TWI765848B - 喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式 - Google Patents
喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI765848B TWI765848B TW104141965A TW104141965A TWI765848B TW I765848 B TWI765848 B TW I765848B TW 104141965 A TW104141965 A TW 104141965A TW 104141965 A TW104141965 A TW 104141965A TW I765848 B TWI765848 B TW I765848B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- cancer
- specific embodiment
- peaks
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明包括2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜1,11b二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺化物的結晶形式,及2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜1,11b二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺化物的鹽及/或溶劑合物之結晶形式。此外,本發明提供包含所述結晶形式的組合物,以及所述結晶形式的治療用途及其組合物。
Description
本發明係有關於一種四環喹諾酮化合物或四環喹諾酮化合物的鹽及/或溶劑合物之結晶形式、包含這些結晶形式之醫藥組合物以及使用這些結晶形式之方法。
各種四環喹諾酮化合物已被提出可藉由下列產生功能:與核酸的四聯體形成區域交互作用以及調節核糖體RNA轉錄。參見,例如,美國第7,928,100及8,853,234號專利。具體而言,四環喹諾酮化合物可以在腫瘤細胞中穩定DNA的G-四聯體(G4s),藉此在癌細胞中誘導合成致死。由於以G4穩定劑治療細胞可導致DNA雙股斷裂(DSBs)的形成,藉由G4穩定配體/藥劑(如四環喹諾酮)誘導DSB的形成之治療對下列細胞會更為顯著:在包括非同源性末端接合(NHEJ)及同源性重組修復(HRR)兩者的修復途徑,具有遺傳地缺陷或化學地抑制者。此外,四環喹諾酮化合物選擇性地抑制聚合酶I在核仁的rRNA合成,但不抑制RNA聚合酶II(Pol II)的mRNA合成,並且不抑制DNA的複製或蛋白質合成。已提出通過核仁壓力路徑靶向RNA聚合酶I(Pol I)以活化p53可導致p53在腫瘤細胞中選擇性活化。藉由使癌細胞自我毀滅,p53蛋白的通
常功能為抑制腫瘤。活化p53蛋白以殺死癌細胞是一個已被充分驗證的抗癌策略,且很多方法被採用來開發此路徑。在治療、控制、緩解腫瘤細胞而不影響正常的健康細胞,p53在腫瘤細胞中選擇性活化會是一個引人注意的方法。前述四環喹諾酮係揭示於美國第7,928,100及8,853,234號專利,針對所有意欲目的,其公開的內容在此以其整體併入本文作為參考資料。
熟習醫藥技藝者可以理解活性藥物成分的結晶是提供控制重要生化性質(諸如,穩定性、溶解度、生物利用率、粒徑、容積密度、流動性、多晶型物含量以及其它特性)的最佳方法。因此,需要四環喹諾酮之結晶形式以及製造該形式之方法。這些結晶形式應可適用於醫藥用途。
在一具體實施例中,本發明提供一種四環喹諾酮化合物之結晶形式或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。在一具體實施例中,四環喹諾酮化合物之結晶形式是化合物I:
或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之游離鹼。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物
I的鹽及/或溶劑合物。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之酸式鹽。
在部分具體實施例中,化合物I的結晶形式顯示出的X光粉末繞射(XRPD)圖譜包含峰值於2θ約7.730±0.3、22.050±0.3及24.550±0.3度。在又一具體實施例中,化合物I之結晶形式進一步顯示出XRPD峰值於2θ約9.410±0.3及27.700±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式進一步顯示出XRPD峰值於2θ約17.950±0.3及25.400±0.3度。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式進一步顯示至少一XRPD峰值於2θ約11.230±0.3、11.630±0.3、16.900±0.3、18.580±0.3、23.300±0.3及26.700±0.3度。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的XRPD圖譜包含選自於由下列所組成之群組的三個或更多峰值:峰值於2θ約7.730±0.3、9.410±0.3、11.230±0.3、11.630±0.3、16.900±0.3、17.950±0.3、18.580±0.3、22.050±0.3、23.300±0.3、24.550±0.3、25.400±0.3、26.700±0.3及27.700±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的XRPD圖譜實質上相似於圖1。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的示差掃描熱分析(DSC)圖譜於約215.41±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式為多晶型物A。在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式及/或化合物I之多晶型物A的結晶形式具有約95%、約97%、約99%、約99.5%或更高的純度。
在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的XRPD圖譜包含峰值於2θ約5.720±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示的XRPD圖譜實質上相似於圖7。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的DSC圖譜於約246.47±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式為多晶型物C。在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式及/或化合物I之多晶型物C的結晶形式具有約95%、約97%、約99%、約99.5%或更高的純度。
在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的XRPD圖譜包含峰值於2θ約5.680±0.2度。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式進一步顯示出XRPD峰值於2θ約12.200±0.2、12.600±0.3、25.360±0.3及27.560±0.3度。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的XRPD圖譜包含選自於由下列所組成之群組的二個或更多峰值:峰值於2θ約5.680±0.2、12.200±0.2、12.600±0.3、25.360±0.3及27.560±0.3。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示的XRPD圖譜實質上相似於圖11。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的DSC圖譜於約231.99±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式為多晶型物E。在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式及/或化合物I之多晶型物E的結晶形式具有約95%、約97%、約99%、約99.5%或更高的純度。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的XRPD圖譜包含峰值於2θ約5.000±0.3及6.060±0.4度。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示的XRPD圖譜實質上相似於圖16。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出的DSC圖譜於約222.11±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式為多晶型物G。在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式及/或化合物I之多晶型物G的結晶形式具有約95%、約97%、約99%、約99.5%或更高的純度。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式顯示出高於約90%、95%、97%、98%、99%或95%的化合物I純度。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I的選自於下列所組成之群組的酸式鹽:鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、L-(+)-酒石酸鹽、D-葡糖醛酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、丙酸鹽、苯磺酸鹽以及1-羥基-2-萘甲酸鹽。在另一具體實施例中,化合物I之鹽的結晶形式是選自於由下列所組成之群組:鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽及L-蘋果酸鹽。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I的溶劑合物。在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I的NMP(N-甲基吡咯啶酮)溶劑合物。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之鹽酸鹽的結晶形式。在部分具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式顯示出的X光粉末繞射(XRPD)圖譜包含峰值於2θ約4.660±0.3及24.540±0.3度。在一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約19.260±0.4、20.160±0.4、24.920±0.3及26.360±0.5度。在另一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約13.980±0.4、14.540±0.3、25.380±0.3及28.940±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式顯示出的XRPD圖譜實質上相似於圖21。在另一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜於約266.27±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之馬來酸鹽的結晶形式。在部分具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式顯示出的X光粉末繞射(XRPD)圖譜包含峰值於2θ約7.400±0.3、18.440±0.5及26.500±0.4度。在另一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約22.320±0.4、23.920±0.3、24.300±0.4及25.240±0.7度。在另一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約5.040±0.3、15.080±0.3、15.880±0.4、20.860±0.4及28.540±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式顯示出的XRPD圖譜實質上相似於圖26。在另一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜於約217.32±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之富馬酸鹽的結晶形式。在部分具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式顯示出的X光粉末繞射(XRPD)圖譜包含峰值於2θ約6.360±0.3及24.800±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約19.660±0.3、20.420±0.3及26.860±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約12.680±0.3、17.020±0.2、25.180±0.2及28.280±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式顯示出的XRPD圖譜實質上相似於圖31。在另一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜於約222.40±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式。在部分具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式顯示出的X光
粉末繞射(XRPD)圖譜包含峰值於2θ約4.900±0.3、25.380±0.3及27.500±0.4度。在另一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約15.360±0.3、18.100±0.3、19.300±0.3及26.140±0.4度。在另一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約17.400±0.3、18.680±0.4、24.040±0.4及26.740±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式顯示出的XRPD圖譜實質上相似於圖36。在另一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜於約196.86±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,化合物I之結晶形式是化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式。在部分具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式顯示出的X光粉末繞射(XRPD)圖譜包含峰值於2θ約6.580±0.2、6.780±0.3及25.560±0.4度。在另一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約19.560±0.4、23.660±0.4、26.060±0.7及26.960±0.7度。在另一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式進一步顯示出一或多個XRPD峰值於2θ約8.800±0.3、11.800±0.3、18.600±0.3、24.460±0.5及25.080±0.3度。在另一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式顯示出的XRPD圖譜實質上相似於圖41。在另一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜於約209.67±2.0℃具有峰特徵值。
在一具體實施例中,提供一種組合物,其包含如本文所述之化合物I的結晶形式或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。在另一具體實施例中,提供一種組合物,其包含化合物I之游離鹼的結晶形式。在一具體實施例中,提供一種組合物,其包含化合物I之鹽或溶劑合物的結晶形式。在一具體實施例
中,提供一種組合物,其包含化合物I之酸式鹽的結晶形式。在一具體實施例中,提供一種組合物,其包含一或多種任何如本文所述化合物I之結晶形式。在部分具體實施例中,任何本文中所述之組合物,包含至少一種醫藥上可接受的載體。
在一具體實施例中,提供一種在個體中穩定G-四聯體(G4s)之方法,所述方法包含對該個體投予治療有效量的如本文所述之化合物I之結晶形式,或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。
在一具體實施例中,提供一種在個體中調節p53活性之方法,所述方法包括對該個體投予治療有效量的如本文所述化合物I之結晶形式,或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。
在一具體實施例中,提供一種在個體中治療或改善細胞增殖病症之方法,該方法包括對有需要的個體投予治療有效量的如本文所述化合物I之結晶形式,或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。在一具體實施例中,該方法係提供以治療或緩解癌症。
在一具體實施例中,提供一種用於治療或緩解癌症之方法,該方法包括對有需要的個體投予治療有效量的如本文所述化合物I之結晶形式,或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物,其中所述癌症係選自於由下列所組成之群組:血癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、胰腺癌、淋巴結癌、結腸癌、***癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌及心臟腫瘤。在一具體實施例中,以所述方法治療或緩解之癌症係選自於下列所組成之群組的血癌:白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及多發性骨髓瘤。在一具體實施例中,以所述方法治療或緩解之癌症為同源性重組(HR)DNA雙股斷裂(DSB)修復缺陷癌症,或非同源性末端接合(NHEJ)DNA雙股斷裂修復缺陷癌症。在
另一具體實施例中,以所述方法治療或緩解的癌症包括於下列帶有缺陷的癌細胞:乳腺癌易感基因1(BRCA1)、乳腺癌易感基因2(BRCA2)及/或同源性重組途徑的其它成員。在另一具體實施例中,所述癌細胞於BRCA1及/或BRCA2有缺陷。在另一具體實施例中,所述癌細胞係指帶有BRCA1及/或BRCA2突變的基因型為同型合子。在另一具體實施例中,所述癌細胞係指帶有BRCA1及/或BRCA2突變的基因型為異型合子。
在一具體實施例中,本文提供之方法進一步包括給予一或多種額外的治療劑。在部分具體實施例中,所述一或多種額外的治療劑為抗癌劑或免疫治療劑。在一具體實施例中,所述一或多種治療活性劑為免疫治療劑。在部分具體實施例中,所述一或多種免疫治療劑包括但不限於單株抗體、免疫效應細胞、過繼性細胞轉移(adoptive cell transfer)、免疫毒素、疫苗或細胞激素。
在一具體實施例中,提供一種用於減少或抑制細胞增殖之方法,所述方法包括使細胞接觸治療有效量的化合物I或其在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。在一具體實施例中,所述細胞是一癌細胞株或一個體體內的腫瘤細胞。在一具體實施例中,上述方法中所述癌細胞係選自於由下列所組成之群組:血癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、胰腺癌、淋巴結癌、結腸癌,***癌,腦癌,頭頸癌,皮膚癌,腎癌及心臟腫瘤。在一具體實施例中,上述方法中所述之血癌細胞係選自於由下列所組成之群組:白血病、淋巴瘤、骨髓瘤以及多發性骨髓瘤。在一具體實施例中,上述方法中所述之癌細胞係為下列帶有缺陷之癌細胞:同源性重組(HR)DNA雙股斷裂(DSB)修復或是非同源性末端接合(NHEJ)DNA雙股斷裂修復。在一具體實施例中,所述癌細胞係為下列帶有缺陷之癌細胞:乳腺癌易感基因1
(BRCA1)、乳腺癌易感基因2(BRCA2)及/或同源性重組途徑的其它成員。在另一具體實施例中,所述癌細胞於BRCA1及/或BRCA2有缺陷。在另一具體實施例中,所述癌細胞係指帶有BRCA1及/或BRCA2突變的基因型為同型合子。在另一具體實施例中,所述癌細胞係指帶有BRCA1及/或BRCA2突變的基因型為異型合子。
圖1為化合物I(游離鹼)之多晶型物A的X光粉末繞射(XRPD)圖譜;圖2為化合物I(游離鹼)之多晶型物A的示差掃描熱分析(DSC)圖譜;圖3為化合物I(游離鹼)之多晶型物A的熱重量分析(TGA)圖譜;圖4為化合物I(游離鹼)之多晶型物A的DSC圖譜以及TGA圖譜的疊圖;圖5為化合物I(游離鹼)之多晶型物A的氫核磁共振(1H NMR)圖譜;圖6A為化合物I(游離鹼)之多晶型物A使用交叉偏振光之顯微照片以及圖6B為化合物I(游離鹼)之多晶型物A使用無偏振光之顯微圖片;圖7為化合物I(游離鹼)之多晶型物C的XRPD圖譜;圖8為化合物I(游離鹼)之多晶型物C的DSC圖譜;圖9為化合物I(游離鹼)之多晶型物C的1H NMR光譜;
圖10A為化合物I(游離鹼)之多晶型物C使用交叉偏振光之顯微照片以及圖10B為化合物I(游離鹼)之多晶型物C使用無偏振光之顯微圖片;圖11為化合物I(游離鹼)之多晶型物E的XRPD圖譜;圖12為化合物I(游離鹼)之多晶型物E的DSC圖譜;圖13為化合物I(游離鹼)之多晶型物E的1H NMR光譜;圖14A為化合物I(游離鹼)之多晶型物E使用交叉偏振光之顯微照片以及圖14B為化合物I(游離鹼)之多晶型物E使用無偏振光之顯微圖片;圖15為化合物I(游離鹼)之多晶型物E的熱重量分析(TGA)圖譜。
圖16為化合物I(游離鹼)之多晶型物G的XRPD圖譜;圖17為化合物I(游離鹼)之多晶型物G的DSC圖譜;圖18為化合物I(游離鹼)之多晶型物G的1H NMR光譜;圖19A為化合物I(游離鹼)之多晶型物G使用交叉偏振光之顯微照片以及圖19B為化合物I(游離鹼)之多晶型物G使用無偏振光之顯微圖片;圖20描述化合物I(游離鹼)之數種多晶型在甲醇以及THF的溶解度;圖21為化合物I之鹽酸鹽的XRPD圖譜;圖22為化合物I之鹽酸鹽的DSC圖譜;圖23為化合物I之鹽酸鹽的1H NMR光譜;圖24為化合物I之鹽酸鹽使用偏振光之顯微照片;圖25為化合物I之鹽酸鹽的TGA圖譜;圖26為化合物I之馬來酸鹽的XRPD圖譜;
圖27為化合物I之馬來酸鹽的DSC圖譜;圖28為化合物I之馬來酸鹽的1H NMR光譜圖29為化合物I之馬來酸鹽使用偏振光之顯微照片;圖30為化合物I之馬來酸鹽的TGA圖譜;圖31為化合物I之富馬酸鹽的XRPD圖譜;圖32為化合物I之富馬酸鹽的DSC圖譜;圖33為化合物I之富馬酸鹽的1H NMR光譜;圖34為化合物I之富馬酸鹽使用偏振光之顯微照片;圖35為化合物I之富馬酸鹽的TGA圖譜;圖36為化合物I之檸檬酸鹽的XRPD圖譜;圖37為化合物I之檸檬酸鹽的DSC圖譜;圖38為化合物I之檸檬酸鹽的1H NMR光譜;圖39為化合物I之檸檬酸鹽使用偏振光之顯微照片;圖40為化合物I之富馬酸鹽的TGA圖譜;圖41為化合物I之L-蘋果酸鹽的XRPD圖譜;圖42為化合物I之L-蘋果酸鹽的DSC圖譜;圖43為化合物I之L-蘋果酸鹽的1H NMR光譜;圖44為化合物I之L-蘋果酸鹽使用偏振光之顯微照片;以及圖45為化合物I之L-蘋果酸鹽的TGA圖譜。
本發明係關於四環喹諾酮化合物之結晶形式,其可穩定G-四聯體(G4s)及/或抑制聚合酶I(Pol I),亦關於四環喹諾酮化合物之鹽及/或溶劑合物的結晶形式。這些晶體物質可以被配製成醫藥組合物以及用於治療具有細胞增殖特徵之疾病。
定義:
應理解本文所使用的術語僅具有針對描述具體實施例之目的,而意不在於限制。
除非另有定義,所有本文中所使用的技術及科學術語具有如同本發明所屬技術領域中之技藝人士一般所瞭解的意義。雖然任何方法及類似或等同於本文描述的材料可以實施或測試本發明,於本文中仍描述代表性的方法及材料。
根據長久存在的專利法慣例,術語「一」、「一個」以及「該」在本申請中(包括在請求項中)是指「一或多個」。因此,例如,「一種載體」之指稱包括或一多種載體、二或更多載體或類似之混合。
除非另有說明,在說明書及申請專利範圍中用以表示成分、反應條件的數量等的所有數字,在所有的情況下應理理解為加上「約」。因此,除非有相反的指示,說明書及申請專利範圍中所述的數值參數為近似值,其可依賴於藉由本發明所尋求獲得之所欲性質而變化。一般而言,本文中所使用的術語「約」,當指涉一測量值,例如,重量、時間以及劑量等,是意欲涵蓋:相對於所指定的量,在一實例中,係±15%或±10%的變異,在另一實例中,為±5%的變異,在另一個實例中,係±1%的變異,以及在又一實例中,為±0.1%的變異,只要上述之變異對實施所揭露的方法而言是適當的。
術語「本發明之化合物」或「本化合物」係指2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜1,11b二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺化物(化合物I)或其異構物、鹽、酯、N-氧化物或溶劑合物之結晶形式。可替換地,上述術語可指化合物I的鹽或溶劑合物或該二形式。本申請中所描述之化合物I之結晶形式包括化合物I的任何單一異構物以及化合物I的任何數量的異構物之混合物之結晶形式。
術語「共同投予」係指(a)化合物I之結晶形式,或化合物I在醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物及/或前藥的結晶形式;及(b)一或多種額外的治療劑及/或放射療法,以組合方式投予,亦即,用相互配合的方式一起投予。
術語「異構物」係指具有相同化學式之化合物,但可以具有不同的立體化學式、結構式或特別的原子排列。異構物的實例包括立體異構物、非對映立體異構物、對映體、構象異構物、旋轉異構物、幾何異構物以及阻轉異構物。
「N-氧化物」,亦稱為氧化胺或胺-N-氧化物,意指經由本發明之化合物的胺基氧化,而從本發明化合物所衍生之化合物。N-氧化物通常包含官能團R3N+-O-(有時記為R3N=O或R3N→O)。
同質多晶形性可具有以下特徵:化合物結晶成不同的結晶形式,而同時保持相同化學式之能力。一特定藥物物質的結晶多晶型物在化學上相同
於以同樣方式互相鍵結相同原子之該藥物物質的任何其它結晶多晶型物,因其具有不同的結晶形式,而可影響一或多種物理性質,諸如穩定性、溶解度、熔點、容積密度、流動性以及生物利用率等。
術語「組合物」表示一或多種物質的物理型態,諸如固體、液體、氣體或其混合物。組合物的一個實例為醫藥組合物,亦即,關於醫療、為醫療製備或用於醫療之組合物。
術語「羧酸」係指一種具有以下特徵的有機酸:一或多個羧基,諸如乙酸及草酸。「磺酸」係指具有R-(S(O)2-OH)n通式的有機酸類,其中R為有機烴基部分,n為大於零的整數,諸如1、2及3。術語「多羥基酸」係指含有二或多個羥基的羧酸。多羥基酸的實例包括但不限於乳糖酸、葡糖酸及半乳糖。
本文中所使用的「醫藥上可接受的」意指沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應以及其它類似效果,而適合用於接觸人類及動物組織,具有相當的合理利益/風險比,且在合理醫學判斷範圍內的預定用途是有效的。
「鹽」包括活性劑的衍生物,其中該活性劑是通過製作其酸或鹼式加成鹽以改質。較佳地,該鹽為醫藥上可接受的鹽。此種鹽包括但不限於醫藥上可接受的酸式加成鹽、醫藥上可接受的鹼式加成鹽、醫藥上可接受的金屬鹽以及銨及烷基化銨鹽。酸式加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。合適的無機酸代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸以及其它類似物。合適的有機酸代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦酸、丙酮酸,水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬
脂酸、棕櫚酸,乙二胺四乙酸(EDTA)、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘,甘油磷酸、鹽酮戊二酸鹽以及其它類似物。鹼式加成鹽包括但不限於乙二胺、N-甲基-葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)-氨基甲烷、四甲基氫氧化、三乙胺、二芐胺、二苯羥甲胺、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、芐胺、四甲基銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性氨基酸例如離胺酸及精胺酸二環己基胺以及類似物。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂的鹽及其它類似物。銨及烷基化銨鹽的實例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨的鹽以及類似物。有機鹼的實例包括離胺酸、精胺酸、胍、二乙醇胺、膽鹼以及類似物。醫藥上可接受的鹽及其製劑的製備之標準方法是本領域熟知的,並且於各種參考文獻中公開,包括,例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA。
本文中所使用的「溶劑合物」係指溶劑化(助溶分子與本發明的活性劑的分子或離子的組合)的複合物,或包含由一溶劑中的離子或分子(本發明的活性劑)與一或多種助溶分子組成的複合物。在本發明中,較佳的溶劑合物為水合物。水合物的實例包括但不限於半水合物、一水合物、二水合物、三水合物及六水合物等。本領域中具有通常技藝者應當理解,本化合物的醫藥上可接受的鹽亦可以溶劑合物的型態存在。該溶劑合物典型地係通過水合作用形成,其或為本化合物製備的一部分,或為經由無水的本發明之化合物的自然
水分吸收。溶劑合物,包括水合物,可以化學計量比組成,例如,每一溶劑合物或每一水合物分子具有二、三、四個鹽分子。另一種可能性,例如,二個鹽分子的化學計量涉及到三、五、七溶劑或水合物分子。用於結晶的溶劑,諸如醇,特別是甲醇和乙醇;醛;酮類,特別是丙酮;酯,例如乙酸乙酯;可被嵌入晶格。較佳的是醫藥上可接受的溶劑合物。
本文中所使用的術語「實質上相似」意指分析光譜,諸如XRPD圖譜、拉曼光譜等,在峰值位置及其強度兩者上有很大程度類似於參考光譜。
術語「賦形劑」、「載體」以及「媒介物」在本申請中互換使用,且其表示與本發明化合物一起投予的物質。
「治療有效量」意指結晶形式的量,當投予至患者以治療疾病或其他不良的身體病症時,其係足以對於該疾病或病症產生有益作用。治療有效量將根據結晶形式、疾病或病症及其嚴重性以及受治療患者之年齡、體重等而變化。特定結晶形式之治療有效量之決定,係在本領域無須常規實驗之通常技藝範圍內。
本文中所使用的術語「具有細胞增殖特徵的疾病」或「具有細胞增殖特徵的病症」包括但不限於癌症、良性及惡性腫瘤。癌症及腫瘤的實例包括但不限於增生於大腸、乳腺、肺、肝、胰、淋巴結、結腸、***,腦、頭頸部、皮膚、腎、血液及心臟(如白血病、淋巴瘤和惡性腫瘤)之癌症或腫瘤。
術語「治療」對應一特定的疾病或病症,包括預防所述疾病或病症的及/或減輕、改善、緩解或消除疾病或病症的症狀及/或病理學。一般而言,該術語於本文中使用來指改善、緩解、減輕及除去疾病或病症的症狀。本文所
描述的候選分子或化合物可以治療有效量存在於製劑或藥物中,此量可導致生物效應,諸如特定細胞(例如,癌細胞)之凋亡、減少特定細胞之增殖,或例如可導致疾病或病症之症狀的改善、緩解、減輕或去除。該術語還可以指減少或停止細胞增殖率(例如,減緩或停止腫瘤生長)或減少增殖癌細胞的數目(例如,除去部分或全部腫瘤)。這些術語亦適用於受微生物感染的系統(即細胞,組織或個體)中微生物效價之減低、微生物繁殖速度之減低、症狀的數目或與微生物感染相關症狀之影響之減低及/或系統中可檢測量微生物之除去。微生物的實例包括但不限於病毒、細菌及真菌。
如本文所述,術語「抑制」、「減少」或「減低」細胞增殖意指,當使用本領域中通常技藝者所習知的方法測量,減緩、降低或,例如,停止細胞增殖的量,例如,10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%,相對於未接受本申請之方法及組合物的增殖細胞。
如本文述,「細胞凋亡」係指細胞內在的自我毀滅或自殺程序。應對一觸發性刺激,細胞經歷級聯事件,包括細胞皺縮、細胞膜起泡以及染色質凝聚及碎裂。這一過程的最後階段係細胞形成多個具有完整膜結構的粒子(凋亡小體),其隨後為巨噬細胞所吞噬。
晶體材料:
在一具體實施例中,本發明提供化合物I(游離鹼)之結晶形式。在另一具體實施例中,本發明提供化合物I之鹽及/或溶劑合物的結晶形式。在一具體實施例中,所述鹽是鹽酸加成鹽。在一具體實施例中,所述鹽是硫酸加成鹽。在一具體實施例中,所述鹽是磺酸加成鹽。在一具體實施例中,所述鹽是羧酸加成鹽。在具體實施例中,所述鹽是聚羥基酸加成鹽。
結晶鹽的實例包括但不限於鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、L-(+)-酒石酸鹽、D-葡糖醛酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽和1-羥基-2-萘甲酸鹽。在一具體實施例中,所述化合物I與酸在結晶鹽中的比率為約1:0.5至約1:3。
結晶溶劑合物的實例包括但不限於化合物I的NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)溶劑合物。
在一具體實施例中,結晶型態通過X光粉末繞射圖譜(XRDP)確定的晶格面間之間隔來特徵化。XRDP光譜典型地係以峰值強度對峰值位置(即衍射角2θ之角度)作圖之圖形呈現。強度通常以下列縮寫顯示於括號中:非常強=vst、強=st;中等=m;弱=w;及非常弱=vw。一個特定的XRDP特徵峰值可以根據峰值的位置及其相對強度來選擇,以便於區分此種晶體結構與其它晶體結構。峰值相對於最強峰值強度百分比可以表示為I/Io。
熟習此技藝者認知同一化合物之給定結晶形式的XRDP峰值位置及/或強度之量測結果將在誤差範圍內變化。角度2θ的值允許適當的誤差範圍。典型地,誤差範圍係以「±」表示。例如,約「8.716±0.3」的2θ角度,表示從約8.716+0.3(即,約9.016)到約8.716-0.3(即,約8.416)的範圍。取決於樣品製備技術、應用於儀器校準技術、人為操作變異等,熟習此技藝者認知適當的XRDP誤差範圍可為約±0.7;±0.6;±0.5;±0.4;±0.3;±0.2;±0.1;±0.05;或更低。
其它用於XRDP分析的方法及設備之細節在「實例」章節中描述。
在一具體實施例中,結晶形式通過示差掃描熱分析(DSC)來特徵化。DSC圖譜典型地係以瓦特/克(「W/g」)為單位的標準化熱流對以攝氏溫度為單位的測量樣本溫度作圖之圖形表現。DSC圖譜通常用來評估外插起始及終(outset)溫度、峰值溫度及熔化熱。DSC圖譜的峰特徵值通常用作區分此種晶體結構與其它晶體結構之特徵峰值。
熟習此技藝者認知同一化合物之給定結晶形式之DSC圖譜之量測結果將在誤差範圍內變化。單一峰特徵值的值(以攝氏度表示)允許適當的誤差範圍。典型地,誤差範圍係以「±」表示。例如,單一峰特徵值約「53.09±2.0」表示從約53.09+2(即,約55.09)到約53.09-2(即,約51.09)的範圍。取決於樣品製備技術,應用於儀器校準技術、人為操作變異等,熟習此技藝者認知適當的單一峰特徵值的誤差範圍可為約±2.5;±2.0;±1.5;±1.0;±0.5;或更小。
其它用於DSC圖譜分析的方法及設備之細節在「實例」章節中描述。
在一具體實施例中,結晶形式通過由拉曼光譜來特徵化。拉曼光譜典型地係以峰值的拉曼強度對峰值的拉曼位移作圖之圖形來表示。拉曼光譜中的「峰」亦稱為「吸收帶」。強度通常以下列縮寫顯示於括號中:強=st;中等=m;弱=w。一個給定的拉曼光譜的特徵峰值可以根據峰值的位置及其相對強度來選擇,以便於區分此種晶體結構與其它晶體結構。
熟習此技藝者認知同一化合物之給定結晶形式之拉曼峰值位移及/或強度的量測結果將在誤差範圍內變化。峰值位移的值,用逆波數(cm-1)表示,允許適當的誤差範圍。典型地,誤差範圍係以「±」表示。例如,約「1310±10」拉曼位移的表示從約1310+10(即,約1320)到約1310-10(即,約1300)的
範圍。取決於樣品製備技術,應用於儀器校準技術、人為操作變異等,熟習此技藝者認知適當的單一峰特徵值的誤差範圍可為±12;±10;±8;±5;±3;±1;或更小。
其它用於拉曼光譜分析的方法和設備之細節在「實例」章節中描述。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之結晶形式。在部分具體實施例中,化合物I(游離鹼)之結晶形式呈現不同的多晶型物。化合物I(游離鹼)之結晶形式的實例包括但不限於多晶型物A、C、E及G,如其後章節中所定義。
在部分具體實施例中,多晶型物的一種型態比其他型態更穩定。在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之結晶形式的多晶型物A顯示出高穩定性。在部分具體實施例中,化合物I(游離鹼)的不同多晶型物在某些條件下轉變為另一種多晶型形態。在部分具體實施例中,在合適的條件下,多晶型物C、E及/或G轉變為多晶型物A。在一具體實施例中,多晶型物C、E及G每一者在室溫或上升溫度的溶液中,獨立地轉變為多晶型物A。多晶型物A是熱力學最穩定的型態;然而,其它形式在某些條件下可被形成或對動力學有利。
在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式可包括化合物I之多晶型物的一或多種型態的混合物。在部分具體實施例中,化合物I之結晶形式可包含實質上精純形式的單一多晶型類型。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式可包含超過約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%或約99.0%之化合物I的單一多晶型物。在另一具體實施例中,化合物I之結晶形式可包括超過約99%、98%、97%、96%、95%、94%、
93%、92%、91%或90%之化合物I的單一多晶型物。在一具體實施例中,化合物I之結晶形式可包括超過約90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%或40%之化合物I的單一多晶型物。
在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式可包含至少約99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%或約85%之化合物I(游離鹼)的多晶型物A。
在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式可為化合物I(游離鹼)的多晶型物A,其包括約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%之多晶型物C、E或G或其混合物。
在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式可為化合物I(游離鹼)的多晶型物C,其包括約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%之多晶型物A。
在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式可為化合物I(游離鹼)的多晶型物E,其包括約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%之多晶型物A。
在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式可為化合物I(游離鹼)的多晶型物G,其包括約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%之多晶型物A。
在一具體實施例中,本發明提供的化合物I之結晶形式是高純度的。在本發明的一具體實施例中,化合物I之結晶形式的純度可為至少99.9%、約99.8%、約99.7%、約99.6%、約99.5%、約99.4%、約99.3%、約99.2%、約99.1%、約99.0%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%或約90%之化合物I純度。
其它用於表徵本發明結晶形式之方法在「實例」章節中描述。
多晶型物A
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A表現出的XRDP包含峰值於2θ約7.730、22.050及24.550度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之結晶多晶型物A的XRDP進一步包含峰值於2θ約9.410及27.700度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式進一步包含峰值於2θ約17.950及25.400度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式進一步包含至少一峰值於2θ約11.230、11.630、16.900、18.580、23.300及26.700度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一
具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式表現出之XRDP包含如下表1中所示的峰值:
在一特定具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖1。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式表現出的DSC圖譜包含一尖銳的吸熱峰於約215.41℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式進一步表現出的DSC圖譜包含下列一或多個峰值:於約216.92±2.0℃的放熱峰、於約230.56±2.0℃的吸熱峰、於約232.84±2.0℃的放熱峰以及於約241.56±2.0℃的吸熱峰。在一特定具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖2。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖5。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物A的結晶形式在巨觀尺度(macroscopic scale)上可具有細針狀形成鬆散結合塊狀物的晶相,其實質上相似於圖6A及6B。
多晶型物C
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物C表現出的XRDP包含峰值於2θ約5.720度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之結晶多晶型物C的結晶形式表現出的XRDP包含如下表2中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物C的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖7。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物C的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約246.47℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物C的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖8。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物C的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖9。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物C的結晶形式在巨觀尺度上可由針狀附聚物組成,其實質上相似於圖10A及10B。
多晶型物E
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E表現出的XRDP包含峰值於2θ約5.680度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之結晶多晶型物E的XRDP進一步包含至少一峰值於2θ12.200、12.600、25.360及27.560度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一具體
實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E的結晶形式表現出的XRDP包含如下表3中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖11。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約231.99℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖12。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖13。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物E的結晶形式實質上相似於圖14A及14B。
多晶型物G
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G表現出的XRDP包含峰值於2θ約5.000及6.060度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G的結晶形式表現出的XRDP包含如下表4中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖16。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約222.11℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖17。
在一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖18。在另一具體實施例中,化合物I(游離鹼)之多晶型物G的結晶形式實質上相似於圖19A及19B。
化合物I之鹽酸鹽
在一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式表現出的XRDP包含峰值於2θ約4.660及24.540度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式的XRDP進一步包含一、二、三或四個峰值,於選自下列的2θ:19.260、20.160、24.920及26.360度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式進一步包含一、二或三個峰值,於選自下列的2θ:13.980、14.540、25.380及28.940度,誤差範圍
約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式表現出之XRDP包含如下表6中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖21。
在一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約266.27℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式顯示
出的DSC圖譜實質上相似於圖22。在一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式不具有明顯的熔點。
在一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖23。在另一具體實施例中,化合物I之鹽酸鹽的結晶形式在巨觀尺度上由小針狀形成之黏聚物組成,其實質上相似於圖24。在一具體實施例中,鹽酸及化合物I在化合物I之鹽酸鹽中的比例為約1:1。
化合物I之馬來酸鹽
在一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式表現出的XRDP包含峰值於2θ約7.400、18.440及26.500度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶馬來酸鹽的XRDP進一步包含一、二、三或四個峰值,於選自下列的2θ:22.320、23.920、24.300及25.240度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶馬來酸鹽進一步包含一、二、三、或四個峰值,於選自下列的2θ:約5.040、15.080、15.880、20.860及28.540度中選出,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式表現出之XRDP包含如下表7中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖26。
在一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約217.32℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;
約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖27。
在一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖28。在另一具體實施例中,化合物I之馬來酸鹽的結晶形式在巨觀尺度上由小針狀形成之黏聚物組成,其實質上相似於圖29。在一具體實施例中,馬來酸及化合物I在化合物I之馬來酸鹽中的比例為約1:1。
化合物I之富馬酸鹽
在一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式表現出的XRDP包含峰值於2θ約6.360及24.800度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶富馬酸鹽的XRDP進一步包含至少一、二或三個峰值由約19.660、20.420及26.860度中選出,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶富馬酸鹽的XRDP進一步包含一、二、三或四個峰值於2θ約12.680、17.020、25.180及28.280度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式表現出之XRDP包含如下表8中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖31。
在一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約222.40℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖32。
在一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖33。在另一具體實施例中,化合物I之富馬酸鹽的結晶形式在巨觀尺度上由小針狀形成之黏聚物組成,其實質上相似於圖34。在一具體實施例中,富馬酸及化合物I在化合物I之富馬酸鹽中的比例為約1:1。
化合物I之檸檬酸鹽
在一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式表現出的XRDP包含峰值於2θ約4.900、25.380及27.500度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶檸檬酸鹽的XRDP進一步包含至少一、二、三或四個峰值於2θ約15.360、18.100、19.300及26.140度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶檸檬酸鹽進一步包含至少一、二、三或四個峰值於2θ約17.400、18.680、24.040及26.740度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在又一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式表現出之XRDP包含如下表9中所示的峰值:
在一特定的具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖36。
在一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約196.86℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖37。
在一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖38。在另一具體實施例中,化合物I之檸檬酸鹽的結晶形式在巨觀尺度上由小針狀形成之黏聚物組成,其實質上相似於圖39。在一具體實施例中,檸檬酸及化合物I在化合物I之檸檬酸鹽中的比例為約1:1。
化合物I之L-蘋果酸鹽
在一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式表現出的XRDP包含峰值於2θ約6.580、6.780及25.560度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶L-蘋
果酸鹽的XRDP進一步包含一、二、三、或四個峰值,於選自下列的2θ:約19.560、23.660、26.060及26.960度,誤差範圍約±0.7;約±0.6;約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。在另一具體實施例中,化合物I之結晶L-蘋果酸鹽進一步包含一、二、三、四或五個峰值,於選自下列的2θ:約8.800、11.800、18.600、24.460及25.080度,誤差範圍約±0.5;約±0.4;約±0.3;約±0.2;約±0.1;約±0.05;或更小。
在一特定的具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式顯示出的XRDP實質上相似於圖41。
在一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式表現出的DSC圖譜包含峰特徵值於約209.67℃,誤差範圍約±2.5;約±2.0;約±1.5;約±1.0;約±0.5;或更小。在一特定的具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式顯示出的DSC圖譜實質上相似於圖42。
在一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式表現出之1H NMR光譜實質上相似於圖43。在另一具體實施例中,化合物I之L-蘋果酸鹽的結晶形式在巨觀尺度上由小針狀形成之黏聚物組成,其實質上相似於圖44。在一具體實施例中,L-蘋果酸及化合物I在化合物I之L-蘋果酸鹽中的比例為約1:1。
醫藥製劑
在另一具體實施例中,本發明提供一種醫藥組合物,包含治療有效量的如本文所述化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的結晶形式,作為活性成分,與醫藥上可接受之賦形劑或載體組合。所述賦形劑為各種用途而添加到製劑中。
本發明的製劑可加入稀釋劑。稀釋劑可增加固態醫藥組合物的體積,並且可使患者及護理者更易於處理含有組合物的藥物劑型。用於固態組合
物的稀釋劑包括,例如,微晶纖維素(如AVICEL)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氫鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如,EUDRAGIT®))、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇及滑石。
經壓製成劑型之固態醫藥組合物,諸如錠劑,可包含賦形劑,其功能包括壓縮後幫助活性成分與其它賦形劑的結合。固態醫藥組合物使用的結合劑(binder)包括***膠、藻酸、卡波姆(例如,聚羧乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、黃蓍膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如,KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(例如,METHOCEL)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如,KOLLIDON、PLASDONE)、預膠凝澱粉、藻酸鈉及澱粉。
可以藉由加入崩解劑至組合物中來增加經壓製的固態醫藥組合物在患者胃中的溶解速度。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如,AC-DI-SOL及PRIMELLOSE)、膠體二氧化矽、交聯羧甲基鈉、交聚維酮(例如,KOLLIDON及POLYPLASDONE)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠凝澱粉、藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉(例如,EXPLOTAB)、馬鈴薯澱粉及澱粉。
可以加入助流劑以改善非壓製之固態組合物的流動性,並改善給藥的精確性。具有助流劑功能之賦形劑包括膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石及磷酸三鈣。
當諸如錠劑的劑型是通過壓製之粉狀組合物製成,組合物會受到沖頭及沖模的壓力。一些賦形劑及活性成分具有黏附在沖頭及沖模表面的傾向,這可能會導致成品凹陷及其它表面不規則狀。可於組合物中添加潤滑劑以減少黏附並使成品較易自沖模上脫離。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。
調味劑及香味增強劑則使所述劑型更好讓患者入口。本發明之組合物可包含普遍用於醫藥製品的調味劑及香味增強劑,包括麥芽酚、香草醛、乙基香蘭素、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚及酒石酸。
固態及液態組合物亦可使用任何醫藥上可接受的著色劑染色,以改善它們的外觀及/或便於患者識別產品及單位劑量。
可利用本發明之結晶形式以及任何其它固體賦形劑來製備液態醫藥組合物,其中各成份係溶解或懸浮於液態載體,諸如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液態醫藥組合物可包含乳化劑,以使不溶於液態載體之活性成分或其它賦形劑在整個組合物中均勻地分散。可用於本發明液態組合物之乳化劑包括,例如,明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、***膠、黃蓍膠、角叉菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇及鯨蠟醇。
液態醫藥組合物亦可含有黏度增強劑以改善產品的口感及/或在胃腸道內形成膜。黏度增強劑包括***膠、海藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、
碳酸丙烯酯、丙烯乙二醇藻酸酯、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉、澱粉黃蓍膠及黃原膠。
為改善味道可加入甜味劑,諸如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇及轉化糖。
為提高儲存穩定性可加入安全攝取量的防腐劑及螯合劑,諸如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚及乙二胺四酸。
液態組合物亦可含有緩衝劑,諸如乙醇酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。製藥科學家可根據經驗以及標準程序及此領域參考作業之考量,而輕易決定賦形劑的選擇及使用量。
本發明之固態組合物包括粉末、顆粒、聚集物及經壓製的組合物。劑型包括適於口、頰、腸、腸胃外(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、吸入及眼部投予的劑型。雖然在任何給定的情況下最合適的給藥方式將取決於治療病症的本質及嚴重程度,本發明的最佳途徑是口服。所述劑型可便利地以單一劑型的形式呈現,並藉由醫藥領域中任何習知的方法來製備。
劑型包括固態劑型,如錠劑、粉劑、膠囊、栓劑、袋劑、喉錠及含片,以及液態糖漿劑、懸浮液、氣霧劑及酏劑。
本發明之劑型可為在硬或軟外殼中含有組合物的膠囊,所述組合物較佳為粉狀或顆粒狀固態的本發明組合物。外殼可由明膠製成,並可選地含有塑形劑(諸如甘油及山梨醇)及遮光劑或著色劑。
用於壓錠或膠囊填充之組合物可以藉由濕式造粒法來製備。在濕式造粒法中,部分或全部活性成分及賦形劑以粉末形式混合,然後進一步混合在液體(通常為水)中,其導致粉末結塊成顆粒。將顆粒濾篩及/或研磨、乾燥,
然後濾篩及/或研磨至所需粒徑。所述顆粒可以被壓錠,或其它賦形劑可以在壓錠之前加入,如助流劑及/或潤滑劑。
壓錠組合物可常規地藉由乾混合來製備。例如,活性物質及賦形劑的混合組合物可經壓製成塊狀或薄片狀,然後搗碎成壓製顆粒。壓製顆粒可隨後被壓縮成錠劑。
作為乾式造粒法外的另一方式,經混合的組合物可利用直接壓縮技術被直接壓製成壓製劑型。直接壓縮產生不含顆粒之更均勻的錠劑。特別適用於直接壓縮壓錠的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧乾燥乳糖、磷酸二鈣二水合物及膠體二氧化矽。本領域中對直接壓縮壓錠的特定製劑挑戰具經驗及技術者,已知道在直接壓縮壓錠中適當地使用這些及其它賦形劑。
本發明之膠囊填充物可含有任何前述混合及造粒(參照於壓錠所描述);然而,它們未經最終壓錠之步驟。
活性成分及賦形劑可以根據本領域已知的方法配製成組合物及劑型。
在一具體實施例中,可提供藥物劑型為一試劑套組,其以各別成分包含化合物I之結晶形式,以及其醫藥上可接受的賦形劑及載體。在部分具體實施例中,劑型試劑套組允許醫師及患者在使用之前,藉由溶解、懸浮或混合化合物I之結晶形式與其醫藥上可接受的賦形劑及載體來調配口服或注射溶液。在一具體實施例中,提供化合物I之結晶形式的藥物劑型試劑套組,與化合物I之預先配製液體製劑相比,具有增進的化合物I穩定性。
本發明的製劑不必然僅含有一種化合物I之結晶形式。本發明之結晶形式作為單一成分或與化合物I的其它結晶形式混合而使用於醫藥製劑或組
合物中。在一具體實施例中,本發明之醫藥製劑或組合物在製劑或組合物中含有以重量計25-100%或50-100%之如本發明所述化合物I的至少一種結晶形式。
治療用途
本發明亦提供細胞增殖相關疾病之療法。在一方面,本發明提供一種用於選擇性活化p53蛋白之方法,其包含以所述化合物接觸受到細胞增殖相關疾病影響的細胞。在一具體實施例中,該方法包含以如本發明所述化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物之結晶形式接觸癌症及/或腫瘤細胞。在另一具體實施例中,以如本發明所述化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物的結晶形式接觸癌症及/或腫瘤細胞之方法,可誘導細胞凋亡或減輕或預防疾病發展。
此外,揭示用於治療癌症、癌細胞、腫瘤或腫瘤細胞的方法。可以本發明之方法治療的癌症之非限制性實例包括於下列的癌症或癌細胞:大腸、乳腺、肺、肝、胰腺、淋巴結、結腸、***、腦、頭頸部、皮膚、卵巢、子宮頸、甲狀腺、膀胱、腎以及血液及心臟(例如,白血病、淋巴瘤和惡性腫瘤)。可以本發明之方法治療的腫瘤之非限制性實例包括於下列腫瘤及腫瘤細胞:大腸、乳腺、肺、肝、胰腺、淋巴結、結腸、***、腦、頭頸部、皮膚、腎以及血液和心臟(例如,白血病、淋巴瘤和惡性腫瘤)。
本發明亦提供在個體中治療、預防、緩解及/或減輕具有細胞增殖特徵的疾病或病症進展之方法。更具體地,本發明之方法涉及在個體中投予有效量的如本文所述之喹諾酮化合物的結晶形式,以治療具有細胞增殖特徵的疾病或病症。投予所述結晶形式可以有效在癌症及/或腫瘤細胞中選擇性激活p53
蛋白的量,可導致細胞死亡或凋亡。術語「個體」及「患者」在本文中可互換地使用。
如本文所述,可使用任何熟習此技藝者所習知之各種方法來實現或執行藥物投予。結晶形式可以含有一般無毒的、生理學上可接受之載體或媒介物的劑型製劑,而以下列方式投予:例如,皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、皮內、肌肉內、局部、腸內(例如,經口)、直腸、鼻、口腔、舌下、***、通過吸入噴霧、藉由藥泵或經由植入貯存器。
此外,本文揭示之結晶形式可投予至需要治療的局部區域。其可通過以下方式實現:例如但不限於在手術期間之局部輸注、局部施用、經皮貼片、藉由注射、藉由導管、藉由栓劑、或藉由植入物(植入物可選地為多孔、非多孔或凝膠狀材料),其包括膜,諸如矽橡膠膜或纖維。
結晶形式被投予之形式(例如,糖漿、酏劑、膠囊、錠劑、泡沫劑、乳劑、凝膠等)將部分取決於其投予途徑。例如,針對黏膜(例如,口腔黏膜、直腸、腸黏膜、支氣管黏膜)投予,可使用鼻滴劑、氣霧劑、吸入劑、噴霧器、眼滴劑或栓劑。結晶形式也可用於塗覆生物可植入材料,以增進神經軸突生長、神經存活或細胞與植入物表面的交互作用。本發明所揭示之結晶形式可與其它可控制一或多種具有細胞增殖特徵的疾病或病症之症狀或成因的生物活性劑一起投予,所述生物活性劑諸如抗癌劑、止痛劑、消炎劑、麻醉劑及其它藥劑。
在一具體實施例中,如本發明所述化合物I之結晶形式或化合物I之醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物之結晶形式,可與一或多種治療活性劑組合投予。在一具體實施例中,所述一或多種治療活性劑為抗癌劑。在部分具
體實施例中,所述一或多種治療活性抗癌劑包括但不限於紫杉醇、長春鹼、長春新鹼、依托泊苷、阿黴素、赫賽汀、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、他莫昔芬、氟維司群、阿那曲唑、復乳納(Letrozole)、依西美坦、法倔唑、環磷酰胺、泰索帝、美法崙、苯丁酸氮芥、氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸、芥、環磷酰胺、異環磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、鏈脲黴素、白消安、噻替派、順鉑、卡鉑、放線菌素D(Actinomycin D)、多柔比星(Adriamycin)、柔紅黴素、伊達比星、米托蒽醌、普卡黴素、絲裂黴素、C博萊黴素、其組合及其類似物。在另一具體實施例中,所述一或多種治療活性抗癌劑包括但不限於PARP(聚(DP-核糖)聚合酶)抑制劑。合適的PARP抑制劑包括但不限於4-(3-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-羰基)-4-氟芐基)酞嗪-1(2H)-酮(olaparib,AZD2281,Ku-0059436)、2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯並咪唑-4-甲酰胺(Veliparib,ABT-888)、(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶並[4,3,2-脫〕酞嗪基-3H-(7H)-酮(talazoparib,BMN 673)、4-碘-3-硝基苯甲酰胺(iniparib,BSI-201)、8-氟-5-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3,4-二氫-2H-氮雜並[5,4,3-cd〕吲哚-1(6H)-酮磷酸(Rucaparib,AG-014699,PF-01367338)、2-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氫-咪唑並〔4,5,1-JK〕〔1,4〕苯並二氮雜7(4H)-酮(AG14361),3-氨基苯甲酰胺(INO-1001)、2-(2-氟-4-((S)-吡咯烷-2-基)苯基)-3H-苯並[d]咪唑-4-甲酰胺(A-966492)、N-(5,6-二氫-6-氧代-2-菲啶)-2-乙酰胺鹽酸鹽(PJ34,PJ34 HCl)、MK-4827、3,4-二氫-4-氧代-3,4-二氫-4-氧代-N-[(1S)-1-苯乙基]-2-喹唑啉丙(ME0328)、5-(2-氧代-2-苯乙基)-1(2H)-異喹啉(UPF-1069)、4-[[4-氟-3-[(4-甲氧基-1-哌啶基)羰基]苯基]甲基]-1(2H)-酞嗪酮(AZD 2461)及其類似物。在
另一具體實施例中,所述一或多種治療活性劑為免疫治療劑。在部分具體實施例中,所述一或多種免疫治療劑包括但不限於單株抗體、免疫效應細胞、過繼性細胞轉移、免疫毒素、疫苗、細胞激素及其類似物。
在另一具體實施例中,如本文所述的化合物I之結晶形式或化合物I在醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物之結晶形式可與放射療法組合投予。
此外,投予可包含在一段合適的期間對該個體投予複數劑量。此種藥物投予方案在閱讀本文後可根據常規方法來決定。
本發明的結晶形式一般以約0.01mg/kg/劑至約100mg/kg/劑的劑量投予。可替代地,劑量可為從約0.1mg/kg/劑至約10mg/kg/劑;或約1mg/kg/劑至10mg/kg/劑。可以採用時間控釋製劑或在方便的前提下藥劑可以分為多劑投予。當使用其他方法(例如,靜脈內投予),結晶形式以從約0.05至10mg/kg/小時或是從約0.1至約1mg/kg/小時的速率投予至受影響的組織。當結晶形式如本文所討論之以靜脈內投予,可輕易地維持此種速率。一般而言,局部投予製劑以約0.5mg/kg/劑至約10mg/kg/劑之範圍的劑量投予。或者,局部製劑以約1mg/kg/劑至約7.5mg/kg/劑的劑量投予,或甚至約1mg/kg/劑至約5mg/kg/劑的劑量投予。
從約0.1至約100mg/kg的範圍是適當的單一劑量。適當的連續投予範圍是在約0.05至約10mg/kg。
藥物劑量亦可給定為毫克/每平方公尺的體表面積,而非體重,由於此種方法與特定代謝及***功能有良好的相關性。此外,體表面積可作為成人及兒童以及不同的動物物種間藥物劑量之共同分母(Freireich et al.,(1966)Cancer Chemother Rep.50,219-244)。簡言之,劑量乘以適當km因子,可在任
何給定的物種中將mg/kg劑量表達為等價的mg/sq m劑量。在成年人中,100mg/kg相當於100mg/kg x 37kg/sq m=3700mg/m2。
本發明之劑型可含有約5mg至約500mg的量之如本文所述化合物I或其醫藥上可接受的鹽、酯及/或溶劑合物。亦即,本發明之劑型含有的化合物I的量可為約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、275mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、325mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、375mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、425mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、475mg、480mg、490mg、或500mg。在一具體實施例中,上述之劑量投予至患者,可作為每日劑量以單一劑,或以每日多次分服,諸如每日兩次、三次或四次。
本發明之劑型可以每小時、每天、每週或每月投予。本發明之劑型可以每日兩次或每日一次投予。本發明之劑型可以與食物或不與食物一起投予。
當本發明所揭示之結晶形式可採用擬似物或其片段的型態,應該理解的是其效力,也因此,有效量的劑量是可以改變的。然而,熟習此技藝者可輕易地分析本發明所預期之結晶形式的類型之效力。
在具有細胞增殖特徵的逐步進展之疾病或病症的情況下,係在一貫的基準下投予本發明之結晶形式。在特定情況下,可在疾病症狀發展前即開
始投予本發明之結晶形式,作為延遲或防止疾病的一部分策略。在其它情況下,可在疾病症狀發作後投予本發明之結晶形式,作為減緩或逆轉疾病進展的一部分策略,及/或作為改善細胞功能並減輕症狀的一部分策略。
熟習此技藝者可理解的是,劑量範圍將取決於特定的結晶形式及其效力。應理解劑量範圍為足夠大而可產生期望的效果,其可緩解神經退化性或其它疾病及其相關症狀,及/或達成其細胞存活,但劑量範圍不會大到以致引起無法處理的不良副作用。然而,應當理解,針對任何特定患者的具體劑量將取決於多種因素,包括使用的特定結晶形式之活性;受治療個體的年齡、體重、健康狀況、性別及飲食;時間及給藥途徑;***速率;其它先前投予的藥物;以及正在進行治療的特定疾病之嚴重程度,如熟習此技藝者所充分理解。劑量亦可在任何併發症的情況下由個別醫師進行調整。預期當本文所揭示之結晶形式按照本發明被使用時,沒有不能接受的毒理學作用。
本文所揭示之結晶形式的有效量包括足以產生可測量生物反應的量。為了對特定個體及/或應用投予可有效達到所欲治療反應之活性結晶形式的量,本發明的治療性結晶形式之活性成分的實際劑量可變化。較佳地,投予最小劑量,並於不存在對最小有效量之劑量限制性毒性的情況下升高劑量。治療有效量之決定及調整,以及評估何時、及如何進行上述之調整,是本領域中具有通常知識者所習知的。
進一步有關本發明之方法,較佳的個體為脊椎動物個體。較佳的脊椎動物為溫血的;一較佳的溫血脊椎動物為哺乳動物。本發明所揭示之方法治療的個體較佳為人類,惟可理解的是本發明的原則在指出對所有脊椎動物物種的有效性,其係包括於術語「個體」中。在這方面,脊椎動物應理解為任何
脊椎動物物種,其有意於神經退化性病症之治療者。本文中所使用的術語「個體」包括人類及動物個體。因此,根據本發明,亦提供獸醫治療用途。
如此一來,本發明提供的療法可針對諸如人類之哺乳動物,亦可針對因瀕臨絕種而有重要性之哺乳動物,諸如西伯利亞虎;有經濟重要性的動物,諸如養於農場的人類食用動物;以及對於人類具社會重要性的動物,諸如作為寵物飼養或在動物園或農場之動物。上述動物實例包括但不限於:食肉動物,諸如貓及狗;豬,包括家豬、肉豬及野豬;反芻動物及/或有蹄類動物,諸如家畜、公牛、羊、長頸鹿、鹿、山羊、野牛及駱駝;以及馬。亦提供鳥的療法,其中包括針對那些瀕臨絕種及/或保存在動物園的鳥類之療法,以及禽類,特別是被馴養的禽類,即家禽,諸如火雞、雞、鴨、鵝、珍珠雞等,因為它們對於人類亦具有經濟重要性。因此,亦提供家畜的療法,所述家畜包括但不限於被馴養的豬、反芻動物、有蹄類動物、馬(包括賽馬)、家禽及其類似者。
以下實例可進一步闡明本發明,但不應該以任何方式解釋為限制其範圍。
實例
分析方法-各種分析方法,如後所述,分別適用於本發明之結晶形式及其前驅物,以對其生理化學性質特徵化。
示差掃描熱分析(DSC):
DSC數據於DSC-系統(DSC 822e-Mettler Toledo)或於TA Instruments Q2000取得。一般而言,質量範圍在1至5mg的的樣品放置在乾鋁坩堝中並使用具有一孔洞的鋁上蓋關閉。一般而言,起始溫度為20℃,加熱速率為10℃/分鐘,且最終溫度為300℃,使用20mL/分鐘的氮氣淨化流。
熱重量分析(TGA):
TGA數據於TGA 851e裝置收集。一般而言,質量範圍約10mg的樣品置於貧氣及乾氧化鋁盤或鋁盤中。一般而言,樣品盤使用50mL/分鐘的氮氣淨化流速率,以5℃/分鐘或以10℃/分鐘,於-30℃至約350℃之間掃瞄。
TGA分析亦使用TA儀器探索IR熱重分析儀進行。使用鎳及阿盧梅爾鎳合金(AlumelTM)校準溫度。將樣品放在鋁盤中。將樣品氣密密封、蓋刺穿,然後***到熱重量分析爐中。爐由氮氣加熱。將分析樣品以10℃/分鐘的加熱速率從室溫加熱至350℃。Trios軟體v3.1.2.3591用於產生圖譜。
氫核磁共振(
1
H NMR):
1H NMR光譜是在DMSO-d6或CDCl3中用四甲基矽烷作為內標準在Bruker AVANCE400MHz核磁共振儀取得。
熱載台光學顯微鏡(HSM):
Olympus BX41與Di-Li 5MP相機以及grab&measure軟體,與具有FP 82加熱台之Hostage Mettler Toledo FP90一起使用。樣品製備成刷狀放置於物件固定器。觀察使用無偏振光或者使用兩個偏振光的偏振光,在40、100、200或400 x放大率。照片由軟體拍攝並導出為JPEG,尺寸只是大略的,並未驗證。
X光粉末繞射(XRPD):
XRPD圖譜運用使用矽低背景樣品固定器(直徑24mm、孔0.2mm)之MiniFlex(Rigaku Corporation)取得。收集時間通常為75分鐘。Cu Kα輻射1.5406埃的光源以15kV運行照射樣品。有效2θ範圍為約2至40℃,取樣寬度為0.02℃。樣品於研缽和研棒研磨。固體放置於備有油脂的樣品固定器並以玻璃盤使其扁平。
高效液相層析(HPLC)分析:
本發明之結晶形式(即,鹽及游離鹼)藉由總面積標準化(TAN)分析。
HPLC條件:
HPLC管柱:Phenomenex Luna8,3μm C18,4.6 x 50mm
流率:1.0mL/min
注入體積:5μL
偵測:DAD偵測器,於240nm記錄
移動相:A-H2O+0.05% CF3COOH
B-CAN+0.05% CF3COOH
梯度泵程序:
實例1. 2-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚-1-基)-5-氧代-5H-7-硫雜1,11b二氮雜-苯並[c]芴-6-羧酸(5-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺(化合物I,游離鹼)的溶解度:
化合物I的溶解度藉由在不同溶劑中以升高的溫度加熱,然後冷卻到室溫之懸浮化合物I來確定。取樣母液並以HPLC來測定化合物I之濃度。
實例2. 化合物I(游離鹼)之多晶型物E的製備:
化合物I(游離鹼)溶解於溶劑混合物中以形成溶液,然後將其濃縮成懸浮液。然後將懸浮液濃縮至乾燥。加入反溶劑到懸浮液,將其濃縮至再次乾燥。XRPD分析證實多晶型物E之形成以及顯示多晶型物E為結晶體(圖11)。乾含量經測量為99.97%w/w。1H NMR(圖13)證實該物質的結構為化合物的游離鹼。
實例3. 化合物I(游離鹼)之多晶型物A的製備:
將如實例2所製備的化合物I(游離鹼)之多晶型物E懸浮於溶劑混合物。加熱懸浮液,然後冷卻到室溫。過濾懸浮液,將得到的過濾塊乾燥,以得到多晶型物A。XRPD分析證實多晶型物之形成以及顯示多晶型物A為結晶體(圖1)。乾含量經測量為99.86%w/w。1H NMR(圖5)證實該物質的結構為化合物的游離鹼。
DSC圖譜(圖2)於約215℃表現出尖銳的吸熱峰,隨後於約217℃有放熱峰,於約231℃有吸熱峰,於約233℃有放熱峰,於約242℃有吸熱峰。不受任何理論限制,這些事件與一熔化及之後重新結晶、另一熔化及重新結晶以及最終熔融事件是一致的。TGA圖譜(圖3)顯示從環境溫度到300℃有約0.3%的重量損失。圖4顯示DSC圖譜以及TGA圖譜的疊圖。
實例4. 化合物I(游離鹼)之多晶型物C的製備:
化合物I之多晶型物A於升高的溫度下懸浮於有機溶劑中,過濾、冷卻母液以形成懸浮液,再將其過濾,以獲得白色針狀固體。1H NMR(圖9)證實該物質的結構為化合物I之游離鹼。
XRPD分析顯示多晶型物C為結晶體,如圖7所示。
實例5. 化合物I(游離鹼)之多晶型物G的製備:
化合物I之多晶型物A於升高的溫度下懸浮於另一有機溶劑中。過濾懸浮液,蒸發母液以形成懸浮液,將其過濾,以得到淡黃色固體。1H NMR(圖18)證實該物質的結構為化合物I之游離鹼。
XRPD分析顯示多晶型物G為結晶體,如圖16所示。
實例6. 多晶型物型態的溶解度及穩定性測試:
化合物I(游離鹼)之多晶型物A、C、E及G的溶解度透過將25mg之各個多晶型物懸浮於有機溶劑中來確定,並且將所得混合物在室溫或升高的溫度下攪拌1小時。將樣品過濾並濃縮,通過HPLC來確定。將剩餘的懸浮液蒸發,固體則通過XRPD分析,以確認在懸浮液中的多晶型物型態還是與用於實驗的多晶型物型態相同。
各個多晶型物的溶解度如圖20所示。多晶型物A表現出最低的溶解度,確認其為最穩定。
實例7. 化合物I之鹽酸鹽的製備:
化合物I在升高溫度的溶劑混合物中溶解,隨後加入鹽酸。將懸浮液過夜攪拌,然後過濾及洗滌以獲得化合物I之鹽酸鹽,為白色粉末(產率62%)。所得鹽的特徵如1H NMR(圖23)、XRPD(圖21)及TGA(圖25)所示。TGA顯示出化合物I的鹽酸鹽於140℃表現出達0.9wt%的損失。
實例8. 化合物I之馬來酸鹽的製備:
化合物I在升高溫度的溶劑混合物中溶解,然後將馬來酸加入混合物中。將得到的懸浮液冷卻並攪拌、過濾、洗滌得到化合物I之馬來酸鹽,為白色粉末(產率86%)。所得鹽之特徵如1H NMR(圖28)、XRPD(圖26)及
TGA(圖30)所示。TGA顯示出化合物I之馬來酸鹽於140℃表現出達2.9wt%的損失。不受任何理論限制,此種重量損失可能歸因於溶劑的損失。
實例9. 化合物I之富馬酸鹽的製備:
化合物I在升高溫度的溶劑混合物中溶解,然後將富馬酸加入混合物中。將得到的懸浮液冷卻並攪拌、過濾、洗滌得到化合物I之富馬酸鹽,為白色粉末(產率104%)。所得鹽之特徵如1H NMR(圖33)、XRPD(圖31)及TGA(圖35)所示。TGA顯示出化合物I之富馬酸鹽於140℃表現出達6.6wt%的損失。
實例10. 化合物I之檸檬酸鹽的製備:
化合物I在升高溫度的溶劑混合物中溶解,然後將檸檬酸加入混合物中。將得到的懸浮液冷卻並攪拌、過濾、洗滌得到化合物I之檸檬酸鹽,為白色粉末(產率93%)。所得鹽之特徵如1H NMR(圖38)、XRPD(圖36)及TGA(圖40)所示。TGA顯示出化合物I之檸檬酸酸鹽於140℃表現出達5.2wt%的損失。
實例11. 化合物I之L-蘋果酸鹽的製備:
化合物I在上升溫度的溶劑混合物中溶解,然後將L-蘋果酸加入混合物中。將得到的懸浮液冷卻並攪拌、過濾、洗滌得到化合物I之檸檬酸鹽,為白色粉末(產率59%)。所得鹽之特徵如1H NMR(圖43)、XRPD(圖41)及TGA(圖45)所示。TGA顯示出化合物I之L-蘋果酸鹽於140℃表現出達4.7wt%的損失。
實例12. 化合物I之酸式鹽的溶解度及穩定性測試:
化合物I之鹽酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽及L-蘋果酸鹽的溶解度通過懸浮約50mg的各種鹽於0.25mL的水中(×2,分批加入)來測定。在42℃攪拌該混合物3天,將各溶液通過HPLC進行濃度及純度分析。經過3天的測試,各種鹽的溶解度及純度如下表11所示。
酸式鹽的穩定性亦通過將鹽(固體形式)保存在升高的溫度45℃及80℃下來測試。穩定性試驗的結果示如下表12所示。
本文所列之專利及出版物都以和發明有關領域之一般技藝為準。所有專利和出版物都在此以相同程度援引加入,就如同每一個個別出版物都被具體且個別地指出援引加入。。在引用的參考文獻與本說明書間存在任何衝突的情況下,以本說明書為準。在描述本發明之具體實施例時,特定術語的採用係以清楚為主。然而,本發明無意受限於所選擇的特定術語。在本說明書中任何內容都不應被認為是限制本發明的範圍。提出的所有實例是代表性的而非限制性的。根據上述教示而如熟習此技藝者所理解,上述具體實施例可被修改或改變,而不背離本發明。因此應該理解的是,在申請專利範圍以及其均等範圍之內,本發明可在此具體描述之外被實現。
Claims (23)
- 如請求項1的結晶形式,其中該X光粉末繞射圖譜進一步包含峰值於(a)2θ約9.410±0.3及27.700±0.3度;及/或(b)2θ約17.950±0.3及25.400±0.3度。
- 如請求項1或2的結晶形式,其中該X光粉末繞射圖譜進一步包含一或多個選自於下列的峰值:峰值於2θ約11.230±0.3、11.630±0.3、16.900±0.3、18.580±0.3、23.300±0.3及26.700±0.3度。
- 如請求項1或2的結晶形式,其所顯示之X光粉末繞射圖譜包含選自於由下列所組成之群組的三個或更多峰值:峰值於2θ約7.730±0.3、9.410±0.3、11.230±0.3、11.630±0.3、16.900±0.3、17.950±0.3、18.580±0.3、22.050±0.3、23.300±0.3、24.550±0.3、25.400±0.3、26.700±0.3及27.700±0.3度。
- 如請求項3的結晶形式,其所顯示之示差掃描熱分析(DSC)圖譜於約215.41±2.0℃具有峰特徵值。
- 如請求項1的結晶形式,具有約95%或更高的純度。
- 如請求項1的結晶形式,其所顯示之X光粉末繞射圖譜實質上相似於圖1。
- 如請求項8的結晶形式,其中所顯示之DSC圖譜於約266.27±2.0℃具有峰特徵值;及/或所顯示之X光粉末繞射圖譜實質上相似於圖21。
- 如請求項8的結晶形式,其中該X光粉末繞射圖譜進一步包含:(a)一或多個峰值於2θ約19.260±0.4、20.160±0.4、24.920±0.3及26.360±0.35度;及/或(b)一或多個峰值於2θ約13.980±0.4、14.540±0.3、25.380±0.3及28.940±0.3度。
- 如請求項8的結晶形式,具有約95%或更高的純度。
- 一種醫藥組合物,包含如請求項1-11中任一項的結晶形式及至少一醫藥上可接受的載體。
- 一種如請求項1-11中任一項的結晶形式的用途,其用於:(a)製備穩定G-四聯體(G4s)的藥物;及/或(b)製備調節p53活性的藥物。
- 一種如請求項1-11中任一項的結晶形式的用途,其用於製備治療或改善癌症之藥物。
- 如請求項14的用途,其中該癌症係選自於由下列所組成之群組:血癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、胰腺癌、淋巴結癌、結腸癌、***癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、腎癌及心臟腫瘤。
- 如請求項15的用途,其中所述血癌係選自於由下列所組成之群組:白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及多發性骨髓瘤。
- 如請求項15的用途,其中該癌症為同源性重組(HR)DNA雙股斷裂(DSB)修復缺陷癌症,或非同源性末端接合(NHEJ)DNA雙股斷裂修復缺陷癌症。
- 如請求項15的用途,其中該癌症包含於下列帶有缺陷之癌細胞:乳腺癌易感基因1(BRCA1)、乳腺癌易感基因2(BRCA2)及/或同源性重組途徑的其它成員。
- 如請求項18的用途,其中該癌細胞於BRCA1及/或BRCA2有缺陷。
- 如請求項19的用途,其中該癌細胞係指帶有BRCA1及/或BRCA2突變的基因型為同型合子。
- 如請求項19的用途,其中該癌細胞係指帶有BRCA1及/或BRCA2突變的基因型為異型合子。
- 如請求項14-18中任一項的用途,其中該藥物用於與一或多種額外的治療劑及/或放射療法共同投予。
- 如請求項22的用途,其中所述一或多種額外之治療劑係為抗癌劑或免疫治療劑。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW104141965A TWI765848B (zh) | 2015-12-14 | 2015-12-14 | 喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW104141965A TWI765848B (zh) | 2015-12-14 | 2015-12-14 | 喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201720832A TW201720832A (zh) | 2017-06-16 |
TWI765848B true TWI765848B (zh) | 2022-06-01 |
Family
ID=59687685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104141965A TWI765848B (zh) | 2015-12-14 | 2015-12-14 | 喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TWI765848B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009046383A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Quinolone analogs and methods related thereto |
WO2012123938A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Quinolone analogs for treating autoimmune diseases |
-
2015
- 2015-12-14 TW TW104141965A patent/TWI765848B/zh active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009046383A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Quinolone analogs and methods related thereto |
WO2012123938A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Quinolone analogs for treating autoimmune diseases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 McLuckie, Keith IE, et al. "G-quadruplex DNA as a molecular target for induced synthetic lethality in cancer cells." Journal of the American Chemical Society 135.26 (2013): 9640-9643. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201720832A (zh) | 2017-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9957282B2 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
TWI597282B (zh) | 6,7-不飽合-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物之結晶及其製造方法 | |
AU2021203085B2 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
JP6657294B2 (ja) | ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態 | |
JP2021504437A (ja) | 4−アミノ−n−(1−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)−6−メチルイソキノリン−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドの塩とその結晶形態 | |
TWI815820B (zh) | 2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-芐乙醯胺之固態形式 | |
JP2022179783A (ja) | キノロン類似体及びその塩の結晶形 | |
US20210046082A1 (en) | Crystalline forms of quinoline analogs and salts thereof, compositions, and their methods for use | |
TW202216716A (zh) | Wee1抑制劑之鹽及形式 | |
JP2019518062A (ja) | N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1h−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの薬学的塩およびそれらの結晶形 | |
JP2015535842A (ja) | ニューロトロフィン模倣化合物の結晶形及びその塩 | |
TWI765848B (zh) | 喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式 | |
WO2020072797A1 (en) | Niraparib salts | |
US20190263763A1 (en) | Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts | |
JP2022540466A (ja) | 非晶質ウムブラリシブモノトシレート | |
CN105085421B (zh) | 奥比特嗪‑富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法 | |
RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
TW202409035A (zh) | Akr1c3依賴性kars抑制劑的晶型 | |
JP2022509701A (ja) | コリダルミンの結晶性塩 |