TWI731108B

TWI731108B - 具有止血功能的醫藥組合物

Info

Publication number: TWI731108B
Application number: TW106121082A
Authority: TW
Inventors: 徐家祥
Original assignee: 徐家祥
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-23
Publication date: 2021-06-21
Also published as: TW201800104A

Abstract

本發明公開一種具有止血功能的醫藥組合物，適用於進行靜脈注射，以總重量計，具有止血功能的醫藥組合物包含：(A)雙層蛋白質微球體，其重量百分比介於23wt%到26wt%之間，且雙層蛋白質微球體是由白蛋白以及纖維蛋白原所組成；(B)表面活性劑，其重量百分比介於2.3wt%至2.7wt%之間；(C)交聯劑，其重量百分比介於7wt%至9.5wt%之間；(D)生物相容性物質，其重量百分比介於5wt%至10wt%之間；(E)添加劑，其重量百分比介於1wt%至10wt%之間；以及(F)溶劑，其重量百分比介於41.8wt%至61.7wt%之間。纖維蛋白原是透過共價鍵結合於於白蛋白表面。雙層蛋白質微球體的纖維蛋白原與白蛋白的比例介於1：10至1：18之間，且雙層蛋白質微球體的粒徑介於0.1μm至3μm之間。表面活性劑與交聯劑的比例介於1：3至1：4.2之間。

Description

具有止血功能的醫藥組合物

【相關申請案】

本發明係主張台灣專利申請案第105119927號(申請日：2016年06月24日)之國內優先權，該申請案之完整內容納入為本發明專利說明書的一部分以供參照。

本發明涉及一種手術止血材料，特別是指一種適用於進行靜脈注射的具有止血功能的醫藥組合物。

外科手術過程與內科治療過程均會引起流血過多而失血的現象。特別是對於血小板缺乏的患者而言，失血過多會導致生命危險。目前最快速有效的方式仍是透過外部輸血來進行支持性與代償性之作用，然若，針對內出血的患者，當務之急仍是須先找出出血點加以止血，方得以將失血量降至最低。

現有技術中，發展一種用於止血的協助凝血物質，其除了誘發患者體內的凝血機制，另可協助取代血小板的功能，以在出血位點形成血栓以縮短止血時間。此類凝血物質通常是以注射方式施打於患者，故須滿足以下要求：其一，凝血物質(如微粒)的直徑須小於人體平均微血管的直徑：7μm；其二，此類凝血物質不能在血液中凝聚，卻能在出血處凝聚，且此類凝血物質不能引起血細胞在血液中凝聚，卻可促進血小板等細胞在傷口處凝聚。

目前有K.I.Widder等人在文獻“藥理及化學治療法的發展(V0l.16.213-271)”中的一篇文章《抗癌試劑生物物理示蹤中的磁活性微球體及其他載體》揭露“用蛋白質水溶液和油，並通過加熱或聚合，得到乳化液合成蛋白質微球體”的技術內容；然而，透過乳化液合成的蛋白質微球體，在合成過程中容易變質，故而其半衰期較短。因此在治療過程中，蛋白質微球體在血管中停留一天以上就會容易有變質的現象，不利於後續保存或治療。

另，Oppenhein等人在美國第US4,107,288號專利“注射組合物中有效的極微粒子及其生產方法”中揭露一種方法，主要是通過使用一種相反的增溶劑來調節去溶劑試劑的濃度，使蛋白質溶液達到一個去溶劑極限。然而，此方法於反應初始時條件極不穩定，且反應中間常伴隨著引起球體生成的大量的聚合，而所聚合生成的聚凝球體的直徑通常都會大於7微米(大於人體微血管的直徑)，易造成血管阻塞而引起生命危險。

因此，針對前述需求，勢必得發展出一種具有止血功能的醫藥組合物，既可滿足前述條件，又可得到快速的止血效果。

本發明所要解決的技術問題在於，針對現有技術的不足提供一種具有止血功能的醫藥組合物，其可用於治療血小板缺乏的患者，不僅無毒副作用、止血速度快且效果好。

為了解決上述的技術問題，本發明所採用的其中一技術方案是，提供一種具有止血功能的醫藥組合物，適用於進行靜脈注射，以總重量計，所述具有止血功能的醫藥組合物包含：(A)雙層蛋白質微球體，其重量百分比介於23wt%到26wt%之間，且所述雙層蛋白質微球體是由白蛋白以及纖維蛋白原所組成；(B)表面活性劑，其重量百分比介於2.3wt%至2.7wt%之間；(C)交聯劑，其重量百分比介於7wt%至9.5wt%之間；(D)生物相容性物質，其重量百分比介於5wt%至10wt%之間；(E)添加劑，其重量百分比介於1wt%至10wt%之間；以及(F)溶劑，其重量百分比介於41.8wt%至61.7wt%之間。其中，所述纖維蛋白原是透過共價鍵結合於所述於白蛋白表面。其中，所述雙層蛋白質微球體的所述纖維蛋白原與所述白蛋白的比例介於1：10至1：18之間，且所述雙層蛋白質微球體的粒徑介於0.1μm至3μm之間。其中，所述表面活性劑與所述交聯劑的比例介於1：3至1：4.2之間。

本發明的其中一有益效果在於，本發明所提供的具有止血功能的醫藥組合物，其能通過“雙層蛋白質微球體，其重量百分比介於23wt%到26wt%之間，且所述雙層蛋白質微球體是由白蛋白以及纖維蛋白原所組成”以及“所述纖維蛋白原是透過共價鍵結合於所述於白蛋白表面”技術特徵，在製造過程中不會對初始在溶液內的白蛋白球體的數量造成任何損失。另外，所形成的雙層蛋白質微球體的內部是白蛋白球體，外部被纖維蛋白原包覆，因此白蛋白球體不會再彼此聚合成更大的球體，藉此可將雙層蛋白質微球體的粒徑固定在特定範圍。再者，本發明通過選用特定的交聯劑，所形成的雙層蛋白質微球體的粒徑介於0.1μm至3μm之間，且變異係數很小，如此藉由靜脈注射是不會導致患者血管阻塞。

本發明的另外一有益效果是，本發明的纖維蛋白原可進一步與標記物結合，以作為示蹤分子(tracer)，其用以攜帶白蛋白球體到達傷口部位，並使白蛋白球體會凝聚在一起，以達到止血或減少出血量的效果。

本發明的另外再一有益效果是，本發明醫藥組合物可作為血小板的替代品，其用在外傷、手術或大量出血的病人身上時，不會產生自體免疫反應，不會有血源不足和血型不合的問題，同時又可降低感染風險。

為使能更進一步瞭解本發明的特徵及技術內容，請參閱以下有關本發明的詳細說明與附圖，然而所提供的附圖僅用於提供參考與說明，並非用來對本發明加以限制。

圖1為本發明的具有止血功能的醫藥組合物的製造方法的流程示意圖。

以下是通過特定的具體實施例來說明本發明所公開有關“具有止血功能的醫藥組合物”的實施方式，本領域技術人員可由本說明書所公開的內容瞭解本發明的優點與效果。本發明可通過其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節也可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明的精神下進行各種修飾與變更。另外，本發明的附圖僅為簡單示意說明，並非依實際尺寸的描繪，事先聲明。以下的實施方式將進一步詳細說明本發明的相關技術內容，但所公開的內容並非用以限制本發明的保護範圍。

本發明的目的在於提供一種醫藥組合物以及其製造方法與用途。本發明的醫藥組合物的特徵在於，其具有雙層蛋白質微球體，使得本發明的醫藥組合物經靜脈注射至患者體內之後，在患者體內可誘導自體生成的纖維蛋白到出血點，促進止血功能，且在循環過程中不會在血液裡發生自聚的現象，進而避免血栓形成。

本發明提供的具有止血功能的醫藥組合物，適用於進行靜脈注射給藥。其中，以總重量計，本發明的具有止血功能的醫藥組合物包括：(A)雙層蛋白質微球體，其重量百分比介於23wt%到26wt%之間，且雙層蛋白質微球體是由白蛋白以及纖維蛋白原所組成；(B)表面活性劑，其重量百分比介於2.3wt%至2.7wt%之間；(C)交聯劑，其重量百分比介於7wt%至9.5wt%之間；(D)生物相容性物質，其重量百分比介於5wt%至10wt%之間；(E)添加劑，其重量百分比介於1wt%至10wt%之間；以及(F)溶劑，其重量百分比介於41.8wt%至61.7wt%之間。

以下配合圖式說明本發明的具有止血功能的醫藥組合物的製造流程及其實施例。

請參閱圖1，為本發明具有止血功能的醫藥組合物的製造方法的流程示意圖。製造方法主要包括：

步驟S100：將白蛋白溶於一緩衝液中，得到一白蛋白溶液。

步驟S102：在白蛋白溶液中依序分別加入一表面活性劑、一交聯劑、及一溶劑，以得到一白蛋白球體懸浮液。

步驟S104：加入纖維蛋白原、一生物相容性物質以及一添加劑於白蛋白球體懸浮液中，其中纖維蛋白原以共價鍵結合於白蛋白球體的表面，以形成雙層蛋白質微球體。

步驟S106：對雙層蛋白質球狀顆粒的懸浮液進行後處理。

以下針對各步驟詳細說明。

首先，本發明所使用的白蛋白優選為來自人體的白蛋白(human albumin)；而緩衝液的具體實施例包括以下成分中的一種或多種：Tris、Tris-HCl、醋酸鈉、HEPES、HEPES-Na、ACES、ADA、AMPSO、BES、Bicine、Bis-Tris、Bis-Tris Propane、CABS、CAPS、CAPSO、CHES、檸檬酸、DIPSO、EPPS、甘胺酸、HEPBS、HEPPSO、咪唑、MES、MOBS、MOPS、MOPSO、PIPES、POPSO、二甲胂酸鈉(Cacodylic acid sodium salt trihydrate)、檸檬酸鈉、TABS、TAPS、TAPSO、TEA、及TES。值得注意的是，緩衝液的選擇並不限於特定成分的緩衝液，只要是緩衝液的pH值在5至7.3之間，而其滲透壓範圍在260至320mOsm/Kg之間，可從前述的成分任選一種或多種或其組合以形成緩衝液。

在本實施例中，緩衝液是濃度45%的Tris-HCl溶液。將特定重量的白蛋白粉末加入45%的Tris-HCl溶液中以形成白蛋白溶液，其白蛋白濃度是在5wt%至20wt%之間。

為了使白蛋白先形成聚合球體形狀，以便後續纖維蛋白原的結合，因此，在此步驟，加入表面活性劑使得白蛋白可以均勻地分散在溶液中，並加入交聯劑以誘導白蛋白單體上面的胺基酸的對位基的分子彼此之間形成共價鍵，以聚合在一起以形成微小的白蛋白球體。據此，所形成的白蛋白球體的平均直徑可小於1μm，且白蛋白球體可均勻分散於懸浮液中而不會再發生團聚現象。

接著，在白蛋白溶液中依序加入表面活性劑、交聯劑以及溶劑。表面活性劑可選自由正癸基硫酸鈉、異癸基硫酸鈉、Triton^TMX-151以及吐溫80所組成的群組。交聯劑為包括有戊二醛的共價分子。再者，溶劑可包括以下成分中的一種或多種：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、水或其組合；較佳為乙醇及異丙醇。

本實施例所使用的表面活性劑為Triton^TMX-151，其濃度為0.1至10mg/ml，而交聯劑是戊二醛，其濃度為0.01至3.0mg/ml，溶劑則為濃度75%的乙醇。值得一提的是，為了使白蛋白球體達到最適粒徑又不過度聚合在一起，本發明的表面活性劑與交聯劑的比例是介於1：3至1：4.2之間。

接著，加入纖維蛋白原、一生物相容性物質以及一添加劑於白蛋白球體懸浮液中，其中纖維蛋白原以共價鍵結合於白蛋白球體的表面，以形成雙層蛋白質微球體。

詳細說明之，先將纖維蛋白原以溶液形式備存，待完成步驟S102之後，10分鐘至1小時後加入於白蛋白球體懸浮液中。本實施例使用的纖維蛋白原與白蛋白的重量比例是介於1：10至1：18之間。較佳為1：15。

同時，生物相容性物質亦同時加入白蛋白球體懸浮液中。生物相容性物質是選自由凝血因子II、凝血因子III、凝血因子VII、凝血因子VIII、血漿蛋白原活化因子(plasminogen activator)、細胞生長因子、蛋白水解酶抑制劑以及血色素所組成之群組。添加劑可選自由甘胺酸、脯胺酸、鈣離子、鉀離子、鈉離子、鎂離子以及磷脂質所組成之群組。

本實施例中，選用的生物相容性物質包括凝血因子II、III、VII以及血色素。該些生物相容性物質，特別是血色素，可促進纖維蛋白原與白蛋白球體的交聯作用，使得纖維蛋白原是以共價結合方式與白蛋白的結合位結合，如此以形成外層為纖維蛋白原，內層是白蛋白的雙層蛋白質微球體。本實施例的添加劑是加入鈣離子、鎂離子以及甘胺酸。藉此，透過前述製作過程，幾乎不會對懸浮液中的白蛋白球體的數量造成任何損失，因此雙層蛋白質微球體的產率可超過99%。

接著對雙層蛋白質球狀顆粒的懸浮液進行後處理，例如進行稀釋、過濾、滲析、再過濾、離心分離、電泳分離和色譜柱分離等程序，然後再通過真空冷凍乾燥及冷凍後的粉末重構化，以製成適於進行靜脈注射的凍乾型醫藥組合物(即本發明的具有止血功能的醫藥組合物)。重構化的過程中需加入緩衝液或改變緩衝液及防腐劑等生物相容體，而這類試劑的種類和用量是本領域的技術人員所熟知的，故在此不予贅述。

值得注意的是，通過重構化形成的雙層蛋白質微球體(即表面具有纖維蛋白原包覆的蛋白質顆粒)，其平均直徑可介於0.1至3μm之間，遠遠小於人體微血管的直徑，因此在通過靜脈注射後不會導致血管阻塞，且可以無阻礙的通過人體微小血管進到出血位點，以進行止血作用。

不損害本發明所期望的效果的範圍內，在具體施行步驟S106時，可再加入賦形劑(excipient)。賦形劑的添加不妨礙雙層蛋白質微球體功能性的發揮，且能增加醫藥組成物的均勻性和穩定性，同時減少醫藥組成物的刺激性和不良氣味等，賦形劑的具體例可選自由乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精、環糊精以及膠體所組成之群組。添加的量以及製造方法是本領域所屬技術人員依據通常知識可以理解的，在此不贅述。

透過前述方式得到的具有止血效果的醫藥組合物，其包括(A)23wt%到26wt%的雙層蛋白質球體，(B)2.3wt%至2.7wt%的表面活性劑，(C)7wt%至9.5wt%的交聯劑，(D)5wt%至10wt%的生物相容性物質，(E)1wt%至10wt%的添加劑以及(F)0.4wt%至1.3wt%之間的賦形劑，其餘為溶劑。本實施例的醫藥組合物，以重量百分比計，各組分的優選比例如下：雙層蛋白質微球體24.5wt%；表面活性劑2.65wt%；交聯劑8wt%；生物相容性物質5wt%；添加劑5wt%；賦形劑0.56wt%，其餘為溶劑。其中，雙層蛋白質微球體中，纖維蛋白原與白蛋白兩者的比例為1：15。

再者，本發明的具有止血功能的醫藥組合物可進一步包含標記物，該標記物可與雙層蛋白質微球體結合，以作為示蹤功能。標記物是螢光素-5-異硫氰酸酯(Fluorescein-5-isothiocyanate)、碘-123、碘-125、碘-131、奈米粒子或其組合。標記物可選用碘同位素碘-125先行標記的人體白蛋白以進行後續製備，也可以於完成雙層蛋白質微球體之後加入具有特定波長的奈米粒子，使奈米粒子與雙層蛋白質微球體進行結合，透過特定攝像系統以非侵入的方式在活體患者中顯現肉眼無法辨識的出血點。

[實施例1]

將人體白蛋白粉末放入0.9%的氯化鈉溶液中，並加入濃度在0.05mg/ml-15mg/ml的表面活性劑，如四癸基硫酸鈉、Tween-80或TritonX-151，形成濃度在5-20%重量體積比的蛋白質溶液。然後於含有不同濃度的表面活性劑的含2ml上述蛋白質溶液的系列試管中加入2ml以氯化鈉溶液稀釋過的，其濃度範圍為0.01%-3.0%的戊二醛。10分鐘以後，再加入10ml的乙醇〔用水釋到80%(體積比)〕，這時溶液立刻出現混濁。再過10分鐘，以5倍體積的氯化鈉溶液稀釋來觀察此懸浮液是否澄清，結果為否定的。此後以1000倍的顯微鏡觀察此懸浮液，發現此懸浮液中粒子的直徑小於1微米。

同時也發現，用濃度為1mg/ml-2.5mg/ml的TritonX^TM-151和濃度為100mg/ml-200mg/ml的白蛋白製成的合劑效果最好。另外也發現用濃度為1mg/ml-12mg/ml的四癸基硫酸鈉製成的合劑其微粒直徑的變異係數最小。

[實施例2]

採用與實施例1相同的條件，使用碘-125的標誌的人體白蛋白。通過以離心法沉澱球體，測量沉澱中和液內，所含有的放射性蛋白質微球體數目，發現有95%的白蛋白粒子形成球體。緩衝溶液的pH值若較低，相對需要較多醇，若緩衝液的pH值為較高，所需醇的量較少。總言之，緩衝液的pH值在5-7.3之間可以得到最高的雙層蛋白質微球體的產率(<95%)。

[實施例3]

在最優先的條件下重複實施例2,所不同的是用螢光異硫氰酸酯包覆人體白蛋白，採用實施例1的最佳條件，在出現混濁後不同的時間間隔內將纖維蛋白原加到球懸浮液中，結果發現在球體形成後十五分鐘內加入纖維蛋白原能夠使球體穩定且獲得最好的合劑。另外，必須對球體懸浮液進行進一步處理，其中包括進行稀釋、過濾、滲析、再過濾、離心分離，電泳分離和色譜柱分離，通過真空冷凍乾燥及冷凍粉末的重構化後完成，其中在此過程中需加入或改變緩衝液或防腐劑。

[實施例的有益效果]

為了進一步證明根據本發明的具有止血功能的醫藥組合物的功效，本發明根據McGill等人的在J.Lab.Clin.Med.1987,109：127-133上的“血小板模腔可降低血小板缺乏的兔子的流血時間”一文，使用血小板缺乏的兔子進行藥理試驗，以70mg/kg的Busulfan法處理過的十隻兔子的流血時間為697秒，經過注射1ml/kg的纖維蛋白原包覆的球體(用0.9%的氯化鈉溶液溶解冷凍的粉末)，流血時間降為115秒(標準差為43秒)。將兔子耳朵傷處切片並移至螢光顯微鏡下觀察，發現凝血內有螢光粒子。如果對血小板缺乏的兔子注射不含纖維蛋白原的球體懸浮液(1mg/ml)，發現流血時間並未縮短，在耳朵凝血處也沒有發現螢光粒子，這說明纖維蛋白原是作為引導分子將粒子導至凝血活躍區域，並導致縮短流血時間及減少失血量。

再者，為了進一步證實本發明的醫藥組合物可用於內出血的患者使用，進行以下實驗以佐證本案的功效。

首先，從醫院取得223血小板缺乏的病例，該血小板缺乏包括由股隨增生異常綜合證及特發性血小板減少性紫癲(idiopathic thrombocytopenic purpura)所引起的血小板缺乏。將該些病患分成對照組(N=111例)以及實驗組(N=112例)，分別投以白蛋白安慰劑以及本發明的醫藥組合物(給予劑量為7.0mg/kg)，投藥之後的固定時間，以出血症狀以及出血時間的變化作為功效的主要評估指標。

請參考下表，其為投以藥物治療之後的出血時間比較。

從上表中可看出在給予本發明的醫藥組合物之後，患者的出血時間明顯降低了700秒，相較於僅給予白蛋白安慰劑的對照組，更是大幅降低了出血時間。顯見本發明的具有止血功能的醫藥組合物，特別是透過其以交聯結合的雙層蛋白質微球體，其纖維蛋白原可作為引導整體雙層蛋白質微球體移動至患部，並可對血小板缺乏進行代償補充。順便一提的是，經過實驗的檢驗，本發明的具有止血功能的醫藥組合物對患者完全沒有產生任何不良反應。

同時，進行了臨床上針對血小板缺乏的患者，同時皮下、黏膜以及肝臟有活動性出血的進行功效性試驗。將本發明的具有止血功能的醫藥組合物以7.0mg/kg/次的劑量施予前述病患。結果顯示，在給予醫藥組合物2小時之後，已經有60%以上的患者開始停止出血。顯見本發明的醫藥組合物可以有效地補充取代原本血小板之功能，促進凝血功能。

再次重申，本發明的醫藥組合物，纖維蛋白原是透過共價鍵結合於白蛋白球體表面，因此在製造過程中不會對初始在溶液內的白蛋白球體的數量造成任何損失。另外，所形成的雙層蛋白質微球體的內部是白蛋白球體，外部被纖維蛋白原包覆，因此白蛋白球體不會再彼此聚合成更大的球體。

再者，本發明通過選用特定的交聯劑，所形成的雙層蛋白質微球體的粒徑介於0.1μm至3μm之間，且變異係數很小，如此藉由靜脈注射是不會導致患者血管阻塞。

本發明的纖維蛋白原可進一步與標記物結合，以作為示蹤分子(tracer)，其用以攜帶白蛋白球體到達傷口部位，並使雙層蛋白質微球體凝聚在一起，以達到止血或減少出血量的效果。

總結上述，本發明醫藥組合物可作為血小板的替代品，其用在外傷、手術或大量出血的病人身上時，不會產生自體免疫反應，不會有血源不足和血型不合的問題，同時又可降低感染風險。

以上所公開的內容僅為本發明的優選可行實施例，並非因此侷限本發明的申請專利範圍，所以凡是運用本發明說明書及附圖內容所做的等效技術變化，均包含於本發明的申請專利範圍內。

指定代表圖為流程圖，故無符號簡單說明

Claims

一種具有止血功能的醫藥組合物，適用於進行靜脈注射，以總重量計，所述具有止血功能的醫藥組合物包含：(A)雙層蛋白質微球體，其重量百分比介於23wt%到26wt%之間，且所述雙層蛋白質微球體是由白蛋白以及纖維蛋白原所組成；(B)表面活性劑，其重量百分比介於2.3wt%至2.7wt%之間；(C)交聯劑，其重量百分比介於7wt%至9.5wt%之間；(D)生物相容性物質，其重量百分比介於5wt%至10wt%之間；(E)添加劑，其重量百分比介於1wt%至10wt%之間；(F)溶劑，其重量百分比介於41.8wt%至61.7wt%之間；以及(G)標記物，其為螢光素-5-異硫氰酸酯(Fluorescein-5-isothiocyanate)、碘-123、碘-125、碘-131、奈米粒子或其組合；其中，所述纖維蛋白原是透過共價鍵結合於所述於白蛋白表面；其中，所述雙層蛋白質微球體的所述纖維蛋白原與所述白蛋白的比例介於1：10至1：18之間，且所述雙層蛋白質微球體的粒徑介於0.1μm至3μm之間；其中，所述表面活性劑與所述交聯劑的比例介於1：3至1：4.2之間。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述生物相容性物質係選自由凝血因子II、凝血因子III、凝血因子VII、凝血因子VIII、血漿蛋白原活化因子(plasminogen activator)、細胞生長因子、蛋白水解酶抑制劑以及血色素所組成之群組。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述添加劑係選自由甘胺酸、脯胺酸、鈣離子、鉀離子、鈉離子、鎂離子以及磷脂質所組成之群組。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，進一步包含：賦形劑，其重量百分比介於0.4wt%至1.3wt%之間，且所述賦形劑係選自乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精、環糊精以及膠體所組成之群組。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述表面活性劑為正癸基硫酸鈉、異癸基硫酸鈉、Triton^TMX-151或吐溫80。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述交聯劑為戊二醛。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、水或其組合。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述纖維蛋白原與所述標記物結合作為示蹤分子，用以攜帶所述白蛋白並使所述雙層蛋白質微球體凝聚。
如請求項1所述的具有止血功能的醫藥組合物，其中，所述醫藥組合物作為血小板的替代品。