，醫藥組合物展現約20 N至約40 N之最大滑移力。在一些實施例中，當使用22G ETW皮下注射針來量測時，醫藥組合物展現約20 N至約35 N之最大滑移力。在一些實施例中，當使用22G ETW皮下注射針來量測時，醫藥組合物展現約24 N至約30 N之最大滑移力。在一些實施例中，醫藥組合物之估計黏度為約300 cP至約600 cP。在一些實施例中，醫藥組合物之估計黏度為約300 cP至約400 cP。在一些實施例中，醫藥組合物之估計黏度為約400 cP至約500 cP。在一些實施例中，醫藥組合物之估計黏度為約500 cP至約600 cP。

在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種另外治療劑(例如，一種、兩種、三種或四種另外治療劑)。

在一些實施例中，另外藥劑為抗炎劑。在一些實施例中，抗炎劑為類固醇舉例而言，例如皮質類固醇。在一些實施例中，抗炎劑為***(dexamethasone)。

在一些實施例中，另外治療劑為獨立地選自以下之抗HIV劑：HIV衣殼抑制劑、HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑及CCR5抑制劑。

在一些實施例中，醫藥組合物不包含另外治療劑。換言之，BIC原料藥為唯一的治療劑。

在一些實施例中，醫藥組合物不包含另外抗HIV劑。換言之，BIC原料藥為唯一的抗HIV劑。提供包含BIC原料藥及作為唯一活性成分之抗炎劑(諸如皮質類固醇，更特定言之***)之醫藥組合物。

在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、懸浮劑及水。

在一些實施例中，懸浮劑係選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇(例如，PEG 300、PEG 3350及PEG 4000)、聚丙二醇、聚(乳酸-共聚-乙醇酸) (PLGA)、甘油、維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)、羥丙基甲基纖維素(在本文中亦稱為「羥丙甲纖維素」或「HPMC」)、聚維酮及其任何組合。

在一些實施例中，懸浮劑係選自由羥丙基甲基纖維素及聚維酮組成之群。在一些實施例中，懸浮劑包含聚維酮。在一些實施例中，懸浮劑包含羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，懸浮劑包含羥丙基甲基纖維素及聚維酮。在一些實施例中，懸浮劑為聚維酮。在一些實施例中，懸浮劑為羥丙基甲基纖維素。

在一些實施例中，懸浮劑係選自由以下組成之群：甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K90、Plasdone K29/32及其任何組合。在一些實施例中，懸浮劑係選自由以下組成之群：羥丙基甲基纖維素、聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K30及聚維酮K90、Plasdone K29/32及其任何組合。在一些實施例中，懸浮劑包含聚維酮K12。在一些實施例中，懸浮劑包含聚維酮K12。在一些實施例中，懸浮劑包含羥丙基甲基纖維素及聚維酮K12。在一些實施例中，懸浮劑為聚維酮K12。

醫藥組合物中之聚維酮之量可變化。在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮之量為約0.1%至約5.0% w/w。舉例而言，聚維酮之量為約0.1%至約4.5%、0.1%至約4.0%、0.1%至約3.5%、0.1%至約3.0%、0.1%至約2.5%、0.1%至約2.0%、0.1%至約1.5%、0.1%至約1.0%、0.5%至約5.0、0.5%至約4.5%、0.5%至約4.0%、0.5%至約3.5%、0.5%至約3.0%、0.5%至約2.5%、0.5%至約2.0%、0.5%至約1.5% w/w。

在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮之量為約0.5%至約2.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮之量為約1.0% w/w。

在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮之量為約1.0%至約2.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮之量為約1.5% w/w。

醫藥組合物中之聚維酮K12之量可變化。在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮K12之量為約0.1%至約5.0% w/w。舉例而言，聚維酮K12之量為約0.1%至約4.5%、0.1%至約4.0%、0.1%至約3.5%、0.1%至約3.0%、0.1%至約2.5%、0.1%至約2.0%、0.1%至約1.5%、0.1%至約1.0%、0.5%至約5.0、0.5%至約4.5%、0.5%至約4.0%、0.5%至約3.5%、0.5%至約3.0%、0.5%至約2.5%、0.5%至約2.0%、0.5%至約1.5% w/w。

在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮K12之量為約0.5%至約2.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮K12之量為約1.0% w/w。

在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮K12之量為約1.0%至約2.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之聚維酮K12之量為約1.5% w/w。

醫藥組合物中之羥丙基甲基纖維素之量可變化。在一些實施例中，醫藥組合物中之羥丙基甲基纖維素之量為約0.1%至約5.0% w/w。舉例而言，羥丙基甲基纖維素之量為約0.1%至約4.5%、0.1%至約4.0%、0.1%至約3.5%、0.1%至約3.0%、0.1%至約2.5%、0.1%至約2.0%、0.1%至約1.5%、0.1%至約1.0%、0.5%至約5.0%、0.5%至約4.5%、0.5%至約4.0%、0.5%至約3.5%、0.5%至約3.0%、0.5%至約2.5%、0.5%至約2.0%或0.5%至約1.5% w/w。

在一些實施例中，醫藥組合物中之羥丙基甲基纖維素之量為約0.5%至約2.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之羥丙基甲基纖維素之量為約1.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之羥丙基甲基纖維素之量為約0.1%至約1.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之羥丙基甲基纖維素之量為約0.5% w/w。

在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物進一步包含潤濕劑。在一些實施例中，潤濕劑係選自由以下組成之群：聚山梨醇酯(例如，Tween)、泊洛沙姆、卵磷脂、脂肪酸聚乙二醇酯、乙氧基化蓖麻油、去水山梨醇三油酸酯及去氧膽酸鈉。在一些實施例中，潤濕劑係選自由以下組成之群：聚山梨醇酯、泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇35氫化蓖麻油、去水山梨醇三油酸酯及去氧膽酸鈉。

在一些實施例中，潤濕劑係選自泊洛沙姆及聚山梨醇酯。

在一些實施例中，潤濕劑係選自由以下組成之群：Tween 20、Tween 80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆213及泊洛沙姆2930。

在一些實施例中，潤濕劑為Tween。在一些實施例中，潤濕劑為Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 65或Tween 80。在一些實施例中，潤濕劑為Tween 20。

醫藥組合物中之潤濕劑(例如，Tween 20)之量可變化。在一些實施例中，醫藥組合物中之潤濕劑之量為約0.02%至約2.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之潤濕劑之量為約0.02%至約1.50%、0.02%至約1.00%、0.02%至約0.50%、0.02%至約0.25%、0.05%至約2.00%、0.05%至約1.50%、0.05%至約1.00%、0.05%至約0.50%、0.05%至約0.25%、0.10%至約2.00%、0.10%至約1.50%、0.10%至約1.00%或0.10%至約0.50%。在一些實施例中，醫藥組合物中之潤濕劑(例如，Tween 20)之量為約0.1%至約1.0% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之潤濕劑(例如，Tween 20)之量為約0.2%至約0.6% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之潤濕劑(例如，Tween 20)之量為約0.4% w/w。

在各種實施例中，本文所描述之懸浮媒劑進一步包含緩衝劑。在一些實施例中，緩衝液為磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，緩衝液包含磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及/或氯化鈉。在一些實施例中，緩衝液包含磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉。在一些實施例中，緩衝液為包含磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉之磷酸鈉緩衝液且以約0.1%至約0.3%之量存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，醫藥組合物中之緩衝液之量為約0.1%、約0.2%及約0.3%。在一些實施例中，醫藥組合物中之緩衝液之量為將pH維持在約7與7.8之間(例如，7.4)所需的緩衝液之量。

在一些實施例中，醫藥組合物具有約7.0至約7.8之pH。在一些實施例中，醫藥組合物具有約7.4之pH。

在一些實施例中，醫藥組合物包含：

組分	w/w%
比替拉韋，游離酸	18-28
聚維酮K-12	0-2.0
聚山梨醇酯20	0.3-0.5
氯化鈉	0.5-0.7
磷酸鈉緩衝液	0.1-0.3
水	70-80

在一些實施例中，醫藥組合物包含：

組分	w/w%
比替拉韋，游離酸	18-28
聚維酮K-12	1.0-2.0
聚山梨醇酯20	0.3-0.5
氯化鈉	0.5-0.7
磷酸鈉緩衝液	0.1-0.3
水	70-80

在一些實施例中，醫藥組合物包含：

組分	w/w%
比替拉韋，游離酸	23.0
聚維酮K-12	1.5
聚山梨醇酯20	0.4
氯化鈉	0.6
磷酸鈉緩衝液	0.2
水	74.3

在一些實施例中，醫藥組合物包含：

組分	w/w%
比替拉韋，游離酸	23.6
聚維酮K-12	1.5
聚山梨醇酯20	0.4
氯化鈉	0.6
磷酸鈉緩衝液	0.2
水	73.7

在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆及水。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、泊洛沙姆及水組成。

一般而言，泊洛沙姆為直鏈共聚物之合成非離子性三嵌段，其具有與兩個親水性聚氧化丙烯相鄰之中心疏水性聚氧化丙烯鏈，在某些情況下重量比為4:2:4。因此，在某些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包括由一個聚氧化丙烯片段及兩個親水性聚氧化丙烯片段組成之嵌段共聚物。在某些實施例中，聚氧化丙烯片段與兩個親水性聚氧化丙烯片段之比率為4:2:4 (親水性聚氧化丙烯:聚氧化丙烯:親水性聚氧化丙烯)。泊洛沙姆通常理解為具有以下結構：

，其中a及b為整數。舉例而言，a在約2與約130之間，且b在約15與約67之間。舉例而言，泊洛沙姆188應理解為具有約7680至約9510道爾頓之分子量(其中a為約80，且b為約27) (參見例如International Journal of PharmTech Research, 第1卷, 第2期, 第299-303頁, 2009年4月-6月)。在一些情況下，泊洛沙姆188具有約8400道爾頓之平均分子量。泊洛沙姆338具有在約12700 Da至約17400 Da範圍內之分子量(其中a為約141，且b為約44)。

在一些實施例中，泊洛沙姆係選自泊洛沙姆338、泊洛沙姆188及泊洛沙姆207。

在一實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。

在一實施例中，泊洛沙姆為約0.5 w/w%至約3.0 w/w%，例如約0.5 w/w%、約1.0 w/w%、約1.5 w/w%、約2.0 w/w%、約2.5 w/w %或約3.0 w/w%。在一實施例中，泊洛沙姆為約1.0 w/w%。在一實施例中，泊洛沙姆為約2.0 w/w%。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含泊洛沙姆之醫藥組合物中的濃度為約200 mg/mL至約500 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含泊洛沙姆之醫藥組合物中的濃度為約300 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含泊洛沙姆之醫藥組合物中的濃度為約250 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋鈉鹽、泊洛沙姆188及水。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋鈉鹽、泊洛沙姆188及水組成。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋鈉鹽、泊洛沙姆188及水，其中泊洛沙姆188以約0.5 w/w%至約3.0 w/w%存在。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋鈉鹽、泊洛沙姆188及水組成，其中泊洛沙姆188以約0.5 w/w%至約3.0 w/w%存在。

不同動物中皮下注射之後的吸油量(半衰期速率)對於不同油性媒劑不同(參見例如Larsen, S. W.等人The AAPS Journal , 2009;11: 762)。舉例而言，芝麻油之半衰期速率據報導長於Miglyol之半衰期速率。某些油性媒劑之此較慢吸收速率可允許在注射部位形成儲存物，藉此延長藥物釋放至全身循環中。

在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之油，亦即水不溶性賦形劑，包括(但不限於)蜂蠟、油酸、大豆脂肪酸、維生素E (例如，維生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS))、玉米油單二-三二甘油酯、中鏈C8-10單甘油酯及二甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯及三酸甘油酯(包括長鏈三酸甘油酯及中鏈三酸甘油酯兩者)。術語「三酸甘油酯」係指包含甘油分子及三條脂肪酸鏈之油，且涵蓋天然衍生及半合成/合成油，例如蓖麻油、棉籽油、芝麻油、亞麻籽油、紅花油、花生油、大豆油、椰子油、橄欖油、玉米油、杏仁油、罌粟子油、葵花籽油、杏仁油、植物油及其混合物。三酸甘油酯亦涵蓋：三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(例如，Miglyol 801、Miglyol 812N (Myglyol 812)、CAPTEX 355及類似者)、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三亞麻油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三丁二酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/丙二醇二癸酸酯(例如，Miglyol 840及CAPTEX 200，及類似者)、三乙酸甘油酯(glycerol triacetate/triacetin)、硬脂酸甘油酯及類似者，包括其混合物。術語「中鏈」脂肪酸係指具有6至12個碳之脂肪酸，而「短鏈」脂肪酸具有少於6個碳之脂肪酸。三酸甘油酯中之脂肪酸可為分支或未分支、飽和或不飽和的，且可在各三酸甘油酯分子內具有相同或不同的長度。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之油。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之中鏈三酸甘油酯(MCT)。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C6-C7脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C8-C9脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C10-C12脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C6-C8脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C8-C12脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C6脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C7脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C8脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C9脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C10脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C11脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及包含一或多條C12脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。

在一些實施例中，包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之油的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之有機溶劑(例如，N-甲基吡咯啶酮、N-丁基吡咯啶酮、二甲亞碸及其任何組合)。

在一些實施例中，包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之油的醫藥組合物進一步包含水。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及中鏈三酸甘油酯組成。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol組成。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及選自Miglyol 810、Miglyol 812N及Miglyol 840以及其混合物之Miglyol組成。

在一些實施例中，中鏈三酸甘油酯為Miglyol 812N。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及芝麻油組成。

在一些實施例中，包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及中鏈三酸甘油酯的醫藥組合物進一步包含選自泊洛沙姆及聚山梨醇酯之潤濕劑。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含中鏈三酸甘油酯之醫藥組合物中的濃度為約200 mg/mL至約1000 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含中鏈三酸甘油酯之醫藥組合物中的濃度為約200 mg/mL至約600 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含中鏈三酸甘油酯之醫藥組合物中的濃度為約250 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含中鏈三酸甘油酯之醫藥組合物中的濃度為約450 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含中鏈三酸甘油酯之醫藥組合物中的濃度為約900 mg/mL。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含Miglyol 812N之醫藥組合物中的濃度為約200 mg/mL至約1000 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含Miglyol 812N之醫藥組合物中的濃度為約200 mg/mL至約600 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含Miglyol 812N之醫藥組合物中的濃度為約250 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含Miglyol 812N之醫藥組合物中的濃度為約450 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽在包含Miglyol 812N之醫藥組合物中的濃度為約900 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約35重量%至約45重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約38重量%至約42重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約39重量%至約41重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約39重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約40重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約41重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約42重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約43重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為組合物的約40.7重量%。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約45重量%至約70重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約50重量%至約60重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約57重量%至約63重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約57重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約58重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約59重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約60重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約61重量%。在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及Miglyol 812N，其中Miglyol 812N之濃度為組合物的約59.3重量%。

在一些實施例中，醫藥組合物由約39重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約61重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物由約40重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約60重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物由約41重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約59重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物由約42重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約58重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物由約43重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約57重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物由約40.7重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約59.3重量%之Miglyol 812N組成。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由約39重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約61重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由約40重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約60重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由約41重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約59重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由約42重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約58重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由約43重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約57重量%之Miglyol 812N組成。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由約40.7重量%之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及約59.3重量%之Miglyol 812N組成。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋鈉及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋鈉之濃度為約250 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸之濃度為約250 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸之濃度為約450 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸之濃度為約900 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為約250 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為約450 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為約900 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋鈉及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋鈉之濃度為組合物之約41重量%且Miglycol 812N之濃度為組合物之約59重量%。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸之濃度為組合物之約41重量%且Miglycol 812N之濃度為組合物之約59重量%。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及Miglyol 812N組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為組合物之約41重量%且Miglycol 812N之濃度為組合物之約59重量%。

在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及芝麻油組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為約250 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及芝麻油組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為約350 mg/mL。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋游離酸形式III及芝麻油組成，其中比替拉韋游離酸形式III之濃度為約450 mg/mL。

在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及選自N-甲基吡咯啶酮、N-丁基吡咯啶酮、二甲亞碸及其任何組合之賦形劑。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及N-甲基吡咯啶酮。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及N-甲基吡咯啶酮組成。

本文亦提供一種基本上由比替拉韋游離酸及N-甲基吡咯啶酮組成之醫藥組合物。

在包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及N-甲基吡咯啶酮之醫藥組合物的一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約200 mg/mL至約325 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約250 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約300 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及N-甲基吡咯啶酮以及二甲亞碸。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及N-甲基吡咯啶酮以及二甲亞碸組成。在一些實施例中，醫藥組合物基本上由比替拉韋，及N-甲基吡咯啶酮以及二甲亞碸組成。在一些實施例中，N-甲基吡咯啶酮及二甲亞碸以1:1比率存在。

在包含比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及N-甲基吡咯啶酮以及二甲亞碸之醫藥組合物的一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約600 mg/mL至約1000 mg/mL，例如約600 mg/mL、約650 mg/mL、約700 mg/mL、約750 mg/mL、約800 mg/mL、約850 mg/mL、約900 mg/mL及約950 mg/mL。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之濃度為約700 mg/mL。

在一些實施例中，醫藥組合物及其個別組分(比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽原料藥，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑)經滅菌以移除內毒素及/或生物負荷，使用此項技術中已知之一或多種適合方法，例如藉由高壓處理、乾式加熱、γ輻射、紅外輻射、紫外(UV)輻射、用高速電子(電子束)處理或無菌過濾。在一些實施例中，醫藥組合物使用γ輻射滅菌。在一些實施例中，醫藥組合物使用無菌過濾滅菌。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑使用γ輻射滅菌。在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑使用無菌過濾滅菌。在一些實施例中，Miglyol 812N媒劑使用γ輻射滅菌。在一些實施例中，Miglyol 812N媒劑使用無菌過濾滅菌。

本文所揭示之醫藥組合物中之任一者可藉由注射投與。在一些實施例中，醫藥組合物係用於皮下(SC)或肌內(IM)投藥。注射及輸注之部位反應為常見不良事件(AE)，其為與醫學治療或程序之使用暫時相關之任何不利且非預期的徵象、症狀或疾病，不論其是否視為與醫學治療或程序相關。與SC或IM投與醫藥組合物相關之注射部位反應(ISR)可藉由監測以下參數量測：注射部位疼痛或觸痛(tenderness)、注射部位紅斑或發紅、注射部位硬結或腫脹，及注射部位搔癢，基於症狀嚴重程度分為1級(輕度)至4級(可能危及生命)之等級(用於對成人及小兒不良事件之嚴重程度分級之AIDS分級(DAIDS)表，經校正版本2.1，2017年7月，第24頁)。

本文所提供之醫藥組合物中之任一者可用於治療或預防HIV感染之方法中。因此本文提供一種用於治療或預防人類之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量的所揭示之醫藥組合物中之任一者。

在一些實施例中，不比每四週一次(Q4W)更頻繁地投與醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物係每四週一次(Q4W)投與。在一些實施例中，醫藥組合物係每八週一次(Q8W)投與。在一些實施例中，醫藥組合物係每十二週一次(Q12W)投與。

在一些實施例中，治療有效量之醫藥組合物為包含約100 mg至約2500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之量。在一些實施例中，醫藥組合物包含約200 mg至約1000 mg比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約400 mg至約600 mg比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約500 mg比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。

IV. 方法本文提供用於治療或預防人類之HIV感染的方法，其包含向人類投與治療有效量之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，其中比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係藉由注射投與。藉由注射投與之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽可調配為本文所描述之醫藥組合物。此類醫藥組合物(亦即，醫藥調配物)可為長效的，意謂本文所提供之醫藥調配物可在人類之血漿及/或PBMC中維持治療有效量的比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。與例如立即釋放或短效形式相比，可較不頻繁地向人類投與比替拉韋長效調配物。

因此，本文提供一種用於治療或預防人類之HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量的本文所提供之醫藥組合物中之任一者。

本文亦提供本文所提供之醫藥組合物中之任一者用於治療或預防HIV感染的用途。

在本文所提供之方法的一些實施例中，每1週至約6個月投與一次比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約1週至約5個月、約1週至約4個月、約1週至約3個月、約1週至約2個月、約1週至約1個月、約1週至約4週、約1週至約3週、約1週至約2、約2週至6個月、約2週至約5個月、約2週至約4個月、約2週至約3個月、約2週至約2個月、約2週至約1個月、約2週至約4週、約2週至約3週、約3週至約6個月、約3週至約5個月、約3週至約4個月、約3週至約3個月、約3週至約2個月、約3週至約1個月、約3週至約4週、約4週至約6個月、約4週至約5個月、約4週至約4個月、約4週至約3個月、約4週至約2個月、約4週至約1個月、約1個月至約6個月、約1個月至約5個月、約1個月至約4個月、約1個月至約3個月、約1個月至約3個月、約2個月至約6個月、約2個月至約5個月、約2個月至約4個月、約2個月至約3個月、約2個月至約3個月、約3個月至約6個月、約3個月至約5個月、約3個月至約4個月、約4個月至約6個月、約3個月至約5個月或約5個月至約6個月之頻率投與比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每28天投與一次比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每1個月投與一次比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每月一次或更少之頻率投與比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每兩個月一次或更少之頻率投與比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每三個月一次或更少之頻率投與比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，相比於每四週一次(Q4W)較不頻繁地投與比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每四週一次(Q4W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每五週一次(Q5W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每六週一次(Q6W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每七週一次(Q7W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每八週一次(Q8W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每九週一次(Q9W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每十週一次(Q10W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每十一週一次(Q11W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每十二週一次(Q12W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每十四週一次(Q14W)投與。在一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽係每十六週一次(Q16W)投與。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約100 mg至約2500 mg比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約100 mg至約2500 mg、約100 mg至約2400 mg、約100 mg至約2300 mg、約100 mg至約2200 mg、約100 mg至約2100 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1900 mg、約100 mg至約1800 mg、約100 mg至約1700 mg、約100 mg至約1600 mg、約100 mg至約1500 mg、約100 mg至約1400 mg、約100 mg至約1300 mg、約100 mg至約1200 mg、約100 mg至約1100 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約700 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約300 mg或約100 mg至約200 mg比替拉韋，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約200 mg至約1000 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約200 mg至約900 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約200 mg至約800 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約200 mg至約700 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約200 mg至約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約200 mg至約500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約400 mg至約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約450 mg至約550 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約550 mg至約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約500 mg至約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約500 mg至約550 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050 mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、約1500 mg、約1525 mg、約1550 mg、約1575 mg、約1600 mg、約1625 mg、約1650 mg、約1675 mg、約1700 mg、約1725 mg、約1750 mg、約1775 mg、約1800 mg、約1825 mg、約1850 mg、約1875 mg、約1900 mg、約1925 mg、約1950 mg、約1975 mg、約2000 mg、約2025 mg、約2050 mg、約2075 mg、約2100 mg、約2125 mg、約2150 mg、約2175 mg、約2200 mg、約2225 mg、約2250 mg、約2275 mg、約2300 mg、約2325 mg、約2350 mg、約2375 mg、約2400 mg、約2425 mg、約2450 mg、約2475 mg或約2500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約250 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約250 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約250 mg比替拉韋游離酸之結晶形式。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約250 mg比替拉韋游離酸之結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約251 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約251 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約251 mg比替拉韋游離酸之結晶形式。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約251 mg比替拉韋游離酸之結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約900 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約892 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約575 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約550 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約525 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約475 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含向人類投與約450 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約446 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約425 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約400 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約375 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約300 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含向人類投與約150 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約100 mg至約2500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約100 mg至約2500 mg、約100 mg至約2400 mg、約100 mg至約2300 mg、約100 mg至約2200 mg、約100 mg至約2100 mg、約100 mg至約2000 mg、約100 mg至約1900 mg、約100 mg至約1800 mg、約100 mg至約1700 mg、約100 mg至約1600 mg、約100 mg至約1500 mg、約100 mg至約1400 mg、約100 mg至約1300 mg、約100 mg至約1200 mg、約100 mg至約1100 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約900 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約700 mg、約100 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約100 mg至約300 mg或約100 mg至約200 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約200 mg至約1000 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約200 mg至約900 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約200 mg至約800 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約200 mg至約700 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約200 mg至約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約400 mg至約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約450 mg至約550 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約450 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約475 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約500 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約525 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約550 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約575 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約600 mg比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約450 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約475 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約500 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約525 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約550 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約575 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約600 mg比替拉韋游離酸。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約450 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約475 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約500 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約525 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約550 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約575 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，方法包含每四週一次(Q4W)向人類投與約600 mg比替拉韋游離酸結晶形式III。

在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之釋放速率(k_release )為約0.0005 1/h至約0.005 1/h、0.0005 1/h至約0.004 1/h、約0.001 1/h至約0.003 1/h、約0.002 1/h至約0.004 1/h、約0.003 1/h至約0.004 1/h、約0.0005 1/h至約0.001 1/h、約0.0005 1/h至約0.0015 1/h、約0.0005 1/h至約0.002 1/h、約0.001 1/h至約0.0015 1/h、約0.0015 1/h至約0.002 1/h、約0.002 1/h至約0.0025 1/h、約0.0025 1/h至約0.003 1/h、約0.0005 1/h至約0.0006 1/h、約0.0006 1/h至約0.0007 1/h、約0.0007 1/h至約0.0008 1/h、約0.0008 1/h至約0.0009 1/h、約0.0009 1/h至約0.001 1/h及約0.001 1/h至約0.0015 1/h。

在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之釋放速率(k_release )為約0.0005 1/h或更低、約0.00055 1/h或更低、約0.0006 1/h或更低、約0.00065 1/h或更低、約0.0007 1/h或更低、約0.00075 1/h或更低、約0.0008 1/h或更低、約0.00085 1/h或更低、約0.0009 1/h或更低、約0.00095 1/h或更低、約0.001 1/h或更低、約0.0015 1/h或更低、約0.002 1/h或更低、約0.0025 1/h或更低、約0.003 1/h或更低或約0.0035 1/h或更低。

在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之釋放速率(k_release )為約0.0007 1/h。在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之釋放速率(k_release )為約0.0008 1/h。

在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之平均峰值血漿濃度(C_max )為約0.2 µM至約2.0 µM、約0.5 µM至約2.0 µM、約1.0 µM至約2.0 µM、約1.5 µM至約2.0 µM、約1.0 µM至約1.8 µM或約1.0 µM至約1.5 µM。

在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之平均峰值血漿濃度(C_max )為約1.5 µM。在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致比替拉韋之平均峰值血漿濃度(C_max )為約1.1 µM。

在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致在每4週一次(Q4W)重複投與BIC之後，比替拉韋之最低濃度為約1.0 µM至約3.0 µM、約0.5 µM至約2.0 µM、約1.0 µM至約2.0 µM、約1.5 µM至約2.0 µM、約2.0 µM至約2.5 µM或約2.5 µM至約3.0 µM。在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致在每4週一次(Q4W)重複投與BIC之後，比替拉韋之最低濃度為至少約1.0 µM、約1.2 µM、約1.4 µM、約1.6 µM、約1.8 µM、約2.0 µM、約2.2 µM、約2.4 µM、約2.6 µM、約2.8 µM或約3.0 µM。在一些實施例中，包含向人類投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的方法導致在每4週一次(Q4W)重複投與BIC之後，比替拉韋之最低濃度為至少約1.8 µM。

在本文所提供之方法的一些實施例中，人類感染HIV。

在本文所提供之方法的一些實施例中，人類具有小於約50個複本/毫升之HIV-1 RNA複本數(亦即，經病毒學抑制)。

在一些實施例中，HIV感染為藉由對一或多種抗病毒藥物具有抗性之HIV-1突變體表徵之HIV-1感染。在一些實施例中，HIV感染為藉由對兩種或更多種抗逆轉錄病毒藥物具有抗性之HIV-1突變體表徵之HIV-1感染。在一些實施例中，HIV感染為藉由對三種或更多種抗逆轉錄病毒藥物具有抗性之HIV-1突變體表徵之HIV-1感染。

在一些實施例中，HIV-1突變體對以下具有抗性：蛋白酶抑制劑(PI)、核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)或整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。在某些實施例中，對蛋白酶抑制劑具有抗性之HIV-1突變體係選自I50V、I84V/L90M、G48V/V82A/L90M及G48V/V82S。在某些實施例中，對核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑具有抗性之HIV-1突變體係選自K65R、M184V及6TAM。在某些實施例中，對非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑具有抗性之HIV-1突變體係選自K103N、Y181C、Y188L、L100I/K103N及K103N/Y181C。在某些實施例中，對整合酶股轉移抑制劑具有抗性之HIV-1突變體係選自Y143R、E138K/Q148K、G140S/Q148R、E92Q/N155H、N155H/Q148R及R263K/M50I。

在一些實施例中，人類(或「患者」)感染對至少一種抗逆轉錄病毒藥物具有抗性之HIV-1。在一些實施例中，患者感染對來自兩種不同類別之抗逆轉錄病毒藥物中之每一者的至少一種抗逆轉錄病毒藥物具有抗性之多重抗性HIV-1。在一些實施例中，患者感染對來自三種不同類別之抗逆轉錄病毒藥物中之每一者的至少一種抗逆轉錄病毒藥物具有抗性之多重抗性HIV-1。在一些實施例中，不同類別之抗逆轉錄病毒藥物係選自核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。

在一些實施例中，NRTI係選自恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine；3TC)、齊多夫定(zidovudine) (疊氮胸苷(azidothymidine) (AZT))、去羥肌苷(didanosine) (ddI)、雙去氧肌苷、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、司他夫定(stavudine) (d4T)、紮西他濱(zalcitabine) (雙去氧胞苷，ddC)及阿巴卡韋(abacavir)。

在一些實施例中，NNRTI係選自依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、奈韋拉平(nevirapine)及地拉韋啶(delavirdine)。

在一些實施例中，PI係選自安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、達盧那韋(darunavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、咯匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)及替拉那韋(tipranavir)。

在一些實施例中，INSTI係選自雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)及多魯格韋(dolutegravir)。

在方法之一些實施例中，患者先前已用至少一種抗逆轉錄病毒藥物治療至少3個月、至少6個月、至少9個月或至少12個月。

在一些實施例中，患者之先前HIV治療方案失敗，該先前HIV治療方案包括投與至少一種抗逆轉錄病毒藥物。在某些實施例中，先前治療方案包括投與來自兩種不同類別之抗逆轉錄病毒藥物中之每一者的至少一種抗逆轉錄病毒藥物。在某些實施例中，先前治療方案包括投與來自三種不同類別之抗逆轉錄病毒藥物中之每一者的至少一種抗逆轉錄病毒藥物。在一些實施例中，不同類別之抗逆轉錄病毒藥物係選自逆轉錄酶核苷抑制劑(NRTI)、逆轉錄酶非核苷抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)及整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。

在本文所提供之方法的一些實施例中，以長效可注射醫藥組合物(例如，溶液或懸浮液調配物)形式投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，以溶液調配物形式投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，溶液調配物包含N-甲基吡咯啶酮、N-丁基吡咯啶酮、二甲亞碸或其任何組合。在一些實施例中，溶液調配物包含N-甲基吡咯啶酮。

在本文所提供之方法的一些實施例中，以懸浮液調配物形式投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，以基於油之懸浮液調配物形式投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，以水性懸浮液調配物形式投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，皮下投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，肌內投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽。

在本文所提供之方法的一些實施例中，比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種另外治療劑(例如，一種、兩種、三種或四種另外治療劑)組合投與。

在某些實施例中，本說明書提供一種用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所描述的組合物，以及治療有效量之一或多種另外治療劑。

與一或多種另外治療劑組合或共投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽通常係指同時或依序投與比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種另外治療劑，使得治療有效量之比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種另外治療劑皆存在於患者體內。當依序投與時，組合可以兩種或更多種投藥形式投與。

共投藥包括在投與單位劑量之一或多種另外治療劑之前或之後投與單位劑量的本文所揭示之化合物。舉例而言，可在投與一或多種另外治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種另外治療劑。替代地，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示之化合物。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，隨後在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種另外治療劑。在又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種另外治療劑，隨後在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量的本文所揭示之化合物。

在一些實施例中，另外治療劑可為抗HIV劑。在一些情況下，另外治療劑可為HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或立體異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV衣殼抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因調節劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9，鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及經工程改造之T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞)、潛伏期逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒性感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNF α配位體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆細胞週期素調節劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合物抑制劑、G6PD-氧化酶及NADH-氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。

在一些實施例中，另外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或立體異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體，及「抗體樣」治療蛋白以及其組合。

組合藥物 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV組合藥物組合。可與本發明之藥劑一起採用之組合藥物的實例包括ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋)；達盧那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及考比西他；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋；替諾福韋類似物；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA®；咯匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ® (多魯格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；BIKTARVY (比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺)、DOVATO、TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比西他；多魯格韋及利匹韋林；多魯格韋及鹽酸利匹韋林；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；多魯格韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、咯匹那韋+利托那韋、咯匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、咯匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、咯匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；卡伯格韋(cabotegravir) +利匹韋林；爾必達(elpida) (艾法韋林(elsulfavirine)；VM-1500；VM-1500A)。

可與本發明之藥劑組合的治療HIV之其他藥物之實例包括白楊素C (aspernigrin C)、醋孟南(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒性、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、貝韋瑞特(bevirimat)衍生物、ABX-464、AG-1105、APH-0812、苔蘚蟲素(bryostatin)類似物、BIT-225、CYT-107、CS-TATI-1、氟-β-D-***糖核酸(FANA)修飾之反義寡核苷酸、FX-101、格里菲斯辛(griffithsin)、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羥氯喹(hydroxychloroquine)、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、MK-8591 (伊司他韋(islatravir))、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、M1-TFV、PA-1050040 (PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、Fasnall、Immuglo、2-CLIPS肽、HRF-4467、凝血酶致敏蛋白(thrombospondin)類似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529及VIR-576。

HIV 蛋白酶抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV蛋白酶抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031及TMC-310911。另外實例為如US 2018258097及US2020030327中所揭示之化合物。

HIV 核糖核酸酶 H 抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV核糖核酸酶H抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV核糖核酸酶H抑制劑之實例包括NSC-727447。

HIV Nef 抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV Nef抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV Nef抑制劑之實例包括FP-1。

HIV 逆轉錄酶抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之試劑與非核苷或非核苷酸抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、VM-1500A-LAI、PF-3450074、艾法韋林(口服持續釋放，HIV感染)、艾法韋林(長效可注射奈米懸浮液，HIV感染)及艾法韋林(VM-1500)。

長效 HIV 藥物在某些實施例中，本文所描述之藥劑與長效藥物組合。作為長效方案研發之藥物之實例：卡伯格韋LA、利匹韋林LA、卡伯格韋LA +利匹韋林LA、埃替格韋(延長釋放)、長效利納卡帕韋(lenacapavir)、長效雷特格韋、長效達盧那韋、任何整合酶LA、VM-1500A-LAI、VM-3500、馬拉維諾(maraviroc) (LAI)、T-1144、ODE-Bn-TFV、CP-112、S-648414、替諾福韋植入體、長效替諾福韋、長效替諾福韋前藥、MK-8591皮下植入體、長效多魯格韋、長效雷特格韋+拉米夫定、可遞送HIV藥物之經皮裝置，諸如經皮替諾福韋(WO2020092990)。

HIV 核苷或核苷酸抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之試劑與HIV核苷或核苷酸抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋十八烷氧基乙基酯(AGX-1009)、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (去羥肌苷，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、氟沙定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱、齊多夫定、羅法福韋艾拉酚胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-8583、VM-2500及KP-1461。

HIV 整合酶抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV整合酶抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、埃替格韋(延長釋放微膠囊)、薑黃素(curcumin)、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋、聚乙二醇化雷特格韋、多魯格韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、卡伯格韋(長效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸(stilbenedisulfonic acid)、T169、STP-0404、VM-3500及卡伯格韋。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV非催化位點或立體異位整合酶抑制劑(NCINI)組合。可與本發明之藥劑組合的HIV非催化位點或立體異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。

HIV 進入抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV進入抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV進入(融合)抑制劑之實例包括AAR-501、LBT-5001、森尼維諾(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑、gp160抑制劑及CXCR4抑制劑。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與CCR5抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的CCR5抑制劑之實例包括阿普維諾(aplaviroc)、維利維諾(vicriviroc)、馬拉維諾(maraviroc)、馬拉維諾(長效可注射奈米乳液)、森尼維諾、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、塞拉維諾(thioraviroc)及vMIP(海米普(Haimipu))。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與gp41抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的gp41抑制劑之實例包括艾博韋地(albuvirtide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、格瑞弗森(griffithsin) (gp41/gp120/gp160抑制劑)、BMS-986197、恩夫韋地生物改良藥(enfuvirtide biobetter)、恩夫韋地生物類似藥、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、PIE-12三聚體及西夫韋地(sifuvirtide)。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與CD4連接抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的CD4連接抑制劑之實例包括伊巴珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與gp120抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的gp120抑制劑之實例包括抗HIV殺微生物劑、Radha-108 (瑞西普托(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米藥物、福斯薩維緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831、VVX-004及BMS-663068。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與gp160抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的gp160抑制劑之實例包括防己諾林鹼(fangchinoline)。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與CXCR4抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。

在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV成熟抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254及GSK-2838232。

潛伏期逆轉劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與潛伏期逆轉劑(LRA)組合。可與本發明之藥劑組合的潛伏期逆轉劑之實例包括鐸樣受體(TLR)促效劑(包括TLR7促效劑，例如GS-9620)、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(諸如萬珂(velcade))、蛋白激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、IAP拮抗劑(細胞凋亡蛋白質之抑制劑，諸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模擬物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406、Debio-1143)、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯基、苯胺及異羥肟酸)、NIZ-985、IL-15調節抗體(包括IL-15、IL-15融合蛋白及IL-15受體促效劑)、JQ1、二硫龍(disulfiram)、兩性黴素B (amphotericin B)及泛蛋白抑制劑，諸如拉格唑拉(largazole)類似物、APH-0812及GSK-343。PKC活化劑之實例包括吲哚拉坦(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟醇B (ingenol B)及DAG-內酯。

組蛋白去乙醯基酶 (HDAC) 抑制劑 在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與組蛋白去乙醯基酶之抑制劑組合，例如組蛋白去乙醯基酶1、組蛋白去乙醯基酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)。HDAC抑制劑之實例包括(不限於)阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CT-101、CUDC-907 (非美諾司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉維司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普雷司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、瑞諾司他(resminostat)、瑞考司他(ricolinostat)、羅米地辛(romidepsin)、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏林司他、替諾斯汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)及恩替司他。

在一個實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之另外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比西他及埃替格韋)；BIKTARVY (比替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺)、阿德福韋；阿德福韋酯；考比西他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋艾拉酚胺及埃替格韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ® (多魯格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多魯格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；聚乙二醇化雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維諾；替諾福韋+恩曲他濱+馬拉維諾、恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA®；咯匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；達盧那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多魯格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀；夫沙那韋；夫沙那韋鈣離子依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；去羥肌苷；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素(aldesleukin)；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。

在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與HIV逆轉錄酶核苷或核苷酸抑制劑及HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑組合。在另一特定實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與HIV逆轉錄酶核苷或核苷酸抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與HIV逆轉錄酶核苷或核苷酸抑制劑、HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。

在某一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在又另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與以下組合：選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一另外治療劑；及選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群的第二另外治療劑。

在另一實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與以下組合：選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺及半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺組成之群的第一另外治療劑；及第二另外治療劑，其中第二另外治療劑為恩曲他濱。

衣殼抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與衣殼抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核蛋白殼p7 (NCp7)抑制劑(諸如偶氮二甲醯胺)、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列、PF-3450074，及此專利(GSK WO2019/087016)中所描述之化合物。

在一些實施例中，衣殼抑制劑之實例包括：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，衣殼抑制劑係選自：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，衣殼抑制劑為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，衣殼抑制劑為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，另外治療劑各自獨立地選自HIV衣殼抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑及HIV進入抑制劑(例如，CCR5抑制劑)。

在一些實施例中，另外治療劑中之至少一者為HIV衣殼抑制劑。

在一些實施例中，HIV衣殼抑制劑為式(III)化合物，N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙[3,4]環戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，其具有以下結構：

或其醫藥學上可接受之鹽。式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由美國專利案第10071985號及美國專利申請公開案第2019-0300505號中所揭示之方法合成，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，式(III)化合物為鈉鹽。式(III)化合物鈉鹽之結晶形式揭示於美國專利申請公開案第2019-0084963號中，其以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，式(III)化合物為選自以下之鹽形式：鉀鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽及硫酸鹽。此等鹽形式以及其結晶形式揭示於美國專利申請公開案第2019-0084963號中，其以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，式(III)化合物為膽鹼鹽。式(III)化合物之膽鹼鹽及其結晶形式揭示於美國專利申請公開案第2019-0083478號中，其以全文引用之方式併入本文中。

包含式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的調配物揭示於美國專利申請公開案第2020-0038389號中，其以全文引用之方式併入本文中。

免疫檢查點調節劑 在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合，且/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑組合。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可積極地調節T細胞或NK細胞活化且防止受感染細胞之免疫逃逸。刺激性免疫檢查點之活化或刺激可以加強免疫檢查點抑制劑在感染性治療劑中之效果。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如，Xu等人,J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110中綜述)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如，Davis等人,Semin Immunol . (2017) 31:64-75及Chiossone等人,Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688中綜述)。

免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含有跨膜及免疫球蛋白域之2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含有V-set域之T細胞活化抑制劑1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR-相關2 (HHLA2、B7H7)；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC I類多肽相關序列A (MICA)；MHC I類多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；黏連蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)；含有PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG3、CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體，三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。

在各種實施例中，本文所描述之藥劑與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V-set域之T細胞活化抑制劑1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA、)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於)CD27、CD70；CD40、CD40LG；誘導性T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；誘導性T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；黏連蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110。

在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於)殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis等人,Semin Immunol . (2017) 31:64-75；Fang等人,Semin Immunol . (2017) 31:37-54；及Chiossone等人,Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688。

在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質(例如，抗體或其片段，或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。

可共投與之CTLA4之抑制劑的實例包括(但不限於)伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。

可共投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑的實例包括(但不限於)派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西普利單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (卡瑞利珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181 (布地格單抗(budigalimab))、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。

在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與抗TIGIT抗體，諸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307組合。

TNF 受體 超家族 (TNFRSF) 成員促效劑或活化劑 在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，例如以下中之一或多者的促效劑：TNFRSF1A (NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6 (FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7 (CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8 (CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A (CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B (CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C (CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)及TNFRSF25 (DR3，NCBI基因ID：8718)。

可共投與之實例抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括(但不限於)MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所描述之彼等。

可共投與之實例抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括(但不限於) RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。

在一些實施例中，共投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。

可共投與之實例抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體包括(但不限於)烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。

可共投與之實例抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括(但不限於) MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所描述之彼等。在一些實施例中，共投與共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。此類抗體例如描述於WO2017096179及WO2018089628中。

雙特異性及三特異性自然殺手 (NK) 細胞接合子 在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與雙特異性NK細胞接合子(BiKE)或三特異性NK細胞接合子(TriKE) (例如，不具有Fc)或針對NK細胞活化受體之雙特異性抗體(例如，具有Fc)組合，例如CD16A、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其調節抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如，2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白狀受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。視需要，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投與之說明性雙特異性NK細胞接合子靶向CD16及如本文所描述之一或多種HIV相關抗原。BiKE及TriKE描述於例如Felices等人,Methods Mol Biol . (2016) 1441:333-346；Fang等人,Semin Immunol . (2017) 31:37-54中。三特異性NK細胞接合子(TRiKE)之實例包括OXS-3550及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。

吲哚胺 - 吡咯 -2,3- 二加氧酶 (IDO1) 抑制劑 在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID：3620)之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括(但不限於) BLV-0801、艾卡哚司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、瑞諾司他、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。

鐸樣受體 (TLR) 促效劑 在各種實施例中，如本文所描述之藥劑與鐸樣受體(TLR)之促效劑組合，例如以下之促效劑：TLR1 (NCBI基因ID：7096)、TLR2 (NCBI基因ID：7097)、TLR3 (NCBI基因ID：7098)、TLR4 (NCBI基因ID：7099)、TLR5 (NCBI基因ID：7100)、TLR6 (NCBI基因ID：10333)、TLR7 (NCBI基因ID：51284)、TLR8 (NCBI基因ID：51311)、TLR9 (NCBI基因ID：54106)及/或TLR10 (NCBI基因ID：81793)。可共投與之實例TLR7促效劑包括(但不限於) AL-034、DSP-0509、GS-9620 (維沙莫德(vesatolimod))、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特(imiquimod))、GSK-2245035、瑞喹莫德(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，及以下中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投與之TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)及BDB-001。可共投與之實例TLR8促效劑包括(但不限於) E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，及以下中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma) US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投與之實例TLR9促效劑包括(但不限於) AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、來菲托莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括林他莫德(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR4促效劑之實例包括G-100及GSK-1795091。

CDK 抑制劑或拮抗劑 在一些實施例中，本文所描述之藥劑與CDK之抑制劑或拮抗劑組合。在一些實施例中，CDK抑制劑或拮抗劑係選自由VS2-370組成之群。

STING 促效劑、 RIG-I 及 NOD2 調節劑 在一些實施例中，本文所描述之藥劑與干擾素基因刺激因子(STING)組合。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二-AMP。在一些實施例中，本文所描述之藥劑與RIG-I調節劑(諸如RGT-100)或NOD2調節劑(諸如SB-9200及IR-103)組合。

LAG-3 及 TIM-3 抑制劑 在某些實施例中，如本文所描述之藥劑與抗TIM-3抗體(諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390)組合。

在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段與抗LAG-3 (淋巴球活化)抗體，諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385組合。

介白素促效劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與介白素促效劑組合，諸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12促效劑；IL-2促效劑之實例，諸如普留淨(proleukin) (阿地介白素(aldesleukin)、IL-2)；聚乙二醇化IL-2 (eg NKTR-214)；IL-2之經修飾變異體(eg THOR-707)、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15促效劑之實例，諸如ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15 Synthorin (聚乙二醇化IL-15)、P-22339及IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。

可與本發明之藥劑組合的另外基於免疫之療法之實例包括干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；Flt3促效劑，諸如CDX-301及GS-3583；吉朋(gepon)；諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、RPI-MN。

磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與PI3K抑制劑組合。可與本發明之藥劑組合的PI3K抑制劑之實例包括艾德昔布(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、乳清酸CAI、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、奈拉替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克昔布(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。

α -4/ β -7 拮抗劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與α-4/β-7拮抗劑組合。可與本發明之藥劑組合的整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。

靶向 HIV 之抗體可與本發明之藥劑組合的HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白之實例包括DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物、bNAb (廣泛中和HIV-1抗體)、TMB-360，及靶向以下之彼等：HIV gp120或gp41、靶向HIV之抗體補充分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、gp120雙特異性單株抗體、CCR5雙特異性抗體、抗Nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝源性抗CD18抗體、駱駝源性抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gp140之抗體、基於gp41之HIV治療抗體、人類重組mAb (PGT-121)、PGT121.414.LS、伊巴珠單抗、Immuglo、MB-66、VRC-HIVMAB091-00-AB。

各種bNAb為此項技術中已知的且可用於本發明中。實例包括(但不限於)美國專利第8673307號、第9,493,549號、第9,783,594號、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008及PCT/US2015/41272，及WO2017/096221中所描述之彼等，包括抗體12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195、8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369及10-1074GM。另外實例包括以下中所描述之彼等：Klein等人,Nature , 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A , 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid等人,Science , 333: 1633-1637 (2011)；Scheid等人,Nature , 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res ., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人,Immunol Rev. , 254(l):225-44 (2013)，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81 (其皆結合gp41之MPER)；PG9、PG16、CH01-04 (其皆結合V1V2-聚醣)、2G12 (其結合至外域聚醣)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176及8ANC131 (其皆結合至CD4結合位點)。

可作為組合療法中之第二治療劑使用的另外廣泛中和抗體描述於以下中，例如美國專利第8,673,307號；第9,493,549號；第9,783,594號；及WO 2012/154312；WO2012/158948；WO 2013/086533；WO 2013/142324；WO2014/063059；WO 2014/089152；WO 2015/048462號；WO 2015/103549；WO 2015/117008；WO2016/014484；WO 2016/154003；WO 2016/196975；WO 2016/149710；WO2017/096221；WO 2017/133639；WO 2017/133640，其出於所有目的特此以全文引用之方式併入本文中。另外實例包括以下中所描述之彼等：Sajadi等人, Cell. (2018) 173(7):1783-1795；Sajadi等人, J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64；Klein等人, Nature, 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人, Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid等人, Science, 333: 1633-1637 (2011)；Scheid等人, Nature, 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人, Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，諸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2及LN01 (其皆結合gp41之MPER)。

另外抗體之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、BF520.1、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、Cl3hmAb、GS-9722 (依帕韋單抗(elipovimab))、DH411-2、BG18、GS-9721、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010 (伊匹單抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010 (伊匹單抗)、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34及VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01。

HIV雙特異性及三特異性抗體之實例包括MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB雙特異性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。

藥物動力學增強劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與藥物動力學增強劑組合。可與本發明之藥劑組合的藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。

另外治療劑 可與本發明之藥劑組合的另外治療劑之實例包括以下中揭示之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (賓夕法尼亞大學)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。

HIV 疫苗在某些實施例中，本文所描述之藥劑與HIV疫苗組合。可與本發明之藥劑組合的HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單位蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4源性肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗(腺病毒載體，諸如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恆河猴，亦即rhAd)、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如，ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯沙奇病毒(Coxsackieviruses)之疫苗、基於腸溶性病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、沙狀病毒疫苗(諸如LCMV、皮欽德(Pichinde))、基於雙段或三段沙狀病毒之疫苗、基於三聚體之HIV-1疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於菸草嵌紋病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒之疫苗、基於人類副流感病毒3 (PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗(改良型安卡拉痘瘡病毒(vaccinia virus Ankara) (MVA)、正痘病毒源性(orthopoxvirus-derived) NYVAC及禽痘病毒源性ALVAC (金絲雀痘病毒(canarypox virus))病毒株)；基於鳥痘病毒之疫苗、基於棒狀病毒(rhabdovirus-based)之疫苗，諸如VSV及馬拉巴病毒(marabavirus)；基於重組人類CMV (rhCMV)之疫苗、基於α病毒之疫苗，諸如勝利基森林病毒(semliki forest virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(venezuelan equine encephalitis virus)及辛得比斯病毒(sindbis virus)；(參見Lauer,Clinical and Vaccine Immunology ,2017 , 數位物件識別碼： 10.1128/CVI.00298-16)；基於LNP調配之mRNA之治療疫苗；LNP調配之自複製RNA/自擴增RNA疫苗。

疫苗之實例包括：抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505 SOSIP.664 gp140輔佐疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140輔佐疫苗、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、MPER-656脂質體次單位疫苗、萊目因(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC輔佐疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、基於N123-VRC-34.01誘導性抗原決定基之HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env分枝系C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表現SCaVII之DNA及Sev載體疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA嵌合型疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001及病毒樣粒子疫苗(諸如假病毒粒子疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、結合多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗(諸如德瑪韋(DermaVir))、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、i-關鍵/MHC II類抗原決定基雜化肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分枝系Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71-缺陷型hCMV載體HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變異體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60mer之疫苗、PD-201401、env (A ,B, C, A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE輔佐)、HIV p24gag預致敏-增強免疫質體DNA疫苗、刺激HIV-1 iglb12中和VRC-01抗體之抗CD4疫苗、基於沙狀病毒載體之疫苗(Vaxwave，TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之防治性疫苗、VPI-211及TBL-1203HI。

生育控制 ( 避孕 ) 組合療法 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與生育控制或避孕方案組合。可與本發明之藥劑組合的用於生育控制(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸***(estradiol valerate)、乙炔基***(ethinyl Estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依託孕烯(etonogestrel)、左旋葉酸(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕酮(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、雌醇甲醚(mestranol)、米非司酮(mifepristone)、迷索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、諾孕曲明(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸塞孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。

在一些實施例中，本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與選自由以下組成之群的第一另外治療劑(避孕藥)組合：乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、屈螺酮、戊酸***、乙炔基***、炔諾醇、依託孕烯、左旋葉酸、左炔諾孕酮、利奈孕酮、乙酸甲羥孕酮、雌醇甲醚、米非司酮、迷索前列醇、乙酸諾美孕酮、諾孕曲明、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬、乙酸塞孕酮、乙酸烏利司他及其任何組合。

基因療法及細胞療法 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與基因或細胞療法方案組合。基因療法及細胞療法包括(但不限於)使基因沈默之基因修飾；直接殺滅感染細胞之基因方法；經設計以替代大部分患者自身免疫系統以增強對感染細胞的免疫反應或活化患者自身免疫系統以殺滅感染細胞或發現且殺滅感染細胞的免疫細胞之輸注；改變細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應的基因方法。細胞療法之實例包括基於LB-1903、ENOB-HV-01、GOVX-B01及SupT1細胞之療法。樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。CCR5基因編輯劑包括SB-728T。CCR5基因抑制劑包括Cal-1。在一些實施例中，表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4陽性T細胞與一或多種多特異性抗原結合分子共投與。在一些實施例中，本文所描述之藥劑與AGT-103轉導之自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法共投與。

基因編輯劑 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與基因編輯劑(例如，靶向HIV之基因編輯劑)組合。在各種實施例中，基因體編輯系統可選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、歸巢核酸內切酶複合物及巨核酸酶複合物。靶向HIV之說明性CRISPR/Cas9系統包括但不限於EBT-101。

CAR-T 細胞療法 在一些實施例中，本文所描述之藥劑可與工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體共投與，其中CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上CD4誘導之結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之近膜區域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。HIV CAR-T之實例包括可轉變之CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、經基因工程改造以表現CD4 CAR及C46肽之自體造血幹細胞。

TCR-T 細胞療法 在某些實施例中，本文所描述之藥劑與TCR-T細胞群組合。TCR-T細胞經工程改造以靶向存在於感染病毒之細胞表面上的HIV源性肽，例如ImmTAV。

B 細胞療法 在某些實施例中，本文所描述之抗體或抗原結合片段與經基因修飾以表現廣泛中和抗體，諸如3BNC117之B細胞(Hartweger等人, J. Exp. Med. 2019, 1301，Moffett等人, Sci. Immunol.4 , eaax0644 (2019) 2019年5月17日)之群體組合。

熟習此項技術者應瞭解，上文所列之另外治療劑可包括於多於一種上文所列之類別中。特定類別並不意欲限制該等類別中所列化合物的功能。

V. 套組本文所提供之醫藥組合物可由套組所提供之組分形成。在一個態樣中，本文提供一種套組，其包含本文所描述之醫藥組合物的組分在適合封裝中。在一些實施例中，套組進一步包含製備及使用醫藥組合物之說明書。

因此，本文提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含呈固體形式之比替拉韋原料藥；及 ii)第二容器，其包含液態媒劑。

在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含比替拉韋游離酸或比替拉韋鈉；及 ii)第二容器，其包含水性懸浮媒劑。

在一些實施例中，水性懸浮媒劑包含聚維酮、聚山梨醇酯、氯化鈉及磷酸鈉緩衝液。

在一些實施例中，水性懸浮媒劑包含約2% w/w聚維酮K12、約0.5% w/w 聚山梨醇酯20及約0.76% w/w氯化鈉於10 mM磷酸鈉緩衝液中。

在一些實施例中，水性懸浮媒劑具有約7.0至約7.8之pH。在一些實施例中，水性懸浮媒劑具有約7.4之pH。

在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含比替拉韋游離酸或比替拉韋鈉；及 ii)第二容器，其包含基於油之懸浮媒劑。

在一些實施例中，基於油之懸浮媒劑包含醫藥學上可接受之油。在一些實施例中，醫藥學上可接受之油為蓖麻油、棉籽油、芝麻油、亞麻籽油、紅花油、花生油、大豆油、椰子油、橄欖油、玉米油、杏仁油、罌粟子油、葵花籽油、杏仁油、植物油及其混合物。在一些實施例中，醫藥學上可接受之油係選自三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯(例如，Miglyol 801、Miglyol 812N、CAPTEX 355及類似者)、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三亞麻油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯/三丁二酸甘油酯、丙二醇二辛酸酯/丙二醇二癸酸酯(例如，Miglyol 840及CAPTEX 200，及類似者)、三乙酸甘油酯(glycerol triacetate/triacetin)、硬脂酸甘油酯及類似者，包括其混合物。

在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含醫藥學上可接受之中鏈三酸甘油酯(MCT)。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C6-C7脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C8-C9脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C10-C12脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C6-C8脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C8-C12脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C6脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C7脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C8脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C9脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C10脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C11脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含：包含一或多條C12脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含Miglyol。在一些實施例中，第一容器包含比替拉韋游離酸，且第二容器包含選自Miglyol 810、Miglyol 812、Miglyol 812N及Miglyol 840，及其混合物之Miglyol。

在一些實施例中，基於油之懸浮媒劑包含Miglyol 812N。在一些實施例中，基於油之懸浮媒劑基本上由Miglyol 812N組成。在一些實施例中，基於油之懸浮媒劑基本上由芝麻油組成。

在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含比替拉韋游離酸或比替拉韋鈉；及 ii)第二容器，其包含Miglyol 812N。

在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含比替拉韋游離酸；及 ii)第二容器，其包含醫藥學上可接受之油。

在一些實施例中，本文提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含比替拉韋游離酸；及 ii)第二容器，其包含芝麻油。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之油包含中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥學上可接受之油包含C8-C12中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，醫藥學上可接受之油包含Miglyol。在一些實施例中，醫藥學上可接受之油包含Miglyol 812N。

本文亦提供一種套組，其包含： i)第一容器，其包含比替拉韋游離酸；及 ii)第二容器，其包含選自N-甲基吡咯啶酮、N-丁基吡咯啶酮、二甲亞碸及其任何組合之賦形劑。

在一些實施例中，第二容器包含N-甲基吡咯啶酮。

在一些實施例中，第二容器基本上由N-甲基吡咯啶酮組成。

在本文所揭示之套組中之任一者的一些實施例中，比替拉韋游離酸為結晶。

在一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有形式III，其中形式III係藉由在約9.6°、14.0°及18.5° 2θ ± 0.2° 2θ具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖表徵。在一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有形式III，其中X射線粉末繞射(XRPD)圖具有在約20.0°及22.5° 2θ ± 0.2° 2θ處之其他峰。

在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約1 μm至約90 μm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約5 µm至約30 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值≤約30 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值≤約20 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值≤約15 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值≤約10 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約20 µm至約25 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約15 µm至約20 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約10 µm至約15 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約1 µm至約10 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋游離酸具有d₉₀ 值為約1 μm至約5 μm之粒度分佈。

在本文所揭示之套組中之任一者的一些實施例中，比替拉韋鈉為結晶。

在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋鈉具有d₉₀ 值為約1 μm至約90 μm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋鈉具有d₉₀ 值為約5 µm至約30 µm之粒度分佈。在本文所提供之套組中之任一者的一些實施例中，結晶比替拉韋鈉具有d₉₀ 值小於20 µm之粒度分佈。

將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別各種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。

實例實例 1. 包含比替拉韋之長效可注射調配物 (I) 調配物 注射用比替拉韋為無菌、白色至彩色粉末，其在以用於SC或IM注射懸浮液或溶液調配物形式投與之前復水。此等調配物之實例及其相關藥物動力學概況提供於下文中。

A. 懸浮液調配物 注射用BIC懸浮液的一種懸浮媒劑為含有聚維酮、聚山梨醇酯20、氯化鈉、磷酸氫二鈉七水合物、磷酸二氫鈉單水合物、鹽酸、氫氧化鈉及注射用無菌水之無菌澄清溶液。

用於BIC懸浮液之另一懸浮媒劑為含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚山梨醇酯20及99%磷酸鹽緩衝鹽水之無菌澄清溶液。

用於BIC懸浮液之另一懸浮媒劑為無菌Miglyol 812N。

用於BIC懸浮液之另一懸浮媒劑為無菌芝麻油。

B. 溶液調配物 注射用BIC溶液之溶液媒劑為含有在使用之前製備之N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)的無菌澄清溶液。

(II). 藥物動力學 在雄性史泊格-多利大鼠(Sprague-Dawley rat)、米格魯犬(beagle dog)及食蟹獼猴中表徵單次BIC SC注射溶液及懸浮液調配物後之藥物動力學(PK)。BIC可注射溶液及兩種懸浮液調配物在所有檢查物種中SC投藥之後顯示延長釋放PK且支持可能的每月或較不頻繁的給藥方案。藥物動力學建模展示暴露之持續時間延長係歸因於正反器PK，其中在各測試的非臨床物種中，來自SC隔室之BIC吸收速率(k_release ；表 1 )比IV投藥之後的全身消除速率(k_el = CL/V_ss )慢得多(平均k_el ：在大鼠中約0.0162 h^-1 ；在犬中約0.302 h^-1 ；在猴中約0.253 h^-1 )。表 1. 在 單次皮下 (SC) 或肌內 (IM) 投藥之後的 BIC 血漿藥物動力學參數

調配物		平均值± 標準偏差(n=3)	平均值
物種( 劑量)^d	C_max (μM)	AUC_last (μM×h)	F%^b	C_28d (μM)	T_last ( 天數)	k_release (h^-1 )^c ( 範圍)
NMP溶液 SC (300 mg/mL)	大鼠 (30 mg/kg)	41.4 ± 14.3	29100 ± 1550	78.7 ± 6.1	15.9	112	0.00144
犬 (10 mg/kg)	0.837 ± 0.316	411 ± 149	62.2 ± 22.0	0.176	140	0.00111
猴^a (100 mg-固定)	3.98 ± 2.67	1935	62.3	0.594	252	0.00174
HPMC懸浮液 SC (250 mg/mL)	大鼠 (30 mg/kg)	36.9 ± 4.60	24500 ± 6600	88.4 ± 13.1	19.3	168	0.00172
犬 (100 mg-固定)	1.26 ± 0.799	504 ± 155	90.5 ± 22.7	0.186	70	0.00321
猴^b (100 mg-固定)	2.66 ± 0.875	1740 ± 267	58.2 ± 10.9	0.619	238	0.00141
PVP懸浮液 SC (250 mg/mL)	大鼠^b (30 mg/kg)	44.2 ± 16.3	23700 ± 7600	87.1 ± 30.0	16.7	98	0.00309
犬^b (100 mg-固定值)	1.28 ± 0.534	532 ± 146	94.4 ± 26.6	0.373	84	0.00416
猴^b (100 mg-固定)	1.52 ± 0.80	1370 ± 329	54.0 ± 8.7	0.788	112	0.000594
Miglyol懸浮液 SC (446 mg/mL)	大鼠 (53.5 mg/kg)	73.5 ± 2.5	49800 ± 3890	76.8 ± 5.9	28.9	224	0.00194
猴^e (446 mg-固定)	6.86 ± 2.62	9980 ± 4080	69.9 ± 26.4	3.97	196	0.000588
Miglyol懸浮液 IM (450 mg/mL)	猴 (450 mg-固定)	50.2 ± 16.9	8660 ± 668	59.8± 5.6	3.90	84	0.000951

AUC_last =最後一個可定量時間點之時間-濃度-時間曲線下面積；C_max =最大濃度；C_28d =第28天之濃度；k_release =SC儲存物之BIC釋放速率；T_last =最後一個可定量時間點 a AUC_last 表示最後一個觀測時間點之AUC b 在SC投藥之後用完成研究之AUC_inf 及持續研究之AUC_last 計算的F% c k_release 為模型化平均PK資料之平均值；k_release 為個別動物PK之模型化末端斜率的範圍 d 標稱劑量 e AUC_last 表示最後一個觀測時間點之AUC

A. 皮下投與 NMP 溶液調配物之後的藥物動力學 溶液在100% NMP中調配為BIC游離酸(300 mg/mL或約250 mg/mL，例如251 mg/mL)。在大鼠(30 mg/kg)、狗(10 mg/kg)及食蟹獼猴(100 mg固定；約29.2 mg/kg)中單次SC投與300 mg/mL之NMP溶液調配物後血漿中之BIC的PK概況展示於圖 1 中；PK參數呈現於表 1 中。BIC血漿濃度增加，分別在大鼠、狗及猴中給藥後2天、1天及0.125天達至平均最大濃度。PK概況未展示非預期(峰值)釋放。在血漿中達至最大濃度之後，在所有3種物種中給藥後至少90天觀測到濃度高於偵測極限的持續緩慢消除階段。整個物種中之總暴露量(AUC_last )之比較與BIC之全身清除率(CL)及經體重校正之劑量一致。猴中之PK研究持續進行，樣品收集延長；在第112天，平均BIC血漿濃度(＞200 nM)遠高於猴中之定量限制(約2 nM)。大鼠、狗及猴中之平均生物可用性(F%；基於AUC_last 評估；表 1 )分別為79%、62%及62%。

B. 在 SC 投與 PVP 懸浮液調配物之後的藥物動力學 懸浮液調配物由含BIC游離酸(形式III；粒度d₉₀ = 6.9至17 μm；250 mg/mL)之2.0%聚維酮(PVP) K12、0.5%聚山梨醇酯20、含0.76%氯化鈉之10 mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)組成且此後稱為PVP懸浮液。在大鼠(30 mg/kg)、狗(100 mg固定；約10 mg/kg)及食蟹獼猴(100 mg固定；約32 mg/kg)中研究PK。在投與PVP懸浮液調配物之後血漿中之BIC的PK概況展示於圖 2 中；PK參數呈現於表 1 中。BIC血漿濃度緩慢增加(相比於NMP溶液調配物)，分別在大鼠、狗及猴中給藥後14天、16.3天及2.5天達至平均最大濃度。PK概況未展示非預期(峰值)釋放。在血漿中達至最大濃度之後，在所有3種非臨床物種中給藥後至少70天觀測到濃度高於偵測極限的持續緩慢的消除階段。大鼠、狗及猴中之平均生物可用性(F%；表 1 )分別為87%、94%及54%。

C. 在 SC 投與 HPMC 懸浮液調配物之後的藥物動力學 懸浮液調配為含BIC游離酸(250 mg/mL；形式III；粒度d₉₀ = 12.9 μM)之0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)；0.5%聚山梨醇酯20；99%磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)且在此實例(實例1)中稱為HPMC懸浮液。

在大鼠(30 mg/kg)、狗(100 mg固定；約11.3 mg/kg)及食蟹獼猴(100 mg固定；約38.1 mg/kg)中單次SC投與HPMC懸浮液調配物之後血漿中之BIC的PK概況展示於圖 3 中；PK參數呈現於表1中。BIC血漿濃度緩慢增加(相比於NMP溶液調配物)，分別在大鼠、狗及猴中給藥後14天、14天及0.33天達至平均最大濃度。PK概況未展示非預期(峰值)釋放。在血漿中達至最大濃度之後，在所有三種非臨床物種中給藥後至少70天觀測到濃度高於偵測極限的持續緩慢消除階段。大鼠、狗及猴中之平均生物可用性(F%，表 1 )分別為88%、91%及58%。

與HPMC懸浮液經選擇用於與NMP溶液一起進一步開發相比，PVP懸浮液在投藥期間具有改良的黏度及降低之對注射器活塞之施加力。

D. 在 SC 投與 Miglyol 懸浮液調配物之後的藥物動力學 懸浮液調配為含BIC游離酸(形式III；粒度d₉₀ = 16 μm；446 mg/mL)100% Miglyol^® 812N且此後稱為Miglyol懸浮液。

在投與Miglyol懸浮液調配物之後血漿中之BIC的PK概況展示於圖 4 中；PK參數呈現於表1中。BIC血漿濃度緩慢增加(相比於NMP溶液調配物)，分別在大鼠及猴中給藥後15.8天及0.26天達至平均最大濃度。PK概況未展示非預期(峰值)釋放。在血漿中達至最大濃度之後，在兩種非臨床物種中給藥後至少196天觀測到濃度高於偵測極限的持續緩慢消除階段。大鼠及猴中之平均生物可用性(F%；表 1 )分別為77%及70%。

D. 方法 a)雄性史泊格多利大鼠：此研究藉由皮下投藥來研究比替拉韋(BIC)之三種調配物的藥物動力學以測定遞送長效(LA)藥物動力學(PK)概況之潛力。藉由0.5 mg/kg之30-min靜脈內(IV)輸注及30 mg/kg之三種LA調配物(例如，NMP溶液、HPMC懸浮液及PVP懸浮液)的皮下(SC)注射向雄性史泊格多利大鼠投與BIC。BIC在血漿中之濃度用液相層析-串聯質譜分析(LC-MS/MS)方法測定。

給藥時，動物(n=3或4)體重處於0.25至0.32 kg之間。動物禁食隔夜且在給藥後約4小時恢復進食。

靜脈內給藥以30分鐘輸注形式經由植入導管之動物投與。在給藥之後，將給藥設備(亦即，留置導管)用約1 mL鹽水沖洗。皮下注射係經由注射至肩部與髖部點之間的背側表面中投與。基於給藥當天所記錄之體重計算個別劑量。

在各動物之指定時間點，經由注射器及針頭自頸靜脈採集連續血液樣本(各自為約0.3 mL)至含有K₂ EDTA作為抗凝劑之單一試管中且在血漿離心之前立即置於濕冰上。對於IV組，在給藥前及在輸注開始之後0.25、0.48、0.58、0.75、1.5、3、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240、264、288、312及336小時採集血液樣本。對於SC組，在給藥前及在給藥之後1、3、8、24、48、72、96、168、336、504、672、840、1008、1344、1680、2016、2352、2688、3024、3360、3696及4032小時採集血液樣本。對於PVP SC組，發生血液採集至多2352h。在約5℃下離心血液樣本。將血漿分離、冷凍且保持在約-80℃下直至樣本分析。

LC-MS/MS方法用於量測大鼠血漿中BIC之濃度。一般而言，添加含除基質空白之外的各血漿樣本之10 µL等分試樣、60 µL內標溶液(卡馬西平(carbamazepine)，100 ng/mL)之乙腈。基質空白樣品僅接受60 µL乙腈。藉由離心移除沈澱蛋白質且將50 μL上清液轉移至乾淨的96短孔盤中。將50 µL等分試樣之水添加至各樣品中。將6 µL之等分試樣注入至應用生物系統API-5500三重四極LC-MS/MS系統中。藉由將適量之DMSO中製備的BIC溶液摻入至空白(未給藥)大鼠血漿中，接著在空白大鼠血漿中進一步稀釋以完成校準線來製備標準曲線及品質對照(QC)樣品。

HPLC 條件 管柱： Waters HSS T3管柱(50 × 2.1 mm，2.5 µm)流動相： 流動相A：100:0.1水:甲酸流動相B：100:0.1乙腈:甲酸HPLC 泵：具有樣品處理器之 Waters Acquity UPLC系統HPLC 溶離程式：

分鐘(min)	流動速率(mL/min)	流動相A (%)	流動相B (%)
0.00-1.00	0.80	75至55	25至45
1.00-1.05	0.80	55至5	45至95
1.05-1.30	0.80	5	95
1.30-1.50	0.80	5至75	95至25

對於藥物動力學參數之估計，若在給藥前，則報導為低於定量下限(BLQ)之濃度賦值為零且此後視為缺失。

對血漿濃度資料進行非區室分析(NCA)以便估計藥物動力學參數(表 1 )。

b)雄性米格魯犬此研究藉由皮下投藥來研究比替拉韋(BIC)之三種調配物的藥物動力學以測定遞送長效(LA)藥物動力學(PK)概況之潛力。藉由0.5或1 mg/kg之30-min靜脈內(IV)輸注及10 mg/kg或100 mg固定劑量之三種LA調配物(例如，NMP溶液、HPMC懸浮液及PVP懸浮液)的皮下(SC)注射向雄性米格魯犬投與BIC。BIC在血漿中之濃度用液相層析-串聯質譜分析(LC-MS/MS)方法測定。

給藥時，動物體重在7.98與11.6 kg之間。來自含有懸浮液之SC腿部的動物未禁食。其他動物禁食隔夜，且在給藥後約4小時恢復進食。

靜脈內給藥以30分鐘輸注形式經由隱靜脈投與。在投藥之後，將給藥設備(亦即，留置導管)用約1 mL鹽水沖洗。將皮下(SC)給藥投與至肩部與髖部點之間的背側表面中。基於給藥當天所記錄之體重計算個別劑量。

在各動物之指定時間點，經由注射器及針頭自頭部或頸靜脈採集連續血液樣本(各自為約1 mL)至含有K₂ EDTA作為抗凝劑之單一試管中且在血漿離心之前立即置於濕冰上。對於IV研究，在給藥前且在輸注開始之後0.25、0.48、0.58、0.75、1、1.5、3、6、12、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240、264、288、312及336小時標稱地採集血液樣本。對於SC NMP溶液及HPMC懸浮液組，在給藥前且在給藥之後1、3、8、24、48、72、96、168、336、504、672、840、1008、1344、1680、2016、2352、2688、3024及3360小時標稱地採集血液樣本。對於PVP懸浮液組，在給藥前且在1、3、8、24、48、72、96、168、336、672、840、1008、1344、1680及2016小時採集血液樣本；將在給藥之後至多4032小時收集另外時間點。在約5℃下離心血液樣本。將血漿分離、冷凍且保持在約-80℃下直至樣本分析。

根據針對雄性史泊格多利大鼠所描述之方法進行樣本之藥物動力學分析。

c)雄性食蟹獼猴此研究藉由皮下投藥來研究比替拉韋(BIC)之長效調配物的藥物動力學以測定遞送長效(LA)藥物動力學(PK)概況之潛力。藉由皮下(SC)注射三種LA調配物- NMP溶液、HPMC懸浮液及PVP懸浮液向未處理雄性食蟹獼猴投與BIC。LA調配物係經由注射器及針頭在中部至背部中部區域中投與。NMP溶液(BIC 300 mg/mL；第1組)及HPMC懸浮液(BIC 250 mg/mL；第2組)係以單次注射形式以100毫克/動物投與。以100毫克/動物(第3組)、以200毫克/動物(第5組)或以總共200毫克/動物之兩個等體積100毫克/動物注射劑形式(第6組)投與PVP懸浮液調配物(BIC 250 mg/mL)。亦以100毫克/動物(第4組)投與PVP懸浮液調配物(BIC 125 mg/mL)。BIC血漿濃度係藉由液相層析-串聯質譜分析(LC-MS/MS)方法測定。

PK研究在未處理動物中進行；亦在先前暴露於BIC之動物中進行選擇給藥。在給藥時，食蟹獼猴體重在2.5與4.0 kg之間。所有組中之動物禁食隔夜且在給藥後約4小時恢復進食。

皮下給藥係經由注射器及針頭在肩胛中部區域中投與。給藥部位在給藥之前刮毛且在整個研究期間適當時進行標記且維持。基於當天之劑量投與所記錄之體重計算個別劑量。

在自各動物給藥後之指定時間點，經由注射器及針頭自頸靜脈採集連續血液樣本(各自為約1 mL)至含有K₂ EDTA作為抗凝劑之Vacutainer^TM 試管中且在血漿離心之前立即置於濕冰上。在給藥前且(視需要)在給藥後1、3、8、24、48、72、96、168、336、504、672、840、1008、1344、1680、2016、2352、2688、3024、3360、3696、4032、4368、4704、5040、5376、5712、6048、6384、6720、7056、7392、7728、8064、8400及8736小時採集血液樣本。在約5℃下離心血液樣本。將血漿分離、冷凍且保持在約-70℃下直至樣本分析。以與針對雄性史泊格多利大鼠所描述之方法類似的方式進行樣本之藥物動力學分析。

實例 2. 1 期 臨床研究中之健康人類個體中之 BIC 血漿藥物動力學參數的評估 1期研究經設計以評估遞增單次劑量之注射用BIC水性懸浮液、注射用BIC溶液及注射用BIC油懸浮液在健康正常個體中之安全性、耐受性及PK。研究亦評估單次口服劑量之BIC錠劑在健康個體中之PK及安全性。1期研究之高水準方案展示於圖 5 中。

(I)調配物注射用比替拉韋為無菌、白色至彩色粉末，其在分別以250、450及251 mg/mL之最終濃度以用於SC注射的水性懸浮液、油懸浮液或溶液調配物形式投與之前復水。三種調配物及方法之實例提供於下文中。

A. 懸浮液調配物 注射用BIC懸浮液之一種懸浮媒劑為含有聚維酮(PVP)、聚山梨醇酯20、氯化鈉、磷酸氫二鈉七水合物、磷酸二氫鈉單水合物、鹽酸、氫氧化鈉及注射用無菌水之無菌澄清溶液。

用於BIC懸浮液之另一懸浮媒劑為含有用於注射之中鏈三酸甘油酯的無菌澄清溶液。

B. 溶液調配物 用於注射用BIC溶液之溶液媒劑為含有在使用之前製備之N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)的無菌澄清溶液。

(II) 方法 a)健康男性及未懷孕、未哺乳女性人類個體，年齡18至45，包括端點此研究藉由皮下投藥來研究比替拉韋(BIC)之長效調配物的藥物動力學以測定遞送長效(LA)藥物動力學(PK)概況之潛力。藉由皮下(SC)注射三種LA調配物(NMP溶液、PVP懸浮液及Miglyol懸浮液)向健康男性及未懷孕、未哺乳女性人類個體(年齡18至45，包括端點)投與BIC。LA調配物係經由注射器及針頭在腹部區域中投與。以單次注射形式以251毫克/個體(NMP溶液)或250毫克/個體(PVP懸浮液)投與NMP溶液(BIC 251 mg/mL)及PVP懸浮液(BIC 250 mg/mL)。

(III) 劑量遞增 部分A及B之組1及組5分別在2個組中給藥，哨點組(4名活性劑及1名安慰劑，隨機分配)及其餘組。基於在第28天檢查哨點組注射部位反應，其餘組(8種活性劑及2種安慰劑，隨機分配)之給藥在研究者與試驗委託者通知之決定下開始。

在至少第28天評估安全性及來自先前給藥組中所登記之所有個體的任何相關且可用的PK及臨床實驗室資料時確定部分A中之組2至組4及部分B中之組6的單次給藥之起始。

對於組2至4，所選擇劑量(至多2000 mg)低於或比部分A中之最高先前評估劑量高不超過3倍。對於組6，所選擇劑量(至多502 mg)低於或比部分B中之最高先前評估劑量高不超過2倍。遞增至高於先前研究之劑量僅在不存在劑量限制性毒性(DLT)及/或符合任何預定停止準則之情況下發生。

僅在評估下劑量處於或低於先前評估之劑量時才可並行地開始各組。

部分E之組10以兩組繼續進行：4名活性劑及1名安慰劑(第一組)及8名活性劑及2名安慰劑(第二組)。第二組中之給藥相對於第一組中之給藥交錯最少10天，基於來自前述組之可獲得安全性及耐受性資料之審查隨機分組剩餘個體。在第1天，以單次1.0 mL SC注射形式在腹部中投與起始劑量之450 mg注射用BIC油懸浮液。

組12以三個組給藥：哨點組(組12a；4名活性劑及1名安慰劑，隨機分配)、條件組12b (8名活性劑及2名安慰劑，隨機分配)及組12c (12名活性劑及3名安慰劑，隨機分配)。組12b為基於在哨點組12a中檢查注射部位反應直至第21天，僅在每次試驗委託者之判斷認為必要時起始之條件組。另外，適當時，評定來自先前組之累積安全性資料。基於在哨點組12a及/或組12b中第21天之注射部位反應的審查，組12c由試驗委託者決定開始(適當時)。亦可評定來自先前組之另外累積安全性資料。

對於部分E內之任何組，最大注射體積為每次注射不超過1.5 mL。遞增至高於先前研究之劑量僅在不存在DLT及/或符合任何預定停止準則之情況下發生。

對於任何給定組，試驗委託者可基於初步安全性資料之審查選擇保持給藥、選擇中間物劑量或在任何時候停止研究登記。

基於藉由安全性審查小組(SRT)審查相關安全性及PK資料，且在研究者論述中，遞增至較高劑量僅在不存在DLT及/或符合如前述段落中所指定之任何預定停止準則的情況下發生。由SRT做出各組中劑量遞增及待研究劑量之決策。

(IV) 個體群體 至多186名獨特個體參與研究，具有大致均勻分佈之18至45歲(包括端點)健康男性及未懷孕、未哺乳女性個體。

(V) BIC 之劑量及投與 在篩選及准入評定完成之後，登記符合條件的個體以接受研究治療，如下文所展示。

部分 A. 用於注射之單次遞增劑量 BIC 水性懸浮液 ( 組 1 至 4) ：部分A表徵單次遞增劑量之注射用SC BIC水性懸浮液的PK。此部分內之進展係藉由審查安全性及PK資料，及應用停止規則來控制。在完成組1a之篩選及第1天程序後，符合條件的個體經4:1隨機分組以接受單次劑量之注射用SC BIC水性懸浮液(250 mg/mL；N = 4)或安慰劑(N = 1)。在完成組1b之篩選及第1天程序後，符合條件的個體經8:2隨機分組以接受單次劑量之注射用BIC水性懸浮液(250 mg/mL；N = 8)或安慰劑(N = 2)。

在完成組2至4之篩選及第1天程序後，符合條件的個體經每組12:3隨機分組以接受單次劑量之注射用BIC水性懸浮液(250 mg/mL；N = 12)或安慰劑(N = 3)，其中交錯劑量遞增。在組1中，在第1天，在腹部中以單次1.0 mL SC注射形式投與單次劑量之250 mg注射用BIC水性懸浮液或安慰劑。對於組2至4，視需要在不同腹部部位以單次或多次SC注射形式投與注射用BIC水性懸浮液或安慰劑。在投與給定劑量之多次注射的情況下，第一次及最後一次注射相隔不超過15分鐘。對於任何組，最大注射體積為每次注射不超過2.0 mL。

各組之治療如下：

組	個體	注射用BIC 水性懸浮液或安慰劑之劑量
1a	4名活性劑/ 1名安慰劑	250 mg
1b	8名活性劑/ 2名安慰劑	250 mg
2	12名活性劑/ 3安慰劑	至多750 mg
3	12名活性劑/ 3名安慰劑	至多2000 mg
4	12名活性劑/ 3名安慰劑	至多2000 mg

部分 B. 單次遞增劑量注射用 BIC 溶液 ( 組 5 及 6) ：部分B表徵單次遞增劑量之注射用BIC溶液的PK。組5與部分A平行運行且組6之進展係藉由審查組5之安全性及PK資料，及應用停止規則來控制。

在完成組5a之篩選及第1天程序後，符合條件的個體經4:1隨機分組以接受單次劑量之注射用BIC溶液(251 mg/mL；N = 4)或安慰劑(N = 1)。

在完成組5b之篩選及第1天程序後，符合條件的個體經8:2隨機分組以接受單次劑量之注射用BIC溶液(251 mg/mL；N = 8)或安慰劑(N = 2)。

在完成組6之篩選及准入程序後，符合條件的個體經12:3隨機分組以接受單次劑量之注射用BIC溶液(251 mg/mL；N = 12)或安慰劑(N = 3)。

在組5中，在第1天，在腹部中以單次1.0 mL SC注射形式投與單次劑量之251 mg注射用BIC溶液或安慰劑。

在組6中，視需要在不同腹部部位以單次或多次SC注射形式投與注射用BIC溶液或安慰劑。若投與多次注射，則第一次及最後一次注射相隔不超過15分鐘。

對於任何組，最大注射體積為每次注射不超過2.0 mL。

各組之治療如下：

組	個體	注射用BIC 水性懸浮液或安慰劑之劑量
5a	4名活性劑/ 1名安慰劑	251 mg
5b	8名活性劑/ 2名安慰劑	251 mg
6	12名活性劑/ 3名安慰劑	至多502 mg

部分 C. 口服 BIC 錠劑 (60 mg ；組 7) ：在評估來自部分A及E之相關及可用的PK資料時測定此組內之給藥起始。

此部分內之治療如下：

組( 個體)	時段	1	2
7 (12名活性劑)	研究天數	第1天	第2至8天	第9天
治療	在禁食條件下60 mg (1 × 60 mg)口服BIC 錠劑	清洗	在高脂肪餐食之進食條件下60 mg (1 × 60 mg)口服BIC錠劑

部分 D. 注射用 BIC 油懸浮液、 BIC 原料藥批次 A 及 B ( 組 8 及 9) ：部分D表徵含有具有不同粒度分佈之兩個不同批次之BIC原料藥(批次A及B)的單次劑量之450 mg/mL注射用BIC油懸浮液之PK。此部分內給藥之起始係藉由審查來自部分E之可獲得及相關安全性及PK資料來控制。此部分包括平行運行之兩個組(8及9)。

在組8及9中，視需要在不同腹部部位以單次或多次SC注射形式投與單次劑量之注射用BIC油懸浮液。若投與多次注，則第一次及最後一次注射相隔不超過15分鐘。

各組之治療如下：

組	個體	注射用BIC 油懸浮液之劑量
8	12名活性劑	至多1350 mg (批次A)
9	12名活性劑	至多1350 mg (批次A)

部分 E.單次遞增劑量注射用 BIC油懸浮液 (組 10、11及 / 或 12) 部分E表徵單次遞增劑量之注射用BIC油(中鏈三酸甘油酯)懸浮液的PK。此部分內之進展係藉由審查安全性及任何可獲得的PK資料，及應用停止規則來控制。

組 10 組10為適應性組且可在研究期間的任何時間運行。在完成組10之篩選及第1天程序後，總共15名符合條件的個體按12:3隨機分組以接受注射用BIC油懸浮液(450 mg/mL；N = 12)或安慰劑(N = 3)。組10以兩組繼續進行：4名活性劑及1名安慰劑(第一組)及8名活性劑及2名安慰劑(第二組)。第二組中之給藥相對於第一組中之給藥交錯最少10天，基於來自前述組之可獲得安全性及耐受性資料之審查隨機分組剩餘個體。在第1天，在腹部中以單次1.0 mL SC注射形式投與起始劑量之450 mg注射用BIC油懸浮液或安慰劑。

組 11 在完成組11之篩選及第1天程序後，符合條件的個體按12:3隨機分組以接受注射用BIC油懸浮液(450 mg/mL；N = 12)或安慰劑(N = 3)。在不同腹部部位以兩次1.0 mL SC注射形式投與900 mg注射用BIC油懸浮液或安慰劑。第一次及最後一次注射相隔不超過15分鐘。

組 12 組12以三個組給藥(適當時)：哨點組(組12a；4名活性劑及1名安慰劑，隨機分配)、條件組12b (8名活性劑及2名安慰劑，隨機分配)及組12c (12名活性劑及3名安慰劑，隨機分配)。

哨點組 12a - 在完成組12a之篩選及第1天程序後，符合條件的個體按4:1隨機分組以接受注射用BIC油懸浮液(450 mg/mL；N = 4)或安慰劑(N = 1)。在第1天，在腹部中以單次1.5 mL SC注射形式投與675 mg注射用BIC油懸浮液或安慰劑。

條件組 12b - 在完成組12b之篩選及第1天程序後，符合條件的個體按8:2隨機分組以接受注射用BIC油懸浮液(450 mg/mL；N = 8)或安慰劑(N = 2)。在第1天，在腹部中以單次1.5 mL SC注射形式投與675 mg注射用BIC油懸浮液或安慰劑。

組 12c - 在完成組12c之篩選及第1天程序後，符合條件的個體按12:3隨機分組以接受注射用BIC油懸浮液(450 mg/mL；N = 12)或安慰劑(N = 3)。在不同腹部部位以至多1.5 mL之兩次SC注射形式投與至多1350 mg注射用BIC油懸浮液或安慰劑。第一次及最後一次注射相隔不超過15分鐘。

對於部分E內之任何組，最大注射體積為每次注射不超過1.5 mL。

各組之治療如下：

組	個體	注射用BIC 油懸浮液或安慰劑之劑量( 注射次數× 注射體積
10^a	12名活性劑/ 3名安慰劑	450 mg (1× 1.0 mL)
11^b,c	12名活性劑/ 3名安慰劑	900 mg (2× 1.0 mL)
12a^b,c	4名活性劑/ 1名安慰劑	675 mg (1× 1.5 mL)
12b^d	8名活性劑/ 2名安慰劑	675 mg (1× 1.5 mL)
12c^e	12活性劑/ 3名安慰劑	至多1350 mg (2× 至多5 mL)

^a 組10以兩組繼續進行，第二組中之給藥相對於第一組中之給藥交錯最少10天，且在審查前述組之可獲得安全性之後開始。^b 基於組10中之所有個體的至少第28天之安全性、耐受性及相關且可獲得的PK/臨床實驗室資料之審查，開始組11及/或12a中之給藥(如上文所描述)。^c 若決定運行組11及12a兩者，則其可並行繼續進行。^d 基於在哨點組12a中第21天之注射部位反應的審查，僅在每次試驗委託者之判斷認為必要時開始之條件組。^e 組12c中之給藥基於在哨點組12a及/或組12b中第21天之注射部位反應的審查由試驗委託者決定開始(適當時)。

(VI) 禁食及餐食 部分A、B、D及E (組1至6，及8至12)：所有研究治療劑係在早晨投與，不考慮禁食狀態。

部分C (組7)：時段 1 ( 禁食狀態給藥 ) ：在隔夜禁食(除水外之外無食物或飲料至少10小時)之後，在第1天上午用240 mL水投與研究治療劑。相對於研究藥物給藥，個體繼續禁食直至在第1天收集4小時PK樣品之後。另外，在第1天，除使用研究治療劑給予240 mL以外，個體在研究藥物給藥前1小時及直至其後2小時受限於用水量。給藥後4小時抽血之後，向個體提供餐食(標準化午餐)。

時段 2 ( 進食狀態給藥 ) ：在隔夜禁食(除水外之外無食物或飲料至少10小時)之後，在第9天上午用食物及240 mL水投與研究治療劑。在研究藥物投與之前30分鐘開始用餐。在完成含有約1000千卡及約50%脂肪之高脂肪餐食的個體之5分鐘或5分鐘內投與該等劑量。研究藥物投與後4小時個體禁食。除提供給藥之水及提供標準化餐食之飲料以外，在研究藥物給藥之前1小時及直至其後2小時停止水及其他流體。在2小時抽血之後，可使個體消耗水持續剩餘收集期。給藥後4小時抽血之後，向個體提供餐食(標準化午餐)。在兩個時段中，在無研究藥物投與之數天，不存在對食物及水攝入之限制。

在個體停留於臨床研究機構中期間給予個體之所有餐食及/或零食針對所有個體標準化且在卡路里及脂肪含量方面類似且每天在大約相同時間服用(例如，07:30、12:00及18:00)。所提供之所有餐食必須經試驗委託者批准。按照經批准之用餐時程，以個別部分(例如，1錠劑)向個體給予餐食之組分(例如，人造奶油、果凍、麵包)。未實施提供大量餐食組分(例如，個體共享之一罐果凍)。

(VII)血漿藥物動力學收集部分 A 、 B 、 D 及 E ( 組 1 至 6 ，及 8 至 12) ：緊接在第1天給藥後，開始至多84天之樣本採集期，在此期間在預定時間點採集用於血漿PK之血液樣本。基於可獲得的PK資料，樣本採集持續時間可延長直至第126天[部件D及E (組8至12)中至多第182天]。各樣本採集期之持續時間視血漿濃度之監測而定且在給定組中所有可評估個體中之BIC含量低於至少2次連續訪視之定量限值(BLQ)時停止。若出於此原因停止PK樣本採集，則個體中止所有進一步隨訪。

在以下時間點，用於BIC之血漿PK評定的連續血液樣本係相對於第1天注射用BIC之上午給藥進行。 i) 0 (給藥前，≤給藥前5 min)、給藥後1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144及168小時 ii) 在早晨在與第10、14、17、21、24、28、31、35、38、42、49、56、63、70、77、84天之給藥前樣品大約相同的時間及在ET訪視時抽取單一PK樣品(若適用) iii) 在第98、112及126天之任何時間獲取另外PK樣品(若適用) iv) 僅適用於部分D及E (組8至12)：基於新出現的PK資料，可在第140、154、168及182天獲取任何時間PK樣品

部分 C ( 組 7) ：用於血漿PK評估之連續血液樣本相對於在第1天及第9天口服BIC錠劑之早晨給藥在以下時間點進行: 0 (給藥前，≤給藥前5分鐘)、給藥後0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96及120小時。測定BIC之血漿濃度且評估PK。

可適當地修改上述程序以用於IM注射本文所描述之調配物。

實例 3 ： 研發長效可注射比替拉韋 (BIC) BIC 游離酸形式 III 及 BIC 鈉之生理化學特性 BIC可以游離酸及鈉鹽形式(以及其他形式)存在(參見例如美國專利第9,682,084號及第9,708,342號，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中)。BIC游離酸之多種結晶形式為已知的。游離酸型式III具有用於長效可注射(LAI)調配物之適合物理化學特性(例如，物理及化學穩定且在生理pH下具有最低水溶性及固有溶解速率)且經選擇以用於進一步發展。

BIC鈉在水性介質中快速歧化為游離酸形式I。圖 8 展示BIC鈉及BIC游離酸形式I及III之熱力學溶解度曲線。

游離酸型式III相較於游離酸型式I及鈉鹽兩者展現較慢溶解速率(圖 9 )。

BIC游離酸形式III相比於BIC鈉在各種有機溶劑及賦形劑中之溶解度展示於下表 2 中。表 2. BIC 游離酸形式 III 及 BIC 鈉之溶解度

介質	BIC 鈉溶解度(mg/mL)	BIC 形式III 溶解度(mg/mL)
有機溶劑
N-甲基吡咯啶酮	13	310 - 325
二甲亞碸(DMSO)	4.74	248
乙腈(ACN)	0.002	34.4
乙醇(EtOH)	0.06	15.2
二氯甲烷(DCM)	0.06	263
甲醇(MeOH)	0.60	16.8
75% NMP: 25%水	1.8	1.8
75% NMP: 25%四氫呋喃聚乙二醇醚	62.6	4.3
75% NMP: 25%丙二醇	61.4	2.6
75% NMP: 25%乙醇	166.9	2.0
50% NMP: 50%:乙醇	91.7	0.7
25% NMP: 75%乙醇	65.1	0.3
賦形劑
辛酸(C8:0)	41	9.3
Miglyol 812 N	0.004	0.87
芝麻油	0.03	0.29
聚乙二醇300	0.23	1.42
丙二醇	0.73	4.2
四氫呋喃聚乙二醇醚	4.3	7.7
聚山梨醇酯20	0.78	4.99
聚山梨醇酯80	0.23	0.11
含30% Captiso之水，pH 6	0.48	4.4

實例 4. 比替拉韋之懸浮液及溶液調配物 (I) 懸浮液調配物 一種懸浮液調配物包含含250 mg/mL微粉化BIC游離酸形式III之2%聚維酮K12 (PVP)、0.5%聚山梨醇酯20、含0.8%氯化鈉之10 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4。調配物以雙組分產物(亦即，套組)形式提供：1)在玻璃瓶中最終滅菌之微粉化BIC形式III (例如，其中微粉化d₉₀ ＜ 30 μm)，及2)藉由過濾滅菌且無菌填充於玻璃瓶中之水性媒劑(例如，參見表 3 )。在混合時，調配物包含≥2.0 mL之可抽出體積，每個待經由例如18-25G針頭投與之注射部位至多500 mg劑量。混合懸浮液組合物展示於表 4 及表 5 中。BIC游離酸形式III之PVP懸浮液之藥物動力學資料見於圖 2 中。表 3 . 樣品水性媒劑組合物

組分	每小瓶之w/w%
聚維酮K12	2.00
聚山梨醇酯20	0.50
氯化鈉	0.76
磷酸二氫鈉單水合物 (Na₂ HPO₄ · 7H₂ O)	0.03
磷酸氫二鈉七水合物 (Na₂ HPO₄ · 7H₂ O)	0.20
無菌注射用水	96.50
總計	100.0

表 4. 混合後之樣品 BIC LAI 懸浮液

組分	功能	w/w%
BIC FA III	API	22.97
聚維酮K12	懸浮劑	1.54
Tween 20	潤濕劑	0.39
氯化鈉	張力達成300 mOsm	0.59
磷酸二氫鈉單水合物 (NaH₂ PO₄ · H2O)	緩衝液 (20 mM，pH 7.4)	0.03
磷酸氫二鈉七水合物 (Na₂ HPO₄ · 7H₂ O)	0.15
鹽酸	pH調節	N/A
氫氧化鈉	N/A
無菌注射用水	媒劑	74.33
總計	100.00

表 5. 混合後之樣品 BIC LAI 懸浮液

組分	功能	w/w%
BIC FA III*	API	23.60
聚維酮K12	懸浮劑	1.53
Tween 20	潤濕劑	0.38
氯化鈉	張力達成300 mOsm	0.58
磷酸二氫鈉單水合物 (NaH₂ PO₄ · H₂ O)	緩衝液 (20 mM，pH 7.4)	0.02
磷酸氫二鈉七水合物 (Na₂ HPO₄ · 7H₂ O)	0.15
無菌注射用水	媒劑	73.73
總計	100.00

*d₉₀ ：17 µm

進一步涵蓋之懸浮液調配物包含在NMP及DMSO之混合物，例如50% DMSO/50% NMP中之BIC游離酸形式III。此類懸浮液提供增加之BIC負載。舉例而言，50% DMSO/50% NMP溶液可藉由適合之注射能力特性實現約700 mg/mL之BIC原料藥濃度。

(II) 溶液調配物 樣品溶液調配物包含含約250 mg/mL (或例如300 mg/mL) BIC之NMP。此調配物以雙組分產物(亦即，套組)之形式提供：1)在一或多個玻璃瓶中最終滅菌之微粉化BIC游離酸形式III (例如，其中粒度分佈，例如d₉₀ ＜ 30 μm)，及2)無菌填充於一或多個玻璃瓶中之NMP。在使用時混配溶液且藉由過濾滅菌。溶液可經由例如26G針頭投與。BIC游離酸形式III之NMP溶液(300 mg/mL)的藥物動力學資料見於圖 1 中。溶液調配物之另一實例由31.38 wt% BIC游離酸及68.72 wt% NMP組成，其中BIC游離酸之濃度為251 mg/mL。

實例 5. 另外 LAI 懸浮液調配物之發展 亦研究注射用BIC之單組分懸浮液，其實例提供於下文。

(I) BIC 鈉鹽之水性奈米懸浮液 可在包含含2%泊洛沙姆188之水的水性介質中實現BIC鈉鹽之奈米懸浮液。奈米懸浮液可在Netzsch研磨機及微流體化床兩者上獲得，產生427 nm (DLS上之z-平均值)、807 nm (Malvern)之粒度d₉₀ 。相比於300 mg/mL之BIC游離酸形式III溶液(NMP)及250 mg/mL之BIC游離酸形式III PVP懸浮液，例示性300 mg/mL BIC鈉鹽奈米懸浮液(例如，含2%泊洛沙姆188之水)在大鼠中的藥物動力學資料展示於圖 10 中。

(II) BIC 鈉鹽或 BIC 游離酸之三酸甘油酯或油懸浮液 BIC鈉鹽(BIC Na)及BIC游離酸(BIC FA)之懸浮液可在基於三酸甘油酯之介質(例如Miglyol 812N、飽和椰子油/棕櫚仁油衍生之辛酸及癸酸脂肪酸以及植物衍生之甘油的三酸甘油酯(60/40辛酸(C8:0)/癸酸(C10:0))中實現。含有Miglyol 812N及芝麻油之比替拉韋懸浮液的樣品調配物展示於表 6 中。表 6. 樣品 BIC 懸浮液

	編號	調配物
奈米懸浮液*，珠磨	1	含BIC Na之Miglyol 812N，250 mg/mL
2	含BIC Na之Miglyol 812N，高DL
微懸浮液 API，噴射研磨： d₉₀ ：17 μm	3	含BIC FA形式III之2% w/w PVP K12、0.5% w/w聚山梨醇酯20、含0.76% NaCl之10 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4，250 mg/mL
4	含BIC FA形式III之Miglyol 812N，250 mg/mL
5	含BIC FA形式III之Miglyol 812N，450 mg/mL
HSWM^a 微懸浮液 API：d₉₀ ：32 μm	6	含BIC FA形式III之2% w/w PVP K12、0.5% w/w聚山梨醇酯20、含0.76% NaCl之10 mM磷酸鈉緩衝液，pH 7.4，250 mg/mL
7	含BIC FA形式III之Miglyol 812N，250 mg/mL
8	含BIC FA形式III之Miglyol 812N，450 mg/mL
微懸浮液 API，噴射研磨：d₉₀ ：14 μm	9	含BIC FA形式III、250 mg/mL之Miglyol 812N，(40.69 wt%之BIC FA形式II及59.31 wt%之Miglyol 812N)

^a HSWM =高剪切濕式研磨

實例 6 ： 相對於在 Miglyol 812N 中芝麻油中之 BIC FA 形式 III 的微懸浮液在大鼠中之藥物動力學參數 探索BIC FA形式III之微懸浮液以測定此類調配物是否將基於注射部位處芝麻油之預期較慢吸收而增強調配物之長效性質。250 mg/mL懸浮液係藉由使BIC FA形式III (d₉₀ ：14 μm)懸浮於100%芝麻油中而形成。將混合物超音波處理用於渦旋90秒，超音波處理20 min，且再渦旋10秒以使混合物均質化。至多450 mg/mL調配物使用類似方法製備。

根據先前描述之方法進行大鼠PK研究，其中250 mg/mL微懸浮液以30 mg/kg給藥。PK資料概述於表 7 中。最終，芝麻油調配物具有與Miglyol調配物相當的血漿濃度，芝麻油調配物因與Miglyol調配物相比時Cmax較低而未繼續進行。表 7. 相對於在 Miglyol 812N 中， 芝麻油中之 BIC FA 形式 III 的微懸浮液在大鼠中之藥物動力學參數

	含BIC FA 形式III 之Miglyol 812N	含BIC FA 形式III 之芝麻油
C_max (nM)	55300	36100
T_max (h)	336	168
AUC 0-3360 (µM*h)	32300 ± 1310	--
F%	88.4 ± 4.4	--
AUC 0-1680 (µM*h)	32200 ± 1390	20300 ± 10000
F%	88.1 ± 4.3	44.2 ± 24.2
AUC 0-1008 (µM*h)	30900 ± 2700	20200 ± 9950
F%	84.3 ± 6.8	44.0 ± 24.1
AUC 0-672 (µM*h)	27700 ± 4770	19000 ± 9320
F%	75.6 ± 11.8	41.3 ± 22.6
AUC 0-168 (µM*h)	7430 ± 1600	5520 ± 2410
F%	20.2 ± 3.7	11.8 ± 5.2

實例 7. BIC 游離 FA 形式 IX 及形式 X 之製備及表徵 BIC游離酸形式IX可根據如本文所描述之程序由如式(I)中所展示之BIC游離酸製備。向配備有頂部再處理曲線攪拌之100 mL夾套式玻璃反應器中裝入38.5 g之1.075 mg/mL BIC游離酸於NMP中之溶液。攪動速率設定為200 rpm且將反應器加熱至55℃。接著向反應器中快速裝入(在約5秒內) 50 mL水。在添加水之後，反應混合物之內部溫度下降約10℃且溶液變得混濁(白色)，接著快速形成油性膠狀殘餘物。在約45分鐘之後，混合物返回至混濁白色外觀。混合物在55℃下再老化約一小時且接著在約1小時內冷卻至20℃，接著再老化1小時。過濾懸浮液，且用77 mL之8:2 (v/v) H₂ O:NMP，隨後用77 mL水洗滌濾餅。將濕濾餅在真空下乾燥且在55℃下進行N₂ 吹掃約19小時。

BIC FA形式X可藉由使用如圖 16 中所展示之DSC將BIC FA形式IX加熱至約210℃來製備。在此情況下，在約149℃下發生之寬吸熱事件之後為在約172℃下之寬放熱事件。將在約202℃下之小吸熱事件視為形式III之熔融。為了製備足夠的固體用於測試，進行多個DSC實驗，且將固體合併以藉由XRPD及DSC進行分析。

BIC游離酸形式IX及形式X之特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。使用銅輻射(Cu Kα，λ = 1.541874 Å)在繞射儀(PANalytical XPERT-PRO, PANalytical B. V., Almelo, Netherlands)上進行X射線粉末繞射(XRPD)分析。樣品均勻散佈於零背景樣品盤上。在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作產生器。狹縫為索勒0.02弧度、防散射1.0°及7mm之發散度。自2至40° 2θ在0.0167步長下進行掃描。使用X'Pert資料查看器V1.2d (PANalytical B. V., Almelo, Netherlands)進行資料分析。亦使用銅輻射(Cu Kα，λ= 1.541874 Å)在繞射儀(Rigaku MiniFlex, Rigaku Corporation, Tokyo, Japan)上進行X射線粉末繞射分析。樣品均勻散佈於零背景樣品盤上。在40 kV之電壓及15 mA之電流下操作產生器。自2至40° 2θ在0.050度步長及2-8度/分鐘之速度下進行掃描。亦使用X'Pert資料查看器V1.2d (PANalytical B. V., Almelo, Netherlands)進行資料分析。

藉由將1至5 mg材料裝載至捲曲Tzero標準鋁盤中且自20至300℃或高於20至300℃以10℃/min加熱樣品進行來DSC分析。樣品及參考盤在50 mL/min下進行氮氣吹掃。使用通用分析2000 4.7A版本(TA Instruments, New Castle, DE)完成資料分析。

藉由將1至10 mg之材料裝載至鋁重盤(TA Instruments, New Castle, DE)上且以10℃/min之速率將樣品加熱至350℃或高於350℃來進行TGA分析。樣品及參考盤分別在60 mL/min及40 mL/min下進行氮氣吹掃。使用通用分析2000 4.7A版本(TA Instruments, New Castle, DE)完成資料分析。

BIC游離酸形式IX之XRPD圖之特徵在於急劇反射，表明結晶度(圖 12 )。來自XRPD繞射圖之特徵峰概述於表 8 中。DSC (圖 13 )展示在約156℃下發生之寬吸熱事件，隨後為在約200℃下之急劇吸熱事件及在約213℃下的更弱吸熱事件。咸信在約156℃下之吸熱事件表示形式IX轉化為兩種形式之混合物。咸信在約200℃下之事件對應於形式III之熔融且咸信在約213℃下之事件對應於形式X之熔融。TGA痕量展示在加熱不同樣品時之可變質量損失(在150℃下為0.15 wt%、0.25 wt%及0.74 wt%)。形式IX在mg標度下已形成純相，且XRPD展示於圖 12 中。表 8. BIC FA 形式 IX 之 XRPD 繞射圖中 觀測到之特徵性 XRPD 峰。

位置[°2θ]	相對強度[%]
16.7	100.0
28.3	89.0
6.7	78.7
14.4	66.4
14.3	47.5
6.5	41.4
12.5	39.8
10.9	39.2
29.7	35.2
10.6	23.1

BIC游離酸形式X之特徵在於XRPD及DSC。BIC游離酸形式X之XRPD之特徵在於急劇反射，表明結晶度(圖 14 )。來自XRPD繞射圖之特徵峰概述於表 9 中。固體之DSC展示在約213℃下之急劇吸熱(圖 15 )。BIC游離酸形式X為藉由加熱BIC游離酸形式IX至210℃而分離之多晶型物。此加熱步驟亦可產生BIC游離酸形式III，但形式III在約203℃下熔融且形式X在約213℃下熔融。在一個實驗中，DSC用於藉由將BIC FA形式IX加熱至約210℃來製備BIC游離酸形式X (圖 16 )。在此情況下，在約149℃下發生之寬吸熱事件之後為在約172℃下之寬放熱事件。將在約202℃下之小吸熱事件視為BIC游離酸形式III之熔融。表 9. BIC 形式 X 之 XRPD 繞射圖中 觀測到之特徵性 XRPD 峰。

第一層	第二層	第三層
位置[°2θ]	相對強度[%]	位置[°2θ]	相對強度[%]	位置[°2θ]	相對強度[%]
5.3	100.0	17.9	11.3	23.5	4.9
10.6	18.1	18.6	6.1	24.1	4.9
14.3	9.5	18.9	8.0	24.6	4.8
15.9	12.4	19.5	11.0
22.1	12.5

實例 8. 使用 PLGA 作為親水性載劑研發 BIC LAI 調配物 PLGA評估為BIC FA形式III之長效可注射(LAI)調配物之製備中的親水性載劑。考慮四種單獨的方法以用於用PLGA調配BIC FA形式III：水包油乳液(O/W)、水包油乳液中之固體(S/O/W)、熱熔擠出(HME)及噴霧乾燥分散(SDD)。調配物係藉由包括XRPD、DSC、TGA及活體外溶解之方法表徵。如實例1中所描述，在狗動物模型中評估調配物之子集的藥物動力學，且狗中之PK曲線展示於圖 18 中。XRPD及DSC方法之實驗參數可見於下方實例7。活體外溶解方法之實驗參數列於下文。

使用自動化Distek模型2500或Distek Symphony 7100 USP 2 (槳式)溶解設備進行活體外溶解測試。溶解介質為含0.5% (wt/wt) SLS之50 mM檸檬酸鈉緩衝液，pH 5.5或含1% (wt/wt) SLS之50 mM檸檬酸鈉緩衝液，pH 5.5，且1000 mL溶解介質用於各操作。將槳葉之速度設定為50 rpm，且溶解容器之溫度保持在37℃下。將含有BIC之液體懸浮液調配物填充至適當大小(大小2、大小1或更大)之明膠(聚維酮K12、PLGA7525E HME 30% DL及PLGA7525E SDD 50% DL調配物)或HPMC (所有其他調配物)膠囊中用於溶解測試。在0 (初始)、15 min、30 min、45 min、60 min、90 min、120 min、150 min、180 min、210 min及240 min取樣3 mL等分試樣。在分析之前使用0.2 µm耐綸過濾器過濾溶解樣品。溶解樣品中BIC之濃度使用如下文所描述之HPLC方法測定。HPLC 條件 管柱： Waters Acquity BEH C18管柱(50 × 2.1 mm，1.7 µm)移動相： 移動相A：100:0.1水:甲酸移動相B：100:0.1乙腈:甲酸HPLC 泵：具有樣品處理器之Waters Acquity UPLC系統注射體積：5 µL偵測：在260 nm下之UV管柱溫度 60℃HPLC 溶離程式：

時間(min)	流動速率(mL/min)	流動相A (%)	流動相B (%)
0.00-0.50	0.60	95	5
0.50-3.00	0.60	95至0	5至100
3.00-3.50	0.60	0	100
3.50-4.00	0.60	0至95	100至5
4.00-6.00	0.60	95	5

a) 水包油 (O/W) 乳液 O/W乳液係藉由組合二氯甲烷(DCM)、PLGA7525或PLGA5050 (Resomer RG 753 S或Resomer RG 503 S)及BIC形式III而形成，以形成溶劑相(4 mL)，其與水相(含1%聚乙烯醇之水，16 mL)組合。將組合經由渦旋混合以2000 rpm混合60秒，且在35℃下藉由旋轉蒸發器移除過量溶劑。製備乳液時所使用之BIC的粒度為2 µm。組合物組分之概述提供於表 10 中。對於BIC / PGLA O/W乳液調配物而言，觀測到按比例擴增期間相分離及批次間不一致性。表 10. PLGA 水包油乳液調配物中之 BIC III FA 之組成

調配物編號	PLGA L/G 比率	BIC 於調配物中之wt%	固體於DCM 中之wt%	最終粒度(D_vol , µm)
1	75/25	30 wt%	20	101
2	75/25	32 wt%	10	79
3	75/25	32 wt%	5	50
4	75/25	32 wt%	2.5	30
5	75/25	48 wt%	10	73
6	75/25	72 wt%	10	60
7	50/50	30 wt%	10	78

b) 水包油 (S/O/W) 乳液中之固體 S/O/W懸浮液係藉由組合微粉化BIC形式III (約2µm)、乙酸乙酯(量)、PLGA (量/類型)及1 wt%普蘭尼克(Pluronic) F127 (泊洛沙姆407)而形成。使用渦旋混合器以2000 rpm將組合混合60秒，且在35℃下使用旋轉蒸發器移除過量溶劑。此等組合物中之固體之目標濃度為100 mg/ml。三種S/O/W乳液製劑中獲得之調配物中之BIC的wt%概述於表 11 中。

BIC原料藥之結晶度保存在此等調配物中，但低封裝效率(尤其在高濃度下)為限制因素。另外，如藉由活體外溶解測試所示，調配物顯示在所有濃度下之突釋，從而限制其作為長效產物之適用性。表 11. PILGA S/O/W 乳液中之 BIC 之最終濃度 (wt%)

調配物編號	PLGA L/G 比率	BIC 於最終調配物中之wt%
1	75/25	28
2	75/25	41
3	75/25	50

c) 噴霧乾燥分散 (SDD) 使用Buchi噴霧乾燥器製備BIC於PLGA、聚維酮(PVP)及羥丙基纖維素(HPC)中之噴霧乾燥乳液。溶劑流在料流中之總固體濃度為50 mg/mL，目標為30% BIC負載量。進料速率為4.5 mL/min (DCM溶劑為6 g/min，乙酸乙酯溶劑為4 g/min，且丙酮為4至6 g/min)。入口溫度為60℃且出口溫度為38℃。作為溶劑之DCM或丙酮產生溶解BIC，其中乙酸乙酯產生微粉化BIC之懸浮液。所得調配物大部分為非晶形的。調配物展現顯著的活體外溶解測試之突釋(圖 17 )。經噴霧乾燥之單獨BIC或BIC-PLGA調配物藉由XRPD展示為非晶形。噴霧乾燥過程產生相分離之BIC:PLGA 50: 50分散液，如DSC熱分析圖中之兩個玻璃轉移事件所指示。評估數種媒劑之給藥BIC:PLGA7525 SDD調配物(表 12 )，其中0.1% HPMC、E4M (含0.1% Tween 80之99.8% PBS)在製備後提供均質懸浮液至多2小時，且選擇為用於狗動物模型中之給藥BIC:PLGA SDD之媒劑。來自狗研究之PK資料展示於圖 18 。表 12. 針對給藥 BIC:PLGA7525 SDD 調配物評估之媒劑

調配物	所測試之媒劑	目測結果
A	0.5% HPMC E4M, 0.5% Tween 80, 99% PBS	「塊狀」，非均質的
B	0.5% HPMC E4M, 0.75% Tween 80, 98.75% PBS	「塊狀」，非均質的
C	0.5% HPMC E4M, 0.5% Tween 20, 99% PBS	「塊狀」，非均質的
D	0.1% HPMC E4M, 0.1% Tween 80, 99.8% PBS	在室溫下均質的，持續2 h
E	0.25% HPMC E4M, 0.25% Tween 80, 99.5% PBS	「塊狀」，非均質的

亦製備且評估含有三種聚合物之另外BIC SDD原型調配物：聚維酮K12、聚維酮K17及HPC。所有三種SDD調配物以30%藥物負載(DL)製備，其中聚維酮K12及聚維酮K17調配物在丙酮中以5%固體製備且HPC調配物在丙酮中以3.4% (wt/wt)固體製備。SDD調配物係藉由XRPD、TGA及DSC表徵，且所有三種噴霧乾燥SDD藉由XRPD展示為非晶形。在所有三種SDD調配物之DSC熱分析圖中觀測到兩個玻璃轉移事件。

評估數種媒劑之給藥BIC:聚維酮K12、BIC:聚維酮K17及BIC:HPC SDD調配物(表 13 )。基於觀測結果，選擇以下媒劑用於在動物研究中給藥SDD調配物：用於HPC SDD調配物之含5%泊洛沙姆P188的1× PBS，用於聚維酮K12 SDD調配物之1× PBS，及用於聚維酮K17 SDD調配物之0.5%HPMC E4M、0.5%Tween 80、1× PBS。表 13. 針對給藥 BIC: 聚維酮 K12 、 BIC: 聚維酮 K17 及 BIC:HPC SDD 調配物評估之媒劑

調配物	聚合物	所測試之媒劑	觀測結果
A	HPC	含250 mg/mL SDD之5%泊洛沙姆P188，1× PBS	最初具有一些凝集塊之不良流動；可易於經由18G針頭注射；不可經由21G針頭注射
B	HPC	含250 mg/mL SDD之0.5% HPMC E4M, 0.5% Tween 80, 1× PBS	最初具有一些凝集塊之不良流動；比調配物A更黏稠
C	HPC	250 mg/mL SDD於含1% Tween 80之水中	最初具有一些凝集塊之不良流動；與調配物B類似之黏度
D	HPC	200 mg/mL SDD於含5% Poloxamer P188之1× PBS中	良好流動，比調配物A較不黏稠；可易於經由21G針頭注射
E	聚維酮K12	含250 mg/mL SDD之1× PBS	最初具有一些凝集塊之緩慢流動；黏稠、多泡；可易於經由經21G針頭注射
F	聚維酮K17	含250 mg/mL SDD之1× PBS	極黏稠且形成凝膠；多泡且塊狀；由於黏度而未測試可注射性
G	聚維酮K17	含250 mg/mL SDD之0.5% HPMC E4M, 0.5% Tween 80, 1× PBS	流動緩慢，但與調配物F相比泡沫狀及黏性較小；可易於經由21G針頭注射

BIC-HPC SDD、90%藥物負載不展示高突釋(圖 17 )且在狗模型中活體內進一步評估(圖 18 )。

d) 熱熔擠出(HME) 使用Haake熱熔擠出機經由熱熔擠出將BIC原料藥併入至各種PLGA中。以5-g標度進行實驗，其中在HME之前將BIC FA形式III與PLGA緊密混合。在110℃ (低於BIC T_m )及210℃ (高於BIC T_m )下使用各種PLGA進行擠出，其中乳酸與乙醇酸單體之比率(L/G比率)變化。所得材料以25,000 rpm、10s間隔在Ika®管磨機中研磨2 min，且接著穿過100目篩網(150 µm)。BIC FA形式III-PLGA HME調配物之概述提供於表 14 中。如使用XRPD所表徵，BIC原料藥在所有所得HME調配物中測定為非晶形。

BIC/PLGA7525 HME、30及50%藥物負載係藉由活體外溶解評估(圖 17 )且不展示快速釋放，且因此在狗PK模型中進一步評估(圖 18 )。表 14. BIC FA 形式 III-PLGA HME 調配物

調配物編號	PLGA L/G 比率	BIC 於最終調配物中之wt%	擠出溫度( ℃)
1	75/25	30%	110
2	75/25	30%	210
3	50/50	30%	210
4	75/25	50%	210
5	75/25	70%	210

應瞭解，出於明晰之目的而在獨立實施例的上下文中描述之本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。相反，為簡便起見而描述於單一實施例之上下文中的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適合的子組合形式提供。

包括公開案、專利及專利文獻之所有參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同個別地以引用之方式併入一般。本發明提供對各種實施例及技術之參考。然而，應理解，可進行許多變化及修改，而該等變化及修改仍屬於本發明之精神及範疇內。

圖 1 展示在向大鼠(30 mg/kg)、狗(10 mg/kg)及猴(100 mg)皮下投與NMP溶液調配物後比替拉韋(BIC)之藥物動力學(平均值± SD，n = 3) (參見實例1)。

圖 2 展示在向大鼠(30 mg/kg)、狗(100 mg)及猴(100 mg)皮下投與PVP懸浮液調配物後BIC之藥物動力學(平均值± SD，n = 3) (參見實例1)。

圖 3 展示在向大鼠(30 mg/kg)、狗(100 mg/kg)及猴(100 mg)皮下投與HPMC懸浮液調配物後BIC之藥物動力學(平均值± SD，n = 3) (參見實例1)。

圖 4 展示在向大鼠(53.5 mg/kg)及猴(446 mg)皮下投與Miglyol懸浮液調配物後BIC之藥物動力學(平均值± SD，n = 3或4) (參見實例1)。

圖 5 展示評估健康人類個體中之BIC LAI調配物的1期臨床研究之高水準方案。

圖 6 展示在向食蟹獼猴給藥後30天內以水性PVP懸浮液或NMP溶液形式投與之BIC的血漿濃度(參見實例1)。

圖 7 展示向食蟹獼猴皮下或肌內給藥後70天內以Miglyol微懸浮液形式投與之BIC的血漿藥物動力學(參見實例1)。

圖 8 展示BIC鈉及BIC游離酸形式I及III在水性介質中隨pH而變化之熱力學溶解度曲線。

圖 9 展示在pH 2下，BIC游離酸形式I、BIC游離酸形式III及BIC鈉在0.01N HCl中之溶解曲線。

圖 10 展示在大鼠中皮下投藥後，300 mg/mL之BIC游離酸形式III溶液；250 mg/mL之BIC游離酸形式III懸浮液；及300 mg/mL之BIC鈉鹽奈米懸浮液的藥物動力學。

圖 11 展示在大鼠中皮下投藥後，在250 mg/mL下，BIC游離酸形式III作為油懸浮液在Miglyol 812或芝麻油中之藥物動力學。

圖 12 展示(2R,5S,13aR)-7,9-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)胺甲醯基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-8-醇鹽游離酸形式IX之XRPD圖。

圖 13 展示(2R,5S,13aR)-7,9-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)胺甲醯基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-8-醇鹽游離酸形式IX之DSC。

圖 14 展示(2R,5S,13aR)-7,9-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)胺甲醯基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-8-醇鹽游離酸形式X之XRPD圖。

圖 15 展示(2R,5S,13aR)-7,9-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)胺甲醯基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-8-醇鹽游離酸形式X之DSC。

圖 16 展示藉由將(2R,5S,13aR)-7,9-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)胺甲醯基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-8-醇鹽游離酸形式IX加熱至210℃而分離之(2R,5S,13aR)-7,9-二側氧基-10-((2,4,6-三氟苯甲基)胺甲醯基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氫-2,5-甲橋吡啶并[1',2':4,5]吡𠯤并[2,1-b][1,3]氧氮呯-8-醇鹽游離酸形式X之DSC。

圖 17 展示BIC FA形式III PLGA調配物之活體外溶解特徵曲線。

圖 18 展示以PLGA及HPC固體分散液調配物形式向狗(100 mg)、NMP溶液調配物(300 mg)及PVP懸浮液調配物(250 mg)投與之BIC的藥物動力學。

Claims

一種比替拉韋(bictegravir)游離酸之用途，其用於製造用於治療或預防人類之HIV感染的藥劑，其中該治療或預防包含向該人類投與治療有效量之比替拉韋游離酸，其中該藥劑係用於以注射投與，且不比每四週一次(Q4W)更頻繁地投與；以及其中該比替拉韋游離酸為結晶形式III，其特徵在於在約9.6°、14.0°及18.5° 2θ±0.2° 2θ具有峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
如請求項1之用途，其中該藥劑係用於每四週一次(Q4W)投與。
如請求項1之用途，其中該藥劑係用於每八週一次(Q8W)投與。
如請求項1之用途，其中該藥劑係用於每十二週一次(Q12W)投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約100mg至約2500mg之比替拉韋游離酸。
如請求項5之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約200mg至約1000mg之比替拉韋游離酸。
如請求項5之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約400mg至約600mg之比替拉韋游離酸。
如請求項5之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約525mg之比替拉韋游離酸。
如請求項5之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約550mg之比替拉韋游離酸。
如請求項5之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約575mg之比替拉韋游離酸。
如請求項5之用途，其中該治療或預防包含向該人類投與約600mg之比替拉韋游離酸。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該人類感染HIV。
如請求項12之用途，其中該人類具有小於約50個複本/毫升之HIV-1 RNA複本數。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係用於以溶液調配物投與。
如請求項14之用途，其中該溶液調配物包含N-甲基吡咯啶酮。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係用於以水性懸浮液調配物投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係用於以油懸浮液調配物投與。
如請求項17之用途，其中該油懸浮液調配物包含中鏈三酸甘油酯。
如請求項18之用途，其中該中鏈三酸甘油酯為Miglyol 812N。
如請求項17之用途，其中該油懸浮液調配物包含中鏈三酸甘油酯，其中該中鏈三酸甘油酯包含Miglyol。
如請求項20之用途，其中該油懸浮液調配物包含中鏈三酸甘油酯，其中該中鏈三酸甘油酯包含Miglyol 810、Miglyol 812N及Miglyol 840，及其混合物。
如請求項21之用途，其中該Miglyol為Miglyol 812N。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係用於經皮下投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係用於經肌內投與。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該X射線粉末繞射(XRPD)圖具有其他峰在約20.0°及22.5° 2θ±0.2° 2θ。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該結晶比替拉韋游離酸具有約1μm至約90μm之粒度分佈d₉₀。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該結晶比替拉韋游離酸具有約5μm至約30μm之粒度分佈d₉₀。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該結晶比替拉韋游離酸具有約10μm至約20μm之粒度分佈d₉₀。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該結晶比替拉韋游離酸具有小於約20μm之粒度分佈d₉₀。
如請求項1之用途，其中該藥劑與一種、兩種、三種或四種額外治療劑組合投與。
如請求項30之用途，其中該等額外治療劑各自獨立地選自HIV衣殼抑制劑、HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑及CCR5抑制劑。
如請求項30之用途，其中該等額外治療劑中之至少一者為HIV衣殼抑制劑。
如請求項30之用途，其中該等額外治療劑中之至少一者為式(III)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約0.0005 l/h至約0.0040 l/h之比替拉韋釋放速率(k_release)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約0.0005 l/h至約0.0015 l/h之比替拉韋釋放速率(k_release)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約0.0007 l/h之比替拉韋釋放速率(k_release)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約 0.0008 l/h之比替拉韋釋放速率(k_release)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約0.2μM至約2.0μM之比替拉韋平均峰值血漿濃度(C_max)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約1.0μM至約2.0μM之比替拉韋平均峰值血漿濃度(C_max)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約1.5μM之比替拉韋平均峰值血漿濃度(C_max)。
如請求項1至4及30至33中任一項之用途，其中向人類投藥產生約1.1μM之比替拉韋平均峰值血漿濃度(C_max)。