TWI784220B - 腦性麻痺運動障礙之治療方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於使用氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)及其活性代謝物來治療人類患者之腦性麻痺運動障礙之方法。

Description

腦性麻痺運動障礙之治療方法

本發明係關於使用氘代丁苯那嗪及其活性代謝物來治療人類患者(包括兒科患者)之腦性麻痺運動障礙之方法。

氘代丁苯那嗪((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2-苯并[a]喹嗪-2-酮)為囊泡單胺轉運體類型2(VMAT2)。由氘代丁苯那嗪形成之生物學活性代謝物(α-二氫丁苯那嗪[α-HTBZ]及β-二氫丁苯那嗪[β-HTBZ])為VMAT2結合之有效抑制劑，其分別具有3.8及22 nM之抑制常數。相對於丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪展現出其活性代謝物之半衰期延長(例如美國專利第8,524,733號)。

氘代丁苯那嗪由美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准，商標名為AUSTEDO^® ，用於治療與亨廷頓氏病(Huntington's disease，HD)相關之舞蹈病以及用於治療成人之遲發性運動不能(TD)。包含氘代丁苯那嗪之醫藥組合物揭示於美國專利第9,233,959號中。美國公開申請案第2016/0287574號揭示用於治療異常非自主運動病症之氘代丁苯那嗪。

腦性麻痺(CP)為大腦功能之非進行性紊亂，通常出現在發育中之胚胎或嬰兒大腦(年齡≤2歲)中。CP為兒童中慢性運動殘疾之最常見且代價最高的形式，其中在美國(US)每1,000例活產的發病率為2至4例，且該病狀在男孩中比在女孩中更常見。儘管尚未對患有CP之人群的預期壽命進行綜合研究，但大多數受到CP影響之兒童的壽命為30與70歲之間，視病狀之嚴重程度而定。一般而言，具有CP輕度狀況之兒童通常比行動不便及智力有限的兒童的壽命更長。在美國，有約764,000名患有CP之兒童及成人，包括約500,000名年齡小於18歲之兒童。早產為CP之最常見病因，但其他病因包括中風、低氧缺血性損傷、感染或大腦畸形。

CP之併發症可包括眼球運動異常、交流問題、吞咽困難、體重增長不佳、社交孤立、髖部發育不良及錯位、脊柱側凸、骨質減少及骨折及疼痛。多種運動病症與CP相關，包括痙攣、運動障礙(肌張力不全、舞蹈病、趾徐動症及甚至顫搐(ballismus))及運動失調。許多患有CP之患者出現混合型運動病症。

咸信運動障礙由大腦之基底神經節中之非進行性性質之損害產生。腦性麻痺運動障礙(DCP)為一種過動性運動病症，其特徵為在約6%至15%之患有CP之患者中的肌張力不全及舞蹈病狀類型之異常非自主運動。DCP為罕見疾病，且基於CP在美國之以上發病率，可假設約30,000至75,000名＜18歲的兒童及16,000至40,000名成年人具有DCP。

目前不存在經批准用於DCP之治療，其為醫學需求未得到滿足之嚴重疾病。當前治療肌張力不全及舞蹈病之治療選擇方案(仿單標示外使用)包括丁苯那嗪、多巴胺激導性或γ-胺基丁酸能干預，但此等選擇方案顯示反應的高變化性。肉毒桿菌神經毒素A亦在臨床上用於治療痙攣及肌張力不全，且在所選患者中視為適度有效的，但其不滿足全部治療需要。納西比莫斯(Naxibimols)(一種非煙熏***衍生物)於2010年在英國獲准用於治療與多發性硬化症相關之痙攣，且正在被研究用於治療CP中之痙攣。目前，很少有具有新穎作用機制的藥劑在CP中之運動病症的發展中起作用。達方吡啶(Dalfampridine)係一種小分子鉀通道阻斷劑，被認為可恢復中央脫髓鞘軸突中之傳導，已獲批准用於多發性硬化症，但未能展現CP患者之功能得到改善。

因此，需要用於DCP之有效治療。

本發明係關於治療人類患者之腦性麻痺運動障礙的方法，其包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)或式(II)之化合物或其組合：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約10%。

本發明亦係關於治療人類患者之腦性麻痺運動障礙的方法，其包含向該患者投與呈一個劑量或兩個劑量形式之約6毫克/天至約48毫克/天之每日量的氘代丁苯那嗪，其中相對於處於基線時的該患者與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動，該患者與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動被減少。

相關申請案的交叉引用 本申請案主張2018年12月13日申請之美國臨時申請案第62/779,232號及2019年2月5日申請之美國臨時申請案第62/801,450號之權益，該等申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。

參考形成本發明之一部分的以下詳細描述，可更容易地理解本發明之主題。應理解，本發明不限於本文所描述及/或展示之具體方法、條件或參數，且本文所用之術語出於的目的僅借助於實例描述特定實施例，且不意欲限制所主張之本發明。

除非本文中另外定義，否則結合本申請使用之科學與技術術語應具有由一般技術者通常理解之含義。此外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。

如在本發明中使用，除非另外指明，否則以下術語及縮寫應理解具有以下含義。

在本發明中，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個引用，且特定數值之引用包括至少該特定值。因此，舉例而言，對「化合物」之參考為對一或多個化合物及熟習此項技術者已知的其等效物之參考，等等。如本文所用，術語「複數個」意謂一個以上。當表示值範圍時，另一實施例包括自一個特定值及/或至另一個特定值。類似地，當藉由在前面使用「約」，以近似值表示值時，應理解，特定值形成另一實施例。所有範圍均為包括性及可組合的。

如本文所用，術語「組合物」、「化合物組合物」、「化合物」、「藥品」、「藥理活性劑」、「活性劑」、「治療(therapeutic)」、「療法」、「治療(treatment)」或「藥物」在本文中可互換使用，係指一或多種化合物或物質組合物，當向個體(人類或動物)投與時，該一或多種化合物或物質組合物藉由局部及/或全身作用誘導所需藥理學及/或生理作用。

如本文所使用，術語「治療(treatment)」或「療法」(以及其不同形式)包括預防性(例如防治性)、治癒性或緩解性治療。如本文所使用，術語「治療(treating)」包括緩解或減少病狀、疾病或病症之至少一種不良或負面作用或症狀。此病狀、疾病或病症係指DCP。

術語「投與」意謂直接投與本發明之化合物或組合物，或投與將在體內形成當量之活性化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。

術語「主體」、「個體」及「患者」在本文中可互換使用，且係指對其提供用根據本發明之醫藥組合物的治療(包括預防性治療)之人類。醫藥組成物

術語「醫藥學上可接受」係指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題併發症，與合理的利益/風險比相稱。

在本發明內，所揭示之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式製備。「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而經改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒無機酸或無毒有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括彼等得自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、順丁烯二酸、羥丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸羥乙基磺酸及其類似物。此等醫藥學上可接受之鹽藉由此項技術中已知之方法製備，例如藉由將游離胺鹼與過量酸溶解於含水醇中，或將游離羧酸與諸如氫氧化物之鹼金屬鹼或與胺中和。

術語「點」及「分」在本文中可互換使用，且係指特定評定量表之量度。

在一些態樣中，本揭示內容係關於治療人類患者之DCP的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)或式(II)之化合物或其組合：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約10%。

在一些實施例中，該方法包含投與式(I)化合物。具有化學名稱1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮之式(I)化合物具有兩個立體生成碳原子，其產生式(I)化合物之四個立體異構體：IA、IB、IC、ID：

(R,R)及(S,S)立體異構體之外消旋混合物(亦即IA及IB之混合物)稱為氘代丁苯那嗪。在一些實施例中，該方法包含投與稱為氘代丁苯那嗪之(R,R)及(S,S)立體異構體之外消旋混合物(亦即IA及IB之混合物)。

如本文所使用，式(I)化合物係指式IA、IB、IC或ID化合物，以及呈任何比例之式IA、IB、IC或ID化合物之混合物。

在一些實施例中，式(I)化合物係指氘代丁苯那嗪。

在一些具體實例中，該方法包含投與式(II)化合物。具有化學名稱3-異丁基-9,10-雙(甲氧基-d3)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2-吡啶酮[2,1-a]異喹啉-2-醇之式(II)化合物具有三個立體生成碳原子，其產生八個立體異構體：IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH:

如本文所使用，式(II)化合物係指式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、IIH之化合物以及呈任何比例之式IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG或IIH化合物之混合物。

氘代丁苯那嗪經代謝還原為氘化α-二氫丁苯那嗪(α-HTBZ)(亦即IIA及IIF)及氘化β-二氫丁苯那嗪(β-HTBZ)(亦即IIB及IIE)。

在一些態樣中，本發明之方法包含投與式(I)或式(II)之化合物或其組合或其醫藥學上可接受之鹽，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約10%。如本文所使用，氘增濃係指在既定位置之氫原子之百分比，該等氫原子為氘同位素(亦即² H)而非¹ H及/或³ H同位素。舉例而言，10%之氘增濃意謂在給定位置處10%之氫原子為氘，且在彼位置處90%之氫原子為¹ H及/或³ H同位素。測定氫同位素含量之方法已為熟習此項技術者所知且包括質譜分析及NMR。

在本發明之方法之一些實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約10%。

在本發明之方法之其他實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約20%。

在本發明之方法之其他實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約50%。

在本發明之方法之其他實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約70%。

在本發明之方法之其他實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約80%。

在本發明之方法之其他實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約90%。

在本發明之方法之其他實施例中，式(I)或式(II)中表示為D之各位置之氘增濃不低於約98%。

在一些態樣中，在本揭示內容之方法中，相較於對應非氘化化合物之同等有效劑量，投與式(I)產生最小有效劑量(MED)或其組合之基本上增加之最大耐受劑量、降低之毒性、增加之半衰期(t_1/2 )或降低之最大血漿濃度(Cmax)。

如本文所使用，式(I)之對應非氘化化合物係指具有以下結構之化合物

。

式(II)之對應非氘化化合物係指具有以下結構之化合物

。

如本文所使用，關於式(I)化合物，對應非氘化化合物之同等有效劑量係指與式(I)化合物之特定劑量在腦性麻痺運動障礙患者中產生相同改良之對應非氘化化合物之劑量。關於式(II)化合物，對應非氘化化合物之同等有效劑量係指對應的非氘化化合物之劑量，其對患者之腦性麻痺運動障礙產生與特定劑量之式(II)化合物相同的改良。

在一些態樣中，相較於投與同等有效劑量之對應非氘化化合物，投與式(I)、式(II)化合物或其組合產生基本上增加之最大耐受劑量。

在其他態樣中，與投與同等有效劑量之對應非氘化化合物相比，投與式(I)、(II)之化合物或其組合產生更低毒性。

在其他態樣中，相較於對應非氘化化合物之同等有效劑量，投與式(I)、(II)化合物或其組合使得式(I)或(II)化合物之半衰期延長(t_1/2 )。

在其他態樣中，相較於投與同等有效劑量之對應非氘化化合物，投與式(I)、(II)化合物或其組合使得MED之Cmax降低。

在一些態樣中，本發明之方法係關於治療人類患者之腦性麻痺運動障礙(DCP)。「腦性麻痺運動障礙」係指特徵為肌張力不全及/或舞蹈病狀類型之異常非自主運動的過動性運動病症。肌張力不全性異常非自主運動由非自主肌肉痙攣引起。異常非自主運動之舞蹈病狀類型包括舞蹈病、趾徐動症及顫搐(ballism/ballismus)。

在本發明方法之一些實施例中，與DCP相關之異常非自主運動為肌張力不全類型。

在本發明方法之其他實施例中，與DCP相關之異常非自主運動為舞蹈病狀類型。

在本發明方法之其他實施例中，與DCP相關之異常非自主運動為肌張力不全類型及舞蹈病狀類型。

在本發明方法之又其他實施例中，與DCP相關之異常非自主運動為肌張力不全類型或舞蹈病狀類型。

在一些態樣中，對人類患者實施本發明之方法。在本發明之方法之一些實施例中，人類患者為兒科患者。如本文所使用，「兒科患者」係指年齡為18歲或更年輕之患者。在本發明之方法之一些實施例中，人類患者為成人患者。如本文所使用，「成人患者」係指年齡大於18歲之患者。

在本發明之方法之一些實施例中，患者年齡在6歲與18歲之間。

在本發明之方法之其他實施例中，患者年齡在6至＜12歲之間。

在本發明之方法之其他實施例中，患者年齡在12歲與18歲之間。

在本發明方法之又其他實施例中，患者年齡小於6歲。

在本發明之方法之一些態樣中，患者為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或約18歲。在本發明之方法之一些態樣中，患者為約1、2、3、4歲，為約5歲。在本發明之方法之一些態樣中，患者為約6、7、8、9、10或約11歲。在本發明之方法之一些態樣中，患者為約12、13、14、15、16、17或約18歲。

在一些態樣中，在本發明之方法中進一步向患者投與額外治療劑。如本文所使用，額外治療劑係指除式(I)及/或式(II)之化合物外的藥劑，其經投與以治療患者之腦性麻痺之一態樣，諸如例如眼球運動異常、通信問題、吞咽困難、體重增加不良、社交隔離、髖部發育不良及錯位、脊柱側凸、骨質減少及骨折、疼痛及運動病症。例示性額外治療劑包括抗膽鹼激導性劑(例如甲磺酸苯紮托品、卡比多巴-左旋多巴(carbidopa-levodopa)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、丙環定鹽酸鹽及苯海索鹽酸鹽)、抗驚厥劑(例如加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、托吡酯(topiramate)及唑尼沙胺(zonisamide))、抗抑鬱劑(例如西它普蘭(citalopram)、草酸依西普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline))、解痙藥(例如肉毒桿菌毒素、安定(diazepam)、丹曲洛林(dantrolene)、環苯齊巨林(cyclobenzadrine)、鞘內氯苯胺丁酸及替紮尼定(tizanidine))及抗炎藥(例如阿司匹林、皮質類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAID)及類固醇)。在該方法之一些實施例中，在投與式(I)、式(II)之化合物或其組合時、在投與該式(I)、該式(II)之化合物或其組合之前或在投與該式(I)、該式(II)之化合物或其組合之後投與額外治療劑。

在一些態樣中，本發明係關於治療人類患者之腦性麻痺運動障礙的方法，其包含向該患者投與呈一個劑量或兩個劑量形式之約6毫克/天至約48毫克/天之每日量的氘代丁苯那嗪。

在本發明之方法之一些態樣中，向患者投與呈一個劑量或兩個劑量形式之約6毫克/天至約48毫克/天之每日量的氘代丁苯那嗪。

如本文所使用，術語「每日量」或「日劑量」可互換使用且係指每天待投與之劑量，其例如藉由劑量滴定或由例如主治醫師確定之其他方法展示為最佳。恰好在氘代丁苯那嗪療法之起始之前的時間段稱為「基線」。恰好在氘代丁苯那嗪療法之起始之前的患者病狀可稱為患者之基線病狀。每日量或日劑量係以本文下文進一步描述之一個或兩個劑量向患者投與。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為6毫克/天至48毫克/天。在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為6毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為12毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為18毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為24毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為30毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為36毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為42毫克/天。

在一些實施例中，氘代丁苯那嗪之每日量為48毫克/天。

在本發明之方法之一些態樣中，每日量可以一個或兩個劑量投與。在一些實施例中，每日量以單次劑量投與。在其他實施例中，每日量以兩個劑量投與。

當以兩個劑量投與日劑量時，兩個劑量可為等量，或可為不同量。在一些實施例中，兩個劑量中之每一者均為等量。

當以兩個劑量投與每日量時，兩個劑量可為等量，或可為不同量。在一些實施例中，每日量之兩個劑量中之每一者均為等同劑量。

當以兩個劑量投與每日量時，中間時間段將劑量投與分開。在一些實施例中，第二劑量在第一劑量之後約8至10小時投與。在其他實施例中，第二劑量在第一劑量之後約8小時投與。在其他實施例中，第二劑量在第一劑量之後約10小時投與。

在一些實施例中，滴定療法用於測定式(I)化合物之初始日劑量。在一些實施例中，滴定療法用於測定式(II)化合物或式(I)與式(II)之組合的初始日劑量。在一些實施例中，初始日劑量不同於維持日劑量。

在一些實施例中，該投與包含： a)向主體投與至少約6毫克/天之氘代丁苯那嗪之初始每日量； b)在約一週之後測定以初始每日量及初始每日量之耐受性實現的與DCP相關之異常非自主運動之控制程度； c)若與DCP相關之異常非自主運動之控制程度不足且初始每日量可耐受，則將氘代丁苯那嗪之每日量向上增加6毫克/天或更多以至後續每日量； d)視情況重複步驟b)及c)直至與DCP相關之異常非自主運動之控制程度為足夠的且氘代丁苯那嗪之每日量為可耐受；且 e)若不耐受任何後續量，則將每日量向下降低6毫克/天或更多以至後續每日量。

在一些態樣中，相對於處於基線時患者之與DCP相關之異常非自主運動，治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動維持。如在此情形下所用，「維持患者異常非自主運動」意謂患者之與DCP相關之異常非自主運動相對於基線無變化。因此，患者之與DCP相關之異常非自主運動保持穩定，其不會改良但並不會惡化。此類治療表示對具有與DCP相關之惡化異常非自主運動之病史的患者的臨床益處。

在本發明方法之一些態樣中，相對於處於基線時患者之與DCP相關之異常非自主運動，用式(I)化合物及/或式(II)化合物治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動減少。在本發明方法之一些態樣中，相對於處於基線時患者之與DCP相關之異常非自主運動，用式(I)化合物治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動減少。在本發明方法之一些態樣中，相對於處於基線時患者之與DCP相關之異常非自主運動，用氘代丁苯那嗪治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動減少。

在本發明方法之一些態樣中，相對於處於基線時患者之與DCP相關之異常非自主運動，用式(II)化合物治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動減少。在本發明方法之一些態樣中，相對於處於基線時患者之與DCP相關之異常非自主運動，用氘化α-HTBZ或氘化β-HTBZ治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動減少。

在一些態樣中，使用諸如以下評定量表中之至少一者的臨床評定儀器來量測與DCP相關之異常非自主運動：a)MD-CRS部分II；b)MD-CRS部分I；c)CaGI-I；及d)CGI-I。一種此類臨床儀器為運動障礙兒童評定量表指標(MD-CRS)。參見例如Battini R等人. Responsiveness of the MD-Childhood Rating Scale in dyskinetic cerebral palsy patients undergoing anticholinergic treatment. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):698-703；Battini R等人. Movement Disorder-Childhood Rating Scale: reliability and validity. Pediatr Neurol 2008;39(4):259-65，其全部以引用之方式併入本文中。

MD-CRS具有2部分，部分I及部分II，其中評分越高指示病狀越惡化。

MD-CRS部分I評估DCP對患者活動之影響，且按照0(存在)至4(不存在)之量表對運動功能(7項)、經口/語言功能(3項)、自我保健(3項)及注意力/機警性(2項)提供運動病症之一般評估。MD-CRS部分I(0至60)之總分可標準化至0至1範圍，稱為「指數I」。

MD-CRS部分II為運動病症之嚴重程度之特定運動評估，在此情況下為與DCP相關之非自主運動。MD-CRS部分II按照0至4之量表在7個本體區域中之每一者中評估運動病症之嚴重程度，該等區域中之運動障礙在患有CP之患者中可見。MD-CRS部分II之最大可能總分因此為28。MD-CRS部分II(0至28)之總分可標準化至0至1範圍，稱為「指數II」。在MD-CRS部分II中，0之評分係指不存在運動病症，且4之評分係指在檢驗區域及/或涉及3個或更多個其他區域之所有任務期間存在運動病症，使得不可能完成的情形。藉由MD-CRS部分II評估之7個本體區域為(i)眼睛及周邊區域、(ii)面部、(iii)舌及周邊區域、(iv)頸部、(v)軀幹、(vi)上肢及(vii)下肢。在評定階段被視為每一受影響本體區域之評分期間，MD-CRS不能區分肌張力不全性類型或舞蹈病狀類型之腦性麻痺運動障礙與觀測到的區域中之任一者中之最壞運動障礙。

另一評估儀器為照顧者對改善的整體印象量表(CaGI-I)。CaGI-I為單一項目調查表以評估照顧者在起始療法之後之腦性麻痺運動障礙症狀改善的效果。量表為照顧者報導之結果，旨在評估患者健康之所有態樣且判定是否已存在運動障礙症狀之整體改良。照顧者評級為1=非常改善(自治療初始)；2=些許改善；3=最低限度地改善；4=相對於基線無變化(症狀基本上保持不變)；5=最低限度地更差；6=些許更差；或7=非常之更差(自治療初始)。

另一評估儀器為臨床改善整體印象量表(CGI-I)，即臨床醫師報導之結果，其使用允許臨床醫師自治療初始至基線病狀比較患者之病狀的7點標度，如下：1=非常改良，自治療初始(幾乎全部更佳；良好功能水準；極少症狀；表示極顯著變化)；2=些許改良(在顯著減少症狀之情況下特別地更佳；功能水準提高但一些症狀保留)；3=最低限度地改良(在症狀有很少或無臨床上有意義的減輕之情況下稍微更佳；表示基本臨床狀態、保健水準或功能能力改變極少)；4=自基線無變化(症狀保持基本上不變)；5=最低限度地更差(略微更差，但可能為臨床上無意義的；可表示基本臨床狀態或功能能力之變化極小)；6=些許更差(症狀臨床上顯著的增加且功能減弱)；7=非常之更差，自治療初始(症狀嚴重惡化且功能缺失)。參見例如Busner J, Targum SD. The Clinical Global Impressions Scale: Applying a Research Tool in Clinical Practice. Psychiatry (Edgmont) 2007;4(7):28-37，其全部內容以引用之方式併入本文中。

另一評估儀器為臨床嚴重程度整體印象量表(CGI-S)，其使用7點李克特量表(7-point Likert scale)以評估如下之運動障礙嚴重程度(其中錨點用於挑選由DCP引起之最恰當嚴重程度)：1=正常(根本無病，病症之症狀存在不超過7天)；2=交界(微妙或疑似病變)；3=輕度(在社交及/或職業功能中具有最低程度(若存在)痛苦或困難的明顯確定之症狀)；4=中度(產生明顯、但適度的功能損傷或痛苦之明顯症狀；症狀水準可保證藥物治療)；5=顯著(明顯損害社交/職業功能或引起擾人水準之痛苦的擾人症狀)；6=嚴重(破壞性症狀、行為及功能頻繁受症狀影響，可能需要其他人幫助)；7=極端(症狀顯著干擾許多生命功能；可能要住院)。

另一評定儀器為兒童殘疾評估量表-電腦適性測試(PEDI-CAT)，其為兒童及青年之臨床評定。PEDI-CAT包含遍及嬰兒期、兒童期及成年早期中獲取之276種功能活性之綜合項目組。參見例如Dumas HM, Fragala-Pinkham MA. Concurrent Validity and Reliability of the Pediatric Evaluation of Disability Inventory-Computer Adaptive Test Mobility Domain. Pediatric Physical Therapy 2012;24:171-76，其全文以引用之方式併入本文中。

另一評定儀器為兒童生活品質量表(PedsQL)，其為由經驗證較佳之通用核量測及一些病狀及疾病特異性模組組成之健康相關生活品質儀器(Varni, JW等人. The PedsQL™ in pediatric cerebral palsy: Reliability, validity, and sensitivity of the Generic Core Scales and Cerebral Palsy Module. Developmental Medicine and Child Neurology 2006;48:442-49)，其全部內容以引用之方式併入本文中。35項PedsQL 3.0 CP模組涵蓋7個量表：(1)每日活動(9項)；(2)學校活動(4項)；(3)運動及平衡(5項)；(4)疼痛及受傷。(4項)；(5)疲勞(4項)；(6)進食活動(5項)；及(7)言語及通訊(4項)。該等指令詢問每一項目在過去1個月期間已存在多少問題。5點反應量表係採用如下跨越兒童自主報告及雙親代理報告：0=從未出現問題；1=幾乎從未出現問題；2=有時出現問題；3=常常出現問題；4=幾乎始終出現問題。

另一評定儀器為患者對改善的整體印象(PGI-I)，其為一種用以在啟動本發明療法之後評估患者之運動障礙的改善效果之單一項目調查表。PGI-I為患者報導之結果，旨在評估患者健康之所有態樣且判定是否已存在運動障礙症狀之整體改良。患者必須自視覺反應選項選擇1種反應(表情符號)，該反應選項給予他/她的健康狀況及整體狀態之最精確描述：1=大大改善(自治療開始)；2=略微改善；3=無變化；4=略微更壞；5=略微更壞(自治療開始)。

另一評估儀器為統一亨廷頓氏病評定量表-總運動評分(UHDRS-TMS)，其包含15個項目且評估眼球運動、言語、交替手部運動、肌張力不全、舞蹈病及步態。UHDRS-TMS計算為31個運動評估之總和，其中之每一者在0至4點之間的範圍內。總最低分為0(不存在)且最高分為124(最差)。統一亨廷頓氏病評定量表-總最大舞蹈病(UHDRS-TMC)為UHDRS-TMS評估之一部分且評估面部、口腔、軀幹及4個末端之舞蹈病的嚴重程度。最低分為0(不存在)且最高分為28(顯著/延長)。統一亨廷頓氏病評定量表-總最大肌張力不全(UHDRS-TMD)為UHDRS-TMS評估之一部分且評估軀幹及4個末端中之肌張力不全之嚴重程度。最低分為0(不存在)且最高分為20(顯著/延長)。參見例如Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency. Huntington Study Group. Mov Disord 1996;11(2):136-42，其全文以引用之方式併入本文中。

另一評定儀器為加拿大職能表現量表(COPM)。COPM已經設計以評定在自我保健、生產率及休閒之區域中之患者結果。使用半結構化訪視，COPM為5步製程，其按每天的功能量測單獨的患者識別之問題區域。獲得兩個對於效能及效能之滿意度的評分。Law M等人. The Canadian occupational performance measure: an outcome measure for occupational therapy. Can J Occup Ther 1990 Apr;57(2):82-7，其全部內容以引用之方式併入本文中。

在一些態樣中，治療安全性藉由哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)量測，其量測自殺觀念或行為之頻率及嚴重程度。參見例如Posner K等人. The Columbia-Suicide Severity Rating Scale: Initial Validity and Internal Consistency Findings From Three Multisite Studies With Adolescents and Adults. American Journal of Psychiatry 2011;168(12):1266-77，其全部內容以引用之方式併入本文中。

在本發明方法之一些實施例中，藉由至少一個臨床評定儀器量測患者與DCP相關之異常非自主運動。舉例而言，在本發明方法之一些態樣中，藉由以下中之至少一者量測患者之與DCP相關之異常非自主運動： ●   運動障礙兒童評定量表指標(MD-CRS)； ●   照顧者對改善的整體印象量表(CaGI-I)； ●   臨床改善整體印象量表(CGI-I)； ●   臨床嚴重程度整體印象等級量表(CGI-S)； ●   兒童殘疾評估量表-電腦適性測試(PEDI-CAT)； ●   兒童生活品質量表(PedsQL)； ●   患者對改善的整體印象(PGI-I)； ●   統一亨廷頓氏病評定量表-總運動評分(UHDRS-TMS)； ●   哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)； ●   加拿大職能表現量表(COPM)。

在本發明方法之一些實施例中，藉由以下中之至少一者量測患者之與DCP相關之異常非自主運動：a)MD-CRS部分II；b)MD-CRS部分I；c)CaGI-I；及d)CGI-I。

在一些實施例中，藉由以下各者中之至少一者證明與DCP相關之異常非自主運動之減少： a)自基線至第15週MD-CRS部分II總分減少； b)自基線至第15週MD-CRS部分I總分減少； c)自基線至第15週CaGI-I評分減少；及 d)自基線至第15週CGI-I評分減少。

在本發明方法之一些實施例中，藉由MD-CRS部分II評分中自基線至第15週之變化來量測患者與DCP相關之異常非自主運動。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥8之總分。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥10之總分。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥12之總分。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥14之總分。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥16之總分。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥18之總分。

在本發明之方法之一些實施例中，患者在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥20之總分。

在本發明方法之一些實施例中，藉由MD-CRS部分I評分中自基線至第15週之變化量測患者與DCP相關之異常非自主運動。

在本發明之方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少約1-8點。在本發明之方法之一些實施例中，患者之CRS部分I總分相對於基線減少約2-4點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少1點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少2點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少3點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少4點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少5點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少6點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少7點。在一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少至少8點。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之MD-CRS部分I總分減少15週。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之MD-CRS部分I總分減少至少15週。

在本發明方法之一些實施例中，按照CaGI-I等級量表藉由自基線至第15週之變化量測患者之異常非自主運動。

在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少約0.2-0.8點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少約0.5-0.7點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少至少0.2點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少至少0.3點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少至少0.4點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少至少0.5點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少至少0.6點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CaGI-I評分相對於基線減少至少0.7點。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之CaGI-I評分之降低15週。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之CaGI-I評分之減少至少15週。

在本發明方法之一些實施例中，按照CGI-I等級量表藉由自基線至第15週之變化量測患者之異常非自主運動。

在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少約0.2-0.8點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少約0.5-0.7點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少至少0.2點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少至少0.3點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少至少0.4點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少至少0.5點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少至少0.6點。在本發明方法之一些實施例中，患者之CGI-I評分相對於基線減少至少0.7點。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之CGI-I評分之降低15週。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之CGI-I評分之減少至少15週。

在本發明方法之一些態樣中，相對於處於基線時患者之異常非自主運動之嚴重程度，患者之與DCP相關之異常非自主運動之嚴重程度降低。

在一些態樣中，使用MD-CRS部分II量測患者之與DCP相關之異常非自主運動之嚴重程度的降低。

在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少約0.5-10點。在本發明之方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分I總分相對於基線減少約0.5-4點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少0.5點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少1點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少2點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少3點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少4點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少5點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少6點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少7點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少8點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少9點。在本發明方法之一些實施例中，患者之MD-CRS部分II總分相對於基線減少至少10點。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之MD-CRS部分II總分之降低15週。在本發明之方法之一些實施例中，自治療開始觀測本文所揭示之MD-CRS部分II總分之減少至少15週。

在本發明之方法之一些態樣中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者之運動功能改善。在一些實施例中，在藉由MD-CRS部分II評估之七個本體區域中之一或多者中展現患者運動功能之改善：(i)眼睛及周邊區域、(ii)面部、(iii)舌部及周邊區域、(iv)頸部、(v)軀幹、(vi)上肢及(vii)下肢或其組合。

在一些實施例中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者眼睛及周邊區域之運動功能改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之眼睛及周邊區域評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，患者眼睛及周邊區域中之運動功能得到改善。

在一些實施例中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者面部之運動功能改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之面部評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，患者面部中之運動功能得到改良。

在一些實施例中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者舌部及周邊區域之運動功能改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之舌部及周邊區域評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，舌部及周邊區域中之患者之運動功能得到改良。

在一些實施例中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者頸部之運動功能改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之頸部評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，患者頸部中之運動功能得到改良。

在一些實施例中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者軀幹之運動功能改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之軀幹評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，患者軀幹中之運動功能得到改良。

在一些實施例中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之運動功能，患者軀幹之運動功能改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之上肢評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，患者上肢中之運動功能得到改良。

在一些實施例中，在投與氘代丁苯那嗪之後，相對於在基線之患者之運動功能，患者之運動功能得以改善。在一些實施例中，如藉由相對於基線處MD-CRS部分II之下肢評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，患者下肢中之運動功能得到改善。

在本發明之方法之一些態樣中，相對於在投與氘代丁苯那嗪之後的基線之患者之經口/語言功能，患者之經口/語言功能得以改善。在一些實施例中，如藉由相對於MD-CRS部分I之經口/語言功能評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後相對於在基線之患者之經口/語言功能，患者之經口/語言功能得到改善。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之經口/語言評分自基線減少0.5點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之經口/語言評分自基線減少1點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之經口/語言評分自基線減少2點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之經口/語言評分自基線減少3點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之經口/語言評分自基線減少4點。

在本發明之方法之一些態樣中，在投與氘代丁苯那嗪之後，相對於在基線之患者之自我保健功能，患者之自我保健功能得到改善。在一些實施例中，如藉由MD-CRS部分I上自我保健評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，相對於在基線之患者之自我保健功能，患者之自我保健功能得到改善。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之自我保健評分自基線減少0.5點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之自我保健評分自基線減少1點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之自我保健評分自基線減少2點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之自我保健評分自基線減少3點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之自我保健評分自基線減少4點或更多。

在本發明之方法之一些態樣中，在投與氘代丁苯那嗪之後，相對於在基線之患者之注意力/機警性，患者之注意力/機警性得到改善。在一些實施例中，如藉由MD-CRS部分I上注意力/機警性評分之降低所表明，在投與氘代丁苯那嗪之後在基線處，相對於在基線之患者之注意力/機警性，患者之注意力/機警性得到改善。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之注意力/機警性評分自基線減少0.5點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之注意力/機警性評分自基線減少1點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之注意力/機警性評分自基線減少2點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之注意力/機警性評分自基線減少3點或更多。在一些實施例中，MD-CRS部分I上患者之注意力/機警性評分自基線減少4點或更多。

在本發明方法之一些態樣中，相對於基線患者之異常非自主運動改善很多或非常多。在一些實施例中，藉由照顧者對改善的整體印象量表(CaGI-I)上之1或2之評分或臨床改善整體印象量表(CGI-I)上之1或2之評分展現患者之異常非自主運動之改善。

在本發明方法之一些實施例中，如藉由CaGI-I上之評分2所表明，相對於基線患者之異常非自主運動具有大大改善。

在本發明方法之其他實施例中，如藉由CGI-I上之評分2所表明，相對於基線患者之異常非自主運動具有大大改善。

在本發明方法之一些實施例中，如藉由CaGI-I上之評分1所表明，相對於基線患者之異常非自主運動具有非常大的改善。

在本發明方法之其他實施例中，如藉由CGI-I上之評分1所表明，相對於基線患者之異常非自主運動具有非常大的改善。

在本發明方法之一些態樣中，在基線處患者之臨床嚴重程度整體印象(CGI-S)評定量表之評分為4或更大。CGI-S使用7點量表量測運動障礙嚴重程度：1=正常(根本無病，病症之症狀存在不超過7天)；2=交界(微妙或疑似病變)；3=輕度(在社交及/或職業功能中具有最低程度(若存在)痛苦或困難的明顯確定之症狀)；4=中度(產生明顯、但適度的功能損傷或痛苦之明顯症狀；症狀水準可保證藥物治療)；5=顯著(明顯損害社交/職業功能或引起擾人水準之痛苦的擾人症狀)；6=嚴重(破壞性症狀、行為及功能頻繁受症狀影響，可能需要其他人幫助)；7=極端(症狀顯著干擾許多生命功能；可能要住院)。

在本發明方法之一些態樣中，相對於基線，與DCP相關之患者之異常非自主運動減少至少20%。在一些實施例中，百分比降低相當於對本文所描述之臨床評估儀器之一上的評分之百分比變化。

在一些態樣中，對其進行本發明之方法之患者在基線時之體重為至少12 kg。在一些態樣中，向患者投與之化合物(例如式(I)或式(II))之劑量視患者之體重而定，且視患者是否具有CYP2D6損傷而定。如本文所使用，CYP2D6損傷意謂向患者同時投與氘代丁苯那嗪和強CYP2D6抑制劑，或該患者為CYP2D6代謝不佳者。強CYP2D6抑制劑之實例包括安非他酮(bupropion)、氟西汀(fluoxetine)及帕羅西汀(paroxetine)。

在本發明之方法之一些實施例中，若患者不具有CYP2D6損傷，則患者重量為12 kg至＜17 kg，例如12、13、14、15或約16 kg，且向患者投與小於或等於約24 mg之氘代丁苯那嗪之每日量；或若患者具有CYP2D6損傷，則向患者投與小於或等於約12 mg之氘代丁苯那嗪之每日量。

在本發明之方法之一些實施例中，若患者不具有CYP2D6損傷，則患者重量為17 kg至＜30 kg，例如17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或約29 kg，且向患者投與小於或等於約30 mg之氘代丁苯那嗪之每日量；或若患者具有CYP2D6損傷，則向患者投與小於或等於約18 mg之氘代丁苯那嗪之每日量。

在本發明之方法之一些實施例中，若患者不具有CYP2D6損傷，則患者重量為30 kg至＜40 kg，例如30、31、32、33、34、35、36、37、38或約39 kg，且向患者投與小於或等於約42 mg之氘代丁苯那嗪之每日量；或若患者具有CYP2D6損傷，則向患者投與小於或等於約24 mg之氘代丁苯那嗪之每日量。

在本發明之方法之一些實施例中，若患者不具有CYP2D6損傷，則患者重量為≥40 kg，例如40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或約150 kg，且向患者投與小於或等於約48 mg之氘代丁苯那嗪之每日量；或若患者具有CYP2D6損傷，則向患者投與小於或等於約36 mg之氘代丁苯那嗪之每日量。

本發明之特定實施例包括：

1)一種治療人類患者之腦性麻痺運動障礙的方法，其包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)或式(II)之化合物或其組合：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約10%。

2)如實施例1之方法，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約20%。

3)如實施例1之方法，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約50%。

4)如實施例1之方法，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約70%。

5)如實施例1之方法，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約80%。

6)如實施例1之方法，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約90%。

7)如實施例1之方法，其中表示為D之各位置之氘增濃不低於約98%。

8)如實施例1-7中任一項之方法，其中該化合物為具有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

9)如實施例8之方法，其中該式(I)化合物為氘代丁苯那嗪。

10)如實施例1-7中任一項之方法，其中該化合物為具有式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

11)如實施例10之方法，其中該式(II)化合物為氘化α-HTBZ或氘化β-HTBZ。

12)如實施例1-11中任一項之方法，其中相比於投與等同有效劑量之相應非氘化化合物，投與該化合物產生基本上增加之最大耐受劑量、降低之毒性、增加之半衰期(t_1/2 )或最小有效劑量(MED)之降低之最大血漿濃度(Cmax)。

13)如實施例1-12中任一者之方法，其中該運動障礙為肌張力不全性類型。

14)如實施例1-13中任一者之方法，其中該運動障礙為舞蹈病狀類型。

15)如實施例1-14中任一項之方法，其中該人類患者為兒科患者。

16)如實施例1-15中任一項之方法，其中該患者在6歲與18歲之間。

17)如實施例1-16中任一項之方法，其中向該患者進一步投與額外治療劑。

18)一種治療人類患者之腦性麻痺運動障礙的方法，其包含向該患者投與呈一個劑量或兩個劑量形式之約6毫克/天至約48毫克/天之每日量的氘代丁苯那嗪，

19)如實施例18之方法，其中在基線處相對於患者之異常非自主運動，治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動維持或減少。

20)如實施例19之方法，其中在基線處相對於患者之異常非自主運動，治療使得患者之與DCP相關之異常非自主運動減少。

21)如實施例19-20之方法，其中藉由以下評定量表中之至少一者來量測該等異常非自主運動：  a)MD-CRS部分II；  b)MD-CRS部分I；  c)CaGI-I；及  d)CGI-I。

22)如實施例21之方法，其中藉由以下各者中之至少一者證明異常非自主運動之減少：  a)自基線至第15週MD-CRS部分II評分減少；  b)自基線至第15週MD-CRS部分I評分減少；  c)自基線至第15週CaGI-I評分降低；及  d)自基線至第15週CGI-I評分減少。

23)如實施例21或實施例22之方法，其中該患者在基線時在MD-CRS部分II上具有≥10之總分。

24)如實施例20至23中任一項之方法，其中相對於處於基線時患者之異常非自主運動之嚴重程度，患者之異常非自主運動之嚴重程度降低。

25)如實施例20-24中任一者之方法，其中相對於處於基線時患者之運動功能，患者之運動功能得到改善。

26)如實施例25之方法，其中該運動功能處於眼睛及周邊區域、面部、舌部及周邊區域、頸部、軀幹、上肢或下肢或其任何組合中。

27)如實施例20-26中任一項之方法，其中相對於處於基線時患者之經口/語言功能，患者之經口/語言功能得到改善。

28)如實施例20-27中任一項之方法，其中相對於處於基線時患者之自我保健能力，患者之自我保健能力得到改善。

29)如實施例20-28中任一項之方法，其中相對於處於基線時患者之注意力/機警性，患者之注意力/機警性得到改善。

30)如實施例20-29中任一者之方法，其中相對於處於基線時患者之異常非自主運動，患者之異常非自主運動得到許多或非常多的改善。

31)如實施例18-30中任一項之方法，其中在基線處時患者在臨床嚴重程度整體印象(CGI-S)評定量表中具有4或更大之評分。

32)如實施例20-31中任一者之方法，其中相對於處於基線時的該患者之異常非自主運動，該與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動減少了至少20%。

33)如實施例20-32中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分II總分降低至少0.5點。

34)如實施例20-32中任一項之方法，其中相對於基線，患者展現MD-CRS部分II總分降低至少1點。

35)如實施例20-32中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分II總分降低至少2點。

36)如實施例20-32中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分II總分降低至少3點。

37)如實施例20-32中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分II總分降低至少4點。

38)如實施例20-37中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分I總分降低至少2點。

39)如實施例20-37中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分I總分降低至少3點。

40)如實施例20-37中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該MD-CRS部分I總分降低至少4點。

41)如實施例20-40中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該CaGI-I評分降低至少0.5點。

42)如實施例20-40中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該CaGI-I評分降低至少0.6點。

43)如實施例20-40中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該CaGI-I評分降低至少0.7點。

44)如實施例20-43中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該CGI-I評分降低至少0.5點。

45)如實施例20-43中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該CGI-I評分降低至少0.6點。

46)如實施例20-43中任一項之方法，其中相對於基線，該患者展現出該CGI-I評分降低至少0.7點。

47)如前述實施例中任一項之方法，其中在基線時該患者重量為至少12 kg。

48)如實施例47之方法，其中該患者在基線處稱重為12 kg至＜17 kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於約24 mg；或若在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於約12 mg。

49)如實施例47之方法，其中該患者在基線處稱重為17 kg至＜30 kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於約30 mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於約18 mg。

50)如實施例47之方法，其中該患者在基線處稱重為30 kg至＜40 kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於約42 mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於約24 mg。

51)如實施例47之方法，其中該患者在基線處稱重為≥40 kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於約48 mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於約36 mg。

實例 提供以下實例以補充先前揭示內容且提供對本文所描述之主題的較佳理解。此等實例不應視為限制所描述之主題。應理解，本文所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且鑒於其之各種修改或改變對於熟習此項技術者將為顯而易見的且欲包括於本發明之範疇內且可在不脫離本發明之真正範疇的情況下進行。

實例1：功效研究 如下執行用以評估氘代丁苯那嗪之功效及安全性的階段3、21週、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑控制之平行組研究。

在基線(6至＜12年；12至18年，包括端點)及區域(美國[US]；非US)處將大致185名患者以2:1比率(大致124名在氘代丁苯那嗪組中；大致61名在安慰劑組中)隨機分組為氘代丁苯那嗪對安慰劑。在臨時分析(IA)中重新估計樣品大小且其可調節至總共約230位患者。

研究群體由6至18歲(包括端點)診斷患有DCP之男性及女性患者組成。

僅當滿足所有以下標準時，患者方可參與研究： 1.   在基線時患者為6至18歲(包括端點)。 2.   在基線時患者重量為至少26磅(12 kg)。 3.   由於嬰兒期(≤2年)，患者已具有腦性麻痺(CP)症狀，且由研究者判斷CP為非進行性性質(Monbaliu E等人. Clinical presentation and management of dyskinetic cerebral palsy. Lancet Neurol 2017;16(9):741-9; Wimalasundera N, Stevenson VL. Cerebral palsy. Pract Neurol 2016;16:184-194，其全文以引用之方式併入本文中)。 4.   根據歐洲判據中之腦性麻痺監測，患者具有DCP診斷(Cans, C. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Developmental Medicine & Child Neurology 2000;42:816-24，其全文以引用之方式併入本文中)。 5.   基於舞蹈病之研究者評分，基線訪視時在MD-CRS部分II項目上患者在具有≥10之總分。 6.   患者之症狀正引起由基於研究者評分之4或更大之臨床嚴重程度整體印象(CGI-S)評分確定之功能問題。 7.   舞蹈病狀為如藉由EAB在篩選時評定之主要運動病症。 8.   患者能夠全部吞咽研究藥品。 9.   患者及照顧者/成人願意遵守藥物療法且遵守所有研究程序。 10.  如藉由醫療及精神病史以及物理及神經檢查所指示，患者具有良好的一般健康狀況。 11.  在研究者健康之觀點中，患者及照顧者/成人具有理解研究性質及其程序之能力，且預期患者完成如所設計之研究。 12.  患者及照顧者/成人根據當地法規(例如對於患者/青少年，患者已按需要提供書面要求及/或對14歲及老年患者之共同意書)提供書面知情同意書。 13.  月經後或年齡≥12歲之女性僅當其在基線處具有負β-人絨毛膜***測試或為不育的時才在被包括。 14.  其男性配偶為潛在地可育(亦即無輸精管結紮)之月經後或年齡≥12之女性必須使用高效生育控制方法以持續研究之持續時間(亦即在篩選時開始)且持續到最後一次給藥IMP之後30天。

若患者滿足任何以下標準，則將其排除出參與此研究： 1.  a. 患者具有除運動障礙外之主要運動病症。 b. 患者之主要運動症狀為肌張力不全型。 c. 患者之主要運動症狀為痙攣。 d. 患者具有可損害MD-CRS部分II中之運動評定的另一運動病症。 e. 患者具有在患者之整個生命中尚未一致之運動病症。 2.   患者在篩選或在基線時具有臨床上顯著之抑鬱症。若在篩選之前服用穩定劑至少6週，則可招收接受抗抑鬱療法之患者。 3.   患者在2年的隔離期間內具有自殺意圖或相關行為病史： -    在有自殺想法時，無論矛盾心理水準如何，前述旨在對具有特定計劃之自殺觀念起作用。 -    前述自殺預備起作用或進行。 4.   病患具有先前實際、中斷或中止自殺嘗試之病史。 5.   患者具有相對於已完成自殺者之第一程度。 6.   當前接受或在篩選前的最後4個月中的患者已在研究性臨床試驗中接受肉毒神經毒素(BoNT)。 -    若患者具有食品與藥物管理局之至少2次定期(例如每3至4個月)、合理的穩定劑量及定位(經受研究者判斷))之治療，且若預期其在此研究之持續時間內繼續此穩定之BoNT注射療程，則可在該研究中包括該等患者以治療下肢痙攣或肌張力不全。預期在此研究之持續時間內，患者繼續以規律排程之時間間隔每3個月繼續進行此穩定療法之BoNT注射。痙攣或肌張力不全之注射必須在與舞蹈病狀運動病症影響之主要區域不同的肌肉區域中。 -    可考慮將在篩選前超過4個月接受BNT注射且不計劃繼續此等注射之患者用於此研究。 7.   患者在指定選擇篩選窗內已接受針對肌張力不全或舞蹈病之以下伴隨藥物中之任一者： -    在3個月內：儲槽式精神安定劑 -    在30天內：丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪或戊苯那嗪 -    在21天內：蛇根素鹼 -    在14天內：精神安定劑(經口)、典型及非典型抗精神病劑、甲氧氯普胺、左旋多巴、多巴胺促效劑及單胺氧化酵素抑制劑 -    若在篩選之前給藥已穩定至少4週，則允許使用苯并二氮呯、肌肉鬆弛劑、苯海索、氯苯胺丁酸(經口及鞘內)、加巴噴丁(gabapentin)及左乙拉西坦(levetiracetam)。 -    若在篩選之前給藥穩定至少4週，則允許使用托吡酯(至多200毫克/天)。 8.   患者在篩選訪視6個月內已接受用幹細胞、深度腦刺激、視磁刺激或經顱直流電刺激之治療以用於治療異常運動或CP，或患者不處於穩定臨床病狀中。 9.   在調查員看來，患者在研究期間具有最新手術程序或預期具有手術程序會使得患者不適合於研究。 10.  患者在篩選或基線處時具有嚴重精神殘疾或不穩定或嚴重醫學疾病(例如癲癇)，該等疾病在調查員看來可危害或將損害患者參與此研究之能力。 11.  患者在篩選時在12導聯ECG上具有針對心率使用Fridericia式值＞450毫秒之QT間隔校正。 12.  具有尖端扭轉型室速、先天性長QT症候群、心律不整、其他心律不整或未補償之心臟衰竭病史之患者。 13.  患者具有肝功能減弱之證據，如以下所指示： -    在篩選時，天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)＞2.5×正常範圍(ULN)之上限 - 在篩選時鹼性磷酸酶(ALP)或總膽紅素＞2×ULN -    注意：若由醫學監測器批准，患有吉伯綜合症(Gilbert's syndrome)之患者符合參與之條件。 -    注意：具有以下臨床實驗室參數中之2個或更多個之異常的患者必須經由醫學監測器批准而用於參與：AST、ALT、ALP及總膽紅素。 14.  患者具有臨床上顯著之腎臟損傷之證據，其在篩選時由血清肌酐＞1.5×ULN指示。 15.  患者對研究性藥品(IMP)之組分中之任一者具有已知的過敏。 16.  患者已參與研究性藥物或裝置研究且在篩選之30天或5個藥物半衰期內接受IMP/干預，無論哪個更長。 17.  患者正懷孕或哺乳。 18.  如精神病症診斷與統計手冊(第5版)中所定義，患者在篩選之前12個月具有酒精或藥物濫用史或確認酒精或藥物濫用。 19.  患者在整個研究中具有陽性尿液藥物篩選測試結果或不能避免藥物濫用。

將在整個研究期間監測伴隨療法或藥物使用。所允許之藥物顯示於下表中。在研究期間不可進行給藥變化。

通用 / 藥物類別	條件
根據包括 / 排除標準允許之穩定藥物
激素出生控制	在篩選之前必須接受穩定治療(包括劑量)至少3個月
抗憂鬱劑	在篩選之前必須接受穩定治療(包括劑量)至少6週
苯并二氮呯、肌肉鬆弛劑(包括替紮尼定)、苯海索、氯苯胺丁酸(經口及鞘內)、加巴噴丁及左乙拉西坦(levetiracetam)	主要用途必須不用於運動障礙；給藥必須在篩選之前穩定至少4週。注意 ： 禁止使用PRN( 視需要) 。
托吡酯 (至多200毫克/天)	在篩選之前必須接受穩定治療(包括劑量)至少4週
肉毒桿菌毒素	若其在合理的穩定劑量及位置(經受研究者判斷)中以規律間隙具有至少2次肉毒桿菌神經毒素(BoNT)治療(例如每月3次或4次)以治療下肢痙攣或肌張力不全，且若預期其在此研究之持續時間內繼續此穩定的BoNT注射方案，則其可包括於該研究中。痙攣或肌張力不全之注射必須在與舞蹈病狀運動病症影響之主要區域不同的肌肉區域中。
自醫療監測預批准允許之額外藥物
沙丁胺醇(Albuterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)	哮喘
愈創甘油醚	冷症狀
抗組織胺	過敏
褪黑激素	失眠
允許之強 CYP 抑制劑 a
安非他酮	抗抑鬱劑(胺基酮)
氟西汀(Fluoxetine)	抗抑鬱劑(選擇性血清素再吸收抑制劑)
帕羅西汀(Paroxetine)	抗抑鬱劑(選擇性血清素再吸收抑制劑)

a 使用此等藥品將影響研究藥品之最大日劑量。 CYP=細胞色素P450；PRN=視需要。

若患者接受(或必須在研究期間開始或停止接受)與QTc延長相關或為已知強CYP抑制劑之藥物，則將聯絡醫療監測器。在研究期間禁止使用以下藥物。與QTc延長相關之標記物藥物為阿奇黴素(Azithromycin)(允許至多500毫克/天)、氯喹/甲氟喹、克拉黴素(Clarithromycin)(禁止全身性使用；允許局部使用)、多潘立酮(Domperidone)、氟哌啶(Droperidol)、紅黴素(禁止全身性使用；允許局部使用)、莫西沙星(Moxifloxacin)、七氟烷(Sevoflurane)、普羅布可(Probucol)及司帕沙星(Sparfloxacin)。禁止之抗精神病藥物為氯丙嗪(普魯米近)、氟哌啶醇(Haloperidol)、洛沙平(Loxapine)、嗎茚酮(Molindone)、奮乃靜(Perphenazine)、哌迷清(Pimozide)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、胺碸噻噸(Thiothixene)、三氟吡啦嗪(Trifluoperazine)、含普魯米近(Promethazine)之化合物、卡馬西平(Carbamazepine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿塞那平(Asenapine)順丁烯二酸酯、氯氮平(Clozapine)、伊潘立酮(Iloperidone)、魯拉西酮(Lurasidone)、奧氮平(Olanzapine)、奧氮平(Olanzapine)/氟西汀(fluoxetine)、帕潘立酮(Paliperidone)、喹硫平(Quetiapine)、利培酮(Risperidone)、齊拉西酮(Ziprasidone)及泰必利(Tiapride)。

主要及次要研究目標及量測/評估指標為以下各者：

目標	量測 / 評估指標
研究之主要目標 為評估氘代丁苯那嗪降低與CP相關聯之運動障礙非自主運動之嚴重程度的功效。	主要功效評估指標為MD-CRS部分II總分(運動障礙嚴重程度，居中讀取)中自基線至第15週之變化(氘代丁苯那嗪對安慰劑)。
次要目標為超出主要目標之量測評估氘代丁苯那嗪之特定功效參數。	關鍵次要功效評估指標(氘代丁苯那嗪對安慰劑)為以下各者： •自基線至第15週之MD-CRS部分I總分(一般評定，居中讀取)變化 • 在第15週之CaGI-I量表(全球照顧者評定) •在第15週之CGI-I量表(全球醫師評定) 其他功效量測值及評估指標(氘代丁苯那嗪對安慰劑)包括以下各者： • MD-CRS全球指數(計算為MD-CRS指數I及指數II之總和) • UHDRS-TMS • UHDRS-TMC • UHDRS-TMD • PEDI-CAT(ADL，雙親/照顧者完成，抵消-平衡版本) • PedsQL之CP模組(QoL，患者/照顧者) • PGI-I量表(全球患者/照顧者) • CGI-S量表(全球醫師評定) • CaGI-I反應，其定義為在CaGI-I評分中由照顧者描述為「改善許多」「改善非常多」的患者 • CGI-I反應，其定義為在CGI-I評分中描述為「改善許多」「改善非常多」的患者 • CGI-S反應，其定義為CGI-S評分降低≥1點之患者 • PGI-I反應，其定義為在PGI-I評分中描述為「改善許多」「略微改善」的患者
研究之次要目標 為評估氘代丁苯那嗪之安全及耐受性。	安全變量包括不良事件(及由於不良事件而退出研究之患者的數量)、生命體徵、實驗室測試(血液學、化學及尿分析)、ECG量測及兒童之C-SSRS。

ADL=日常生活活動；CaGI-I=照顧者對改善的整體印象；CGI-I=臨床改善整體印象；CGI-S=臨床嚴重程度整體印象；CP=腦性麻痺；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；ECG=心電圖；MD-CRS I及II=運動障礙兒童評定量表指標I及指標II；PEDI-CAT=兒童殘疾評估量表-電腦適性測試；PedsQL=兒童生活品質量表；PGI-I=患者對改善的整體印象；QoL=生活品質；UHDRS-TMC=統一亨廷頓氏病評定量表-總最大舞蹈病；UHDRS-TMD=統一亨廷頓氏病評定量表-總最大肌張力不全；UHDRS-TMS=統一亨廷頓氏病評定量表-總運動評分。

一般研究設計 ： 此階段為3、21週、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，以評估在患有主要舞蹈病狀運動病症之DCP的患者(年齡6至18歲)中每日一次以6 mg之起始劑量作為口服錠劑投與之氘代丁苯那嗪之功效及安全性，該等患者已具有腦性麻痺(CP)症狀之非進行性性質，此係因為為嬰兒期(≤2歲)。該研究將由篩選階段(至多31天)及包括滴定階段(7週)及維持時間段(8週)之雙盲治療階段組成，隨後為1週之清除階段，且在清除階段之後1週進行追蹤電話接觸。在整個研究中，患者將與研究中心人員、臨床上及電話(具有非記錄實況視訊)有規律相互作用，以評估安全性/耐受性、運動障礙嚴重程度及行為狀態(僅在臨床中)。

在基線訪視(第1天)時，患者將以2:1比率藉由基線時的年齡(包括6至＜12歲；12至18歲)及區域(US；非US)分層隨機指派給用氘代丁苯那嗪研究藥品(「IMP」)或安慰劑IMP之2個治療組中的1個。滴定IMP將在雙盲治療期間在第2天及第3天之早晨以6 mg氘代丁苯那嗪開始或匹配安慰劑IMP，隨後在第3天晚上開始投與至該星期之剩餘部分(若體重為≥40 kg/88 lbs)。12 mg及更高之氘代丁苯那嗪每日劑量將以2分割相等劑量，在白天期間相隔約8至10小時投與。匹配安慰劑IMP錠劑之數目將因而增加。在第1週之後，劑量增加可不多於每5天頻繁地發生。在滴定階段期間，將根據滴定方案調整IMP之劑量以鑑別最佳減少運動障礙(如由研究者所測定，如由臨床改善整體印象[CGI-I]減少所示)且良好耐受之劑量。若患者經歷可歸因於IMP之「臨床上顯著的」不良事件，則研究者將首先決定劑量減少(至先前劑量)或中止是否為必要且可能。在滴定後，患者將保持在其最佳劑量於維持期間之長度。

篩選時間段 ( 多至 31 天 ) ： 在獲得知情同意書(及書面同意書及/或共同意，如適當)後，自醫學及精神角度穩定之患者將進行篩選評估，包括病史、身體及神經檢查、實驗室測試、12導聯心電圖(ECG)以及MD-CRS部分I及部分II評估(視訊記錄，由登記裁決委員會[EAB]集中讀取)，以評估運動障礙嚴重程度、共病CP症狀、行為狀態。可經2次各別訪視由研究者裁量進行篩選。將基於如包括/排除標準中所述之臨床特徵確立CP及DCP之診斷。基於視訊記錄，EAB亦將確認舞蹈病狀在臨床上係患者DCP之主要運動病症。在基線及隨機分組之前，EAB評估結果將可供研究者使用。在所有其他訪視時，將由研究中心醫師投與MD-CRS部分II評定量表，且記錄視訊以用於集中盲讀取。

滴定時間段 (7 週 ) ： 仍合格參與研究的患者將在基線訪視(第1天)隨機分組且受指示在第二天早晨服用第一劑量之盲IMP而不考慮進食與否。滴定流程及最大劑量將由在基線之體重及細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)之損傷狀態決定。若患者接受強CYP2D6抑制劑或為CYP2D6代謝不佳者，則將患者歸類為CYP2D6受損。

測試IMP將以口服錠劑形式以每日一次6 mg之起始劑量投與。基線處基於體重之滴定流程展示於表1及表3中：

表1：在基線處按照天數及重量分類之滴定時間段期間之IMP的最大每日劑量

	每日劑量
研究天數a	12 kg 至 ＜17 kg (26 lbs 至 ＜37 lbs)	17 kg 至 ＜30 kg (37 lbs 至 ＜66 lbs)	30 kg 至 ＜40 kg (66 lbs 至 ＜88 lbs)	≥40 kg (≥88 lbs)
第2天	6 mg	6 mg	6 mg	6 mg
第3-7天	6 mg	6 mg	6 mg	12 mgb
第8-14天	6 mg	12 mg	12 mg	18 mg
第15-21天	12 mgc	18 mg	18 mg	24 mg
第22-28天	12 mgc	18 mgc	24 mgc	30 mg
第29-35天	18 mgc	24 mgc	30 mgc	36 mgc
第36-42天	18 mgc	24 mgc	36 mgc	42 mgc
第43-49天	24 mgc	30 mgc	42 mgc	48 mgc

^a 給藥劑量之投與將在指示之整個天數(包括端點)中進行，其中臨床內訪視在第1、21及49天發生。^b 患者將在第2天及第3天在早晨接受6 mg之口服日劑量，隨後在第3天晚上開始投與6 mg。^c 對於服用強CYP2D6抑制劑(諸如帕羅西汀、氟西汀及安非他酮)之彼等患者，或為CYP2D6代謝不良者之彼等患者，用於≥40 kg患者之最大日劑量為36毫克/天，對於30 kg至＜40 kg為24毫克/天，對於17 kg至＜30 kg為18毫克/天，且對於12 kg至＜17 kg為12毫克/天(參見表2)。 CYP2D6=細胞色素P450 2D6；IMP=研究性藥品。

表2：CYP2D6受損狀態之IMP之最大日劑量

重量類別	在不存在 CYP2D6 受損之情況下之最大日劑量	在存在 CYP2D6 受損之情況下之最大日劑量
12 kg至＜17 kg (26 lbs至＜37 lbs)	24 mg	12 mg
17 kg至＜30 kg (37 lbs至＜66 lbs)	30 mg	18 mg
30 kg至＜40 kg (66 lbs至＜88 lbs)	42 mg	24 mg
≥40 kg (≥88 lbs)	48 mg	36 mg

CYP2D6=細胞色素P450 2D6；IMP=研究性藥品。 注意：若患者接受強CYP2D6抑制劑或為CYP2D6代謝不良者，則其將歸類為CYP2D6受損。強CYP2D6抑制劑包括帕羅西汀、氟西汀及安非他酮。

最大日劑量藉由基線及CYP2D6受損狀態下之體重測定。

患者及其照顧者/成人將藉由電話接觸(伴隨非記錄實況視訊)或自滴定時間段之第1週至第7週之臨床訪視來每週與研究者/工作人員相互作用，以便評估安全性/耐受性且建立最佳減少運動障礙非自主運動之嚴重程度的IMP之劑量(臨床上有意義的運動障礙減少，如藉由CGI-I之減少所指示)且具有良好耐受性。滴定期間之安全性/耐受性臨床內評估包括評估生命體徵、監測不良事件及伴隨藥物、12導聯ECG及抑鬱及自殺傾向之等級量表。若患者經歷可歸因於IMP之「臨床上顯著的」不良事件，則研究者將首先判定劑量減少(至先前劑量)或懸浮液是否為必要的且可能的。在滴定階段結束時，將確立為維持時間段之患者之劑量。

將在第3週及第7週安排個人內(臨床內)研究訪視，且電話接觸(具有非記錄活視訊)將安排持續1週、2週、4週、第5週及6週以便評估運動障礙及不良事件。將由實況視訊流支援對患者之電話接觸，不記錄，以向由患者或照顧者提供之語言資訊的研究者提供視覺確認。如藉由CGI-I之減少所指示，應每週一次增加IMP之劑量以實現臨床上有意義的運動障礙之減輕。若出現以下中之任一者，則不應進一步增加IMP劑量： ● 患者經歷原型定義之「臨床顯著的」不良事件(定義為與IMP相關且強度為中度或嚴重或符合嚴重不良事件之標準的不良事件)，或 ● 基於患者之重量及CYP2D6受損狀態在基線處達到最大可允許劑量。

可進行劑量調整直至(並包括)第7週臨床訪視。若在第7週臨床訪視之前達到最佳劑量，則IMP之劑量不應進一步增加，但對於滴定階段之其餘部分及整個維持時間段，患者應繼續該劑量。若患者經歷可歸因於IMP之「臨床上顯著的」不良事件，則研究者將首先判定劑量減少(至先前劑量)或懸浮液是否為必要的且可能的。若在電話接觸期間進行患者需要劑量減少或暫停之判定，則應儘快在其後可行時進行不定期的臨床訪視。

維持時間段 (8 週 ) ： 患者將在接下來的8週內繼續接受其維持劑量，但允許不良事件之1時間劑量減少(對於研究之其餘部分為先前給藥水準)。患者將在第9週、第12週及第15週返回診所以便評定功效及安全性。

清除期及追蹤 ： 所有患者將在第15週訪視時中斷IMP且將在1週後返回進行研究結束訪視。完成研究之患者可能符合開始參與開放標記安全擴展研究之條件。不參與開放標記安全擴展研究之患者將具有用於在清除期結束之後1週(在其最後一次劑量之IMP之後2週[第17週])之安全評估的追蹤電話接觸。

當大約90名患者已完成研究(包括追蹤)時，獨立資料監測委員會(iDMC)將基於中心讀取MD-CRS部分II進行無效及樣本大小重新估計之非盲IA。基於IA之結果，可停止研究或可如計劃維持(大致為185個總患者)或增加(至多大致230個總患者)樣品大小。將開發用於IA之iDMC章程，且將在章程中提供確保研究完整性之程序。

在知情同意時，除非作出撤銷同意書的選擇，否則雙親/法定監護人將被諮詢，一旦隨機分組分入治療，患者即保持處於研究中且完成所有研究程序。在完成15週治療期之前自研究退出之患者應在最後一次劑量之IMP之後儘可能快地具有較早終止(ET)訪視。在最後一次劑量之IMP之後2週，較早中斷之所有患者將具有追蹤電話接觸以用於安全評估；評估將如第17週所述。

主要及次要估量： 主要估量為目標患者群體中之氘代丁苯那嗪與安慰劑之間的方式在中心讀取MD-CRS部分II中自基線至第15週的變化之差異，而不管是否減少劑量、暫停或中斷，且不管治療相關之不良事件。

次要估量係目標患者群體中之氘代丁苯那嗪與安慰劑之間的方式在於下列之差異：(1)在中心讀取運動障礙兒童評定量表部分I(MD-CRS部分I)中自基線至第15週的變化；(2)在第15週時之照顧者對改善的整體印象量表(CaGI-I)；及(3)在第15週時之CGI-I，不管是否發生劑量減少、暫停或中斷，且不管治療相關之不良事件。

主要估量評估患有DCP之具有主要舞蹈病狀運動病症之患者的舞蹈病狀運動減少的有效性，其聚焦於可歸因於IMP之病因效應。次要估量評估對病患群體執行如照顧者及調查員所評估之每日功能及運動障礙症狀之改善的能力之有效性，其中聚焦於可歸因於IMP之病因效應。

此研究之患者群體為患有DCP及主要舞蹈病狀運動病症之患者，且DCP之嚴重程度由基線處MD-CRS部分II上之≥10的總分表示。預期此群體具有在用氘代丁苯那嗪治療之後證實臨床上有意義之改善的靈敏度。由於實際原因，在隨機分組之前，在基線訪視時不可能獲得MD-CRS部分II項目之中央讀數以判定患者是否符合研究條件。因此，包括入研究係基於在基線時MD-CRS部分II項目之研究者評分。基於中心讀取不符合MD-CRS部分II標準之患者將自主要分析集(亦即經修改之意向治療群體[mITT]，其僅包括在基線訪視時在MD-CRS部分II項目上具有≥10之總分的患者)排除。

主要評估指標之分析 ： 主要評估指標為中心讀取MD-CRS部分II(氘代丁苯那嗪對安慰劑)中自基線至第15週之變化。

mITT分析(對於在基線時在MD-CRS部分II項目上具有≥10之中心讀取總分且在基線前至少1個中心讀取MD-CRS II評定之所有患者)將用於主要分析。

主要分析將為混合模型、反覆量測，其中以MD-CRS部分II總分中之變化作為獨立變數。該模型將包括用於治療組、週(3個水準：第9週、第12週及第15週)及藉由週相互作用之治療組的固定作用。基線MD-CRS部分II總分、基線時之年齡組(2個水準：6至＜12年；12至18年)及區域(US；非US)將作為共變量被包括。將使用非結構化共變量模型。

遺漏資料將被分類為隨機遺漏(MAR)及不隨機遺漏(MNAR)。失去追蹤或因與耐受性、不良事件或缺乏功效不相關之原因而終止之患者的間歇遺漏資料及ET將歸類為MAR。所有其他早期終止將歸類為MNAR。將在IA之前及資料庫鎖定之前以盲化方式進行分類為MAR/MNAR。MAR/MNAR多重設算方法將應用於主要分析中，其中將使用跨參考方法估算MNAR資料，且將基於隨機化治療組設算MAR資料。將各自使用上文所描述之分析模型分析所得完整的所設算資料集，且使用由Rubin DB. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. 1987, New York: John Wiley & Sons)及Little RJA, Rubin DB. Statistical Analysis with Missing Data, Second Edition. 2002, New York: John Wiley & Sons展示之方法組合產生之統計數據，其全部以引用之方式併入本文中。

在α=0.025之標稱顯著性水準下，將使用1邊測試比較MD-CRS部分II總分自基線至第15週(氘代丁苯那嗪對安慰劑)之變化之最小平方(LS)平均值的差。

將存在第15週之治療組的LS平均值及標準誤差、LS平均差、2側95%信賴區間及比較值(氘代丁苯那嗪對安慰劑)p值。

關鍵次要評估指標及分析： 關鍵次要評估指標如下： 1. 中心讀取MD-CRS部分I中自基線至第15週之變化(氘代丁苯那嗪對安慰劑) 2. 第15週之CaGI-I(氘代丁苯那嗪對安慰劑) 3. 在第15週臨床改善整體印象(CGI-I)(氘代丁苯那嗪對安慰劑)

將以與主要分析相同之方式分析每一關鍵次要評估指標，其中將包括給定評估指標之基線值作為共變數。

其他功效量測 / 評估指標： 其他功效量測值及評估指標(氘代丁苯那嗪對安慰劑)包括以下各者： ●  MD-CRS全球指數(由MD-CRS部分I及部分II計算) ●  統一亨廷頓氏病評定量表-總運動評分(UHDRS-TMS) ●  統一亨廷頓氏病評定量表-總最大舞蹈病(UHDRS-TMC) ●  統一亨廷頓氏病評定量表-總最大肌張力不全(UHDRS-TMD) ●  兒童殘疾評估量表-電腦適性測試(PEDI-CAT)(日常生活活動、雙親/照顧者完成的、抵消-平衡版本之活動) ●  兒童生活品質量表(PedsQL)(生活品質、患者/照顧者) ●  患者對改善的整體印象([PGI-I]全球，患者/照顧者) ●  臨床嚴重程度整體印象等級量表([CGI-S]全球，醫師評級) ●  CaGI-I反應，其定義為在CaGI-I評分中由照顧者描述為「改善許多」「改善非常多」的患者 ●  CGI-I反應，其定義為在CGI-I評分中描述為「改善許多」「改善非常多」的患者 ●  CGI-S反應，其定義為CGI-S評分降低≥1點之患者 ●  PGI-I反應，其定義為在PGI-I評分中描述為「改善許多」「略微改善」的患者

多重比較及多重性 ： 將在α=0.025之1側顯著性水準下測試主要功效評估指標。

若主要評估指標為統計顯著的(p值≤0.025)，則將使用階層式方法按以下順序在α=0.025之1側顯著性水準下測試3個關鍵次要假設：(1)MD-CRS部分I、(2)CaGI-I及(3)CGI-I。

若主要評估指標在統計學上不顯著，則將不對次要假設進行確認假設測試，且其將視為探測而非確認的。

假設次要評估指標在統計學上不顯著，將不對下一次假設/假設進行確認假設測試，且其將視為探測而非確認的。

將無大量對照物應用於靈敏度分析或其他評估指標。

規劃間歇分析 ： 當大約90名患者已完成研究(包括追蹤)時，iDMC將基於中心讀取MD-CRS部分II進行無效及樣本大小重新估計之非盲IA。

將使用有前景之區域方法(Mehta CR, Pocock SJ. Adaptive increase in sample size when interim results are promising: a practical guide with examples. Stat Med 2011;30(28):3267-84，其全部以引用之方式併入本文中)。在IA處，考慮到觀測資料，將估計大致185位患者之最初計劃樣本大小的條件功率，且樣本大小可增加直至大致230位患者之總最大值。

I型錯誤率將使用Chen, DeMets及Lan method (Chen YH, DeMets DL, Lan KK. Increasing the sample size when the unblinded interim result is promising. Stat Med 2004;23(7):1023-38，其全部內容以引用之方式併入本文中)；因此，α=0.025將用於主要分析。

安全性分析 ： 將對安全群體進行安全分析。

將使用調節活動之醫學詞典來編碼所有不良事件。將僅在安全性分析之每個較佳時期或系統器官類別類型對每位患者計數一次。將呈現所有不良事件(整體及嚴重度)、由研究者確定與測試IMP相關的不良事件(亦即合理的可能性)(定義為相關關係或缺失關係)(整體及嚴重度)、嚴重不良事件及引起退出研究之不良事件的概述。概述將藉由治療組呈現且係關於所有患者。將呈現引起退出之嚴重不良事件及不良事件的患者清單。

將以描述方式概述實驗室、ECG及生命體徵資料之變化。所有值將與預定標準比較以鑑別可能臨床上顯著的值或變化，且將列舉此類值。

將藉由治療類別概述伴隨藥物之使用來使用說明性統計資料。

將藉由訪視及藉由治療組對於年齡≥12歲之所有患者呈現根據兒童哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)或自殺觀念或行為之頻率及嚴重程度。將呈現與治療期期間之最差(最高)類別相比，用於在基線之兒童之C-SSRS類別的變化表。

將根據錐體外症狀評定量表(ESRS)(分量表I(主觀調查表)及II(對帕金森氏症/靜坐不能之評估)評估藥物誘導之帕金森氏症。(參加例如Chouinard G, Margolese HC. Manual for the Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS). Schizophrenia Research 2005;76:247-65，其全文以引用之方式併入本文中)。在篩選時；基線；以及第3週、第7週、第9週、第12週、第15週/ET及第16週/EOS投與ESRS。ESRS調查表之次量表I在過去7天期間之除檢查當天以外之時間段評估主觀帕金森氏症/靜坐不能。以4點量表對其進行評分(0=不存在，1=輕度，2=中度，或3=重度)。評估考慮患者之語言報導：1)症狀在一天期間之頻率及持續時間，2)症狀在最後一週期間存在之天數，及3)患者對症狀強度之主觀評估。用於評估帕金森氏症及靜坐不能之ESRS調查表之分量級II包括評分在0-102範圍內之17個項目以評估以下各者：震顫(0-48)、步態及姿勢(0-6)、姿勢穩定性(0-6)、硬度(0-24)、表現自動運動(0-6)、運動遲緩(0-6)及靜坐不能(0-6)。

將根據兒童行為檢核表(CBCL)調查表進行行為變化之評定。參見例如Achenbach TM, Ruffle TM. The Child Behavior Checklist and related forms for assessing behavioral/emotional problems and competencies. Pediatr Rev 2000;21(8):265-71；Achenbach TM. Advancing assessment of children and adolescents: commentary on evidence-based assessment of child and adolescent disorders. J Clin Child Adolesc Psychol 2005;34:541-7，其全文以引用之方式併入本文中。完整CBCL具有兩部分，即百特氏量表(Competence Scale)(部分I至VII)及症候群量表(行為項)。百特氏量表(部分I至VII)評估各種活動(例如體育運動、愛好、遊戲、組織、小組、群組、工作及學科)、人際關係及學術效能。症候群量表包含118個與問題行為相關之問題。此研究將使用「現在或在上一週內」之代表自最初規模之修改的恢復時間段，其為「現在或在過去6個月內」。對於每一項目，若項目不成立或有時為真，則雙親/照顧者將為環0，若項目略微或有時為真，則為1，且若項目非常真或常常為真，則為2。CBCL為基於憑經驗之評定的Achenbach系統之一部分，其鑑別作為指示某些類型之行為、社交或情感問題之行為叢集的症候群。在以下8個憑經驗之症候群上對問題行為評分：焦慮/抑鬱、撤回/抑鬱、體細胞不適、社會問題、思想問題、注意力問題、規則-斷裂行為及攻擊性行為。相對於基於國家規範性樣品之性別及年齡特定百分比及T分數，百特氏及症候群量表顯示於概況上。在篩選時及在第15週/ET時將完成完整CBCL評定(百特氏及症候群量表)。僅將在基線、第3週、第7週、第9週、第12週及第16週/EOS完成CBCL症候群量表。

將根據愛普沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)調查表進行鎮靜評定。(參見例如Johns MW. The assessment of sleepiness in children and adolescents. Sleep Biol Rhythm 2015;13(Suppl. 1): 97，其全文以引用之方式併入本文中)。ESS為由提供患者之日間嗜睡之一般水準之量測的8個問題構成之自我投與調查表。在篩選時；基線；及第3、7、9、12、15/ET及16週/EOS投與ESS。ESS就4點李克特量表(Likert scale)(0-3；0=將從未入睡；1=輕微入睡機會；2=適度入睡機會；3=高入睡機會)、其在不同情形或大部分人作為其日常生活的部分參與的活動中打瞌睡或睡著的常見機會詢問調查者以進行評估。總ESS評分為8項評分之總和且可介於0與24之間的範圍內，評分愈高指示日間嗜睡程度愈高。

對於連續變量，將提供實際值之描述性統計資料及自基線至各時間點之變化。對於類別變數，將提供患者計數及百分比。亦將提供嚴重不良事件、患者由於不良事件而撤回且基於預定標準可能臨床上顯著之異常值(臨床實驗室或生命體徵)的描述性概述。

若任何患者在研究期間死亡，將提供死亡清單且在臨床研究報導中所包括之患者敍述中將論述所有相關資訊。

耐受性分析 ： 若大於15%之患者在治療期結束之前退出研究，則將使用卡本-麥爾方法(Kaplan-Meier methodology)使用ITT分析設定分析直至研究停止之天數。

藥代動力學 / 藥效動力學分析 ： 所收集用於藥代動力學分析之樣品將根據需要定量用於氘代丁苯那嗪及α-二氫丁苯那嗪(α-HTBZ)及β-二氫丁苯那嗪(β-HTBZ)作為氘代丁苯那嗪及其他代謝物之活性代謝物。α-HTBZ及β-HTBZ之總和將由個別濃度計算。可使用群體藥代動力學技術(單獨地及作為總和)分析氘代丁苯那嗪及代謝物之濃度。可使用來自氘代丁苯那嗪研究之所有相關累積之藥代動力學/藥效動力學資料對藥效動力學/安全評估指標進行探索性藥代動力學/藥效動力學分析。

結果 用氘代丁苯那嗪進行之治療經展示為安全且有效的。用氘代丁苯那嗪進行之治療導致所有主要評估指標及次要評估指標之顯著改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者表明自基線至第15週，約0.5-4點(對安慰劑)之MD-CRS部分II總分顯著減少，由此表明可歸因於氘代丁苯那嗪之DCP的改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明自基線至第15週之約2-4點(對安慰劑)的MD-CRS部分I總分顯著減少，由此表明可歸因於氘代丁苯那嗪之DCP的改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明CaGI-I評分自基線至第15週顯著降低約0.5-0.7點(對安慰劑)，由此表明可歸因於氘代丁苯那嗪之DCP的改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明CGI-I評分自基線至第15週顯著降低約0.5-0.7點(對安慰劑)，由此表明可歸因於氘代丁苯那嗪之DCP的改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明基於統一亨廷頓氏病評定量表-總運動評分(UHDRS-TMS)或統一亨廷頓氏病評定量表-總最大舞蹈病(UHDRS-TMC)或統一亨廷頓氏病評定量表-總最大肌張力不全(UHDRS-TMC)或兒童生活品質量表(PedsQL)之CP模塊的改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明基於兒童殘疾評估量表-電腦適性測試(PEDI-CAT)(日常生活活動、雙親/照顧者完成、內容-平衡版本之活動)之改善。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明CaGI-I反應，其定義為由照顧者描述為「改善許多」或「改善非常多」之CaGI-I評分中之患者。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明CGI-I響應，其定義為描述為在CGI-I評分中「改善許多」或「改善非常多」之患者。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明CGI-S響應，其定義為描述為在CGI-S評分中減少≥1點之患者。

接收氘代丁苯那嗪之患者亦表明PGI-I響應，其定義為描述為在PGI-I評分中「改善許多」或「略微改善」之患者。

根據兒童哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)、錐體外症狀評定量表(ESRS)、兒童行為檢核表(CBCL)、愛普沃斯嗜睡量表(ESS)及嚴重不良事件之缺乏，氘代丁苯那嗪治療將被展示為安全的。

實例2：開放標記擴展研究  如下執行氘代丁苯那嗪用於治療兒童及青少年之腦性麻痺運動障礙之階段3、第55週、開放標記、單臂、長期安全性、耐受性及功效研究：

一般研究設計：已成功完成階段3、第21週、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究以評估氘代丁苯那嗪之功效及安全(「雙親研究」)的患者可符合在此研究中在其完成1週清除期及在第16週時最終評估之後參與的條件。此研究將包括在參與雙親研究時在6歲與18歲之間的兒童及青少年。

篩選：此開放標記研究之篩選評估將作為基線訪視之一部分進行。將在此研究內捕捉在簽署研究結束之後開始且在簽署此開放標記研究之知情同意書/需求之後記錄的任何不良事件。

第1天訪視：對於所有患者而言，自雙親研究之第16週訪視可為開放標記研究之第1天訪視。用於開放標記研究之第1天評估與雙親研究第15/16訪視評估(無論哪個為最新)一致，除需要在第1天重複之起立性脈搏率及血壓以外，不需要重複。

滴定時間段(7週)：因為來自雙親研究之患者已在完成雙親研究時中斷氘代丁苯那嗪治療至少1週或在雙親研究中接受安慰劑，所以所有患者將在此研究中經歷氘代丁苯那嗪劑量滴定以便維持雙親研究之盲。患者將在第2天早晨接收6 mg氘代丁苯那嗪。滴定流程及最大劑量遵循雙親研究中之一個劑量。

維持時間段(第46週)：在滴定時間段結束時，將建立患者之初始劑量持續維持時間段(第8週至第53週)。可在維持時間段期間(如果必要時，但不超過每5天且僅以6 mg遞增)進行氘代丁苯那嗪之劑量調整(向上或向下)。如在滴定期間，應基於所有可用資訊進行劑量調整。允許用於不良事件或耐受性發現之患者之氘代丁苯那嗪或懸浮液之劑量減少。在維持期期間，在第14週、第27週、第40週及第53週安排個人內(臨床內)研究訪視以用於評定安全性及功效，且在第21週、第33週及第46週安排電話觸點(具有非記錄活性視訊)以便評定不良事件及運動障礙。在第53週/早期終止(ET)，患者將進行完整評估，包括生命體徵及體重、生理及神經檢查、高度量測、12導聯ECG、安全性實驗室測試、尿藥物篩選及β-人絨毛膜***(β-HCG)測試(適用時)以及MD-CRS部分I及II、CaGI-I、CGI-I、CGI-S、PEDI-CAT、UHDRS-TMS、COPM、兒童之C-SSRS評定、ESRS(分量表I及II)、CBCL及ESS。

清除及追蹤期：所有患者將在第53週訪視時中斷氘代丁苯那嗪且將在1週後(第54週)返回以用於評估安全性。患者將具有用於在清除期結束之後1週(在其最後一次劑量之氘代丁苯那嗪之後2週(第55週))之安全評估的追蹤電話接觸(無即時視訊串流)。

主要及次要研究目標及量測/評估指標為以下各者：

目標	量測 / 評估指標
此研究之主要目標為核定兒童及具有DCP之青少年中之具有氘代丁苯那嗪之長期療法的安全性及耐受性。	安全性量測/評估指標如下： ● 不良事件 ●  生命體徵 ● 兒童之C-SSRS ● ECG參數 ● 臨床實驗室參數(血液學、血清化學及尿分析) ● ESRS (分量表I及II) ● CBCL ● ESS
此研究之第二目標為核定用氘代丁苯那嗪進行之長期療法在降低DCP之嚴重程度上的功效。	功效量測/評估指標如下： ● MD-CRS部分I總分(醫師評定) ● MD-CRS部分II總分(醫師評定) ● MD-CRS全球指數(由MD-CRS部分I及II總分計算) ● CaGI-I(全球照顧者評定) ● CGI-I(全球醫師評定) ● CGI-S(全球醫師評定) ● PEDI-CAT(日常生活活動、照顧者完成之、內容-平衡版本之活動) ● UHDRS-TMS(醫師評定) ● COPM (醫師評定)

CaGI-I=照顧者對改善的整體印象；CBCL=兒童行為檢核表(用於6至18歲)；CGI-I=臨床改善整體印象；CGI-S=臨床嚴重程度整體印象；COPM=加拿大職能表現量表；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表；DCP=腦性麻痺運動障礙；ECG=心電圖；ESRS=錐體外症狀評定量表 (分量表I及II)；ESS=愛普沃斯嗜睡量表(用於兒童及成人)；MD-CRS=運動障礙兒童評定量表；PEDI-CAT=兒童殘疾評估量表-電腦適性測試；UHDRSTMS=統一亨廷頓氏病評定量表-總運動評分。

僅當滿足所有以下標準時，患者方可參與研究： 1.   患者已完成雙親研究(實例1，見上文)。 2.   患者在此研究之第1天重量為至少12 kg(26 lb)。 3.   患者能夠吞咽氘代丁苯那嗪錠劑整體。 4.   患者及照顧者願意遵守氘代丁苯那嗪療法且遵守所有研究程序。 5.   如藉由醫療及精神病史及物理及神經檢查所指示，患者具有良好的一般健康狀況。 6.   以研究者之觀點，患者及照顧者具有理解研究性質及其程序之能力，且預期患者完成如所設計之研究。 7.   對於為次要之患者，一或多個雙親/一或多個法定監護人提供書面知情同意書，且患者提供要求(根據當地法規)。成年患者(根據當地法規)提供其自身書面知情同意書。 8.   照顧者在由成年患者指派角色之後提供書面知情同意書，或若由次要患者之雙親/法定監護人委託此角色。 9.   月經後或年齡≥12歲之女性僅當其在基線處在第1天具有負β-HCG測試或為不育的時才在被包括。 10.  其男性配偶為潛在地可育(亦即無輸精管結紮)之月經後或年齡≥12之女性必須使用高效生育控制方法以持續研究之持續時間(亦即在地1天開始)且持續到最後一次給藥氘代丁苯那嗪之後30天。

若患者滿足任何以下標準，則將其排除出參與此研究： 1.   患者在此研究之第1天具有臨床上顯著之抑鬱症。 2.   患者具有自殺意圖或相關行為之病史： - 在有自殺想法時，無論矛盾心理水準如何，前述旨在對具有特定計劃之自殺觀念起作用 3.   病患具有先前實際、中斷或中止自殺嘗試之病史。 4.   患者具有相對於已完成自殺者之第一程度。 5.   當前正在研究臨床試驗中接受或已接受肉毒神經毒素(BoNT)之患者。 6.   患者已在此研究之第1天指定排除窗內接受針對肌張力不全或舞蹈病之以下伴隨藥物中之任一者： - 在3個月內：儲槽式精神安定劑 - 在30天內：丁苯那嗪或戊苯那嗪 - 在21天內：蛇根素鹼 - 在14天內：精神安定劑(經口)、典型及非典型抗精神病劑、甲氧氯普胺、左旋多巴、多巴胺促效劑及單胺氧化酶抑制劑 7.   患者已接受利用幹細胞、深腦刺激、反磁刺激或經顱直流電刺激之治療來治療異常運動或CP，或患者不處於穩定臨床病狀中。 8.   在調查員看來，患者在研究期間具有最新手術程序或預期具有手術程序會使得患者不適合於研究。 9.   患者患有嚴重精神殘疾或不穩定或嚴重醫學疾病(例如癲癇)，在研究者觀點中，該疾病可能危及或將損害患者參與此研究之能力。 10.  患者在此研究之第1天在12導聯ECG上具有針對心率使用Fridericia式(QTcF)值＞450毫秒之QT間隔(QTc)校正。 11.  具有尖端扭轉型室速、先天性長QT症候群、心律不整、其他心律不整或未補償之心臟衰竭病史之患者。 12.  患者具有肝臟損傷之證據，如以下所指示： - 在此研究之第1天天冬胺酸胺基轉移酶(AST)或丙胺酸胺基轉移酶(ALT)＞2.5×正常值上限(ULN) - 此研究之第1天鹼性磷酸酶(ALP)或總膽紅素(Tbil)＞2×ULN 13.  患者在此研究之第1天具有臨床上顯著之腎臟損傷之證據，該等腎臟損傷藉由血清肌酐＞1.5×ULN指示。 14.  患者對氘代丁苯那嗪之組分中之任一者具有已知的過敏。 15.  患者已參與除雙親研究外之研究性藥物或裝置研究且在此研究之第1天之30天或5天藥物半衰期內接受IMP/干預，無論哪個更長。 16.  患者正懷孕或哺乳。 17.  如精神病症診斷與統計手冊第5版(DSM-V™)中所定義，患者具有酒精或藥物濫用史或確認酒精或藥物濫用。 18.  患者在整個研究中具有陽性尿液藥物篩選測試結果或不能避免藥物濫用。

結果 展示長期投與可耐受量之氘代丁苯那嗪來以有利安全概況減少與腦性麻痺運動障礙相關的異常非自主運動。

實例3：成人之療效研究 對由診斷有DCP之男性及女性患者組成之群體執行用以評估氘代丁苯那嗪之功效及安全性的第3階段研究。僅當患者滿足所有以下準則時才可將其包括於該研究中： 1.   患者在基線時年齡大於18歲。 2.   自嬰兒期(≤2歲)，患者已具有腦性麻痺(CP)症狀。 3.   根據歐洲判據中之腦性麻痺監測，患者具有DCP診斷 4.   基於舞蹈病之研究者評分，基線訪視時在MD-CRS部分II項目上患者在具有≥10之總分。 5.   患者之症狀正引起由基於研究者評分之4或更大之臨床嚴重程度整體印象(CGI-S)評分確定之功能問題。 6.   舞蹈病狀為如藉由EAB在篩選時評定之主要運動病症。

患者將接收6 mg至48 mg氘代丁苯那嗪。滴定流程及最大劑量遵循親本研究(見上文實例1)中之一者。

結果 向成年患者投與可耐受量之氘代丁苯那嗪經展示以減少與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動以及有利的安全概況。

實例4：功效研究 對由診斷有DCP之男性及女性患者組成之群體執行用以評估氘代丁苯那嗪之功效及安全性的第3階段研究。僅當患者滿足所有以下準則時才可將其包括於該研究中： 1.   在基線時患者為6至18歲(包括端點)。 2.   自嬰兒期(≤2歲)，患者已具有腦性麻痺(CP)症狀。 3.   根據歐洲判據中之腦性麻痺監測，患者具有DCP診斷 4.   基於舞蹈病之研究者評分，基線訪視時在MD-CRS部分II項目上患者在具有≥10之總分。 5.   患者之症狀正引起由基於研究者評分之4或更大之臨床嚴重程度整體印象(CGI-S)評分確定之功能問題。 6.   患者之主要運動症狀為肌張力不全型。

患者將接收6 mg至48 mg氘代丁苯那嗪。滴定流程及最大劑量遵循親本研究(見上文實例1)中之一者。

結果 向兒科患者投與可耐受量之氘代丁苯那嗪經展示以減少與腦性麻痺運動障礙相關之肌張力不全性異常非自主運動以及有利的安全概況。

熟習此項技術者應瞭解，可對本發明之較佳實施例進行許多變化及修改，且可在不偏離本發明之精神的情況下進行此類變化及修改。因此，意欲隨附申請專利範圍涵蓋屬於本發明之真實精神及範疇內的所有此類等效變化。

Claims (14)

1. 一種式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，

   

   其係用於製造用於需要治療的人類患者中以治療腦性麻痺運動障礙之藥物，其中以D表示之各位置之氘增濃不低於10%；其中該藥物係依式(I)之化合物之6毫克/天至48毫克/天之每日量、以一個劑量或兩個劑量投與；其中相對於基線時該患者之異常非自主運動，該治療使得與患者之腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動維持或減少；及其中該與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動藉由以下評定量表中至少一者量測：a)MD-CRS部分II；b)MD-CRS部分I；c)CaGI-I；及d)CGI-I。
2. 如請求項1之用途，其中該與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動為肌張力不全(dystonic)類型。
3. 如請求項1之用途，其中該與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動為舞蹈病狀(choreiform)類型。
4. 如請求項1之用途，其中該人類患者為兒科患者。
5. 如請求項1之用途，其中相對於基線時該患者之異常非自主運動，該與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動減少至少20%。
6. 如請求項1之用途，其中相對於基線，該患者展現MD-CRS部分II總分降低至少0.5點。
7. 如請求項1之用途，其中相對於基線，該患者展現MD-CRS部分I總分降低至少2點。
8. 如請求項1之用途，其中該患者在基線稱重為至少12kg。
9. 如請求項8之用途，其中該患者在基線稱重為12kg至<17kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於24mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於12mg。
10. 如請求項8之用途，其中該患者在基線稱重為17kg至<30kg，且其中 所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於30mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於18mg。
11. 如請求項8之用途，其中該患者在基線稱重為30kg至<40kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於42mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於24mg。
12. 如請求項8之用途，其中該患者在基線稱重為

    

    40kg，且其中所投與之氘代丁苯那嗪之每日量在該患者不具有CYP2D6損傷時小於或等於48mg；或在該患者具有CYP2D6損傷時小於或等於36mg。
13. 一種式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，

    

    其係用於製造用於需要治療的人類患者中以治療腦性麻痺運動障礙之藥物，其中以D表示之各位置之氘增濃不低於10%；其中該藥物係依式(I)之化合物之6毫克/天至48毫克/天之每日量、以一個劑量或兩個劑量投與；其中相對於基線時該患者之異常非自主運動，該治療使得與患者之腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動維持或減少；及 其中該與腦性麻痺運動障礙相關之異常非自主運動藉由以下評定量表中至少一者量測：a)MD-CRS部分II；b)MD-CRS部分I；c)CaGI-I；及d)CGI-I。
14. 如請求項1至13中任一項之用途，其中以D表示之各位置之氘增濃不低於50%、不低於90%、不低於95%、不低於98%或不低於99%。