TWI793058B - 疾病行為症狀改善劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種疾病行為症狀改善劑。

本發明之疾病行為症狀改善劑係以肝臟水解物作為有效成分。

Description

疾病行為症狀改善劑

本發明係關於一種疾病行為症狀改善劑。

一般而言，已知於罹患感染症或炎症時，會誘發食慾降低、體重減少、疲勞感、抑鬱、情緒低落等生理及精神上之變化，該等症狀被稱為疾病行為(sickness behavior)(非專利文獻1及2)。

疾病行為之原因尚未被完全闡明，其治療方法亦未確立。

作為針對疾病行為之治療劑，報告有作為非類固醇性抗炎症劑之紮托布洛芬(zaltoprofen)有效(專利文獻1)。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2001-233771號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]SA Fam Pract 2003; 45(9): 15-18

[非專利文獻2]Phytomedicine 14(2007); SVI 27-31

然而，藉由投予紮托布洛芬，雖然體重減少、進食量減少及血清中之ALT(alanine aminotransferase，丙胺酸胺基轉移酶)上升得到抑制，但作為疾病行為之較重症狀之疲勞感、行動力降低、抑鬱症狀等症狀並未得到改善，對於改善患者之QOL(quality of life，生活品質) 而言並不充分。

又，於應用帕羅西汀等抗抑鬱藥之情形時，除了強力之中樞作用以外，亦擔憂肝損傷等較強副作用，紮托布洛芬雖然副作用較小，但亦顯示出肝功能損傷等之可能性。

因此，本發明之課題在於提供一種安全且能夠改善行動力降低或抑鬱症狀等之新穎疾病行為症狀改善劑。

因此，本發明者首先對於動物模型，為了開發不產生明確之肝臟損傷之模型而進行研究，結果使用ddY系雄性小鼠而非BALB/c小鼠，並投予一定量之伴刀豆球蛋白A，而成功地製作出不顯示明確之肝臟損傷，且抑鬱樣之自主運動量減少之模型。使用該模型進行努力研究，結果發現肝臟水解物會改善作為疾病行為症狀之一的抑鬱樣之自主運動量減少，且會改善作為多巴胺生物合成之限速酶的腦內之酪胺酸水解酶活性之降低。基於該知識見解，發現肝臟水解物作為疾病行為症狀改善劑、行動力降低之改善劑及腦內酪胺酸羥化酶活化劑有用，從而完成本發明。

即，本發明提供以下之[1]至[12]。

[1]一種疾病行為症狀改善劑，其以肝臟水解物作為有效成分。

[2]一種選自抑鬱、情緒之低落、精神疲勞及行動力降低中之症狀之改善劑，其以肝臟水解物作為有效成分。

[3]一種腦內酪胺酸羥化酶活化劑，其以肝臟水解物作為有效成分。

[4]一種肝臟水解物之用途，其係用以製造疾病行為症狀改善劑。

[5]一種肝臟水解物之用途，其係用以製造選自抑鬱、情緒之低落、精神疲勞及行動力降低中之症狀之改善劑。

[6]一種肝臟水解物之用途，其係用以製造腦內酪胺酸羥化酶活化劑。

[7]一種肝臟水解物，其係用以改善疾病行為症狀。

[8]一種肝臟水解物，其係用以改善選自抑鬱、情緒之低落、精神疲勞及行動力降低中之症狀。

[9]一種肝臟水解物，其係用以活化腦內酪胺酸羥化酶。

[10]一種疾病行為症狀之改善方法，其特徵在於：投予有效量之肝臟水解物。

[11]一種選自抑鬱、情緒之低落、精神疲勞及行動力降低中之症狀之改善方法，其特徵在於：投予有效量之肝臟水解物。

[12]一種腦內酪胺酸羥化酶之活化方法，其特徵在於：投予有效量之肝臟水解物。

根據本發明，能夠改善作為疾病行為之代表性症狀的抑鬱樣行動力降低、因精神疲勞引起之行動力降低等行動力降低症狀。認為其症狀改善效果係藉由利用腦內酪胺酸羥化酶活化所產生之多巴胺之生成降低改善作用而產生。進而，該酪胺酸羥化酶活化作用由於恢復至正常範圍，故而亦不會過度活化。

圖1係表示本發明模型動物之AST(aspartate aminotransferase，天冬胺酸胺基轉移酶)及ALT(丙胺酸胺基轉移酶)水準之變化的圖。

圖2係表示肝臟水解物(LH)針對因投予ConA引起之自主運動量降低之效果的圖。

圖3係表示肝臟水解物(LH)針對因投予ConA引起之腦內酪胺酸羥化酶(TH)活性降低之效果的圖。圖中，AcbC表示阿肯柏氏核核心(accumbens core)，AcbSh表示阿肯柏氏核被殼(accumbens shell)，CPu表示尾狀核與被殼之總稱(新紋狀體)。

本發明之疾病行為症狀改善劑之有效成分為肝臟水解物。肝臟水解物亦稱為肝臟加水解物、肝臟萃取物、肝臟分解萃取物、肝水解物，其係利用消化酶等將肝臟水解而獲得，且用作肝功能之改善藥。關於作為原料之肝臟，使用牛、豬、鰹魚、鯨魚等之新鮮肝臟。所獲得之水解物較佳為加以濃縮而使用。較佳可列舉上述規定為醫藥品之肝臟水解物。

肝臟水解物中，以低分子肽作為主成分，且包含各種胺基酸、核苷酸、維生素、礦物質等。更詳細而言，較佳為包含胺基酸19~78質量%、肽及蛋白質17~73質量%、糖類1.8~11質量%、脂質0.005~0.04質量%、核酸0.7~2.5質量%、無機物1.6~5.4質量%、維生素0.03~0.2質量%、麩胱甘肽0.8質量%以下者。又，更佳為包含胺基酸23~65質量%、肽及蛋白質20~61質量%、糖類2.2~8.6質量%、脂質0.006~0.035質量%、核酸0.9~2.1質量%、無機物1.9~4.5質量%、維生素0.04~0.15質量%、麩胱甘肽0.7質量%以下者，進而較佳為包含胺基酸29~52質量%、肽及蛋白質25~49質量%、糖類2.8~6.9質量%、脂質0.008~0.03質量%、核酸1.1~1.7質量%、無機物2.4~3.6質量%、維生素0.05~0.12質量%、麩胱甘肽0.6質量%以下者。

於該等成分中，作為胺基酸組成，較佳為Ala 17~68mg/g、Arg 0.6~4.4mg/g、Asp 9~48mg/g、胱胺酸5mg/g以下、Glu 18~63mg/g、Gly 10~39mg/g、His 3~17mg/g、Ile 14~56mg/g、Leu 26~98mg/g、Lys 15~65mg/g、Met 0.3~20mg/g、Phe 13~46mg/g、Pro 10~48mg/g、Ser 12~49mg/g、Thr 12~45mg/g、Trp 3~13mg/g、Tyr 1.6~41mg/g、Val 18~71mg/g。又，更佳為Ala 21~57mg/g、Arg 0.8~3.6mg/g、Asp 11~40mg/g、胱胺酸4mg/g以下、Glu 22~53mg/g、Gly 13~32mg/g、His 4~14mg/g、Ile 17~47mg/g、Leu 32~82mg/g、Lys 18~54mg/g、Met 0.4~17mg/g、Phe 15~38mg/g、Pro 12~40mg/g、Ser 15~41mg/g、Thr 14~38mg/g、Trp 3.8~11mg/g、Tyr 1.9~34mg/g、Val 21~59mg/g，進而較佳為Ala 26~45mg/g、Arg 1~2.9mg/g、Asp 14~32mg/g、胱胺酸3mg/g以下、Glu 27~42mg/g、Gly 16~26mg/g、His 5~11mg/g、Ile 21~40mg/g、Leu 40~66mg/g、Lys 22~43mg/g、Met 0.5~14mg/g、Phe 19~31mg/g、Pro 15~32mg/g、Ser 18~33mg/g、Thr 18~30mg/g、Trp 4.8~8.4mg/g、Tyr 2.4~27mg/g、Val 27~48mg/g。

已知肝臟水解物具有肝功能之改善效果，但針對不顯示肝臟損傷之模型的作用、即針對疾病行為之作用或針對行動力降低之作用完全未知。

如下述實施例所示，肝臟水解物於不顯示肝臟損傷之疾病行為模型動物體內，具有活化腦之紋狀體之酪胺酸羥化酶(TH)之作用，且顯著改善抑鬱樣之自主運動量減少。因此，肝臟水解物作為疾病行為症狀改善劑、選自抑鬱、情緒之低落、精神疲勞及行動力降低中之症狀之改善劑、腦內酪胺酸羥化酶活化劑有用。此處，酪胺酸羥化酶由於為多巴胺生成之限速酶，故而認為上述抑鬱樣之自主運動量減少之改善效果係因促進腦紋狀體內之多巴胺生成而產生。因此，肝臟水解物對於抑鬱、情緒之低落、精神疲勞、行動力之降低等疾病行為之症狀有效。

此處，所謂精神疲勞係指因壓力等社會因素引起之疲勞，不同於肉體上之疲勞。

再者，由於實施例中所使用之疾病行為模型為不產生肝臟損傷之模型，故而肝臟水解物於此種模型中具有改善疾病行為症狀之效果之情況出乎預料。

本發明之疾病行為症狀改善劑等可藉由經口投予、經皮投予、 經腸投予、經靜脈投予等而投予，更佳為經口投予。作為經口投予用之製劑，可列舉液劑、錠劑、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑等，較佳為液劑、錠劑，更佳為液劑。

為了製成該等經口投予製劑，可使用乳糖、甘露醇、玉米澱粉、結晶纖維素等賦形劑，纖維素衍生物、***膠、明膠等黏合劑，羧甲基纖維素鈣等崩解劑，滑石粉、硬脂酸鎂等潤滑劑，非離子界面活性劑等溶解輔劑，矯味劑、甜味劑、穩定化劑、pH值調整劑、水、乙醇、丙二醇、甘油等。又，亦可使用羥基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物等被覆劑。

又，於本發明之疾病行為症狀改善劑等中，亦可調配其他有效成分。作為其他有效成分，可列舉：維生素B₁類；硫胺、硝酸硫胺、鹽酸硫胺、呋喃硫胺、雙苯醯硫胺、苯磷硫胺、二硫化硫胺、乙氧羰硫胺、二硫化丙基硫胺及該等之衍生物、維生素B₂類；核黃素及衍生物以及此等之鹽、維生素B₃類；菸鹼酸(niacin)、菸鹼酸(nicotinic acid)、菸鹼醯胺及衍生物以及此等之鹽、維生素B₅類；泛醇、泛酸及衍生物以及此等之鹽、維生素B₆類；吡哆醇及衍生物以及此等之鹽、維生素B₁₂類；氰鈷胺及衍生物以及此等之鹽、其他維生素類；維生素A、維生素C、維生素E、維生素K、維生素P、二氯乙酸二異丙胺、牛磺酸、軟骨素硫酸、蜂王漿、咖啡因、薑黃、水飛薊、蒲公英、西洋蒲公英、牛蒡、大蒜、菊花、西洋鋸葉草、梔子、芝麻、田七人蔘、蘆筍、洋蔥、菊苣、藥用鼠尾草、朝鮮薊(artichoke)、枸杞、豆科-鳶尾科之植物、斑葉蘭、Erva de passarinho、香膏萼距花(Cuphea balsamona Cham.)、野梧桐、紅茶、白藜蘆醇、兒茶素類、小蘗鹼、迷迭香、豆萃取物、二甲雙胍等。

又，本發明之疾病行為症狀改善劑等除了可用作醫藥品以外， 亦可用作準藥品、特定保健用食品、功能性食品、運動飲料、康復用飲料、寵物食品等。

本發明之疾病行為症狀改善劑等中之肝臟水解物之含量根據投予形態而異，通常以乾燥重量計較佳為0.001~10質量%，更佳為0.001~5質量%。又，本發明之疾病行為症狀改善劑等中之肝臟水解物之1日投予量以乾燥重量計較佳為100mg~12000mg，更佳為180mg~6000mg，進而較佳為400~3600mg。又，肝臟水解物較佳為2天以上連續投予。

[實施例]

其次，列舉實施例詳細地說明本發明，但本發明不受該等實施例之任何限定。

(1)方法

於實驗中使用體重28~32g之ddY系雄性小鼠。自主運動量係使用Supermex裝置^TM(室町機械股份有限公司製造)進行評價。免疫組織化學染色係利用可使用經螢光色素標記之抗體對小鼠之紋狀體內之酪胺酸羥化酶(TH)水準同時進行定量及分佈測定之MapAnalyzer^TM(大和科學股份有限公司製造)而進行分析(n=4~6)。關於投予方法，首先經口投予水或肝臟水解物，30分鐘後靜脈內投予生理食鹽液或伴刀豆球蛋白A(ConA)，禁食禁飲24小時。1.5小時後經口投予水或肝臟水解物，60分鐘後測定自主運動量(n=4~6)。

(2)結果

將本動物模型之AST、ALT水準示於圖1。根據圖1，動物模型未顯示肝臟損傷。

自主運動量因投予ConA(12.5mg/kg，靜脈注射)而顯著減少，因投予肝臟水解物(30，100mg/kg，經口投予)而改善至對照之生理食鹽液投予群之水準(圖2)。關於紋狀體內之TH水準，與生理食鹽液投予 群相比，於ConA投予群中顯著減少，因投予肝臟水解物(100mg/kg，經口投予)而改善了因投予ConA引起之TH水準降低(圖3)。

根據以上結果判明，肝臟水解物藉由保護腦內之阿肯柏氏核(nucleus accumbens)及尾狀核(caudate nucleus)內之TH表現量而改善疾病行為。

將所使用之肝臟水解物所含之成分及胺基酸組成示於表1。

Claims (3)

1. 一種肝臟水解物之用途，其係用於製造腦內酪胺酸羥化酶活化劑，上述肝臟水解物包含胺基酸29~52質量%、肽及蛋白質25~49質量%、糖類2.8~6.9質量%、脂質0.008~0.03質量%、核酸1.1~1.7質量%、無機物2.4~3.6質量%、維生素0.05~0.12質量%、麩胱甘肽0.6質量%以下，上述胺基酸之組成為Ala 26~45mg/g、Arg 1~2.9mg/g、Asp 14~32mg/g、胱胺酸3mg/g以下、Glu 27~42mg/g、Gly 16~26mg/g、His 5~11mg/g、Ile 21~40mg/g、Leu 40~66mg/g、Lys 22~43mg/g、Met 0.5~14mg/g、Phe 19~31mg/g、Pro 15~32mg/g、Ser 18~33mg/g、Thr 18~30mg/g、Trp 4.8~8.4mg/g、Tyr 2.4~27mg/g、Val 27~48mg/g。
2. 如請求項1之用途，其中上述腦內酪胺酸羥化酶活化劑係用作疾病行為症狀改善劑。
3. 如請求項1之用途，其中上述腦內酪胺酸羥化酶活化劑係用作行動力降低之改善劑。

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