TWI730019B - 噻二唑衍生物類ｄｐｐ-ｉｖ抑制劑的結晶及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於藥物結晶領域，涉及噻二唑衍生物類DPP-IV抑制劑的結晶，具體涉及如式7所示的化合物的A型和B型結晶。本發明的結晶具有優異的穩定性，例如在高溫、高濕或者光照試驗條件下，式7化合物的結晶的有關物質含量並未發生明顯變化。此外，本發明的結晶還具有很好的粉體流動性，滿足藥物製備、生產的要求。
Description
本申請要求於2015年11月27日向中國國家智慧財產權局提交的第201510845342.8號中國專利申請的優先權和權益，所述申請公開的內容透過引用整體併入本文中。
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及噻二唑衍生物類DPP-IV抑制劑的結晶、結晶組合物、藥物組合物、及其製備方法和用途。
DPP-IV(二肽基肽酶IV)是一種絲氨酸蛋白酶，其在體內多種組織(例如肝、肺、腸、腎等)都有表達，負責體內內源性肽(GLP-1(7-36))的代謝性裂解。然而，GLP-1(7-36)在體內具有多種有利的作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進飽滿感和延緩胃排空等。因此，抑制DPP-IV可用於預防和/或治療糖尿病，尤其是II型糖尿病。目前已有多種DPP-IV抑制劑上市，例如阿格列汀、西他列汀、沙格列汀、維格列汀、利拉列汀等。
中國專利申請CN102807568公開了如通式I或通式II所示的噻二唑衍生物類DPP-IV抑制劑，所述通式化合物(尤其是化合物7)具有非常好的DPP-IV抑制活性。此外，化合物7還具有非常好的體內代謝水準和非常合適的體內半衰期，
特別適合作為DPP-IV抑制劑類藥物。
除了治療效力外，藥物研發者試圖提供具有作為藥物的性質(例如加工、製備、儲存穩定性等)的活性分子的合適形式。因此，發現具有所需性質的形式對藥物研發也是至關重要的。
根據本發明一實施例，本發明提供一種如式7所示的化合物的A型結晶：
所述A型結晶，使用Cu-Kα輻射，在X-射線粉末繞射(XRD)圖譜中，在2θ度數約為6.54、8.27、11.68處有繞射峰；典型地在2θ度數約為6.54、8.27、8.67、9.16、9.55、11.68、12.17、12.98、16.23、18.15、18.91處有繞射峰；進一步典型地在2θ度數約為6.54、8.27、8.67、9.16、9.55、10.80、11.68、12.17、12.98、14.35、15.05、15.64、16.23、16.73、17.31、18.15、18.91、19.43、20.23、20.79、21.36、23.25、23.96、24.53、25.05、26.54、28.43、29.63、30.19處有繞射峰。
在本發明的一個具體實施例中，如式7所示的化
合物的A型結晶的XRD圖譜具有如下特徵：
在本發明的一個具體實施例中，如式7所示的化合物的A型結晶基本上具有如第1圖所示的粉末X-射線繞射圖譜。
根據本發明再一實施例，本發明提供一種如式7所示的化合物的A型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：a)將無定形的式7化合物溶解在適量乙醇中，加熱至75-80℃溶清，加入適量活性炭，攪拌1-2小時後過濾；b)以每小時5℃的速度逐漸降溫，直至10-20℃，隨後持續攪拌5-7小時；c)過濾，將濾餅在45-55℃真空乾燥5-7小時。
根據本發明另一實施例，本發明提供一種如式7所示的化合物的B型結晶，使用Cu-Kα輻射，其在X-射線粉末繞射(XRD)圖譜中，在2θ度數約為4.86、6.24、7.88、10.54、12.16、15.82、23.70處有繞射峰；典型地在2θ度數約為4.86、6.24、7.88、9.48、10.54、12.16、15.82、17.16、17.76、20.94、
23.70處有繞射峰；進一步典型地在2θ度數約為4.86、6.24、7.88、9.48、10.54、12.16、12.54、14.00、14.68、15.30、15.82、17.16、17.76、18.16、19.16、19.58、20.94、22.96、23.70、24.76、25.70、26.44、28.02、28.96、29.38處有繞射峰。
在本發明的一個具體實施例中，如式7所示的化合物的B型結晶的XRD圖譜具有如下特徵：
在本發明的一個具體實施例中，如式7所示的化合物的B型結晶基本上具有如第2圖所示的粉末X-射線繞射圖譜。
根據本發明再一實施例，本發明提供一種如式7所示的化合物的B型結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：a)將無定形的式7化合物溶解在適量乙酸乙酯、異丙醇或異丙醚中，加熱至70-80℃，攪拌1-2小時；b)以每小時5℃的速度逐漸降溫，直至10-20℃，隨後持續攪拌5-7小時；c)過濾，將濾餅在45-55℃真空乾燥5-7小時。
根據本發明又一實施例，本發明提供上述A型結
晶或B型結晶的結晶組合物。
其中A型結晶的結晶組合物是指，組合物中A型結晶占組合物重量的50%以上，優選在80%以上，更優選在90%以上，最優選在95%以上，所述組合物中可含有少量式7化合物的其他結晶或無定形物，例如，包括但不限於式7化合物的B型結晶或無定形物。
其中B型結晶的結晶組合物是指，組合物中B型結晶占組合物重量的50%以上，優選在80%以上，更優選在90%以上，最優選在95%以上，所述組合物中可含有少量式7化合物的其他結晶或無定形物，例如，包括但不限於式7化合物的A型結晶或無定形物。
根據本發明再一實施例，本發明提供一種藥物組合物，其包含上述結晶或結晶組合物。任選的，所述藥物組合物還可包括藥學上可接受的輔料。藥學上可接受的輔料是本領域技術具有通常知識者所習知的，例如參見崔福德主編的《藥劑學》第6版裡面所列舉的常用輔料。
根據本發明另一實施例，本發明提供一種抑制DPP-IV的方法，所述方法包括使DPP-IV與本發明所述的A型結晶、B型結晶、結晶組合物或藥物組合物接觸。
根據本發明又一實施例，本發明提供一種治療受益於DPP-IV的抑制的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的個體本發明所述的A型結晶、B型結晶、結晶組合物或藥物組合物。優選的，所述疾病選自糖尿病。更優選的，所述疾病選自II型糖尿病。術語“個體”包括人和動物，例如，哺乳動物
(如靈長類動物，牛，馬，豬，狗，貓，小鼠，大鼠，兔，山羊，綿羊以及禽類等)。
根據本發明另一實施例，本發明提供上述A型結晶、B型結晶、結晶組合物或藥物組合物在製備治療受益於DPP-IV的抑制的疾病的藥物中的用途。優選的，所述疾病選自糖尿病。更優選的，所述疾病選自II型糖尿病。根據本發明再一實施例，本發明提供一種用於抑制DPP-IV的本發明所述的A型結晶、B型結晶、結晶組合物或藥物組合物。
根據本發明另一實施例，本發明提供一種用於治療受益於DPP-IV的抑制的疾病的本發明所述的A型結晶、B型結晶、結晶組合物或藥物組合物。
本發明的A型結晶和B型結晶均具有優異的穩定性，例如在高溫、高濕或者光照試驗條件下，式7化合物的結晶的有關物質含量並未發生明顯變化。此外，本發明的A型結晶和B型結晶還具有很好的粉體流動性，滿足藥物製備、生產的要求。
第1圖顯示式7化合物的A型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第2圖顯示式7化合物的B型結晶的X-射線粉末繞射圖譜。
第3圖顯示式7化合物的無定形形式的X-射線粉末繞射圖譜。
下面將結合實施例對本發明作進一步的說明，可以使本領域技術具有通常知識者更全面地理解本發明，它們不應該被認為是對本發明範圍的限制，而只是本發明的示例性說明和典型代表。
式7化合物的無定形形式可參照CN102807568A實施例7所述的方法進行製備。
式7化合物的無定形形式也可按照下述方法進行製備：
氮氣保護下，向30L玻璃反應釜中加入5.5L乙醇，550g中間體1，256g(R)3-氨基呱啶二鹽酸鹽，414g碳酸氫鈉，攪拌，加熱升溫，控溫75℃~80℃，攪拌反應4h。TLC(254nm紫外燈顯色，甲醇：二氯甲烷：氨水=1：10：0.1，Rf中間體1=0.7，Rf產物=0.5)監控至中間體1反應完全，過濾，乙醇洗滌濾餅。濾液45±5℃減壓蒸乾，加入5L二氯甲烷溶解，5L純化水洗滌；加入5L純化水，288g檸檬酸萃取分液，2.5L純化水反萃有機相，合併水相；加入5L二氯甲烷和10L乙醇洗滌；加入5L二氯甲烷，控溫不超過30度，緩慢加入氫氧化鈉溶液，萃取分液；有機相用5L純化水洗滌；無水硫酸
鈉乾燥有機相。過濾，濾液30±5℃減壓蒸乾至固體，得372g式7化合物，為無定形形式。
式7化合物的無定形形式的X-射線粉末繞射圖譜參見第3圖。
向2.5L三口燒瓶中加入250g無定形形式的式7化合物和1.25L乙醇，加熱至75-80℃溶清，加入12.5g活性炭，攪拌1h，壓濾至2.5L三口燒瓶中。以每小時5℃的速度逐漸降溫，控溫10-20℃攪拌6h。過濾，濾餅於50±5℃真空乾燥6h，得151g黃色粉末，HPLC：98.5%，收率60.4%。
式7化合物的A型結晶的X-射線粉末繞射圖譜參見第1圖。
向2.5L三口燒瓶中加入250g無定形形式的式7化合物和2.5L乙酸乙酯，加熱至70℃，攪拌2h。以每小時5℃的速度逐漸降溫，控溫10-20℃攪拌6h。過濾，濾餅於50±5℃真空乾燥6h，得137g黃色粉末，HPLC：98.5%，收率55%。
式7化合物的B型結晶的X-射線粉末繞射圖譜參見第2圖。
參照中國藥典2010年版二部附錄的方法，取適量實施例2所得的A型結晶、實施例3所得的B型結晶，進行影響因素實驗。
結果參見表1和表2。
Claims (13)
- 一種如式7所示之化合物的結晶，其在X-射線粉末繞射圖譜中，在2θ度數為6.54、8.27、11.68處有繞射峰
- 如申請專利範圍第1項所述之結晶，其在2θ度數為6.54、8.27、8.67、9.16、9.55、11.68、12.17、12.98、16.23、18.15、18.91處有繞射峰。
- 如申請專利範圍第2項所述之結晶，其在2θ度數為6.54、8.27、8.67、9.16、9.55、10.80、11.68、12.17、12.98、14.35、15.05、15.64、16.23、16.73、17.31、18.15、18.91、19.43、20.23、20.79、21.36、23.25、23.96、24.53、25.05、26.54、28.43、29.63、30.19處有繞射峰。
- 如申請專利範圍第1項所述之結晶，其具有基本上如第1圖所示的粉末X-射線繞射圖譜。
- 一種結晶組合物，其中申請專利範圍第1-4項中任一項所述之結晶占該結晶組合物重量的50%以上。
- 如申請專利範圍第5項所述之結晶組合物，其中所述結晶占該結晶組合物重量的80%以上。
- 如申請專利範圍第5項所述之結晶組合物，其中所述結晶占該結晶組合物重量的90%以上。
- 如申請專利範圍第5項所述之結晶組合物，其中所述結晶占該結晶組合物重量的95%以上。
- 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1-4項中任一項所述之結晶或申請專利範圍第5-8項中任一項所述之結晶組合物，以及藥學上可接受的輔料。
- 一種申請專利範圍第1-4項中任一項所述之結晶、申請專利範圍第5-8項中任一項所述之結晶組合物或申請專利範圍第9項所述之藥物組合物在製備治療受益於DPP-IV的抑制的疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中所述疾病為糖尿病。
- 一種用於抑制DPP-IV的申請專利範圍第1-4項中任一項所述之結晶、申請專利範圍第5-8項中任一項所述之結晶組合物或申請專利範圍第9項所述之藥物組合物。
- 一種用於治療受益於DPP-IV的抑制的疾病的申請專利範圍第1-4項中任一項所述之結晶、申請專利範圍第5-8項中任一項所述之結晶組合物或申請專利範圍第9項所述之藥物組合物。
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