TWI751629B - 6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒𠯤-8-基衍生物、含其等之醫藥組合物及其等作為促細胞凋亡劑之用途 - Google Patents

6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒𠯤-8-基衍生物、含其等之醫藥組合物及其等作為促細胞凋亡劑之用途 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種式(I)化合物：
Figure 109125467-A0101-11-0001-1
其中Het、Het1 、Het2 、A4 、A5 、Z1 、R1 、R2 和R3 如本說明書中所定義。本發明亦揭示藥劑。

Description

6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒𠯤-8-基衍生物、含其等之醫藥組合物及其等作為促細胞凋亡劑之用途
本發明係關於6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基衍生物、含其等之醫藥組合物及其等作為促細胞凋亡劑之用途。本發明之化合物抑制Bcl-xL蛋白之活性，且可在癌症、免疫及自體免疫疾病之治療中受到關注。
細胞凋亡(計劃性細胞死亡)為一種組織穩態、發育及移除受損細胞所必需的進化上保守的路徑。細胞凋亡之失調導致人類疾病，包括惡性腫瘤、神經退化性病症、免疫系統之疾病及自體免疫疾病(Hanahan及Weinberg,Cell. 2011年3月4日;144(5):646-74；Marsden及Strasser,Annu Rev Immunol . 2003;21:71-105；Vaux及Flavell,Curr Opin Immunol . 2000年12月;12(6):719-24)。細胞凋亡逃逸被認為為癌症之標誌，其參與腫瘤之形成以及持續增大以及對抗癌治療之抗性(Hanahan及Weinberg,Cell . 2000年1月7日;100(1):57-70)。
Bcl-2蛋白家族包含細胞存活之關鍵調節因子，其可抑制(例如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1)或促進(例如Bad、Bax)細胞凋亡(Gross等人,Genes Dev. 1999年8月1日;13(15):1899-911；Youle及Strasser,Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008年1月;9(1):47-59)。
面對應力刺激，細胞存活抑或經歷細胞凋亡係取決於促進細胞死亡之Bcl-2家族成員與促進細胞存活之家族成員之間的配對程度。大多數情況下，此等相互作用涉及使促細胞凋亡家族成員之Bcl-2同源3 (BH3)域對接至促細胞存活成員表面上之溝槽中。Bcl-2同源(BH)域之存在限定Bcl-2家族之成員資格，該Bcl-2家族取決於蛋白質內存在之特定BH域而劃分成三個主要群組。諸如Bcl-2、Bcl-xL及Mcl-1之促細胞存活成員含有BH域1至4，而Bax及Bak (細胞凋亡期間之粒線體外膜滲透作用之促細胞凋亡效應子)含有BH域1至3 (Youle及Strasser,Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008年1月;9(1):47-59)。
Bcl-2家族之促細胞存活成員之過度表現為癌症之標誌，且已顯示，此等蛋白質在腫瘤形成、維持以及對抗癌療法之抗性中起重要作用(Czabotar等人,Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014年1月;15(1):49-63)。Bcl-xL (亦被稱為BCL2L1，來源於BCL2樣蛋白1)在癌症中頻繁擴增(Beroukhim等人,Nature 2010年2月18日;463(7283):899-905)，且已顯示，在代表性癌細胞株小組(NCI-60)中，Bcl-xL之表現與對大於120種抗癌治療性分子之敏感度反向相關(Amundson等人,Cancer Res. 2000年11月1日;60(21):6101-10)。
另外，使用轉殖基因之基因剔除小鼠模型及Bcl-2家族成員之轉殖基因過度表現的若干研究強調了此等蛋白質在免疫系統疾病及自體免疫疾病中之重要性(其綜述參見Merino等人,Apoptosis 2009年4月;14(4):570-83. 數位物件識別碼：10.1007/s10495-008-0308-4.PMID: 19172396)。Bcl-xL在T細胞區室內之轉殖基因過度表現引起對由糖皮質激素、g輻射及CD3交聯所誘導之細胞凋亡之抗性，表明轉殖基因Bcl-xL過度表現可減少靜息及活化T細胞中之細胞凋亡(Droin等人,Biochim Biophys Acta 2004年3月1日;1644(2-3):179-88；數位物件識別碼：10.1016/j.bbamcr.2003.10.011.PMID：14996502)。在患者樣本中，已觀測到抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白質之持久性表現或高表現(Pope等人,Nat Rev Immunol. 2002年7月;2(7):527-35；數位物件識別碼：10.1038/nri846.PMID: 12094227)。特定言之，自類風濕性關節炎患者之關節分離之T細胞呈現增加之Bcl-xL表現，且對自發性細胞凋亡具有抗性(Salmon等人,J Clin Invest. 1997年2月1日;99(3):439-46.數位物件識別碼：10.1172/JCI119178.PMID: 9022077)。BH3模擬物之使用亦顯示在免疫系統疾病及自體免疫疾病之臨床前模型中具有益處。用ABT-737 (Bcl-2、Bcl-xL及Bcl-w抑制劑)進行治療引起對活體外淋巴細胞增殖之強力抑制。重要的是，在關節炎及狼瘡之動物模型中用ABT-737治療之小鼠顯示疾病嚴重程度之顯著降低(Bardwell等人,J Clin Invest. 1997年2月1日;99(3):439-46.數位物件識別碼：10.1172/JCI119178.PMID: 9022077)。另外，已顯示，在對淋巴細胞具有高選擇性之皮膚移植之後，ABT-737預防活體外同種異體T細胞活化、增殖及細胞毒性，且抑制同種異體T細胞及B細胞反應(Cippa等人,Transpl. Int. 2011年7月;24(7):722-32.數位物件識別碼：10.1111/j.1432-2277.2011.01272.x. 電子版2011年5月25日.PMID: 21615547)。
上文所指示之結果促進了被稱為BH3模擬物之一類新藥物的發現及研發。此等分子能夠破壞Bcl-2家族中之促細胞凋亡成員與抗細胞凋亡成員之間的相互作用，且為細胞凋亡之強力誘導劑。此新類別藥物包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w及Mcl-1之抑制劑。最先出現的所描述BH3模擬物為ABT-737及ABT-263，其靶向Bcl-2、Bcl-xL及Bcl-w (Park等人,J. Med. Chem. 2008年11月13日;51(21):6902-15；Roberts等人,J. Clin. Oncol. 2012年2月10日;30(5):488-96)。此後，亦發現了Bcl-2之選擇性抑制劑(ABT-199及S55746 - Souers等人,Nat Med. 2013年2月;19(2):202-8；Casara等人,Oncotarget 2018年4月13日;9(28):20075-20088)、Bcl-xL之選擇性抑制劑(A-1155463及A-1331852 - Tao等人,ACS Med Chem Lett. 2014年8月26日;5(10):1088-93；Leverson等人,Sci Transl Med. 2015年3月18日;7(279):279ra40)及Mcl-1之選擇性抑制劑(A-1210477、S63845、S64315、AMG-176及AZD-5991 - Leverson等人,Cell Death Dis. 2015年1月15日;6:e1590.；Kotschy等人,Nature 2016, 538, 477-482；Maragno等人,AACR 2019, Poster #4482；Kotschy等人, WO 2015/097123；Caenepeel等人,Cancer Discov. 2018年12月;8(12):1582-1597；Tron等人,Nat. Commun. 2018年12月17日;9(1):5341)。選擇性Bcl-2抑制劑ABT-199目前經批准以組合療法形式用於治療患有CLL及AML之患者，而其他抑制劑仍處於臨床前或臨床研發階段。在臨床前模型中，ABT-263已在若干血液惡性腫瘤及實體腫瘤中顯示活性(Shoemaker等人,Clin. Cancer Res. 2008年6月1日;14(11):3268-77；Ackler等人,Cancer Chemother. Pharmacol. 2010年10月;66(5):869-80；Chen等人,Mol. Cancer Ther. 2011年12月;10(12):2340-9)。在臨床研究中，ABT-263在淋巴惡性腫瘤中呈現目標抗腫瘤活性(Wilson等人,Lancet Oncol. 2010年12月;11(12):1149-59；Roberts等人,J. Clin. Oncol. 2012年2月10日;30(5):488-96)，且正在實體腫瘤中研究其與若干療法組合之活性。選擇性Bcl-xL抑制劑A-1155463或A-1331852在T-ALL (T細胞急性淋巴母細胞白血病)及不同類型之實體腫瘤之臨床前模型中呈現活體內活性(Tao等人,ACS Med. Chem. Lett. 2014年8月26日;5(10):1088-93；Leverson等人,Sci. Transl. Med. 2015年3月18日;7(279):279ra40)。Mcl-1選擇性抑制劑已在臨床前模型中在若干類型之血液細胞惡性腫瘤中顯示有前景的活體內活性，且目前正在臨床試驗中研究其中三種(S64315、AMG176及AZD5991) (Yang等人,Eur. J. Med. Chem. 2019年5月8日;177:63-75)。因此，BH3模擬物代表一種研發腫瘤學以及免疫及自體免疫疾病領域中之新穎療法之高度誘人的途徑。特定言之，需要選擇性抑制Bcl-xL蛋白之小分子。本發明滿足此需要。
本發明提供如下文所定義之式(I)之強力選擇性Bcl-xL抑制劑。吾人已顯示，此等化合物能夠誘導活體內癌細胞之細胞凋亡，從而觸發小鼠中之腫瘤消退。基於其促細胞凋亡特性，本發明化合物在治療涉及細胞凋亡失調之病變，諸如癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病方面可受到關注。另外，此等化合物在小鼠中具有良好耐受性，在用有效劑量治療之後並未出現臨床上相關的體重減輕，指示在癌症治療中使用此等靶向Bcl-xL之小分子的可能治療界限。與先前所描述之Bcl-xL在血小板壽命調節中之作用一致(Zhang等人,Cell Death Differ. 2007年5月;14(5):943-51；Mason等人,Cell. 2007年3月23日;128(6):1173-86)，吾人觀測到，在用此等抑制劑治療小鼠之後循環血小板之數目減少，治療停止後恢復。考慮在血小板存活中之此效果，本發明之Bcl-xL抑制劑亦可用於治療特徵在於血小板過量或活性失調之疾病或病狀，諸如血栓前病狀。
在一第一實施例(E1)中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image005
其中： ♦  Het部分表示由5至7個環成員構成之稠合芳環或非芳環，除氮之外，其可含有選自氧、硫及C=O之一個額外雜原子或基團， ♦  A4 及A5 彼此獨立地表示碳或氮原子，較佳地A4 及A5 各自表示氮原子， ♦  Z1 表示鍵、-N(R)-或-O-，其中R表示氫或直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基， ♦  R1 表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，其視情況經羥基或C1 -C6 烷氧基取代；C3 -C6 環烷基；三氟甲基；直鏈或分支鏈C1 -C6 伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代； ♦  R2 表示氫或甲基； ♦  R3 表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基；-X1 -NRa Rb ；-X1 -N+ Ra Rb Rc ；-X1 -O-Rc ；-X1 -COORc ；-X1 -PO(OH)2 ；-X1 -SO2 (OH)；-X1 -N3 及：
Figure 02_image007
， ♦  Ra 及Rb 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫；雜環烷基；-SO2 -苯基，其中該苯基可經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代；直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，其視情況經一或兩個羥基取代；C1 -C6 伸烷基-SO2 OH；C1 -C6 伸烷基-SO2 O- ；C1 -C6 伸烷基-COOH；C1 -C6 伸烷基-PO(OH)2 ；C1 -C6 伸烷基-NRd Re ；C1 -C6 伸烷基-N+ Rd Re Rf ；C1 -C6 伸烷基-苯基，其中該苯基可經C1 -C6 烷氧基取代； 基團：
Figure 02_image009
或Ra 及Rb 與攜帶其等之氮原子一起形成環B1 ； 或Ra 、Rb 及Rc 與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3 -C8 雜環烷基， ♦  Rc 、Rd 、Re 、Rf 彼此獨立地表示氫或直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基， 或Rd 及Re 與攜帶其等之氮原子一起形成環B2 ， 或Rd 、Re 及Rf 與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3 -C8 雜環烷基， ♦  Het1 表示選自以下之基團：
Figure 02_image011
♦  Het2 表示選自以下之基團：
Figure 02_image013
♦  A1 為-NH-、-N(C1 -C3 烷基)、O、S或Se， ♦  A2 為N、CH或C(R5 )， ♦  G係選自由以下組成之群： -C(O)ORG3 、-C(O)NRG1 RG2 、-C(O)RG2 、-NRG1 C(O)RG2 、-NRG1 C(O)NRG1 RG2 、-OC(O)NRG1 RG2 、-NRG1 C(O)ORG3 、-C(=NORG1 )NRG1 RG2 、-NRG1 C(=NCN)NRG1 RG2 、-NRG1 S(O)2 NRG1 RG2 、-S(O)2 RG3 、-S(O)2 NRG1 RG2 、-NRG1 S(O)2 RG2 、-NRG1 C(=NRG2 )NRG1 RG2 、-C(=S)NRG1 RG2 、-C(=NRG1 )NRG1 RG2 、鹵素、-NO2 及-CN，其中： - RG1 及RG2 在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經1至3個鹵素原子取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、苯基及-(CH2 )1-4 -苯基； - RG3 係選自由以下組成之群：視情況經1至3個鹵素原子取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、苯基及-(CH2 )1-4 -苯基；或 RG1 及RG2 與各自所連接之原子一起組合以形成C3 -C8 雜環烷基；或在替代例中，G係選自由以下組成之群：
Figure 02_image015
其中RG4 係選自視情況經1至3個鹵素原子取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基及C3 -C6 環烷基， ♦  R4 表示氫、氟、氯或溴原子、甲基、羥基或甲氧基， ♦  R5 表示選自以下之基團：視情況經1至3個鹵素原子取代之C1 -C6 烷基；C2 -C6 烯基；C2 -C6 炔基；鹵素或-CN， ♦  R6 表示選自以下之基團： 氫； -C2 -C6 烯基； -X2 -O-R7 ；
Figure 02_image017
； -X2 -NSO2 -R7 ； -C=C(R9 )-Y1 -O-R7 ； C3 -C6 環烷基； 視情況經羥基取代之C3 -C6 雜環烷基； C3 -C6 伸環烷基-Y2 -R7 ； C3 -C6 伸雜環烷基-Y2 -R7 基團， 視情況經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代之伸雜芳基-R7 基團， ♦  R7 表示選自以下之基團：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基；(C3 -C6 )伸環烷基-R8 ；或：
Figure 02_image019
其中Cy表示C3 -C8 環烷基， ♦  R8 表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、-NR'a R'b ；-NR'a -CO-OR'c ；-NR'a -CO-R'c ；-N+ R'a R'b R'c ；-O-R'c；-NH-X'2 -N+ R'a R'b R'c ；-O-X'2 -NR'a R'b, -X'2 -NR'a R'b 、-NR'c -X'2 -N3 及：
Figure 02_image021
， ♦  R9 表示選自以下之基團：直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、三氟甲基、羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基， ♦  R10 表示選自以下之基團：氫、氟、氯、溴、-CF3 及甲基， ♦  R11 表示選自以下之基團：氫、鹵素、C1 -C3 伸烷基-R8 、-O-C1 -C3 伸烷基-R8 、-CO-NRh Ri 及-CH=CH-C1 -C4 伸烷基-NRh Ri 、-CH=CH-CHO、C3 -C8 伸環烷基-CH2 -R8 、C3 -C8 伸雜環烷基-CH2 -R8 ， ♦  R12 及R13 彼此獨立地表示氫原子或甲基， ♦  R14 及R15 彼此獨立地表示氫或甲基，或R14 及R15 與攜帶其等之碳原子一起形成環己基， ♦  Rh 及Ri 彼此獨立地表示氫或直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基， ♦  X1 表示視情況經選自以下之一或兩個基團取代之直鏈或分支鏈C1 -C4 伸烷基：三氟甲基、羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基， ♦  X2 表示視情況經選自以下之一或兩個基團取代之直鏈或分支鏈C1 -C6 伸烷基：三氟甲基、羥基、鹵素、C1 -C6 烷氧基， ♦  X'2 表示直鏈或分支鏈C1 -C6 伸烷基， ♦  R'a 及R'b 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫；雜環烷基；-SO2 -苯基，其中該苯基可經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代；直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，其視情況經一或兩個羥基或C1 -C6 烷氧基取代；C1 -C6 伸烷基-SO2 OH；C1 -C6 伸烷基-SO2 O- ；C1 -C6 伸烷基-COOH；C1 -C6 伸烷基-PO(OH)2 ；C1 -C6 伸烷基-NR'd R'e ；C1 -C6 伸烷基-N+ R'd R'e R'f ；C1 -C6 伸烷基-O-C1 -C6 伸烷基-OH；C1 -C6 伸烷基-苯基，其中該苯基可經羥基或C1 -C6 烷氧基取代； 基團：
Figure 02_image023
或R'a 及R'b 與攜帶其等之氮原子一起形成環B3 ； 或R'a 、R'b 及R'c 與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3 -C8 雜環烷基， ♦  R'c 、R'd 、R'e 、R'f 彼此獨立地表示氫或直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基， 或R'd 及R'e 與攜帶其等之氮原子一起形成環B4 ； 或R'd 、R'e 及R'f 與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3 -C8 雜環烷基， ♦  Y1 表示直鏈或分支鏈C1 -C4 伸烷基， ♦  Y2 表示鍵、-O-、-O-CH2 -、-O-CO-、-O-SO2 -、-CH2 -、-CH2 -O、-CH2 -CO-、-CH2 -SO2 -,-C2 H5 -、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2 -、-CO-NH-CH2 -、-SO2 -、-SO2 -CH2 -、-NH-CO-、-NH-SO2 -， ♦  m=0、1或2， ♦  p=1、2、3或4， ♦  B1 、B2 、B3 及B4 彼此獨立地表示C3 -C8 雜環烷基，該雜環烷基可：(i)為單環或雙環基團，其中雙環基團包括稠環、橋環或螺環系統；(ii)除氮原子之外，可含有獨立地選自氧、硫及氮之一或兩個雜原子；(iii)經選自以下之一或兩個基團取代：氟、溴、氯、直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、羥基、-NH2 、側氧基或哌啶基， 亦應理解： -  「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯基或茚基， -  「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員構成之單環基團或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有選自氧、硫及氮(包括四級氮)之1至4個雜原子， -  「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠環、橋環或螺環系統， -  「雜環烷基」意謂任何由3至10個環成員構成且含有選自氧、硫、SO、SO2 及氮之一至3個雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，應理解，雙環基團可為稠合或螺類型， -  伸雜芳基、伸環烷基、伸雜環烷基意謂二價雜芳基、環烷基及雜環烷基， 其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
在醫藥學上可接受之酸中，可提及(但不意味著任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸及樟腦酸。
在醫藥學上可接受之鹼中，可提及(但不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺及第三丁胺。
本文描述本發明之其他所列舉實施例(E)。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。E2. 如E1之化合物，其為式(IA)化合物：
Figure 02_image025
E3. 如E1或E2之化合物，其中Z1 表示-NH-或-O-。E4. 如E1至E3中任一項之化合物，其中R3 表示-X1 -NRa Rb ，較佳地基團-C2 H5 -NH-CH3 。E5. 如E1或E2之化合物，其係選自：
Figure 02_image027
E6. 如E5之化合物，其為式(IB)化合物：
Figure 02_image029
E7. 如E6之化合物，其中Z1 表示鍵及R3 表示氫原子。E8. 如E1之化合物，其為式(IC)化合物：
Figure 02_image031
其中A3 表示氧或硫原子。E9. 如E1至E8中任一項之化合物，其中R1 表示氫原子、甲基或環丙基，較佳地甲基。E10. 如E1至E9中任一項之化合物，其中Het1 表示：
Figure 02_image033
E11. 如E1至E10中任一項之化合物，其中Het2 表示：
Figure 02_image035
E12. 如E1至E10中任一項之化合物，其中Het2 表示：
Figure 02_image037
E13. 如E11之化合物，其中R6 表示-X2 -O-R7 基團，其中X2 為伸丙基。E14. 如E13之化合物，其中R7 表示以下基團：
Figure 02_image039
E15. 如E13之化合物，其中R7 表示以下基團：
Figure 02_image041
E16. 如E13之化合物，其中R7 表示以下基團：
Figure 02_image043
E17. 如E14至E16中任一項之化合物，其中R8 表示NR'a R'b 。E18. 如E14至E16中任一項之化合物，其中R8 表示選自以下之基團：二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基、二異丁胺基、甲胺基、乙胺基、乙基(甲基)胺基、4-甲基-哌𠯤-1-基、哌𠯤-1-基、吡咯啶-1-基、吖呾-1-基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4,4-二氟哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3-羥基-1-哌啶基、(1S ,5R )-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基、(1S ,5R )-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、2-(二甲胺基)乙胺基、3-哌𠯤-1-基、(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基、(丁-3-炔-1-基)胺基、(丁-3-炔-1-基)(甲基)胺基、(3-疊氮基丙基)胺基、(3-疊氮基丙基)(甲基)胺基(3-胺基丙基)胺基、(戊-4-炔-1-基)胺基、甲基(戊-4-炔-1-基)胺基、(丙-2-炔-1-基)胺基、(己-5-炔-1-基)胺基、3-[(己-5-炔-1-基)(甲基)胺基、(4-疊氮基丁基)胺基、(4-疊氮基丁基)(甲基)胺基、[2-(2-羥基乙氧基)乙基](甲基)胺基， 及：
Figure 02_image045
E19. 如E14至E16中任一項之化合物，其中R8 表示選自以下之基團：雙[(3S )-3,4-二羥丁基]胺基、胺基、[(3S )-3,4-二羥丁基]胺基、[(3R)-3,4-二羥丁基]胺基、乙醯基(甲基)胺基、3-羥丙基胺基。E20. 如E13之化合物，其中R7 表示：
Figure 02_image047
其中R11 係選自3-(二甲胺基)丙基、3-(甲胺基)丙基、胺甲基、2-(二甲胺基)乙基、4-(二甲胺基)丁基、2-(甲胺基)乙基、4-(甲胺基)丁基、3-(吖呾-1-基)丙基、3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基、3-吡咯啶-1-基丙基、3-(N-𠰌啉基)丙基、3-(1-哌啶基)丙基、3-[(1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基及3-(3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)丙基。E21. 如E13之化合物；其中R7 表示選自以下之基團：
Figure 02_image049
E22. 如E12之化合物，其中R6 表示：
Figure 02_image051
E23. 如E22之化合物；其中R7 表示選自以下之基團：
Figure 02_image053
其中R8 表示-O-X'2 -NR'a R'b 或-X'2 -NR'a R'b 。E24. 如E22之化合物，其中R7 表示選自以下之基團：
Figure 02_image055
其中R8 表示選自以下之基團：氫、2-(甲胺基)乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、2-[(2-磺乙基)胺基]乙氧基、2-[甲基(2-磺乙基)胺基]乙氧基、4-甲基哌𠯤-1-基及：
Figure 02_image057
E25. 如E22之化合物，其中R7 表示選自以下之基團：
Figure 02_image059
其中R8 表示選自以下之基團：2-吡咯啶-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基、2-[[(3R)-3,4-二羥丁基]-甲基-胺基]乙氧基、2-(4-羥丁基胺基)乙氧基、2-[[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]胺基]乙氧基、2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基、2-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]胺基]乙氧基、2-[2-(2-羥基乙氧基)乙胺基]乙氧基、2-[雙(3-羥丙基)胺基]乙氧基、2-(3-羥丙基胺基)乙氧基、2-[雙(4-羥丁基)胺基]乙氧基、2-(N-𠰌啉基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-哌𠯤-1-基乙氧基、2-(氮雜環庚烷-1-基)乙氧基、2-(4-異丙基哌𠯤-1-基)乙氧基、2-[(4-羥苯基)甲胺基]乙氧基、2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙氧基、2-[3-甲氧基丙基(甲基)胺基]乙氧基、2-[4-羥丁基(甲基)胺基]乙氧基、3-吡咯啶-1-基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(4-哌𠯤-1-基)丙基、3-(N-𠰌啉基)丙基、3-(3-羥丙基胺基)丙基、3-(4-羥丁基胺基)丙基、3-[[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基]丙基、3-羥基-2-(羥甲基)丙基]胺基]丙基、3-[4-羥丁基(甲基)胺基]丙基、3-[3-羥丙基(甲基)胺基]丙基、3-[3-[雙(3-羥丙基)胺基]丙基、3-哌𠯤-1-基丙基。E26. 如E1、E2及E6中任一項之化合物，其中R3 表示-X1 -PO(OH)2 、-X1 -SO2 (OH)、-X1 -NRa Rb ；-X1 -N+ Ra Rb Rc ，其中Ra 或Rb 或其等兩者表示選自C1 -C6 伸烷基-SO2 OH、C1 -C6 伸烷基-SO2 O- 及C1 -C6 伸烷基-PO(OH)2 之基團。E27. 如E1、E2及E6中任一項之化合物，其中R8 表示-NR'a R'b ；-N+ R'a R'b R'c ；-NH-X'2 -N+ R'a R'b R'c ，其中R'a 及R'b 或其等兩者表示選自C1 -C6 伸烷基-SO2 OH及C1 -C6 伸烷基-PO(OH)2 之基團。E28. 如E1之化合物，其選自以下群組： -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲胺基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸， -  2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c]嗒𠯤-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲胺基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯啶-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  5-(3-{4-[3-(吖呾-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基}-5-(3-{4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸， -  2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基}-5-(3-{4-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1S ,5R )-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌𠯤-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-[(3R ,5S )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-(二乙胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-(二異丙基胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-[2-(二甲胺基)乙胺基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6-[2-(甲胺基)乙氧基]-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[1-[(二甲胺基)甲基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲胺基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(丙-2-炔基胺基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-[1-({3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5,7-二甲基金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲胺基)乙氧基]金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-5-(3-{4-[3-(乙胺基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸， -  3-{1-[(金剛烷-1-基)甲基]-5-甲基-1H -吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H ,6H ,7H ,8H -吡啶并[2,3-c]嗒𠯤-8-基}吡啶-2-甲酸， 其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。E29. 如E1之化合物，其選自以下群組： -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-[1-({3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5,7-二甲基金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基]-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-(3-羥丙基胺基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-羥基丁胺基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3S )-3,4-二羥丁基]胺基}乙氧基)-5,7-二甲基金剛烷-1-基]甲基}-5-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸， -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3R )-3,4-二羥丁基]胺基}乙氧基)-5,7-二甲基金剛烷-1-基]甲基}-5-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-羥丁基(甲基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[(3R )-3,4-二羥丁基]-甲基-胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌𠯤-1-基乙氧基)-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲胺基)乙氧基]金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  3-[1-[[3-[2-(氮𠰢-1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-iso丙基哌𠯤-1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[3-甲氧基丙基(甲基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[雙(3-羥丙基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[雙(4-羥丁基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)胺基]乙氧基}金剛烷-1-基)甲基]-5-甲基-1H -吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸， -  6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-3-[1-[[3-[2-[(4-羥基苯基)甲胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H -吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3S )-3,4-二羥丁基]胺基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， -  2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H- 吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羥丙基胺基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， 其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。E30. 一種用於製備如E6之式(I)化合物之方法，該方法之特徵在於使用式(II)化合物作為起始材料：
Figure 02_image061
該式(II)化合物經受離去基併入(較佳地使用碘化)，得到式(III)化合物：
Figure 02_image063
其中L.G表示離去基(較佳地鹵素原子，更佳地碘)， 該式(III)化合物在水性或有機介質(較佳地丙酮)中在鹼(較佳地碳酸銫)存在下，與式(IV)化合物進一步經受偶合反應：
Figure 02_image065
其中G1表示C1 -C6 烷基或(4-甲氧基苯基)甲基及
Figure 02_image067
表示保護基(較佳地第三丁氧羰基)， 得到式(V)化合物：
Figure 02_image069
式(V)化合物之該胺基進行去保護(較佳地使用1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇)，得到式(VI)化合物：
Figure 02_image071
該式(VI)化合物在水性或有機介質中膦鈀錯合物(較佳地Pd(AtaPhos)2 Cl2 )、鹼(較佳地Cs2 CO3 )及式(VII)化合物之存在下經受鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)：
Figure 02_image073
其中R7 如式(I)中所定義， 得到式(VIII)化合物：
Figure 02_image075
該式(VIII)化合物在水性或有機介質中在膦鈀錯合物(較佳地Pd(AtaPhos)2 Cl2 )及至少一種鹼(較佳地Cs2 CO3 及DIPEA)存在下進一步經受分子內巴哈法偶合反應(Buchwald coupling reaction)，得到式(IX)化合物：
Figure 02_image077
該式(IX)化合物在水性或有機介質中，在鈀催化劑(較佳Pd2 (dba)3 )、鹼(較佳地DIPEA)、膦(較佳地Xantphos)及式(X)化合物存在下經受巴哈法反應：
Figure 02_image079
其中R4 及m如式(I)中所定義， 得到式(XI)化合物：
Figure 02_image081
該式(XI)化合物之酯官能基進行水解(較佳地使用LiOH×H2 O或TFA)，得到式(I)化合物， 可根據習知分離技術純化該式(I)化合物，其可轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽，且視情況根據習知分離技術分離成其異構體， 應理解，在上文所描述之方法過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的羥基、胺基、羧基及膦醯基且接著去保護。E31. 如E30之方法，其中基團R7 係選自：
Figure 02_image083
其中R8 、R12 及R13 如式(I)中所定義。E32. 一種用於製備如E6之式(I)化合物之方法，該方法之特徵在於使用式(II)化合物作為起始材料：
Figure 02_image085
該式(II)化合物在含三苯膦之甲苯、適當偶合劑(較佳地偶氮二甲酸二第三丁酯)及式(XII-a)或(XII-b)化合物存在下，經受光延反應(Mitsunobu reaction)：
Figure 02_image087
其中A1 、A2 及R6 如式(I)中所定義，G1表示C1 -C6 烷基或(4-甲氧基苯基)甲基及
Figure 02_image089
表示保護基(較佳地第三丁氧羰基)， 得到式(XIII-a)或(XIII-b)化合物：
Figure 02_image091
式(XIII-a)或(XIII-b)化合物之該胺基進一步去保護，得到式(XIV-a)或(XIV-b)化合物：
Figure 02_image093
(i)該式(XIV-a)化合物在水性或有機介質中在鹼(較佳地Cs2 CO3 )存在下進一步經受分子內偶合反應，得到式(XV-a)化合物， 或 (ii)該式(XIV-b)化合物在水性或有機介質中在膦鈀錯合物(較佳地Pd(AtaPhos)2 Cl2 )及至少一種鹼(較佳地Cs2 CO3 及DIPEA)存在下進一步經受分子內巴哈法偶合反應，得到式(XV-b)化合物：
Figure 02_image095
該式(XV-a)或(XV-b)化合物在水性或有機介質中，在鈀催化劑(較佳Pd2 (dba)3 )、鹼(較佳地DIPEA)、膦(較佳地Xantphos)及式(X)化合物存在下經受巴哈法反應：
Figure 02_image097
得到式(XVI-a)或(XVI-b)化合物：
Figure 02_image099
該式(XVI-a)或(XVI-b)化合物之酯官能基進行水解(較佳地使用LiOH×H2 O或用TFA)，得到式(I)化合物， 可根據習知分離技術純化該式(I)化合物，其可轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽，且視情況根據習知分離技術分離成其異構體， 應理解，在上文所描述之方法過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的羥基、胺基、羧基及膦醯基且接著去保護。E33. 一種根據E30或E31之合成中間物，其選自以下群組：
Figure 02_image101
Figure 02_image103
其中R7 如式(I)中所定義，及G1表示C1 -C6 烷基(較佳地甲基)或(4-甲氧基苯基)甲基。E34. 一種根據E32之合成中間物，其選自以下群組：
Figure 02_image105
Figure 02_image107
其中R6 如式(I)中所定義，及G1表示C1 -C6 烷基(較佳地甲基)或(4-甲氧基苯基)甲基。E35. 如E1之化合物，其中R4 表示氫、氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基。E36. 如E1之化合物，其中R8 表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基、-NR'a R'b ；-NR'a -CO-OR'c ；-N+ R'a R'b R'c ；-O-R'c；-NH-X'2 -N+ R'a R'b R'c ；-O-X'2 -NR'a R'b 、 -NR'c -X'2 -N3 及：
Figure 02_image109
E37. 如E1之化合物，其中R'a 及R'b 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫；雜環烷基；-SO2 -苯基，其中苯基可經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代；直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基，其視情況經一或兩個羥基取代；C1 -C6 伸烷基-SO2 OH；C1 -C6 伸烷基-SO2 O- ；C1 -C6 伸烷基-COOH；C1 -C6 伸烷基-PO(OH)2 ；C1 -C6 伸烷基-NR'd R'e ；C1 -C6 伸烷基-N+ R'd R'e R'f ；C1 -C6 伸烷基-O-C1 -C6 伸烷基-OH；C1 -C6 伸烷基-苯基，其中苯基可經C1 -C6 烷氧基取代； 基團：
Figure 02_image111
或R'a 及R'b 與攜帶其等之氮原子一起形成環B3 ； 或R'a 、R'b 及R'c 與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3 -C8 雜環烷基。E38. 如E1至E27中任一項之化合物，其中m=1。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其等具有促細胞凋亡特性。使細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症以及免疫及自體免疫疾病治療中具有重要治療意義。特定言之，根據本發明之化合物將適用於治療抗化療或放療之癌症。
在另一實施例中，本發明化合物可用於治療特徵在於血小板過量或活性失調之疾病或病狀，尤其血栓前病狀。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(亦即減緩或遏制或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辯別之身體參數。在又另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如可辯別之症狀的穩定化)、生理上(例如身體參數之穩定化)或其兩方面上調節疾病或病症。
在所設想之癌症治療中，可提及(但不意味著任何限制)血液惡性腫瘤及實體腫瘤之治療。血液惡性腫瘤包括：骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma；NHL)，且更尤其彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；及白血病，尤其慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)。實體腫瘤包括膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、大腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、***癌、胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
特定言之，T-ALL係由胸腺細胞前驅細胞白血病轉化且停滯在特定分化階段而造成。儘管存在對引起T-ALL發作及進展之分子及細胞機制的近期及廣泛深入理解，但此知識尚未轉變成有效的靶向療法。當前臨床治療包括與造血幹細胞移植相關或不相關的化學療法，其存活率在成人及兒童病例中分別保持在約50%及70%。在兒童及成人病例兩者中，復發顯示預後極差，此加強了對於發現新穎治療選項的需要(Passaro等人,Immunol. Rev. 2016年5月;271(1):156-72)。已顯示，雙重Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(如ABT-263及ABT-737)在T-ALL患者衍生之異種移植模型中具有有前景的活性(Van Delft等人Cancer Cell 2006;10:389-99；Suryani等人,Clin. Cancer Res. 2014,20:4520-31)。據其他研究報告，成熟與極不成熟(ETP子組) T-ALL之存活對於Bcl-xL或Bcl-2之需求有差別(Chonghaile等人,Cancer Discov. 2014;4:1074-87)。亦已顯示，先前所描述之選擇性Bcl-xL抑制劑A-1331852在成熟T-ALL細胞株異種移植模型Molt-4中具有活體外及活體內活性(Leverson等人,Sci. Transl. Med. 2015年3月18日;7(279):279ra40)。在一特定實施例中，亦在用本發明之Bcl-xL抑制劑治療之後的MOLT-4異種移植模型中觀測到腫瘤生長抑制。此等資料支援本發明化合物用於治療T-ALL之用途。
在所設想的自體免疫疾病之治療中，可提及(但不意味著任何限制)類風濕性關節炎(RA)及全身性紅斑性狼瘡症(SLE)之治療。
本發明亦係關於包含作為活性成分之至少一種式(I)化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合的醫藥組合物。特定言之，此等醫藥組合物引起關注適用作促細胞凋亡劑及/或抗增殖劑，尤其用於治療癌症以及自體免疫及免疫系統疾病。
根據本發明之合適賦形劑包括稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、吸收劑、著色劑、甜味劑及調味劑。
藉助於非限制性實例，可提及 ： ♦作為稀釋劑 ：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、甘油， ♦作為潤滑劑 ：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂及鈣鹽、聚乙二醇， ♦作為黏合劑 ：矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮， ♦作為崩解劑 ：瓊脂、褐藻酸及其鈉鹽、發泡混合物。
在本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適合於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其為錠劑、糖衣丸劑、舌下錠劑、膠囊、直腸給藥劑型(glossette)、膠囊、***錠、可注射或可飲用製劑、噴霧劑、滴眼劑或滴鼻劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠。
可改變本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準以獲得有效達成特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用之特定本發明化合物的活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之***或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療之患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況及先前病史、及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明化合物之合適日劑量將視上文所描述之因素而定，且可以一或多次投與之形式，在每天0.01 mg至2.5 g之範圍內。
在另一態樣中，本發明亦係關於式(I)化合物與選自基因毒性物質、有絲***毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑之組合，且亦係關於包含該類型之組合之醫藥組合物以及其等用於製造用於治療癌症之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明化合物可與放射治療組合用於治療癌症。
替代地，本發明化合物可與單株抗體連接。抗體藥物結合物(ADC)表示藉由經由連接子將細胞毒性藥物與單株抗體化學連接而形成的一類新穎治療劑。ADC之單株抗體選擇性地與細胞(例如癌細胞)之目標抗原結合，且將藥物釋放至該細胞中。ADC由於組合了抗體之特異性與藥物之細胞毒性潛能而具有治療潛能。然而，由於諸如不利的毒性概況、低功效及不佳的藥理學參數等各種因素，迄今為止，研發ADC作為治療劑所取得的成功有限。因此，仍需要克服此等問題且可選擇性地將Bcl-xL遞送至目標癌細胞的新穎ADC。
在另一態樣中，本發明化合物可與單株抗體之片段連接，或與可與單株抗體相關或不相關的支架蛋白質連接。抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般具有與其起源之抗體相同的結合特異性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶，諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶之消化及/或藉由二硫橋鍵之裂解(藉由化學還原)的方法以抗體為起始物獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或者藉由藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之彼等自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白質應理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白質。熟習此項技術者知道如何選擇蛋白質支架。更特定言之，已知此類待選擇之支架應呈現如下若干特徵(Skerra,J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質支架可為(但不限於)選自由以下組成之群之結構：纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra,J. Biotechnol. 2001, 74, 257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白，該重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人PNAS 2003, 100, 1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的支架衍生物。
以下實例說明本發明但不以任何方式限制本發明。用於製備實例之所有中間物均為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所描述之習知化學反應獲得。
通用程序 所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑係獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
管柱層析 在ISCO CombiFlash® Rf 200或CombiFlash® Rf+ LumenTM 上，使用RediSep® Rf正相矽膠急驟管柱(35-70 µm，60 Å)、RediSep Rf Gold® 正相矽膠高效管柱(20-40 µm，60 Å)、RediSep® Rf逆相C18管柱(40-63 μm，60 Å)或RediSep Rf Gold® 逆相C18高效管柱(20-40 μm，100 Å)來進行自動急驟管柱層析。
TLC 使用塗佈有Merck Type 60 F254 矽膠之5 × 10 cm板進行薄層層析。
微波反應 用CEM Discover® SP或用Anton Paar Monowave微波反應器來進行微波加熱。
NMR 在Bruker Avance III 500 MHz光譜儀、Bruker Avance III 400 MHz光譜儀或Bruker DPX-400光譜儀上使用DMSO-d6 或CDCl3 作為溶劑進行1 H-NMR量測。1 H NMR資料呈δ值形式，以百萬分率(ppm)給出，使用溶劑之殘餘峰(對於DMSO-d6 ，2.50 ppm；及對於CDCl3 ，7.26 ppm)作為內標。***圖案稱為：s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、sept (七重峰)、m (多重峰)、br s (寬單峰)、dd (雙二重峰)、td (三重二重峰)、dt (二重三重峰)、ddd (雙雙二重峰)。
分析性 LC-MS 某些本發明化合物藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極桿LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜分析(HPLC-MS)表徵。分子量掃描範圍為100至1350。在210 nm及254 nm下進行平行UV偵測。樣本用5 µL環注射(loop injection)以於ACN或THF/H2 O (1:1)中之1 mM溶液形式供應。在兩個儀器上進行LCMS分析，其中之一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LCMS：Gemini-NX, 3 µm, C18, 50 mm × 3.00 mm內徑管柱在23℃下，在1 mL min-1 流動速率下使用5 mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，且梯度自100%溶劑A開始且在100%溶劑B下結束，歷經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：KINATEX XB-C18-100A，2.6 μm，50 mm*2.1 mm管柱，在40℃下，以1 mL min-1 流動速率，使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v含甲酸之乙腈(溶劑B)，且梯度自100%溶劑A起始且在100%溶劑B下結束，歷經各種/特定持續時間。
本發明之某些其他化合物藉由根據如下特定命名之方法之HPLC-MS表徵。對於所有此等方法，藉由二極體陣列偵測器，在230、254及270 nm下進行UV偵測。樣本注入體積為1 µL。使用HPLC級溶劑，藉由定義以下移動相之流動速率及混合百分比來進行梯度溶離： 溶劑A：10 mM甲酸銨水溶液+ 0.04% (v/v)甲酸 溶劑B：乙腈+ 5.3% (v/v)溶劑A+ 0.04% (v/v)甲酸。
此等指定方法之滯留時間(RT)以分鐘為單位進行報告。電離以正模式、負模式或正負切換模式記錄。以下為個別方法之具體細節。
LCMS-V-B 方法 使用與具有ESI-APCI多模式源之Agilent MSD 6140單四極桿連接的Agilent 1200 SL系列儀器(方法LCMS-V-B1及LCMS-V-B2)，或使用與具有ESI噴流源之Agilent TOF 6230連接的Agilent 1290 Infinity II系列儀器(方法LCMS-V-B1)；管柱：Thermo Accucore 2.6 μm，C18，50 mm × 2.1 mm，在55℃下。方法LCMS-V-B1及LCMS-V-B2之梯度細節：
時間 (min) LCMS-V-B1 LCMS-V-B2 流速 (mL/min)
溶劑 A (%) 溶劑 B (%) 溶劑 A (%) 溶劑 B (%)
0 95 5 60 40 1.1
0.12 95 5 60 40 1.3
1.30 5 95 2 98 1.3
1.35 5 95 2 98 1.6
1.85 5 95 2 98 1.6
1.90 5 95 2 98 1.3
1.95 95 5 95 5 1.3
LCMS-V-C 方法 使用與具有ESI-APCI多模式源之Agilent MSD 6140單四極桿連接的Agilent 1200 SL系列儀器；管柱：Agilent Zorbax Eclipse plus 3.5 μm，C18(2)，30 mm × 2.1 mm，在35℃下。方法LCMS-V-C之梯度細節：
時間 (min) 溶劑 A (%) 溶劑 B (%) 流速 (mL/min)
0 95 5 1
0.25 95 5 1
2.50 95 5 1
2.55 5 95 1.7
3.60 5 95 1.7
3.65 5 95 1
3.70 95 5 1
3.75 95 5 1
製備型 HPLC 在Armen Spot液相層析或Teledyne EZ系統上利用以下條件藉由高效液相層析(HPLC)來純化本發明之某些化合物：Gemini-NX® 10 µM C18，250 mm × 50 mm內徑管柱，以118 mL min-1 之流動速率運行，用UV二極體陣列偵測(210-400 nm)，使用25 mM NH4 HCO3 水溶液及MeCN或水(+0.1% TFA)及MeCN作為溶離劑。
本發明之某些其他化合物藉由根據如下具體指定方法之HPLC來純化：
HPLC-V-A 方法 此等在Waters FractionLynx MS自動純化系統上進行，其中Gemini® 5 µm C18(2), 100 mm × 20 mm內徑管柱來自Phenomenex，在流動速率20 cm3 min-1 下操作，使用UV二極體陣列偵測(210-400 nm)及質量定向收集。質譜儀為Waters Micromass ZQ2000光譜儀，在正離子或負離子電噴霧電離模式下操作，分子量掃描範圍為150至1000。
方法 HPLC-V-A1 (pH 4) ： 溶劑A：10 mM乙酸銨水溶液+ 0.08% (v/v)甲酸；溶劑B：乙腈+ 5% (v/v)溶劑A + 0.08% (v/v)甲酸
方法 HPLC-V-A2 (pH 9) ： 溶劑A：10 mM乙酸銨水溶液+ 0.08% (v/v)濃氨水；溶劑B：乙腈+ 5% (v/v)溶劑A + 0.08% (v/v)濃氨水
HPLC-V-B 方法 在AccQPrep HP125 (Teledyne ISCO)系統上進行，其中Gemini® NX 5 µm C18(2)、150 mm × 21.2 mm內徑管柱來自Phenomenex，在流動速率20 cm3 min-1 下運行，使用UV (214及254 nm)及ELS偵測。
方法 HPLC-V-B1 (pH 4) ： 溶劑A：水+ 0.08% (v/v)甲酸；溶劑B：乙腈+ 0.08% (v/v)甲酸。
方法 HPLC-V-B2 (pH 9) ： 溶劑A：水+ 0.08% (v/v)濃氨水；溶劑B：乙腈+ 0.08% (v/v)濃氨水。
方法 HPLC-V-B3 ( 中性 ) ： 溶劑A：水；溶劑B：乙腈。
分析性 GC-MS 在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25 µm HP-5MS塗層之15 m × 0.25 mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜分析(GC-MS)。離子源：EI+ , 70 eV，230℃，四極桿：150℃，界面：300℃。
高解析度 MS 在配備有正離子模式之噴流電噴霧離子源的Agilent 6230飛行時間質譜儀上獲取高解析度質譜。使用Agilent 1290 Infinity HPLC系統，以流動速率1.5 ml/min將0.5 μl注射液導入質譜儀(水/5 mM甲酸銨及乙腈梯度程式)。噴流參數：乾燥氣體(N2 )流速及溫度：分別為8.0 l/min及325℃；噴霧器氣體(N2 )壓力：30 psi；毛細管電壓：3000 V；鞘氣體流速及溫度：325℃及10.0 l/min；TOFMS參數：碎裂器電壓：100 V；撇渣器電位：60 V；OCT 1 RF Vpp：750 V。全掃描質譜在105至1700之m/z範圍內以995.6 ms/譜之獲取速率獲取，且藉由Agilent MassHunter B.04.00軟體處理。
化學命名 使用MarvinSketch 或JChem for Excel (JChem版本16.6.13 - 18.22.3)內之ChemAxon之『結構至名稱』(s2n)功能，或用Biovia® Draw 4.2所提供之化學材料命名功能，來生成IUPAC較佳名稱。
縮寫 Ahx                      6-己酸單體 AgOTf 三氟甲烷磺酸銀t BuOH                   第三丁醇 cc.                        濃 CyOH                   環己醇 dba                       (1E ,4E )-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮，二亞苄基丙酮 DCM                     二氯甲烷 DIPAN -異丙基丙-2-胺，二異丙胺 DIPEAN -乙基-N -異丙基-丙-2-胺，二異丙基乙胺 DMAP                   4-二甲胺基吡啶 ee.                        對映體過量 eq.                        當量 EtOAc                   乙酸乙酯 HF×Pyr                 氟化氫吡啶hs 智人(homo sapiens ) LDA                     二異丙胺基鋰 MeCN                   乙腈 MeOH                   甲醇 NMPN -甲基-2-吡咯啶酮 Pd(AtaPhos)2 Cl2 雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) rt                          室溫 RT                        滯留時間(以分鐘為單位) on                        隔夜 TBAF                    氟化四丁基銨 TBAOH                 氫氧化四丁銨 TBDPS-Cl             第三丁基-氯-二苯基-矽烷 TBSCl                   第三丁基-氯-二甲基-矽烷 TEAN,N -二乙基乙胺 TFA                      2,2,2-三氟乙酸 pTSA                         4-甲基苯磺酸 THF                      四氫呋喃 TMP-MgCl            氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化鋰錯合物溶液 DIAD                    偶氮二甲酸二異丙酯 Xantphos                    4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 BrettPhos              2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基 JosiPhos                (2R )-1-[(1R )-1-(二環己基膦基)乙基]-2-(二苯膦基)二茂鐵 JosiPhos Pd G3      {(R )-1-[(S p)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二第三丁基膦}[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲烷磺酸鈀(II) Xantphos Pd G3     [(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲烷磺酸鈀(II) BINAP 2,2′-雙(二苯膦基)-1,1′-聯萘 rac-BINAP Pd G3 [(2,2′-雙(二苯膦基)-1,1′-聯萘)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲烷磺酸鈀(II) Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd2 (dba)3 三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
指定的通用程序 以下為在後續製備部分中以名稱提及之代表性實驗步驟。
Sonogashira 通用程序 將1當量芳基鹵化物、2當量乙炔、0.05當量Pd(PPh3 )2 Cl2 、0.05當量CuI及DIPA (1 mL/mmol)於THF (5 mL/mmol)中之混合物保持在60℃下。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
用 HFIP 去保護之通用程序 將含基質之HFIP (10 mL/mmol)保持在100-120℃下壓力瓶中。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
去保護及水解通用程序 在60℃下攪拌1當量基質及100當量HF×Pyr於MeCN (15 mL/mmol)中之混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，將殘餘物懸浮於1:1之THF-水混合物(30 mL/mmol)中，添加150當量LiOH×H2 O，且在rt下攪拌混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物；使用DCM及MeOH (含有1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟管柱層析純化粗產物。
烷基化通用程序 將1當量苯酚/胺基甲酸酯、1-2當量烷基碘/溴及2-3當量含Cs2 CO3 之丙酮(5 mL/mmol)中之混合物在rt下攪拌(對於苯酚)及在55℃下攪拌(對於胺基甲酸酯)。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
用甲苯磺酸酯烷基化之通用程序 經烘乾的小瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且向其中饋入1當量甲苯磺酸酯及5當量懸浮於MeCN (5 mL/mmol)中之適當胺。接著，使反應混合物升溫至50℃，且在該溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。反應混合物用DCM稀釋，接著注射至經DCM預處理之矽膠管柱上。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑，經由急驟層析純化。
受矽基保護之苯酚之烷基化通用程序 在rt下攪拌1當量受矽基保護之苯酚、1當量烷基碘及1.15當量TBAF (1 M於THF中)於THF (2 mL/mmol)中之混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
巴哈法通用程序 I 將1當量氯-基質、2當量1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 、0.1當量Pd2 (dba)3 、0.2當量XantPhos及3當量DIPEA於CyOH (5 mL/mmol)中之混合物保持在140℃。在達到適當轉化之後，反應混合物用DCM (10 mL/mmol)稀釋，注入至經預處理之矽膠管柱上，且使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析純化。
巴哈法通用程序 II 在回流下攪拌氯化合物、2當量1,3- 苯并噻唑-2- 胺 、10 mol%之JosiPhos Pd (G3)及3當量DIPE之混合物懸浮於1,4-二㗁烷(5 mL/mmol)中之混合物，直至未觀測到進一步轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著其使用庚烷-EtOAc或DCM-MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑在120 g矽膠管柱上經由急驟層析純化。
光延通用程序 向1當量脂族醇、1當量胺基甲酸酯/苯酚及1當量三苯膦於甲苯(5 mL/mmol)中之混合物中，添加1當量偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃(對於胺基甲酸酯)下攪拌混合物，及在rt (對於苯酚)下攪拌混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
芬克爾斯坦通用程序 (Finkelstein General Procedure) 將1當量烷基氯化物及2當量NaI於丙酮(5 mL/mmol)中之混合物保持在回流下。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，粗中間物使用庚烷/EtOAc作為溶離劑經由急驟層析法純化。
四級鹽形成通用程序 給烘乾的小瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且向其中饋入1當量甲苯磺酸酯及20當量懸浮於CyOH (5 mL/mmol)中之適當胺。接著，使反應混合物升溫至140℃，且在該溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。反應混合物用DCM稀釋，接著注射至經DCM預處理之矽膠管柱上。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑，經由急驟層析純化。
四級鹽去保護通用程序 向適當四級鹽之THF (5 mL/mmol)溶液中添加3當量TBAF，且接著在rt下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物減壓蒸發至乾燥。向1當量去矽基之四級鹽於無水MeCN (15 mL/mmol)中之懸浮液中，添加100當量HF×Pyr，且接著在60℃下攪拌。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，將殘餘物懸浮於1:1之THF-水混合物(30 mL/mmol)中，添加150當量LiOH×H2 O，且在rt下攪拌混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物。使用DCM及MeOH (含有1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟管柱層析純化粗產物。
丙炔胺製備通用程序 給烘乾的小瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，向其中饋入2當量PPh3 及2當量咪唑，接著添加DCM (5 mL/mmol)。向所得混合物中逐份添加2當量碘，接著在室溫下攪拌15 min。向所得混合物中添加溶解於DCM中之1當量適當醇，且在rt下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。向所生成之碘化合物中添加20當量適當胺，且接著在rt下攪拌30 min，同時觀測到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )溶離劑，經由急驟層析純化。
銀催化的丙炔胺製備通用程序 給24 ml小瓶配備攪拌棒，且饋入1當量2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c]- 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-(4- 乙炔基 -2- 氟 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 、20當量多聚甲醛/丙酮及20當量適當胺，在20 mol%甲苯磺酸銀存在下於80℃下攪拌於無水乙醇(5 ml/mmol)中，直至未觀測到進一步轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑，經由急驟層析純化。
水解通用程序 將適當甲酯懸浮於THF-水之1:1混合物(5 mL/mmol)中，且添加10當量LiOH × H2 O，且在50℃下攪拌混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物；使用DCM及MeOH (含有1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟管柱層析純化粗產物。
胺取代及水解通用程序 向來自含製劑 12 、13 及14 中之任一者之乙腈及N -甲基-2-吡咯啶酮之1:1混合物(10 ml/mmol)中之產物中，添加適當胺(3-10當量)，且在50℃下攪拌反應混合物2-24 h。在藉由管柱層析(矽膠，使用DCM及MeOH作為溶離劑)純化取代產物之後，將產物溶解於THF (10 ml/mmol)及水(2 ml/mmol)中，且添加LiOH×H2 O (3-5當量)。接著，在20-40℃下攪拌反應混合物1-4 h。藉由製備型HPLC (使用乙腈及5 mM NH4 HCO3 水溶液作為溶離劑)純化水解產物，得到所要產物。
製劑 以下實驗細節描述合成中間物之製備。
製劑 1a ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯
步驟 A ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5- 碘 - 噻唑 -4- 甲酸甲酯 將50.00 g 2-(第三丁氧基羰基胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(193.55 mmol，1當量)懸浮於600 mL無水MeCN中。添加52.25 gN -碘丁二醯亞胺(232.30 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。
反應混合物用飽和鹽水稀釋，接著其用EtOAc萃取。經合併之有機層用1 M Na2 S2 O3 萃取，接著用鹽水再次萃取。接著經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。使用庚烷作為溶離劑經由急驟層析純化粗產物，得到60 g所要產物(156 mmol，80%產率)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.03/11.06 (br s), 3.78 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 153.8, 82.5, 77.7, 52.3, 28.3;HRMS-ESI (m/z)：C10 H14 IN2 O4 S之[M+H]+ 計算值：384.9713；實驗值384.9708。
步驟 B ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-(3- 羥基丙 -1- 炔基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給500 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其饋入9.6 g來自步驟 A 之產物(25 mmol，1當量)、2.80 g丙-2-炔-1-醇(2.91 mL，50 mmol，2當量)及36.10 g DIPA (50 mL，356.8 mmol，14.27當量)，接著添加125 mL無水THF，且用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加549 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.25 mmol，0.05當量)及238 mg CuI (1.25 mmol，0.05當量)。接著，使所得混合物升溫至60℃，且在該溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到7.30 g呈黃色固體狀之所要產物(23 mmol，93%產率)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.1 (br s, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.1 (br s, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C13 H17 N2 O5 S之[M+H]+ 計算值：313.0852，實驗值313.0866。
步驟 C ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-(3- 羥丙基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向配備有塗佈PTFE 之磁性攪拌棒之1 L經烘乾壓力瓶饋入44.75 g來自步驟B之產物(143.3 mmol，1當量)、含7.62 Pd/C (7.17 mmol，0.05當量)之340 mL乙醇，且接著使用氫化系統置放在氮氣氛圍下。此後，填充4巴H2 氣體，且在rt下攪拌隔夜。觀測到完全轉化，但僅形成烯烴產物。在經由矽藻土 墊過濾催化劑之後，用5 mol%新催化劑重複整個程序。攪拌所得混合物隔夜，得到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到31.9 g呈淺黃色晶體狀之所要產物(101 mmol，70.4%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.61 (br s, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.8, 143.1, 135.4, 60.3, 51.9, 34.5, 28.3, 23.4;HRMS-ESI (m/z)：C13 H21 N2 O5 S之[M+H]+ 計算值：317.1165，實驗值317.1164 (M+H)。
步驟 D ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向配備有塗佈PTFE 之磁性攪拌棒之250 mL經烘乾單頸圓底燒瓶中饋入3.40 g 2-氟-4-碘-苯酚(14 mmol，1當量)、5.00 g來自步驟 C 之產物(16 mmol，1.1當量)及溶解於71 mL無水甲苯中之4.10 g PPh3 (16 mmol，1.1當量)。在氮氣氛圍下攪拌5 min之後，一次性添加3.10 mL DIAD (3.20 g，16 mmol，1.1當量)，同時反應混合物升溫。接著，將反應混合物加熱至50℃，且在該溫度下攪拌30 min，此時反應物達到完全轉化。
將反應混合物直接注射至經預處理之矽膠管柱上，且接著其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化。自MeOH結晶粗產物，得到4.64 g所要產物(9.24 mmol，66%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.64 (br s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 134, 124.9, 117.6, 68.2, 51.9, 30.5, 28.3, 23.2;HRMS-ESI (m/z)：C19 H23 N2 O5 FSI之[M+H]+ 計算值：537.0350；實驗值537.0348。
製劑 1b ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基 羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給500 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其饋入13.41 g製劑 1a (25 mmol，1當量)、8.46 gN -甲基-N- 丙-2-炔基-胺基甲酸第三丁酯(50 mmol，2當量)及50 mL DIPA (36.10 g，50 mL，356.8 mmol，14.27當量)，接著添加125 mL無水THF，且用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加549 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.25 mmol，0.05當量)及238 mg CuI (1.25 mmol，0.05當量)。接著，使所得混合物升溫至60℃，且在該溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到10.5 g所要產物(18.2 mmol，72.7%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.65 (br s, 1H), 7.31 (br d, 1H), 7.21 (br d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.46/1.41 (s, 18H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 129.1, 119.2, 115.4, 68.1, 51.9, 38.6, 33.8, 30.5, 23.2;HRMS-ESI (m/z)：C28 H37 FN3 O7 S之[M+H]+ 計算值：578.2330；實驗值578.2331。
製劑 1c ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給250 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其饋入5.36 g製劑 1a (10 mmol，1當量)、1.66 gN,N -二甲基丙-2-炔-1-胺(20 mmol，2當量)及20 mL DIPA (142.7 mmol，14.27當量)，接著添加50 mL無水THF，且用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加220 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.5 mmol，0.05當量)及95 mg CuI (0.5 mmol，0.05當量)。接著，使所得混合物升溫至60℃，且在該溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟層析純化，得到4.5 g所要產物(7.8 mmol，78%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.66 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.8, 147.3, 129, 119.2, 115.4, 84.3, 68, 51.9, 48.1, 44.2, 30.6, 28.3, 23.2;HRMS-ESI (m/z)：C24 H31 FN3 O5 S之[M+H]+ 計算值：492.1962；實驗值492.1956 (M+H)。
製劑 1d ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-5-(3- 碘丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 1a 步驟 C 之產物(5 g，15.8 mmol，1當量)於二***(175 mL)及乙腈(35 mL)中之溶液中，添加咪唑(1.57 mL，23.71 mmol，1.5當量)，隨後添加三苯膦(3.73 g，14.22 mmol，1.5當量)及碘(6.02 g，23.71 mmol，1.5當量)。在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於乙酸乙酯(150 mL)與10%硫代硫酸鈉水溶液(250 mL)之間，且有機相依次用水(200 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。將殘餘物溶解於二***中，且留置在冰箱溫度下老化隔夜。藉由過濾移除所得晶體，且真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，矽膠80g RediSep管柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(5.77 g，13.53 mmol，85%)。
LC/MS (C13 H19 IN2 O4 S) 427 [M+H]+ ; RT 0.88 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.09 (dq, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
製劑 2a ： 3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -1- 醇
步驟 A ： [( 戊 -4- 炔 -1- 基氧基 ) 甲基 ] 苯 向經烘乾燒瓶中添加含4-戊炔-1-醇(11.1 mL，119 mmol，1當量)之THF (100 mL)，且使溶液冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(60%分散液；7.13 g，178 mmol，1.5當量)，且在0℃下攪拌混合物30 min後，逐滴添加苯甲基溴(15.6 mL，131 mmol，1.1當量)。使混合物升溫至環境溫度且攪拌16 h，接著冷卻至0℃，用飽和氯化銨水溶液(30 mL)中止，且用水(30 mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取，且經合併之有機萃取物依次用經稀釋之氫氧化銨水溶液(150 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330 g RediSep™矽膠柱)用0-10%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色液體狀之所要產物(19.5 g，112 mmol，94%)。
LC/MS (C12 H14 O) 175 [M+H]+ ; RT 1.28 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.32 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 7.1, 6.2 Hz, 2H)。
步驟 B ： [( 己 -4- 炔 -1- 基氧基 ) 甲基 ] 苯 向經烘乾燒瓶中添加來自步驟A之產物(19.5 g，112 mmol，1當量)及四氫呋喃(200 mL)，且使溶液冷卻至-78℃。在30 min內逐滴添加正丁基鋰(66.9 mL，135 mmol，1.2當量)，且攪拌反應物1 h，接著逐滴添加碘甲烷(10.5 mL，168 mmol，1.5當量)，使混合物在1 h內升溫至0℃。反應物藉由添加飽和氯化銨水溶液(40 mL)中止，用水(40 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，且經合併之有機萃取物依次用2M硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330 g RediSep™矽膠柱)用0-10%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色液體狀之所要產物(19.2 g，0.1 mol，91%)。
LC/MS (C13 H16 O) 189 [M+H]+ ; RT 1.34 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 2H)。
步驟 C ： 4-[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 在密封燒瓶中，在160℃下加熱3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(5 g，33.1 mmol，1當量)及來自步驟B之產物(7.48 g，39.8 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液19 h。使反應混合物冷卻至環境溫度，接著真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色油狀之所要產物(7.32 g，23.5 mmol，71%)。
LC/MS (C15 H16 Cl2 N2 O) 311 [M+H]+ ; RT 1.35 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.18 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 2H)。
步驟 D ： 3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -1- 醇 向來自步驟C之產物(7.32 g，23.5 mmol，1當量)於二氯甲烷(100 mL)中之冷卻溶液中，逐滴添加三氯化硼溶液(1 M於二氯甲烷中；58.8 mL，58.8 mmol，2.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。反應物藉由添加甲醇中止，且真空濃縮。將殘餘物分配於二氯甲烷(100 mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(150 mL)之間，且有機相用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-80%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(4.19 g，19 mmol，81%)。
LC/MS (C8 H10 Cl2 N2 O) 221 [M+H]+ ; RT 0.84 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 6.0, 5.1 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H)。
製劑 2b ： 2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -1- 醇 ( 對映體純 ， 來自步驟 A 之對映異構體 2 )
步驟 A ： 3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 )-2- 羥基 - 丙酸乙酯 在-78℃下，向含3,6-二氯-4,5-二甲基-嗒𠯤(26.5 g，150 mmol)之無水THF (375 mL)中逐滴添加TMP-MgCl × LiCl (165 mL，165 mmol，1.1當量)，接著在0℃下攪拌所得混合物2 h。在0℃下，將所生成之Mg鹽轉移至2-側氧基乙酸乙酯(45.9 g，225 mmol，1.5當量)於無水THF (375 mL)中之溶液中，接著在0℃下攪拌30 min。在用NH4 Cl飽和水溶液中止反應物且用EtOAc萃取之後，經合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由矽膠急驟層析純化，得到11 g (26.3%)所要化合物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 5.85 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.17 (t, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 172.8, 157.6, 157.2, 141.4, 139.3, 68.8, 61.2, 35.2, 17.3, 14.4.HRMS-ESI (m/z)：C10 H13 Cl2 N2 O3 之[M+H]+計算值：279.0303，實驗值279.0301。
使用10:90 EtOH-庚烷作為溶離劑，在AS-V對掌性管柱(100*500 mm，20 μm)上分離所要產物之對映異構體，得到99.6% ee之對映異構體1 (首先溶離出)及99.1% ee之對映異構體2 (最後溶離出)。
步驟 B ： 2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙酸乙酯 向含步驟 A 之對映異構體 2 (4500 mg，16 mmol)及咪唑(2200 mg，2.0當量)之THF (81 mL)中，逐滴添加TBDPS-Cl (8900 mg，2.0當量)，接著在rt下攪拌18 h。使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化產物，得到所要產物(6200 mg，74%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.52-7.27 (m, 10H), 4.46 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.93 (t, 3H), 0.87 (s, 9H)。
步驟 C ： 2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -1- 醇 在0℃下，在5 min時段內，向含來自步驟 B 之對映體純產物 (3600 mg，6.95 mmol)之MeOH (35 mL)中逐份添加NaBH4 (2.63 g，10當量)，且在該溫度下攪拌30 min。在利用添加NH4 Cl飽和水溶液中止反應物之後，用EtOAc萃取兩次。經合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由矽膠急驟層析純化，得到所要產物(1.6 g，48%)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.57-7.3 (m, 10H), 4.9 (brs, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.38/3.32 (dd+dd, 2H), 3.13/3.11 (dd+dd, 2H), 2.3 (s, 3H), 0.8 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) ppm 72.7, 65.5, 35.5, 26.9, 17.2;HRMS-ESI (m/z)：C24 H29 Cl2 N2 O2 Si之[M+H]+ 計算值：475.1369，實驗值475.1362。
製劑 2c ： 2-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙醇
步驟 A ： 3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙烷 -1,2- 二醇 在0℃下，向含700 mg (2.5 mmol)來自製劑 2b 步驟 A 之產物之3 mL甲醇中添加285 mg (3當量) NaBH4 ，且在0℃下攪拌混合物0.5 h。在用NH4 Cl飽和溶液中止反應物之後，使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑經由矽膠急驟層析純化粗產物，得到500 mg (84%)所要化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.90 (bd, 1H), 4.83 (bs, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H)。
步驟 B ： 2-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙醛 使237 mg來自步驟 A 之產物(1 mmol)於5 mL丙酮/H2 O (4:1)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加427 mg過碘酸鈉(2 mmol，2當量)。在rt下攪拌2 h之後，使用庚烷-EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析純化混合物，得到200 mg所要產物(97%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.71 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.35 (s, 3H)。
步驟 C ： 2-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙醇 在0℃下，向200 mg來自步驟 B 之產物(0.97 mmol)於3 mL甲醇中之溶液中以小份添加110 mg (2.92 mmol，3當量)硼氫化鈉。在攪拌15 min之後，反應混合物用NH4 Cl飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機層經乾燥，過濾，濃縮且使用庚烷-EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析純化，得到180 mg (89%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.9 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3 (t, 2H), 2.45 (s, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 157.5, 157.2, 140.9, 140.7, 59.1, 34, 17.1;HRMS-ESI (m/z)：C7 H9 Cl2 N2 O之[M+H]+計算值：207.0086，實驗值207.0083。
製劑 2e ： 3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙醛 向經烘乾燒瓶中添加二甲亞碸(3.08 mL，43.4 mmol，2.4當量)及二氯甲烷(100 mL)，且使溶液冷卻至-78℃。逐滴添加乙二醯氯(2M於二氯甲烷中；13.6 mL，27.1 mmol，1.5當量)，且攪拌反應物1 h。接著逐滴添加來自製劑 2a 之產物(4 g，18.1 mmol，1當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液，且攪拌混合物1 h。添加三乙胺(15.1 mL，109 mmol，6當量)，且使反應物在1 h內升溫至0℃。反應物用水(50 mL)中止，接著分配於飽和碳酸氫鈉(50 mL)與二氯甲烷(200 mL)之間，水相用二氯甲烷(200 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌(100 mL)，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(2.27 g，10.4 mmol，57%)。
LC/MS (C8 H8 Cl2 N2 O) 219 [M+H]+ ; RT 0.87 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。
製劑 3a ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯
步驟 A ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ][3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 }-5-[3-(2- 氟 -4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之4.85 g製劑 1a (9.04 mmol，1當量)及作為適當醇之2 g製劑 2a (9.04 mmol，1當量)為起始材料，得到4.6 g所要產物(69%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.56 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.7, 157.6, 156.7, 156.5/153.2, 152.2, 147, 142.1, 139.8, 134, 124.9, 117.6, 84, 82.4, 68.1, 52.1, 46.1, 30.4, 28.1, 27.5, 25.8, 23.1, 16.4;HRMS-ESI (m/z)：C27 H31 Cl2 FIN4 O5 S之[M+H]+ 計算值：739.0415，實驗值739.0395。
步驟 B ： 2-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ]-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用用 HFIP 去保護之通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到3.70 g所要產物(97%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.71 (t, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.44 (dm, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.84 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 164.6, 163, 152.3, 147.1, 134.1, 124.8, 117.6, 82.4, 68.1, 51.9, 44, 30.7, 28, 26.9, 23.3, 16.4;HRMS-ESI (m/z)：C22 H23 Cl2 FIN4 O3 S之[M+H]+ 計算值：638.9891，實驗值638.9888。
步驟 C ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在80℃下，將3 g來自步驟 B 之產物(4.69 mmol，1當量)及1.81 g碳酸銫(9.3853 mmol，2當量)之懸浮液於25 mL無水1,4-二㗁烷中攪拌3 h以達到完全轉化。反應混合物直接蒸發至矽藻土 ，且接著使用DCM-MeOH作為溶離劑藉由急驟層析純化，得到2.67 g標題化合物(94%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.57 (dd, 1H), 7.43 (dm, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.23 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.4, 152.2, 151.6, 151.2, 147, 142.5, 136, 134.8, 134, 128.9, 124.9, 117.6, 82.3, 68.4, 51.9, 46.3, 30.7, 24.2, 23, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C22 H22 ClFIN4 O3 S之[M+H]+ 計算值：603.0124，實驗值603.0108。
製劑 3b ： 5-(3- 羥丙基 )-2-[4- 甲基 -3-[(Z )-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯
步驟 A ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙 -1- 炔基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向配備有塗佈PTFE 之磁性攪拌棒之1 L經烘乾單頸圓底燒瓶中，饋入20 g製劑 1a 步驟 A (52.05 mmol，1.0當量)、17.73 g溶解於250 mL無水THF/25 mL DIPA中之第三丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-矽烷(21 mL，104.1 mmol，2.0當量)，且接著經由進氣口置放在氮氣氛圍下。接著，向此溶液中饋入572 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.30 mmol，0.025當量)及247 mg CuI (1.30 mmol，0.025當量)。接著，使反應混合物升溫至回流，且在該溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，以兩個部分使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到18.00 g所要產物(81%產率)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.13 (br., 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.13 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 161.2, 52.4, 52.4, 28.3, 26.2, -4.6;HRMS-ESI (m/z)：C19 H31 N2 O5 SSi之[M+H]+ 計算值：427.1717，實驗值427.1711。
步驟 B ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 將13 g來自步驟 A 之產物(30.42 mmol，1.0當量)溶解於150 mL EtOH中，且饋入3.23 g Pd/C (3.04 mmol，0.1當量)。向配備有塗佈PTFE 之磁性攪拌棒之250 mL經烘乾高壓釜中饋入溶液，且接著使用氫化系統置放在氮氣氛圍下。此後，填充10巴H2 氣體。在rt下攪拌2小時之後，反應物達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到9.95 g所要產物(78%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.62 (br., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.78 (五重峰, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.8, 62, 51.9, 34.3, 28.3, 26.3, 23.3, -4.9;HRMS-ESI (m/z)：C19 H35 N2 O5 SSi之[M+H]+ 計算值：431.2030，實驗值431.2025。
步驟 C ： 2-[ 第三丁氧基羰基 -[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 ]-5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之9.91 g來自步驟 B 之產物(23.0 mmol，1當量)及作為適當醇之5.1 g製劑 2a (23.0 mmol，1當量)為起始材料，得到13.02 g所要產物(89%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.09 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.88 (qn, 2H), 1.79 (qn, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.8, 157.7, 156.3, 156.1, 152.8, 144.5, 142.1, 139.9, 135.3, 79.4, 62.1, 52.1, 46.1, 34.1, 28.6, 27.5, 26.3, 25.9, 23.2, 18.4, 16.4, -4.9;HRMS-ESI (m/z)：C27 H43 Cl2 N4 O5 SSi之[M+H]+ 計算值：633.2095，實驗值633.2091。
步驟 D ： 5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用用HFIPA 去保護之通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 C 之產物為起始材料，得到10.4 g所要產物(95%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.69 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (qn, 2H), 1.71 (qn, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 164.3, 163.1, 157.7, 156.9, 142.5, 140.0, 137.6, 136.5, 62.0, 51.7, 44.1, 34.4, 28.0, 26.9, 26.3, 23.4, 18.5, 16.5, -4.9;HRMS-ESI (m/z)：C22 H35 Cl2 N4 O3 SSi之[M+H]+ 計算值：533.1570，實驗值533.1566。
步驟 E ： 5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向配備有塗佈PTFE 之磁性攪拌棒之250 mL經烘乾單頸圓底燒瓶中，饋入10.4 g來自步驟 D (19.57 mmol，1.0當量)之產物、12.75 g Cs2 CO3 (39.13 mmol，2.0當量)及100 mL無水1,4-二㗁烷。接著，使反應混合物升溫至回流溫度且在該溫度下攪拌8 h。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到6.40 g所要產物(66%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.26 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.3, 151.8, 151.3, 143.4, 136.1, 134.6, 129.0, 62.1, 52.0, 46.3, 34.4, 26.3, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7, -4.8;HRMS-ESI (m/z)：C22 H34 ClN4 O3 SSi之[M+H]+ 計算值：497.1804，實驗值497.1796。
步驟 F ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給250 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其中饋入6.43 g來自步驟 E 之產物(12.94 mmol，1.0當量)、3.88 g 1,3-苯并噻唑-2-胺(25.87 mmol，2.0當量)及6.75 mL DIPEA (38.81 mmol，3.0當量)，接著添加65 mL CyOH。且接著用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加1.18 g Pd2 (dba)3 (1.29 mmol，0.1當量)及1.49 g XantPhos (2.587 mmol，0.2當量)。接著，使所得混合物升溫至140℃且在該溫度下攪拌1小時以達到完全轉化。反應混合物用DCM稀釋，且直接注射至經預處理之矽膠管柱上，且接著其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到6.85 g所要產物(87%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.82 (br., 1H), 7.52 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.2, 155.6, 148.8, 148.6, 142.3, 134.5, 127.6, 126.5, 122.5, 122, 62.0, 51.9, 46.3, 34.4, 26.4, 23.9, 22.9, 20.3, 12.8, -4.8;HRMS-ESI (m/z)：C29 H39 N6 O3 S2 Si之[M+H]+ 計算值：611.2288，實驗值611.2284。
步驟 G ： 5-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 將5.00 g來自步驟 F 之產物(8.18 mmol，1.0當量)溶解於50 mL無水DCM中，且在0℃下添加50 mg DMAP (0.41 mmol，0.05當量)及2.85 mL DIPEA (16.37 mmol，2.0當量)。接著，在0℃下在5分鐘時間段內添加2.24 mL2-( 氯甲氧基 ) 乙基 - 三甲基 - 矽烷 (12.69 mmol，1.5當量)，且將所得混合物置於冰箱中一夜，同時觀測到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到3.85 g所要產物(63%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.6-7.15 (m, 4H), 5.83 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 0.96 (t, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.1 (s, 6H), -0.07 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.6, 157.7, 156.4, 154.7, 148.5, 143.7, 137.6, 134.1, 132.6, 126.1, 125.6, 73.2, 66.9, 62.5, 51.9, 46, 34.3, 26.1, 24.2, 23.4, 20.6, 18.0, 12.9, -1.4, -5.2;HRMS-ESI (m/z)：C35 H53 N6 O4 S2 Si2 之[M+H]+ 計算值：741.3102，實驗值741.3098。
步驟 H ： 5-(3- 羥丙基 )-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 將3.85 g來自步驟 G 之產物(5.19 mmol，1.0當量)及362 mg樟腦磺酸(1.56 mmol，0.3當量)溶解於40 mL DCM/MeOH (2:1)中。接著，使反應混合物升溫至50℃且在該溫度下攪拌隔夜。反應物達到完全轉化。將反應混合物冷卻至室溫且藉由添加NaHCO3 飽和水溶液中止，且接著其用EtOAc萃取兩次。將矽藻土 添加至經合併之有機層，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到2.50 g標題化合物(76%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.83 (dm, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.57 (brs, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), -0.11 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 127.1, 123.3, 123.2, 111.9, 72.9, 66.7, 60.6, 51.9, 46.4, 35.0, 23.8, 23.2, 20.4, 17.8, 13, -1.0;HRMS-ESI (m/z)：C29 H39 N6 O4 S2 Si之[M+H]+計算值：627.2237，實驗值627.2236。
製劑 3c ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-(4- 乙炔基 -2- 氟 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
步驟 A ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[2- 氟 -4-(2- 三甲基矽基乙炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給250 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其中饋入5 g製劑 3a (8.29 mmol，1當量)、2.34 mL乙炔基 ( 三甲基 ) 矽烷 (16.58 mmol，2當量)及10 mL DIPEA，接著添加40 mL無水THF，且用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加182 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.41 mmol，0.05當量)及79 mg (0.41 mmol，0.05當量)。接著，使所得混合物升溫至60℃且在該溫度下攪拌2小時以達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷-EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到4.26 g所要產物(89%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.31 (dd, 1H), 7.23 (dn, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.21 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.0, 155.3, 151.7, 151.3, 136.1, 129.4, 129.0, 119.4, 115.3, 104.6, 93.7, 68.2, 51.9, 46.3, 30.7, 24.1, 23.0, 19.7, 15.7, 0.4;HRMS-ESI (m/z)：C27 H30 ClFN4 O3 SSi之[M]+計算值：572.1481，實驗值572.1480。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(2- 三甲基矽基乙炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向具有塗佈PTFE 之磁攪拌棒之100 mL經烘乾單頸圓底燒瓶中，饋入4.25 g來自步驟 A 之產物(7.4 mmol，1.0當量)、2.23 g 1,3-苯并噻唑-2-胺(14.8 mmol，2.0當量)及3.87 mL DIPEA (2.87 mg，22.2 mmol，3.0當量)，接著添加40 mL環己醇，且用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加679 mg Pd2 (dba)3 (0.74 mmol，0.10當量)及858 mg XantPhos (1.48 mmol，0.20當量)。接著，使所得混合物升溫至140℃且在該溫度下攪拌30 min達到完全轉化。反應混合物用DCM稀釋且直接注射至經預處理之矽膠管柱上，且接著其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化。將純級分合併且減壓濃縮，得到3.90 g所要產物(77%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.27/10.91 (brs, 1H), 8.1-7.1 (brm, 4H), 7.34 (dd, 1H), 7.24 (dm, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 0.19 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C34 H36 FN6 O3 S2 Si之[M+H]+計算值：687.2038，實驗值687.2020。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-(4- 乙炔基 -2- 氟 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 給10 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其中饋入溶解於2.5 mL THF/H2 O (4:1)中之343 mg來自步驟 B 之產物(0.5 mmol，1.0當量)。接著，添加105mg LiOH × H2 O (2.50 mmol，5.0當量)，且將所得混合物加熱至60℃且在此溫度下攪拌4 h。反應物達到完全轉化。將矽藻土 凝膠添加至反應混合物，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟層析純化，得到200 mg標題化合物(66%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.49 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 164.2, 151.5, 147.9, 129.4, 126.5, 122.5, 122.3, 119.5, 115.5, 114.5, 82.9, 80.5, 68.5, 46.2, 31.0, 23.9, 23.1, 20.3, 12.9;HRMS-ESI (m/z)：C30 H26 FN6 O3 S2 之[M+H]+計算值：601.1486，實驗值601.1498。
製劑 3d ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 羥基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以4.00 g製劑 3a (6.63 mmol，1.0當量)及作為適當炔烴之2.26 g第三丁基 - 二甲基 - 丙 -2- 炔氧基- 矽烷 (13.27 mmol，2當量)為起始材料，得到2.80 g所要產物(65%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.27 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (五重峰, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.0, 128.9, 119.1, 115.5, 68.3, 52.1, 51.9, 46.3, 30.7, 26.2, 24.2, 23.0, 19.7, 15.7, -4.6;HRMS-ESI (m/z)：C31 H39 ClFN4 O4 SSi之[M+H]+計算值：645.2128，實驗值645.2120。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以2.8 g來自步驟 A 之產物(4.34 mmol，1.0當量)及1.30 g1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (8.67 mmol，2.0當量)為起始材料，得到2.1 g所要產物(64%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.25/10.91 (brs 1H), 7.88 (br, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.1 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.2, 155.7, 151.6, 148.5, 147.6, 141.5, 128.9, 127.6, 126.5, 122.5, 122.3, 119.1, 116.9, 115.5, 114.8, 88.2, 84, 68.4, 52.1, 51.9, 46.4, 31, 26.2, 24, 23.1, 20.4, 12.9, -4.6;HRMS-ESI (m/z)：C38 H44 FN6 O4 S2 Si之[M+H]+計算值：759.2613，實驗值759.2609。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 羥基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給100 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其中饋入溶解於15 mL THF中之2.10 g來自步驟 B 之產物(2.76 mmol，1.0當量)。接著經由注射器在2分鐘時段內逐滴添加3.32 mL TBAF (3.32 mmol，1.2當量，1 M於THF中)，且在該溫度下攪拌30 min。反應混合物用飽和NH4 Cl中止，接著直接蒸發至矽藻土 ，且其使用庚烷-EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到1.6 g所要產物(90%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.14 (brs, 1H), 7.83 (brd, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.18 (dm, 1H), 7.15 (t, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.07 (m, 2H);HRMS-ESI (m/z)：C32 H30 FN6 O4 S2 之[M+H]+計算值：645.1748，實驗值645.1738。
製劑 3e ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 羥丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯
步驟 A ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以4.00 g製劑 1a (7.45 mmol，1.0當量)及作為適當炔烴之2.54 g第三丁基 - 二甲基 - 丙 -2- 炔氧基 - 矽烷 (14.90 mmol，2.0當量)為起始材料，得到1.70 g所要產物(39%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.64 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 88.2, 83.8。
步驟 B ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給50 mL經烘乾高壓釜配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒。向其中饋入1.70 g來自步驟 A 之產物(2.9 mmol，1.0當量)、310 mg Pd/C (0.29 mmol，0.10當量)及15 mL乙醇，且接著使用真空及氮氣惰性化，最終填充10巴壓力氫氣。接著，在rt溫度下攪拌混合物3小時以達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到1.2 g所要產物(70%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.64 (br., 1H), 7.02 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.04 (五重峰, 2H), 1.70 (五重峰, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.8, 156.2/153.5, 152.0, 144.7, 141.9, 135.8, 135.5, 124.6, 116.2, 115.5, 68.1, 62.0, 51.9, 34.3, 30.8, 30.8, 28.3, 26.2, 23.2, -4.9。
步驟 C ： 2-[ 第三丁氧基羰基 -[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之1.16 g來自步驟 B 之產物(2.0 mmol，1.0當量)及作為適當醇之484 mg製劑 2a (2.2 mmol，1.1當量)為起始材料，得到1.2 g所要產物(77%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (五重峰, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (五重峰, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.7, 156.4/153, 152.0, 144.7, 143.6, 142/139.8, 141.9, 135.5, 124.6, 116.2, 115.4, 68.1, 62.0, 52.0, 46.1, 34.2, 30.8, 30.7, 28.0, 27.5, 26.2, 25.8, 23.2, 16.4, -4.9；
步驟 D ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用用 HFIPA 去保護之通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之1.2 g來自步驟 C 之產物為起始材料，得到790 mg所要產物(75%產率)。
步驟 E ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向配備有塗佈PTFE 之磁性攪拌棒之25 mL經烘乾壓力瓶中，饋入1.2 g來自步驟 D 之產物(1.75 mmol，1.0當量)及懸浮於10 mL 1,4-二㗁烷中之680 mg碳酸銫(3.50 mmol，2.0當量)。接著，將反應混合物升溫至80℃，且在該溫度下攪拌3 h，此時反應物達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (含有1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟層析純化，得到1.0 g所要產物(88%產率)。
步驟 F ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以630 mg來自步驟 E 之產物(0.97 mmol，1.0當量)及291 mg1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (1.94 mmol，2.0當量)為起始材料，得到600 mg所要產物(81%)。
步驟 G ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 羥丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給250 mL經烘乾圓底燒瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒。向其中饋入溶解於10 mL THF中之600 mg來自步驟 F 之產物(0.78 mmol，1.0當量)，且接著逐滴添加936 μL TBAF (0.963 mmol，1.2當量)。在攪拌1小時之後，觀測到完全轉化。接著，反應混合物用NH4 Cl飽和水溶液中止，將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc以及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟層析純化，得到450 mg所要產物(89%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.87 (br, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.44 (br, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.1 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.65 (qn, 2H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 155.6, 152.0, 148.5, 144.7, 141.7, 135.9, 134.8, 127.6, 126.5, 124.7, 122.5, 122.3, 116.3, 116.0, 115.6, 68.6, 60.4, 52.0, 46.4, 34.6, 31.2, 31.0, 23.9, 23.2, 20.4, 12.9。
製劑 3f ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 步驟 A ： 2-[( 己 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.17 g，4.97 mmol，1當量)於乙腈(16 mL)中之溶液中，添加己-4-炔-1-胺(725 mg，7.46 mmol，1.5當量)及三乙胺(1.04 mL，7.46 mmol，1.5當量)，且在微波照射下在150℃下加熱混合物4 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(741 mg，2.94 mmol，59%)。
LC/MS (C12 H16 N2 O2 S) 253 [M+H]+ ; RT 2.32 (LCMS-V-C)
步驟 B ： 2-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(443 mg，2.94 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中，添加來自步驟A之產物(741 mg，2.94 mmol，1當量)，且在密封管中在110℃下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，且殘餘物用甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所要產物(607 mg，1.79 mmol，61%)。
LC/MS (C14 H15 ClN4 O2 S) 339 [M+H]+ ; RT 2.41 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 4H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 - 2.01(m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟B之產物(607 mg，1.79 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(404 mg，2.69 mmol，1.5當量)、XantPhos (207 mg，0.36 mmol，0.2當量)、碳酸銫(1.17 g，3.58 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(36 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (164 mg，0.18 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，接著用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(329 mg，0.73 mmol，41%)。
LC/MS (C21 H20 N6 O2 S2 ) 453 [M+H]+ ; RT 2.73 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br s + s, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
製劑 3g ： 5-(3- 羥丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z )-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯
步驟 A ： 2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3f 之產物(11.7 g，25.8 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(700 mL)中之溶液中，添加N,N- 二異丙基乙基胺(13.5 mL，77.4 mmol，3當量)。在5 min之後，將混合物冷卻至0℃，且添加4-(二甲胺基)吡啶(630 mg，5.16 mmol，0.2當量)及氯化2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(13.6 mL，77.4 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應物，接著將其分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(9.61 g，16.5 mmol，64%)。
LC/MS (C27 H34 N6 O3 SiS2 ) 583 [M+H]+ ; RT 2.90 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 5- 溴 -2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟A之產物(9.61 g，16.5 mmol，1當量)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液中，添加N -溴丁二醯亞胺(3.52 g，19.8 mmol，1.2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(9.66 g，14.6 mmol，89%)。
LC/MS (C27 H33 BrN6 O3 SiS2 ) 663 [M+H]+ ; RT 3.13 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 C ： 5-[(1E)-3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙 -1- 烯 -1- 基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自步驟B之產物(9.66 g，14.6 mmol，1當量)、(E )-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙烯-1-基-硼酸頻哪醇酯(5.74 mL，17.5 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(6.05 g，43.8 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (1.19 g，1.46 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(360 mL)及水(120 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在120℃下加熱2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(6.46 g，8.58 mmol，59%)。
LC/MS (C36 H52 N6 O4 Si2 S2 ) 753 [M+H]+ ; RT 1.62 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 16.0, 4.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 4.4, 2.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.11 ( (s, 6H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 D ： 5-{3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟C之產物(6.46 g，8.58 mmol，1當量)於乙酸乙酯(300 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (390 mg，1.72 mmol，0.2當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空，置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪3天。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離且真空濃縮，得到呈棕色膠狀之所要產物(6.72 g，8.9 mmol，＞100%)。
LC/MS (C36 H54 N6 O4 Si2 S2 ) 755 [M+H]+ ; RT 1.67 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (d, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 11H), 0.06 (s, 6H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 E ： 5-(3- 羥丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟D之產物(6.72 g，8.9 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(400 mL)中之溶液中，添加鹽酸(4M於二㗁烷中；67 mL，267 mmol，30當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。使反應物冷卻至0℃且用1N氫氧化鈉水溶液(300 mL)中和，接著分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-80%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(3.87 g，6.04 mmol，68%)。
LC/MS (C30 H40 N6 O4 SiS2 ) 641 [M+H]+ ; RT 2.80 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 2H), 3.48 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
製劑 4a ： 4-[1-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-2- 氟 - 苯酚
步驟 A ：三環 [1.1.1.0¹,³] 戊烷 將裝備有攪拌棒之1 L 3頸燒瓶蒸餾釜頂組裝在一起，該蒸餾釜頂與同冷凝器及具有schlenk分接頭之250 mL收集燒瓶、250 mL滴液漏斗及溫度計連接[所有玻璃器皿均熱組裝，接著與Schlenk管連接且在氮氣流下冷卻]。使1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(59.4 g，200 mmol，1當量)於二***(200 mL)中之溶液冷卻至-45℃，且藉由滴液漏斗在25 min內添加苯基鋰(1.9 M於正丁基醚中；211 mL，400 mmol，2當量)。在完全添加後，使混合物升溫至0℃且攪拌2 h。此後，使接受燒瓶冷卻至-78℃，且與歧管之接頭暫時關閉且用真空泵連接件(具有與氮氣歧管連接之壓力等化入口)替換。在接通泵之前，滴液漏斗及溫度計用預先加過潤滑脂的玻璃塞子替換。使泵達到200毫巴之壓力，且接著打開接頭。在3分鐘內，壓力逐漸降低至120毫巴，且接著使反應容器升溫至環境溫度。接著，將壓力小心地降低至45毫巴，且將此壓力維持45分鐘。此後，用氮氣釋放真空且將所得透明且無色餾出物儲存在-20℃下。藉由1 H NMR，所要產物之濃度測定為0.45 M。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.04 (s, 6H)。
步驟 B ：溴 (3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 鎂 向配備有攪拌棒及冷凝器之3頸50 mL燒瓶中添加鎂(681 mg，28 mmol，1.4當量)，且在劇烈攪拌下用加熱槍將設備強烈加熱(~500℃)5分鐘，且接著在氮氣下冷卻至環境溫度。添加二***(5 mL)，隨後添加1,2-二溴乙烷(172 µL，2 mmol，0.1當量)。將混合物在5分鐘內加熱至回流4-5次，且接著使其靜置10分鐘，此後觀測到輕微回流。用手熱使混合物達到穩定回流，且接著開始緩慢攪拌。此時，以使得維持穩定回流之速率添加4-溴-2-氟苯甲醚(4.1 g，20 mmol，1當量)於二***(10 mL)中之溶液，且增加攪拌速度(300 rpm)。在15分鐘之後添加完全。在環境溫度下攪拌混合物0.5 h，其後得到透明雙相系統。經由注射器經0.2 μm PTFE過濾器，將下層深草稈色層(10.15 mL)轉移至乾燥Schlenk燒瓶中。藉由相對於碘於無水四氫呋喃中之溶液之滴定，溶液之濃度計算為1.38 M。產物溶液直接用於下一步驟中而無需進一步表徵。
步驟 C ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸乙酯 向配備有攪拌棒之經烘乾50 mL ACE壓力容器中添加來自步驟B之產物(1.38M於二***中；4.83 mL，6.67 mmol，1當量)，隨後添加來自步驟A之產物(0.45M於二***中，14.8 mL，6.67 mmol，1當量)，且容器用裝配有前端O形環之鐵氟龍螺旋蓋密封，且置於***屏蔽後的105℃下之預熱的加熱器塊中3 h。使混合物在環境溫度下冷卻20分鐘，且接著在冰-水中冷卻10分鐘。鐵氟龍螺旋蓋用與氮氣管連接之封底(subaseal)替換，且使反應物冷卻至-78℃。添加氯甲酸乙酯(5.1 mL，53.3 mmol，4當量)，且使混合物升溫至環境溫度持續1.5 h。將反應物分配於飽和氯化銨水溶液與二***之間，且水相用***萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-10%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色液體狀之所要產物，其為所要產物與副產物之混合物。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Torrent，200 g RediSep™矽膠柱)用0-80%二氯甲烷/庚烷溶離來進一步純化此材料，得到所要產物(640 mg，3.78 mmol，56%)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.09 (t, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 6.98 (dm, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 1.2 (t, 3 H). 13C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 169.8, 151.8, 146.6, 133.0, 122.8, 114.2, 114.2, 60.6, 56.5, 53.2, 41.0, 36.9, 14.6。
HRMS-EI (m/z) ： C15 H17 FO3 之M+計算值：264.1162，實驗值264.1156。
步驟 D ： 1-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -3- 甲酸 將200 mg來自步驟 C 之產物(0.76 mmol，1當量)及159 mgLiOH×H2 O (3.78 mmol，5當量)混合於1,4- 二㗁烷 (2 mL/mmol)及水 (2 mL/mmol)中，接著在rt下攪拌1 h，此時觀測到完全轉化。反應混合物用1:1 HCl溶液製成鹼性，接著過濾沈澱且用水洗滌接著真空乾燥隔夜。分離出170 mg (95%)呈白色固體狀之所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.41 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (dm, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 171.7, 151.8, 146.6, 133.3, 122.7, 114.2, 114.1, 56.5, 53.1, 40.8, 37.0;GC-MS-EI (m/z)：C13 H13 FO3 之[M]+ 計算值：236.0849，實驗值236.0840。
步驟 E ： 1-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-N,N- 二甲基 - 雙環 [1.1.1] 戊烷 -3- 甲醯胺 將164 mg來自步驟 D 之產物(1.04 mmol，1當量)及278 mgN,N- 二乙基乙胺 (1.39 mmol，2當量)混合於EtOAc (3 mL/mmol)中，接著一次性添加663 mg2,4,6- 三丙基 -1,3,5,2λ ^{5},4λ^{5},6λ^{5}- 三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6- 三氧化物 (50 w%於EtOAc中，1.04 mmol，1.5當量)，接著在rt下攪拌40 min。在反應時間之後，添加0.52 mLN- 甲基甲胺 (2 M於MeOH中，1.04 mmol，1.5當量)，且在rt下攪拌直至觀測到完全轉化(60 min)。反應混合物用DCM稀釋，接著用濃NaHCO3 洗滌，接著有機相用濃NaCl洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，真空乾燥，得到187 mg (定量)呈桃色固體狀之所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.14 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 168.9, 158.6, 132.5, 127.6, 114.1, 55.5, 54.2, 42.0, 39.0, 37.4, 35.9;HRMS-ESI (m/z)：C15 H19 FNO2 之[M+H]+ 計算值：264.1394，實驗值264.1389。
步驟 F ： 1-[3-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-1- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-N,N- 二甲基 - 甲胺 將182 mg來自步驟 E 之產物(0.69 mmol，1當量)溶解於THF (5 mL/mmol)中，接著在氮氣氛圍下在環境溫度下添加1.38 mL LiAlH4 (1 M於THF中，1.38 mmol，2當量)，接著攪拌直至達成完全轉化(大約1 h)。使混合物冷卻至0℃，接著用濃NH4 Cl中止。在中止之後，添加~5 mL水及~10 mL EtOAc，且充分振盪。添加2 M HCl，且分離(酸性)水相，接著有機相用另外2 M HCl萃取。經合併之水相用2 M NaOH製成鹼性，且用DCM萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，真空乾燥。得到119 mg (69%)呈黏稠油狀之所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.07 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (dm, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.90 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 151.8, 146.2, 134.5, 122.5, 114.1, 114.0, 60.7, 56.5, 52.9, 46.6, 41.7, 38.0;HRMS-ESI (m/z)：C15 H21 FNO之[M+H]+ 計算值：250.1602，實驗值250.1596。
步驟 G ： 4-[1-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-2- 氟 - 苯酚 將113 mg來自步驟 F 之產物(0.45 mmol，1當量)溶解於DCM (5 mL/mmol)中，接著在氮氣氛圍下在0℃下添加1.36 mL BBr3 (1 M於DCM中，1.36 mmol，3當量)，接著在0℃下攪拌15 min且在rt下攪拌直至達成完全轉化(大約45 min)。添加DCM，接著倒入NaHCO3 溶液中，攪拌幾分鐘，接著用濃NH4 Cl將其製成中性。分離且用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，真空乾燥。得到47 mg (定量)呈黏稠油狀之粗所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.95 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (dm, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.24 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ ppm 122.4, 117.4, 113.4, 59.5, 54.8, 46.0, 43.8, 34.8;HRMS-ESI (m/z)：C14 H19 FNO之[M+H]+ 計算值：236.1445，實驗值236.1445。
製劑 4b ： 4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯酚 使用Sonogashira 通用程序 ，以作為適當苯酚之10.00 g 2-氟-4-碘-苯酚(42.0 mmol，1當量)及作為炔烴之5.24 gN,N- 二甲基丙-2-炔-1-胺(63 mmol，1.5當量)為起始材料，得到7.30 g (90%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.20 (dd, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.21 (m, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 150.9, 146.2, 128.9, 119.5, 118.4, 113.6, 84.5, 84.2, 48.2, 44.3;HRMS-ESI (m/z)：C11 H13 FNO之[M+H]+ 計算值：194.0976，實驗值194.0981。
製劑 4c ： N -[3-(3- 氟 -4- 羥基 - 苯基 ) 丙 -2- 炔基 ]-N - 甲基 - 胺基甲酸第三丁 酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以作為適當苯酚之10.00 g 2-氟-4-碘-苯酚(42.0 mmol，1當量)及作為炔烴之10.67 gN -甲基-N- 丙-2-炔基-胺基甲酸第三丁酯(63.1 mmol，1.5當量)為起始材料，得到10.8 g (92%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.32 (s, 1 H), 7.22 (brd, 1H), 7.08 (dm, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 150.8, 146.4, 129.0, 119.6, 118.4, 113.2, 84.4, 82.7, 38.5, 33.8, 28.5;HRMS-ESI (m/z)：C11 H11 FNO3 之[M-C4 H8 +H]+ 計算值：224.0717，實驗值224.0720。
製劑 4d ： 4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯酚 向在氮氣下之來自製劑 4b 之產物(1.5 g，7.76 mmol，1當量)於乙酸乙酯(54 mL)及乙醇(18 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV)水合物(353 mg，1.55 mmol，0.2當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空，經受氫氣氛圍，且在環境溫度下振盪隔夜。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-10% 1N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(652 mg，3.31 mmol，42%)。
LC/MS (C11 H16 FNO) 198 [M+H]+ ; RT 0.44 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 12.5, 1.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 2H)。
製劑 4e ： 4-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 苯酚
步驟 A ： 4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯酚 向對苯二酚(0.76 mL，9.08 mmol，1當量)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.51 g，18.2 mmol，2當量)及氯甲基甲基醚(0.69 mL，9.08 mmol，1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-20%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色油狀之所要產物(601 mg，3.9 mmol，43%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。
步驟 B ： {2-[4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯氧基 ] 乙基 } 二甲胺 向來自步驟A之產物(400 mg，2.59 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加N,N- 二甲基乙醇胺(526 µL，5.19 mmol，2當量)、偶氮二甲酸二第三丁酯(1.19 g，5.19 mmol，2當量)及三苯膦(1.36 g，5.19 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物3 h。真空濃縮反應物，將其分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色油狀之所要產物(383 mg，1.7 mmol，66%)。
LC/MS (C12 H19 NO3 ) 226 [M+H]+ ; RT 0.88 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
步驟 C ： 4-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 苯酚 在環境溫度下，攪拌來自步驟B之產物(383 mg，1.7 mmol，1當量)於鹽酸(4M於1,4-二㗁烷中；5 mL，20 mmol，11.7當量)中之溶液1 h。真空濃縮反應物，接著將其溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(10 g)上，用甲醇洗滌，且用1.75N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之所要產物(249 mg，1.37 mmol，812%)。
LC/MS (C10 H15 NO2 ) 182 [M+H]+ ; RT 0.24 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
製劑 4f ： 4-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯酚
步驟 A ： 1-{2-[4-( 甲氧基甲氧基 ) 苯氧基 ] 乙基 } 吡咯啶 向來自製劑 4e 步驟A之產物(525 mg，3.41 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中，添加1-(2-羥乙基)吡咯啶(0.8 mL，6.81 mmol，2當量)、偶氮二甲酸二第三丁酯(1.57 g 6.81 mmol，2當量)及三苯膦(1.79 g，6.81 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，且將其分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色油狀之所要產物(556 mg，2.21 mmol，65%)。
LC/MS (C14 H21 NO3 ) 252 [M+H]+ ; RT 1.09 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 4H)。
步驟 B ： 4-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯酚 在環境溫度下攪拌來自步驟A之產物(556 mg，2.21 mmol，1當量)於鹽酸(4M於1,4-二㗁烷中；7 mL，28 mmol，12.7當量)中之溶液30 min。真空濃縮反應物，接著將其溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(10 g)上，用甲醇洗滌，用1.75N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之所要產物(453 mg，2.19 mmol，99%)。
LC/MS (C12 H17 NO2 ) 208 [M+H]+ ; RT 0.28 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (dt, J = 4.1, 1.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H)。
製劑 4g ： 4-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯酚
步驟 A ： 2- 氟 -1- 甲氧基 -4-[(E)-2- 硝基乙烯基 ] 苯 向冷卻至0℃之3-氟-4-甲氧基苯甲醛(400 mg，2.6 mmol，1當量)及硝基甲烷(339 µL，6.23 mmol，2.4當量)於甲醇(50 mL)中之溶液中，逐滴添加1M氫氧化鈉水溶液(20 mL，20 mmol，7.71當量)，且在0℃下攪拌所得混合物1 h。將混合物逐份添加至8M鹽酸水溶液(12 mL，96 mmol，37當量)中，使其冷卻至0℃，且使所得懸浮液升溫至環境溫度且攪拌30 min。沈澱藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(393 mg，1.99 mmol，76%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 13.5, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。
步驟 B ： 2-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙 -1- 胺 向來自步驟A之產物(393 mg，1.99 mmol，1當量)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液中，添加氫化鋰鋁(1M於四氫呋喃中；5.98 mL，5.98 mmol，3當量)，且在40℃下加熱混合物隔夜。反應物用水(1.2 mL)中止且真空濃縮。將殘餘物溶解於2N鹽酸水溶液(20 mL)中且用乙酸乙酯(×2)洗滌。將酒石酸(2.1 g)添加至水相中，且用濃氫氧化銨將pH調整至pH 11。混合物用二氯甲烷萃取(×3)，且分離(PTFE相分離器)經合併之有機萃取物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(252 mg，1.49 mmol，75%)。
LC/MS (C9 H12 FNO) 170 [M+H]+ ; RT 0.14 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 7.03 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H)。
步驟 C ： [2-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 二甲胺 向來自步驟B之產物(252 mg，1.49 mmol，1當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中，添加甲醛(13.4M於水中；123 µL，4.47 mmol，3當量)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(947 mg，4.47 mmol，3當量)及冰乙酸(0.05 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(92 mg，0.47 mmol，31%)。
LC/MS (C11 H16 FNO) 198 [M+H]+ ; RT 0.82 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 - 6.94 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)。
步驟 D ： 4-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯酚 向冷卻至0℃之來自步驟C之產物(92 mg，0.47 mmol，1當量)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中，添加三溴化硼(1M於二氯甲烷中，1.4 mL，1.4 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。使反應物冷卻至0℃且用甲醇中止，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用1.75N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈棕色油狀之所要產物(41 mg，0.22 mmol，48%)。
LC/MS (C10 H14 FNO) 184 [M+H]+ ; RT 0.36 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H)。
製劑 4h ： 3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-5- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲哚 -6- 醇
步驟 A ： 6-( 苯甲氧基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 甲酸 向6-苯甲氧基-5-氟-1H -吲哚-2-甲酸甲酯(2.5 g，8.35 mmol，1當量)於四氫呋喃(25 mL)與甲醇(25 mL)之混合物中之攪拌溶液中，添加氫氧化鈉(4 g，100 mmol，12當量)於水(30 mL)中之溶液，且攪拌混合物2.5 h。使反應物在冰-水中冷卻，且在攪拌下藉由減緩添加2N鹽酸水溶液(60 mL)酸化，產生沈澱。添加水(80 mL)且攪拌混合物45 min，接著固體藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要產物(2.25 g，7.89 mmol，94%)。
LC/MS (C16 H12 FNO3 ) 284 [M-H]- ; RT 1.16 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 11.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 5H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)。
步驟 B ： 6-( 苯甲氧基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 在290℃ (外部)下加熱來自步驟A之產物(1.25 g，4.38 mmol，1當量)與二苯基醚(60 mL)之混合物45 min。使反應物冷卻至環境溫度，接著用庚烷(180 mL)稀釋，且真空負載至己烷-濕潤預裝填矽膠管柱(80 g)上。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 80g RediSep管柱)用0-80%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(372 mg，1.54 mmol，35%)。
LC/MS (C15 H12 FNO) 242 [M+H]+ ; RT 1.26 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.34 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)。
步驟 C ： 6-( 苯甲氧基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 向在冰-水浴中冷卻之來自步驟B之產物(365 mg，1.51 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液中，添加氫化鈉(60%分散液；72.6 mg，3.03 mmol，2當量)，攪拌混合物15 min。添加碘甲烷(0.11 mL，1.82 mmol，1.2當量)，接著使混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。使反應物在冰中冷卻，接著藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液中止且緩慢倒至攪拌冰-水(40 mL)上，產生沈澱。添加額外冰(20 mL)，且在30 min攪拌之後，固體藉由過濾收集，依次用冰-冷水(2 × 30 ml)及己烷(2 × 10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所要產物(259 mg，1.01 mmol，67%)。
LC/MS (C16 H14 FNO) 256 [M+H]+ ; RT 1.36 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
步驟 D ： {[6-( 苯甲氧基 )-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 二甲胺 向1,4-二㗁烷(5 mL)及冰乙酸(5 mL)之攪拌混合物中，添加甲醛水溶液(37 wt%；1.18 mL，14.54 mmol，14.6當量)，隨後添加二甲胺水溶液(40 wt%；1.42 mL，12.6 mmol，12.6當量)。向步驟C之產物(255 mg，1 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加此溶液(1.6 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物4 h。真空濃縮反應物，接著添加2N氫氧化鈉水溶液(4 mL)，且所得濃稠懸浮液用水(10 mL)稀釋，攪拌且在冰-水中冷卻15 min，接著過濾，用水洗滌(×3)且真空乾燥，得到呈奶白色固體狀之所要產物(290 mg，0.93 mmol，93%)。
LC/MS (C19 H21 FN2 O) 268 [M+H-NHMe2 ]+ ; RT 0.99 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)。
步驟 E ： 3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 醇 向燒瓶中饋入10% Pd/C (50 mg，0.05當量)，接著抽真空且用氮氣沖洗(×2)。添加來自步驟D之產物(285 mg，0.91 mmol，1當量)於乙醇(20 mL)中之溶液，且對燒瓶抽真空且用氮氣(×3)沖洗，接著抽真空且用氫氣(×3)沖洗，接著經受氫氣氛圍且在環境溫度下振盪4 h。反應物經由HM-N柱過濾，用乙醇溶離，且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 50g Gold RediSep管柱)用10-100%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(69.8 mg，0.27 mmol，29%) (鹽酸鹽)。
LC/MS (C12 H15 FN2 O) 178 [M+H-NHMe2 ]+ ; RT 0.36 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
製劑 4i ： 4-[4-( 二甲胺基 ) 丁基 ]-2- 氟苯酚
步驟 A ：溴化 [3-(1,3- 二側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ) 丙基 ] 三苯基磷鎓 將N -(3-溴丙基)鄰苯二甲醯亞胺(2.75 g，10.26 mmol，1當量)及三苯膦(2.69 g，10.3 mmol，1當量)攪拌於甲苯(25 mL)中，且在回流下加熱隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且固體藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物(2.55 g，4.81 mmol，47%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.85 (m, 7H), 7.82 - 7.71 (m, 12H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 2H)。
步驟 B ： 2-[(3E)-4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁 -3- 烯 -1- 基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -1,3- 二酮 向來自步驟A之產物(2.55 g，4.81 mmol，1當量)於甲苯(25 mL)中之溶液中，添加3-氟-4-甲氧基苯甲醛(741 mg，4.81 mmol，1當量)，隨後添加18-冠-6 (108 µL，0.48 mmol，0.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.48 g，4.55 mmol，95%)。
LC/MS (C19 H16 FNO3 ) 302 [OTHER]; RT 2.25 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 6.43 - 6.33 (m, 1H), 5.61 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 2.64 (qd, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H)。
步驟 C ： (3E)-4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁 -3- 烯 -1- 胺 向來自步驟B之產物(1.48 g，4.55 mmol，1當量)於乙醇(60 mL)中之溶液中，添加甲胺(2M於甲醇中；24 mL，665 mmol，146當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且進行真空濃縮。殘餘物用二***濕磨，過濾且真空乾燥。將粗固體溶解於乙酸乙酯中，且用1N鹽酸水溶液(3 × 100 mL)萃取。經合併之水性萃取物用4M氫氧化鉀水溶液鹼化，用乙酸乙酯(×2)萃取，且經合併之有機萃取物經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到呈粉紅色膠狀之所要產物(395 mg，2.02 mmol，45%)。
LC/MS (C11 H14 FNO) 196 [M+H]+ ; RT 1.25 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.04 (m, 4H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 5.63 (dt, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.37 (qd, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H)。
步驟 D ： 4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁 -1- 胺 在氮氣氛圍下，向來自步驟C之產物(395 mg，2.02 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (45.9 mg，0.2 mmol，0.1當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，抽真空，接著置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪隔夜。反應物經由矽藻土過濾，用甲醇溶離，且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用1.75N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈桃色膠狀之所要產物(219 mg，1.11 mmol，55%)。
LC/MS (C11 H16 FNO) 198 [M+H]+ ; RT 1.18 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 2H)。
步驟 E ： [4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁基 ] 二甲胺 向來自步驟D之產物(219 mg，1.11 mmol，1當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中，添加甲醛水溶液(37 wt%；91.8 µL，13.4 M，3.33 mmol，3當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(706 mg，3.33 mmol，3當量)及冰乙酸(6.36 µL，0.11 mmol，0.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應物，接著將其分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(163 mg，0.72 mmol，65%)。
LC/MS (C13 H20 FNO) 226 [M+H]+ ; RT 1.30 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H)。
步驟 F ： 4-[4-( 二甲胺基 ) 丁基 ]-2- 氟苯酚 向冷卻至0℃之來自步驟E之產物(163 mg，0.72 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，添加三溴化硼(1M於二氯甲烷中；2.17 mL，2.17 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。使反應物冷卻至0℃，用甲醇中止且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用1.75N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(110 mg，0.52 mmol，72%)。
LC/MS (C12 H18 FNO) 212 [M+H]+ ; RT 0.96 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H)。
製劑 4j ： N -[2-(3- 氟 -4- 羥基苯基 ) 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸第三丁 酯
步驟 A ： N-[2-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 胺基甲酸乙酯 向2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-胺(263 mg，1.55 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中，添加三乙胺(315 mg，3.11 mmol，2當量)，且使混合物冷卻至0℃後，添加氯甲酸乙酯(149 µL，1.55 mmol，1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-1%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈白蠟狀之所要產物(245 mg，1.02 mmol，65%)。
LC/MS (C12 H16 FNO3 ) 242 [M+H]+ ; RT 1.81 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (td, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： [2-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]( 甲基 ) 胺 使來自步驟A之產物(245 mg，1.02 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加氫化鋰鋁(1M於四氫呋喃中，2.54 mL，2.54 mmol，2.5當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至0℃，且添加水(96 µL)，隨後添加15%氫氧化鈉水溶液(96 µL)，接著添加水(288 µL)。添加額外四氫呋喃以輔助攪拌，且在環境溫度下攪拌混合物30 min。添加硫酸鎂，隨後添加乙酸乙酯，攪拌混合物15 min，接著經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯溶離。真空移除溶劑，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(89 mg，0.49 mmol，48%)。
LC/MS (C10 H14 FNO) 184 [M+H]+ ; RT 0.75 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 8.3, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。
步驟 C ： 2- 氟 -4-[2-( 甲胺基 ) 乙基 ] 苯酚 向冷卻至0℃之來自步驟B之產物(89 mg，0.49 mmol，1當量)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中，添加三溴化硼(1M於二氯甲烷中；1.46 mL，1.46 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物4 h。使反應物冷卻至0℃且用甲醇中止，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用1.75N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈棕色膠狀之所要產物(62 mg，0.37 mmol，75%)。
LC/MS (C9 H12 FNO) 170 [M+H]+ ; RT 0.24 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。
步驟 D ： N-[2-(3- 氟 -4- 羥基苯基 ) 乙基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 向來自步驟C之產物(62 mg，0.37 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，添加三乙胺(153 µL，1.1 mmol，3當量)及4-(二甲胺基)吡啶(4.48 mg，0.04 mmol，0.1當量)，隨後添加二碳酸二第三丁酯(0.09 mL，0.44 mmol，1.2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物3 h。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-85%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(48 mg，0.18 mmol，49%)。
LC/MS (C14 H20 FNO3 ) 170 [M-Boc+H]+ ; RT 2.54 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 6.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H)。
製劑 4k ： N -[4-(3- 氟 -4- 羥基苯基 ) 丁基 ]-N - 甲基胺基甲酸第三丁 酯
步驟 A ： N-[(3E)-4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁 -3- 烯 -1- 基 ] 胺基甲酸乙酯 向來自製劑 4i 步驟C之產物(397 mg，2.03 mmol，1當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中，添加三乙胺(0.57 mL，4.07 mmol，2當量)，且使混合物冷卻至0℃。添加氯甲酸乙酯(194 µL，2.03 mmol，1當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-25%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(310 mg，1.16 mmol，57%)。
LC/MS (C14 H18 FNO3 ) 268 [M+H]+ ; RT 2.06 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.05 (m, 3H), 6.42 - 6.33 (m, 1H), 5.57 (dt, J = 11.7, 7.2 Hz, 1H), 4.00 (dq, J = 26.6, 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (qd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 1.16 (t, 3H)。
步驟 B ： N-[4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁基 ] 胺基甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟A之產物(310 mg，1.16 mmol，1當量)於甲醇(12 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (26.3 mg，0.12 mmol，0.1當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，抽真空，置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪隔夜。反應物經由矽藻土過濾，用甲醇溶離，得到呈透明油狀之所要產物(275 mg，1.02 mmol，88%)。
LC/MS (C14 H20 FNO3 ) 270 [M+H]+ ; RT 2.07 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 1.51 (p, J = 7.8, 7.4 Hz, 2H), 1.37 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： [4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丁基 ]( 甲基 ) 胺 向冷卻至0℃之來自步驟B之產物(417 mg，1.55 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中，添加氫化鋰鋁(1M於四氫呋喃中；3.87 mL，3.87 mmol，2.5當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至0℃，添加水(150 µL)，隨後添加15%氫氧化鈉水溶液(150 µL)及水(450 µL)。混合物用四氫呋喃稀釋且攪拌30 min。添加硫酸鎂及乙酸乙酯，且混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-15%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(222 mg，1.05 mmol，68%)。
LC/MS (C12 H18 FNO) 212 [M+H]+ ; RT 1.28 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 2H)。
步驟 D ： 2- 氟 -4-[4-( 甲胺基 ) 丁基 ] 苯酚 向冷卻至0℃之來自步驟C之產物(222 mg，1.05 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中，添加三溴化硼(1M於二氯甲烷中；3.15 mL，3.15 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物3 h。使反應物冷卻至0℃，用甲醇中止且真空濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤SCX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用1.4N甲醇氨溶離且真空濃縮，得到呈棕色膠狀之所要產物(63 mg，0.32 mmol，30%)。
LC/MS (C11 H16 FNO) 198 [M+H]+ ; RT 1.01 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)。
步驟 E ： N-[4-(3- 氟 -4- 羥基苯基 ) 丁基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 向步驟D之產物(63 mg，0.32 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，添加三乙胺(133 µL，0.96 mmol，3當量)及4-(二甲胺基)吡啶(3.9 mg，0.03 mmol，0.1當量)，且使混合物冷卻至0℃，且添加二碳酸二第三丁酯(66 µL，0.29 mmol，0.9當量)且在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-35%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到所要產物(33 mg，0.11 mmol，35%)。
LC/MS (C16 H24 FNO3 ) 198 [M-Boc+H]+ ; RT 2.18 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
製劑 5a ： 1-(1- 金剛烷基甲基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑
步驟 A ： 1-(1- 金剛烷基甲基 )-4- 碘 - 吡唑 在rt下，攪拌35.9 g 1-金剛烷基甲醇(216 mmol)、73.48 g三苯膦(280 mmol，1.3當量)、54.25 g 4-碘-1H -吡唑(280 mmol，1.3當量)及64.4 gN-( 第三丁氧基羰基亞胺基亞甲基)胺基甲酸第三丁酯(266 mmol，1.3當量)於1078 mL THF中之混合物48 h。在添加額外10.94 g 4-碘-1H -吡唑(56 mmol，0.26當量)、12.81 gN -(第三丁氧基羰基亞胺基亞甲基)胺基甲酸第三丁酯(53 mmol，0.26當量)及14.69 g三苯膦(56 mmol，0.26當量)之後，在rt下攪拌反應物24 h，接著濃縮，使用DCM作為溶離劑經由急驟管柱層析純化，在冷MeOH中濕磨，且過濾出，得到53.6 g (73%)呈白色粉末狀之所要產物。
步驟 B ： 1-(1- 金剛烷基甲基 )-4- 碘 -5- 甲基 - 吡唑 向含9.8 mL二異丙基胺(69.5 mmol，1.1當量)之180 mL THF中逐滴添加33.4 mL在-78℃下之2.5 M丁基鋰(84 mmol，1.3當量)溶液，且在-78℃下攪拌混合物0.5 h，用含22.0 g來自步驟 A 之產物(64.28 mmol，1當量)之90 mL THF處理，在-78℃下攪拌1 h，用4.67 mL甲基碘(73.3 mmol，1.14當量)處理，且在-78℃下攪拌18 h。在用濃NH4 Cl中止之後，反應物用EtOAc萃取，且經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥，濃縮，在MeOH中濕磨且過濾出，得到21 g (92%)所要產物。
步驟 C ： 1-(1- 金剛烷基甲基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 在-78℃下，向含21 g來自步驟 B 之產物(58.95 mmol，1當量)之300 mL THF中添加28.3 mL 2.5 M丁基鋰(70.8 mmol，1.2 eq)溶液，且在-78℃下攪拌混合物0.5 h，用16.4 g 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(88.1 mmol，1.5當量)處理(在40 min內逐份添加)，且保持在-78℃下24 h。在rt下用濃NH4 Cl中止之後，反應物用EtOAc萃取，且經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥，濃縮，在MeOH中濕磨且過濾出，得到19.7 g (94%)呈灰白色晶體狀之所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.45 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.64/1.54 (m, 6H), 1.50 (m, 6H), 1.24 (s, 12H);13 C NMR (500 MHz, , DMSO-d6 ) δ ppm 146.9, 144.1, 104.6, 59.7, 40.6, 36.8, 35.4, 28.1, 25.1, 12.1; HRMS-ESI (m/z)：C21 H34 BN2 O2 之[M+H]+計算值：357.2713，實驗值357.2704。
製劑 5b ： 1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 }-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H - 吡唑
步驟 A ： 1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛烷甲酸甲酯 在-78℃下，向含4.74 g (1.14當量)二異丙基胺之90 mL四氫呋喃中添加18.8 mL (1.14當量) 2.5 M丁基鋰溶液，且在-78℃下0.5 h之後，在1 h內添加含7.0 g (41.1 mmol)環辛烷甲酸甲酯之40 mL四氫呋喃。在-78℃下1 h之後，添加7.2 g (1.14當量) 1-溴-3-甲氧基-丙烷，且攪拌混合物18 h。在利用添加NH4 Cl飽和溶液中止反應物之後，混合物用EtOAc萃取，且有機相經MgSO4 乾燥且濃縮，得到8.0 g (80%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.66 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.64-1.38 (m, 16H)。
步驟 B ： [1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲醇 在0℃下，向含9.0 g (37.13 mmol)來自步驟A之產物之93 mL二***中逐份添加1.76 g (1.25當量)氫化鋰鋁。在rt下攪拌2 h之後，反應物藉由添加冰水中止，且添加EtOAc及10%NaOH溶液。混合物用EtOAc萃取，乾燥且濃縮，得到7.4 g (93%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.37 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.61-1.23 (m, 18H)。
步驟 C ： 4- 碘 -1-[[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑 向含1.39 g (6.5 mmol)來自步驟B之產物及1.64 g (1.3當量) 4-碘-1H -吡唑之33 mL四氫呋喃中，添加2.22 g (1.3當量)三苯膦及1.95 g (1.3當量)偶氮二甲酸二第三丁酯，且在rt下攪拌混合物67 h。向混合物中添加278 mg 4-碘-1H -吡唑、444 mg三苯膦及390 mg偶氮二甲酸二第三丁酯，且在rt下攪拌24 h。在添加試劑及重複在rt下攪拌24 h (總共攪拌115 h)之後，濃縮混合物且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析(矽膠)純化，得到1.24 g (49%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.68-1.18 (m, 18H)。
步驟 D ： 4- 碘 -1-[[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 在-78℃下，向含1.2 g (3.07 mmol)來自步驟C之產物之5 mL四氫呋喃中添加3.7 mL (1.2當量) 1 M LDA溶液。在-78℃下0.6 h之後，向混合物中逐滴添加0.5 mL (1.14當量)甲基碘，且使其在20 h內升溫至rt。反應物用NH4 Cl飽和溶液中止且用EtOAc萃取。經合併之有機相經乾燥，濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析(矽膠)純化，得到0.79 g (64%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.43 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69-1.24 (m, 18H)。
步驟 E ： 1-[[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H- 吡唑 在-78℃下，向0.81 g (2 mmol)來自步驟D之產物於15 mL四氫呋喃中之溶液中，逐滴添加0.96 mL (1.2當量) 2.5 M丁基鋰溶液。在0.5 h之後，在20 min內添加0.5 mL (1.2當量) 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷，且將混合物保持在-78℃下6 h及保持在rt下6 h。在用NH4 Cl飽和溶液中止反應物且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析(矽膠)純化，得到0.33 g (34%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.46 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.66-1.1 (m, 14H), 1.57 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.24 (m, 2H). 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 147.3, 144.5, 104.5, 73.2, 58.2, 54.4, 40.5, 33.2, 25.1, 23.6, 11.8. IR: 2922, 1556, 1246, 1144, 1055.HRMS-ESI (m/z)：C23 H42 N2 O3 B之[M+H]+計算值：405.3289，實驗值405.3329。
製劑 5c ： 1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 }-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-1H - 吡唑
步驟 A ： 1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己烷甲酸甲酯 在-78℃下，向含6.84g (1.09當量)二異丙基胺之130 mL四氫呋喃中添加27 mL (1.09當量) 2.5 M丁基鋰溶液，且在-78℃下0.5 h之後，在1 h內添加含8.8 g環己烷甲酸甲酯之50 mL四氫呋喃。在-78℃下1 h之後，添加10.7 g (1.13當量) 1-溴-3-甲氧基-丙烷，且攪拌混合物18 h。在利用添加NH4 Cl飽和溶液中止反應物之後，混合物用EtOAc萃取，且有機相經MgSO4 乾燥且濃縮，得到12 g (92%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.67 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.60-1.16 (m, 12H)。
步驟 B ： [1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲醇 在0℃下，向含12 g (56.41 mmol)來自步驟A之產物之140 mL二***中逐份添加2.68 g (1.25當量)氫化鋰鋁。在rt下攪拌2 h之後，反應物藉由添加冰水中止，且添加EtOAc及10%NaOH溶液。混合物用EtOAc萃取，乾燥且濃縮，得到9.37 g (89%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 3.41 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.56-1.27 (m, 14H)。
步驟 C ： 4- 碘 -1-[[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 ] 吡唑 向含1.21 g (6.5 mmol)來自步驟B之產物及2.58 g (2.05當量) 4-碘-1H -吡唑之33 mL四氫呋喃中，添加3.5 g (2.05當量)三苯膦及3.07 g (2.05當量)偶氮二甲酸二第三丁酯，且在rt下攪拌混合物2 h。向混合物中添加140 mg 4-碘-1H -吡唑、230 mg三苯膦及200 mg偶氮二甲酸二第三丁酯，且在rt下攪拌24 h。在添加試劑及在rt下攪拌24 h重複兩次(總共攪拌96 h)之後，濃縮混合物且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析(矽膠)純化，得到1.4 g (59.5%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.21 (m, 14H)。
步驟 D ： 4- 碘 -1-[[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 在-78℃下，向含3.7 g (10.21 mmol)來自步驟C之產物之15 mL四氫呋喃中添加12.3 mL (1.2當量) LDA於四氫呋喃中之1 M溶液。在-78℃下0.6 h之後，向混合物中逐滴添加0.73 mL (1.14當量)甲基碘，且使其在20 h內升溫至rt。反應物用NH4 Cl飽和溶液中止且用EtOAc萃取。經合併之有機相經乾燥，濃縮，且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析(矽膠)純化，得到2.85 g (74%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.44 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58-1.13 (m, 14H)。
步驟 E ： 1-[[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 在-78℃下，向5.0 g (13.3 mmol)來自步驟D之產物於71 mL四氫呋喃中之溶液中，逐滴添加6.38 mL (1.2當量) 2.5 M丁基鋰溶液。在0.5 h之後，在40 min內添加4.1 mL (1.5當量) 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷，且將混合物保持在-78℃下6 h及保持在rt下6 h。在用NH4 Cl飽和溶液中止反應物且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥且使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟管柱層析(矽膠)純化，得到2.3 g (46%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.47 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.54-1.07 (m, 10H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.24 (s, 12H). 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 147.3, 144.4, 104.6, 73.1, 58.2, 55.7, 37.9, 30.6, 25.1, 23.1, 12.0. IR: 2927, 1556, 1257, 1144, 1053.HRMS-ESI (m/z)：C21 H38 N2 O3 B之[M+H]+計算值：376.2897，實驗值376.3019。
製劑 6a ： 5- 溴 -2-(4- 甲基 -3-{[(2Z )-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯
步驟 A ： 2-[( 戊 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(538 mg，2.28 mmol，1當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中，添加戊-3-炔-1-胺鹽酸鹽(300 mg，2.51 mmol，1.1當量)及三乙胺(0.7 mL，5.02 mmol，2.2當量)，且在微波照射下在150℃下加熱混合物3 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(221 mg，0.93 mmol，41%)。
LC/MS (C11 H14 N2 O2 S) 239 [M+H]+ ; RT 2.22 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.75 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(140 mg，0.93 mmol，1當量)於四氫呋喃中之溶液中添加來自步驟A之產物(221 mg，0.93 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，且殘餘物用二氯甲烷濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要產物(148 mg，0.46 mmol，49%)。
LC/MS (C13 H13 ClN4 O2 S) 325 [M+H]+ ; RT 2.32 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟B之產物(148 mg，0.46 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(103 mg，0.68 mmol，1.5當量)、XantPhos (52.7 mg，0.09 mmol，0.2當量)、碳酸銫(297 mg，0.91 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(20 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (41.7 mg，0.05 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在150℃下加熱2 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(103 mg，0.23 mmol，52%)。
LC/MS (C20 H18 N6 O2 S2 ) 439 [M+H]+ ; RT 2.67 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟C之產物(103 mg，0.23 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)及二甲基甲醯胺(5 mL)中之冷卻溶液中，添加N,N- 二異丙基乙基胺(81.8 µL，0.47 mmol，2當量)。在5 min之後，添加4-二甲胺基吡啶(5.74 mg，0.05 mmol，0.2當量)及[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(103 µL，0.59 mmol，2.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(98 mg，0.17 mmol，73%)。
LC/MS (C26 H32 N6 O3 SiS2 )無電離; RT 3.08 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.48 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 E ： 5- 溴 -2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟D之產物(98 mg，0.17 mmol，1當量)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加N -溴丁二醯亞胺(39.9 mg，0.22 mmol，1.3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物3 h。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(98 mg，0.15 mmol，88%)。
LC/MS (C26 H31 BrN6 O3 SiS2 )無電離; RT 3.22 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 4H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H)。
製劑 7 ：第三丁基 - 二苯基 -[2-[[3,5- 二甲基 -7-[[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷
步驟 A ： 3- 溴 -5,7- 二甲基金剛烷 -1- 甲酸 在0℃下攪拌含鐵(6.7 g，120 mmol)之溴(30.7 mL，600 mmol，5當量) 1 h後，添加3,5-二甲基金剛烷-1-甲酸(25 g，1當量)，且在rt下攪拌反應混合物2天。在添加EtOAc之後，反應混合物謹慎地在0℃下用硫代硫酸鈉飽和溶液處理且攪拌15 min。在經由矽藻土墊過濾且用EtOAc沖洗之後，分離有機相，用硫代硫酸鈉飽和溶液及鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得到所要產物(34.28 g，74.6%)，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.33 (br., 1H), 2.21 (s, 2H), 1.96/1.91 (d+d, 4H), 1.50/1.43 (d+d, 4H), 1.21/1.14 (dm+dm, 2H), 0.86 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 176.8, 66.8, 54.0, 48.7, 48.5, 45.7, 43.3, 35.5, 29.4;HRMS-ESI (m/z)：C13 H18 BrO2 之[M-H]-計算值：285.0496；實驗值285.0498。
步驟 B ： 3- 溴 -5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 - 甲醇 向含來自步驟A之產物(34.3 g，119 mmol)之THF (77.6 mL)中緩慢添加BH3 -THF於THF (358 mL，3當量)中之1 M溶液，且攪拌反應混合物18 h。在添加甲醇且攪拌30 min之後，藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(16.19 g，49.6%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 4.51 (t, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.91 (s, 4H), 1.19/1.09 (d+d, 2H), 1.19/1.05 (d+d, 4H), 0.85 (s, 6H) 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 70.4, 68.9, 54.9, 49.8, 49.3, 43.8, 41.4, 35.7, 29.7;HRMS-ESI (m/z)：C13 H21 O之[M-Br]-計算值：193.1598，實驗值：193.1589。
步驟 C ： 1-[3- 溴 -5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 向含來自步驟B之產物(16.19 g，59.26 mmol)及1H- 吡唑(4.841 g，1.2當量)之甲苯(178 mL)中，一次性添加氰基亞甲基三丁基磷烷(18.64 mL，1.2當量)，且在90℃下攪拌反應混合物2 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(17.88 g，93%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.63 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.92-1.02 (m, 12H), 0.83 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.0, 131.8, 105.2, 67.7, 61.4, 54.4/48.8/44.6, 50.4, 35.7, 29.6;HRMS-ESI (m/z)：C16 H23 BrN2 之[M]+計算值：322.1045，實驗值：322.1014。
步驟 D ： 5- 甲基 -1-[[-3- 溴 -5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 在-78℃下，向來自步驟C之產物(17.88 g，55.3 mmol)於THF (277 mL)中之溶液中添加丁基鋰(2.5 M於THF中，66 mL，3當量)，接著在1 h之後，添加碘甲烷(17.2 mL，5當量)。在10 min之後，反應混合物用NH4 Cl飽和溶液中止，用EtOAc萃取，且經合併之有機層經乾燥且濃縮，得到所要產物(18.7 g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.31 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.89/1.85 (d+d, 4H), 1.23/1.15 (d+d, 4H), 1.16/1.05 (d+d, 2H), 0.83 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.2, 138.0, 105.2, 67.8, 57.8, 54.4, 50.6, 48.8, 44.8, 41.5, 35.7, 29.6, 11.8;HRMS-ESI (m/z)：C17 H26 BrN2 之[M+H]+計算值：337.1279，實驗值：337.1289。
步驟 E ： 2-[[-3,5- 二甲基 -7-[(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙醇 在120℃下攪拌來自步驟D之產物(18.7 g，55.3 mmol)、乙二醇(123 mL，40當量)及DIPEA (48.2 mL，5當量)之混合物6 h。在反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取之後，經合併之有機層經乾燥且濃縮，得到所要產物(18.5 g，105%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.29 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.27/1.21 (d+d, 4H), 1.13/1.07 (d+d, 4H), 1.04/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.0, 137.8, 105.1, 74.0, 62.1, 61.5, 58.5, 50.1, 47.0, 46.1, 43.3, 39.7, 33.5, 30.2, 11.9;HRMS-ESI (m/z)：C19 H31 N2 O2 之[M+H]+計算值：319.2386，實驗值：319.2387。
步驟 F ： 第三丁基 - 二苯基 -[2-[[-3,5- 二甲基 -7-[(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷 向來自步驟E之產物(17.6 g，55.3 mmol)及咪唑(5.65 g，1.5當量)於DCM (150 ml)中之混合物中，添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(18.6 g，1.2當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(27.0 g，87.8%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.72-7.34 (m, 10H), 7.29 (d, 1H), 5.99 (br., 1H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.26/1.18 (d+d, 4H), 1.12/1.06 (d+d, 4H), 1.03/0.96 (d+d, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.0, 137.8, 105.1, 74.2, 64.4, 61.7, 58.5, 50.0, 46.9, 46.0, 43.4, 39.6, 33.5, 30.1, 27.1, 19.3, 11.9;HRMS-ESI (m/z)：C35 H49 N2 O2 Si之[M+H]+計算值：557.3563，實驗值：557.3564。
步驟 G ： 第三丁基 - 二苯基 -[2-[[3-[(4- 碘 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷 向來自步驟F之產物(27.0 g，48.56 mmol)於DMF (243 mL)中之溶液中添加N -碘丁二醯亞胺(13.6 g，1.25當量)，且攪拌反應混合物2 h。在用水稀釋之後，混合物用DCM萃取。經合併之有機層用硫代硫酸鈉飽和溶液及鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到所要產物(30.1 g，90%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.68-7.37 (m, 10H), 7.45 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.26/1.17 (d+d, 4H), 1.12/1.05 (d+d, 4H), 1.00/0.96 (d+d, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.82 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 142.5, 140.8, 133.7, 64.4, 61.7, 60.3, 59.9, 49.9, 46.8, 45.9, 43.2, 39.7, 33.5, 30.1, 27.1, 19.3, 12.2;HRMS-ESI (m/z)：C35 H48 IN2 O2 Si之[M+H]+計算值：683.2530，實驗值：683.2533。
步驟 H ： 第三丁基 - 二苯基 -[2-[[3,5- 二甲基 -7-[[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷 在0℃下，向含來自步驟G之產物(17.5 g，25.6 mmol)之THF (128 mL)中，添加氯(異丙基)鎂-LiCl (1.3 M於THF中，24 mL，1.2當量)，攪拌40 min，用2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15.7 mL，3當量)處理，且攪拌反應混合物10 min。在用NH4 Cl飽和溶液稀釋且用EtOAc萃取之後，濃縮經合併之有機相且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)來純化，得到所要產物(15.2 g，86.9%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.65 (dm, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (tm, 2H), 7.40 (tm, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (t, 2 H), 3.44 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.35-0.94 (m, 12H), 1.24 (s, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.83 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 146.9, 144.3, 135.6, 130.2, 128.2, 104.7, 83.0, 74.2, 64.4, 61.7, 58.4, 30.1, 27.1, 25.2, 19.3, 12.0;HRMS-ESI (m/z)：C41 H60 BN2 O4 Si之[M+H]+計算值：683.4415，實驗值：683.4423。
製劑 8 ： 第三丁基 - [3-[3,5- 二甲基 -7-[[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 丙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷
步驟 A ： 1-[[3 - 烯丙基 -5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 向含製劑 7 之步驟D之產物(15.66 g，46.43 mmol)及AgOTf (597 mg，0.05當量)之THF (232 mL)中，添加烯丙基-Mg-Cl於THF (46.4 mL，2當量)中之2 M溶液，且攪拌反應混合物0.5 h。在用NH4 Cl飽和溶液中止且用EtOAc萃取之後，濃縮經合併之有機相且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)來純化，得到所要產物(11.32 g，81.7%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.27 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.01/4.96 (dm+dm, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (d, 2H), 1.15-0.93 (m, 12H), 0.78 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.0, 137.7, 135.0, 117.7, 105.0, 59.0, 47.8, 44.2, 35.0, 31.8, 30.6, 11.9;HRMS-ESI (m/z)：C20 H31 N2 之[M+H]+計算值：299.2487，實驗值：299.2485。
步驟 B ： 3-[3,5- 二甲基 -7-[(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 丙 -1- 醇 向含步驟A之產物(10.2 g，34.17 mmol)之THF (85 mL)中添加BH3 -THF於THF中之1 M溶液(85.4 mL，2當量)，且攪拌反應混合物1 h。在0℃下用10 M NaOH溶液(24 mL，7當量)及33%過氧化氫溶液(73 mL，25當量)處理之後，在rt下攪拌反應物1 h。接著，其用HCl水溶液中止，用EtOAc萃取，且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(9.75 g，90%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.28 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.22 (brs, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.12-0.92 (m, 12H), 1.06 (m, 2H), 0.78 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 137.7, 105.0, 62.1, 59.1, 39.7, 30.7, 26.5, 11.9,HRMS-ESI (m/z)：C20 H33 N2 O之[M+H]+計算值：317.2593，實驗值：317.2590
步驟 C ： 第三丁基 -[3-[3,5- 二甲基 -7-[(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 丙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 向含步驟B之產物(9.75 g，30.8 mmol)及咪唑(3.1 g，1.5當量)之DCM (92 ml)中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(9.45 mL，1.2當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(12.5 g，73%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.63-7.39 (m, 10H), 7.27 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.1-0.92 (br., 12H), 1.09 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.77 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 137.7, 105.0, 64.8, 59.1, 39.3, 38.0, 34.2, 31.8, 30.6, 27.2, 26.1, 19.2, 11.9;HRMS-ESI (m/z)：C36 H51 N2 OSi之[M+H]+計算值：555.3771，實驗值：555.3770。
步驟 D ： 第三丁基 -[3-[3-[(4- 碘 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 丙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 向含步驟C之產物(12.5 g，22.54 mmol)之DMF (112 mL)中添加N- 碘丁二醯亞胺(6.34 g，1.25當量)，且攪拌反應混合物2 h。在用硫代硫酸鈉飽和溶液中止且用DCM萃取之後，經合併之有機相用飽和硫代硫酸鈉及鹽水洗滌，乾燥且蒸發，得到所要產物(16.3 g，105%)。LC/MS (C36 H50 IN2 OSi) 681 [M+H]+ 。
步驟 E ： 第三丁基 -[3-[3,5- 二甲基 -7-[[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 丙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 在0℃下，向含來自步驟D之產物(16.25 g，23.9 mmol)之THF (119 mL)中，添加氯(異丙基)鎂-LiCl (1.3 M於THF中，22 mL，1.2當量)，攪拌混合物40 min，用2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(14.6 mL，3當量)處理，且攪拌10 min。在用NH4 Cl飽和溶液稀釋且用EtOAc萃取之後，濃縮經合併之有機相且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)來純化，得到所要產物(11.4 g，70%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.59 (d, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.43 (t, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (qn, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.09 (m, 2H), 1.08 (s, 4H), 1.05 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.98 (s, 2H), 0.94 (s, 4H), 0.78 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 146.9, 144.2, 135.5, 133.8, 130.3, 128.3, 104.6, 83.0, 64.7, 64.7, 59.0, 50.6, 48.2, 46.5, 44.1, 39.2, 37.9, 31.8, 30.7, 27.2, 26.1, 25.2, 19.2, 12.0;HRMS-ESI (m/z)：C42 H62 BN2 O3 Si之[M+H]+ 計算值：681.4623，實驗值：681.4631。
製劑 9 ： 第三丁基 -[2-[[3-[[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷
步驟 A ： (3- 溴 -1- 金剛烷基 ) 甲醇 向含3-溴金剛烷-1-甲酸(10.0 g，38.6 mmol)之THF (25 mL)中，緩慢添加BH3-THF於THF中之1 M溶液(115 mL，3當量)，且攪拌混合物48 h。在添加甲醇且攪拌30 min之後，藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(8.37 g，88%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 4.50 (t, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.28/2.21 (dm+dm, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.66/1.56 (dm+dm, 2H), 1.48/1.39 (dm+dm, 4H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 70.9, 69.3, 51.3, 49.0, 40.6, 37.3, 35.1, 32.3。
步驟 B ： 1-[(3- 溴 -1- 金剛烷基 ) 甲基 ] 吡唑 向含來自步驟A之產物(8.37 g，34.1 mmol)、1H -吡唑(2.79 g，1.2當量)之甲苯(100 mL)中，添加(氰基亞甲基)三丁基磷烷(10.7 mL，1.2當量)，且在90℃下攪拌反應混合物2 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(8.50 g，84%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.63 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.23 (t, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.24/2.13 (m+m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.63/1.50 (m+m, 2H), 1.47/1.43 (m+m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 138.9, 131.7, 105.1, 68.0, 61.8, 51.8, 48.5, 39.8, 38.3, 34.6, 32.1;HRMS-ESI (m/z)：C14 H20 BrN2 之[M+H]+計算值：295.0810，實驗值：295.0804。
步驟 C ： 1-[(3- 溴 -1- 金剛烷基 ) 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 在-78℃下，向含來自步驟B之產物(1.70 g，5.76 mmol)之THF (30 mL)中添加丁基鋰(2.5 M於THF中，12 mL，5當量)。在1 h之後，將碘甲烷(7.2 mL，5當量)添加至混合物中。在10 min之後，反應混合物用NH4 Cl飽和溶液中止，用EtOAc萃取，且經合併之有機層經乾燥且濃縮，得到所要產物(2.0 g，112%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.31 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.25/2.15 (d+d, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.63/1.52 (d+d, 2H), 1.52/1.49 (d+d, 4H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.2, 138.0, 105.2, 68.2, 58.3, 52.1, 48.5, 40.5, 38.4, 34.5, 32.2, 11.8;HRMS-ESI (m/z)：C15 H22 BrN2 之[M+H]+計算值：309.0966，實驗值：309.0962。
步驟 D ： 2-[[3-[(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙醇 在120℃下攪拌來自步驟C之產物(2.00 g，6.47 mmol)、乙二醇(14.4 mL，40當量)及DIPEA (5.6 mL，5當量)之混合物6 h。在用水稀釋且用EtOAc萃取之後，藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)來純化經合併之有機相，得到所要產物(1.62 g，86.6%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.28 (d, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.23 (brs, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.61/1.52 (m+m, 4H), 1.47/1.43 (m+m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.44-1.35 (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 137.8, 105.1, 61.8, 61.5, 59.0, 44.6, 40.8, 39.6, 35.7, 30.0, 11.9;HRMS-ESI (m/z)：C17 H27 N2 O2 之[M+H]+計算值：291.2073，實驗值：291.2069。
步驟 E ： 第三丁基 -[2-[[3-[(5- 甲基吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 向含來自步驟D之產物(6.52 g，22.5 mmol)及咪唑(2.29 g，1.5當量)之DCM (67 ml)中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(6.9 mL，1.2當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)純化，得到所要產物(11.0 g，92.7%)。LC/MS (C33 H45 N2 O2 Si) 529 [M+H]+ 。
步驟 F ： 第三丁基 -[2-[[3-[(4- 碘 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 向含來自步驟E之產物(11.0 g，20.8 mmol)之DMF (105 mL)中添加N -碘丁二醯亞胺(5.85 g，1.25當量)，且攪拌反應混合物3 h。在反應混合物用水稀釋且用DCM萃取之後，經合併之有機相用飽和硫代硫酸鈉及鹽水洗滌，乾燥且蒸發，得到所要產物(11.0 g，81%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.70-7.36 (m, 10H), 7.44 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.66-1.32 (m, 12H), 0.98 (s, 9H) 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 142.4, 140.9, 64.4, 61.4, 60.4, 60.3, 30.0, 27.1, 12.2;HRMS-ESI (m/z)：C33 H44 IN2 O2 Si之[M+H]+計算值：655.2217，實驗值：655.2217。
步驟 G ： 第三丁基 -[2-[[3-[[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲基 ]-1- 金剛烷基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 在0℃下，向含來自步驟F之產物(11.0 g，16.8 mmol)之THF (84 mL)中，添加氯(異丙基)鎂-LiCl (1.3 M於THF中，17 mL，1.2當量)，且攪拌反應混合物40 min，用2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10.3 mL，3當量)處理，且攪拌10 min。在用NH4 Cl飽和溶液稀釋且用EtOAc萃取之後，濃縮經合併之有機相且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及MTBE作為溶離劑)來純化，得到所要產物(9.0 g，82%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.66 (d, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.40 (t, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (br, 2H), 1.60/1.48 (d+d, 4H), 1.44 (d, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.40 (d, 4H), 1.23 (s, 12H), 0.97 (s, 9H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 146.9, 144.2, 133.8, 130.2, 128.3, 125.7, 104.6, 83.0, 72.5, 64.4, 61.4, 58.9, 44.6, 40.7, 39.6, 38.7, 35.6, 30.0, 27.1, 25.2, 19.3, 12.1;HRMS-ESI (m/z)：C39 H56 BN2 O4 Si之[M+H]+計算值：655.4102，實驗值：655.4108。
製劑 1 0 ： 3- 溴 -6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4-l) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
步驟 A ： 6-[ 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3- 溴 - 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在0℃下，向含6-胺基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(25.0 g，108.2 mmol)及DMAP (1.3 g，0.1當量)之DCM (541 mL)中添加Boc2 O (59.0 g，2.5當量)，且攪拌反應混合物2.5 h。在添加NaHCO3 飽和溶液且用DCM萃取之後，經合併之有機相經乾燥且濃縮，得到所要產物(45.0 g，72.3%)。
LC/MS (C17 H23 BrN2 O6 Na) 453 [M+Na]+ 。
步驟 B ： 3- 溴 -6-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在0℃下，向含來自步驟A之產物(42.7 g，74.34 mmol)之DCM (370 mL)中添加TFA (17.1 mL，3當量)，且攪拌反應混合物18 h。在用NaHCO3 飽和溶液及鹽水洗滌之後，經合併之有機相經乾燥，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)來純化，得到所要產物(28.3 g，115.2%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 10.29 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.46 (s, 9H) 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 165.6, 153.1, 151.8/148.3, 143.5, 116.3, 109.2, 53.2, 28.4.LC/MS (C12 H15 BrN2 O4 Na) 353 [M+Na]+ 。
步驟 C ： 3- 溴 -6-[ 第三丁氧基羰基 -[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟B之產物(10.0 g，30.1967 mmol)之丙酮(150 mL)中添加Cs2 CO3 (29.5 g，3當量)及3,6-二氯-4-(3-碘丙基)-5-甲基-嗒𠯤(9.9 g，1當量)，且攪拌反應混合物18 h。在用水稀釋且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到所要產物(17.5 g，108%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 165.3, 157.6, 156.6, 153.2, 152.9, 147.2, 143.1, 142.2, 139.7, 122.6, 111.8, 82.2, 53.3, 46.4, 28.1, 27.7, 26.5, 16.3;HRMS-ESI (m/z)：C20 H23 BrCl2 N4 NaO4 之[M+Na]+ 計算值：555.0177，實驗值：555.0172。
步驟 D ： 3- 溴 -6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4-l) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在110℃下攪拌含來自步驟C之產物(17.5 g，32.7 mmol)之1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(330 mL) 18 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(9.9 g，70%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.63 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (m, 2H) 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 166.5, 141.5, 112.6, 52.9, 40.9, 28.0, 27.0, 16.4。
製劑 11 ： 3- 溴 -6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯
步驟 A ： 3- 溴 -6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸 在60℃下攪拌來自製劑 10 之產物(35.39 g，81.52 mmol)及LiOH×H2 O (13.68 g，4當量)於1,4-二㗁烷(408 mL)及水(82 mL)中之混合物1 h。在用1 M HCl溶液中止且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相經乾燥，濃縮且藉由急驟層析(矽膠，使用DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(27.74 g，81%)。
LC/MS (C14 H14 BrCl2 N4 O2 ) 421 [M+H]+ 。
步驟 B ： 3- 溴 -6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸 ( 4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 向含步驟A之產物(27.7 g，65.9 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲醇(16.4 mL，2當量)及PPh3 (34.6 g，2當量)之甲苯(660 mL)及THF (20 ml)中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(26 mL，2當量)，且在50℃下攪拌反應混合物1 h。藉由急驟層析(矽膠，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(23.65 g，66.4%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.62 (d, 1H), 7.37 (dn, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (dm, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 165.9, 159.7, 157.6, 157.5, 156.8, 148.0, 142.7, 141.5, 139.7, 130.6, 127.8, 114.3, 112.6, 101.6, 67.0, 55.6, 40.9, 28.0, 27.1, 16.4;HRMS-ESI (m/z)：C22 H22 BrCl2 N4 O3 之[M+H]+計算值：539.0252，實驗值：539.0246。
製劑 1 2 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯
步驟 A ： 6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在80℃下攪拌來自製劑 10 之產物(15.0 g，34.55 mmol)、來自製劑 7 之產物(30.7 g，1.3當量)、Cs2 CO3 (33.8 g，3.0當量)及Pd(AtaPhos)2 Cl2 (1.53 g，0.1當量)於1,4-二㗁烷(207 mL)及H2 O (34.5 mL)中之混合物1.5 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(18.5 g，58%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.69-7.37 (m, 10H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.27/1.2 (m+m, 4H), 1.15/1.09 (m+m, 4H), 1.05/0.97 (m+m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C50 H63 Cl2 N6 O4 Si之[M+H]+計算值：909.4057，實驗值：909.4053。
步驟 B ： 6-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-3-[5- 甲基 -1-[[[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在110℃下攪拌來自步驟A之產物(18.5 g，20.3 mmol)、Cs2 CO3 (13.2 g，2當量)、DIPEA (7.1 mL，2當量)及Pd(Ataphos)2 Cl2 (900 mg，0.1當量)於1,4-二㗁烷(102 mL)中之混合物18 h。在過濾及濃縮之後，殘餘物用DCM溶解，用水洗滌且藉由管柱層析(矽膠，DCM及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(12.6 g，71%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (dm, 4H), 7.47-7.36 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (br., 2H), 1.38 (s, 2H), 1.32-0.96 (br., 10H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.9, 137.6, 120.5, 64.4, 61.7, 58.9, 52.3, 46.0, 43.4, 30.2, 27.1, 24.6, 21.0, 15.5, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C50 H62 ClN6 O4 Si之[M+H]+計算值：873.4290，實驗值：873.4291。
步驟 C ： 6-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在0℃下，向含來自步驟B之產物(8.46 g，9.68 mmol)之THF (95 mL)中添加TBAF於THF中之1 M溶液(10.6 mL，1.1當量)，且攪拌反應混合物2 h。在用NH4 Cl飽和溶液中止且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥且藉由管柱層析(矽膠，DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(5.38 g，88%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.42-0.95 (m, 12H), 0.87 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C34 H44 ClN6 O4 之[M+H]+計算值：635.3113，實驗值：635.3112。
步驟 D ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在130℃下使用巴哈法通用程序I 1 h，以3.7 g來自步驟C之產物(5.78 mmol)及1.74 g 1,3-苯并噻唑-2-胺(2當量)為起始材料，得到3.1 g所要產物(72%產率)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.82 (br., 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (br., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.46 (br., 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (brt., 2H), 3.35 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.42-0.96 (m, 12H), 0.87 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.8, 137.5, 126.4, 122.4, 122.1, 119.0, 62.1, 61.5, 59.0, 52.6, 45.4, 30.2, 24.3, 21.7, 12.6, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C41 H49 N8 O4 S之[M+H]+計算值：749.3597，實驗值：749.3595。
步驟 E ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟D之產物(3.85 g，5.14 mmol)及三乙胺(2.15 mL，3當量)之DCM (50 mL)中添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(2.51 g，1.5當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(3.2 g，69%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.81 (br., 1H), 7.77 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (br., 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.32-0.93 (m, 12H), 0.84 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.8, 137.6, 130.6, 128.1, 126.4, 122.4, 122.1, 119, 71.5, 58.8, 58.4, 52.6, 45.4, 30.1, 24.3, 21.7, 21.6, 12.6, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C48 H55 N8 O6 S2 之[M+H]+計算值：903.3686，實驗值：903.3685。
製劑 13 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[3-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 丙基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯
步驟 A ： 3-[1-[[3-[3-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在80℃下攪拌來自製劑 11 之產物(3.67 g，6.79 mmol)、來自製劑 8 之產物(5.09 g，1.1當量)、Pd(AtaPhos)2 Cl2 (301 mg，0.1當量)及Cs2 CO3 (6.64 g，3當量)於1,4-二㗁烷(41 mL)及H2 O (6.8 mL)中之混合物18 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(4.43 g，64%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.62-7.38 (m, 10H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.18-0.85 (m, 12H), 1.09 (t, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.77 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C58 H71 Cl2 N6 O4 Si之[M+H]+計算值：1013.4683，實驗值：1013.4683。
步驟 B ： 3-[1-[[3-[3-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在110℃下攪拌來自步驟A之產物(4.43 g，4.37 mmol)、Cs2 CO3 (2.84 g，2當量)、DIPEA (1.5 mL，2當量)及Pd(Ataphos)2 Cl2 (193 mg，0.1當量)於1,4-二㗁烷(22 mL)中之混合物18 h。在用水中止且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相經乾燥，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，DCM及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(2.83 g，66%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (d, 4H), 7.44 (t, 2H), 7.42 (t, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (qn, 2H), 1.43 (qn, 2H), 1.12 (s, 4H), 1.10 (s, 2H), 1.09 (t, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.95 (s, 2H), 0.94/0.91 (d+d, 4H), 0.78 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 166.9, 159.6, 156.3, 153.6, 150.8, 147.7, 140.1, 137.5, 137.3, 136.0, 135.5, 133.8, 130.3, 130.1, 129.1, 128.3, 127.6, 123.1, 120.5, 115.5, 114.3, 66.8, 64.8, 64.8, 59.6, 55.6, 50.5, 48.1, 46.4, 46.0, 44.2, 39.3, 38.1, 31.7, 30.6, 27.2, 26.1, 24.6, 21.0, 19.3, 15.5, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C58 H70 ClN6 O4 Si之[M+H]+計算值：977.4916，實驗值：977.4915。
步驟 C ： 6-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-3-[1-[[3-(3- 羥丙基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在0℃下，向含來自步驟B之產物(2.83 g，2.89 mmol)之THF (95 mL)中添加TBAF於THF中之1 M溶液(3.2 mL，1.1當量)，且攪拌反應混合物2 h。在用NH4 Cl飽和溶液中止且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(2.21 g，103%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (q, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.34 (qn, 2H), 1.13 (s, 2H), 1.13 (s, 4H), 1.06 (t, 2H), 0.99/0.95 (d+d, 4H), 0.97 (s, 2H), 0.78 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 166.9, 159.7, 156.4, 153.6, 150.8, 147.7, 140.2, 137.5, 137.3, 136.0, 130.2, 129.1, 127.6, 123.1, 120.4, 115.5, 114.3, 66.8, 66.8, 62.1, 59.7, 55.6, 50.6, 48.2, 46.5, 46.0, 44.3, 39.7, 38.1, 31.8, 30.6, 26.5, 24.6, 21.0, 15.5, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 ClN6 O4 之[M+H]+計算值：739.3739，實驗值：739.3739。
步驟 D ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-(3- 羥丙基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在130℃下攪拌來自步驟C之產物(1.71 g，2.31 mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(695 mg，2當量)、Pd2 dba3 (212 mg，0.1當量)、XantPhos (268 mg，0.2當量)及DIPEA (1.2 mL，3當量)於環己醇(14 mL)中之混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷、DCM及MeCN作為溶離劑)純化，得到所要產物(1.25 g，63%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.08/10.87 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.34 (qn, 2H), 1.14 (s, 4H), 1.14 (s, 2H), 1.07 (t, 2H), 1.00/0.95 (d+d, 2H), 0.99/0.95 (d+d, 4H), 0.79 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 140.0, 137.6, 130.2, 126.4, 122.4, 122.0, 119.0, 114.3, 66.7, 62.1, 59.6, 55.6, 50.6, 48.2, 46.5, 45.4, 44.3, 39.7, 30.6, 26.5, 24.3, 21.7, 12.6, 11.0;HRMS-ESI (m/z)：C49 H57 N8 O4 S之[M+H]+計算值：853.4223，實驗值：853.4229。
步驟 E ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[3-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 丙基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 向含來自步驟D之產物(1.25 g，1.47 mmol)及三乙胺(0.61 mL，3當量)之DCM (15 mL)中添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(717 mg，1.5當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到800 mg (54%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.17-0.8 (m, 12H), 0.98 (m, 2H), 0.77 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C56 H63 N8 O6 S2 之[M+H]+計算值：1007.4312，實驗值：1007.4318。
製劑 1 4 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯
步驟 A ： 3-[1-[[3-[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在80℃下攪拌來自製劑 11 之產物(3.67 g，6.79 mmol)、來自製劑 9 之產物(4.89 g，1.1當量)、Pd(AtaPhos)2 Cl2 (301 mg，0.1當量)及Cs2 CO3 (6.64 g，3當量)於1,4-二㗁烷(41 mL)及H2 O (6.8 mL)中之混合物12 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(3.0 g，45%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.69-7.37 (m, 10H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 12H), 0.97 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C55 H65 Cl2 N6 O5 Si之[M+H]+計算值：987.4163，實驗值：987.4158。
步驟 B ： 3-[1-[[3-[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在110℃下攪拌來自步驟A之產物(3.00 g，3.00 mmol)、Cs2 CO3 (1.95 g，2當量)、DIPEA (1.0 mL，2當量)及Pd(Ataphos)2 Cl2 (212 mg，0.1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之混合物18 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(1.74 g，60%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.68-7.37 (m, 10H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.65-1.37 (m, 12H), 0.97 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C55 H64 ClN6 O5 Si之[M+H]+計算值：951.4396，實驗值：951.4397。
步驟 C ： 6-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在0℃下，向含來自步驟B之產物(1.73 g，1.82 mmol)之THF (20 mL)中添加TBAF於THF中之1 M溶液(2.0 mL，1.1當量)，且攪拌反應混合物2 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(1.06 g，82%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.67-1.36 (m, 12H);HRMS-ESI (m/z)：C39 H46 ClN6 O5 之[M+H]+計算值：713.3218，實驗值：713.3217。
步驟 D ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 5- 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 在130℃下攪拌來自步驟C之產物(1.00 g，1.40 mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(421 mg，2當量)、Pd2 dba3 (128 mg，0.1當量)、XantPhos (162 mg，0.2當量)及DIPEA (0.72 mL，3當量)於環己醇(10 mL)中之混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，庚烷，接著DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(600 mg，53%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.18/10.84 (brs/brs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (brt, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.17 (brt, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.47 (brt, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (brq, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.62/1.53 (d+d, 4H), 1.53 (s, 2H), 1.49/1.44 (d+d, 2H), 1.44 (s, 4H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.9, 137.6, 130.1, 126.4, 122.4, 122.0, 118.9, 114.2, 66.7, 61.9, 61.5, 59.5, 55.6, 45.4, 44.7, 40.8, 39.5, 35.6, 30.1, 24.3, 21.7, 12.6, 10.8;HRMS-ESI (m/z)：C46 H51 N8 O5 S之[M+H]+計算值：827.3703，實驗值：827.3709。
步驟 E ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 (4- 甲氧基苯基 ) 甲酯 向含來自步驟D之產物(600 mg，0.726 mmol)及N,N- 二乙基乙胺(0.31 mL，3當量)之二氯甲烷(7 mL)中添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(357 mg，1.5當量)，且攪拌反應混合物18 h。藉由急驟層析(矽膠，使用DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到354 mg (50%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.22/10.85 (brs/brs, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (br, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.05 (t, 2 H), 4.00 (t, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.55-1.36 (m, 12H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.9, 137.6, 130.5, 130.3, 128.1, 126.4, 122.4, 122.0, 118.9, 114.2, 71.4, 66.8, 59.4, 58.2, 55.6, 45.4, 30.0, 24.2, 21.6, 21.6, 12.6, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C53 H57 N8 O7 S2 之[M+H]+計算值：981.3792，實驗值：981.3795。
製劑 1 5 ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸乙酯
步驟 A ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 在60℃下攪拌來自製劑 3a 之產物(35.39 g，81.52 mmol)及LiOH×H2 O (4當量)於1,4-二㗁烷(408 mL)及水(82 mL)中之混合物1 h。在用1 M HCl溶液中止且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相經乾燥，濃縮且藉由急驟層析(矽膠，使用DCM及MeOH作為溶離劑)純化，得到所要產物(27.7 g，81%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.56 (dd, 1H), 7.43 (brd., 1H), 6.96 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 166.4, 154.8, 152.1, 151.8, 151.1, 147.1, 143.9, 135.7, 134.0, 133.8, 129.0, 124.9, 117.6, 82.3, 68.8, 46.3, 31.0, 24.0, 22.5, 19.8, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C21 H20 ClFIN4 O3 S之[M+H]+計算值：588.9973，實驗值：588.9969。
步驟 B ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟A之產物(27.7 g，65.9 mmol)、乙醇(2當量)及PPh3 (2當量)於甲苯(660 mL)及THF (20 ml)中之混合物中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(2當量)，且在50℃下攪拌反應1 h。藉由急驟層析(矽膠，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(23.65 g，66.4%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.59 (dd, 1H), 7.44 (dm, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 162.6, 155.4, 152.2, 151.7, 151.3, 147.0, 134.0, 124.9, 117.6, 82.4, 68.3, 60.7, 46.3, 30.8, 24.1, 23.1, 19.7, 15.7, 14.6;HRMS-ESI (m/z)：C23 H24 ClFIN4 O3 S之[M+H]+ 計算值：617.0286，實驗值：617.0282。
實例 1 ： 2-{6-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫喹啉 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image113
步驟 A ： 2-(6- 溴 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -1- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向異硫氰酸苯甲醯酯(380 µL，2.83 mmol，1.2當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中，添加6-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(500 mg，2.36 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物1 h。將混合物倒至冰水上，且過濾沈澱，用水洗滌且乾燥，得到淡黃色固體。將固體添加至1N氫氧化鈉水溶液(10 mL)中，且在80℃下加熱懸浮液30 min，使其冷卻至環境溫度且倒至1N冷鹽酸水溶液上。pH用碳酸鈉飽和水溶液調整至pH 8，且固體藉由過濾收集且用水洗滌，得到黃色固體。在回流下加熱固體及溴丙酮酸乙酯(296 µL，2.36 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中之懸浮液2 h。使混合物冷卻至環境溫度，接著分配於乙酸乙酯與水之間。水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-10%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(232 mg，0.63 mmol，27%)。
LC/MS (C15 H15 BrN2 O2 S) 367 [M+H]+ ; RT 1.42 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)。
步驟 B ： 2-{6-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫喹啉 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(93.8 mg，0.26 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(46.0 mg，0.31 mmol，1.2當量)、碳酸銫(166 mg，0.51 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(4 mL)，且在添加BrettPhos (13.7 mg，0.03 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (23.4 mg，0.03 mmol，0.1當量)且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，在微波照射下在120℃下加熱2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-20%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(85.1 mg，0.19 mmol，76%)。
LC/MS (C22 H20 N4 O2 S2 ) 437 [M+H]+ ; RT 1.40 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 2H)。
步驟 C ： 2-{6-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1,2,3,4- 四氫喹啉 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(85.1 mg，0.19 mmol，1當量)於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.39 mL，0.39 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物3 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-6%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到材料，該材料藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)來進一步純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(1.2 mg，1.5%)。
C20 H17 N4 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：409.0793，實驗值409.0830
實例 2 ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H - 吲哚 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image115
步驟 A ： 2-(5- 溴 -1H- 吲哚 -1- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向5-溴吲哚(150 mg，0.77 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之冷卻溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液；36.7 mg，1.53 mmol，2當量)，且在0℃下攪拌混合物30 min後，添加2-氯-4-噻唑甲酸甲酯(272 mg，1.53 mmol，2當量)，接著使其升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-20%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(72.8 mg，0.22 mmol，28%)。
LC/MS (C13 H9 BrN2 O2 S) 339 [M+H]+ ; RT 1.35 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.38 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。
步驟 B ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(72.8 mg，0.22 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(38.9 mg，0.26 mmol，1.2當量)、碳酸銫(141 mg，0.43 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(2 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加BrettPhos (11.6 mg，0.02 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (19.8 mg，0.02 mmol，0.1當量)，接著在微波照射下在120℃下加熱2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-20%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(10.5 mg，0.03 mmol，12%)。
LC/MS (C20 H14 N4 O2 S2 ) 407 [M+H]+ ; RT 1.35 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟 C ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(10.5 mg，0 mol，1當量)於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.05 mL，0.05 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(3.5 mg，0.01 mmol，35%)。
C19 H13 N4 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：393.0480，實驗值393.0503
實例 3 ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H - 吲哚 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image117
步驟 A ： 2-(5- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向異硫氰酸苯甲醯酯(0.33 mL，2.42 mmol，1.2當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中，添加5-溴吲哚啉(400 mg，2.02 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物1 h。將反應物倒至冰水上，且過濾沈澱，用水洗滌且乾燥，得到淡黃色固體。將固體添加至1N氫氧化鈉水溶液(10 mL)中，且在80℃下加熱懸浮液30 min，使其冷卻至環境溫度且倒至1N冷鹽酸水溶液上。pH用碳酸鈉飽和水溶液調整至pH 8，且固體藉由過濾收集且用水洗滌，得到黃色固體。在回流下加熱固體及溴丙酮酸乙酯(253 µL，2.02 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中之懸浮液2 h，接著使其冷卻至環境溫度。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-20%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(377 mg，1.07 mmol，53%)。
LC/MS (C14 H13 BrN2 O2 S) 353 [M+H]+ ; RT 1.39 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 1.31 (t, 3H)。
步驟 B ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(100 mg，0.28 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(51.0 mg，0.34 mmol，1.2當量)、碳酸銫(129 mg，0.4 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(2 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加BrettPhos (10.6 mg，0.02 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (18.2 mg，0.02 mmol，0.1當量)，接著在微波照射下在120℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色膠狀之所要產物(29.8 mg，0.07 mmol，36%)。
LC/MS (C21 H18 N4 O2 S2 ) 423 [M+H]+ ; RT 1.38 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (td, J = 1.24, 7.55 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.12 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 吲哚 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(29.8 mg，0.07 mmol，1當量)於四氫呋喃(2 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.14 mL，0.14 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-15%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到材料，該材料藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)來進一步純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(3.7 mg，0.01 mmol，13%)。
C19 H15 N4 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：395.0636，實驗值395.0659
實例 4 ： 2-{7-[(1,3- 苯并 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,4- 苯并㗁 𠯤 -4- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image119
步驟 A ： 2-(7- 溴 -3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并㗁 𠯤 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向異硫氰酸苯甲醯酯(301 µL，2.24 mmol，1.2當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中，添加7-溴-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤(400 mg，1.87 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物1 h。將反應物倒至冰水上，且過濾沈澱，用水洗滌且乾燥，得到淡黃色固體。將固體添加至1N氫氧化鈉水(10 mL)中，且在80℃下加熱懸浮液30 min，使其冷卻至環境溫度且倒至1N冷鹽酸水溶液上。pH用碳酸鈉飽和水溶液調整至pH 8，固體藉由過濾收集且用水洗滌，得到黃色固體。在回流下加熱固體及溴丙酮酸乙酯(235 µL，1.87 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中之懸浮液2 h，接著使其冷卻至環境溫度。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-20%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(264 mg，0.71 mmol，38%)。
LC/MS (C14 H13 BrN2 O3 S) 369 [M+H]+ ; RT 1.36 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 4H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)。
步驟 B ： 2-{7-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并㗁 𠯤 -4- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(173 mg，0.47 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(105 mg，0.7 mmol，1.5當量)、第三丁醇鉀(105 mg，0.94 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(5 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加BrettPhos (37.7 mg，0.07 mmol，0.15當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (42.9 mg，0.05 mmol，0.1當量)，接著在微波照射下在140℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(91.4 mg，0.21 mmol，45%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC/MS (C21 H18 N4 O3 S2 ) 439 [M+H]+ ; RT 1.35 (LCMS-V-B1)
步驟 C ： 2-{7-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-3,4- 二氫 -2H-1,4- 苯并㗁 𠯤 -4- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(91.4 mg，0.21 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.42 mL，0.42 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由製備型HPLC (HPLC-V-A1)純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(1.5 mg，2%)。
LC/MS (C19 H14 N4 O3 S2 ) 411 [M+H]+ ; RT 1.18 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.33 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H)。
C19 H15 N4 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：411.0586，實驗值411.0610
實例 5 ： 6-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H - 吲哚 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image121
步驟 A ： 6-(5- 碘 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向5-碘吲哚(170 mg，0.7 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)/二甲基甲醯胺(1 mL)中之攪拌溶液中，在20分鐘內逐份添加氫化鈉(60%分散液；20.1 mg，0.84 mmol，1.2當量)，接著在添加6-氯吡啶甲酸乙酯(143 mg，0.77 mmol，1.1當量)，且攪拌混合物30 min後，在70℃下攪拌隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(38.3 mg，0.11 mmol，15%)。
LC/MS (C14 H9 IN2 O2 ) 365 [M+H]+ ; RT 1.22 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H)。
步驟 B ： 6-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(38.3 mg，0.11 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(19 mg，0.13 mmol，1.2當量)、第三丁醇鈉(20.2 mg，0.21 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(2 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加BrettPhos (5.65 mg，0.01 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (9.63 mg，0.01 mmol，0.1當量)，接著在微波照射下在140℃下加熱4 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(0.8 mg，2%)。
C21 H15 N4 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：387.0916，實驗值387.0943
實例 6 ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H - 吡咯并 [2,3-b ] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image123
步驟 A ： 2-{5- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向5-溴-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶(250 mg，1.27 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中，在20分鐘內逐份添加氫化鈉(60%分散液；36.5 mg，1.52 mmol，1.2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物30 min後，添加2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(449 mg，1.9 mmol，1.5當量)。在回流下加熱混合物2 h，接著使其冷卻至環境溫度，且所得沈澱藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈奶白色固體狀之所要產物(300 mg，0.85 mmol，67%)。
LC/MS (C13 H10 BrN3 O2 S) 352 [M+H]+ ; RT 1.41 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(200 mg，0.57 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(128 mg，0.85 mmol，1.5當量)、碳酸銫(370 mg，1.14 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(3 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (52 mg，0.06 mmol，0.1當量)及Xantphos (64.8 mg，0.12 mmol，0.2當量)，接著在微波照射下在120℃下加熱6 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之粗所要產物，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
LC/MS (C20 H15 N5 O2 S2 ) 422 [M+H]+ ; RT 1.37 (LCMS-V-B1)
步驟 C ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(61.2 mg，0.15 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.29 mL，0.29 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物2 h。真空濃縮反應物，且將殘餘物懸浮於水中且用1N鹽酸水溶液酸化至pH 6。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 5.5g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(2.5 mg，0.01 mmol，4%)。
C18 H12 N5 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：394.0432，實驗值394.0459
實例 7 ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H - 吡咯并 [2,3-c ] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image125
步驟 A ： 2-{5- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向5-氯-1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶(300 mg，1.97 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中，在20分鐘內逐份添加氫化鈉(60%分散液；56.6 mg，2.36 mmol，1.2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物30 min後，添加2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(696 mg，2.95 mmol，1.5當量)並在回流下加熱2 h。使反應物冷卻至環境溫度，且所得沈澱藉由過濾及真空乾燥來收集，得到呈淡棕色固體狀之所要產物(518 mg，1.68 mmol，86%)。
LC/MS (C13 H10 ClN3 O2 S) 308 [M+H]+ ; RT 1.19 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(300 mg，0.97 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(220 mg，1.46 mmol，1.5當量)、碳酸銫(635 mg，1.95 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(7 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (89.3 mg，0.1 mmol，0.1當量)及Xantphos (113 mg，0.19 mmol，0.2當量)，接著在微波照射下在130℃下加熱8 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(17.3 mg，0.04 mmol，4%)。
LC/MS (C20 H15 N5 O2 S2 ) 422 [M+H]+ ; RT 1.34 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.53 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{5-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -1- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(17.3 mg，0.04 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.08 mL，0.08 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物2 h。真空濃縮反應物，且將殘餘物懸浮於水中且用1N鹽酸水溶液酸化至pH 7。固體藉由過濾收集，用甲醇洗滌，接著用二***洗滌，且真空乾燥，得到呈奶白色固體狀之所要產物(9.1 mg，0.02 mmol，56%)。
C18 H12 N5 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：394.0432，實驗值394.0452
實例 8 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image127
步驟 A ： 2-{3- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3-氯-7H -吡咯并[2,3-c ]嗒𠯤(285 mg，1.86 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中，在20分鐘內逐份添加氫化鈉(60%分散液；53.4 mg，2.23 mmol，1.2當量)，在環境溫度下攪拌混合物30 min後，接著在添加2-氯噻唑-4-甲酸乙酯(533 mg，2.78 mmol，1.5當量)且在回流下加熱2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈桃色固體狀之所要產物(388 mg，1.26 mmol，68%)。
LC/MS (C12 H9 ClN4 O2 S) 309 [M+H]+ ; RT 1.14 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(388 mg，1.26 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(283 mg，1.89 mmol，1.5當量)、碳酸銫(819 mg，2.51 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(10 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)後，添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (115 mg，0.13 mmol，0.1當量)及Xantphos (145 mg，0.25 mmol，0.2當量)，接著在微波照射下在130℃下加熱6 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之所要產物(112 mg，0.27 mmol，21%)。
LC/MS (C19 H14 N6 O2 S2 ) 423 [M+H]+ ; RT 1.29 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(112 mg，0.27 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(1.5 mL)中之溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.53 mL，0.53 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物2 h。真空濃縮反應物，將殘餘物懸浮於水中，且藉由過濾收集固體。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 5.5g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(4.9 mg，0.01 mmol，5%)。
C17 H11 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：395.0385，實驗值395.0406
實例 9 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-[3-(2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image129
步驟 A ： 5- 溴 -2- 乙醯胺基 -1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向2-胺基-5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(4 g，15.9 mmol，1當量)於二氯甲烷(70 mL)中之溶液中，添加乙酸酐(1.65 mL，17.5 mmol，1.1當量)及4-二甲胺基吡啶(2.24 g，18.3 mmol，1.15當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，接著用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。所得固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要產物(4.15 g，14.15 mmol，89%)。
LC/MS (C8 H9 BrN2 O3 S) 294 [M+H]+ ; RT 0.82 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2- 乙醯胺基 -5-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟A之產物(4.13 g，14.1 mmol，1當量)、炔丙醇(1.64 mL，28.2 mmol，2當量)、三乙胺(5.87 mL，42.2 mmol，3當量)及碘化亞銅(I) (0.27 g，1.41 mmol，0.1當量)於二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中，添加肆(三苯膦)鈀(0) (813 mg，0.7 mmol，0.05當量)，且在100℃下加熱混合物3 h。真空濃縮反應物且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(3 g，11.2 mmol，79%)。
LC/MS (C11 H12 N2 O4 S) 269 [M+H]+ ; RT 0.63 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 5.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2- 乙醯胺基 -5-(3- 羥丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向含有來自步驟B之產物(3 g，11.2 mmol，1當量)及氧化鉑(IV)水合物(508 mg，2.23 mmol，0.2當量)之燒瓶中，添加乙酸乙酯(30 mL)及甲醇(30 mL)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空且置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪24 h。反應物經由矽藻土(10 g)過濾，用甲醇溶離，且真空移除溶劑。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之所要產物(1.89 g，6.94 mmol，62%)。
LC/MS (C11 H16 N2 O4 S) 273 [M+H]+ ; RT 0.61 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2- 胺基 -5-(3- 羥丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟C之產物(500 mg，1.84 mmol，1當量)於乙醇(15 mL)中之溶液中，添加鹽酸(4M於1,4-二㗁烷中；4.59 mL，4 M，18.4 mmol，10當量)，且在60℃下加熱混合物隔夜。使反應混合物冷卻至環境溫度，且接著真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(422 mg，1.83 mmol，100%)。
LC/MS (C9 H14 N2 O3 S) 231 [M+H]+ ; RT 0.50 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 E ： 2- 溴 -5-(3- 羥丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向溴化銅(II) (491 mg，2.2 mmol，1.2當量)於乙腈(6 mL)中之攪拌溶液中，逐滴添加硝酸第三丁酯(0.26 mL，2.2 mmol，1.2當量)，且將混合物加熱至60℃，接著緩慢添加來自步驟D之產物(422 mg，1.83 mmol，1當量)於乙腈(8 mL)中之懸浮液。將混合物維持在60℃下2 h，接著使其冷卻至環境溫度，且藉由添加2N氫氧化鈉水溶液中止，接著用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之所要產物(271 mg，0.92 mmol，50%)。
LC/MS (C9 H12 BrNO3 S) 296 [M+H]+ ; RT 0.76 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 1.81- 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 F ： 2- 溴 -5-[3-(2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 將來自步驟E之產物(271 mg，0.92 mmol，1當量)、2-氟苯酚(0.12 mL，1.38 mmol，1.5當量)及三苯膦(362 mg，1.38 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液在冰浴中冷卻，接著緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.27 mL，1.38 mmol，1.5當量)，且在0℃下攪拌混合物30 min，接著在環境溫度下攪拌3 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色油狀之所要產物(302 mg，0.78 mmol，85%)。
LC/MS (C15 H15 BrFNO3 S) 390 [M+H]+ ; RT 1.23 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.07 (m, 3H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 G ： 2-{3- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-[3-(2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3-氯-7H -吡咯并[2,3-c ]嗒𠯤(179 mg，1.17 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)及二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中，在20分鐘內逐份添加氫化鈉(60%分散液；22.4 mg，0.93 mmol，1.2當量)，且攪拌混合物30分鐘後，添加來自步驟F之產物(302 mg，0.78 mmol，1當量)並在環境溫度下攪拌2 h及在回流下攪拌隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，水相用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(122 mg，0.27 mmol，34%)。
LC/MS (C21 H18 ClFN4 O3 S) 461 [M+H]+ ; RT 1.41 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 H ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-[3-(2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向微波小瓶中添加來自步驟G之產物(122 mg，0.27 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(59.7 mg，0.4 mmol，1.5當量)、碳酸銫(173 mg，0.53 mmol，2當量)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (24.3 mg，0.03 mmol，0.1當量)、Xantphos (15.3 mg，0.03 mmol，0.1當量)及1,4-二㗁烷(7.5 mL)，且在微波照射下在120℃下加熱混合物6 h。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間，且水相用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(42.8 mg，0.07 mmol，28%)。
LC/MS (C28 H23 FN6 O3 S2 ) 575 [M+H]+ ; RT 1.47 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 I ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-[3-(2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
向來自步驟H之產物(42.8 mg，0.07 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加1.25M氫氧化鋰水溶液(0.12 mL，0.15 mmol，2當量)，且在回流下加熱混合物2 h。真空濃縮反應物且藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(2.3 mg，6%)。
C26 H20 FN6 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：547.1022，實驗值547.1010。
實例 10 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5 H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image131
步驟 A ： 3- 氯 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 甲酸第三丁酯 向N -(丁-3-炔-1-基)-6-氯-1,2,4,5- 四𠯤-3-胺(381 mg，2.08 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(1.36 g，6.23 mmol，3當量)及4-二甲胺基吡啶(12.7 mg，0.1 mmol，0.05當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈紅色固體之所要產物(89 mg，0.35 mmol，17%)。
LC/MS (C11 H14 ClN3 O2 ) 256 [M+H]+ ; RT 2.06 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.9, 7.9 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 9.4, 7.8, 1.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
步驟 B ： 3- 氯 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 向來自步驟A之產物(89 mg，0.35 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(1.5 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。真空濃縮反應物，接著負載至甲醇洗滌的SCX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，接著用1.4N甲醇氨溶離，得到呈米色固體狀之所要產物(51 mg，0.33 mmol，94%)。
LC/MS (C6 H6 ClN3 ) 156 [M+H]+ ; RT 0.37 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (br s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 3.55 (td, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 3.06 (ddd, J = 9.7, 7.8, 1.7 Hz, 1H)。
步驟 C ： 2-{3- 氯 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟B之產物(51 mg，0.33 mmol，1當量)、2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(92.9 mg，0.39 mmol，1.2當量)、反式-N,N'- 二甲基環己烷-1,2-二胺(10.3 µL，0.07 mmol，0.2當量)、碘化亞銅(I)(6.24 mg，0.03 mmol，0.1當量)及磷酸三鉀(139 mg，0.66 mmol，2當量)以及1,4-二㗁烷(3 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著在微波照射下在150℃下加熱1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，接著用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-3%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之粗所要產物(19 mg，0.06 mmol，19%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LC/MS (C12 H11 ClN4 O2 S) 311 [M+H]+ ; RT 2.24 (LCMS-V-C)
步驟 D ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟C之產物(19 mg，0.06 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(13.8 mg，0.09 mmol，1.5當量)、XantPhos (7.08 mg，0.01 mmol，0.2當量)、碳酸銫(39.8 mg，0.12 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(3 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (5.6 mg，0.01 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之所要產物(9 mg，0.02 mmol，35%)。
LC/MS (C19 H16 N6 O2 S2 ) 425 [M+H]+ ; RT 2.53 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 4H), 1.33 (t, 3H)。
步驟 E ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟D之產物(9 mg，0.02 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(3.56 mg，0.08 mmol，4當量)，且在回流下加熱混合物6 h。真空濃縮反應物，接著將其溶解於甲醇中且負載至甲醇洗滌的PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用10:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。粗材料用二氯甲烷濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(2.42 mg，0.01 mmol，29%)。
C17 H13 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：397.0541，實驗值397.0529。
實例 11 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H, 6H, 7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image133
步驟 A ： 3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(600 mg，3.97 mmol，1當量)於四氫呋喃(16 mL)中之溶液中，添加戊-3-炔-1-胺鹽酸鹽(475 mg，3.97 mmol，1當量)及三乙胺(553 µL，3.97 mmol，1當量)，且在密封管中在110℃下加熱混合物8小時。反應物用甲醇稀釋，經由矽藻土墊過濾，且將濾液分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，水相用二氯甲烷萃取，且經合併之有機萃取物經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(96 mg，0.57 mmol，14%)。
LC/MS (C7 H8 ClN3 ) 170 [M+H]+ ; RT 0.54 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (s, 1H), 3.56 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J = 9.2, 7.9, 1.3 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟A之產物(96 mg，0.57 mmol，1當量)、2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(187 mg，0.79 mmol，1.4當量)、反式-N,N'- 二甲基環己烷-1,2-二胺(17.9 µL，0.11 mmol，0.2當量)、碘化亞銅(I)(10.8 mg，0.06 mmol，0.1當量)、磷酸三鉀(240 mg，1.13 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(8 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(18 mg，0.06 mmol，10%)。
LC/MS (C13 H13 ClN4 O2 S) 325 [M+H]+ ; RT 2.32 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟B之產物(27 mg，0.08 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(18.7 mg，0.12 mmol，1.5當量)、XantPhos (9.62 mg，0.02 mmol，0.2當量)、碳酸銫(54.2 mg，0.17 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(4 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (7.61 mg，0.01 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，接著用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(15 mg，0.03 mmol，41%)。
LC/MS (C20 H18 N6 O2 S2 ) 439 [M+H]+ ; RT 2.67 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟C之產物(15 mg，0.03 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(5.74 mg，0.14 mmol，4當量)，且在回流下加熱混合物3 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，負載至甲醇洗滌的PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈奶白色固體狀之所要產物(9.03 mg，0.02 mmol，64%)。
C18 H15 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：411.0698，實驗值411.0701。
實例 12 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H, 6H, 7H, 8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image135
步驟 A ：甲烷磺酸戊 -4- 炔 -1- 酯 向4-戊炔-1-醇(3.32 mL，35.7 mmol，1當量)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中，添加三乙胺(6.45 mL，46.4 mmol，1.3當量)，且使混合物冷卻至0℃後，逐滴添加甲磺醯氯(3.31 mL，42.8 mmol，1.2當量)且在環境溫度下攪拌隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相依次用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到呈琥珀色油狀之所要產物(5.8 g，35.8 mmol，100%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.88 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H)。
步驟 B ： 5- 疊氮基戊 -1- 炔 向來自步驟A之產物(5.8 g，35.8 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中，添加疊氮化鈉(5.81 g，89.4 mmol，2.5當量)，且在70℃下加熱混合物3 h。反應物用水稀釋，水相用二***(×3)萃取，且經合併之有機物經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(5.65 g，51.8 mmol，＞100%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
步驟 C ： 戊 -4- 炔 -1- 胺 使來自步驟B之產物(3.9 g，35.7 mmol，1當量)於二***(40 mL)中之溶液冷卻至0℃，添加三苯膦(14.1 g，53.6 mmol，1.5當量)，且在0℃下攪拌反應物6 h。反應物藉由添加水(5 mL)來中止，且在環境溫度下攪拌隔夜。將混合物倒至4N鹽酸水溶液(300 mL)上且用二***(×3)萃取。水相藉由逐份添加氫氧化鈉鹼化，且另外用二***(×2)萃取。經合併之有機萃取物經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(1.51 g，18.16 mmol，51%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (t, 1H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。
步驟 D ： 2-[( 戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(750 mg，3.18 mmol，1當量)於乙腈(15 mL)中之溶液中，添加來自步驟C之產物(396 mg，4.77 mmol，1.5當量)及三乙胺(0.66 mL，4.77 mmol，1.5當量)，且在微波照射下在150℃下加熱混合物10 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色固體之所要產物(263 mg，1.1 mmol，35%)。
LC/MS (C11 H14 N2 O2 S) 239 [M+H]+ ; RT 2.20 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.73 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 E ： 2-{3- 氯 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(103 mg，0.68 mmol，1當量)於四氫呋喃(12 mL)中之溶液中添加來自步驟D之產物(163 mg，0.68 mmol，1當量)，且在90℃下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(141 mg，0.43 mmol，64%)。
LC/MS (C13 H13 ClN4 O2 S) 325 [M+H]+ ; RT 2.42 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 F ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟E之產物(141 mg，0.43 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(97.8 mg，0.65 mmol，1.5當量)、XantPhos (50.2 mg，0.09 mmol，0.2當量)、碳酸銫(283 mg，0.87 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(15 mL)，且對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (39.8 mg，0.04 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱2 h。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(29 mg，0.07 mmol，15%)。
LC/MS (C20 H18 N6 O2 S2 ) 439 [M+H]+ ; RT 2.64 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H), 2.96 (t, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 G ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟F之產物(29 mg，0.07 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(13.9 mg，0.33 mmol，5當量)，且在回流下加熱混合物5 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，接著負載至甲醇洗滌的PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈奶白色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(9.86 mg，0.02 mmol，36%)。
C18 H15 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：411.0698，實驗值411.0722
實例 13 ： 5-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H, 6H, 7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image137
步驟 A ： 5-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自製劑 6a 之產物(98 mg，0.15 mmol，1當量)、來自製劑 5a 之產物(64.7 mg，0.18 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(62.7 mg，0.45 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (11.1 mg，0.02 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(3 mL)及水(1 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在120℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(57 mg，0.07 mmol，47%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 12H), 1.16 (t, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(57 mg，0.07 mmol，1當量)於二氯甲烷(6 mL)中之冷卻溶液中，添加三氟乙酸(0.6 mL)，且在10 min之後，使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(17 mg，0.03 mmol，36%)。
LC/MS (C35 H38 N8 O2 S2 ) 667 [M+H]+ ; RT 1.55 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.34 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 12H), 1.18 (t, 3H)。
步驟 C ： 5-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(17 mg，0.03 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(10.7 mg，0.25 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物5 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，負載至甲醇洗滌的PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二***及乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所要產物(2.4 mg，3.7 µmol，15%)。
C33 H35 N8 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：639.2324，實驗值639.2310
實例 14 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image139
步驟 A ： 5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自製劑 6a 之產物(34 mg，0.05 mmol，1當量)、來自製劑 5b 之產物(25.5 mg，0.06 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(21.8 mg，0.16 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (3.84 mg，0.01 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(3 mL)及水(1 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在120℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(29 mg，0.03 mmol，65%)。
LC/MS (C43 H60 N8 O4 SiS2 ) 845 [M+H]+ ; RT 1.79 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d,1 H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 8H), 1.47 - 1.20 (m, 8H), 1.18 (t, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(29 mg，0.03 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之冷卻溶液中，添加三氟乙酸(0.9 mL)，且在10 min之後，使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(13 mg，0.02 mmol，54%)。
LC/MS (C37 H46 N8 O3 S2 ) 715 [M+H]+ ; RT 1.59 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.59 (br s + s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.49 (m, 8H), 1.48 - 1.21 (m, 8H), 1.18 (t, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環辛基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(13 mg，0.02 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(11.5 mg，0.27 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物5 h。真空濃縮反應物，且殘餘物用水濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之呈鋰鹽形式之所要產物(5.64 mg，0.01 mmol，45%)。
C35 H43 N8 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：687.2900，實驗值687.2932
實例 15 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image141
步驟 A ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自製劑 3f 之產物(24 mg，0.05 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(33.4 mg，0.8 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物7 h。真空濃縮反應物，接著將其溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(13.5 mg，0.03 mmol，60%)。
C19 H17 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：425.0854，實驗值425.0845。
實例 16 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 甲基 -5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image143
步驟 A ： 2-[( 戊 -4- 炔 -2- 基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.87 g，7.93 mmol，1當量)於乙腈(18 mL)中之溶液中，添加戊-4-炔-2-胺(989 mg，11.9 mmol，1.5當量)及三乙胺(1.66 mL，11.9 mmol，1.5當量)，且在密封管中在170℃下加熱混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(555 mg，2.33 mmol，29%)。
LC/MS (C11 H14 N2 O2 S) 239 [M+H]+ ; RT 2.21 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 2.89 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.41 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 6H)。
步驟 B ： 2-{3- 氯 -6- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(352 mg，2.33 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加來自步驟A之產物(555 mg，2.33 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈紅色固體之所要產物(124 mg，0.38 mmol，16%)。
LC/MS (C13 H13 ClN4 O2 S) 325 [M+H]+ ; RT 2.39 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.31 (t, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟B之產物(124 mg，0.38 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(86 mg，0.57 mmol，1.5當量)、Xantphos (44.2 mg，0.08 mmol，0.2當量)、碳酸銫(249 mg，0.76 mmol，2當量)、1,4-二㗁烷(4 mL)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (35 mg，0.04 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱2 h。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，接著用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所要產物(37 mg，0.08 mmol，22%)。
LC/MS (C20 H18 N6 O2 S2 ) 439 [M+H]+ ; RT 2.62 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟C之產物(37 mg，0.08 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(53.1 mg，1.27 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物7 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，接著負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(10 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(24.8 mg，0.06 mmol，72%)。
C18 H15 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：411.0698，實驗值411.0695。
實例 17 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image145
步驟 A ： 5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自製劑 6a 之產物(37 mg，0.06 mmol，1當量)、來自製劑 5c 之產物(25.8 mg，0.07 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(23.7 mg，0.17 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (4.18 mg，0.01 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(3 mL)及水(1 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在120℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(22 mg，0.03 mmol，47%)。
LC/MS (C41 H56 N8 O4 SiS2 ) 818 [M+H]+ ; RT 3.45 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.60 - 1.27 (m, 14H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(22 mg，0 mol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之冷卻溶液中，添加三氟乙酸(1.5 mL)，且在10 min之後，使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(10 mg，0.01 mmol，54%)。
LC/MS (C35 H42 N8 O3 S2 ) 688 [M+H]+ ; RT 3.02 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (br s + s, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(1-{[1-(3- 甲氧基丙基 ) 環己基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(10 mg，0.01 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(12.2 mg，0.29 mmol，20當量)，且在回流下加熱混合物5 h。真空濃縮反應物，用水濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(5.71 mg，0.01 mmol，60%)。
C33 H39 N8 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：659.2587，實驗值659.2577。
實例 18 ： 2-{4- 甲基 -3-[(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image147
步驟 A ： 2-{4- 甲 基 -3-[(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自製劑 6a 步驟B之產物(100 mg，0.31 mmol，1當量)、2-胺基噻唑(46.3 mg，0.46 mmol，1.5當量)、Xantphos (35.6 mg，0.06 mmol，0.2當量)、碳酸銫(201 mg，0.62 mmol，2當量)、1,4-二㗁烷(4 mL)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (28.2 mg，0.03 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(23 mg，0.06 mmol，19%)。
LC/MS (C16 H16 N6 O2 S2 ) 389 [M+H]+ ; RT 2.29 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
步驟 B ： 2-{4- 甲基 -3-[(1,3- 噻唑 - 2- 基 ) 胺基 ]-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟A之產物(23 mg，0.06 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(37.3 mg，0.89 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物5 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷及甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所要產物(8.84 mg，0.02 mmol，41%)。
C14 H13 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：361.0541，實驗值361.0531。
實例 19 ： 2-{3-[(4,5- 二甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image149
步驟 A ： 2-{3-[(4,5- 二甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自製劑 6a 步驟B之產物(100 mg，0.31 mmol，1當量)、4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-胺(59.2 mg，0.46 mmol，1.5當量)、Xantphos (35.6 mg，0.06 mmol，0.2當量)、碳酸銫(201 mg，0.62 mmol，2當量)、1,4-二㗁烷(3 mL)接著三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (28.2 mg，0.03 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，接著用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。殘餘物用甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(64 mg，0.15 mmol，50%)。
LC/MS (C18 H20 N6 O2 S2 ) 417 [M+H]+ ; RT 2.42 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-{3-[(4,5- 二甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟A之產物(64 mg，0.15 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(96.7 mg，2.3 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物5 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，接著負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(10 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之所要產物(17.9 mg，0.05 mmol，30%)。
C16 H17 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：389.0854，實驗值389.0847。
實例 20 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image151
步驟 A ： 6-[( 戊 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 向6-氟吡啶-2-甲酸第三丁酯(219 mg，1.11 mmol，1當量)於二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液中，添加戊-3-炔-1-胺鹽酸鹽(133 mg，1.11 mmol，1當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(0.39 mL，2.22 mmol，2當量)，且在密封管中在120℃下加熱混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(48 mg，0.18 mmol，17%)。
LC/MS (C15 H20 N2 O2 ) 261 [M+H]+ ; RT 2.42 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H)。
步驟 B ： 6-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(27.8 mg，0.18 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中，添加來自步驟A之產物(48 mg，0.18 mmol，1當量)，且在微波照射下在110℃下加熱混合物1 h。真空濃縮反應物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈粉紅色固體狀之所要產物(12 mg，0.03 mmol，19%)。
LC/MS (C17 H19 ClN4 O2 ) 347 [M+H]+ ; RT 2.67 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 8.9, 7.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
步驟 C ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸第三丁酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟B之產物(26 mg，0.07 mmol，1當量)、2-胺基噻唑(16.9 mg，0.11 mmol，1.5當量)、Xantphos (8.68 mg，0.01 mmol，0.2當量)、碳酸銫(48.9 mg，0.15 mmol，2當量)、1,4-二㗁烷(4 mL)接著三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (6.87 mg，0.01 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(7 mg，0.02 mmol，20%)。
LC/MS (C24 H24 N6 O2 S) 461 [M+H]+ ; RT 2.69 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (s, 8H)。
步驟 D ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 向來自步驟C之產物(7 mg，0.02 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(9.57 mg，0.23 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物6 h。真空濃縮反應物，接著將其溶解於甲醇中，負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷及甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(2.0 mg，32%)。
C20 H17 N6 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：405.1134，實驗值405.1122。
實例 21 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image153
步驟 A ： 6-{[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自製劑 2e 之產物(500 mg，2.28 mmol，1當量)及6-胺基吡啶甲酸乙酯(455 mg，2.74 mmol，1.2當量)於甲醇(18 mL)及乙酸(6 mL)中之溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(968 mg，4.56 mmol，2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物16 h。反應物藉由添加1N氫氧化鈉水溶液(50 mL)中止，用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，且經合併之有機萃取物依次用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(400 mg，1.08 mmol，47%)。
LC/MS (C16 H18 Cl2 N4 O2 ) 369 [M+H]+ ; RT 1.19 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 6-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向來自步驟A之產物(170 mg，0.46 mmol，1當量)於α, α, α-三氟甲苯(4 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(300 mg，0.92 mmol，2當量)，且在密封管中在160℃下加熱混合物5天。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(74 mg，0.23 mmol，50%)。
LC/MS (C15 H15 ClN4 O2 ) 319 [M+H]+ ; RT 1.10 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H)。
步驟 C ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向來自步驟B之產物(74 mg，0.23 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(52.3 mg，0.35 mmol，1.5當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(0.12 mL，0.7 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加Xantphos (13.4 mg，0.02 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (10.6 mg，0.01 mmol，0.05當量)，且在密封管中在150℃下加熱混合物20 h。將反應物冷卻至環境溫度，接著分配於乙酸乙酯(20 mL)與鹽水(25 mL)之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(20 mg，0.05 mmol，20%)。
LC/MS (C22 H20 N6 O2 S) 433 [M+H]+ ; RT 1.15 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H)。
步驟 D ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 向來自步驟C之產物(15 mg，0.03 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(2.91 mg，0.07 mmol，2當量)，且在回流下加熱混合物1 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(10 mg，0.02 mmol，69%)。
C21 H19 N6 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：419.1290，實驗值419.1287。
實例 22 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image155
步驟 A ： 5-[(1E)-3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙 -1- 烯 -1- 基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自製劑 6a 之產物(3 g，4.63 mmol，1當量)、(E )-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙烯-1-基-硼酸頻哪醇酯(1.82 mL，5.56 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(1.92 g，13.9 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (339 mg，0.46 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(150 mL)及水(50 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在120℃下加熱1.5 h。使反應物冷卻至環境溫度，接著分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(1.86 g，2.52 mmol，54%)。
LC/MS (C35 H50 N6 O4 Si2 S2 ) 739 [M+H]+ ; RT 3.69 (Shortneg2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.30 (dt, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.45 - 3.20 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.11 (s, 6H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-{3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟A之產物(900 mg，1.22 mmol，1當量)於乙酸乙酯(600 mL)中之溶液中，添加催化量之氧化鉑(IV)。對混合物抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空且回填氫氣，且在氫氣氛圍下在環境溫度下振盪3天。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離且減壓蒸發，得到呈米色固體狀之所要產物(950 mg，1.28 mmol，＞100%)。
LC/MS (C35 H52 N6 O4 Si2 S2 ) 741 [M+H]+ ; RT 1.88 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 11H), 0.06 (s, 6H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 C ： 5-(3- 羥丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟B之產物(950 mg，1.28 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(150 mL)中之溶液中，添加鹽酸(4M於二㗁烷中；50 mL，200 mmol，156當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-80%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(577 mg，0.92 mmol，72%)。
LC/MS (C29 H38 N6 O4 SiS2 ) 627 [M+H]+ ; RT 2.68 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 4H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 D ： 5-(3- 氯丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 將來自步驟C之產物(577 mg，0.92 mmol，1當量)溶解於亞硫醯二氯(30 mL)中，且在環境溫度下攪拌5 h。真空濃縮反應物，接著將其分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(341 mg，0.53 mmol，57%)。
LC/MS (C29 H37 ClN6 O3 SiS2 ) 645 [M+H]+ ; RT 2.91 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 4H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 E ： 5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加含來自製劑 4b 之產物(133 mg，0.69 mmol，1.3當量)之二甲基甲醯胺(70 mL)。向溶液中添加氫化鈉(60%分散液；52.8 mg，1.32 mmol，2.5當量)，且攪拌混合物2 min。添加來自步驟D之產物(341 mg，0.53 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，且在100℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(203 mg，0.25 mmol，48%)。
LC/MS (C40 H48 FN7 O4 SiS2 ) 802 [M+H]+ ; RT 2.59 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.18 -2.09 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 F ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟E之產物(203 mg，0.25 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(5.0 mL，65.8 mmol，260當量)，且在rt下攪拌混合物6 h。反應物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃且藉由添加2M氫氧化鈉水溶液中和。有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(114 mg，0.17 mmol，67%)。
LC/MS (C34 H34 FN7 O3 S2 ) 672 [M+H]+ ; RT 2.04 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 4.33 (t, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (t, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 G ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟F之產物(114 mg，0.17 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(71.2 mg，1.7 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物7 h。真空濃縮反應物，且殘餘物用水及乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之呈鋰鹽形式之所要產物(64.7 mg，0.1 mmol，59%)。
C32 H31 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：644.1914，實驗值644.1908。
實例 23 ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image157
步驟 A ： N-( 戊 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 向戊-3-炔-1-胺鹽酸鹽(5 g，41.8 mmol，1當量)於四氫呋喃(130 mL)及水(130 mL)中之溶液中，添加碳酸氫鈉(10.5 g，125 mmol，3當量)，隨後添加二碳酸二第三丁酯(9.12 g，41.8 mmol，1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋，依次用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(8.2 g，44.8 mmol，＞100%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.99 (td, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 B ： 3- 溴 -6-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 戊 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自步驟A之產物(8.2 g，44.8 mmol，1當量)、3,6-二溴吡啶甲酸乙酯(13.8 g，44.8 mmol，1當量)、Xantphos (2.59 g，4.47 mmol，0.1當量)、碳酸銫(29.2 g，89.5 mmol，2當量)及1,4-二㗁烷(180 mL)。對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (2.05 g，2.24 mmol，0.05當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在130℃下加熱1 h。反應物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，接著依次用水及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330 g RediSep™矽膠柱)用0-8%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(9.95 g，24.2 mmol，54%)。
LC/MS (C18 H23 BrN2 O4 ) 357 [M-t Bu]+ ; RT 2.59 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.66 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 3- 溴 -6-[( 戊 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟B之產物(9.95 g，24.2 mmol，1當量)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(19.9 mL，260 mmol，10.8當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃且藉由添加4M氫氧化鈉水溶液中和。有機相經乾燥(相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(6.68 g，21.5 mmol，89%)。
LC/MS (C13 H15 BrN2 O2 ) 313 [M+H]+ ; RT 2.12 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.74 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 3- 溴 -6-{3- 氯 -4- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟C之產物(6.68 g，21.5 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(220 mL)中之溶液中，添加3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(6.48 g，42.9 mmol，2當量)，且在密封燒瓶中在120℃下加熱混合物72 h。反應物用甲醇稀釋，經由相分離器過濾且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈紅色固體之所要產物(1.49 g，3.77 mmol，18%)。
LC/MS (C15 H12 BrClN4 O2 ) 397 [M+H]+ ; RT 2.36 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
步驟 E ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3- 氯 -4- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟D之產物(1.49 g，3.77 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(15 mL)中之溶液中，添加來自製劑 5a 之產物(1.48 g，4.14 mmol，1.1當量)及碳酸鉀(1.56 g，11.3 mmol，3當量)。對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (308 mg，0.38 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在密封燒瓶中在90℃下加熱隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(1.08 g，1.98 mmol，53%)。
LC/MS (C30 H33 ClN6 O2 ) 545 [M+H]+ ; RT 2.72 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.73 - 1.50 (m, 12H), 1.16 (t, 3H)。
步驟 F ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自步驟E之產物(1.08 mg，1.98 mmol，1當量)、2-胺基噻唑(594 mg，3.96 mmol，2當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(1.03 mL，5.93 mmol，3當量)及1,4-二㗁烷(80 mL)。對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加JosiPhos (183 mg，0.2 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10分鐘)，接著在150℃下加熱2天。反應物用乙酸乙酯稀釋，依次用水及鹽水洗滌，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色固體之所要產物(510 mg，0.77 mmol，39%)。
LC/MS (C37 H38 N8 O2 S) 659 [M+H]+ ; RT 2.9 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.76 - 1.52 (m, 12H), 1.16 (t, 3H)。
步驟 G ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 向來自步驟F之產物(400 mg，0.61 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(255 mg，6.07 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，且殘餘物在水中濕磨，過濾且真空乾燥。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-14%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到淡黃色固體，該淡黃色固體用甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(154 mg，0.24 mmol，40%)。
C35 H35 N8 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：631.2604，實驗值631.2600。
實例 24 ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image159
步驟 A ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6- 胺基吡啶 -2- 甲酸乙酯 將6-胺基-3-溴吡啶甲酸乙酯(5.14 g，21 mmol，1當量)、來自製劑 5a 之產物(7.47 g，21 mmol，1當量)及碳酸鉀(8.7 g，62.9 mmol，3當量)於四氫呋喃(100 mL)及水(20 mL)中之雙相溶液劇烈混合，同時鼓泡通入氮氣(10 min)。添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (2.57 g，3.15 mmol，0.15當量)，且在回流下加熱混合物16 h。使反應物冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(100 mL)洗滌，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-90%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(5.28 g，13.4 mmol，64%)。
LC/MS (C23 H30 N4 O2 ) 395 [M+H]+ ; RT 1.32 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7032 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 12H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自製劑 2e 之產物(1.92 g，8.76 mmol，1當量)及來自步驟A之產物(3.8 g，9.64 mmol，1.1當量)於甲醇(40 mL)中之溶液中，逐份添加乙酸(15 mL)及氰基硼氫化鈉(2.75 g，43.8 mmol，5當量)，且在回流下加熱混合物1 h。使反應物冷卻至環境溫度，接著倒至1N氫氧化鈉水溶液(50 mL)上，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。有機相依次用碳酸氫鈉飽和水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(3.99 g，6.68 mmol，76%)。
LC/MS (C31 H38 Cl2 N6 O2 ) 597 [M+H]+ ; RT 1.53 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 12H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟B之產物(3.99 g，6.68 mmol，1當量)於α,α,α-三氟甲苯(150 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(4.35 g，13.4 mmol，2當量)，且在密封管中在160℃下加熱混合物3天。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(0.95 g，1.69 mmol，25%)。
LC/MS (C31 H37 ClN6 O2 ) 561 [M+H]+ ; RT 1.55 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.73 - 1.50 (m, 12H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟C之產物(946 mg，1.69 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(380 mg，2.53 mmol，1.5當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(0.88 mL，5.06 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中，添加Xantphos (97.6 mg，0.17 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (77.2 mg，0.08 mmol，0.05當量)，且在密封燒瓶中在160℃下加熱混合物60 h。使反應物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-75%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色固體之所要產物(606 mg，0.9 mmol，53%)。
LC/MS (C38 H42 N8 O2 S) 675 [M+H]+ ; RT 1.61 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.72 - 1.50 (m, 12H), 1.13 (t, 3H)。
步驟 E ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 向來自步驟D之產物(600 mg，0.89 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(74.6 mg，1.78 mmol，2當量)，且在回流下加熱混合物1 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。將殘餘物溶解於水中，酸化至pH 4，且固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(93 mg，0.14 mmol，16%)。
C36 H39 N8 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：647.2917，實驗值647.2913。
實例 25 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H ,9H - 嗒 𠯤 并 [3,4-b ] 氮呯 -9- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image161
步驟 A ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 庚 -5- 炔 -1- 基 ) 胺基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向含2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.62 g，5.94 mmol，1當量)之四氫呋喃(50 mL)中，添加庚-5-炔-1-醇(1 g，8.92 mmol，1.5當量)及三苯膦(2.34 g，8.92 mmol，1.5當量)，隨後逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(1.62 mL，8.92 mmol，1.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物16 h。將反應物分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-15%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(1.92 g，5.24 mmol，88%)。
LC/MS (C18 H26 N2 O4 S) 367 [M+H]+ ; RT 2.53 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
步驟 B ： 2-[( 庚 -5- 炔 -1- 基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(1.97 g，5.38 mmol，1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(4.94 mL，64.5 mmol，12當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。使反應物冷卻至0℃且用二氯甲烷稀釋，用2N氫氧化鈉水溶液鹼化，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之所要產物(1.46 g，5.48 mmol，＞100%)。
LC/MS (C13 H18 N2 O2 S) 267 [M+H]+ ; RT 1.91 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(827 mg，5.48 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中，添加來自步驟B之產物(1.46 g，5.48 mmol，1當量)，且在密封燒瓶中在120℃下加熱混合物48 h。真空濃縮反應物。且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈粉紅色固體狀之所要產物(0.92 g，2.61 mmol，48%)。
LC/MS (C15 H17 ClN4 O2 S) 353 [M+H]+ ; RT 2.00 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H - 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟C之產物(920 mg，2.61 mmol，1當量)、2-胺基噻唑(470 mg，3.13 mmol，1.2當量)、Xantphos (151 mg，0.26 mmol，0.1當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(1.36 mL，7.82 mmol，3當量)及1,4-二㗁烷(15 mL)。對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (119 mg，0.13 mmol，0.05當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在150℃下加熱8 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(0.81 g，1.74 mmol，67%)。
LC/MS (C22 H22 N6 O2 S2 ) 467 [M+H]+ ; RT 2.20 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (s, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 E ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7 H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟D之產物(30 mg，0.06 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(27 mg，0.64 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物6 h。真空濃縮反應物，接著將其溶解於MeOH中，負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(5 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離且真空濃縮。殘餘物用二氯甲烷及甲醇濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要產物(22.4 mg，0.05 mmol，79%)。
C20 H19 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：439.1011，實驗值439.1003。
實例 26 ： 3-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 } 苯甲酸
Figure 02_image163
步驟 A ： 3-{[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 } 苯甲酸乙酯 向來自製劑 2e 之產物(100 mg，0.46 mmol，1當量)及3-胺基苯甲酸乙酯(79.2 mg，0.48 mmol，1.05當量)於甲醇(6 mL)中之溶液中，逐份添加乙酸(2 mL)及氰基硼氫化鈉(57.4 mg，0.91 mmol，2當量)，且攪拌混合物隔夜。反應物藉由添加1N氫氧化鈉水溶液中止且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之所要產物(88 mg，0.24 mmol，52%)。
LC/MS (C17 H19 Cl2 N3 O2 ) 332 [M-HCl+H]+ ; RT 1.34 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.40 (dt,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (ddd,J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.38 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 3-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 苯甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(88 mg，0.24 mmol mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.1 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物藉由添加1N氫氧化鈉水溶液中和，且混合物用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(48 mg，0.14 mmol，61%)。
LC/MS (C17 H18 ClN3 O2 ) 332 [M+H]+ ; RT 1.27 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dt,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.87 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.32 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 3-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 苯甲酸乙酯 向來自步驟B之產物(80 mg，0.24 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(43.5 mg，0.29 mmol，1.2當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(0.13 mL，0.72 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加Xantphos (14 mg，0.02 mmol，0.1當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (11 mg，0.01 mmol，0.05當量)，且在密封管中在160℃下加熱混合物24 h。使反應物冷卻至環境溫度，接著分配於乙酸乙酯(20 mL)與鹽水(25 mL)之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈黃色玻璃狀之粗所要產物(18 mg，0.04 mmol，17%)，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
LC/MS (C24 H23 N5 O2 S) 446 [M+H]+ ; RT 1.31 (LCMS-V-B1)
步驟 D ： 3-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 } 苯甲酸 向來自步驟C之產物(18 mg，0.04 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(3.39 mg，0.08 mmol，2當量)，且在回流下加熱混合物1 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。將殘餘物溶解於水中，用1N鹽酸水溶液酸化且真空濃縮。藉由製備型HPLC (HPLC-V-A1)純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(10.6 mg，0.03 mmol，63%)。
C22 H20 N5 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：418.1338，實驗值418.1334。
實例 27 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image165
使用丙炔 胺 製備通用程序 ，以製劑 3d 及作為適當胺之二甲胺為起始材料。接著水解通用程序 ，以適當甲基酯為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H35 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：672.2221，實驗值672.2205。
實例 28 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H ,6H ,7H - 吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image167
步驟 A ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ](4- 碘丁 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向含2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.16 g，11.6 mmol，1當量)之四氫呋喃(150 mL)中，添加4-碘丁-3-炔-1-醇(3.41 g，17.4 mmol，1.5當量)及三苯膦(4.56 g，17.4 mmol，1.5當量)，隨後逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.74 mL，17.4 mmol，1.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物16 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-15%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(3.75 g，8.33 mmol，72%)。
LC/MS (C15 H19 IN2 O4 S) 451 [M+H]+ ; RT 2.45 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 B ： 2-[(4- 碘丁 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(3.75 g，8.33 mmol，1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(15.3 mL，200 mmol，24當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。使反應物冷卻至0℃，用二氯甲烷稀釋，用2N氫氧化鈉水溶液鹼化，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到呈白色固體狀之所要產物(2.74 g，7.82 mmol，94%)。
LC/MS (C10 H11 IN2 O2 S) 351 [M+H]+ ; RT 1.84 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3- 氯 -4- 碘 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(1.18 g，7.82 mmol，1當量)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中添加來自步驟B之產物(2.74 g，7.82 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且沈澱藉由過濾收集，用四氫呋喃洗滌且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要產物(1.06 g，2.43 mmol，31%)。
LC/MS (C12 H10 ClIN4 O2 S) 437 [M+H]+ ; RT 1.99 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 4.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2-{3- 氯 -4- 環丙基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向密封管中添加來自步驟C之產物(120 mg，0.27 mmol，1當量)、環丙基三氟硼酸鉀(102 mg，0.69 mmol，2.5當量)、碳酸鉀(114 mg，0.82 mmol，3當量)、四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)。對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (44.9 mg，0.05 mmol，0.2當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在150℃下加熱40 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-90%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(40 mg，0.11 mmol，42%)。
LC/MS (C15 H15 ClN4 O2 S) 351 [M+H]+ ; RT 2.00 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 4H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)。
步驟 E ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾微波小瓶中添加來自步驟D之產物(40 mg，0.11 mmol，1當量)、2-胺基噻唑(25.7 mg，0.17 mmol，1.5當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(59.6 µL，0.34 mmol，3當量)及1,4-二㗁烷(3 mL)。對容器抽真空且用氮氣沖洗，接著添加JosiPhos (10.5 mg，0.01 mmol，0.1當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在150℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(18 mg，0.04 mmol，34%)。
LC/MS (C22 H20 N6 O2 S2 ) 464 [M+H]+ ; RT 2.31 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.93 - 0.74 (m, 2H)。
步驟 F ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H- 吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟E之產物(18 mg，0.04 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(16.3 mg，0.39 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物8 h。真空濃縮反應物，將其溶解於甲醇中，接著負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(10 g)上，用甲醇洗滌，用9:1二氯甲烷/甲酸溶離，且真空濃縮。殘餘物依次用二氯甲烷及水濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈米色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(2.44 mg，0.01 mmol，14.43%)。
C20 H17 N6 O2 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：437.0854，實驗值437.0853。
實例 29 ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H ,9H - 嗒 𠯤 并 [3,4-b ] 氮呯 -9- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image169
步驟 A ： [( 己 -5- 炔 -1- 基氧基 ) 甲基 ] 苯 向冷卻至0℃之5-己炔-1-醇(5.36 g，54.6 mmol，1當量)於四氫呋喃(35 mL)中之攪拌溶液中，逐份添加氫化鈉(60%分散液；3.28 g，81.9 mmol，1.5當量)，且攪拌混合物30 min。逐滴添加苯甲基溴(6.49 mL，54.6 mmol，1當量)，且使混合物升溫至環境溫度，且攪拌90 h。使反應物冷卻至0℃且藉由添加氯化銨飽和水溶液(30 mL)中止，接著用水(30 mL)稀釋。混合物用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-10%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(10.2 g，54.2 mmol，99%)。
LC/MS (C13 H16 O) 189 [M+H]+ ; RT 2.21 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.17 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 2H)。
步驟 B ： [( 庚 -5- 炔 -1- 基氧基 ) 甲基 ] 苯 使來自步驟A之產物(10.2 g，54.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(90 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且在30 min內逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中；26 mL，65 mmol，1.2當量)。在攪拌1 h之後，逐滴添加碘甲烷(4.05 mL，65 mmol，1.2當量)，且使混合物在1 h內升溫至0℃。反應物用氯化銨飽和水溶液(40 mL)中止，用水(40 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。經合併之有機萃取物依次用2N硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-6%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(10.4 g，51.3 mmol，95%)。
LC/MS (C14 H18 O) 203 [M+H]+ ; RT 2.37 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H)。
步驟 C ： 4-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 在密封燒瓶中在130℃下加熱3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(3.23 g，21.4 mmol，1當量)及來自步驟B之產物(5.2 g，25.7 mmol，1.2當量)於甲苯(40 mL)中之溶液隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且進行真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈紅色油狀之所要產物(3.27 g，10.1 mmol，47%)。
LC/MS (C16 H18 Cl2 N2 O) 325 [M+H]+ ; RT 2.32 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H)。
步驟 D ： 4-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丁 -1- 醇 向在冰-水浴中冷卻之來自步驟C之產物(3.27 g，10.1 mmol，1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中，逐滴添加三氯化硼(1M於二氯甲烷中；50.3 mL，50.3 mmol，5當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。使反應物冷卻至0℃，藉由添加甲醇中止且真空濃縮。將殘餘物分配於二氯甲烷(100 mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(150 mL)之間，且有機相用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-80%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(2.21 g，9.4 mmol，94%)。
LC/MS (C9 H12 Cl2 N2 O) 235 [M+H]+ ; RT 1.36 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.0, 5.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 4H)。
步驟 E ： 4-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丁醛 向經烘乾燒瓶中饋入二甲亞碸(1.6 mL，22.6 mmol，2.4當量)及二氯甲烷(60 mL)，且使溶液冷卻至-78℃。逐滴添加乙二醯氯(2M於二氯甲烷中；7.05 mL，14.1 mmol，1.5當量)，且攪拌混合物1 h。逐滴添加來自步驟D之產物(2.21 g，9.4 mmol，1當量)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液，且攪拌混合物1 h。添加三乙胺(7.84 mL，56.4 mmol，6當量)，且使混合物在1 h內升溫至0℃。反應物用水(50 mL)中止，用碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)稀釋，且用二氯甲烷(2 × 200 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(6.58 g，6.78 mmol，72%)。
LC/MS (C9 H10 Cl2 N2 O) 233 [M+H]+ ; RT 1.51 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.63 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H)。
步驟 F ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{[4-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丁基 ] 胺基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟E之產物(1.04 g，4.45 mmol，1當量)及來自實例24步驟A之產物(1.93 g，4.89 mmol，1.1當量)於甲醇(30 mL)及乙酸(10 mL)中之溶液中，添加氰基硼氫化鈉(559 mg，8.89 mmol，2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物用1N氫氧化鈉水溶液(50 mL)中止，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經合併之有機萃取物依次用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色膠狀之所要產物(1.71 g，2.8 mmol，63%)。
LC/MS (C32 H40 Cl2 N6 O2 ) 611 [M+H]+ ; RT 2.65 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 16H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 G ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟F之產物(646 mg，1.06 mmol，1當量)於α, α, α-三氟甲苯(6 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(1.03 g，3.17 mmol，3當量)及XantPhos Pd G3 (50.1 mg，0.05 mmol，0.05當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在120℃下加熱隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(119 mg，0.21 mmol，20%)。
LC/MS (C32 H39 ClN6 O2 ) 575 [M+H]+ ; RT 2.66 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.49 (m, 16H), 1.10 (t, 3H)。
步驟 H ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 } 吡啶 -2- 甲酸乙酯 向來自步驟G之產物(119 mg，0.21 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(62.2 mg，0.41 mmol，2當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(108 µL，0.62 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中，添加JosiPhos (19.2 mg，0.02 mmol，0.1當量)，且在密封管中在150℃下加熱混合物72 h。使反應物冷卻至環境溫度，接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0 - 50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之粗所要產物(49 mg，0.07 mmol，34%)，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
LC/MS (C39 H44 N8 O2 S) 690 [M+H]+ ; RT 2.81 (LCMS-V-C)
步驟 I ： 3-{1-[( 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 }-6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 向來自步驟H之產物(49 mg，0.07 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(44.8 mg，1.07 mmol，15當量)，且在回流下加熱混合物1 h。使反應物冷卻至環境溫度且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(6.24 mg，0.01 mmol，13%)。
C37 H41 N8 O2 S之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：661.3073，實驗值661.3097
實例 30 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image171
步驟 A ：第三丁基 [(5- 環丙基戊 -4- 炔 -1- 基 ) 氧基 ] 二甲基矽烷 向冷卻至-78℃之環丙基乙炔(8 mL，94.5 mmol，1.1當量)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中，添加正丁基鋰(2.0M於己烷中；47.3 mL，94.5 mmol，1.1當量)，且在此溫度下攪拌混合物2.5 h。添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(12 mL，98.8 mmol，1.15當量)，且在15 min之後，逐滴添加(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(15 mL，85.9 mmol，1當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與氯化銨飽和水溶液溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330 g RediSep™矽膠柱)用0-6%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之粗所要產物(8.62 g，36.2 mmol，42%)，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
步驟 B ： 5- 環丙基戊 -4- 炔 -1- 醇 向來自步驟A之產物(8.62 g，36.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中，添加氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中；39.8 mL，39.8 mmol，1.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。真空濃縮反應物，將其分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(2.14 g，17.2 mmol，48%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.12 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 2H)。
步驟 C ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ](5- 環丙基戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.13 g，11.5 mmol，1當量)及來自步驟B之產物(2.14 g，17.2 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液中，添加聚合物支援的三苯膦(4.52 g，17.23 mmol，1.5當量)，且使混合物冷卻至0℃，且逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(2.73 mL，17.2 mmol，1.5當量)，接著使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，分離(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-15%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色固體之所要產物(3.86 g，10.2 mmol，89%)。
LC/MS (C19 H26 N2 O4 S) 379 [M+H]+ ; RT 2.60 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.55 (s, 4H), 1.29 (t, 3H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
步驟 D ： 2-{3- 氯 -4- 環丙基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟C之產物(3.86 g，10.2 mmol，1當量)於甲苯(120 mL)中之溶液中，添加3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(1.54 g，10.2 mmol，1當量)，且在密封燒瓶中在130℃下加熱混合物24 h。真空濃縮反應物。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到所要產物(677 mg，1.86 mmol，18%)。
LC/MS (C16 H17 ClN4 O2 S) 365 [M+H]+ ; RT 2.18 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, 添加TFA / DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 4H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H)。
步驟 E ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封管中添加來自步驟D之產物(627 mg，1.72 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(387 mg，2.58 mmol，1.5當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(0.9 mL，5.16 mmol，3當量)及1,4-二㗁烷(22 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著添加Josiphos Pd G3 (162 mg，0.17 mmol，0.1當量)，且在150℃下加熱混合物20 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(261 mg，0.55 mmol，32%)。
LC/MS (C23 H22 N6 O2 S2 ) 479 [M+H]+ ; RT 2.44 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, 添加TFA / DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.74 - 0.53 (m, 2H)。
步驟 F ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 )({[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟E之產物(1.47 g，3.07 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(240 mL)中之溶液中，添加N,N- 二異丙基乙基胺(1.61 mL，9.21 mmol，3當量)，且在5 min之後，使混合物冷卻至0℃，且添加4-(二甲胺基)吡啶(75.1 mg，0.61 mmol，0.2當量)及氯化2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(1.62 mL，9.21 mmol，3當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。真空濃縮反應物，接著將其分配於二氯甲烷與鹽水之間，分離(PTFE相分離器)，且真空濃縮有機相。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(1.36 g，2.23 mmol，73%)。
LC/MS (C29 H36 N6 O3 SiS2 ) 609 [M+H]+ ; RT 2.96 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
步驟 G ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 )({[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5- 溴 -1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟F之產物(1.36 g，2.23 mmol，1當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中，添加N -溴丁二醯亞胺(596 mg，3.35 mmol，1.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.43 g，2.08 mmol，93%)。
LC/MS (C29 H35 BrN6 O3 SiS2 ) 689 [M+H]+ ; RT 3.17 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
步驟 H ： 5-[(1E)-3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙 -1- 烯 -1- 基 ]-2-(4- 環丙基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自步驟G之產物(1.43 g，2.08 mmol，1當量)、(E )-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙烯-1-基-硼酸頻哪醇酯(0.82 mL，2.5 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(862 mg，6.24 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (170 mg，0.21 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(60 mL)及水(20 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在120℃下加熱1.5 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.05 g，1.35 mmol，65%)。
LC/MS (C38 H54 N6 O4 Si2 S2 ) 779 [M+H]+ ; RT 1.66 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.27 (dt, J = 16.0, 4.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 4H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.11 (s, 6H), -0.10 (s, 9H)。
步驟 I ： 5-{3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙基 }-2-(4- 環丙基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟H之產物(1.05 g，1.35 mmol，1當量)於乙酸乙酯(60 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (91.8 mg，0.4 mmol，0.3當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空，置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪2天。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明膠狀之所要產物(913 mg，1.17 mmol，87%)。
LC/MS (C38 H56 N6 O4 Si2 S2 ) 781 [M+H]+ ; RT 1.71 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), 0.06 (s, 6H), -0.10 (m, 9H)。
步驟 J ： 2-(4- 環丙基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-(3- 羥丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟I之產物(819 mg，1.05 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(18 mL)中之溶液中，添加氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中；1.15 mL，1.15 mmol，1.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(650 mg，0.97 mmol，93%)。
LC/MS (C32 H42 N6 O4 SiS2 ) 667 [M+H]+ ; RT 2.85 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
步驟 K ： 5-(3- 氯丙基 )-2-(4- 環丙基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 將來自步驟J之產物(291 mg，0.44 mmol，1當量)溶解於亞硫醯二氯(10 mL)中，且在環境溫度下攪拌8 h。真空濃縮反應物，接著將其分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色膠狀之所要產物(147 mg，0.21 mmol，49%)。
LC/MS (C32 H41 ClN6 O3 SiS2 ) 685 [M+H]+ ; RT 3.15 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 L ： 2-(4- 環丙基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 4b 之產物(53.9 mg，0.28 mmol，1.3當量)於二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中，添加氫化鈉(60%分散液；21.5 mg，0.54 mmol，2.5當量)，且攪拌混合物2 min。添加來自步驟K之產物(147 mg，0.21 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液，且在100℃下加熱混合物1.5 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(145 mg，0.17 mmol，80%)。
LC/MS (C43 H52 FN7 O4 SiS2 ) 842 [M+H]+ ; RT 2.76 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), -010 (s, 9H)。
步驟 M ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟L之產物(175 mg，0.21 mmol，1當量)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(6 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物7.5 h。反應物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃且用2N氫氧化鈉水溶液中和。有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(16 mg，0.02 mmol，11%)。
LC/MS (C37 H38 FN7 O3 S2 ) 712 [M+H]+ ; RT 2.18 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H)。
步驟 N ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 環丙基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟M之產物(16 mg，0.02 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(9.43 mg，0.22 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，且殘餘物在水中接著在二***中濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之呈鋰鹽形式之所要產物(10.4 mg，0.02 mmol，68%)。
C35 H35 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：684.2227，實驗值684.2223。
實例 31 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H ,9H - 嗒 𠯤 并 [3,4-b ] 氮呯 -9- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image173
步驟 A ： 2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向實例25 (4.97 g，10.7 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(180 mL)中之溶液中，添加N,N- 二異丙基乙基胺(5.57 mL，32 mmol，3當量)。在5 min之後，使混合物冷卻至0℃，且添加4-(二甲胺基)吡啶(260 mg，2.13 mmol，0.2當量)及氯化2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(5.61 mL，32 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應物，將其分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(5.21 g，8.73 mmol，82%)。
LC/MS (C28 H36 N6 O3 SiS2 ) 597 [M+H]+ ; RT 2.87 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 5- 溴 -2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向步驟A之產物(5.21 g，8.73 mmol，1當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中，添加N -溴丁二醯亞胺(1.71 g，9.6 mmol，1.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與10%硫代硫酸鈉水溶液之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(5.23 g，7.74 mmol，89%)。
LC/MS (C28 H35 BrN6 O3 SiS2 ) 677 [M+H]+ ; RT 3.08 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
步驟 C ： 5-[(1E)-3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙 -1- 烯 -1- 基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自步驟B之產物(5.23 g，7.74 mmol，1當量)、(E )-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙烯-1-基-硼酸頻哪醇酯(3.04 mL，9.29 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(3.21 g，23.2 mmol，3當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (632 mg，0.77 mmol，0.1當量)、四氫呋喃(150 mL)及水(50 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在120℃下加熱1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色油狀之所要產物(5.17 g，6.74 mmol，87%)。
LC/MS (C37 H54 N6 O4 Si2 S2 ) 767 [M+H]+ ; RT 1.60 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.01 (dt, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.36 - 4.235 (m, 4H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 11H), 0.07 (s, 6H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 D ： 5-{3-[( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟C之產物(5.17 g，6.74 mmol，1當量)於乙酸乙酯(120 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (459 mg，2.02 mmol，0.3當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空，置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪2天。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色油狀之所要產物(4.46 g，5.8 mmol，86%)。
LC/MS (C37 H56 N6 O4 Si2 S2 ) 769 [M+H]+ ; RT 1.62 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 11H), 0.01 (s, 6H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 E ： 5-(3- 羥丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟D之產物(4.46 g，5.8 mmol，1當量)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中，添加氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中，8.7 mL，8.7 mmol，1.5當量)，且在rt下攪拌混合物1.5 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈米色膠狀之所要產物(2.63 g，4.02 mmol，69%)。
LC/MS (C31 H42 N6 O4 SiS2 ) 655 [M+H]+ ; RT 2.77 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 F ： 5-(3- 氯丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 將來自步驟E之產物(1.35 g，2.06 mmol，1當量)溶解於亞硫醯二氯(20 mL)中，且在環境溫度下攪拌5 h。真空濃縮反應物，接著將其分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(989 mg，1.47 mmol，71%)。
LC/MS (C31 H41 ClN6 O3 SiS2 ) 673 [M+H]+ ; RT 3.02 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 G ： 5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 4b 之產物(369 mg，1.91 mmol，1.3當量)於二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液中，添加氫化鈉(147 mg，3.67 mmol，2.5當量)，且攪拌混合物2 min。添加來自步驟F之產物(989 mg，1.47 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液，且在100℃下加熱混合物1.5 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(728 mg，0.88 mmol，60%)。
LC/MS (C42 H52 FN7 O4 SiS2 ) 830 [M+H]+ ; RT 2.61 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 H ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟G之產物(728 mg，0.88 mmol，1當量)於四氫呋喃(18 mL)中之溶液中，添加乙二胺(176 µL，2.63 mmol，3當量)及氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中；2.64 mL，2.63 mmol，3當量)，且在60℃下加熱混合物24 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(224 mg，0.32 mmol，37%)。
LC/MS (C36 H38 FN7 O3 S2 ) 700 [M+H]+ ; RT 2.05 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 I ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H,9H- 嗒 𠯤 并 [3,4-b] 氮呯 -9- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟H之產物(224 mg，0.32 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(134 mg，3.2 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，且殘餘物用水濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之呈鋰鹽形式之所要產物(202 mg，0.3 mmol，94%)。
C34 H35 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：672.2227，實驗值672.225。
實例 32 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image175
步驟 A ： 5-{3-[4-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3g 之產物(500 mg，0.78 mmol，1當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中，添加來自製劑 4c 之產物(327 mg，1.17 mmol，1.5當量)，隨後添加三苯膦(307 mg，1.17 mmol，1.5當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(230 µL，1.17 mmol，1.5當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠濾筒)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色泡沫狀之所要產物(715 mg，0.79 mmol，＞100%)。
LC/MS (C45 H56 FN7 O6 SiS2 ) 902 [M+H]+ ; RT 1.46 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 4.32 - 4.17 (m, 6H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28 (t, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(1.67 g，1.85 mmol，1當量)於乙腈(17 mL)中之溶液中，添加氟化氫-吡啶(3.22 mL，37 mmol，20當量)，且在60℃下加熱混合物2 h。將反應物分配於3:1二氯甲烷/異丙醇與2N氫氧化鈉水溶液之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.02 g，1.52 mmol，82%)。
LC/MS (C34 H34 FN7 O3 S2 ) 672 [M+H]+ ; RT 2.06 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(1.02 g，1.52 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(637 mg，15.2 mmol，10當量)，且在110℃下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-70% 0.7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(657 mg，1.02 mmol，67%)。
C32 H31 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：644.1914，實驗值644.1930。
實例 33 ： 2-[(6R )-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 羥基 -4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image177
步驟 A ： (4S)-3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙醯基 ]-4-( 丙 -2- 基 )-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮 在0℃下，向(S )-4-異丙基-2-㗁唑啶酮(10 g，77.4 mmol，1當量)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中，緩慢添加氫化鈉(60%分散液；3.72 g，92.9 mmol，1.2當量)。在1 h之後，逐滴添加苯甲氧基乙醯氯(12.8 mL，81.3 mmol，1.05當量)，且攪拌混合物1 h。反應物藉由在0℃下逐滴添加氯化銨飽和水溶液(20 mL)中止，且用乙酸乙酯(250 mL)萃取。有機萃取物依次用水(250 mL)及鹽水(2 × 250 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。將固體懸浮於庚烷(250 mL)中且劇烈攪拌1 h，接著過濾，用庚烷(2 × 100 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色粉末狀之所要產物(19.9 g，71.7 mmol，93%)。
LC/MS (C15 H19 NO4 ) 278 [M+H]+ ; RT 1.19 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.57 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 20.8, 6.9 Hz, 6H)。
步驟 B ： (4S)-3-[(2R)-2-( 苯甲氧基 ) 己 -4- 炔醯基 ]-4-( 丙 -2- 基 )-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮 向冷卻至-78℃之來自步驟A之產物(8.7 g，31.4 mmol，1當量)於四氫呋喃(350 mL)中之溶液中，逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鈉(1M於四氫呋喃中；47.1 mL，47.1 mmol，1.5當量)，且在此溫度下攪拌混合物1 h。逐滴添加1-碘丁-2-炔(16.9 g，94.1 mmol，3當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液，且使混合物升溫至-40℃且攪拌3 h。反應物用氯化銨飽和水溶液(200 mL)中止，將其分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相依次用水及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-25%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(4.17 g，12.7 mmol，40%)。
LC/MS (C19 H23 NO4 ) 330 [M+H]+ ; RT 1.31 (LCMS-V-B1PsNeg)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.71 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 0.84 (dd, 6H)。
步驟 C ： (2R)-2-( 苯甲氧基 ) 己 -4- 炔 -1- 醇 向來自步驟B之產物(4.17 g，12.7 mmol，1當量)於四氫呋喃(45 mL)中之冷卻溶液中，添加硼氫化鈉(623 mg，16.5 mmol，1.3當量)於水(12 mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌混合物3 h。反應物用氯化銨飽和水溶液(100 mL)中止且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相依次用水及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之所要產物(2.01 g，9.84 mmol，78%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 3H)。
步驟 D ： {[(2R)-2-( 苯甲氧基 ) 己 -4- 炔 -1- 基 ] 氧基 }( 第三丁基 ) 二苯基矽烷 向來自步驟C之產物(2.01 g，9.84 mmol，1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之冷卻溶液中，逐滴添加咪唑(1.34 g，19.7 mmol，2當量)及第三丁基(氯)二苯基矽烷(5.12 mL，19.7 mmol，2當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌4 h。反應物用2M氯化銨水溶液中止，且分配於二氯甲烷與水之間。有機相依次用水及鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-8%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之所要產物(3.66 g，8.27 mmol，84%)。
LC/MS (C29 H34 O2 Si)弱電離; RT 1.73 (LCMS-V-B1P0sNeg)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)。
步驟 E ： 4-[(2R)-2-( 苯甲氧基 )-3-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 丙基 ]-3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 在密封燒瓶中在150℃下加熱3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(4.99 g，33.1 mmol，4當量)及來自步驟D之產物(3.66 g，8.27 mmol，1當量)於甲苯(50 mL)中之溶液隔夜。真空濃縮反應物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-15%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈亮橙色油狀之所要產物(3.76 g，6.65 mmol，80%)。
LC/MS (C31 H34 Cl2 N2 O2 Si) 566 [M+H]+ ; RT 1.72 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.56 - 7.40 (m, 6H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 10.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.04 (s, 9H)。
步驟 F ： (2R)-2-( 苯甲氧基 )-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -1- 醇 向來自步驟E之產物(3.76 g，6.65 mmol，1當量)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中，添加氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中；7.31 mL，7.31 mmol，1.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，依次用水(150 mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(150 mL)及鹽水(2 × 100 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-80%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色固體之所要產物(1.68 g，5.14 mmol，77%)。
LC/MS (C15 H16 Cl2 N2 O2 ) 327 [M+H]+ ; RT 1.06 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。
步驟 G ： 2-{[(2R)-2-( 苯甲氧基 )-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟F之產物(1.68 g，5.14 mmol，1當量)於四氫呋喃(55 mL)中之溶液中，添加三苯膦(2.7 g，10.3 mmol，2當量)及2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.68 g，6.16 mmol，1.2當量)，隨後添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.02 mL，10.3 mmol，2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物2 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相依次用水及鹽水(2 × 50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。將材料溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且添加三氟乙酸(7.87 mL，103 mmol，20當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。稀釋反應物且用碳酸氫鈉飽和水溶液中和，分離各層，且水相用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-80%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(1.94 g，4.02 mmol，78%)。
LC/MS (C21 H22 Cl2 N4 O3 S) 482 [M+H]+ ; RT 1.28 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 10.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 H ： 2-[(6R)-6-( 苯甲氧基 )-3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟G之產物(2.09 g，4.34 mmol，1當量)於乙腈(130 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(1.2 g，8.68 mmol，2當量)及碘化亞銅(I)(827 mg，4.34 mmol，1當量)，且在回流下加熱混合物10 h。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 130g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈淡棕色固體狀之所要產物(0.7 g，1.58 mmol，36%)。
LC/MS (C21 H21 ClN4 O3 S) 446 [M+H]+ ; RT 1.36 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 5H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 I ： 2-[(6R)-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6-( 苯甲氧基 )-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向經烘乾密封燒瓶中添加來自步驟H之產物(700 mg，1.57 mmol，1當量)、2-胺基苯并噻唑(473 mg，3.15 mmol，2當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(0.82 mL，4.72 mmol，3當量)、JosiPhos Pd G3 (291 mg，0.31 mmol，0.2當量)及1,4-二㗁烷(17.5 mL)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在100℃下加熱3天。將反應物分配於碳酸氫鈉飽和水溶液與乙酸乙酯之間，水相用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取，且經合併之有機萃取物用鹽水(70 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(548 mg，0.98 mmol，62%)。
LC/MS (C28 H26 N6 O3 S2 ) 559 [M+H]+ ; RT 1.03 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 6H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 3H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 J ： 2-[(6R)-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 羥基 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟I之產物(548 mg，0.98 mmol，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之冷卻溶液中，逐滴添加三氯化硼(1M於二氯甲烷中；4.9 mL，4.9 mmol，5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物2 h。使反應物冷卻至0-5℃且用甲醇(5 mL)中止。添加另外甲醇(5 mL)，且在回流下加熱混合物1.5 h。真空濃縮反應物，且藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 43g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(328 mg，0.7 mmol，71%)。
LC/MS (C21 H20 N6 O3 S2 ) 469 [M+H]+ ; RT 0.71 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 K ： 2-[(6R)-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6- 羥基 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟J之產物(60 mg，0.13 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(10.8 mg，0.26 mmol，2當量)於水(2 mL)中之溶液，且在回流下加熱混合物2 h。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到黃色固體。將固體溶解於甲醇中，接著負載至甲醇-濕潤PE-AX柱(10 g)上，依次用甲醇及二氯甲烷洗滌，用10%甲酸/二氯甲烷溶離，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(11.4 mg，0.03 mmol，20%)。
C19 H17 N6 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：441.0804，實驗值441.0827。
實例 34 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image179
步驟 A ： 5-{3-[4-(3-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向實例32步驟A (447 mg，0.5 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(11 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (22.5 mg，0.1 mmol，0.2當量)。對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空，且置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪24 h。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(424 mg，0.47 mmol，94%)。
LC/MS (C45 H60 FN7 O6 SiS2 ) 906 [M+H]+ ; RT 1.45 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.24 (s, 9H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(424 mg，0.47 mmol，1當量)於乙腈(6 mL)中之溶液中，添加氟化氫-吡啶(0.81 mL，9.36 mmol，20當量)，且在60℃下加熱混合物3 h。將反應物分配於二氯甲烷與2N氫氧化鈉水溶液之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-15%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(147 mg，0.22 mmol，47%)。
LC/MS (C34 H38 FN7 O3 S2 ) 676 [M+H]+ ; RT 2.06 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 4H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(147 mg，0.22 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(91.3 mg，2.18 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-25% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(83.8 mg，0.13 mmol，60%)。
C32 H35 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：648.2227，實驗值648.2246。
實例 35 ： 5-{3-[4-( 胺甲基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image181
步驟 A ： 5-[3-(4- 氰基 -2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{2-[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3g 之產物(200 mg，0.31 mmol，1當量)於甲苯(6 mL)中之溶液中，添加3-氟-4-羥基苯甲腈(64.2 mg，0.47 mmol，1.5當量)，隨後添加三苯膦(123 mg，0.47 mmol，1.5當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(92.2 µL，0.47 mmol，1.5當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-50%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(207 mg，0.27 mmol，87%)。
LC/MS (C37 H42 FN7 O4 SiS2 ) 760 [M+H]+ ; RT 3.00 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 6H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-{3-[4-( 胺甲基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{2-[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙基酯 使用H-Cube® Pro (ThalesNano) (110℃，85巴)來氫化來自步驟A之產物(336 mg，0.44 mmol，1當量)於乙酸乙酯(60 mL)中之溶液。真空濃縮混合物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(282 mg，0.37 mmol，84%)。
LC/MS (C37 H46 FN7 O4 SiS2 ) 764 [M+H]+ ; RT 1.31 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 4H), 4.09 (td, J = 6.2, 1.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 - 1.97 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 C ： 5-{3-[4-( 胺甲基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟B之產物(94 mg，0.12 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中，添加氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中，0.74 mL，0.74 mmol，6當量)及乙二胺(49.3 µL，0.74 mmol，6當量)，且在微波照射下在100℃下加熱混合物1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(29 mg，0.05 mmol，37%)。
LC/MS (C31 H32 FN7 O3 S2 ) 634 [M+H]+ ; RT 1.96 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 4H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
步驟 D ： 5-{3-[4-( 胺甲基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟C之產物(29 mg，0.05 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(19.2 mg，0.46 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-25% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(3.0 mg，4.89 µmol，28%)。
C29 H29 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：606.1757，實驗值606.1782。
實例 36 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image183
步驟 A ： 5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3g 之產物(1 g，1.56 mmol，1當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中，添加來自製劑 4b 之產物(452 mg，2.34 mmol，1.5當量)，隨後添加三苯膦(614 mg，2.34 mmol，1.5當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(461 µL，2.34 mmol，1.5當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色膠狀之所要產物(1.16 g，1.42 mmol，91%)。
LC/MS (C41 H50 FN7 O4 SiS2 ) 816 [M+H]+ ; RT 2.70 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 3H), 5.83 (s, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(262 mg，0.32 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中，添加乙二胺(21.4 µL，0.32 mmol，1當量)及氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中，0.96 mL，0.96 mmol，3當量)，且在70℃下加熱混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-6%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(114 mg，0.17 mmol，52%)。
LC/MS (C35 H36 FN7 O3 S2 ) 686 [M+H]+ ; RT 2.08 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 4.32 - 4.22 (m, 4H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.28 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 在氮氣氛圍下，向來自步驟B之產物(119 mg，0.17 mmol，1當量)於乙酸乙酯(40 mL)中之溶液中，添加氧化鉑(IV) (7.88 mg，0.03 mmol，0.2當量)，且對容器抽真空且回填氮氣(×3)，接著抽真空，置放在氫氣氛圍下，且在環境溫度下振盪3天。反應物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯溶離，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(55 mg，0.08 mmol，46%)。
LC/MS (C35 H40 FN7 O3 S2 ) 690 [M+H]+ ; RT 2.10 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.33 - 3.22 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.63 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 D ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟C之產物(55 mg，0.08 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(33.5 mg，0.8 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠柱)用0-20% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用乙腈濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(32.8 mg，0.05 mmol，62%)。
C33 H37 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：662.2383，實驗值662.2402。
實例 37 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -5,6- 二氫吡咯并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image185
步驟 A ： 2-[ 第三丁氧基羰基 -[2-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙基 ] 胺基 ]-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之5.18 g製劑 1a (步驟 D ) (9.6 mmol，1.0當量)及作為適當醇之2.0 g製劑 2c (9.6 mmol，1.0當量)為起始材料，得到5.6 g所要產物(80%產率)。
步驟 B ： 2-[2-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 乙胺基 ]-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用用 HFIP 去保護之通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之5.65 g來自步驟 A 之產物為起始材料，得到2.9 g所要產物(60%)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.76 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.45 (dm, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 134.2, 125, 117.7, 82.4, 67.9, 51.8, 41.6, 30.4, 30.4, 23.2, 16.8;HRMS-ESI (m/z)：C21 H21 Cl2 FIN4 O3 S之[M+H]+計算值：624.9734，實驗值624.9740。
步驟 C ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -5,6- 二氫吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 )-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在80℃下攪拌3.0 g來自步驟 B 之產物(4.79 mmol，1當量)及1.85 g碳酸銫(9.59 mmol，2當量)於25 mL無水1,4-二㗁烷中之懸浮液3 h，同時觀測到完全轉化。反應混合物直接蒸發至矽藻土 ，且接著使用DCM-MeOH作為溶離劑藉由急驟層析純化，得到2.64 g所要產物(93%產率)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.6 (dd, 1H), 7.46 (dm, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (m, 2H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 134.2, 125.0, 117.7, 68.1, 52.2, 49.8, 30.7, 24.6, 23.5, 16.0;HRMS-ESI (m/z)：C21 H20 ClFIN4 O3 S之[M+H]+計算值：588.9967，實驗值588.9959。
步驟 D ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -5,6- 二氫吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給100 mL經烘乾單頸圓底燒瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且裝配回流冷凝器。向其饋入2.6 g來自步驟 C 之產物(4.48 mmol，1當量)、1.51 gN- 甲基 -N- 丙 -2- 炔基 - 胺基甲酸第三丁酯 (8.96 mmol，2當量)及4 mL DIPEA，接著添加16 mL無水THF，且用氬氣沖洗系統。在惰性氛圍下攪拌5分鐘之後，添加42 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.224 mmol，0.05當量)及79 mg (0.224 mmol，0.05當量)。接著，使所得混合物升溫至60℃且在該溫度下攪拌2小時以達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷-EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到1.88 g所要產物(67%產率)。
步驟 E ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -5,6- 二氫吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向配備有塗佈PTFE之磁攪拌棒之4 mL經烘乾小瓶中饋入80 mg來自步驟 D 之產物(0.127 mmol，1.0當量)、28 mg1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (0.19 mmol，1.5當量)及懸浮於0.5 mL無水1,4 -二㗁烷中之113 μL DIPEA (0.635 mmol，5當量)。所得混合物用氮氣沖洗，且接著添加11 mg Pd2 (dba)3 (0.012 mmol，0.1當量)及14 mg XantPhos (0.024 mmol，0.2當量)。接著，使反應混合物升溫至120℃，且在該溫度下攪拌2 h，此時反應物達到完全轉化。反應混合物直接蒸發至矽藻土，且接著使用庚烷-EtOAc作為溶離劑藉由急驟層析純化，得到65 mg所要產物(68%產率)。
步驟 F ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -5,6- 二氫吡咯并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟E 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C31 H29 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：630.1752，實驗值630.1755。
實例 38 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-6- 羥基 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 ( 對映體純 ， 來自製劑 2b 步驟 A 之對映異構體 2 )
Figure 02_image187
步驟 A ： 2-[ 第三丁氧基羰基 -[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 ( 對映體純，來自製劑 2b 步驟 A 之對映異構體 2) 使用光延通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之1.91 g製劑 1b (3.4 mmol，1.0當量)及作為適當醇之1.6 g製劑 2b (3.4 mmol，1.0當量)為起始材料，得到2.2 g所要產物(63%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.54-7.26 (m, 10H), 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.34/3.84 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.96/2.89 (m, 2H), 2.86 (bs, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.03 (bs, 3H), 1.4 (s, 18H), 1.22 (m, 2H), 0.81 (s, 9H);13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 129.0, 119.2, 115.4, 68.8, 67.9, 52.0, 51.1, 36.1, 33.9, 30.4, 28.0, 26.9, 22.9, 22.7, 19.1, 16.8; HRMS-ESI (m/z)：C52 H63 Cl2 FN5 O8 SSi之[M+H]+計算值：1034.3522，實驗值1034.3519。
步驟 B ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 ( 對映體純，來自製劑 2b 步驟 A 之對映異構體 2) 使用用 HFIPA 去保護之通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到1.6 g所要產物(81%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.76 (t, 1H), 7.56-7.26 (m, 10H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (br., 2H), 4.06 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38/3.25 (m+m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.86 (br., 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (五重峰, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.85 (s, 9H);13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.9, 157.4, 157.3, 154.9, 151.5, 140.6, 139.8, 129.1, 119.3, 115.3, 69.9, 67.9, 51.7, 50.1, 38.5, 36.2, 33.8, 30.5, 28.5, 27.1, 23.2, 17.0; HRMS-ESI (m/z)：C47 H55 Cl2 FN5 O6 SSi之[M+H]+計算值：934.2997，實驗值934.2994。
步驟 C ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[6-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 ( 對映體純，來自製劑 2b 步驟 A 之對映異構體 2) 向配備有塗佈PTFE 之磁攪拌棒之40 mL經烘乾小瓶中饋入溶解於8 mL 1,4-二㗁烷中之1.50 g來自步驟 B 之產物(1.6 mmol，1.0當量)，接著添加620 mg碳酸銫(3.2 mmol，2.0當量)及560 μL DIPEA (410 mg，3.2 mmol，2.0當量)，且接著置放在惰性氛圍下。在添加110 mg Pd(AtaPhos)2 Cl2 (0.16 mmol，0.10當量)之後，接著使反應混合物升溫至80℃且在該溫度下攪拌30 min，此時反應物達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到550 mg所要產物(38%產率)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.47 (dm, 4H), 7.47/7.43 (tm+tm, 2H), 7.38/7.33 (tm+tm, 4H), 7.3 (dm, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.72/3.86 (m+m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.95/2.87 (m+m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.8 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.0, 156.0, 151.9, 151.6, 151.5, 151.4, 147.5, 142.2, 137.0, 135.6/135.5, 135.0, 133.2/133.1, 130.6/130.5, 129.1, 128.4/128.3, 126.8, 119.4, 115.4, 114.8, 85.3, 82.5, 79.8, 68.3, 63.1, 52.0, 51.8, 38.5, 33.8, 32.6, 30.7, 28.5, 26.8, 23.1, 19.1, 15.5;HRMS-ESI (m/z)：C47 H54 ClFN5 O6 SSi之[M+H]+計算值：898.3231，實驗值898.3238。
步驟 D ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-6-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 ( 對映體純，來自製劑 2b 步驟 A 之對映異構體 2) 向配備有塗佈PTFE 之磁攪拌棒之4 mL經烘乾小瓶中饋入179 mg來自步驟 C 之產物(0.2 mmol，1.0當量)、60 mg1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (0.4 mmol，2.0當量)及溶解於1 mL無水DMF中之104 μL DIPEA (0.6 mmol，3當量)。所得混合物用氮氣沖洗，且接著添加18 mg Pd2 (dba)3 (0.02 mmol，0.1當量)及23 mg XantPhos (0.04 mmol，0.2當量)。接著，使反應混合物升溫至140℃，且在該溫度下攪拌30 min，此時反應物達到完全轉化。將反應混合物直接注射至經預處理之矽膠管柱上，且接著其使用庚烷及EtOAc作為溶離劑經由急驟層析純化，得到50 mg所要產物(24%產率)。
步驟 E ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-6- 羥基 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 ( 對映體純，來自製劑 2b 步驟 A 之對映異構體 2) 使用去保護及水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 D 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C32 H31 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：660.1857，實驗值660.1847。
實例 39 ： 2-[(6R )-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6-{[2-( 甲胺基 ) 乙基 ] 胺基 }-5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image189
步驟 A ： (4R)-4-(2- 羥乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 㗁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯 向N -[(2R )-1,4-二羥基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(10.5 g，51.2 mmol，1當量)於二氯甲烷(110 mL)中之溶液中，添加2,2-二甲氧基丙烷(12.5 mL，102 mmol，2當量)及單水合對甲苯磺酸(0.51 mL，5.12 mmol，0.1當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物用0.2N氫氧化鈉水溶液(50 mL)中止，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(5.13 g，20.9 mmol，41%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 12H)。
步驟 B ： (4R)-2,2- 二甲基 -4-(2- 側氧基乙基 )-1,3- 㗁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯 使來自步驟A之產物(5.13 g，20.9 mmol，1當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (9.31 g，22 mmol，1.05當量)，且在環境溫度下攪拌混合物2.5 h。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(3.23 g，13.3 mmol，64%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (d, J = 8.1 Hz, 12H)。
步驟 C ： (4R)-4-(3,3- 二溴丙 -2- 烯 -1- 基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 㗁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯 向四溴甲烷(4.04 mL，39.8 mmol，3當量)於二氯甲烷(65 mL)中之溶液中，添加三苯膦(20.9 g，79.7 mmol，6當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液，且攪拌混合物10 min。向來自步驟B之產物(3.23 g，13.3 mmol，1當量)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中，添加三乙胺(16.6 mL，120 mmol，9當量)，且使混合物冷卻至0℃。逐份添加第一溶液，且在0℃下攪拌所得混合物2 h。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。殘餘物用冷凍二***濕磨，固體藉由過濾收集且用二***洗滌。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-15%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(1.77 g，4.43 mmol，33%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (d, 12H)。
步驟 D ： (4R)-4-( 丁 -2- 炔 -1- 基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 㗁唑啶 -3- 甲酸第三丁酯 向冷卻至-78℃之來自步驟C之產物(1.77 g，4.43 mmol，1當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中，添加正丁基鋰(2.5M於己烷中；5.32 mL，13.3 mmol，3當量)，且在此溫度下攪拌混合物1 h。添加碘甲烷(1.38 mL，22.2 mmol，5當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與氯化銨飽和水溶液溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-15%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(1.04 g，4.11 mmol，93%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 2.46 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.75 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 12H)。
步驟 E ： N-[(2R)-1- 羥基己 -4- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 向步驟D之產物(1.04 g，4.11 mmol，1當量)於甲醇(30 mL)中之溶液中，添加單水合對甲苯磺酸(0.08 mL，0.82 mmol，0.2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-60%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(724 mg，3.39 mmol，83%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.38 - 2.09 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)。
步驟 F ： N-[(2R)-1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 己 -4- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 向來自步驟E之產物(724 mg，3.39 mmol，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中，添加咪唑(0.45 mL，6.79 mmol，2當量)，且使混合物冷卻至0℃，接著添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(0.93 mL，3.56 mmol，1.05當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與氯化銨飽和水溶液之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-8%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(1.67 g，3.7 mmol，109%)。
LC/MS (C27 H37 NO3 Si) 352 [M-Boc]+ ; RT 1.28 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.52 - 7.35 (m, 6H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.46 - 2.14 (m, 2H), 1.70 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.00 (s, 9H)。
步驟 G ： {[(2R)-2- 胺基己 -4- 炔 -1- 基 ] 氧基 }( 第三丁基 ) 二苯基矽烷 向冷卻至0℃之來自步驟F之產物(1.67 g，3.7 mmol，1當量)於二氯甲烷(35 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(8.07 mL，105 mmol，28.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於二氯甲烷與1N氫氧化鈉水溶液(120 mL)之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(997 mg，2.84 mmol，77%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 6H), 3.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.01 (s, 9H)。
步驟 H ： N-(2-{[(2R)-1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 己 -4- 炔 -2- 基 ] 胺基 } 乙基 )-N- 甲基胺基甲酸苯甲酯 向步驟G之產物(997 mg，2.84 mmol，1當量)於四氫呋喃(24 mL)中之溶液中，添加N -甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸苯甲酯(647 mg，3.12 mmol，1.1當量)於四氫呋喃(11.9 mL)中之溶液，且使混合物冷卻至0℃。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8 g，8.51 mmol，3當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌4 h。將反應物分配於乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(1.46 g，2.69 mmol，95%)。
LC/MS (C33 H42 N2 O3 Si) 543 [M+H]+ ; RT 2.34 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.03 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.68 (t, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)。
步驟 I ： N-(2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-N-[(2R)-1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 己 -4- 炔 -2- 基 ] 胺基甲酸苯甲酯 向來自步驟H之產物(1.46 g，2.69 mmol，1當量)於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中，添加碳酸氫鈉(497 mg，5.92 mmol，2.2當量)於水(8.5 mL)中之溶液，且使混合物冷卻至0℃，接著添加氯甲酸苯甲酯(0.46 mL，3.23 mmol，1.2當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。將反應物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所要產物(1.75 g，2.59 mmol，96%)。
LC/MS (C41 H48 N2 O5 Si) 677 [M+H]+ ; RT 1.32 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.22 (m, 16H), 5.16 - 4.90 (m, 4H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.79 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 3H), 2.45 - 2.17 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 0.95 (d, J = 4.4 Hz, 9H)。
步驟 J ： N-(2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-N-[(2R)-1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ]-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -2- 基 ] 胺基甲酸苯甲酯 向來自步驟I之產物(1.75 g，2.59 mmol，1當量)於甲苯(35 mL)中之溶液中，添加3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(1.56 g，10.3 mmol，4當量)，且在密封燒瓶中在150℃下加熱混合物3天。真空濃縮反應物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-40%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈紅色膠狀之粗所要產物(1.2 g，1.5 mmol，58%)，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
LC/MS (C43 H48 N4 O5 SiCl2 ) 799 [M+H]+ ; RT 1.32 (LCMS-V-B2)
步驟 K ： N-(2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-N-[(2R)-1-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 )-3- 羥基丙 -2- 基 ] 胺基甲酸苯甲酯 向來自步驟J之產物(1.2 g，1.5 mmol，1當量)於甲醇(55 mL)中之溶液中，添加乙醯氯(0.54 mL，7.5 mmol，5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物3天。真空濃縮反應物，接著將其分配於二氯甲烷與水之間，分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之粗所要產物(846 mg，1.51 mmol，100%)，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
LC/MS (C27 H30 Cl2 N4 O5 ) 561 [M+H]+ ; RT 0.80 (LCMS-V-B2)
步驟 L ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向冷卻至0℃之來自製劑 4d 之產物(652 mg，3.31 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中，添加氫化鈉(60%分散液；264 mg，6.61 mmol，2.4當量)，且攪拌混合物30 min。添加來自製劑 1d 之產物(1.17 g，2.75 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-16%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈透明膠狀之所要產物(431 mg，0.87 mmol，32%)。
LC/MS (C24 H34 FN3 O5 S) 496 [M+H]+ ; RT 1.81 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 M ： 2-{[(2R)-2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ](2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 ) 胺基 }-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ][( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟K之產物(422 mg，0.75 mmol，1當量)於甲苯(25 mL)中之溶液中，添加來自步驟L之產物(431 mg，0.87 mmol，1.16當量)，隨後添加三苯膦(394 mg，1.5 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(346 mg，1.5 mmol，2當量)，且在環境溫度下攪拌混合物3 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相用鹽水洗滌，分離(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色膠狀之所要產物(517 mg，0.5 mmol，66%)。
LC/MS (C51 H62 Cl2 FN7 O9 S) 1040 [M+H]+ ; RT 2.48 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 27H), 7.24 (s, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 8H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 5.76 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 7H), 3.69 (s, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.20 (s, 7H), 2.13 (s, 17H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 5H), 1.64 (d, J = 8.1 Hz, 8H), 1.50 (s, 5H), 1.43 (d, J = 10.5 Hz, 6H)。
步驟 N ： 2-{[(2R)-2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ](2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 ) 胺基 }-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟M之產物(517 mg，0.5 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(4 mL，52.2 mmol，105當量)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。反應物用二氯甲烷稀釋且冷卻至0℃，且用1N氫氧化鈉水溶液(60 mL)中止，且有機相用鹽水洗滌，分離(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-8% 1N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色膠狀之所要產物(461 mg，0.49 mmol，99%)。
LC/MS (C46 H54 Cl2 FN7 O7 S) 939 [M+H]+ ; RT 2.16 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.18 (m, 10H), 7.11 - 6.88 (m, 3H), 5.12 - 4.82 (m, 4H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 4H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.64 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。
步驟 O ： 2-[(6R)-6-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ](2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 ) 胺基 }-3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟N之產物(461 mg，0.49 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(320 mg，0.98 mmol，2當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(171 µL，0.98 mmol，2當量)。對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著添加雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (34.8 mg，0.05 mmol，0.1當量)，且在微波照射下在80℃下加熱混合物3 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-12%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色膠狀之所要產物(285 mg，0.32 mmol，64%)。
LC/MS (C46 H53 ClFN7 O7 S) 902 [M+H]+ ; RT 2.32 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.21 (m, 9H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 5.21 - 4.91 (m, 4H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.18 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.64 (p, J = 7.4 Hz, 2H)。
步驟 P ： 2-[(6R)-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ](2-{[( 苯甲氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 ) 胺基 }-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向來自步驟O之產物(117 mg，0.13 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中，添加2-胺基苯并噻唑(39 mg，0.26 mmol，2當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(67.9 µL，0.39 mmol，3當量)及Josiphos Pd G3 (24 mg，0.03 mmol，0.2當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)，接著在微波照射下在140℃下加熱3 h。將反應物分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之粗所要產物(23 mg，0.02 mmol，17%)，其未經進一步純化即直接用於後續步驟中。
LC/MS (C53 H58 FN9 O7 S2 ) 1017 [M+H]+ ; RT 2.43 (LCMS-V-C)
步驟 Q ： 2-[(6R)-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6-{[2-( 甲胺基 ) 乙基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟P之產物(23 mg，0.02 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)，中之溶液中，添加濃鹽酸(1.5 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物3天。真空濃縮反應物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-30% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要固體(9.5 mg，0.01 mmol，57%)。
C36 H45 FN9 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：734.3071，實驗值734.3096。
實例 40 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image191
步驟 A ： 5-{3-[4- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3g 之產物(200 mg，0.31 mmol，1當量)、4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(100 mg，0.41 mmol，1.33當量)及三苯膦(123 mg，0.47 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.09 ml，0.47 mmol，1.5當量)。在環境溫度下攪拌混合物18 h，接著真空濃縮。藉由急驟管柱層析(20 g矽膠)用0-25%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(265 mg，0.26 mmol，84%)。
LC/MS (C37 H42 BrF3 N6 O4 SiS2 ) 863 [M+H]+ ; RT 1.91 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.50 - 4.30 (m, 4H), 4.12 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.87 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.40 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自步驟A之產物(265 mg，0.26 mmol，1當量)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之溶液中，添加碘化亞銅(I)(9.93 mg，0.05 mmol，0.2當量)及肆(三苯膦)鈀(0) (30.1 mg，0.03 mmol，0.1當量)及二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.1 ml，0.93 mmol，3.5當量)。添加N,N- 二異丙基乙基胺(0.14 ml，0.78 mmol，3當量)，且在75℃下加熱混合物96 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(20 g矽膠)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈深黃色膠狀之所要產物(170 mg，0.2 mmol，75%)。
LC/MS (C42 H50 F3 N7 O4 SiS2 ) 866 [M+H]+ ; RT 1.57 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.66 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dt,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.35 (dd,J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.40 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向在0℃下之來自步驟B之產物(160 mg，0.18 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(4.5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.5 ml，6.47 mmol，35當量)，且攪拌混合物36 h。反應物用二氯甲烷(50 mL)稀釋，且依次用1M氨水(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。向粗材料於水(1.5 mL)與四氫呋喃(1.5 mL)之混合物中之懸浮液中，添加單水合氫氧化鋰(23.3 mg，0.55 mmol，3當量)，且在環境溫度下攪拌混合物72 h。添加水(5 mL)，且懸浮液用乙酸中和。固體藉由過濾收集，用水(10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(75 mg，0.11 mmol，57%)。
C34 H33 F3 N7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：708.2038，實驗值708.2058
實例 41 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image193
步驟 A ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給24 mL經烘乾小瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且向其中饋入溶解於2.5 mL無水THF中之250 mg 1-甲基哌𠯤(2.5 mmol，5.0當量)。接著經由注射器在5分鐘時段內逐滴添加133 mg 3-溴丁-1-炔(1.0 mmol，2.0當量)，且在該溫度下攪拌30 min。向所得混合物中添加301 mg製劑 3a (0.50 mmol，1.0當量)、18.15 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.025 mmol，0.05當量)及4.76 CuI (0.025 mmol，0.05當量)，接著將其加熱至60℃且在該溫度下攪拌2 h。反應物達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟層析純化，得到300 mg (95%產率)所要產物。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以300 mg來自步驟 A 之產物(0.47 mmol，1.0當量)及140 mg1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (0.94 mmol，2.0當量)為起始材料，得到150 mg (42%)所要產物。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.87 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.65 (q, 1H), 3.27 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.62-2.21 (brm, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (d, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 164.3, 155.4, 151.5, 151.4, 148.6, 147.2, 145.1, 140.2, 136.3, 130.2, 129.0, 129.0, 127.6, 126.5, 122.5, 122.3, 119.2, 116.4, 115.5, 115.4, 88.4, 84.1, 68.5, 51.7, 46.3, 46.1, 31, 23.9, 23.0, 20.3, 19.6, 12.9;
C37 H40 FN8 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ 計算值：727.2649，實驗值727.2630
實例 42 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image195
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺 製備通用程序 ，以作為適當丙炔醇之258 mg製劑 3d (0.40 mmol，1當量)及吡咯啶(20當量，670 mg)為起始材料，得到120 mg所要產物(43%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.52 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.69 (t, 4H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 151.5, 151.4, 148.6, 147.3, 145.1, 140.1, 136.7, 130.2, 129.0, 129.0, 127.5, 126.5, 122.5, 122.3, 119.2, 116.5, 115.5, 115.4, 85.9, 83.3, 68.6, 52.3, 46.3, 43.3, 31.1, 23.8, 23.8, 23.0, 20.4, 12.9;HRMS-ESI (m/z)：C35 H35 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：684.2221，實驗值684.2209。
實例 43 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image197
步驟 A ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 給24 mL經烘乾小瓶配備塗佈PTFE 之磁攪拌棒，且向其中饋入溶解於2.5 mL無水THF中之177 mg吡咯啶(2.500 mmol，5.0當量)。接著經由注射器在5分鐘時段內逐滴添加133 mg 3-溴丁-1-炔(1.0 mmol，2.0當量)，且在該溫度下攪拌30 min。向所得混合物中添加301 mg製劑 3a (0.50 mmol，1.0當量)、18.15 mg Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.025 mmol，0.05當量)及4.76 CuI (0.025 mmol，0.05當量)，接著將其加熱至60℃且在該溫度下攪拌2 h。反應物達到完全轉化。將矽藻土 添加至反應混合物中，且減壓移除揮發物。接著，其使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑經由急驟層析純化，得到220 mg (73%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.41 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.51 (br., 1H), 4.26 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.5-2.97 (br., 4H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (五重峰, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (br., 4H), 1.51 (brd., 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 129.4, 119.6, 115.4, 68.3, 52.4/50.2, 52.0, 51.7, 46.3, 30.7, 24.2, 23.6, 23.0, 19.7, 19.3, 15.7。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以220 mg來自步驟 A 之產物(0.47 mmol，1.0當量)及100 mg1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (0.668 mmol，2.0當量)為起始材料，得到150 mg (63%產率)所要產物。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H37 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：698.2377，實驗值698.2368。
實例 44 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image199
步驟 A ： 5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3g 之產物(100 mg，0.16 mmol，1當量)及來自製劑 4e 之產物(56.6 mg，0.31 mmol，2當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中，添加三苯膦(81.9 mg，0.31 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(71.9 mg，0.31 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物8 h。將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-11%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色膠狀之所要產物(35 mg，0.04 mmol，28%)。
LC/MS (C40 H53 N7 O5 SiS2 ) 804 [M+H]+ ; RT 2.72 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向冷卻至0℃之來自步驟A之產物(35 mg，0.04 mmol，1當量)於二氯甲烷(2.7 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.3 mL，3.92 mmol，90當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。反應物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃且用氨水中和，接著分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(21 mg，0.03 mmol，72%)。
LC/MS (C34 H39 N7 O4 S2 ) 674 [M+H]+ ; RT 2.12 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 4.02 - 3.90 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(21 mg，0.03 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(13.1 mg，0.31 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物15 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-20% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(14.6 mg，0.02 mmol，73%)。
C32 H36 N7 O4 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：646.2270，實驗值646.2292
實例 45 ： 5-(3-{4-[3-( 吖呾 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image201
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-( 吖呾 -1- 基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺 製備通用程序 ，以作為適當丙炔醇之258 mg製劑 3d (0.40 mmol，1當量)及吖呾(456.8 mg，20當量)為起始材料，得到36 mg所要產物(36%)。
步驟 B ： 5-(3-{4-[3-( 吖呾 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H33 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：670.2064，實驗值670.2065。
實例 46 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image203
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及哌啶(264.2 mg，20當量)為起始材料，得到55 mg所要產物(50%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H37 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：698.2377，實驗值698.2373。
實例 47 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image205
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及𠰌啉(270.3 mg，20當量)為起始材料，得到191 mg所要產物(86%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H35 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：700.2170，實驗值700.2163。
實例 48 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image207
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及1-甲基哌𠯤(310.7 mg，20當量)為起始材料，得到150 mg所要產物(79%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H38 FN8 O3 S2 之[M+H]+計算值：713.2486，實驗值713.2474。
實例 49 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image209
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及4,4-二氟哌啶(20當量)為起始材料，得到120 mg所要產物(72%)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H35 F3 N7 O3 S2 之[M+H]+計算值：734.2189，實驗值734.2185。
實例 50 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image211
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-(3,3- 二氟 -1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及3,3-二氟哌啶/鹽酸(1:1) (488.9 mg，20當量)為起始材料，得到30 mg所要產物(26%)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H35 F3 N7 O3 S2 之[M+H]+計算值：734.2189，實驗值734.2186。
實例 51 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氯 -4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image213
步驟 A ： 5-[3-(2- 氯 -4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(225 mg，0.32 mmol，1當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中，添加2-氯-4-碘苯酚(100 mg，0.39 mmol，1.22當量)，隨後添加三苯膦(127 mg，0.48 mmol，1.5當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.1 ml，0.48 mmol，1.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物3 h。藉由急驟管柱層析(20 g矽膠)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(235 mg，0.23 mmol，72%)。
LC/MS (C35 H40 ClIN6 O4 SiS2 ) 863 [M+H]+ ; RT 1.48 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dt,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.87 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-(3-{2- 氯 -4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟A之產物(235 mg，0.23 mmol，1當量)、碘化亞銅(I) (8.81 mg，0.05 mmol，0.2當量)及肆(三苯膦)鈀(0) (26.7 mg，0.02 mmol，0.1當量)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之溶液中，添加二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.1 ml，0.93 mmol，4.0當量)，接著添加N,N- 二異丙基乙基胺(0.15 ml，0.69 mmol，3當量)，且在75℃下加熱混合物18 h。使反應物冷卻至環境溫度，且藉由急驟管柱層析(20 g矽膠)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色膠狀之所要產物(75 mg，0.09 mmol，40%)。
LC/MS (C40 H48 ClN7 O4 SiS2 ) 818 [M+H]+ ; RT 1.56 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (dt,J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.87 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氯 -4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向冷卻至0℃之來自步驟B之產物(75 mg，0.09 mmol，1當量)於二氯甲烷(1.8 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.2 ml，2.75 mmol，30當量)，且攪拌混合物36 h。反應物用二氯甲烷(20 mL)稀釋，依次用1M氨水(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。將粗材料懸浮於水(1.5 mL)與甲醇(0.5 mL)之混合物中，添加單水合氫氧化鋰(11.5 mg，0.27 mmol，3當量)，且在80℃下加熱懸浮液18 h。反應物用乙酸中和，且固體藉由過濾收集且用水(20 mL)洗滌。藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)純化，得到呈淡黃色固體狀之所要產物(7 mg，0.01 mmol，11%)。
C33 H33 ClN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：674.1775，實驗值674.1796。
實例 52 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image215
步驟 A ： 2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-(3-{4-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向來自製劑 3g 之產物(150 mg，0.23 mmol，1當量)及來自製劑 4f 之產物(97 mg，0.47 mmol，2當量)於甲苯(6 mL)中之溶液中，添加三苯膦(123 mg，0.47 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(108 mg，0.47 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與鹽水之間，且有機相經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-12%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(165 mg，0.2 mmol，85%)。
LC/MS (C42 H55 N7 O5 SiS2 ) 831 [M+H]+ ; RT 2.75 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (t, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯 向冷卻至0℃之來自步驟A之產物(165 mg，0.2 mmol，1當量)於二氯甲烷(8.1 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.91 mL，11.9 mmol，60當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃，用氨水中和，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-14%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(84 mg，0.12 mmol，60%)。
LC/MS (C36 H41 N7 O4 S2 ) 700 [M+H]+ ; RT 2.14 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 4H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 4H), 1.70 (s, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(84 mg，0.12 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(50.4 mg，1.2 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-15% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(52.9 mg，0.08 mmol，66%)。
LC/MS (C34 H37 N7 O4 S2 ) 672 [M+H]+ ; RT 1.93 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 4H), 4.28 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 4H), 3.35 - 3.17 (m, 6H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 4H)。
C34 H38 N7 O4 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：672.2427，實驗值672.2449
實例 53 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image217
步驟 A ： 5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(95 mg，0.15 mmol，1當量)及來自製劑 4g 之產物(41 mg，0.22 mmol，1.48當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，添加偶氮二甲酸二第三丁酯(69.8 mg，0.3 mmol，2當量)及三苯膦(79.5 mg，0.3 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物20 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(83 mg，0.1 mmol，69%)。
LC/MS (C39 H50 FN7 O4 SiS2 ) 792 [M+H]+ ; RT 2.69 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟A之產物(83 mg，0.1 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(1 mL，12.99 mmol，124當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。反應物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃，用氨水中和，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(50 mg，0.08 mmol，72%)。
LC/MS (C33 H36 FN7 O3 S2 ) 662 [M+H]+ ; RT 2.04 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(50 mg，0.08 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(31.7 mg，0.76 mmol，10當量)，且在70℃下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-15% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(24.68 mg，0.04 mmol，50%)。
LC/MS (C32 H34 FN7 O3 S2 ) 648 [M+H]+ ; RT 1.87 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H)
C32 H35 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：648.2227，實驗值648.2269。
實例 54 ： 3-[2-[3-[4-[3-[2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-4- 羧基 - 噻唑 -5- 基 ] 丙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 丙 -2- 炔基胺基 ] 乙基 - 二甲基 - 銨基 ] 丙烷 -1- 磺酸鹽
Figure 02_image219
步驟 A ： 3-[2-[ 第三丁氧基羰基 -[3-[4-[3-[2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-4- 甲氧基羰基 - 噻唑 -5- 基 ] 丙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 丙 -2- 炔基 ] 胺基 ] 乙基 - 二甲基 - 銨基 ] 丙烷 -1- 磺酸鹽 在rt下攪拌384 mg實例 76 (步驟 A ) (0.55 mmol，1當量)及1944 mg氧硫雜環戊烷 2,2- 二氧化物 (15.92 mmol，30當量)於乙腈(4 mL/mmol)及DMF (1 mL/mmol)中之混合物。在達到適當轉化之後，減壓移除揮發物，且經由急驟管柱層析(SiO2 ，EtOAc:含0.6 M NH3 之MeOH)純化，得到94 mg (29%)所要產物。
LC-MS-ESI (m/z)：C37 H49 ClFN6 O8 S2 之[M+H]+ 計算值：823.3，實驗值823.2。
步驟 B ： 3-[2-[3-[4-[3-[2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-4- 甲氧基羰基 - 噻唑 -5- 基 ] 丙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 丙 -2- 炔基 - 第三丁氧基羰基 - 胺基 ] 乙基 - 二甲基 - 銨基 ] 丙烷 -1- 磺酸鹽 使用巴哈法通用程序 II ，以來自步驟 A 之產物及1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 為起始材料，得到所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.88 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 2.02 (qn, 2H), 1.44 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 129.2, 126.5, 122.6, 122.4, 119.3, 116.9, 115.5, 85.4, 82.5, 68.4, 63.3, 60.1, 52.0, 50.8, 48.0, 46.4, 40.8, 37.9, 31.0, 28.4, 23.9, 23.2, 20.4, 19.5, 13.0; HRMS-ESI (m/z)：C44 H54 FN8 O8 S3 之[M+H]+ 計算值：937.3205，實驗值937.3209。
步驟 C ： 3-[2-[3-[4-[3-[2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-4- 羧基 - 噻唑 -5- 基 ] 丙氧基 ]-3- 氟 - 苯基 ] 丙 -2- 炔基胺基 ] 乙基 - 二甲基 - 銨基 ] 丙烷 -1- 磺酸鹽 使用去保護及水解通用程序 ，隨後經由逆相製備型層析(C18，水/25 mM NH4 HCO3 :MeCN)再純化，以來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C38 H44 FN8 O6 S3 之[M+H]+ 計算值：823.2524，實驗值823.2523。
實例 55 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 羥基 -1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image221
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 羥基 -1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及哌啶-3-醇(313.8 mg，20當量)為起始材料，得到70 mg所要產物(62%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 羥基 -1- 哌啶基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H37 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：714.2327，實驗值714.2323。
實例 56 ： 5-[3-[4-[3-[(1S ,5R )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image223
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-[(1R,5S)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及(1R ,5S )-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(20當量)為起始材料，得到150 mg所要產物(81%)。
步驟 B ： 5-[3-[4-[3-[(1S,5R)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H35 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：696.2221，實驗值696.2227。
實例 57 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-[4-(1- 哌啶基 )-1- 哌啶基 ] 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image225
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-[4-(1- 哌啶基 )-1- 哌啶基 ] 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及1-(4-哌啶基)哌啶/鹽酸(1:2) (748.3 mg，20當量)為起始材料，得到100 mg所要產物(81%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-[4-(1- 哌啶基 )-1- 哌啶基 ] 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C41 H46 FN8 O3 S2 之[M+H]+計算值：781.3112，實驗值781.3112。
實例 58 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 側氧基 -2,8- 二氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image227
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 側氧基 -2,8- 二氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及2,8-二氮螺[4.5]癸-3-酮(478.4 mg，20當量)為起始材料，得到125 mg所要產物(82%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 側氧基 -2,8- 二氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C39 H40 FN8 O4 S2 之[M+H]+計算值：767.2592，實驗值767.2588。
實例 59 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 溴 -4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image229
步驟 A ： 5-[3-(2- 溴 -4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(350 mg，0.5 mmol，1當量)及2-溴-4-碘苯酚(200 mg，0.67 mmol，1.33當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中，添加三苯膦(198 mg，0.75 mmol，1.5當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.15 ml，0.75 mmol，1.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物18 h。真空濃縮反應物，且藉由急驟管柱層析(20 g矽膠)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(555 mg，0.49 mmol，97%)。
LC/MS (C35 H40 BrIN6 O4 SiS2 ) 907 [M+H]+ ; RT 1.50 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dt,J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.39 (dd,J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-(3-{2- 溴 -4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟A之產物(550 mg，0.52 mmol，1當量)、碘化亞銅(I) (18.5 mg，0.1 mmol，0.2當量)及肆(三苯膦)鈀(0) (56 mg，0.05 mmol，0.1當量)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之溶液中，添加二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.3 mL，2.79 mmol，5.75當量)，隨後添加N,N- 二異丙基乙基胺(0.3 ml，1.45 mmol，3當量)，且在75℃下加熱混合物3 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(20 g矽膠)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈深橙色膠狀之所要產物(220 mg，0.25 mmol，53%)。
LC/MS (C40 H48 BrN7 O4 SiS2 ) 862 [M+H]+ ; RT 1.54 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dt,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.81 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.87 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 溴 -4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向冷卻至0℃之來自步驟B之產物(210 mg，0.24 mmol，1當量)於二氯甲烷(4.5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(0.5 ml，6.08 mmol，25當量)，且在環境溫度下攪拌混合物24 h。反應物用二氯甲烷(40 mL)稀釋，依次用1M氨水(20 mL)、水(2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。向粗產物於甲醇(1 mL)中之溶液中，添加水(2 mL)及單水合氫氧化鋰(30.6 mg，0.73 mmol，3當量)，且在75℃下加熱懸浮液72 h。使反應物冷卻至環境溫度，接著用乙酸中和，且固體藉由過濾收集且用水(2 × 10 mL)洗滌。藉由製備型HPLC (HPLC-V-A2)純化，得到呈綠色固體狀之所要產物(15 mg，0.02 mmol，9%)。
LC/MS (C33 H32 BrN7 O3 S2 ) 718 [M+H]+ ; RT 1.18 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H)。
實例 60 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image231
步驟 A ： 5-[3-(2- 氟 -4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物( 200 mg，0.32 mmol，1當量)及2-氟-4-碘苯酚(152 mg，0.64 mmol，2當量)於甲苯(6 mL)中之溶液中，添加三苯膦(167 mg，0.64 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(147 mg，0.64 mmol，2當量)，且在50℃下攪拌混合物17 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且分離(PTFE相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(161 mg，0.19 mmol，60%)。
LC/MS (C35 H40 FIN6 O4 SiS2 ) 847 [M+H]+ ; RT 3.33 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 B ： 5-{3-[2- 氟 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟A之產物(74 mg，0.09 mmol，1當量)、碘化亞銅(I) (1.66 mg，0.01 mmol，0.1當量)、磷酸三鉀(37.1 mg，0.17 mmol，2當量)及[(2,6-二甲基苯基)胺甲醯基]甲酸(3.38 mg，0.02 mmol，0.2當量)於DMSO (2 mL)中之溶液中，添加1-甲基哌𠯤(14.5 µL，0.13 mmol，1.5當量)，且在微波照射下在120℃下加熱混合物2 h。使反應物冷卻至環境溫度，分配於乙酸乙酯與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色膠狀之所要產物(30 mg，0.04 mmol，42%)。
LC/MS (C40 H51 FN8 O4 SiS2 ) 819 [M+H]+ ; RT 2.71 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向冷卻至0℃之來自步驟B之產物(116 mg，0.14 mmol，1當量)於二氯甲烷(7.5 mL)中之溶液中，添加三氟乙酸(1.52 mL，19.8 mmol，140當量)，且在環境溫度下攪拌混合物24 h。反應物用二氯甲烷(40 mL)稀釋，用氨水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(72 mg，0.1 mmol，74%)。
LC/MS (C34 H37 FN8 O3 S2 ) 689 [M+H]+ ; RT 2.01 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.9, 9.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.6, 2.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H)。
步驟 D ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟C之產物(72 mg，0.1 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(43.9 mg，1.05 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物3 h。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-15% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(35 mg，0.05 mmol，50%)。
C33 H36 FN8 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：675.2336，實驗值675.2364
實例 61 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-[3-({3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-5- 氟 -1- 甲基 -1H - 吲哚 -6- 基 } 氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image233
步驟 A ： 5-[3-({3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 } 氧基 ) 丙基 ]-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 將來自製劑 3b 之產物(120 mg，0.19 mmol，1當量)溶解於甲苯(15 mL)中，且添加來自製劑 4h 之產物(67 mg，0.26 mmol，1.35當量)，隨後添加三苯膦(100 mg，0.38 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(88.2 mg，0.38 mmol，2當量)，且在50℃下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈米色固體狀之所要產物(18 mg，0.02 mmol，11%)。
LC/MS (C41 H51 FN8 O4 SiS2 ) 831 [M+H]+ ; RT 2.73 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.88 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.35 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-[3-({3-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 } 氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 使來自步驟A之產物(18 mg，0.02 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三氟乙酸(1 mL，13 mmol，600當量)，且在環境溫度下攪拌混合物4 h。添加二氯甲烷(10 mL)，且使溶液冷卻至0℃，用氨水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。將殘餘物懸浮於1,4-二㗁烷(2 mL)中，添加單水合氫氧化鋰(9.1 mg，0.22 mmol，10當量)，且在70℃下加熱混合物隔夜。藉由製備型HPLC (HPLC-V-B1)純化，得到呈黃色固體狀之呈甲酸鹽形式之所要產物(4.5 mg，0.01 mmol，30%)。
C34 H36 FN8 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：687.2336，實驗值687.2362
實例 62 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[4-( 二甲胺基 ) 丁基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image235
步驟 A ： 5-(3-{4-[4-( 二甲胺基 ) 丁基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(120 mg，0.19 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，添加來自製劑 4i 之產物(107 mg，0.51 mmol，2.65當量)、偶氮二甲酸二第三丁酯(88 mg，0.38 mmol，2當量)及三苯膦(100 mg，0.38 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物20 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(133 mg，0.16 mmol，85%)。
LC/MS (C14 H54 FN7 O4 SiS2 ) 821 [M+H]+ ; RT 2.74 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, 2H), 3.28 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 8H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[4-( 二甲胺基 ) 丁基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使來自步驟A之產物(133 mg，0.16 mmol，1當量)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三氟乙酸(1.24 mL，16.2 mmol，100當量)，且在環境溫度下攪拌混合物24 h。添加二氯甲烷(40 mL)，且溶液用氯化銨飽和水溶液洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-14%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(81 mg，0.12 mmol，72%)。
LC/MS (C35 H40 FN7 O3 S2 ) 690 [M+H]+ ; RT 2.14 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 8H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[4-( 二甲胺基 ) 丁基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(81 mg，0.12 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(49.3 mg，1.17 mmol，10當量)，且在70℃下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-20% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(48.3 mg，0.07 mmol，61%)。
C34 H39 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：676.2540，實驗值676.2569
實例 63 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(1S ,5R )-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image237
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(1S,5R)-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當丙炔醇之100 mg製劑 3d (0.155 mmol，1當量)及(1S ,5R )-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(20當量)為起始材料，得到61 mg所要產物(52%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(1S,5R)-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H33 F3 N7 O3 S2 之[M+H]+計算值：732.2033，實驗值732.2023。
實例 64 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[2-( 甲胺基 ) 乙基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image239
步驟 A ： 5-{3-[4-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(80 mg，0.13 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，添加來自製劑 4j 之產物(48 mg，0.18 mmol，1.4當量)、偶氮二甲酸二第三丁酯(58.8 mg，0.26 mmol，2當量)及三苯膦(67 mg，0.26 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，分離(PTFE相分離器)，且真空濃縮有機相。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之所要產物(77 mg，0.09 mmol，69%)。
LC/MS (C43 H56 FN7 O6 SiS2 ) 878 [M+H]+ ; RT 3.28 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.12 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[2-( 甲胺基 ) 乙基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使來自步驟A之產物(77 mg，0.09 mmol，1當量)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三氟乙酸(0.81 mL，10.5 mmol，120當量)，且在環境溫度下攪拌混合物24 h。反應物用二氯甲烷稀釋，用氨水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-18%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(39 mg，0.06 mmol，69%)。
LC/MS (C32 H34 FN7 O3 S2 ) 648 [M+H]+ ; RT 2.02 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 4H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[2-( 甲胺基 ) 乙基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(39 mg，0.06 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(25.3 mg，0.6 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物4 h。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-25% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，將該固體懸浮於乙酸乙酯(2 mL)中，且添加鹽酸(4M於1,4-二㗁烷中；68.9 µL，0.28 mmol，4.58當量)。攪拌混合物10分鐘後，藉由過濾收集固體及真空乾燥，得到呈黃色固體狀之呈鹽酸鹽形式之所要產物(17.2 mg，0.03 mmol，45%)。
C31 H33 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：634.2070，實驗值634.2093。
實例 65 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ]-5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image241
步驟 A ： 4- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-3- 酮 使2-(甲胺基)乙醇(5.32 mL，66.6 mmol，1當量)於乙醇(100 mL)及35%氫氧化鈉水溶液(6.25 mL)中之溶液冷卻至15-20℃，且添加氯乙醯氯(13.3 mL，166 mmol，2.5當量)及35%氫氧化鈉水溶液(22 mL)，同時劇烈攪拌超過1 h。攪拌混合物20 min，接著用鹽酸水溶液中和，且用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。經合併之有機萃取物用水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之所要產物(4.4 g，38.2 mmol，58%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)。
步驟 B ： 2-( 丁 -2- 炔 -1- 基 )-4- 甲基 (N- 𠰌 啉 )-3- 酮 向冷卻至-78℃之二異丙基胺(6.45 mL，45.9 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(130 mL)中之溶液中，逐滴添加正丁基鋰(2.06M於己烷中；20.4 mL，42 mmol，1.1當量)。在1分鐘之後，逐滴添加來自步驟A之產物(4.4 g，38.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。在15分鐘之後，逐滴添加1-溴-2-丁炔(4.02 mL，45.9 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物1 h，接著使其升溫至環境溫度。添加氯化銨飽和水溶液，且混合物用乙酸乙酯(×3)萃取，且經合併之有機萃取物經乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之所要產物(5.15 g，30.8 mmol，81%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (dd, J = 7.6, 3.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 11.9, 10.0, 3.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 1.73 (t, J = 2.6 Hz, 3H)。
步驟 C ： 2-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ] 己 -4- 炔酸 向來自步驟B之產物(3.25 g，19.4 mmol，1當量)於甲醇(110 mL)中之溶液中，添加1M氫氧化鋰水溶液(60.3 mL，60.3 mmol，3.1當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。真空濃縮反應物，得到呈橙色膠狀之所要產物(5.15 g，27.8 mmol，100%)，其無需進一步表徵即直接用於後續步驟中。
步驟 D ： 2-[2-({[(9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ] 羰基 }( 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 ] 己 -4- 炔酸 在0℃下，向來自步驟C之產物(5.15 g，27.8 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(45 mL)及水(160 mL)中之溶液中，添加碳酸鉀(15.4 g，111 mmol，4當量)，隨後添加氯甲酸9H -茀-9-基-甲酯(7.19 g，27.8 mmol，1當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌2 h。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間，且水相用鹽酸水溶液酸化至pH 2-3，且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈深黃色膠狀之所要產物(7.06 g，17.3 mmol，62%)。
LC/MS (C24 H25 NO5 ) 408 [M+H]+ ; RT 0.74 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.42 (td, J = 7.4, 3.0 Hz, 2H), 7.34 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 1.71 (dt, J = 13.8, 2.5 Hz, 3H)。
步驟 E ： N-{2-[(1- 羥基己 -4- 炔 -2- 基 ) 氧基 ] 乙基 }-N- 甲基胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 使來自步驟D之產物(7.06 g，17.33 mmol，1當量)於四氫呋喃(120 mL)中之溶液冷卻至-10℃，接著逐滴添加三乙胺(2.65 mL，19.1 mmol，1.1當量)及含氯甲酸異丁酯(2.7 mL，20.8 mmol，1.2當量)之THF (40 mL)。藉由過濾移除沈澱，且使溶液冷卻至-10℃。逐滴添加含硼氫化鈉(2.62 g，69.3 mmol，4當量)之水(40 mL)，且在-10℃下攪拌混合物1 h。使用1N鹽酸水溶液將溶液之pH調整至pH 5，且接著使用碳酸氫鈉飽和水溶液調整至pH 10。分離各層，且有機相依次用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之所要產物(4.64 g，11.8 mmol，68%)。
LC/MS (C24 H27 NO4 ) 394 [M+H]+ ; RT 0.77 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (dt, J = 7.4, 0.9 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 16.6, 5.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H)。
步驟 F ： N-[2-({1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 己 -4- 炔 -2- 基 } 氧基 ) 乙基 ]-N- 甲胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 向來自步驟E之產物(4.64 g，11.8 mmol，1當量)及咪唑(1.56 mL，23.6 mmol，2當量)於二氯甲烷(200 mL)中之冷卻溶液中，逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(6.13 mL，23.6 mmol，2當量)，且使混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜。反應物用2M氯化銨水溶液中止，且混合物用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-25%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之所要產物(5.86 g，9.27 mmol，79%)。
LC/MS (C40 H45 NO4 Si) 632 [M+H]+ ; RT 1.38 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 20.0, 7.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 6H), 7.53 - 7.39 (m, 7H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.69 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)。
步驟 G ： N-[2-({1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ]-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -2- 基 } 氧基 ) 乙基 ]-N- 甲基胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 在密封燒瓶中在150℃下加熱來自步驟F之產物(5.86 g，9.27 mmol，1當量)及3,6-二氯-1,2,4,5-四𠯤(5.6 g，37.1 mmol，4當量)於甲苯(130 mL)中之溶液隔夜。真空濃縮反應物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120 g RediSep™矽膠柱)用0-30%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈粉紅色泡沫狀之所要產物(2.99 g，3.97 mmol，43%)。
LC/MS (C42 H45 Cl2 N3 O4 Si) 754 [M+H]+ ; RT 1.37 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 5H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 6H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.60 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m 1H), 3.20 - 2.98 (m, 4H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.58 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H)。
步驟 H ： 4-{3-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ]-2-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 在環境溫度下攪拌來自步驟G之產物(2.79 g，3.7 mmol，1當量)及二乙胺(0.77 mL，7.39 mmol，2當量)於乙腈(60 mL)中之溶液隔夜。添加水，且混合物用乙酸乙酯(3 × 70 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-16%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色/粉紅色膠狀之所要產物(1.9 g，3.57 mmol，96%)。
LC/MS (C27 H35 Cl2 N3 O2 Si) 532 [M+H]+ ; RT 0.84 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 6H), 3.83 - 3.60 (m, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.02 (s, 9H)。
步驟 I ： N-[2-({1-[( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ]-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙 -2- 基 } 氧基 ) 乙基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 向來自步驟H之產物(1.9 g，3.57 mmol，1當量)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(1.53 mL，7.14 mmol，2當量)，隨後添加三乙胺(1.99 mL，14.3 mmol，4當量)，且在環境溫度下攪拌混合物4 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且將水相酸化至pH 4，且用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠柱)用0-25%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀之所要產物(1.83 g，2.9 mmol，81%)。
LC/MS (C32 H43 Cl2 N3 O4 Si) 532 [M-Boc+H]+ ; RT 1.33 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.54 - 7.41 (m, 6H), 3.76 (qd, J = 10.7, 4.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (d, J = 22.6 Hz, 9H), 1.02 (s, 9H)。
步驟 J ： N-(2-{[1-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 )-3- 羥基丙 -2- 基 ] 氧基 } 乙基 )-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 使來自步驟I之產物(1.83 g，2.9 mmol，1當量)於四氫呋喃(75 mL)中之溶液冷卻至0℃後，添加氟化四丁基銨(1M於四氫呋喃中；2.9 mL，2.9 mmol，1當量)及在0℃下攪拌30 min接著在環境溫度下攪拌1 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且水相用二氯甲烷萃取(×2)。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈淡橙色膠狀之所要產物(0.73 g，1.86 mmol，64%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.23 (dt, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d, J = 13.0 Hz, 9H)。
步驟 K ： 2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ][2-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙氧基 )-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟J之產物(125 mg，0.32 mmol，1當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中，添加來自製劑 1c 之產物(171 mg，0.35 mmol，1.1當量)、偶氮二甲酸二第三丁酯(146 mg，0.63 mmol，2當量)及三苯膦(166 mg，0.63 mmol，2當量)，且在50℃下攪拌混合物1 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且水相用二氯甲烷萃取(×2)，且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-100%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(282 mg，0.32 mmol，102%)。
LC/MS (C40 H53 Cl2 FN6 O8 S) 867 [M+H]+ ; RT 0.97 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (dd, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.29 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.25 (dt, J = 7.1, 3.9 Hz, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.31 (d, J = 39.6 Hz, 9H)。
步驟 L ： 2-{[2-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙氧基 )-3-(3,6- 二氯 -5- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在微波照射下在100℃下加熱來自步驟K之產物(275 mg，0.32 mmol，1當量)於1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2.5 mL，23.7 mmol，74.7當量)中之溶液60 min。真空濃縮反應物，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之所要產物(154 mg，0.2 mmol，63%)。
LC/MS (C35 H45 Cl2 FN6 O6 S) 767 [M+H]+ ; RT 0.70 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br s, 1H), 7.30 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.9, 3.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.32 (d, J = 30.8 Hz, 9H)。
步驟 M ： 2-[6-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙氧基 )-3- 氯 -4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟L之產物(154 mg，0.2 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(14 mL)中之溶液中，添加碳酸銫(131 mg，0.4 mmol，2當量)、N,N- 二異丙基乙基胺(0.07 mL，0.4 mmol，2當量)及雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II) (14.2 mg，0.02 mmol，0.1當量)，且在80℃下加熱混合物45 min。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且水相用二氯甲烷萃取(×2)。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠柱)用0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈奶白色固體狀之所要產物(136 mg，0.19 mmol，93%)。
LC/MS (C35 H44 ClFN6 O6 S) 731 [M+H]+ ; RT 0.75 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (dt, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.12 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 28.5 Hz, 9H)。
步驟 N ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6-(2-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙氧基 )-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟M之產物(136 mg，0.19 mmol，1當量)於環己醇(4.5 mL)中之溶液中，添加2-胺基苯并噻唑(55.7 mg，0.37 mmol，2當量)及N,N- 二異丙基乙基胺(0.1 mL，0.56 mmol，3當量)，且對混合物鼓泡通入氮氣(10 min)。添加Xantphos (21.5 mg，0.04 mmol，0.2當量)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (17 mg，0.02 mmol，0.1當量)，且在微波照射下在140℃下加熱混合物1 h。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且水相用二氯甲烷(3 × 40 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 15.5g Gold RediSep管柱)用5-95%乙腈/水之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(70.8 mg，0.08 mmol，45%)。
LC/MS (C42 H49 FN8 O6 S2 ) 845 [M+H]+ ; RT 0.86 (LCMS-V-B2)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 4.80 (dd, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.58 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (d, 9H)。
步驟 O ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自步驟N之產物(70.8 mg，0.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，緩慢添加三氟乙酸(1 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物1 h。將反應物分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間，且水相用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到呈亮黃色固體狀之所要產物(59.8 mg，0.08 mmol，96%)。
LC/MS (C37 H41 FN8 O4 S2 ) 745 [M+H]+ ; RT 1.07 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 2H)。
步驟 P ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ]-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟O之產物(59.8 mg，0.08 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加1M氫氧化鋰水溶液(0.24 mL，0.24 mmol，3當量)，且在50℃下加熱混合物2 h。固體藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈亮黃色固體狀之呈鋰鹽形式之所要產物(43 mg，0.06 mmol，73%)。
C36 H40 FN8 O4 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：731.2598，實驗值731.2623。
實例 66 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[(6- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image243
步驟 A ： 5-{3-[(6- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向6-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H -異喹啉-7-醇(52 mg，0.29 mmol，1.8當量)及來自製劑 3b 之產物(100 mg，0.16 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，添加三苯膦(83.7 mg，0.32 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(73.5 mg，0.32 mmol，2當量)，且在50℃下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(61 mg，0.08 mmol，48%)。
LC/MS (C39 H48 FN7 O4 SiS2 ) 790 [M+H]+ ; RT 2.68 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), -.011 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[(6- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使來自步驟A之產物(67 mg，0.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三氟乙酸(1.95 mL，25.4 mmol，300當量)，且在環境溫度下攪拌混合物6 h。添加二氯甲烷(10 mL)，且使溶液冷卻至0℃，用氨水洗滌，且分離(相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(39 mg，0.06 mmol，70%)。
LC/MS (C33 H34 FN7 O3 S2 ) 660 [M+H]+ ; RT 2.01 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[(6- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(39 mg，0.06 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(24.8 mg，0.59 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-20% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(19.4 mg，0.03 mmol，51%)
C32 H33 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：646.2070，實驗值646.2094
實例 67 ： 5-[3-[4-[3-( 吖呾 -1- 基 ) 丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image245
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-( 吖呾 -1- 基 ) 丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺 製備通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及吖呾(88.00 mg，20當量)為起始材料，得到35 mg所要產物(75%)。
步驟 B ： 5-[3-[4-[3-( 吖呾 -1- 基 ) 丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H36 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：674.2377，實驗值674.2386。
實例 68 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image247
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及1-甲基哌𠯤(154.4 mg，20當量)為起始材料，得到46 mg所要產物(73%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H42 FN8 O3 S2 之[M+H]+計算值：717.2799，實驗值717.2808。
實例 69 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image249
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺 製備通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及吡咯啶(109.6 mg，20當量)為起始材料，得到53 mg所要產物(98%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 吡咯啶 -1- 基丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H39 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：688.2534，實驗值688.2533。
實例 70 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image251
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及𠰌啉(134.3 mg，20當量)為起始材料，得到46 mg所要產物(83%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H39 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：704.2483，實驗值704.2471。
實例 71 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(1- 哌啶基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image253
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(1- 哌啶基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及哌啶(131.2 mg，20當量)為起始材料，得到43 mg所要產物(83%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(1- 哌啶基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H41 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：702.2690，實驗值702.2703。
實例 72 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(1R ,5S )-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image255
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(1S,5R)-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺製備 通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及(1S ,5R )-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.54 mmol，20當量)為起始材料，得到24 mg所要產物(41%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(1R,5S)-6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ] 丙基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H37 F3 N7O3 S2 之[M+H]+計算值：736.2345，實驗值736.2340。
實例 73 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 側氧基 -2,8- 二氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image257
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 側氧基 -2,8- 二氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用丙炔 胺 製備通用程序 ，以作為適當醇之50 mg製劑 3e (0.077 mmol，1.0當量)及2,8-二氮螺[4.5]癸-3-酮(237.7 mg，20當量)為起始材料，得到35 mg所要產物(58%)。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 側氧基 -2,8- 二氮螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 丙基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C39 H44 FN8 O4 S2 之[M+H]+計算值：771.2905，實驗值771.2922。
實例 74 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[(7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image259
步驟 A ： 5-{3-[(7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(120 mg，0.19 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，添加7-氟-2-甲基-3,4-二氫-1H -異喹啉-6-醇(69.4 mg，0.38 mmol，2當量)、三苯膦(100 mg，0.38 mmol，2當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(88.2 mg，0.38 mmol，2當量)。在50℃下攪拌混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-14%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(111 mg，0.14 mmol，73%)。
LC/MS (C39 H48 FN7 O4 SiS2 ) 790 [M+H]+ ; RT 2.64 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), -0.12  (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[(7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使來自步驟A之產物(111 mg，0.14 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三氟乙酸(1.02 mL，13.4 mmol，95當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。添加二氯甲烷(10 mL)，且使溶液冷卻至0℃，用氨水洗滌，且分離(相分離器)有機相且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-7%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀之所要產物(79 mg，0.12 mmol，85%)。
LC/MS (C33 H34 FN7 O3 S2 ) 660 [M+H]+ ; RT 2.01 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 6H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 4H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[(7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(79 mg，0.12 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(50.2 mg，1.2 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物4.5 h。使反應物冷卻至環境溫度，且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-20% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，該固體用二***濕磨，過濾，用二***洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之所要產物(44.4 mg，0.07 mmol，57%)。
C32 H33 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：646.2070，實驗值646.2103
實例 75 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H ,6H ,7H ,8H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[4-( 甲胺基 ) 丁基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image261
步驟 A ： 5-{3-[4-(4-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丁基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-(4- 甲基 -3-{[(2Z)-3-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-2,3- 二氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 }-5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向來自製劑 3b 之產物(50 mg，0.08 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，添加來自製劑 4k 之產物(32.7 mg，0.11 mmol，1.38當量)、偶氮二甲酸二第三丁酯(36.7 mg，0.16 mmol，2當量)及三苯膦(41.8 mg，0.16 mmol，2當量)，且在50℃下加熱混合物隔夜。將反應物分配於二氯甲烷與水之間，分離(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-70%乙酸乙酯/異庚烷之梯度溶離來純化，得到呈透明膠狀之所要產物(45 mg，0.05 mmol，62%)。
LC/MS (C45 H60 FN7 O6 SiS2 ) 906 [M+H]+ ; RT 3.51 (LCMS-V-C)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.32 - 23 (m, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 1.34 (d, J = 16.8 Hz, 9H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。
步驟 B ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[4-( 甲胺基 ) 丁基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使來自步驟A之產物(45 mg，0.05 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三氟乙酸(0.61 mL，7.95 mmol，160當量)，且在環境溫度下攪拌混合物24 h。添加二氯甲烷(40 mL)，且溶液用氨水洗滌且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-20%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之所要產物(22 mg，0.03 mmol，66%)。
LC/MS (C34 H38 FN7 O3 S2 ) 676 [M+H]+ ; RT 1.12 (LCMS-V-B1)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H)。
步驟 C ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -5H,6H,7H,8H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[4-( 甲胺基 ) 丁基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸 向來自步驟B之產物(22 mg，0.03 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中，添加單水合氫氧化鋰(13.7 mg，0.33 mmol，10當量)，且在回流下加熱混合物隔夜。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠柱)用0-25% 7N甲醇氨/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到固體，將該固體懸浮於乙酸乙酯(1.5 mL)中，且添加鹽酸(4M於1,4-二㗁烷中；54.5 µL，0.22 mmol，6.7當量)。攪拌混合物10 min，接著固體藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之呈鹽酸鹽形式之所要產物(11.4 mg，0.02 mmol，53%)。
C33 H37 FN7 O3 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+計算值：662.2383，實驗值662.2414
實例 76 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[2-( 二甲胺基 ) 乙胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image263
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 -[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以1.00 g製劑 3a (1.66 mmol，1當量)及作為適當炔之413 mgN-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-N- 丙 -2- 炔基 - 胺基甲酸第三丁酯 (1.83 mmol，1.1當量)為起始材料，分離出呈黃色固體狀之所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.27 (brt, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (brt, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.82 (brs, 2H), 2.45 (brs, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.43 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.4, 151.8, 151.4, 151.4, 147.5, 142.4, 136.2, 135, 129.1, 129.1, 119.2, 115.5, 114.8, 82.3, 80.3, 68.3, 56.3, 52.0, 46.4, 46.4, 44.6, 43.1, 30.7, 28.5, 24.2, 23, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C34 H43 ClFN6 O5 S之[M+H]+ 計算值：701.2683，實驗值701.2678。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 -[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以來自步驟 A 之產物及1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 為起始材料，得到所要產物。
LC-MS-ESI (m/z)：C41 H48 FN8 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：815.3，實驗值815.4。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[2-( 二甲胺基 ) 乙胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，隨後經由逆相製備型層析(C18，水/25 mM NH4 HCO3 :MeCN)再純化，以來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H38 FN8 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：701.2487，實驗值701.2483。
實例 77 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image265
步驟 A ： 5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6 ,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以2.00 g製劑 3b (3.19 mmol，1當量)及作為適當苯酚之835 mg2- 氟 -4- 碘 - 苯酚 (3.51 mmol，1.1當量)為起始材料，得到2.31 g (85%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.81 (dm, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45 (dm, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7 (t, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), -0.11 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C35 H41 FIN6 O4 S2 Si之[M+H]+ 計算值：847.1423，實驗值847.1396。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-(2- 氟 -4- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C28 H25 FIN6 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：703.0452，實驗值703.0427。
實例 78 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[5-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image267
步驟 A ： 5-[3-(2- 氟 -5- 碘 - 苯氧基 ) 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以390 mg製劑 3b (0.622 mmol，1當量)及作為適當苯酚之177 mg2- 氟 -5- 碘 - 苯酚 (0.746 mmol，1.2當量)為起始材料，得到416 mg (79%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.81 (dm, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), -0.11 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C28 H25 FIN6 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：847.1423，實驗值847.1416。
步驟 B ： 5-[3-[5-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以310 mg來自步驟 A 之產物(0.366 mmol，1.0當量)及作為適當炔烴之91 mgN,N- 二甲基丙 -2- 炔 -1- 胺 (1.10 mmol，3當量)為起始材料，得到251 mg (85%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.81 (dm, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 0.9 (m, 2H), -0.11 (s, 9H);HRMS-ESI (m/z)：C40 H49 FN7 O4 S2 Si之[M+H]+ 計算值：802.3035，實驗值802.3028。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[5-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C33 H33 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：658.2064，實驗值658.2045。
實例 79 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image269
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-(4- 第三丁氧基羰基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為醛之多聚甲醛及作為適當二級胺之哌𠯤-1-甲酸第三丁酯為起始材料，得到所要產物。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 在60℃下攪拌來自步驟 A 之產物(207 mg，0.25 mmol)及HF×Pyr (2.5 mmol，10當量)於乙腈(4.3 mL)中之混合物2.5 h。使用DCM及MeOH (NH3 )作為溶離劑，經由24 g矽膠管柱急驟層析純化產物，得到143 mg (79%)所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H36 FN8 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：699.2330，實驗值699.2322。
實例 80 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image271
步驟 A ： 5-[3-(4- 碘苯氧基 ) 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以313 mg製劑 3b (0.50 mmol，1.0當量)及作為適當苯酚之110 mg4- 碘 - 苯酚 (0.50 mmol，1.0當量)為起始材料，得到328 mg (63%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.1 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 0.9 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 138.5, 127.1, 123.3, 123.1, 117.8, 111.8, 73, 67.3, 66.7, 52.0, 46.4, 31.1, 23.8, 23.2, 20.4, 17.8, 13.0, -0.9;HRMS-ESI (m/z)：C35 H42 IN6 O4 S2 Si之[M+H]+ 計算值：829.1517，實驗值829.1517。
步驟 B ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以3304 mg來自步驟 A 之產物(0.294 mmol，1.0當量)及作為適當炔烴之100 mgN- 甲基 -N- 丙 -2- 炔基 - 胺基甲酸第三丁酯 (0.588 mmol，2當量)為起始材料，得到172 mg (67%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.2 (brs, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.84 (brs, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.11 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), -0.11 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 133.5, 127.1, 123.3, 123.1, 115.3, 111.8, 72.9, 67.3, 66.7, 52.0, 46.3, 38.6, 33.7, 31.0, 28.5, 23.8, 23.2, 20.3, 17.8, 13.0, -0.9;HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N7 O6 S2 Si之[M+H]+ 計算值：870.3497，實驗值870.349。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C32 H32 N7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：626.2002，實驗值626.2004。
實例 81 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-(3- 甲基 -3- 吡咯啶 -1- 基 - 丁 -1- 炔基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image273
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為酮之丙酮及作為適當二級胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C37 H39 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：712.2534，實驗值712.2522。
實例 82 ： 5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image275
步驟 A ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以500 mg製劑 3a (0.80 mmol，1.0當量)及作為適當炔烴之100 mgN,N- 二甲基丙 -2- 炔 -1- 胺 (1.2 mmol，1.5當量)為起始材料，得到254 mg (50%產率)所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C27 H30 ClFN5 O3 S之[M+H]+ 計算值：558.1736，實驗值558.1729。
步驟 B ： 5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以254 mg來自步驟 A 之產物(0.45 mmol，1.0當量)及153 mg 7-氟-1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 (0.91 mmol，2.0當量)為起始材料，得到161 mg (51%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.59 (brs, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.13 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.2, 157.0, 155.7, 151.6, 150.4, 149.1, 148.8, 147.5, 141.6, 134.9, 129.0, 128.3, 128.0, 127.9, 119.3, 117.2, 115.5, 115.0, 113.6, 108.4, 84.8, 84.3, 68.3, 51.8, 48.0, 46.4, 43.9, 30.8, 23.9, 22.9, 20.2, 12.8;HRMS-ESI (m/z)：C34 H34 F2 N7 O3 S2 之[M+H]+計算值：690.2127，實驗值690.2110。
步驟 C ： 5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之來自步驟 B 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C32 H31 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：676.1970，實驗值676.1958。
實例 83 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 )-3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image277
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為酮之丙酮及作為適當二級胺之二甲胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H37 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：686.2377，實驗值686.2361。
實例 84 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[2-[1-( 二甲胺基 ) 環己基 ] 乙炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image279
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為酮之環己酮及作為適當二級胺之二甲胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C38 H41 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：726.2690，實驗值726.2676。
實例 85 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二乙胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image281
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為醛之多聚甲醛及作為適當二級胺之二乙胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H37 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：686.2377，實驗值686.2386。
實例 86 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二異丙基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image283
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為醛之多聚甲醛及作為適當二級胺之二異丙基胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C37 H41 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：714.2690，實驗值714.2681。
實例 87 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二異丁胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image285
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為醛之多聚甲醛及作為適當二級胺之N -異丁基-2-甲基-丙-1-胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C39 H45 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：742.3003，實驗值742.3001。
實例 88 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image287
使用銀催化的丙炔 胺製備 通用程序 ，以製劑 3c 、作為醛之多聚甲醛及作為適當二級胺之N -甲基乙胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H35 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：672.2221，實驗值672.2206。
實例 89 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(3R ,5S )-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image289
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(3R,5S)-4- 第三丁氧基羰基 -3,5- 二甲基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用銀催化的丙炔 胺 製備通用程序 ，以製劑 3c 、作為醛之多聚甲醛及作為適當二級胺之(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸第三丁酯為起始材料，得到215 mg (62%產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (dm, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.2 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.62/2.25 (dd+dd, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.19 (d, 6H); HRMS-ESI (m/z)：C42 H48 FN8 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：827.3167，實驗值827.3186。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[(3R,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 (無需LiOH × H2 O水解)，以作為適當胺基甲酸酯之來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C37 H40 FN8 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：727.2643，實驗值727.2641。
實例 90 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[1-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image291
步驟 A ： 5-[3-[4-[1-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以製劑 4a 及作為適當醇之製劑 3b 為起始材料，分離出粗所要產物且未經進一步純化即轉移至下一步驟中。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H55 FN7 O4 S2 Si之[M+H]+ 計算值：844.3505，實驗值844.3485。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[1-[( 二甲胺基 ) 甲基 ]-3- 雙環 [1.1.1] 戊基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，隨後經由逆相製備型層析(C18，水/25 mM NH4 HCO3 :MeCN)再純化，以來自步驟 A 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C36 H39 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：700.2534，實驗值700.2515。
實例 91 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3- 甲基 -3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image293
步驟 A ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[2- 氟 -4-[3- 甲基 -3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以製劑 3a 及N ,2-二甲基丁-3-炔-2-胺為起始材料，得到417 mg所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.25 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.34 (s, 6 H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 151.3, 136.2, 129.1, 128.9, 119.1, 115.4, 93.7, 81.5, 68.2, 52, 51, 46.4, 30.7, 30.4, 29, 24.2, 23, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C28 H32 ClFN5 O3 S之[M+H]+ 計算值：572.1898；實驗值：572.1888。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3- 甲基 -3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 II ，以來自步驟 A 之產物及1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 為起始材料，得到77 mg所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H37 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：686.2383；實驗值686.2380
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3- 甲基 -3-( 甲胺基 ) 丁 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以來自步驟 B 之產物為起始材料，得到22 mg所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H35 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：672.2227；實驗值：672.2224。
實例 92 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-(1-{[3-(2-{[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 } 乙氧基 )-5,7- 二甲基金剛烷 -1- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image295
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-[(4S )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]乙胺為起始材料，得到具有二羥基保護的胺的化合物。用10% HCl溶液水解(rt，1 h)，且藉由製備型HPLC (使用乙腈及5mM NH4 HCO3 水溶液作為溶離劑)純化，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H55 N9 O5 之[M+H]+計算值：822.4125，實驗值：822.4120。
實例 93 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-(1-{[3-(2-{[(3R )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 } 乙氧基 )-5,7- 二甲基金剛烷 -1- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image297
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-[(4R )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]乙胺為起始材料，得到具有二羥基保護的胺的化合物。用10% HCl溶液水解(rt，1 h)，且藉由製備型HPLC (使用乙腈及5mM NH4 HCO3 水溶液作為溶離劑)純化，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+計算值：822.4125，實驗值：822.4124。
實例 94 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-[1-({3,5- 二甲基 -7-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ] 金剛烷 -1- 基 } 甲基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image299
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之甲胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C41 H50 N9 O3 S之[M+H]+計算值：748.3757，實驗值：748.3746。
實例 95 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-[1-({3-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基金剛烷 -1- 基 } 甲基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image301
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之二甲胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O3 S之[M+H]+計算值：762.3914，實驗值：762.3912。
實例 96 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-{1-[(3,5- 二甲基 -7-{2-[(2- 磺乙基 ) 胺基 ] 乙氧基 } 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image303
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之牛磺酸為起始材料，以及在取代步驟期間K2 CO3 (10當量)作為鹼，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O6 S2 之[M+H]+計算值：842.3482，實驗值：842.3487。
實例 97 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-{1-[(3,5- 二甲基 -7-{2-[ 甲基 (2- 磺乙基 ) 胺基 ] 乙氧基 } 金剛烷 -1- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 } 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image305
實例 98 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-{3-[4-(3-{[( 丁 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image307
實例 99 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-[1-({3-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ] 金剛烷 -1- 基 } 甲基 )-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image309
實例 100 ： 6-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-3-(1-{[3,5- 二甲基 -7-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 金剛烷 -1- 基 ] 甲基 }-5- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image311
實例 101 ： 5-{3-[4-(3-{[(3- 疊氮基丙基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image313
實例 102 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-(3-{4-[3-( 乙胺基 )-3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image315
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-( 第三丁氧基羰基胺基 )-3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以1.00 g來自製劑 3a 之產物(1.66 mmol)及作為適當炔之330 mg (1.1當量) N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)胺基甲酸第三丁酯為起始材料，得到742 mg (68%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.17 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.07 (brs, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.1 (qn, 2H), 2.04 (qn, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.4, 151.7, 151.5, 151.3, 147.1, 142.5, 136.2, 134.9, 129.1, 128.7, 118.9, 115.7, 115.4, 94.2, 79.3, 78.7, 68.2, 52.0, 47.1, 46.4, 30.7, 29.8, 28.7, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C32 H38 ClFN5 O5 S之[M+H]+ 計算值：658.2266，實驗值：658.2245
步驟 B ： 5-[3-[4-(3- 胺基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在50℃下攪拌來自步驟 A 之產物(740 mg，1.12 mmol)及HF×Pyr (3當量)於乙腈(5 mL/mmol)中之混合物1 h。在移除揮發物之後，藉由管柱層析(矽膠，使用EtOAc及MeOH (NH3 )作為溶離劑)純化，得到560 mg (89%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.18 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 128.6, 118.9, 115.3, 98.1, 78.4, 68.2, 52.0, 46.3, 46.3, 32.3, 30.7, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C27 H30 ClFN5 O3 S之[M+H]+ 計算值：558.1742，實驗值：558.1730。
步驟 C ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[4-[3-( 乙胺基 )-3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在rt下攪拌來自步驟 B 之產物(550 mg，0.98 mmol)、N -乙基-N -異丙基-丙-2-胺(0.52 mL，3當量)及碘乙烷(0.12 mL，1.5當量)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL/mmol)中之混合物3 h。在移除揮發物之後，藉由管柱層析(矽膠，使用EtOAc及MeOH (NH3 )作為溶離劑)純化粗中間物，得到570 mg (99%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.07 (brm, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (qn, 2H), 2.05 (qn, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.26 (t, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.4, 151.7, 151.4, 151.3, 148.2, 142.4, 136.3, 135.0, 129.4, 129.1, 119.5, 115.5, 113.2, 86.8, 85.3, 68.3, 53.8, 52.0, 46.4, 38.2, 30.7, 26.5, 24.2, 23.1, 19.8, 15.7, 12.2;HRMS-ESI (m/z)：C29 H34 ClFN5 O3 S之[M+H]+ 計算值：586.2055，實驗值：586.2048。
步驟 D ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 乙胺基 )-3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 I ，以570 mg來自步驟 C 之產物(0.98 mmol)及292 mg (2當量) 1,3-苯并噻唑-2-胺為起始材料，得到420 mg (61%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.98 (m, 2H), 7.88 (brs, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (dm, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.23 (t, 3H);HRMS-ESI (m/z)：C36 H39 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：700.2540，實驗值：700.2532。
步驟 E ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 乙胺基 )-3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 向含來自步驟 D 之產物(420 mg，0.60 mmol)之1,4-二㗁烷與水之2:1混合物(7.5 mL/mmol)中，添加50 mg (2當量)LiOH × H2 O，且在rt下攪拌混合物3 h。在移除揮發物之後，藉由逆相製備型層析(C18，水(+0.1% TFA):MeCN)純化，得到33 mg (8%)所要化合物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H37 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：686.2383，實驗值：686.2378。
實例 103 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-(3-{2- 氟 -4-[3- 甲基 -3-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ] 苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image317
實例 104 ： 5-[3-(4-{3-[(3- 疊氮基丙基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 }-2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image319
實例 105 ： 5-[3-(4-{3-[(3- 胺基丙基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 }-2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image321
實例 106 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-[3-(2- 氟 -4-{3-[( 戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 } 苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image323
實例 10 7 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(3-{[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image325
實例 108 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-[3-(2- 氟 -4-{3- 甲基 -3-[( 戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 丁 -1- 炔 -1- 基 } 苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image327
實例 109 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(3-{[( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image329
實例 110 ： 2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c ]嗒𠯤-8(5H )-基}-5-[3-(2-氟-4-{3-[(己-5-炔-1-基)胺基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
Figure 02_image331
實例 111 ： 5-[3-(4-{3-[(4- 疊氮基丁基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 }-2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image333
實例 112 ： 5-[3-(4-{3-[(4- 疊氮基丁基 )( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 }-2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image335
實例 113 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-[3-(2- 氟 -4-{3-[( 己 -5- 炔 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 } 苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image337
實例 11 4 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-[3-(2- 氟 -4-{3-[ 甲基 ( 戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 } 苯氧基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image339
實例 11 5 ： 5-[3-(4-{3-[(3- 疊氮基丙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔 -1- 基 }-2- 氟苯氧基 ) 丙基 ]-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image341
實例 116 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(3-{[ 甲基 ( 戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image343
實例 117 ： 5-{3-[4-(3-{[(4- 疊氮基丁基 )( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image345
實例 118 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-{3-[4-(3-{[( 丁 -3- 炔 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image347
實例 119 ： 5-{3-[4-(3-{[(3- 疊氮基丙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image349
實例 120 ： 5-{3-[4-(3-{[(4- 疊氮基丁基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image351
實例 121 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 }-5-{3-[2- 氟 -4-(3-{[( 戊 -4- 炔 -1- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image353
實例 122 ： 2-[(6R )-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image355
實例 12 3 ： 2-[(6S )-3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8(5H )- 基 ]-5-(3-{4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ]-2- 氟苯氧基 } 丙基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image357
實例 124 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 丙 -2- 炔基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image359
步驟 A ： 5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 丙 -2- 炔基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(Z)-[3-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-1,3- 苯并噻唑 -2- 亞基 ] 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以來自實例 77 步驟 A 之產物(2.30 g，2.71 mmol，1.0當量)及作為適當炔烴之1.26 gN -丙-2-炔基丙-2-炔-1-胺(13.58 mmol，5當量)為起始材料，得到793 mg (36%)所要產物。
LC/MS (C41 H47 FN7 O4 S2 Si) 812 [M+H]+ 。
步驟 B ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 丙 -2- 炔基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用去保護及水解通用程序 ，以來自步驟 A 之產物(900 mg，1.10 mmol)為起始材料，得到222 mg (30%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.48 (br., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (br., 2H), 4.14 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.09 (t, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 128.9, 126.5, 122.5, 122.3, 119.2, 115.5, 87.8, 82.8, 82.2, 74.5, 68.5, 46.3, 37.2, 36.6, 31.0, 23.9, 23.1, 20.3, 12.9;HRMS-ESI (m/z) ： C34 H31 FN7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：668.1914，實驗值：668.1907。
實例 125 ： 2-{3-[(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H ,- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 }-5-{3-[4-(3-{ 雙 [(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 } 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ] 丙基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image361
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira通用程序，以3.00 g製劑 3a (5.0 mmol)及作為適當炔烴之1.55 g N-丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯(2當量)為起始材料，得到2.79 g所要產物(89%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.34 (brt, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17 (dm, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.95 (brd, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.9, 119.1, 115.4, 68.2, 51.9, 46.3, 30.7, 30.5, 28.7, 24.1, 23.0, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C30 H34 ClFN5 O5 S之[M+H]+計算值：630.1953，實驗值630.1945。
步驟 B ： 5-[3-[4-(3- 胺基丙 -1- 炔基 )-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在60℃下攪拌來自步驟A之產物(2.19 g，3.47 mmol)、吡啶與氟化氫(1:1) (3.44 g，10.0當量)於MeCN (17.3 mL)中之混合物1.5 h。藉由急驟層析(矽膠，DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑)純化，得到所要產物(1.81 g，98.5%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.26 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.36 (NH3+, br., 3H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.1, 155.3, 151.7, 151.5, 151.3, 147.4, 142.5, 136.1, 136.1, 134.9, 128.9, 119.1, 115.5, 115.2, 89.2, 81.9, 68.2, 51.9, 46.3, 31.1, 30.7, 24.2, 23.0, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C25 H26 ClFN5 O3 S之[M+H]+計算值：530.1429，實驗值530.1410。
步驟 C ： (4S)-4-(2- 碘乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 在0℃下，向PPh3 (11.84 g，2.2當量)、咪唑(3.07 g，2.2當量)及2-[(4S )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]乙醇(2.92 mL，20.52 mmol)於二氯甲烷(103 mL)中之混合物中，逐份添加碘(11.46 g，2.2當量)，接著在rt下攪拌18 h。接著，反應物用100 mL Na2 S2 O3 溶液中止，且分離各相，有機相用鹽水洗滌，乾燥且經由急驟層析(矽膠，庚烷及庚烷-MTBE作為溶離劑)純化，得到所要化合物(2.90 g，55%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.06 (m, 1H), 4.01/3.45 (dd+dd, 2H), 3.28/3.21 (dd+dd, 2H), 2.00/1.97 (m+m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 108.7, 75.8, 68.3, 37.9, 27.3, 26.0, 3.5;GC-MS (EI, M+): 255.79。
步驟 D ： 5-[3-[4-[3-[ 雙 [2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在rt下攪拌來自步驟B之產物(500 mg，0.94 mmol)、來自步驟C之產物(483.2 mg，2.0當量)及N- 乙基-N -異丙基-丙-2-胺(1.0 mL，6當量)於N,N- 二甲基甲醯胺 (4.7 mL)中之混合物6 h。添加10 mL 2 M二甲胺溶液，且另外攪拌反應混合物1 h。混合物用水及NaHCO3 飽和溶液稀釋，且用EtOAc萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (MeCN，NH4 HCO3 )純化，得到所要化合物(100 mg，13%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.28 (dd, 1H), 7.18 (dm, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.99/3.46 (dd+dd, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C39 H50 ClFN5 O7 S之[M+H]+計算值：786.3104，實驗值786.3111。
步驟 E ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 雙 [2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序I，以100 mg來自步驟D之產物(0.127 mmol)為起始材料，及製備型HPLC純化(MeCN，NH4 HCO3 )，得到90 mg所要產物(78%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.90 (brs, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.37 (brm, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.20 (brm, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.45/3.98 (dd+dd, 4H), 4.26 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.3 (s, 6H), 1.24 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C46 H55 FN7 O7 S2 之[M+H]+計算值：900.3588，實驗值900.3591。
步驟 F ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[ 雙 [(3S)-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 在rt下攪拌來自步驟E之產物(90 mg，0.1 mmol)及LiOH × H2 O (95 mg，22.6當量)於1,4-二㗁烷(1 mL)及水(1 mL)中之混合物1 h，且在50℃下攪拌2 h。在用鹽酸(8 mmol)處理且在rt下攪拌4 h之後，添加NaHCO3 飽和溶液及水與鹽水之1:1混合物，且過濾出所要產物(33 mg，40%)。
C39 H45 FN7 O7 S2 之HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ 計算值806.2806，實驗值806.2803。
實例 126 ： 5-[3-[4-(3- 胺基丙 -1- 炔基 )-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image363
步驟 A ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 I ，以4.60 g實例 125 步驟A及2.20 g (2當量) 2-胺基苯并噻唑為起始材料，隨後管柱層析純化(矽膠，使用庚烷、EtOAc及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑)，得到4.02 g (74%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.90 (br., 1H), 7.61 (br., 1H), 7.37 (brt., 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.19 (br., 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.2, 155.7, 129.0, 126.4, 122.5, 122.2, 119.2, 115.5, 68.4, 51.9, 46.3, 31.0, 30.5, 28.7, 23.9, 23.1, 20.3, 12.9;HRMS-ESI (m/z)：C37 H39 FN7 O5 S2 之[M+H]+計算值：744.2438，實驗值：744.2425。
步驟 B ： 5-[3-[4-(3- 胺基丙 -1- 炔基 )-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在60℃下攪拌來自步驟A之產物(4.00 g，5.38 mmol)、吡啶與氟化氫(1:1) (5.33 g，10當量)於MeCN (27 mL)中之混合物16 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及MeOH (NH3 )作為溶離劑)純化，得到所要化合物。
HRMS-ESI (m/z)：C32 H31 FN7 O3 S2 之[M+H]+計算值：644.1914，實驗值：644.1913。
實例 12 7 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image365
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H54 N9 O3 S之[M+H]+計算值：788,4070，實驗值：788.4068。
實例 128 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image367
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之1-甲基哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H58 N10 O3 S之[M+2H]2+計算值：409.2207，實驗值：409.2208。
實例 129 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image369
將來自製劑 3c 之產物(400 mg，0.67 mmol)、多聚甲醛(400 mg，20當量)、(2S )-4-胺基丁烷-1,2-二醇/鹽酸(1:1) (754.3 mg，8當量)、三乙胺(2.3 mL，25當量)、CuI (127 mg，1當量)及分子篩(0.5 g)於乙醇(3.3 mL)中之混合物保持在Anton-Paar微波反應器中120℃下1 h。藉由管柱層析(矽膠，使用庚烷、EtOAc及MeOH/NH3 (0.6N)作為溶離劑)及RF HPLC (Gemini，使用水(+ 0.1% TFA)及乙腈作為溶離劑)純化，得到15.3 mg (3%)所要產物。
HRMS-ESI (m/z) ： C35 H37 FN7 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：718.2282，實驗值：718.2266。
實例 13 0 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[[(3R )-3,4- 二羥丁基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image371
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-[(4R )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]-N -甲基-乙胺為起始材料，得到具有二羥基保護的胺的化合物。用10% HCl溶液水解(rt，1 h)，且藉由製備型HPLC (使用乙腈及5mM NH4 HCO3 水溶液作為溶離劑)純化，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H59 N9 O5 S之[M+2H]2+ 計算值：418.7180，實驗值：418.7167。
實例 131 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[[(3R)-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image373
將來自製劑 3c 之產物(200 mg，0.33 mmol)、多聚甲醛(200 mg，20當量)、(2R )-4-胺基丁烷-1,2-二醇/鹽酸(1:1) (471 mg，10當量)、三乙胺(1.2 mL，25當量)、CuI (64 mg，1當量)及分子篩(0.25 g)於乙醇(1.6 mL)中之混合物保持在Anton-Paar微波反應器中120℃下1 h。藉由管柱層析(矽膠，使用庚烷、EtOAc及MeOH/NH3 (0.6N)作為溶離劑)及RF HPLC (Gemini，使用水(+ 0.1% TFA)及乙腈作為溶離劑)純化，得到43 mg (18%)所要產物。
HRMS-ESI (m/z) ： C35 H37 FN7 O5 S2 之[M+H]+ 計算值：718.2282，實驗值：718.2281。
實例 132 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(4- 羥基丁胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image375
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之4-胺基丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O4 S之[M+H]+計算值：806.4176，實驗值：806.4174。
實例 13 3 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[[3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image377
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之(2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-5-基)甲胺為起始材料，得到具有二羥基保護的胺的化合物。用10% HCl溶液水解(rt，1 h)，且藉由製備型HPLC (使用乙腈及5mM NH4 HCO3 水溶液作為溶離劑)純化，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+計算值：822,4125，實驗值：822.4099。
實例 134 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[ 雙 (2- 羥乙基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image379
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-(2-羥基乙胺基)乙醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+計算值：822,4125，實驗值：822.4123。
實例 135 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[[2- 羥基 -1-( 羥甲基 ) 乙基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image381
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-胺基丙烷-1,3-二醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H54 N9 O5 S之[M+H]+計算值：808.3969，實驗值：808.3965。
實例 136 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image383
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-(2-胺基乙氧基)乙醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+計算值：822.4125，實驗值：822.4116。
實例 13 7 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[ 雙 (3- 羥丙基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image385
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之3-(3-羥丙基胺基)丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C46 H60 N9 O5 S之[M+H]+計算值：850.4438，實驗值：850.4436。
實例 138 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(3- 羥丙基胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image387
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之3-胺基丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H54 N9 O4 S之[M+H]+計算值：792.4019，實驗值：792.4012。
實例 139 ： 5-[3-[4-[3-[ 乙醯基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image389
步驟 A ： 5-[3-[4-[3-[ 第三丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以4.00 g製劑 3a (6.63 mmol)及作為適當炔烴之2.24 gN- 甲基 -N- 丙 -2- 炔基 - 胺基甲酸第三丁酯 (13.3 mmol，2當量)為起始材料，得到2.40 g (55%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.30 (dd, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.23 (brs, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 129.1, 119.3, 115.4, 85.2, 82.4, 68.2, 51.9, 46.3, 38.6, 33.8, 30.7, 28.5, 24.1, 23.0, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C31 H36 ClFN5 O5 S之[M+H]+計算值：644.2110，實驗值：644.2094。
步驟 B ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[2- 氟 -4-[3-( 甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向含322 mg來自步驟A之產物(0.5 mmol)之2.5 mL乙腈中添加0.9 mL含氟化氫之吡啶(20當量)。在60℃下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。經由急驟層析(矽膠，使用DCM及MeOH(1.2% NH3 ))純化，得到258 mg (95%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.25 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (qn, 2H), 2.03 (qn, 2H), 1.99 (brs, 1H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 163.1, 155.4, 151.7, 151.6, 151.3, 147.2, 142.5, 136.2, 134.9, 129.0, 128.8, 119.1, 115.7, 115.4, 88.7, 82.1, 68.3, 52.0, 46.4, 40.5, 35.4, 30.8, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C26 H28 ClFN5 O3 S之[M+H]+計算值：544.1585，實驗值：544.1570。
步驟 C ： 5-[3-[4-[3-[ 乙醯基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向含220 mg來自步驟B之產物(0.41 mmol)及0.085 mL TEA (1.5當量)之2 mL二氯甲烷中，添加0.031 mL乙醯氯(1.1當量)。攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。經由急驟層析(矽膠，使用DCM及MeOH (1.2% NH3 )作為溶離劑)純化，得到174 mg (73%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.34/7.31 (dd/dd, 1H), 7.23/7.20 (brd/brd., 1H), 7.14/7.13 (t/t, 1H), 4.38/4.34 (s/s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.05/2.88 (s/s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.09/2.02 (s/s, 3H), 2.03 (m, 2H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 170.2/170.1, 163.0, 155.4, 151.3, 142.4, 134.9, 129.2/129.1, 119.4/119.3, 115.4, 85.3/84.7, 82.9/81.9, 68.2, 51.9, 46.3, 40.6/36.3, 35.4/33.1, 30.7, 24.1, 23.0, 21.9/21.8, 19.7, 15.7.HRMS-ESI (m/z)：C28 H30 ClFN5 O3 S之[M+H]+計算值：586.1691，實驗值：586.1690。
步驟 D ： 5-[3-[4-[3-[ 乙醯基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 I ，以170 mg (0.29 mmol)來自步驟 C 之產物及87 mg (2當量)1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 為起始材料，得到220 mg (98%)所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C35 H35 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：700.2176，實驗值：700.2180。
步驟 E ： 5-[3-[4-[3-[ 乙醯基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸 使用水解通用程序 ，以作為適當甲基酯之步驟 D 之產物為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H33 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：686.2023，實驗值：686.2019。
實例 140 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[ 雙 (4- 羥丁基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image391
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之4-(4-羥基丁胺基)丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C48 H64 N9 O5 S之[M+H]+計算值：878.4751，實驗值：878.4752。
實例 141 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image393
步驟 A ： 4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯酚 使用Sonogashira 通用程序 ，以10.0 g 4-碘苯酚(45.45 mmol)及4.91 g (1.3當量)N,N- 二甲基丙-2-炔-1-胺為起始材料，得到3.29 g (41%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.83  (brs, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.74 (d,2H), 3.44 (s, 2H), 2.26 (s, 6H); LC/MS (C11 H14 NO) 176[M+H]+ 。
步驟 B ： 2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-5-[3-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 向含製劑 1a 步驟 C 之產物(77.0 g，243.7 mmol)、咪唑(33.14 g，2當量)及DMAP (1.49 g，0.05當量)之DMF (973 mL)中，逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(93.5 mL，1.5當量)，且在rt下攪拌反應混合物16 h。在移除揮發物之後，藉由管柱層析(矽膠，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到13.56 g (99%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 11.63 (s, 1H), 7.60 (d, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.42 (t, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.87 (qn, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 162.8, 156.0, 142.6, 135.6, 135.5, 133.5, 130.3, 128.3, 81.8, 62.9, 51.9, 34.0, 28.3, 27.1, 23.2, 19.2;HRMS-ESI (m/z) ： C29 H39 N2 O5 SSi之[M+H]+ 計算值：555.2349，實驗值：555.2336。
步驟 C ： 2-[ 第三丁氧基羰基 -[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基 ] 胺基 ]-5-[3-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用烷基化通用程序 ，以34.95 g (63 mmol)來自步驟 B 之產物及作為適當碘化合物之25.0 g (1.2當量) 3,6-二氯-4-(3-碘丙基)-5-甲基-嗒𠯤為起始材料，得到51.0 g (定量產率)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.63-7.37 (m, 10H), 4.09 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.97 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 62.9, 52.0, 46.1, 33.9, 28.1, 27.5, 27.1, 25.9, 23.8, 16.4;HRMS-ESI (m/z)：C37 H47 Cl2 N4 O5 SSi之[M+H]+ 計算值：757.2413，實驗值：757.2395。
步驟 D ： 5-[3-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2-[3-(3,6- 二氯 -5- 甲基 - 嗒 𠯤 -4- 基 ) 丙基胺基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用用 HFIP 去保護之通用程序 ，以51.70 g來自步驟 C 之產物(68 mmol)為起始材料，得到36.32 g (81%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.71 (t, 1H), 7.63-7.37 (m, 10H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.98 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 62.9, 51.7, 44.1, 34.2, 28.0, 27.1, 27.0, 23.4, 16.4;HRMS-ESI (m/z)：C32 H39 Cl2 N4 O3 SSi之[M+H]+ 計算值：657.1889，實驗值：657.1875。
步驟 E ： 5-[3-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在90℃下攪拌36.0 g (54.7 mmol)來自步驟 D 之產物及35.7 g (2當量) Cs2 CO3 於1,4-二㗁烷(383 mL)中之混合物18 h。在用水稀釋之後，過濾出所沈澱固體，用二***洗滌且乾燥，得到34.0 g (99%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.61 (d, 4H), 7.43 (t, 2H), 7.42 (t, 4H), 4.26 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (qn, 2H), 1.90 (qn, 2H), 1.00 (s, 9H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.3, 151.8, 151.4, 143.2, 136.2, 135.5, 134.7, 133.6, 130.3, 129.0, 128.3, 63.1, 51.9, 46.3, 34.1, 27.1, 24.2, 23.1, 19.8, 19.2, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C32 H38 ClN4 O3 SSi之[M+H]+ 計算值：621.2122，實驗值：621.2097。
步驟 F ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-(3- 羥丙基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯 在rt下攪拌23.36 g (37.6 mmol)來自步驟 E 之產物及含45 mL (1.2當量) 1 M TBAF溶液之THF (5 mL/mmol)之混合物2 h。在移除揮發物之後，藉由管柱層析(矽膠，使用EtOAc及MeOH/NH3 作為溶離劑)純化，得到12.88 g (89%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 4.54 (br., 1H), 4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 155.2, 151.2, 143.8, 136.1, 134.5, 129.0, 60.5, 52.0, 46.3, 34.6, 24.2, 23.2, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C16 H20 ClN4 O3 S之[M+H]+ 計算值：383.0945，實驗值：383.0937。
步驟 G ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用光延通用程序 ，以0.65 g (1.2當量)來自步驟 F 之產物及含250 mg (1.43 mmol) 4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]苯酚之THF (9 mL/mmol)為起始材料，得到0.28 g (37%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.34 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.08 (qn, 2H), 2.03 (qn, 2H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 163.1, 158.9, 155.3, 151.7, 151.3, 142.7, 136.2, 134.9, 133.3, 129.0, 115.2, 115.0, 85.2, 84.1, 67.1, 52.0, 48.3, 46.3, 44.3, 30.8, 24.1, 23.1, 19.7, 15.7;HRMS-ESI (m/z)：C27 H31 ClN5 O3 S之[M+H]+ 計算值：540.1836，實驗值：540.1834。
步驟 H ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸甲酯 使用巴哈法通用程序 I ，以0.27 g來自步驟 G 之產物(0.5 mmol)為起始材料，得到0.29 g (89%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.83 (dm, 1H), 7.50 (dm, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 2H);HRMS-ESI (m/z)：C34 H36 N7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：654.2321，實驗值：654.2322。
步驟 I ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 向含來自步驟 H 之產物(280 mg，0.43 mmol)之THF與水之1:1混合物(10 mL/mmol)中，添加90 mg (5當量) LiOH×H2 O，且在50℃下攪拌反應混合物18 h。在移除揮發物之後，藉由逆相製備型層析(C18，水(+ 0.1% TFA)及MeCN作為溶離劑)純化，得到132 mg (48%)所要化合物。
HRMS-ESI (m/z)：C33 H34 N7 O3 S2 之[M+H]+ 計算值：640.2165，實驗值：640.2160。
實例 142 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2-(N- 𠰌 啉基 ) 乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image395
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之𠰌啉為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H54 N9 O4 S之[M+H]+計算值：804.4019，實驗值：804.4012。
實例 143 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-(1- 哌啶基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image397
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之哌啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H56 N9 O3 S之[M+H]+計算值：802.4227，實驗值：802.4223。
實例 144 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image399
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H55 N10 O3 S之[M+H]+計算值：803.4179，實驗值：803.4177。
實例 14 5 ： 3-[1-[[3-[2-( 氮 𠰢 -1- 基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image401
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑12 及作為適當胺之氮𠰢為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C46 H58 N9 O3 S之[M+H]+計算值：816.4383，實驗值：816.4379。
實例 146 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(4- 異丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image403
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之1-異丙基哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C47 H61 N10 O3 S之[M+H]+計算值：845.4649，實驗值：845.4646。
實例 147 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 羥丙基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image405
步驟 A ： 3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -N- 丙 -2- 炔基 - 丙 -1- 胺 在下50℃攪拌0.70 mL (3.0 mmol) 3-溴丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷、1.9 mL (10當量)丙炔胺及1.6 mL (3當量) DIPEA於乙腈(15 mL)中之混合物，直至未觀測到進一步轉化。濃縮反應混合物，用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3 及鹽水萃取。經合併之有機層經乾燥且濃縮，得到呈定量產率之所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 3.62 (t, 2H), 3.27 (d, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.19 (brs, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 73.9, 61.5, 45.2, 37.9, 32.7, 26.3, -4.8;HRMS (EI) (m/z)：C11 H22 NOSi之[M-CH3 ]+計算值：212.1471，實驗值：212.1467。
步驟 B ： 5-[3-[4-[3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸乙酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以1.0 g (1.64 mmol)製劑 15 之產物及作為適當炔烴之737 mg (2當量)來自步驟A之產物為起始材料，得到1.16 g (96%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 45.2 (t, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.27 (br., 2H), 4.25 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.8, 119.1, 115.4, 68.3, 61.3, 60.7, 46.3, 45.2, 38.4, 32.4, 30.8, 26.3, 24.2, 23.1, 19.7, 15.7, 14.6, -4.8;HRMS-ESI (m/z)：C35 H48 ClFN5 O4 SSi之[M+H]+計算值：716.2869，實驗值：716.2868。
步驟 C ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙基胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸乙酯 使用巴哈法通用程序 I ，以1.16 g (1.57 mmol)來自步驟 B 之產物及730 mg (2當量)1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 為起始材料，得到598 mg (45%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.87 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.26 (br., 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 128.9, 126.5, 122.5, 122.3, 119.1, 116.3, 115.5, 68.4, 61.3, 60.6, 46.3, 45.2, 38.4, 32.4, 31.1, 26.3, 23.9, 23.2, 20.3, 14.6, 12.9, -4.9;HRMS-ESI (m/z)：C42 H53 FN7 O4 S2 Si之[M+H]+計算值：830.3354，實驗值：830.3347。
步驟 D ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[2- 氟 -4-[3-(3- 羥丙基胺基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 在60℃下攪拌590 mg (0.71 mmol)來自步驟 C 之產物及298 mg LiOH×H2 O (10當量)於7 mL THF/水(1:1)中之混合物，直至未觀測到進一步轉化。反應混合物用0.71 mL (12當量)在0℃下之濃鹽酸(pH = 2-3)處理且攪拌，直至未觀測到進一步轉化。在濃縮反應混合物以移除THF且凍幹之後，將固體溶解於6N NH3 於MeOH中之溶液中且藉由逆相層析(使用25 mM NH4 HCO3 及MeCN作為溶離劑)純化，得到100 mg (21%)所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C34 H35 FN7 O4 S2 之[M+H]+計算值：688.2176，實驗值：688.2179。
實例 148 ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5 H- 吡啶并 [2,3- c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ]- 甲基 - 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image407
步驟 A ： 4- 甲基苯磺酸 2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙 酯 在0℃下，向含1.0 g (6.8 mmol) 2-[(4S )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]乙醇及3.8 mL (4當量)三乙胺之34 mL DCM中，添加4.5 g (2當量)4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯。攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化，濃縮且用二異丙基醚處理。接著，過濾出所沈澱之鹽酸鹽，且濃縮母液且經由急驟層析(矽膠，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到1.6 g (81%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.79 (dm, 2H), 7.49 (dm, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.91/3.44 (dd+dd, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.83/1.77 (m+m, 2H), 1.24/1.20 (s+s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 132.7, 132.7, 130.7, 128.1, 108.6, 72.3, 68.7, 68.4, 32.9, 27.2/25.9, 21.6;HRMS-ESI (m/z)：C14 H21 O5 S之[M+H]+計算值：301.1110，實驗值：301.1107。
步驟 B ： N-[2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙基 ] 丙 -2- 炔 -1- 胺 在50℃下攪拌來自步驟A之產物(7.6 g，25.3 mmol)、丙-2-炔-1-胺(16 mL，10當量)及DIPEA (13.22 mL，3當量)於127 mL MeCN中之混合物16 h。在濃縮，溶解於DCM中且用濃NaHCO3 溶液及鹽水萃取之後，經合併之有機層經乾燥且濃縮，得到5.0 g (107%)所要產物，其不經任何進一步純化即使用。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.07 (m, 1H), 3.98/3.43 (dd+t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.62/2.55 (m+m, 2H), 2.23 (brs, 1H), 1.63/1.59 (m+m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 108.2, 83.4, 74.6, 74.1, 69.2, 45.1, 37.8, 33.6, 27.3, 26.2;HRMS (EI) (m/z)：C10 H17 NO2 之[M]+計算值：183.1259，實驗值：183.1260。
步驟 C ： N-[2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙基 ]-N- 甲基 - 丙 -2- 炔 -1- 胺 在0℃下，向含來自步驟B之產物(500 mg，2.73 mmol)之N,N- 二甲基甲醯胺 (14 mL)中，逐份添加氫化鈉(120 mg，1.1當量)。在0℃下攪拌0.5 h之後，混合物用碘甲烷(0.17 mL，1當量)處理，且在rt下攪拌18 h。在用NH4 Cl飽和溶液及水中止之後，混合物用Et2 O萃取。經合併之有機相經，得到所要產物(362 mg，67%)。GC/MS (C11 H19 NO2 ) 197 [M+ ]。
步驟 D ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 )-5-[3-[4-[3-[2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸乙酯 使用Sonogashira 通用程序 ，以0.548 g (0.89 mmol)製劑 15 之產物及作為適當炔烴之350 mg (2當量)來自步驟C之產物為起始材料，得到510 mg (82%)所要產物。LC/MS (C34 H42 ClFN5 O5 S) 686 [M+H]+ 。
步驟 E ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[2-[(4S)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧雜環戊 -4- 基 ] 乙基 - 甲基 - 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸乙酯 使用巴哈法通用程序 I ，以510 mg (0.52 mmol)來自步驟 D 之產物及234 mg (3當量)1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 為起始材料，得到200 mg (48%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.88 (dm, 1H), 7.49 (brd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.98/3.45 (dd+dd, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.45/2.39 (m+m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H);HRMS (ESI) (m/z)：C41 H47 FN7 O5 S2 之[M+H]+計算值：800.3064，實驗值：800.3064。
步驟 F ： 2-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-5-[3-[4-[3-[[(3S)-3,4- 二羥丁基 ]- 甲基 - 胺基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -4- 甲酸 在60℃下攪拌200 mg (0.25 mmol)來自步驟 E 之產物及53 mg LiOH×H2 O (5當量)於5 mL THF/水(1:1)中之混合物18 h。反應混合物用0.125 mL (6當量)在0℃下之濃鹽酸(pH = 2-3)處理，且在rt下攪拌，接著在60℃下攪拌0.5 h。在濃縮反應混合物以移除THF且凍幹之後，將固體溶解於6N NH3 於MeOH中之溶液中且藉由逆相層析(使用5 mM NH4 HCO3 及MeCN作為溶離劑)純化，得到47 mg (25%)所要產物。
HRMS (ESI) (m/z)：C36 H39 FN7 O5 S2 之[M+H]+計算值：732.2438，實驗值：732.2441。
實例 149 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[(4- 羥基苯基 ) 甲胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image409
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之4-(胺甲基)苯酚為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C47 H54 N9 O4 S之[M+H]+計算值：840.4019，實驗值：840.4016。
實例 150 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[2- 羥乙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image411
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之2-(甲胺基)乙醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H54 N9 O4 S之[M+H]+計算值：792.4019，實驗值：792.4019。
實例 151 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[3- 甲氧基丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image413
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之3-甲氧基-N-甲基-丙-1-胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H58 N9 O4 S之[M+H]+計算值：820.4332，實驗值：820.4328。
實例 152 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 羥基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image415
步驟 A ： 5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 向2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-醇(750 mg，4.51 mmol)、DMAP (110 mg，0.2當量)及咪唑(399 mg，1.3當量)於DMF (23 mL)中之混合物中，添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(816 mg，1.2當量)，且攪拌反應混合物18 h。在用水中止且用EtOAc萃取之後，經合併之有機相經乾燥，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，庚烷及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(1.07 g，84.5%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.46 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.17 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 168.1, 154.5, 154.1, 124.0, 121.5, 114.0, 109.6, 26.1, 18.4, -4.0; 15 N NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 237, 79.
步驟 B ： 6-[3-[[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在130℃下使用巴哈法通用程序 I 1 h，以1.0 g (1.57 mmol)來自製劑 12 步驟C之產物及883 mg (2當量)來自步驟A之產物為起始材料，得到1.1 g (80%)所要產物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (br, 1H), 6.71 (brd, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.32/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.08/1.00 (d+d, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.87 (s, 6H), 0.21 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.9, 137.5, 122.3, 119.1, 115.3, 62.1, 61.5, 58.9, 52.6, 50.1, 47.0, 46.1, 45.4, 43.3, 30.2, 26.1, 24.3, 21.7, 12.6, 10.9, -4.0;HRMS-ESI (m/z)：C47 H63 N8 O5 SSi之[M+H]+計算值：879.4411，實驗值：879.4412。
步驟 C ： 6-[3-[[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟B之產物(1.1 g，1.26 mmol)及三乙胺(0.53 mL，3當量)之DCM (13 mL)中，添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(618 mg，1.5當量)，且攪拌反應混合物2 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(590 mg，45%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 7.96 (d, 1H), 7.90-6.40 (brs, 3H), 7.70 (d, 10H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.33-0.91 (m, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.84 (s, 6H), 0.21 (s, 6H);HRMS-ESI (m/z)：C54 H69 N8 O7 S2 Si之[M+H]+計算值：1033.4500，實驗值：1033.4504。
步驟 D ： 6-[3-[[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟C之產物(180 mg，0.17 mmol)之MeCN (1.7 mL)及NMP (1.0 mL)中，添加吡咯啶(0.10 mL，7當量)，且在60℃下攪拌反應混合物18 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及MeOH/0.6 M NH3 作為溶離劑)純化，得到所要產物(144 mg，89%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.24 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (br, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.41 (t, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.63 (t, 4H), 1.38 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.19/1.12 (d+d, 4H), 1.08/0.99 (d+d, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 0.21 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 139.8, 137.5, 122.6, 119.0, 115.3, 59.5, 58.9, 56.6, 54.5, 52.6, 50.1, 47.0, 46.0, 46.0, 43.3, 30.2, 26.0, 24.2, 23.6, 21.7, 12.6, 10.9, -4.0;HRMS-ESI (m/z)：C51 H70 N9 O4 SSi之[M+H]+計算值：932.5041，實驗值：932.5014。
步驟 E ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 羥基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 向含步驟D之產物(70 mg，0.075 mmol)之THF (1.2 mL)及水(0.30 mL)中，添加LiOH×H2 O (25.2 mg，8當量)，且在60℃下攪拌反應混合物1.5 h。藉由製備型逆相HPLC (C18，5 mM NH4 HCO3 (水溶液)及IPA作為溶離劑)純化，得到所要產物(45 mg，74%)。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H54 N9 O4 S之[M+H]+計算值：804,4019，實驗值：804.4019。
實例 153 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[4- 羥丁基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image417
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 12 及作為適當胺之4-(甲胺基)丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H58 N9 O4 S之[M+H]+計算值：820.4332，實驗值：820.4339。
實例 154 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image419
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之二甲胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C40 H48 N9 O3 S之[M+H]+ 計算值：734.3601，實驗值：734.3589。
實例 15 5 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image421
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H50 N9 O3 S之[M+H]+ 計算值：760.3757，實驗值：760.3730。
實例 156 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image423
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之1-甲基哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H53 N10 O3 S之[M+H]+ 計算值：789.4017，實驗值：789.4023。
實例 157 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-(2-(N- 𠰌 啉基 ) 乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image425
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之𠰌啉為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H50 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：776.3706，實驗值：776.3697。
實例 158 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(3- 羥丙基胺基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image427
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之3-胺基丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C41 H50 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：764.3706，實驗值：764.3700。
實例 15 9 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(4- 羥基丁胺基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image429
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之4-胺基丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：778.3863，實驗值：778.3859。
實例 160 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image431
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之2-[(4S )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]乙胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：794.3812，實驗值：794.3807。
實例 161 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[[3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image433
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之2-(胺甲基)丙烷-1,3-二醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：794.3812，實驗值：794.3808。
實例 162 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[4- 羥丁基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image435
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之4-(甲胺基)丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H54 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：792.4019，實驗值：792.4020。
實例 163 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[3- 羥丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image437
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之3-(甲胺基)丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：778.3863，實驗值：778.3858。
實例 164 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[ 雙 (3- 羥丙基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image439
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之3-(3-羥丙基胺基)丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：822.4125，實驗值：822.4121。
實例 165 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[5- 甲基 -1-[[3-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image441
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 14 及作為適當胺之哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：775.3866，實驗值：775.3859。
實例 16 6 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(3- 吡咯啶 -1- 基丙基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image443
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H56 N9 O2 S之[M+H]+ 計算值：786.4278，實驗值：786.4273。
實例 167 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-( 二甲胺基 ) 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image445
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之二甲胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H54 N9 O2 S之[M+H]+ 計算值：760.4115，實驗值：760.4121。
實例 168 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image447
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之1-甲基哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C46 H59 N10 O2 S之[M+H]+ 計算值：815.4543，實驗值：815.4534。
實例 169 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(3-(N- 𠰌 啉基 ) 丙基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image449
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之𠰌啉為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H56 N9 O3 S之[M+H]+ 計算值：802.4227，實驗值：802.4221。
實例 170 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-(3- 羥丙基胺基 ) 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image451
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之3-胺基丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O3 S之[M+H]+ 計算值：790.4227，實驗值：790.4220。
實例 171 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-(4- 羥基丁胺基 ) 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image453
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之4-(胺基)丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H58 N9 O3 S之[M+H]+ 計算值：804.4383，實驗值：804.4377。
實例 172 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image455
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之2-[(4S )-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]乙胺為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：820.4332，實驗值：820.4328。
實例 173 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-[[3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙基 ] 胺基 ] 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image457
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之2-(胺甲基)丙烷-1,3-二醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：820.4332，實驗值：820.4329。
實例 174 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-[4- 羥丁基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image459
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之4-(甲胺基)丁-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C43 H54 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：818.4540，實驗值：818.4536。
實例 175 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-[3- 羥丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image461
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之3-(甲胺基)丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C42 H52 N9 O4 S之[M+H]+ 計算值：804.4383，實驗值：804.4380。
實例 176 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[3-[ 雙 (3- 羥丙基 ) 胺基 ] 丙基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image463
使用胺取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之3-(3-羥丙基胺基)丙-1-醇為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：848.4645，實驗值：848.4645。
實例 177 ： 6-[3-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺基 )-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image465
使用胺 取代及水解通用程序 ，以製劑 13 及作為適當胺之哌𠯤為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H56 N9 O5 S之[M+H]+ 計算值：801.4387，實驗值：801.4370。
實例 178 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image467
步驟 A ： 6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在130℃下使用巴哈法通用程序 I 2 h，以130 mg (0.2 mmol)來自製劑 12 步驟C之產物及52 mg (1.5當量) 7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺為起始材料，得到139 mg (88%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.45-7.35 (br., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.46 (br., 1H), 4 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.07/1.00 (d+d, 2H), 0.87 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 157.1, 140.0, 137.5, 127.7, 119.3, 108.3, 62.1, 61.5, 59.0, 52.7, 50.1, 47.0, 46.0, 45.5, 43.3, 30.2, 24.3, 21.6, 12.5, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C41 H48 FN8 O4 S之[M+H]+ 計算值：767.3482，實驗值：767.3503。
步驟 B ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟A之產物(130 mg，0.17 mmol)及三乙胺(0.071 mL，3當量)之DCM (2 mL)中，添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(83 mg，1.5當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(54 mg，34%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm  7.96 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.26 (br., 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (br., 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (br., 1H), 4.06 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 1.20-1.06 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 4H), 1.02/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 140.0, 137.6, 130.6, 128.1, 127.6, 119.3, 108.3, 71.5, 58.9, 58.4, 52.6, 49.9, 46.6, 45.9, 45.5, 43.0, 30.1, 24.3, 21.6, 21.6, 12.5, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C41 H48 FN8 O4 S之[M+H]+ 計算值：921.3592，實驗值：921.3567。
步驟 C ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 使用胺取代及水解通用程序 ，以來自步驟B之產物及作為適當胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C44 H53 FN9 O3 S之[M+H]+計算值：806.3976，實驗值：806.3974。
實例 179 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image469
步驟 A ： 3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在130℃下使用巴哈法通用程序 I 1.5 h，以140 mg (0.22 mmol)來自製劑 12 步驟C之產物及54.3 mg (1.5當量) 5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺，得到126 mg (75%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.08/10.89 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (br, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (qn, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.08/1.02 (d+d, 2H), 0.87 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.8, 137.5, 123.6, 121.6, 119.0, 62.1, 61.5, 59.0, 52.7, 50.1, 47.0, 46.0, 45.4, 43.3, 30.2, 24.3, 21.7, 21.6, 12.6, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C42 H51 N8 O4 S之[M+H]+ 計算值：763.3760，實驗值：763.3754。
步驟 B ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟A之產物(119 mg，0.16 mmol)及三乙胺(0.066 mL，3當量)之DCM (2 mL)中，添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(76 mg，1.5當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(93 mg，65%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.17/10.83 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.69 (br, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.42 (br, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 4 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.17/1.1 (d+d, 4H), 1.12/1.1 (d+d, 4H), 1.02/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.8, 137.6, 130.6, 128.1, 123.6, 119.0, 71.5, 58.8, 58.4, 52.7, 49.9, 46.6, 45.9, 45.4, 43.0, 30.1, 24.3, 21.6, 21.6, 21.6, 12.6, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C49 H57 N8 O6 S2 之[M+H]+ 計算值：917.3842，實驗值：917.3840。
步驟 C ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 使用胺取代及水解通用程序 ，以來自步驟B之產物及作為適當胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H56 N9 O3 S之[M+H]+計算值：802.4227，實驗值：802.4220。
實例 180 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image471
步驟 A ： 3-[1-[[3-(2- 羥基乙氧基 )-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 在130℃下使用巴哈法通用程序 I 2.5 h，以140 mg (0.22 mmol)來自製劑 12 步驟 C 之產物及60 mg (1.5當量) 5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺，得到129 mg (75%)所要產物。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (br., 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02 (br., 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.46 (br., 1H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.30/1.25 (d+d, 4H), 1.18/1.12 (d+d, 4H), 1.08/1 (d+d, 2H), 0.87 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.8, 137.5, 122.6, 119.0, 110.5, 62.1, 61.5, 58.9, 55.8, 52.6, 50.1, 47.0, 46.0, 45.4, 43.3, 30.2, 24.3, 21.7, 12.6, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C42 H51 N8 O5 S之[M+H]+ 計算值：779.3703，實驗值：779.3687。
步驟 B ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向含來自步驟A之產物(122 mg，0.16 mmol)及三乙胺(0.066 mL，3當量)之DCM (2 mL)中，添加4-甲基苯磺酸對甲苯磺醯酯(77 mg，1.5當量)，且攪拌反應混合物1 h。藉由管柱層析(矽膠，DCM及EtOAc作為溶離劑)純化，得到所要產物(79 mg，54%)。
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 12.17/10.83 (brs/brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (brd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (br, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (qn, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.17/1.1 (d+d, 4H), 1.12/1.10 (d+d, 4H), 1.02/0.97 (d+d, 2H), 0.84 (s, 6H); 13 C NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 139.9, 137.6, 130.6, 128.1, 119.0, 110.6, 71.5, 58.8, 58.4, 55.9, 52.6, 49.9, 46.6, 45.9, 45.8, 43.0, 30.1, 24.3, 21.6, 21.6, 12.7, 10.9;HRMS-ESI (m/z)：C49 H57 N8 O7 S2 之[M+H]+ 計算值：933.3792，實驗值：933.3794。
步驟 C ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 吡咯啶 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸 使用胺取代及水解通用程序 ，以來自步驟B之產物及作為適當胺之吡咯啶為起始材料，得到所要產物。
HRMS-ESI (m/z)：C45 H57 N9 O4 S之[M+H]+計算值：818.4176，實驗值：818.4172。
使用胺取代及水解通用程序，以製劑 12 、 13 、 14 或類似物苯并噻唑衍生物中之一者及適當胺為起始材料，合成以下實例 181-219 之化合物。
實例 181 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image473
實例 182 ： 3-[1-[[3-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image475
實例 183 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image477
實例 184 ： 6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(3- 羥丙基胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image479
實例 185 ： 6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-(4- 羥基丁胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image481
實例 186 ： 3-[1-[[3-[2-[[(3R )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image483
實例 187 ： 3-[1-[[3-[2-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image485
實例 188 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image487
實例 189 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2-(N- 𠰌 啉基 ) 乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image489
實例 190 ： 6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[3- 羥丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image491
實例 191 ： 6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[4- 羥丁基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image493
實例 192 ： 6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ]-3-[1-[[3-[2-[[3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image495
實例 193 ： 3-[1-[[3-[2-[ 雙 (3- 羥丙基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image497
實例 194 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image499
實例 195 ： 3-[1-[[3-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image501
實例 196 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image503
實例 197 ： 3-[1-[[3-[2-(3- 羥丙基胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image505
實例 198 ： 3-[1-[[3-[2-(4- 羥基丁胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image507
實例 199 ： 3-[1-[[3-[2-[[(3R )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image509
實例 200 ： 3-[1-[[3-[2-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image511
實例 201 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image513
實例 202 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2-(N- 𠰌 啉基 ) 乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image515
實例 203 ： 3-[1-[[3-[2-[3- 羥丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image517
實例 204 ： 3-[1-[[3-[2-[4- 羥丁基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image519
實例 205 ： 3-[1-[[3-[2-[[3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image521
實例 206 ： 3-[1-[[3-[2-[ 雙 (3- 羥丙基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image523
實例 207 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-( 甲胺基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image525
實例 208 ： 3-[1-[[3-[2-( 二甲胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image527
實例 209 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-[2-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ]-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image529
實例 210 ： 3-[1-[[3-[2-(3- 羥丙基胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image531
實例 211 ： 3-[1-[[3-[2-(4- 羥基丁胺基 ) 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image533
實例 212 ： 3-[1-[[3-[2-[[(3R )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image535
實例 213 ： 3-[1-[[3-[2-[[(3S )-3,4- 二羥丁基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image537
實例 214 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image539
實例 215 ： 3-[1-[[3,5- 二甲基 -7-(2-(N- 𠰌 啉基 ) 乙氧基 )-1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image541
實例 216 ： 3-[1-[[3-[2-[3- 羥丙基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image543
實例 217 ： 3-[1-[[3-[2-[4- 羥丁基 ( 甲基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image545
實例 218 ： 3-[1-[[3-[2-[[3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image547
實例 219 ： 3-[1-[[3-[2-[ 雙 (3- 羥丙基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-5,7- 二甲基 -1- 金剛烷基 ] 甲基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸
Figure 02_image549
實例 220 ： 5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[4- 甲基 -3-[(5- 甲基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image551
實例 221 ： 5-[3-[4-[3-( 二甲胺基 ) 丙 -1- 炔基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 丙基 ]-2-[3-[(5- 甲氧基 -1,3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 -6,7 - 二氫 -5H- 吡啶并 [2,3-c ] 嗒 𠯤 -8- 基 ] 噻唑 -4- 甲酸
Figure 02_image553
藥理研究
實例 A ： 螢光偏振分析資料 螢光偏振量測溶液中之螢光物種之旋光度，分子愈大螢光發射偏振更大。
基於來自Biopeptides之探針螢光素-βAla-Ahx-AREIGAQLRRMADDLNAQY-OH之螢光PUMA (UniProtKB®主要登錄號Q9BXH1 - SEQ ID:01)，與具有以下胺基酸序列(SEQ ID:02)之GST (1-218)-(FACTOR_XA)- hs BCLXL (2-209)結合： [MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLIEGRGIPEFEFSQSNRELVVDFLSYKLSQKGYSWSQFSDVEENRTEAPEGTESEMETPSAINGNPSWHLADSPAVNGATGHSSSLDAREVIPMAAVKQALREAGDEFELRYRRAFSDLTSQLHITPGTAYQSFEQVVNELFRDGVNWGRIVAFFSFGGALCVESVDKEMQVLVSRIAAWMATYLNDHLEPWIQENGGWDTFVELYGNNAAAESRKGQER] ( GST UniProtKB®主要登錄號P08515及BCLXL UniProtKB®主要登錄號Q07817-1)， 導致異向性增加。若添加競爭性地與同探針相同的位點結合的化合物，從而釋放探針，則歸因於游離探針之量增加而異向性降低。
在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，最終緩衝液條件為10 mM 4-(2-羥乙基)-l-哌𠯤乙磺酸[HEPES]、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、pH 7.4及5% DMSO。分析中之最終蛋白質濃度為20 nM，其中螢光探針以10 nM存在。在Biotek SynergyNeo讀盤器(激發485 nm，發射525 nm，平行及垂直讀取)上量測螢光偏振之前，在23℃下培育實驗2小時。劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量反應模型)繪製，且測定給出螢光強度增加50%之抑制性濃度(IC50 )。根據Cer等人,Nucleic Acids Res , 2009年7月1日；37(WebServer期刊): W441-W445自IC50 值測定KI 值。
結果概述於表 1 中。其顯示本發明化合物抑制上文描述之Bcl-xL蛋白與螢光肽之間的相互作用。表 1
實例 Ki (M)
1 3.7E-05
2 ＞ 1E-05
3 3.6E-05
4 ＞ 1E-05
5 ＞ 1E-05
6 ＞ 1E-05
7 9.9E-06
8 1.1E-06
9 1.3E-08
10 2.1E-07
11 9.2E-09
12 3.0E-08
13 9.2E-09
14 5.5E-09
15 2.3E-09
16 1.2E-07
17 2.0E-09
18 5.0E-06
19 3.3E-06
20 8.5E-08
21 1.6E-06
22 3.0E-09
23 1.1E-09
24 ＜ 1E-09
25 1.2E-07
26 1.5E-05
27 ＜ 1E-09
28 1.4E-08
29 9.6E-09
30 ＜ 1E-09
31 ＜ 1E-09
32 ＜ 1E-09
33 5.5E-09
35 ＜ 1E-09
36 ＜ 1E-09
實例 B ： 中止分析資料 螢光中止分析量測在結合衍生自具有胺基酸序列(SEQ ID:04)：[QWAREIGAQLRRMADDLNAQY] (其在C端區中與胺基酸X'連接，其中X'為在硫上用來自AAT Bioquest目錄號2079之TQ5WS標記之半胱胺酸)之PUMA (UniProtKB®主要登錄號Q9BXH1)之C端標記的肽後，具有以下胺基酸序列(SEQ ID:03)之C端Cy5標記的BCL-xL蛋白His-His-(EK)- hs BCLXL (2-197)[N197C](UniProtKB®主要登錄號Q07817-1)之螢光強度的變化： [MHHHHHHHHGATGSTAGSGTAGSTGASGASTGGTGATHHHHHHHHDDDDKSPMGSQSNRELVVDFLSYKLSQKGYSWSQFSDVEENRTEAPEGTESEMETPSAINGNPSWHLADSPAVNGATGHSSSLDAREVIPMAAVKQALREAGDEFELRYRRAFSDLTSQLHITPGTAYQSFEQVVNELFRDGVNWGRIVAFFSFGGALCVESVDKEMQVLVSRIAAWMATYLNDHLEPWIQENGGWDTFVELYG]，其在中C端區與胺基酸X連接，該胺基酸X對應於硫上用來自Lumiprobe GmbH目錄號13380之磺基-花青5 (Cyanine5)標記之半胱胺酸。
歸因於螢光中止劑之置換，添加競爭性地與同肽相同位點結合的化合物將導致蛋白質之螢光強度增加。
在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，最終緩衝液條件為10 mM 4-(2-羥乙基)-l-哌𠯤乙磺酸[HEPES]、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、pH 7.4及5% DMSO。分析中之最終蛋白質濃度為1 nM，其中肽以400 nM存在。在23℃下培育實驗2小時後，在Biotek SynergyNeo讀盤器(激發620 nm，發射680 nm)上量測螢光強度。劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量反應模型)繪製，且測定給出螢光強度增加50%之抑制性濃度(IC50 )。根據Cer等人,Nucleic Acids Res , 2009年7月1日；37(WebServer期刊): W441-W445自IC50 值測定KI 值。
結果概述於表 2 中。表 2
實例 Ki (M)
22 2.5E-11
23 5.1E-11
24 8.0E-12
27 8.5E-12
30 3.6E-12
31 8.2E-12
32 4.6E-12
33 1.4E-09
34 1.9E-12
35 7.7E-12
36 1.7E-12
37 7.7E-12
38 2.9E-12
39 9.8E-12
40 5.7E-11
41 2.5E-12
42 2.8E-12
43 3.1E-12
44 1.5E-12
45 4.9E-12
46 1.5E-11
47 8.9E-12
48 1.6E-12
49 6.4E-11
50 7.1E-11
51 1.2E-11
52 1.3E-12
53 6.6E-12
54 1.2E-12
55 9.2E-12
56 4.9E-11
57 3.0E-12
58 4.8E-12
59 2.3E-11
60 8.9E-12
61 3.3E-11
62 3.4E-12
63 8.1E-11
64 5.2E-12
65 5.0E-12
66 1.2E-11
67 3.2E-12
68 3.8E-12
69 3.7E-12
70 1.7E-11
71 4.5E-12
72 8.0E-11
73 2.5E-12
74 1.0E-11
75 3.3E-12
76 1.8E-12
77 1.7E-10
78 2.3E-11
79 5.2E-12
80 6.5E-12
81 1.5E-11
82 2.3E-11
83 2.6E-11
84 5.3E-11
85 4.4E-11
86 1.9E-11
87 4.4E-11
88 1.0E-11
89 2.8E-12
90 2.2E-12
91 5.7E-12
92 1.7E-12
93 2.4E-12
94 1.5E-12
95 5.6E-12
96 2.2E-12
102 4.5E-12
125 6.7E-12
126 6.7E-11
127 2.1E-12
128 1.8E-12
129 4.7E-12
130 2.3E-12
131 4.5E-12
132 2.0E-12
133 2.1E-12
134 2.8E-12
135 1.8E-12
136 1.4E-12
137 9.9E-13
138 7.1E-13
139 2.0E-11
140 3.2E-12
141 8.5E-12
142 2.6E-12
143 1.4E-12
144 1.4E-12
145 1.8E-12
146 3.2E-12
147 4.6E-12
148 5.9E-12
149 3.7E-12
150 1.5E-12
151 1.5E-12
152 1.7E-12
153 1.2E-12
154 #N/A
155 #N/A
156 #N/A
157 #N/A
158 #N/A
159 #N/A
160 #N/A
161 #N/A
162 #N/A
163 #N/A
164 #N/A
165 #N/A
166 2.7E-12
167 1.9E-12
168 2.9E-12
169 #N/A
170 2.7E-12
171 #N/A
172 2.0E-12
173 #N/A
174 #N/A
175 #N/A
176 #N/A
177 #N/A
178 2.2E-12
179 2.9E-12
180 1.2E-12
表1及2之結果顯示，大部分本發明化合物為Bcl-xL蛋白之強力抑制劑。
實例 C ： 使用 MTT 分析 ， Bcl-xL 抑制劑在 MOLT-4 或 H146 細胞存活力方面之效果 MTT比色分析係基於活細胞粒線體還原四唑鎓鹽。活細胞數目與甲䐶鹽之產量成比例，該等甲䐶鹽可在540 nm下以分光光度法讀取。
MOLT-4及H146細胞係購自ATCC，且在補充有10%熱滅活胎牛血清、青黴素(100 IU/ml)、鏈黴素(100 µg/ml)及L-麩醯胺酸(2 mM)之RPMI 1640中培養。在37℃下在含有5% CO2 之加濕氛圍中培養細胞。將細胞接種於96微孔培養盤(每孔150 µL)中，且暴露於化合物48 h (3、16倍連續稀釋；各自9個濃度，重複三次)。在培育時間結束時，每孔添加15 µL MTT溶液(5 mg/ml)，且再培育細胞4 h。接著，每孔添加100 µL 10%十二烷基硫酸鈉(SDS)/HCl 10 mM，且培育培養盤隔夜後，在540 nm下量測光密度。使用標準四參數曲線擬合計算IC50 。IC50 定義為MTT信號減少至對照所量測之50%時的化合物濃度。結果表示至少2個獨立實驗之平均值且呈現於下表 3 中。表 3
實例 H146 IC50 (M) MOLT-4 IC50 (M)
9 2.34E-06 #N/A
10 ＞1.5E-05 ＞1.5E-05
11 6.36E-06 2.43E-06
13 7.9E-07 1.26E-07
14 3.08E-06 4.53E-07
15 2.6E-06 1.05E-06
17 3.93E-07 1.28E-07
20 3.1E-06 1.62E-07
21 ＞1.5E-05 4.23E-06
22 1.27E-08 3.42E-09
23 2.77E-09 9.48E-10
24 3,27E-08 4,85E-09
26 ＞1.5E-05 ＞=1.34E-05
27 6,53E-09 1,46E-09
28 3,14E-06 8,80E-07
30 6.55E-09 7.75E-10
31 8.82E-08 1.48E-08
32 #N/A 9.87E-10
35 6.28E-08 3.02E-08
36 5.51E-09 #N/A
37 1.02E-08 4.61E-09
38 2.21E-08 5.94E-08
39 3.36E-08 3.71E-08
40 2.08E-08 8.16E-09
41 3.67E-09 3.6E-10
42 3.02E-09 3.27E-10
43 1.17E-08 1.71E-09
44 1.07E-08 4.04E-09
45 1.06E-08 5.51E-10
46 1.11E-08 1.2E-09
47 7.31E-09 9.57E-10
48 2.25E-09 3.09E-10
49 3.34E-08 2.13E-09
50 8.77E-08 3.71E-09
51 9.6E-09 2.54E-09
52 1.07E-08 2.42E-09
53 1.49E-08 9.74E-09
54 5.95E-07 4.72E-08
55 5.65E-09 9.49E-10
56 1.29E-08 1.46E-09
57 5.54E-09 5.92E-10
58 6.65E-09 8.17E-10
59 1.73E-08 3.36E-09
60 8.86E-09 2.75E-09
61 1.2E-07 1.22E-07
62 6.9E-08 2.02E-08
63 2.02E-08 #N/A
64 1.18E-08 3.05E-08
65 3.98E-09 2.66E-08
66 8.22E-09 2.01E-09
67 1.46E-08 7.4E-09
68 1.04E-08 2.91E-09
69 #N/A 4.11E-09
70 1.69E-08 3.08E-09
71 9.3E-09 2.11E-09
72 #N/A 1.39E-08
73 1.47E-08 6.54E-09
75 #N/A 9.78E-09
76 #N/A 7.4E-10
77 #N/A 2.26E-07
78 #N/A 2.46E-09
79 #N/A 1.01E-09
80 #N/A 5.75E-10
81 #N/A 1.75E-10
82 #N/A 1.21E-09
83 #N/A 5.73E-10
84 #N/A 1.83E-09
85 #N/A 4.16E-10
86 #N/A 1.5E-09
88 #N/A 1.81E-10
89 #N/A 5.7E-10
90 #N/A 4.6E-10
91 #N/A 3.59E-10
此等資料顯示，大部分此等化合物在細胞中具有活性且可誘導H146及Molt-4細胞株之生存力的劑量依賴性降低。
實例 MOLT-4 IC50 (M)
92 4.58E-09
93 1.42E-08
94 6.16E-10
95 2.05E-10
96 8.27E-09
102 2.68E-10
125 9.53E-09
126 5.33E-08
127 1.37E-10
128 2.84E-10
129 3.11E-09
130 1.94E-09
131 2.75E-10
132 1.32E-09
133 1.68E-09
134 1.57E-09
實例 MOLT-4 IC50 (M)
135 3.05E-09
136 1.25E-09
137 5.78E-09
138 1.01E-09
139 9.95E-10
140 2.85E-09
141 9.8E-11
142 5.13E-11
143 5.46E-11
144 1.32E-08
145 2.65E-10
146 2.47E-10
147 8.52E-10
148 2.77E-10
149 9.82E-10
150 2.19E-10
實例 MOLT-4 IC50 (M)
151 8.24E-11
152 #N/A
153 2.29E-10
154 4.49E-10
155 5.43E-10
160 ＞1.0E-07
166 4.29E-10
167 5.32E-11
168 2.91E-10
170 7.87E-10
172 3.25E-09
178 6.41E-10
179 9.16E-11
180 1.3E-10
實例 D ： 藥效學及腫瘤消退研究 在靜脈內(IV)或經口(PO)投與後，在MOLT-4 T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)模型中，測定靶向Bcl-xL之小分子之活體內治療及藥效學效果。
材料及方法 在補充有10% FBS之RPMI中培養MOLT-4細胞(ATCC編號CRL-1582)。將細胞再懸浮於50%基質膠(BD Biosciences)中，且將含有5×106 個細胞之0.1 mL皮下接種至雌性NOD SCID小鼠(Charles River)之右側腹中。對於功效研究而言，當腫瘤達到適當體積時，使用Easy stat軟體將小鼠隨機分組(每組7隻動物)。IV注射(每週兩次持續3週，Q3D6)對照媒劑(HPBCD/HCl)或實例24 (2.5、5或7.5 mg/kg)。一週三次監測小鼠體重，且使用電子測徑規來量測腫瘤大小。藉由量測最小及最大腫瘤直徑使用式：(最小直徑)2 (最大直徑)/2來估算腫瘤體積。在研究中仍存在至少一半對照動物的最後一天(第31天)，使用下式計算腫瘤生長抑制：
Figure 02_image555
如下評價反應：若至少三次量測之腫瘤大小≤25 mm3 ，則CR (完全反應)；若至少三次量測之腫瘤大小介於25 mm3 與初始尺寸的一半之間，則PR (部分反應)。在第一次量測到腫瘤體積超過2000 mm3 時或在動物健康惡化之第一次跡象時處死小鼠。
對於藥效研究而言，當腫瘤達到適當體積時，使用Easy stat軟體將小鼠隨機分組(每組3隻動物)。在HPBCD/HCl中IV給藥(每天一次，QD)或在PEG300/EtOH/Phosal (30/10/60)中PO給藥(每天一次，QD)實例24 (7.5 mg/kg)。在給藥6 h之後收集腫瘤樣本，用進行裂解(10 mM HEPES pH 7.4、142.5 mM KCl、5 mM MgCl2 、1 mM EDTA、1% NP40、蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物Calbiochem)。藉由在96孔盤中使用MSD細胞凋亡小組全細胞裂解套組(MSD)，根據製造商之說明，製備澄清的裂解物用於免疫偵測裂解的PARP及半胱天冬酶3，且在QuickPlex SQ 120上進行分析。在血液分析儀Coulter Ac•T diff (Beckman Coulter)上分析全血樣本。
由Servier研究機構(IdRS)道德委員會批准後，所有實驗皆按照生效的法國法規進行。根據機構指南維持NOD SCID小鼠。
結果 實例24對於MOLT-4異種移植之功效在圖 1 中示出。在腫瘤細胞接種12天(平均大小：235 mm3 )後開始處理。每3天IV給藥媒劑(HPBCD/HCl)或實例24 (2.5、5及7.5 mg/kg)，總共6次投與。
在開始處理後第31天，由實例24誘導之腫瘤生長抑制(TGI%)為77.1% (在2.5 mg/kg下)、78.7% (在5 mg/kg下)及94.7% (在7.5 mg/kg下)，(p＜0.05)，如圖 1 及表 4 中所描繪。分別在28.6%、71.4%及100%之病例中達成部分消退(PR)。在14.3%之以最高劑量處理之動物中觀測到完全消退(CR)。
未觀測到歸因於處理所致之臨床上相關體重減輕(圖 2 )。表 4 ： 在用實例 24 (2.5 、 5 及 7.5 mg/kg ， IV 投與 ， Q3D6) 處理後之 MOLT-4 腫瘤生長抑制 .
群組 劑量(mg/kg) TGI% (d31) CR% PR%
實例24 2.5 77.1* 0 28.6
實例24 5 78.7* 0 71.4
實例24 7.5 94.7* 14.3 100
*與對照組相比，p值＜0.05。
實例24對於MOLT-4腫瘤細胞中之細胞凋亡誘導及循環血小板之數目之效果在表 5 中示出。在腫瘤細胞接種18天(平均大小：461 mm3 )後開始處理。PO或IV給藥實例24 (7.5 mg/kg)一次，且6 h後收集樣本。化合物顯示獨立於投與途徑而誘導細胞凋亡標記(即裂解的PARP (相對於未經處理之對照，24.1-38.6倍)及裂解的半胱天冬酶3 (相對於未經處理之對照，7.2-18.9倍))裂解。另外，鑒於Bcl-xL在調控血小板壽命方面之充分描述的作用，其亦引起血小板數量顯著降低(至對照值之1%)。表 5 ： 在用 7.5 mg/kg 之 實例 24 處理 (PO 或 IV) 6 h 後 ， 腫瘤細胞中之裂解的 PARP 及裂解的半胱天冬酶 3 活化及 MOLT-4- 移植的雌性 NOD SCID 小鼠 之 血小板 損失 .
所測試 化合物 劑量(mg/kg) 及途徑 時間點(h) 裂解的PARP ( 相對於 對照之增加倍數) 裂解的半胱天冬酶3 ( 相對於 對照之增加倍數) 血小板計數(×103 /µl) 剩餘血小板 %( 相對於對照)
實例24 7.5，PO 6 24.1 7.2 7 1
實例24 7.5，IV 6 38.6 18.9 8 1
總之，吾人在本文中顯示，實例24中所描述之靶向Bcl-xL之小分子在靜脈內或經口投與之後活體內具有活性。吾人觀測到腫瘤消退、腫瘤細胞中之細胞凋亡誘導及循環血小板強力減少，與先前所描述之Bcl-xL在細胞凋亡控制及血小板壽命調節方面之作用一致(Youle及Strasser,Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008年1月;9(1):47-59；Zhang等人,Cell Death Differ. 2007年5月;14(5):943-51；Mason等人,Cell 2007年3月23日;128(6):1173-86)。另外，在用有效劑量處理後未觀測到臨床上相關的體重減輕，且在處理停止之後血小板損失恢復(資料未顯示)。總而言之，此等資料指示，在癌症治療中使用此等靶向Bcl-xL之小分子的可能治療界限。
實例 E ： 式 (I) 化合物之活體內藥效學概況 在嚙齒動物(小鼠、大鼠)中評價在PO及/或IV途徑之後式(I)化合物的藥物動力學概況。基於所測試藥物之物理化學特性以及投與途徑來選擇調配物。藉由IV (推注或10 min輸注)或PO (管飼)途徑向動物(3隻動物/途徑)投與單一劑量之製備於經調適調配物中之藥物(＜5mg/kg)。在給藥之後在24 h內自各動物收集血液樣本(至多6個樣本/動物)，且在提取，隨後進行與串聯質譜分析偵測偶聯之液相層析(LC/MS-MS)之後，測定所測試化合物之血漿濃度。
在一些情況下，使用以下實驗方案來測定Wistar大鼠中之本發明化合物之藥物動力學概況：
在由聚乙二醇300/無水乙醇/NaCl 0.9% (40/10/50 v/v/v)之混合物構成之調配物中製備藥物。藉由IV途徑以0.75 mg/kg之劑量(10 min輸注，5mL/kg)向雄性Wistar大鼠(3隻動物)投與調配物。在以下時間點自各動物採集血液樣本：輸注結束(10 min)、在給藥之後0.5 h、1 h、3 h、6 h及24 h。在提取，隨後與串聯質譜分析偵測偶聯之液相層析(LC/MS-MS)之後，測定所測試化合物之血漿濃度。
定量下限為2.5 ng/mL。
結果允許基於本發明化合物之血漿暴露、消除速率常數、清除及分佈體積來進行排名，以便評價化合物在動物模型中之治療範圍。
圖1顯示MOLT-4移植的雌性NOD SCID小鼠在用媒劑(HPBCD/HCl)或實例24 (2.5、5及7.5 mg/kg，IV投與，Q3D6，n=7)處理後之腫瘤體積(mm3 )。
圖2顯示MOLT-4移植的雌性NOD SCID小鼠在用媒劑(HPBCD/HCl)或實例24 (2.5、5及7.5 mg/kg，IV投與，Q3D6，n=7)處理後之體重減輕%。
 
𠯤
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 109125467-A0101-11-0002-3

Claims (44)

  1. 一種式(IA)化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽：
    Figure 109125467-A0305-02-0444-1
     其中：n=0、1或2，------表示單鍵或雙鍵，A4及A5彼此獨立地表示碳原子或氮原子，Z1表示鍵、-N(R)-或-O-，其中R表示氫或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，R1表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1-C6烷基，其視情況經羥基或C1-C6烷氧基取代；C3-C6環烷基；三氟甲基；直鏈或分支鏈C1-C6伸烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基視情況經直鏈或分支鏈C1-C6烷基取代；R2表示氫或甲基；R3表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1-C4烷基；-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc；-X1-O-Rc；-X1-COORc；-X1-PO(OH)2；-X1-SO2(OH)；-X1-N3及：
    Figure 109125467-A0305-02-0444-121
     Ra及Rb彼此獨立地表示選自以下之基團：氫；雜環烷基；-SO2-苯基，其中該苯基可經直鏈或分支鏈C1-C6烷基取代；直鏈或分支鏈C1-C6烷基，其視情況經一或兩個羥基取代；C1-C6伸烷基-SO2OH；C1-C6伸烷基-SO2O-；C1-C6伸烷基-COOH；C1-C6伸烷基-PO(OH)2；C1-C6伸烷基-NRdRe；C1-C6伸烷基-N+RdReRf；C1-C6伸烷基-苯基，其中該苯基可經C1-C6烷氧基取代；基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0445-2
     或Ra及Rb與攜帶其等之氮原子一起形成環B1；或Ra、Rb及Rc與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3-C8雜環烷基，Rc、Rd、Re、Rf彼此獨立地表示氫或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，或Rd及Re與攜帶其等之氮原子一起形成環B2，或Rd、Re及Rf與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3-C8雜環烷基，Het1表示選自以下之基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0446-3
     Het2表示選自以下之基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0446-4
     A1為-NH-、-N(C1-C3烷基)、O、S或Se，A2為N、CH或C(R5)，G係選自由以下組成之群：-C(O)ORG3、-C(O)NRG1RG2、-C(O)RG2、-NRG1C(O)RG2、-NRG1C(O)NRG1RG2、-OC(O)NRG1RG2、-NRG1C(O)ORG3、-C(=NORG1)NRG1RG2、-NRG1C(=NCN)NRG1RG2、-NRG1S(O)2NRG1RG2、-S(O)2RG3、-S(O)2NRG1RG2、- NRG1S(O)2RG2、-NRG1C(=NRG2)NRG1RG2、-C(=S)NRG1RG2、-C(=NRG1)NRG1RG2、鹵素、-NO2及-CN，其中：RG1及RG2在每次出現時各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經1至3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基及-(CH2)1-4-苯基；RG3係選自由以下組成之群：視情況經1至3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、苯基及-(CH2)1-4-苯基；或RG1及RG2與各自所連接之原子一起組合以形成C3-C8雜環烷基；或在替代例中，G係選自由以下組成之群：
    Figure 109125467-A0305-02-0447-5
     其中RG4係選自視情況經1至3個鹵素原子取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C6環烷基，R4表示氫、氟、氯或溴原子、甲基、羥基或甲氧基，R5表示選自以下之基團：視情況經1至3個鹵素原子取代之C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；鹵素或-CN， R6表示選自以下之基團：氫；-C2-C6烯基；-X2-O-R7；
    Figure 109125467-A0305-02-0448-6
     -X2-NSO2-R7；-C=C(R9)-Y1-O-R7；C3-C6環烷基；視情況經羥基取代之C3-C6雜環烷基；C3-C6伸環烷基-Y2-R7；C3-C6伸雜環烷基-Y2-R7基團，視情況經直鏈或分支鏈C1-C6烷基取代之伸雜芳基-R7基團，R7表示選自以下之基團：直鏈或分支鏈C1-C6烷基；(C3-C6)伸環烷基-R8；或：
    Figure 109125467-A0305-02-0449-7
     其中Cy表示C3-C8環烷基，R8表示選自以下之基團：氫；直鏈或分支鏈C1-C6烷基、-NR'aR'b；-NR'a-CO-OR'c；-NR'a-CO-R'c；-N+R'aR'bR'c；-O-R'c；-NH-X'2-N+R'aR'bR'c；-O-X'2-NR'aR'b,-X'2-NR'aR'b、-NR'c-X'2-N3及：
    Figure 109125467-A0305-02-0449-122
     R9表示選自以下之基團：直鏈或分支鏈C1-C6烷基、三氟甲基、羥基、鹵素、C1-C6烷氧基，R10表示選自以下之基團：氫、氟、氯、溴、-CF3及甲基，R11表示選自以下之基團：氫、鹵素、C1-C3伸烷基-R8、-O-C1-C3伸烷基-R8、-CO-NRhRi及-CH=CH-C1-C4伸烷基-NRhRi、-CH=CH-CHO、C3-C8伸環烷基-CH2-R8、C3-C8伸雜環烷基-CH2-R8， R12及R13彼此獨立地表示氫原子或甲基，R14及R15彼此獨立地表示氫或甲基，或R14及R15與攜帶其等之碳原子一起形成環己基，Rh及Ri彼此獨立地表示氫或直鏈或分支鏈C1-C6烷基，X1表示視情況經選自以下之一或兩個基團取代之直鏈或分支鏈C1-C4伸烷基：三氟甲基、羥基、鹵素、C1-C6烷氧基，X2表示視情況經選自以下之一或兩個基團取代之直鏈或分支鏈C1-C6伸烷基：三氟甲基、羥基、鹵素、C1-C6烷氧基，X'2表示直鏈或分支鏈C1-C6伸烷基，R'a及R'b彼此獨立地表示選自以下之基團：氫；雜環烷基；-SO2-苯基，其中該苯基可經直鏈或分支鏈C1-C6烷基取代；直鏈或分支鏈C1-C6烷基，其視情況經一或兩個羥基或C1-C6烷氧基取代；C1-C6伸烷基-SO2OH；C1-C6伸烷基-SO2O-；C1-C6伸烷基-COOH；C1-C6伸烷基-PO(OH)2；C1-C6伸烷基-NR'dR'e；C1-C6伸烷基-N+R'dR'eR'f；C1-C6伸烷基-O-C1-C6伸烷基-OH；C1-C6伸烷基-苯基，其中該苯基可經羥基或C1-C6烷氧基取代；基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0450-8
     或R'a及R'b與攜帶其等之氮原子一起形成環B3；或R'a、R'b及R'c與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3-C8雜環烷基，R'c、R'd、R'e、R'f彼此獨立地表示氫或直鏈或分支鏈C1-C6烷基， 或R'd及R'e與攜帶其等之氮原子一起形成環B4；或R'd、R'e及R'f與攜帶其等之氮原子一起形成橋連C3-C8雜環烷基，Y1表示直鏈或分支鏈C1-C4伸烷基，Y2表示鍵、-O-、-O-CH2-、-O-CO-、-O-SO2-、-CH2-、-CH2-O、-CH2-CO-、-CH2-SO2-,-C2H5-、-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-、-SO2-、-SO2-CH2-、-NH-CO-、-NH-SO2-，m=0、1或2，p=1、2、3或4，B1、B2、B3及B4彼此獨立地表示C3-C8雜環烷基，該雜環烷基可：(i)為單環或雙環基團，其中雙環基團包括稠環、橋環或螺環系統；(ii)除氮原子之外，可含有獨立地選自氧、硫及氮之一或兩個雜原子；(iii)經選自以下之一或兩個基團取代：氟、溴、氯、直鏈或分支鏈C1-C6烷基、羥基、-NH2、側氧基或哌啶基。
  2. 如請求項1之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中A4及A5各自表示氮原子。
  3. 如請求項1或2之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中Z1表示-NH-或-O-。
  4. 如請求項1或2之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R3表示-X1-NRaRb。
  5. 如請求項4之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R3表示基團-C2H5-NH-CH3。
  6. 如請求項1之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其係選自：
    Figure 109125467-A0305-02-0452-9
  7. 如請求項6之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其為式(IB)化合物：
    Figure 109125467-A0305-02-0452-10
  8. 如請求項1或6之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R1表示氫原子、甲基或環丙基。
  9. 如請求項8之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R1表示甲基。
  10. 如請求項1或6之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中Het1表示：
    Figure 109125467-A0305-02-0453-11
  11. 如請求項1或6之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中Het2表示：
    Figure 109125467-A0305-02-0453-12
  12. 如請求項1或6之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中Het2表示：
    Figure 109125467-A0305-02-0453-13
  13. 如請求項11之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R6表示-X2-O-R7基團，其中X2為伸丙基。
  14. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示以下基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0454-14
  15. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示以下基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0454-15
  16. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示以下基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0454-16
     及R8表示選自以下之基團：二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基、二異丁胺基、甲胺基、乙胺基、乙基(甲基)胺基、4-甲基-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0454-35
    -1-基、哌
    Figure 109125467-A0305-02-0454-36
    -1-基、吡咯啶-1-基、吖呾-1-基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4,4-二氟哌啶-1-基、 3,3-二氟哌啶-1-基、3-羥基-1-哌啶基、(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基、(1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、2-(二甲胺基)乙胺基、3-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0455-37
    -1-基、(3R,5S)-3,5-二甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0455-38
    -1-基、(丁-3-炔-1-基)胺基、(丁-3-炔-1-基)(甲基)胺基、(3-疊氮基丙基)胺基、(3-疊氮基丙基)(甲基)胺基(3-胺基丙基)胺基、(戊-4-炔-1-基)胺基、甲基(戊-4-炔-1-基)胺基、(丙-2-炔-1-基)胺基、(己-5-炔-1-基)胺基、3-[(己-5-炔-1-基)(甲基)胺基、(4-疊氮基丁基)胺基、(4-疊氮基丁基)(甲基)胺基、[2-(2-羥基乙氧基)乙基](甲基)胺基，及：
    Figure 109125467-A0305-02-0455-17
  17. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示以下基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0455-18
     及R8表示選自以下之基團：二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基、二異丁胺基、甲胺基、乙胺基、乙基(甲基)胺基、4-甲基-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0455-39
    -1-基、哌
    Figure 109125467-A0305-02-0455-40
    -1-基、吡咯啶-1-基、吖呾-1-基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4,4-二氟哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3-羥基-1-哌啶基、(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基、(1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、2-(二甲胺基)乙胺基、3-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0455-41
    -1-基、(3R,5S)-3,5-二甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0455-42
    -1-基、(丁-3-炔-1-基)胺基、(丁-3-炔-1-基)(甲基) 胺基、(3-疊氮基丙基)胺基、(3-疊氮基丙基)(甲基)胺基(3-胺基丙基)胺基、(戊-4-炔-1-基)胺基、甲基(戊-4-炔-1-基)胺基、(丙-2-炔-1-基)胺基、(己-5-炔-1-基)胺基、3-[(己-5-炔-1-基)(甲基)胺基、(4-疊氮基丁基)胺基、(4-疊氮基丁基)(甲基)胺基、[2-(2-羥基乙氧基)乙基](甲基)胺基，及：
    Figure 109125467-A0305-02-0456-19
  18. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示以下基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0456-20
     及R8表示選自以下之基團：雙[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基、胺基、[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基、[(3R)-3,4-二羥丁基]胺基、乙醯基(甲基)胺基、3-羥丙基胺基。
  19. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示以下基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0456-21
     及R8表示選自以下之基團：雙[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基、胺基、[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基、[(3R)-3,4-二羥丁基]胺基、乙醯基(甲基)胺基、3-羥丙基胺基。
  20. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示：
    Figure 109125467-A0305-02-0457-22
     其中R11係選自3-(二甲胺基)丙基、3-(甲胺基)丙基、胺甲基、2-(二甲胺基)乙基、4-(二甲胺基)丁基、2-(甲胺基)乙基、4-(甲胺基)丁基、3-(吖呾-1-基)丙基、3-(4-甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0457-43
    -1-基)丙基、3-吡咯啶-1-基丙基、3-(N-
    Figure 109125467-A0305-02-0457-45
    啉基)丙基、3-(1-哌啶基)丙基、3-[(1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基及3-(3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)丙基。
  21. 如請求項13之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽；其中R7表示選自以下之基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0457-23
  22. 如請求項12之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R6表示：
    Figure 109125467-A0305-02-0457-24
  23. 如請求項22之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示選自以下之基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0458-25
     其中R8表示選自以下之基團：氫、2-(甲胺基)乙氧基、2-(二甲胺基)乙氧基、2-[(2-磺乙基)胺基]乙氧基、2-[甲基(2-磺乙基)胺基]乙氧基、4-甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0458-46
    -1-基及：
    Figure 109125467-A0305-02-0458-26
  24. 如請求項22之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R7表示選自以下之基團：
    Figure 109125467-A0305-02-0458-123
     其中R8表示選自以下之基團：2-吡咯啶-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0458-47
    -1-基)乙氧基、2-[[(3R)-3,4-二羥丁基]-甲基-胺基]乙氧基、2-(4-羥丁基胺基)乙氧基、2-[[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]胺基]乙氧基、2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙 氧基、2-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]胺基]乙氧基、2-[2-(2-羥基乙氧基)乙胺基]乙氧基、2-[雙(3-羥丙基)胺基]乙氧基、2-(3-羥丙基胺基)乙氧基、2-[雙(4-羥丁基)胺基]乙氧基、2-(N-
    Figure 109125467-A0305-02-0459-48
    啉基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0459-49
    -1-基乙氧基、2-(氮雜環庚烷-1-基)乙氧基、2-(4-異丙基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0459-50
    -1-基)乙氧基、2-[(4-羥苯基)甲胺基]乙氧基、2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙氧基、2-[3-甲氧基丙基(甲基)胺基]乙氧基、2-[4-羥丁基(甲基)胺基]乙氧基、3-吡咯啶-1-基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(4-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0459-51
    -1-基)丙基、3-(N-
    Figure 109125467-A0305-02-0459-52
    啉基)丙基、3-(3-羥丙基胺基)丙基、3-(4-羥丁基胺基)丙基、3-[[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基]丙基、3-羥基-2-(羥甲基)丙基]胺基]丙基、3-[4-羥丁基(甲基)胺基]丙基、3-[3-羥丙基(甲基)胺基]丙基、3-[3-[雙(3-羥丙基)胺基]丙基、3-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0459-53
    -1-基丙基。
  25. 如請求項1、2及7中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R3表示-X1-PO(OH)2、-X1-SO2(OH)、-X1-NRaRb；-X1-N+RaRbRc，其中Ra或Rb或其等兩者表示選自C1-C6伸烷基-SO2OH、C1-C6伸烷基-SO2O-及C1-C6伸烷基-PO(OH)2之基團。
  26. 如請求項1、2及7中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其中R8表示-NR'aR'b；-N+R'aR'bR'c；-NH-X'2-N+R'aR'bR'c，其中R'a及R'b或其等兩者表示選自C1-C6伸烷基-SO2OH及C1-C6伸烷基-PO(OH)2之基團。
  27. 如請求項1之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其選自以下群組：2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-54
    -8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-55
    -8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲胺基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-56
    -8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲胺基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-57
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0460-58
    -1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-59
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯啶-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，5-(3-{4-[3-(吖呾-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-60
    -8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0460-61
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0460-62
    -1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， 2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-63
    -8-基}-5-(3-{4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-64
    -8-基}-5-(3-{4-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-65
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-側氧基-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-66
    -8-基]-5-[3-[4-[3-[(1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-67
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0461-68
    -1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-70
    -8-基]-5-[3-[4-[3-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0461-71
    -1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-72
    -8-基]-5-[3-[4-[3-(二乙胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0461-73
    -8-基]-5-[3-[4-[3-(二異丙基胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸， 2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-74
    -8-基]-5-[3-[4-[3-[2-(二甲胺基)乙胺基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6-[2-(甲胺基)乙氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-75
    -8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-76
    -8-基]-5-[3-[4-[1-[(二甲胺基)甲基]-3-雙環[1.1.1]戊基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-77
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲胺基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-78
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(丙-2-炔基胺基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-79
    -8(5H)-基}-3-[1-({3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5,7-二甲基金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-80
    -8(5H)-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲胺基)乙氧基]金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0462-81
    -8(5H)-基}-5-(3-{4-[3-(乙胺基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻 唑-4-甲酸，及3-{1-[(金剛烷-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-82
    -8-基}吡啶-2-甲酸。
  28. 如請求項1之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其選自以下群組：6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-83
    -8(5H)-基}-3-[1-({3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5,7-二甲基金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-84
    -8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-85
    -8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0463-86
    -1-基)乙氧基]-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-87
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-(3-羥丙基胺基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-88
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-羥基丁胺基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0463-89
    - 8(5H)-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基}乙氧基)-5,7-二甲基金剛烷-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸，6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-90
    -8(5H)-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3R)-3,4-二羥丁基]胺基}乙氧基)-5,7-二甲基金剛烷-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-91
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-92
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-羥丁基(甲基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-94
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[[(3R)-3,4-二羥丁基]-甲基-胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-95
    -8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌
    Figure 109125467-A0305-02-0464-96
    -1-基乙氧基)-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-97
    -8(5H)-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲胺基)乙氧基]金剛烷-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0464-98
    -8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸， 3-[1-[[3-[2-(氮
    Figure 109125467-A0305-02-0465-99
    -1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-101
    -8-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-102
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-異丙基哌
    Figure 109125467-A0305-02-0465-104
    -1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-105
    -8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-(N-
    Figure 109125467-A0305-02-0465-106
    啉基)乙氧基)-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-108
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[3-甲氧基丙基(甲基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-109
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-110
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-111
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0465-112
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[雙(2-羥乙基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基] 甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-113
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[雙(3-羥丙基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-114
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[雙(4-羥丁基)胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-4-甲基-6,7-二氫吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-115
    -8(5H)-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)胺基]乙氧基}金剛烷-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸，6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-116
    -8-基]-3-[1-[[3-[2-[(4-羥基苯基)甲胺基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金剛烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-118
    -8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲胺基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-119
    -8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3S)-3,4-二羥丁基]胺基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，及2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-4-甲基-6,7-二氫-5H-吡啶并[2,3-c]嗒
    Figure 109125467-A0305-02-0466-120
    -8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羥丙基胺基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽及併組一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  30. 一種如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽之用途，其用於製備意欲用於用作促細胞凋亡劑的藥劑。
  31. 一種如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽之用途，其用於製備意欲用於治療癌症、自體免疫疾病或免疫系統疾病的藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該癌症為血液惡性腫瘤或實體腫瘤。
  33. 如請求項32之用途，其中該血液惡性腫瘤為：骨髓瘤；淋巴瘤；或白血病。
  34. 如請求項32之用途，其中該實體腫瘤係選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、大腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、***癌、胰臟癌及肺癌。
  35. 如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽，其用於治療選自以下之癌症： 骨髓瘤；淋巴瘤；白血病；膀胱癌；腦癌；乳癌；子宮癌；食道癌及肝癌；大腸直腸癌；腎癌；黑色素瘤；卵巢癌；***癌；胰臟癌及肺癌。
  36. 一種如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽與抗癌劑之組合，該抗癌劑係選自基因毒性物質、有絲***毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如請求項36之組合及併組一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  38. 一種如請求項之36之組合之用途，其用於製備意欲用於治療癌症之藥劑。
  39. 一種如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製備意欲用於治療需要放射治療之癌症的藥劑。
  40. 一種如請求項1至28中任一項之化合物，其對映異構體及非對映異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽之用途，其用於製備意欲用於治療特徵在於血小板過量或活性失調之疾病或病狀，尤其血栓前病狀的藥劑。
  41. 一種合成中間物，其選自以下群組：
    Figure 109125467-A0305-02-0469-28
    Figure 109125467-A0305-02-0469-29
    Figure 109125467-A0305-02-0469-30
     其中R7如請求項1中所定義，及G1表示C1-C6烷基或(4-甲氧基苯基)甲基。
  42. 如請求項41之合成中間物，其中G1表示甲基。
  43. 一種合成中間物，其選自以下群組：
    Figure 109125467-A0305-02-0470-31
     其中R6如請求項1中所定義，及G1表示C1-C6烷基或(4-甲氧基苯基)甲基。
  44. 如請求項43之合成中間物，其中G1表示甲基。
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