TWI740600B - 用以評估動脈阻塞程度的方法 - Google Patents

Abstract

本揭示內容關於一種用以評估一個體之動脈阻塞程度的方法。該方法包含(a)連續拍攝該動脈，以得到該動脈的複數個影像幀；(b)基於步驟(a)得到的該複數個影像幀，選定該動脈的複數個截面，並決定該動脈於該複數個影像幀當中，各該複數個截面的一最大直徑及一最小直徑；(c)根據步驟(b)之各該複數個截面的該最大直徑及該最小直徑，計算該動脈的一平均血管舒張比；以及(d)根據步驟(c)之該平均血管舒張比，判斷該動脈的阻塞程度。

Description

用以評估動脈阻塞程度的方法

本揭示內容是關於用以評估動脈阻塞程度的方法。特別是有關於一種可藉由一動脈的直徑差異來決定平均血管舒張比，藉以評估血管阻塞程度的方法。

動脈狹窄是位於心臟左心室出口(主動脈開始)處的狹窄，且已經是全球性心臟衰竭的主要原因。用以評估心臟狹窄的常規方法涉及透過視覺或是藉由定量冠狀動脈血管造影(Quantitative Coronary Angiography, QCA)來評估目標血管，然而，兩種方法均無法用來評估病灶對於血流在血管中流動所造成影響的動脈功能。另一方面，一般已經公認血流儲備分數(fractional flow reserve, 以下將以FFR代稱之)是用於決定動脈(例如：冠狀動脈)閉塞/阻塞程度的可靠指標，這是因為相較於侵入性常規血管造影，FFR可更有效地識別局部缺血所造成的病灶。實務上，已證明藉由將壓力線(pressure wire)***狹窄的血管來測量FFR，是給予醫療從業人員在規劃血管重建(revascularization)相關決策之指引的較好選擇。

然而，基於壓力線的FFR測量涉及將壓力線***血管所需之干預的相關風險，而且，對於非常窄小的血管狹窄，壓力線可能會引起額外的壓降(pressure drop)。因此，已有一些機械模型被提出來降低侵入性過程導致的風險，該些機械模型是使用數學方程式來模擬從醫學影像擷取的病患冠狀血管的三維解剖模型中的血流物理學。這樣的方法則依賴物理基礎的數學方程式來模擬靜止與充血時的生理狀態，藉以允許相關人士可在電腦上求解方程式並數字化地決定個體病患的血流量與壓降。

然而，這類機械模型基於物理方程式之模型前置作業與數值解，連帶具有高運算成本與高運算複雜性等缺點。此外，這樣的機械模型通常僅包含解剖以及部分生理測量卻忽略其他有意義的數值。即便機器學習可以應用在一或多種血流動力學指數的計算上，仍存在有大量的運算成本，因此不適於分秒必爭的臨床診斷。

有鑑於此，相關領域亟需一種用以對一個體評估動脈阻塞程度的改良方法。

為了給讀者提供基本的理解，以下提供本揭示內容的簡要發明內容。此發明內容不是本揭示內容的廣泛概述，同時非用來識別本發明的關鍵/必需元件或勾勒本發明的範圍。其唯一目的是以簡化的概念形式呈現本揭示內容的一些概念，以作為呈現於後文中更詳細描述的序言。

如本文實施及廣泛描述的，本揭示內容旨在提供一種主要藉由非侵入操作並基於血管的直徑差異，得以評估一個體動脈之阻塞程度的方法，特別是具體提供特徵在於不包含直接測量血管內血流之步驟的評估方法。

在本揭示內容一態樣中，是關於一種用以評估一個體之一動脈阻塞程度的方法。該方法包含：一種用以評估一個體之一動脈阻塞程度的方法，包含：(a)連續拍攝該動脈，以得到該動脈的複數個影像幀；(b)基於步驟(a)得到的該複數個影像幀，選定該動脈的複數個截面，並決定該動脈於該複數個影像幀當中，各該複數個截面的一最大直徑及一最小直徑；(c)根據步驟(b)之各該複數個截面的該最大直徑及該最小直徑，計算該動脈的一平均血管舒張比；以及(d)根據步驟(c)之該平均血管舒張比，判斷該動脈的阻塞程度。

根據本揭示內容之實施方式，前述方法的特徵在於不包含量測該個體之動脈血流的步驟；前述方法又另一特徵在於非侵入性地操作，且不使用導管、護套、導引線或其組合的任一種。

根據本揭示內容之某些實施方式，步驟(b)是以下列步驟決定該最大直徑及該最小直徑：(i)將各該複數個影像幀彼此對齊，以決定該動脈的一邊界以及一中心軸線；(ii)根據步驟(i)之該中心軸線的法向量，選定該動脈的該複數個截面；以及(iii)基於步驟(i)的該邊界，在該複數個影像幀當中，決定步驟(ii)選定之各該複數個截面的該最大直徑及該最小直徑。

較佳地，在步驟(i)中，是藉由在對齊的該複數個影像幀上執行多項式回歸，以決定該動脈的該中心軸線。

根據本揭示內容的實施方式，在步驟(c)中，是藉由以下方程式(1)及(2)，以計算該平均血管舒張比：

(1)，

(2)， 其中， i是該動脈之該複數個截面的任一截面； n是該複數個截面的總數； D _max,i 是在該截面 i上，該動脈的該最大直徑； D _min,i 是在該截面 i上，該動脈的該最小直徑； V _i 是對應該截面 i的一血管舒張比；且 V _avg 表示該動脈的該平均血管舒張比。

在某些實施方式中，在步驟(a)中，該複數個影像幀是以約每秒30幀至60幀的一幀頻(frame rate)所攝得。

在某些實施方式中，在步驟(a)中，該複數個影像幀是在約5秒至8秒的一期間所攝得。

透過前述步驟，本揭示內容的方法可準確快速地評估個體動脈的阻塞程度。

在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

I.  定義

為了便於說明，此處統整性地說明本說明書、實施例以及後附的申請專利範圍中所記載的特定術語。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。具體而言，除非上下文另有明確說明，本文和後附的申請專利範圍所使用的單數形式「一」(a及an)包含複數形式。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」(at least one)與「一或更多」(one or more)等表述方式的意義相同，兩者都代表包含了一、二、三或更多。

雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」(about)通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者）均經過「約」的修飾。因此，除非有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。

「影像幀」(image frame(s)或frame(s))一詞是指藉由照片擷取裝置及/或軟體拍攝的一或多個靜止影像，其可組成一個完整的移動畫面。一般而言，可將多個單一圖像紀錄在攝影膠片條上或作為具有間順序的數位檔案，且這些多個單一圖像可以集合呈現一個連續移動動作。可以任何醫學影像裝置(例如X射線造影、磁振成像、醫學超音波掃描、內視鏡檢、彈性影像(elastography)、觸覺影像、熱成像、正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography, PET)以及單光子發射電腦斷層掃描攝影術(single-photon emission computed tomography)來擷取本揭示內容的影像幀。「連續影像幀」、「依序的影像幀」或「影像幀序列」一詞是在一段給定時間內拍攝的連續圖像，且拍攝每一幀的頻率稱為「幀頻」或是「框率」(frame rate或frame frequency)，通常以赫茲(hertz)表示。

「血管舒張」(vasodilation)一詞是指由血管壁內的平滑肌肉細胞之舒張所造成的血管變寬的現象，所謂的血管壁通常是指動脈的血管，例如主動脈、冠狀動脈以及大動脈。「血管舒張比」(vasodilation ratio)用來表示通常收到血管閉塞或阻塞影響的血管加寬的程度。在本揭示內容中，「血管舒張比」(vasodilation ratio)是透過在一段血管中一給定橫切面或截面的最大直徑與最小直徑之間的差值來決定的，而非透過測量該血管中的血流量來決定。

「影像對位」(image registration) 或「影像對齊」 (image alignment)一詞是指將影像中不同資料組或資訊組(例如：多張照片/影像、視野或時間)轉換至一個共同座標系統的過程。在本揭示內容中，「影像對位」或「影像對齊」是應用在多張醫學影像。具體來說，用來執行「影像對位」或「影像對齊」之演算法的具體概念是分別指定其中一影像為目標影像(target image)，其餘則指定為來源影像(source image)或移動影像(moving image)，且「影像對位」或「影像對齊」涉及空間性地轉形來源影像或移動影像以與目標影像對齊。

在本文中，「個體」(subject)是指能夠施以本揭示內容方法的哺乳類動物(包含人類)。除非另有指明，「個體」一般包含雄性與雌性。

II.  具體實施方式

本揭示內容是關於一種基於計算一給定血管的直徑差異來評估一個體血管阻塞程度的方法。

據此，本揭示內容的態樣是關於用以評估一個體之動脈阻塞程度的方法。請參考第1圖，其繪示本揭示內容方法100步驟的流程圖。本揭示內容方法100至少包含下列步驟，該些步驟在第1圖分別以符號102至108表示： (a) 連續拍攝該動脈，以得到該動脈的複數個影像幀； (b) 基於步驟(a)得到的該複數個影像幀，選定該動脈的複數個截面，並決定該動脈於該複數個影像幀當中，各該複數個截面的一最大直徑及一最小直徑； (c) 根據步驟(b)之各該複數個截面的該最大直徑及該最小直徑，計算該動脈的一平均血管舒張比；以及 (d) 根據步驟(c)之該平均血管舒張比，判斷該動脈的阻塞程度。

在進行本揭示內容的方法100之前，首先先選定一人類動脈的一區段(通常是阻塞較為嚴重的區段)來進行影像拍攝。在某些實施方式中，較佳是選擇冠狀動脈的左前降支(left anterior descending branch)。接著執行X射線造影以擷取所述動脈的選定區段的影像，其中在X射線造影之前已先行對該動脈注入X射線顯影劑。X射線顯影劑種類的選擇及注射劑量可依據各個體所需而變化，只要本領域具有通常知識者能夠判讀所產生的影像即可。

替代性或是非必要性，亦可在拍攝醫學影像之前給予該個體一血管造影劑，藉以暫時性地清除選定血管內的阻塞，並立即性增加該血管內的血流。常用的血管造影劑包含，但不限於：腺苷(adenosine)、二吡待摩(dipyridamole)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)及其組合。

在步驟(a)，在一段時間內對該動脈的一給定區段連續拍攝其醫學影像。在一實施方式中，是在約5至8秒的期間內連續以約每秒30至60幀(例如每秒30、32、35、37、40、42、45、47、50、52、55、56、57、58、59或60幀)的頻率拍攝一特定血管區段的X射線影像。在較佳實施方式中，是在六秒之內以45赫茲(Hz)的幀頻拍攝複數個影像幀。

接著，在步驟(b)，在步驟(a)得到的該複數個影像幀當中，決定該動脈於一特定截面的一最大直徑及一最小直徑。較佳地，可在步驟(a)得到的該複數個影像幀當中選定該動脈的複數個截面，接著可決定該動脈在各截面的最大直徑及最小直徑。具體來說，在步驟(b)是對步驟(a)取得的複數個影像幀執行影像對位，亦即，將各該複數個影像幀彼此對齊，並接受幀分析來決定各影像幀中動脈的邊界及其中心軸線。具體而言，可透過執行常規的演算法來進行幀排列校準，例如透過特徵值演算法來決定要被判讀的動脈區段的區域與範圍。在以實施例中，是執行盧卡斯-卡納德(Kanade-Lucas-Tomasi，以下簡稱KLT)演算法，透過該演算法來固定經對齊校準的影像，接著執行追蹤演算法(Tracking algorithm)以追蹤各幀圖像上的多個特徵點並縮放及/或旋轉該幀圖像，藉此複數個影像幀的每一幀都可根據共同的特徵點彼此疊合。在某些情況下，影像幀序列的最後一幅影像幀可作為具有固定相對位置的目標影像，藉此可加速其餘影像幀的對位及校準。在對位及疊合所有影像幀之後，接著對複數個影像幀執行二值化(binarization)處理，以簡化目標物體及最小化背景資訊，藉以決定動脈血管的邊界。接著執行多項式回歸分析，以基於定出的邊界來決定中心軸線。

同樣為步驟(b)，一旦確定圖片中選定動脈的邊界及中心軸線，即可據以確定動脈的直徑。具體的作法是先在中心軸線上指定至少一取樣點。據此，在圖像中，透過該中心軸線的各取樣點的法向量，可取得選定動脈區段內的至少一截面。換句話說，藉由任一取樣點的法向量，可得到穿過該取樣點並與動脈垂直的截面。具體而言，中心軸線上的每一個取樣點均可對應形成動脈的一截面。取得截面之後，便可根據動脈兩邊界相應地求得每一影像幀的相同截面上的動脈直徑。應當理解的是取樣點或是截面的數目可根據實際需求加以變化。在本發明具體實施例中，在對位對齊影像幀中挑選複數個取樣點，例如，取樣點的數目較佳為20至500個，例如為20、30、40、50、100、200、300、400或500個。在部分實施例中，取樣點更佳為200個。由於脈搏與血流，動脈的任意選定截面的直徑會隨著時間變化，且該時間期間內連續拍攝的複數個影像幀會反映出這樣的變化。因此，對每一個取樣點來說，可經由將所收集的複數個影像幀進行排序，來決定一取樣點的最大直徑與最小直徑。

接著在步驟(c)，基於步驟(b)所決定的最大直徑與最小直徑，可計算出該動脈的平均血管舒張比。較佳是藉由以下方程式(1)及(2)來計算平均血管舒張比：

(1)，

(2)。

在方程式(1)及(2)， i表示該動脈之該複數個截面的任一截面， n則表示該複數個截面的總數(也就是對應的取樣點的總數)， D _max,i 是在該截面i上，該動脈的該最大直徑， D _min,i 是在該截面i上，該動脈的該最小直徑， V _i 是對應該截面i的一血管舒張比，而 V _avg 表示該動脈的該平均血管舒張比。

在某些實施方式中， V _avg 與一血流動力參數呈現負相關。血流動力參數可做為血流量的指標，例如冠狀血管血流儲備分數(coronary flow reserve, CFR)以及血流儲備分數(以下以FFR代稱)。在某些實施方式中，血流動力參數是FFR，其定義為狹窄血管中最大血流量與正常血管中最大血流量的比例，並可作為狹窄嚴重程度的指標。在較佳實施例中，本揭示內容的平均血管舒張比與FFR之間具有負相關，較佳地，本揭示內容的平均血管舒張比與FFR之間的相關係數為約-0.9至-0.95。在較佳實施例中，平均血管舒張比與FFR滿足以下方程式(3)：

(3)。

根據本揭示內容，由於FFR是熟知的血管阻塞的指標，與FFR具有相關性的平均血管舒張比自然也可做為血管阻塞的指標。因此，在具體實施例中，根據所述方程式(3)，可藉由計算反映血管阻塞程度的平均血管舒張比來獲得血管阻塞程度。

應當被理解的是，在本揭示內容方法100中，估算血管阻塞程度的步驟不涉及直接測量動脈內血流流量的步驟。更具體來說，本揭示內容僅利用血管直徑的差異作為決定動脈阻塞程度的指標。透過在一有限的時間期間內決定血管直徑的變化，接著可對該個體或病患給出合適的後續處理。

此外，在本揭示內容用來估計血管阻塞程度的步驟(a)–(c)中，是以非侵入性的方式來操作的，具體來說是不使用常規上利於偵測的導管、護套、導引線或其組合的任一種。

接著在步驟(d)，可根據步驟(a)–(c)求得的平均血管舒張比，來判斷該目標動脈的阻塞程度。根據本揭示內容一實施方式，當平均血管舒張比的數值越大，血管阻塞程度越大；相反地，當平均血管舒張比的數值越小，則血管阻塞程度越小。在較佳實施方式中，本揭示內容以平均血管舒張比為0.2當作一個參考閾值，平均血管舒張比大於0.2，則具有較嚴重的動脈阻塞程度。

在非必要實施方式中，也可根據參考閾值對該個體進行後續處理。前述的後續處理可包含各種臨床上或醫學上為相關領域的技術人員所熟知的處理，也可包含個體對自身生理需求而採用的行為與處置。具體來說，可經綜合判斷個體的其餘生理狀況後，對該個體投予可改善動脈阻塞的藥物或是醫學輔助材料。舉例來說，藥物可包含血管舒張藥劑(vasodilator)，像是***(nitroglycerin)、前列地爾 (alprostadil)、利奧西哌(riociguat)、聯胺肼(hydralazine), 米諾地爾(minoxidil)、奈西立肽(nesiritide)及硝普鹽(nitroprusside)等。醫學輔助材料則包含可增加動脈血流的血管支架(stent)，甚或是針對動脈阻塞更為嚴重的情況來進行的冠狀動脈繞道手術等。

下文提出多個實施例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明。不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據本文的描述，最大限度地利用本發明。本文引用的所有公開文獻均透過引用其整體併入本文。

實施例

1. 建立平均血管舒張比模型

從馬偕紀念醫院(臺灣)的醫療資料庫中隨機挑選經確診具有動脈狹窄的25位個體，且該資料庫中存有該些個體的臨床測量FFR值。

選定每一個體的左前降支動脈的一區段，並於該血管中注射1 mg 毫克的硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)，隨後立即在8秒的期間內拍攝連續的X射線醫學影像。幀頻為45赫茲(也就是每秒有45個影像幀)，且最後一個影像幀被指定為標準模板幀。選定圖像上感興趣區域後(region of interest，ROI)，以盧卡斯-卡納德方法(Kanade-Lucas-Tomasi，KLT)處理、追蹤演算法以及影像處理程序(例如縮放及選轉影像幀)來處理每一個影像幀，以使所有影像幀的共同特徵點固定於定點，且所有影像幀均透過該固定的特徵點彼此對位。接著對對位後的影像幀進行二值化處理以及多項式回歸分析，透過前述分析以確定該動脈的邊界及其中心軸線。

沿著動脈血管的中心軸線，取其上200個取樣點，並根據每一個取樣點的法向量可計算出對應該取樣點的直徑。

透過以下方程式求得每一個體的平均血管舒張比：

(1)，

(2)， 其中 i是表示動脈200個截面的任一截面； n表示複數個截面的總數(也就是對應的取樣點的總數200)； D _max,i 是在該截面 i上，該動脈的該最大直徑； D _min,i 是在該截面 i上，該動脈的該最小直徑； V _i 是對應該截面i的一血管舒張比；且 V _avg 表示該動脈的該平均血管舒張比。

2. 平均血管舒張比模型與FFR的相關性

25位病患平均血管舒張比的的平均統計結果呈現於第2圖，其中，對每個病患而言，平均血管舒張比與FFR值滿足以下的方程式 V _avg =-1.13 FFR+1.1954，且相關係數為約-0.92。

3. 透過實施例1的平均血管舒張比模型來判斷動脈阻塞程度

臨床上，當受試病患的平均血管舒張比小於0.2時，則表示嚴重與急性的動脈阻塞發生機率較小，如此可採用給予該受試病患的其餘臨床病症之較合適的血管擴張劑藥物。相反地，當受試病患的平均血管舒張筆等於或大於0.2時，則考慮給予該受試病患侵入性心臟支架，予以輔助。

應當理解的是，前述對實施方式的描述僅是以實施例的方式給出，且本領域所屬技術領域中具有通常知識者可進行各種修改。以上說明書、實施例及實驗結果提供本發明之例示性實施方式之結構與用途的完整描述。雖然上文實施方式中揭露了本發明的各種具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

100:方法

102、104、106、108:步驟

為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：

第1圖是根據本揭示內容實施方式之用以評估動脈阻塞程度之方法100繪示的流程圖；以及

第2圖呈現根據本揭示內容實施例繪示之平均血管舒張比對FFR的回歸線。

根據慣常的作業方式，圖中各種元件與特徵並未依比例繪製，其繪製方式是為了以最佳的方式呈現本發明相關的具體特徵與元件。此外，在不同的圖式間，以相同或相似的元件符號來指稱相似的元件/部件。

100:方法

102、104、106、108:步驟

Claims (6)

1. 一種用以評估一個體之一動脈阻塞程度的方法，包含：(a)連續拍攝該動脈，以得到該動脈的複數個影像幀；(b)將步驟(a)得到的各該複數個影像幀彼此對齊，以決定該動脈的一邊界以及一中心軸線，其中，藉由在對齊的該複數個影像幀上執行多項式回歸，以決定該動脈的該中心軸線；(c)根據步驟(b)之該中心軸線的法向量，選定該動脈的複數個截面；(d)基於步驟(b)的該邊界，決定該動脈於該複數個影像幀當中，各該複數個截面的一最大直徑及一最小直徑；(e)根據步驟(d)之各該複數個截面的該最大直徑及該最小直徑，計算該動脈的一平均血管舒張比；以及(f)根據步驟(e)之該平均血管舒張比，判斷該動脈的阻塞程度。
2. 如請求項1所述之方法，其中在步驟(e)中，是藉由以下方程式(1)及(2)，以計算該平均血管舒張比：V _i =(D _max,i -D _min,i )/D _min,i (1)，

   

   其中，i是該動脈之該複數個截面的任一截面；n是該複數個截面的總數；D _max,i 是在該截面i上，該動脈的該最大直徑；D _min,i 是在該截面i上，該動脈的該最小直徑；V _i 是對應該截面i的一血管舒張比；且 V _avg 表示該動脈的該平均血管舒張比。
3. 如請求項1所述之方法，其中在步驟(a)中，該複數個影像幀是以約每秒30幀至60幀的一幀頻(frame rate)所攝得。
4. 如請求項1所述之方法，其中在步驟(a)中，該複數個影像幀是在約5秒至8秒的一期間所攝得。
5. 如請求項1所述之方法，其中該方法的特徵在於不包含量測該個體之動脈血流的步驟。
6. 如請求項1所述之方法，其中該方法的特徵在於非侵入性地操作，且不使用導管、護套、導引線或其組合的任一種。

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