TWI727174B - 新穎的再吸收性生物可降解醫藥及化粧品組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於再吸收性生物可降解醫藥及化粧品組合物的領域。

Description

新穎的再吸收性生物可降解醫藥及化粧品組合物
本發明係關於再吸收性生物可降解醫藥及化粧品組合物的領域。
隨著年齡的不斷增長及/或作為某些疾病的結果，身體的軟組織（包括肌肉、皮膚及脂肪）可能減少，從而影響外觀及/或減少功能。例如，控制許多身體自主功能（諸如控制膀胱功能和胃反流）的括約肌隨著年齡增長和疾病的進展而縮小。已經開發了若干種醫藥及化粧品填充劑化合物（亦稱為組織充填化合物或組織矯正化合物）。動物來源的填充劑，諸如可注射牛膠原，具有主要與過敏風險及疾病（諸如克雅氏病(Kreutzfeld Jacob's disease)）的威脅有關的若干個缺點。作為可注射牛膠原的替代，已經開發了包含由聚乳酸及/或乙醇酸重複單元製成的顆粒的懸浮液或乳液的其他填充劑植入物（US 2003/093157及WO 98/56431）。其他填充劑係基於例如聚-ε-己內酯(poly-ε-caprolactone；PCL) (WO2009/014441)或透明質酸(hyaluronic acid；HA)（Wang等人，2007）。
有效、持久的皮膚填充劑的關鍵特徵在於其在一定程度上誘發異物反應，該異物反應導致膠原（較佳III型膠原，以及另外較佳最終I型膠原）的從頭合成。事實上，但不受理論的束縛，對持久的皮膚填充劑的理想異物反應限於膠原蛋白（較佳III型膠原蛋白以及更佳亦有最終I型膠原蛋白）的從頭合成，以及產物的再吸收；膠原蛋白的形成應該是正常的異物反應和組織重組及癒合的結果。對填充劑及/或其任何化合物的過強異物反應可能導致嚴重的炎症、結節的形成以及其他不期望的影響。
先前技術的填充劑具有若干個缺陷。未交聯的線性HA的體內再吸收非常快，因為它通常在幾天或幾週內被再吸收。為了增加再吸收時間，HA需要進行化學交聯。然而，化學交聯劑可能是有毒的，並且在注射的用於組織充填的交聯HA中存在殘留的交聯劑量。此外，HA的降解導致酸性產物的形成，該酸性產物可以誘發及/或增強炎症反應。重要的是，沒有證據表明HA填充劑刺激大量任何類型的膠原蛋白的從頭合成和產生，該等膠原蛋白在產物完全再吸收後將取代體積損失，從而提供該填充劑的持久長效作用。
一項研究（Wang等人，2007）已證實交聯的HA本身不會誘發膠原蛋白產生。儘管在光損傷的前臂皮膚中注射後在HA填充劑周圍觀察到了小的膠原沉積物，但此被視為係由於皮膚成纖維細胞的機械拉伸，作為注射產物的結果，而不是由於HA產物或其任何組分。
用合成聚合物如PCL、聚乙醇酸(polyglycolic acid；PGA)、聚(L-乳酸) (poly(l-lactic) acid；PLLA)製成的皮膚填充劑也有缺陷。首先，該等聚合物經由本體溶蝕而基本上降解，並且如HA一般，它們的降解導致不可避免地形成酸性產物。此外，該等聚合物是結構的半結晶，亦即含有無定形和結晶區域兩者，並且聚合物的無定形區域在結晶區域之前降解。因此，（在降解時）保留在周圍組織中的結晶顆粒可能改變產物的生物相容性特徵——它們的形態和形狀可以隨後刺激組織並引起炎症。例如，關於PLLA已經發現，在原始植入部位附近在降解時形成了穩定的高結晶度顆粒，此似乎與患者術後三年的皮下腫脹有關。因此，用於組織充填的完全無定形或非結晶化合物係較佳的。
因此，迫切需要改進的合成填充劑，該填充劑基本上經由表面侵蝕機制而被再吸收；不需要經由化學毒性化合物交聯；經由不釋放酸性副產物的過程吸收；較佳地其具有可調節的再吸收時間，並且重要的是使用膠原（較佳III型，更佳地亦有最終I型）的從頭合成來誘發適當的異物反應，而沒有不期望的副作用。
本發明提供了一種體內可再吸收組合物，該組合物包含聚(1,3-三亞甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝膠載體，其中該凝膠載體為含水凝膠形式，並且其中該PTMC為直徑範圍在1與200μm之間的微粒形式。
本發明亦提供了一種體內可再吸收組合物，該組合物包含聚(1,3-三亞甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝膠載體，其中該凝膠載體較佳地為含水凝膠形式。
本發明進一步提供了根據本發明的體內可再吸收組合物在用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能、用於控制胃反流、用於治療***功能障礙及/或早洩、用於治療聲帶、及/或用於治療關節和軟骨疾病的藥物的製備中的用途。本發明進一步提供了根據本發明的體內可再吸收組合物用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能、用於控制胃反流、用於治療***功能障礙及/或早洩、用於治療聲帶、及/或用於治療關節和軟骨疾病的用途。
本發明進一步提供了一種治療皮膚異常或毀容、控制膀胱功能、控制胃反流、治療***功能障礙及/或早洩、治療聲帶及/或治療關節和軟骨疾病的方法，該方法包括施用根據本發明的體內可再吸收組合物。
本發明進一步提供了根據本發明的體內可再吸收組合物在化粧品或美容應用，較佳地用於充填組織的應用、更佳地作為皮膚植入物或皮膚填充劑的應用中的用途。
本發明人已經得到了令人驚訝地具有所有所需特徵的化合物；所述化合物是聚(1,3-三亞甲基碳酸酯) (PTMC)。當與HA相比時，如在四週後觀察到的（參見下文的實施例），PTMC導致改善的膠原刺激和合成，從而產生更持久的效果。鑒於其他合成填充劑，PTMC是無定形的非結晶化合物，其在再吸收過程中酶促降解。因此，PTMC的再吸收涉及表面侵蝕性降解行為，藉由該行為不會形成酸性產物。
已經廣泛研究了PTMC和基於三亞甲基碳酸酯(trimethylene carbonate；TMC)的聚合物在若干種生物醫學應用中的潛在使用。例如，PTMC用於製備生物可吸收的矯形裝置和其他組織增強植入物、腹部防黏連屏障物、用於骨組織工程或神經引導再生的支架、用於心血管應用的支架塗層和移植物。在該等應用中，PTMC往往與其他合成的生物可吸收聚合物如PGA和PEG或單獨的PGA共混，或者TMC單體與生物可吸收聚合物的相應單體共聚。Gui等人(2010)例如係關於用於血管組織工程、主要由PGA組成的可生物降解的聚合物支架的開發，其中添加PTMC和PEG以調節降解效能。在Gui等人中的應用不是皮內、皮膚或皮下應用，並且重要的是沒有任何跡象表明PTMC能夠誘發膠原蛋白的從頭合成，更不用說在四週之後。此外，Gui等人中的共聚物包含半結晶PGA聚合物，其在再吸收期間導致酸生成。Mukherjee等人(2009)係關於用於軟骨組織工程中的軟骨形成細胞生長的生物可吸收支架，其中PGA用作基礎聚合物，PTMC添加至該基礎聚合物。此不是皮內、皮膚或皮下應用，並且沒有任何跡象表明PTMC可以誘發膠原蛋白的從頭合成，更不用說在四週之後。此外，Mukherjee等人中的共聚物包含半結晶PGA，其在再吸收期間導致酸生成。Bat等人(2010)係關於對皮下植入後體內降解PTMC、PCL及共聚物膜的研究。重要的是，沒有證據表明PTMC可以誘發膠原蛋白的從頭合成，更不用說在四週之後。
因此，本發明提供了一種體內可再吸收組合物，其包含聚(1,3-三亞甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝膠載體，其中該凝膠載體較佳為含水凝膠的形式。根據本發明的凝膠載體可以是本領域的技術人員已知的任何合適的凝膠載體，並且可以是天然或合成載體。所述組合物在本文中被稱為根據本發明的組合物。術語可再吸收及其同義詞可生物降解在本文中具有其在本領域中已知的含義，並且通常意謂根據本發明的組合物將在體內降解，亦即在脊椎動物體內降解，較佳地在哺乳動物體內降解。較佳地，術語根據本發明的組合物的生物降解性和可再吸收性是根據PTMC解釋的，因為此通常具有比凝膠載體更長的體內生物降解性和可吸收性時間（再吸收時間）。
較佳地，可再吸收的凝膠載體包括剪切稀化的黏彈性特徵。因此，根據本發明的組合物較佳地包含剪切稀化的黏彈性特徵。本文中的流變學術語剪切稀化具有其在本領域中已知的含義，並且通常意謂在剪切應變下黏度降低的流體的非牛頓行為。剪切應變在本文中被定義為與元素平行的應變，與垂直於元素的正應變不同。
較佳地，凝膠載體是多醣凝膠載體，並且包含多醣（亦稱為黏度增強劑）或由多醣組成，該多醣選自由以下物質組成的群組：纖維素衍生物多醣、澱粉、幾丁質、幾丁聚醣、透明質酸、疏水改質多醣、藻酸鹽、角叉菜膠、瓊脂、瓊脂糖、多醣的分子內複合物、寡糖、大環多醣及其混合物。更佳地，多醣凝膠載體包含纖維素衍生物多醣或由纖維素衍生物多醣組成，該纖維素衍生物多醣較佳地選自由以下物質組成的群組：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、氧化纖維素及其混合物；甚至更佳地，可再吸收的多醣凝膠載體包含羧甲基纖維素鈉或由羧甲基纖維素鈉組成。本領域的技術人員將理解，其他試劑可以存在於凝膠載體中，諸如但不限於(i)密度增強劑，該密度增強劑可以例如選自由以下物質組成的群組：山梨糖醇、甘露醇和果糖；也可以使用其他合適的密度試劑，(ii)張力潤濕劑，諸如聚山梨醇酯（例如吐溫20、40、60或80）；也可以使用其他合適的張力潤濕劑。根據本發明的可再吸收的凝膠載體可包括不同量的密度增強劑和/或張力潤濕增強劑。
根據本發明的組合物可以以無菌懸浮液的形式儲存在容器中。較佳地，容器是即用型預填充注射器。在一個實施例中，可以將組合物凍乾並臨時重構用於可注射製劑。或者，容器可以是小瓶。此外在此對於注射器，小瓶可以包含即用的根據本發明的組合物。用於在注射器或小瓶中臨時重構凝膠的水可以是蒸餾水、雙蒸水、無菌水或PBS（磷酸鹽緩衝鹽水）。因此，本發明亦提供了一種容器，較佳即用型注射器，其包含根據本發明的組合物。根據本發明的可再吸收的凝膠載體亦可包含選自由冷凍保護劑和緩衝劑組成的群組的組分。冷凍保護劑是在冷卻過程中抑製或減少生物組織中破壞性冰晶形成的化學物質。合適的冷凍保護劑包括但不限於糖和碳水化合物，諸如d-甘露糖醇、乳糖、蔗糖、果糖、山梨糖醇和葡聚醣，其中d-甘露糖醇係較佳的。凝膠載體中的冷凍保護劑的濃度可以根據預期的應用和所選擇的冷凍保護劑的特性而變化。緩衝劑是被添加到溶液中以使該溶液能夠抵抗由於稀釋或少量添加酸或鹼而導致的pH變化的一種或多種化學化合物。有效的緩衝劑體系使用含有較大且大致相等濃度的共軛酸鹼對（或緩衝劑）的溶液。本文採用的緩衝劑可以是藥學上可接受的任何此類化學化合物，包括但不限於磷酸鹽和檸檬酸鹽（共軛酸及/或鹼）。較佳地，可再吸收的多醣凝膠載體包含磷酸鹽緩衝鹽水(phosphate buffered saline；PBS)。
在根據本發明的組合物中，PTMC可以是本領域技術人員已知的任何PTMC。較佳地，PTMC是均聚物、線性聚合物、分支聚合物、共聚物、三元共聚物，不同類型的均聚物/共聚物/三元共聚物的共混物或複合物，或交聯聚合物。包含PTMC的根據本發明的聚合物的共混物較佳亦包含選自由PCL、PGA、PLLA、PEG、PVA及PVP組成的群組的聚合物。交聯可以使用本領域的技術人員已知的任何方法進行，諸如但不限於化學交聯、熱交聯以及藉由輻射的交聯；較佳的是非化學交聯（例如，藉由輻射或藉由加熱的交聯，而不添加任何化學交聯劑），因為用於交聯的化學品可能是有毒的。較佳地，PTMC的數均分子量(Mn)為500至＞500.000 g/mol，較佳地500至600.000 g/mol，更佳地500至500.000 g/mol，更佳地100.000至350.000 g/mol或50.000至600.000 g/mol，諸如50.000、100.000、125.000、150.000、165.000、185.000 200.000、225.000、250.000、265.000、285.000、300.000、325.000、350.000、365.000、385.000、400.000、425.00、450.000、465.000、485.000、490.000、500.000、525.000、550.000、565.000、585.000以及600.000g/mol。亦較佳的是數均分子量(Mn)的範圍，諸如在100.000與200.000g/mol之間的低分子量，200.000至300.000g/mol的中等分子量，以及300.000及600.000g/mol的高分子量。本領域的技術人員將理解，聚合物的數均分子量(Mn)與通常列出的數字不完全相同；因此，Mn數字可以解釋為「約」該數均分子量(Mn)，亦即值±10%。因此，較佳地，PTMC的數均分子量(Mn)為約500至>約500.000g/mol，較佳地約500至約600.000g/mol，更佳地約500至約500.000g/mol，更佳地約100.000至約350.000g/mol或約50.000至約600.000g/mol，諸如約50.000、約100.000、約125.000、約150.000、約165.000、約185.000、約200.000、約225.000、約250.000、約265.000、約285.000、約300.000、約325.000、約350.000、約365.000、約385.000、約400.000、約425.000、約450.000、約465.000、約485.000、約490.000、約500.000、約525.000、約550.000、約565.000、約585.000、以及約600.000g/mol。亦較佳的是數均分子量(Mn)的範圍，諸如在約100.000與約200.000之間的低分子量，約200.000至約300.000的中等分子量，以及約300.000及600.000的高分子量。較佳地，考慮到總合成聚合物，PTMC的量為至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%，或至少95%。最佳地，考慮到總合成聚合物，PTMC的量為100%。在根據本發明的組合物中，PTMC可以是本領域的技術人員已知的任何形式。較佳地，PTMC係顆粒形式，諸如奈米顆粒和微粒；較佳地，係微粒的形式（亦稱為「微球」）。此種PTMC顆粒較佳地包含至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或至少95%的PTMC。最佳地，PTMC顆粒基本上由PTMC組成或由100%的PTMC組成。
較佳地，根據本發明的微粒具有以下特徵中的至少一個：
i)直徑範圍在0.1與500μm之間，較佳地在1與200μm之間，更佳地在5與200μm之間，更佳地在20與200μm之間，甚至更佳地在20與150μm之間，甚至更佳地在30與90μm之間，甚至更佳地在25與75μm之間，甚至更佳地在38與75μm之間，甚至更佳地在25與50μm之間。更佳的直徑範圍係40±10%或±20%，諸如範圍在32與48μm之間的直徑。
ii)較佳地在整個微粒中均勻的密度、形式和含量，
iii)球形（基本上是圓形）和表面光滑度，以及
iv)基本上球形的微球。
較佳地，此類微粒在整個微粒中具有均勻的含量和密度，基本上是圓形的並且具有光滑的表面。
在可與其他實施例組合的一個實施例中，本發明提供了一種體內可再吸收組合物，該組合物包含聚(1,3-三亞甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝膠載體，其中該凝膠載體為含水多醣凝膠形式，其中該PTMC是直徑在1與200μm之間的範圍內的微粒形式，並且其中微粒在整個微粒中具有均勻的含量和密度，基本上是圓形的並且具有光滑的表面。此類微粒的直徑範圍可以在5與200μm之間，更佳地在20與200μm之間，更佳地在20與150μm之間，甚至更佳地在25與150μm之間，甚至更佳地在30與90μm之間，甚至更佳在25與75μm之間，甚至更佳在38與75μm之間，甚至更佳在25與50μm之間。更佳的直徑範圍係40±10%或±20%，諸如範圍在32與48μm之間的直徑。
可以使用本領域已知的方法來評估微粒的形態，例如使用光學顯微鏡或使用掃描電子顯微鏡（Iooss等人，2001，其以引用方式併入本文）。
在可以與其他實施例組合的一個實施例中，本發明提供了一種體內可再吸收組合物，該組合物包含聚(1,3-三亞甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝膠載體，其中該凝膠載體為含水多醣凝膠形式，並且該PTMC為液體聚合物形式。
微粒可以使用本領域已知的方法生產，諸如在Iooss等人(2001)和Chen等人(2000)中揭示的方法。可以將PTMC溶解在有機溶劑如二氯甲烷(dichloromethane；DCM)中。在諸如藉由Iooss等人的方法形成微粒後，藉由將有機溶劑中的PTMC與包含表面活性劑的水性液體混合，可以藉由萃取蒸發去除有機溶劑。如上所述，根據本發明的PTMC和/或微粒可以在生產期間或之後使用本領域技術人員已知的方法交聯。
根據預期的應用，根據本發明的組合物可包含不同量的PTMC，較佳地為微粒。在根據本發明的組合物中，PTMC（微粒）係較佳地以約1至約40體積百分比(v/v)的濃度存在。甚至更佳地，PTMC（微粒）以約10至約30體積百分比(v/v)或10至30體積百分比(v/v)的濃度存在。甚至更佳地，PTMC（微粒）係以約10至約40體積百分比(v/v)，約20至約40體積百分比(v/v)，或約30至約40體積百分比(v/v)的濃度存在。甚至更佳地，PTMC（微粒）係以約30體積百分比(v/v)的濃度存在。
在根據本發明的組合物中，PTMC（微粒）係較佳地以1至40體積百分比(v/v)的濃度存在。甚至更佳地，PTMC（微粒）係以10至30體積百分比(v/v)或10至30體積百分比(v/v)的濃度存在。甚至更佳地，PTMC（微粒）係以10至40體積百分比(v/v)、20至40體積百分比(v/v)、或30至40體積百分比(v/v)的濃度存在。甚至更佳地，PTMC（微粒）係以30體積百分比(v/v)的濃度存在。
在根據本發明的組合物中，凝膠載體材料係以約0.2至約20重量百分比(w/w)的濃度存在。更佳地，凝膠載體材料係以0.2至20重量百分比的濃度存在。甚至更佳地，凝膠載體材料係以約1至約5重量百分比的濃度存在；甚至更佳地，凝膠載體材料係以1至5重量百分比的濃度存在。較佳地，存在至少約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5重量百分比的凝膠載體材料，並且存在至多約20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.8、2.6、2.4、2.2、2.0、1.8、1.6、1.4、1.2、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4或0.3重量百分比的凝膠載體材料。更佳地，存在至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5重量百分比的凝膠載體材料，並且存在至多20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4.8、4.6、4.4、4.2、4.0、3.8、3.6、3.4、3.2、3.0、2.8、2.6、2.4、2.2、2.0、1.8、1.6、1.4、1.2、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4或0.3重量百分比的凝膠載體材料。較佳的凝膠載體材料範圍為約0.2至約8重量百分比，更佳的範圍為約0.4至約7重量百分比，更佳的範圍為約0.5至約6重量百分比，更佳的範圍為約0.6至約5重量百分比，更佳的範圍為約1至約5重量百分比。較佳的可再吸收的凝膠載體多醣的範圍為0.2至8重量百分比，更佳的範圍為0.4至7重量百分比，更佳的範圍為0.5至6重量百分比，更佳的範圍為0.6至5重量百分比，更佳的範圍為1至5重量百分比。較佳的凝膠載體範圍為0.8至5重量百分比，更佳的範圍為1至4重量百分比，更佳的範圍為1.8至4重量百分比，更佳的範圍為2至4重量百分比，更佳的範圍為3至4重量百分比，更佳的範圍為3.5至4重重量百分比。較佳地，根據本發明的組合物在室溫下的黏度係約5.000至約5.000.000mPa.s。黏度較佳地在大氣條件和室溫(其係20攝氏度)下量測，並且較佳地使用旋轉黏度計(例如Brookfield黏度計DV2T)進行量測，該旋轉黏度計配備有用於當施加1RPM的轉速時產生合適扭矩(通常為50-75%)的合適心軸(例如，LV或T-Bar系列)。
在根據本發明的組合物中，可以存在其他化合物，較佳地為活性化合物，較佳地為麻醉劑。示例性麻醉劑包括但不限於利多卡因、普魯卡因、苯卡因、丙胺卡因、利帕卡因和異丙酚。可用於根據本發明的組合物中的其他藥物包括：胜肽，組織再生劑，抗生素，類固醇，纖連蛋白，細胞因子，生長因子，镇痛剂，防腐劑，α、β或γ-干擾素，促紅血球形成素，升糖素，降鈣素，肝素，白細胞介素-1，白細胞介素-2，非格司亭、cDNA，DNA，RNA，蛋白質，胜肽，人生長激素(Human Growth Hormone；HGH)，黃體成長激素，心房利鈉因子，因子VIII，因子IX，RNA，抗體，化學治療劑，促濾泡素及其組合。其他化合物亦可以是賦形劑，此種賦形劑較佳地係藥用級的。較佳的賦形劑係甘油。甘油將使組合物更潤滑。較佳地，甘油以約0.05至約5重量百分比(w/w)的濃度存在。更佳地，甘油以約0.1至約4重量百分比的濃度存在，更佳以約0.2至約2重量百分比的濃度存在。較佳地，甘油以0.05至5重量百分比(w/w)的濃度存在。更佳地，甘油以0.1至4重量百分比的濃度存在，更佳地以0.2至2重量百分比的濃度存在。
較佳地，根據本發明的組合物的所有化合物都是可生物相容的。較佳地，將包含可再吸收的凝膠載體（較佳地，含水凝膠）並且係含水組合物的本發明組合物緩衝以使組合物保持在生理pH，亦即約pH 7.4。本領域技術人員知道如何緩衝溶液並將選擇合適的緩衝化合物。緩衝化合物可以是但不限於磷酸鹽及/或檸檬酸鹽。
較佳地，根據本發明的組合物係藥物組合物，此意謂所有化合物和整個組合（亦即，組合物）是藥用級的。
或者，或與前述組合，根據本發明的組合物係化粧品或美容組合物。此並不排除藥物級的組合物，而是意謂其（亦）適用於化粧品或美容用途。
較佳地，根據本發明的組合物適用於充填組織，較佳地軟組織，諸如結締組織如肌腱、韌帶、筋膜、皮膚、纖維組織、脂肪和滑膜等，較佳地係用於皮內、深層皮膚、真皮下或皮下使用的植入物或填充劑。
本發明進一步提供了根據本發明的組合物的醫學用途。因此，本發明提供了一種根據本發明的組合物，該組合物用作藥物，較佳地用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能（治療尿道括約肌缺陷）、用於控制胃反流（治療幽門括約肌缺陷）、用於治療***功能障礙和/或早洩、用於治療先天性異常、用於填充牙齦以進行牙科治療、用於治療聲帶、及/或用於關節和軟骨潤滑（治療骨關節炎）。本發明進一步提供了根據本發明的組合物在用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能（治療尿道括約肌缺陷）、用於控制胃反流（治療幽門括約肌缺陷）、用於治療***功能障礙及/或早洩、用於治療先天性異常、用於填充牙齦以進行牙科治療、用於治療聲帶、及/或用於關節和軟骨潤滑（治療骨關節炎）的藥物的製備中的用途。本發明進一步提供了根據本發明的組合物用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能（治療尿道括約肌缺陷）、用於控制胃反流（治療幽門括約肌缺陷）、用於治療***功能障礙和/或***功能障礙、用於治療先天性異常、用於填充牙齦以進行牙科治療、用於治療聲帶、及/或用於關節和軟骨潤滑（治療骨關節炎）的用途。本發明進一步提供了一種用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能（治療尿道括約肌缺陷）、用於控制胃反流（治療幽門括約肌缺陷）、用於治療***功能障礙及/或早洩、用於治療先天性異常、用於填充牙齦以進行牙科治療、用於治療聲帶、及/或用於關節和軟骨潤滑（治療骨關節炎）的方法，該方法包括向受試者，較佳地哺乳動物，較佳地人類施用本發明的組合物。根據本發明的組合物的進一步醫學用途是軟骨替代、增強、潤滑及/或再生。
在一個實施例中，根據本發明的組合物用作植入物或填充劑以治療各種括約肌缺陷，諸如尿失禁（控制膀胱功能）。膀胱失控可能是由於因身體運動（咳嗽、打噴嚏、鍛煉）引起的壓力及/或在非預期時間（包括睡眠）的大量衝動或洩漏造成的。無論患者的年齡如何，皆可以使用根據本發明的組合物來治療所有類型的失禁。大、小便的控制能力依賴於順應性儲庫和括約肌效率，括約肌效率具有兩個部件：(i)膀胱頸上的不随意平滑肌；以及(ii)外括約肌的随意骨骼肌。因此，可以添加根據本發明的組合物以使對括約肌或尿道的壓迫局部化，從而經由一次或多次注射根據本發明的組合物來減小管腔大小，並且由此顯著減少或消除壓力性尿失禁。在該等情況下，根據本發明的組合物可以藉由注入尿道或尿道周圍組織來***。因此，典型的程序涉及藉助於膀胱鏡將根據本發明的組合物注射到膀胱頸周圍的組織中來產生增加的組織體積，並隨後接合尿道腔。根據本發明的組合物增加了體積並且有助於閉合尿道來減輕壓力性尿失禁。通常可以週期性地重複注射以獲得最佳結果。
在一個實施例中，根據本發明的組合物用作填充劑或用作植入物來控制胃反流（以治療幽門括約肌缺陷）。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease；GERD)涉及胃的胃酸和其他內容物到食道或膈肌內的反流。70%的反流發作發生在食管下括約肌的自發鬆弛期間，或由於吞嚥後的長時間鬆弛而發生。30%發生在括約肌壓力低的時期期間。主要症狀是燒心（飯後30至60分鐘）。GERD的不典型表現包括：哮喘；慢性咳嗽；喉炎；喉嚨痛；以及非心臟相關的胸痛。GERD是一種需要改變生活方式以及醫療干預的終生性疾病。因此，可以注射根據本發明的組合物以增加體積並將壓迫局部化至食管下括約肌。因此，典型的程序涉及藉助於內窺鏡將根據本發明的組合物注射到食管下括約肌周圍的組織中，從而產生增加的組織體積，並隨後接合，以使括約肌壓力正常化。根據本發明的組合物增加了體積並且有助於閉合括約肌以減少回流。可以每年重複注射以獲得最佳結果。可以使用局部麻醉來注射根據本發明的組合物。在一個實施例中，根據本發明的組合物用作填充劑或用作植入物來治療可能影響所有年齡段的男性的***功能障礙(erectile dysfunction；ED)。根據本發明的組合物可用於治療ED。典型的程序涉及將根據本發明的組合物直接注射到整個陰莖海綿體長度的深筋膜處。
在一個實施例中，根據本發明的組合物用作填充劑或用作植入物來治療聲帶。根據本發明的組合物可以藉由改變此軟組織腫塊的形狀來用於喉部語音發生器的聲帶內注射。本發明進一步提供了根據本發明的組合物在化粧品應用，較佳地用於充填組織的應用，更佳地作為皮膚植入物或皮膚填充劑的應用中的用途。
在本文件及其申請專利範圍中，動詞「包括」及其變形以其非限制性含義使用，以意謂表示包括該詞語之後的項目，但不排除未特別提及的項目。此外，用不定冠詞「一」或「一個」提及元件不排除存在多於一個元件的可能性，除非上下文明確要求存在僅一個元件。因此，不定冠詞「一」或「一個」通常意謂「至少一個」。
當與數值(例如，約10)結合使用時，字詞「約」或「大約」較佳地意謂該值可以是該給定值(10)加或減該值的10%。本說明書中引用的所有專利和參考文獻皆以引用方式整體併入本文。
上面已經參考多個示例性實施例描述了本發明。一些部件或元件的修改和替代實施是可能的，並且包括在申請專利範圍中限定的保護範疇內。藉由以下實施例進一步描述了本發明，該等實施例不應解釋為限製本發明的範疇。參考文獻
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目的： 本研究的目的是評估包含根據本發明的代表性PTMC微球的皮膚填充劑在注入動物模型後刺激天然從頭膠原產生的潛力。
主要結局量測： 膠原從頭合成的組織學分析，例如I型和III型膠原。
材料： 根據本發明的皮膚填充劑（測試產品），市售的HA皮膚填充劑，根據本發明的凝膠載體（對照1）和鹽水溶液（對照2）。
動物： 研究在總共三隻兔子（新西蘭白）中進行。將測試、比較物和對照材料注入相同動物。
注射部位： 研究皮下注射。在動物模型的脊柱兩側上進行注射。將測試、比較物和對照材料注入相同動物；每種材料注射兩次（每側一次），每隻動物注射10次。執行注射以產生0.2mL的推注。
評估時間點： 在注射後第4週，第12週和第36週進行評估，此時藉由靜脈內注射戊巴比妥鈉來在每個時間點將一隻兔子安樂死。將每個注射區域移出並立即處理以進行組織學分析。
組織學染色和分析： 用常規蘇木精和伊紅染料(1)對組織切片進行染色。執行三色(2)和/或天狼猩紅染色(3)以進行特異性膠原偵測。
結果： 根據本發明的皮膚填充劑相較於比較物產品和對照顯著更好地刺激天然膠原的產生。
(1)：最廣泛使用和重要的通用染色組合。除使用四氧化鋨固定外，可在任何固定後使用。蘇木精是一種天然染料產品，充當染藍色或黑色的基本染料。核異染色質被染成藍色，並且富含核糖核蛋白的細胞的細胞質亦被染成藍色。具有最少量核糖核蛋白的細胞的細胞質傾向於呈薰衣草色。苯胺染料伊紅是一種酸性染料，其可以使細胞質、肌肉和結締組織染上各種色調的粉紅色和橙色。
(2)：三色染色（結締組織染色）意欲用於組織切片中膠原結締組織纖維的組織學可視化。
(3)：天狼猩紅(PSR)染色意欲用於膠原I和III纖維以及組織切片中的肌肉的組織學可視化。可以使用標準光學顯微鏡或偏振光來觀察PSR染色，偏振光導致膠原纖維的雙折射以在I型與III型之間進行區分。 實施例 2 藉由根據本發明的三種組合物來刺激天然從頭膠原的產生 目的
本研究的目的是證明當與市售的基於透明質酸(HA)的產品相比時，在藉由注射皮下施用該等組合物到兔子體內後，根據本發明的包含聚(三亞甲基碳酸酯) (PTMC)微球的皮膚填充劑刺激天然從頭膠原產生的潛力。 材料及方法
皮膚填充劑測試製品1至3係藉由將PTMC微球與由濃度為3.9%的羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose；CMC)製成的含水凝膠載體在pH 7.4的磷酸鹽緩衝鹽水中混合製備，以獲得最小黏度為50.000mPa.s的透明凝膠。藉由如在Iooss等人(2001)中所述的溶劑提取方法來製備PTMC微球。通常，將數均分子量為100.000 g/mol（測試製品1）、250.000 g/mol（測試製品2）和490.000 g/mol（測試製品3）的PTMC聚合物分別以5.0%、3.5%和1.9%的濃度溶解在二氯甲烷中。隨後在750rpm的持續機械攪拌下將總共100mL的聚合物溶液在1L含有3% (w/w)的聚(乙烯醇)的水中乳化。萃取溶劑後，過濾形成的微球以收集直徑範圍在20與200之間的顆粒來進行100kGy的伽馬輻射。輻射後，洗滌PTMC微球，以30% (v/v)的濃度混入凝膠載體中，並將所得產品裝入注射器中。測試製品4僅由凝膠載體組成，亦即不含PTMC微球。
在此研究中使用兩種可商購的基於HA的皮膚填充劑：HA比較物1，Juvederm® Ultra 3（美國Allergan公司）和HA比較物2，Restylane® Defyne（美國Galderma公司）。Juvederm® ULTRA 3是一種交聯的非動物HA凝膠，其在pH 7.2的磷酸鹽緩衝液中濃度為24mg/mL，並且含3mg/mL的鹽酸利多卡因。Restylane® Defyne含有在pH為7的磷酸鹽緩衝鹽水中濃度為20mg/mL的非動物交聯透明質酸鈉，以及3mg/mL的鹽酸利多卡因。 研究設計
兩隻兔子，每個時間點一隻，每隻接受10次皮下注射200μl測試製品或比較物製品，每種測試製品注入兩個部位，並且每種比較物產品注入一個部位。植入4週和12週後，經由組織形態學分析進行對總膠原含量(total collagen content；TCC)和膠原重塑指數(collagen remodelling index；CRI)的定量評估。亦報導了對局部組織效應的定性和半定量組織病理學分析，該等局部組織效應包括注射部位處的炎症反應。該研究是根據ISO 10993-6, Biological Evaluation of Medical Devices，第6部分(2016):Tests for Local Effects after Implantation進行的。在每個觀察期結束時，將指派的兔子麻醉，並且在動物的背部皮膚中施用一次皮下注射200μl的每種製品，以獲得組織學表徵和降解分析的基線（T0位點）。藉由可注射的巴比妥酸鹽處死動物，並將植入部位（約2×2cm的試樣，涵蓋皮膚和皮內層）切除，進行福爾馬林固定和包埋在石蠟中，並加工以用於組織學。對於所有製品和相應的T0，用超薄切片機（4-7μm的厚度）切下四個中央切片，並分別用改良的馬松三色、番紅-蘇木精-伊紅(safranin-hematoxylin-eosin；SHE)、艾爾遜藍和天狼猩紅染色。SHE和艾爾遜藍提供了細胞組織和細胞外基質結構的信息。三色和天狼猩紅染色分別用藍色和紅色染色突出了膠原含量（Suvarna KS等人，2018）。在偏振光下進一步分析經天狼猩紅染色的載玻片以確定膠原重建。在偏振光下，膠原成熟度和纖維厚度由顏色差異指示：未成熟/細纖維呈綠色/黃色，而成熟/粗纖維呈橙色/紅色（Junqueira LC等人，1979，Alves A等人，2015）。
對於組織形態測定分析，在注射部位的中心（大於約10mm）手動限定標準化的感興趣區域(region of interest；ROI)以包含植入的材料（圖1中的代表性圖片）。使用數位載玻片掃描儀顯微鏡（AxioScan.Z1, ZEISS，法國）和影像分析儀系統CALOPIX版本3.2.0（TRIBVN，法國）檢查所有切片。 結果 組織形態學分析 - 膠原評估
繼發於假體植入或傷口創建的癒合階段與膠原重塑相關：在早期階段沉積的薄的不成熟（III型）膠原纖維逐漸被厚的成熟（I型）膠原纖維取代。
膠原特別地被天狼猩紅染色著色，此允許對總膠原含量進行定量。此外，在天狼猩紅染色和使用交叉極化顯微鏡後，膠原纖維是高度雙折射的，並且基於I型和III型膠原的量、纖維厚度和堆積以及膠原蛋白分子組成而顯示出可變的色度（Junqueira LC等人，1979）。薄而鬆散排列的不成熟纖維呈現綠色，而較厚、密集且成熟的纖維呈現紅橙色（Alves A等人，2015）。癒合組織水平處的綠色與紅橙色纖維的比率可以被定量化，並且被視為指示膠原基質重建過程（Lattouf R等人，2014）。在相同條件下製備的淋巴器官（大鼠脾臟）的天狼猩紅染色切片用作陽性對照，以基於脾囊和小樑的膠原網絡限定極化角，如其他地方所述（Whittaker P等人，2005）。 總膠原 含量 (total collagen content ； TCC)
用明視野顯微鏡檢查數位化的天狼猩紅染色切片，以計算植入4週和12週時的TCC。結果表示為在所選ROI內量測的膠原表面積的百分比，並且匯總在第 2 圖 中。在此評估中使用的組織學染色切片的代表性顯微照片圖示在第 3 圖 中。
植入4週後，當與基於HA的皮膚填充劑相比時，對於測試製品1至3，在植入部位內測得的膠原百分比已經增加了約兩倍。測試製品4（僅凝膠載體）在植入4週後完全降解，並且膠原含量未經定量（第 6 圖 ）。該等結果表明，產生天然膠原的刺激實際上係由於PTMC微球的存在。在12週後，與植入的基於HA的皮膚填充物相比，測試製品2至3中保留的總膠原的百分比更大。由於組織學製備期間的技術原因，未確定產品1和HA比較物2的總膠原含量。 膠原重建指數 (collagen remodelling index ； CRI)
使用交叉極化顯微鏡檢查測試製品的數位化的天狼猩紅染色切片，以確定在植入4週和12週時植入區域內存在的膠原的成熟度。在偏振光下，膠原纖維顏色從綠色變成紅橙色指示不斷增加的纖維厚度和成熟度。因此，所選ROI內的綠色（未成熟，III型膠原）與紅橙色（成熟，I型膠原）的表面積比率經計算並呈現為CRI。結果匯總在第 4 圖 中，並且代表性的顯微照片圖示在第 5 圖 中。
4週後，測試製品1、2和3的CRI值分別為0.86、1.06和0.95，此指示觀察到具有相似雙折射的纖維，亦即植入區內的膠原成熟度和纖維厚度沒有明顯差異。12週後，至少對於測試製品2而言，偏振光影像的分析顯示紅橙色膠原纖維的量增加，表明厚的、成熟的1型膠原纖維的重建、組織化和沉積開始。 測試製品 4 （凝膠載體）的降解
在每個時間段結束時，經由與相應的T0位點相比對SHE切片上給定ROI的表面區域進行組織形態學評估，來定量凝膠載體的量。
結果顯示，在兔子背部皮下植入4週後，凝膠載體已經完全降解。因此，在植入12週後未偵測到產品（第 6 圖 ，第 7 圖 中的代表性顯微照片）。 組織病理學評估 - 局部組織效應：
根據標準(ISO 10993-6)對SHE和艾爾遜藍切片進行局部組織效應（包括注射部位的炎症反應）的組織病理學評估。
在兔子皮下注射後隨著時間推移，測試製品1至3顯示出輕微至中度的降解跡象，而不誘發局部副作用。用測試製品1至3觀察到的局部炎症的等級（中等）與聚合物微球的存在相關，因為載體材料（測試製品4）完全降解，僅產生輕微殘留的局部炎症。當與測試製品1至3比較時，比較物1和2引起較低跡象的局部炎症。
對植入部位的肉眼觀察顯示，從第0天至第12週，任何製品都沒有出現水腫、紅斑或焦痂的跡象。 結論
此研究目的在於研究在動物模型中皮下施用後，與目前市售的基於HA的皮膚填充劑產品相比，懸浮在CMC凝膠載體中的PTMC微球的膠原新生潛力。
結果表明，根據本發明的PTMC微球組合物在局部組織中觸發異物反應，其特徵在於當與基於HA的比較物產品相比時，對天然膠原的從頭合成和沉積的更高刺激，從而導致在植入後4週時已經高達高兩倍量的合成膠原。此外，不成熟（III型）膠原與成熟、穩定的膠原（I型）的比率顯示為隨時間推移而偏移為有利於成熟的I型膠原，此指示細胞外基質網絡的結構恢復以及膠原分子進入它們的天然纖維結構的重構。
無
第1圖描繪了膠原的組織形態學評估；給出了標準化感興趣區域的位置的代表性顯微照片(天狼猩紅染色的切片)。
第2圖描繪了在兔子皮下植入4週和12週後植入區域內總膠原含量的百分比。由於技術原因，未對測試製品1和HA比較物2進行12週時的定量化。
第3圖描繪了在兔子皮下植入4週(A)和12週(B)後的測試製品以及在兔子皮下植入4週(C)和12週(D)後的基於HA的比較物產品的代表性顯微照片。使用天狼猩紅來對組織切片進行染色。M：皮肌；T：測試製品；HA：基於HA的比較物。
第4圖描繪了在兔子皮下植入4週和12週後植入區域內的膠原重建指數的定量化。接近於1的低CRI值指示膠原纖維III型至I型的成熟度增加以及正在進行的組織化和重建。
第5圖描繪了用測試製品在兔子皮下植入4週(A)和12週(B)後評估膠原成熟度的代表性顯微照片。在偏振光下分析天狼猩紅染色的切片。膠原顏色從綠色變成紅橙色指示不斷增加的成熟度和纖維厚度。
第 6 圖 描繪了測試製品4（僅凝膠載體）的降解——測定兔子皮下植入4週和12週後的總表面積。
第 7 圖 描繪了在兔子皮下植入4週(A)和12週(B)後測試製品4（凝膠載體）的代表性顯微照片。使用番紅-蘇木精-伊紅來對組織切片進行染色。植入4週後觀察到凝膠載體完全降解。M：皮肌。
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Claims (22)

  1. 一種體內可再吸收組合物，包含非結晶聚(1,3-三亞甲基碳酸酯)聚合物(PTMC)和可再吸收的凝膠載體，其中該凝膠載體為在室溫下具有50.000mPa.s的最小黏度之含水多醣凝膠形式，其中該PTMC具有100.000g/mol至490.000g/mol的數均分子量(Mn)且是直徑在20與200μm之間的範圍內的微粒形式，並且其中該等微粒在整個該微粒中具有均勻的含量和密度，基本上是圓形的並且具有光滑的表面。
  2. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該凝膠載體包含剪切稀化的黏彈性特徵。
  3. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該凝膠載體包含多醣，該多醣選自由以下物質組成的群組：纖維素衍生物多醣、澱粉、幾丁質、幾丁聚醣、透明質酸、疏水改質多醣、藻酸鹽、角叉菜膠、瓊脂、瓊脂糖、多醣的分子內複合物、寡糖以及大環多醣。
  4. 如請求項3所述之體內可再吸收組合物，其中該多醣凝膠載體包含纖維素衍生物多醣。
  5. 如請求項4所述之體內可再吸收組合物，其中該纖維素衍生物多醣選自由以下物質組成的群組： 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素和氧化纖維素。
  6. 如請求項5所述之體內可再吸收組合物，其中該纖維素衍生物多醣為羧甲基纖維素鈉。
  7. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該PTMC是均聚物、線性聚合物、分支聚合物、共聚物、三元共聚物，不同類型的均聚物/共聚物/三元共聚物的共混物或複合物，或交聯聚合物。
  8. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該PTMC具有100.000、250.000或490.000g/mol的數均分子量(Mn)。
  9. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該PTMC係以1至40體積百分比(v/v)的濃度存在。
  10. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該凝膠載體材料係以0.2至20重量百分比(w/w)的濃度存在。
  11. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中存在另一物質。
  12. 如請求項11所述之體內可再吸收組合物，其中該另一物質為麻醉劑。
  13. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該組合物係藥物組合物。
  14. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該組合物係化粧品或美容組合物。
  15. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，其中該組合物係用於充填組織的組合物。
  16. 如請求項15所述之體內可再吸收組合物，其中該組織為軟組織。
  17. 如請求項15所述之體內可再吸收組合物，其中用於充填組織之該組合物係用於皮內、深層皮膚、真皮下(subdermal)或皮下(subcutaneous)使用的植入物或填充劑。
  18. 如請求項1所述之體內可再吸收組合物，該組合物用作藥物。
  19. 如請求項18所述之體內可再吸收組合物，用作用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能、用於控制胃反流、用於治療***功能障礙及/或早洩、用於治療聲帶、及/或用於治療關節和軟骨疾病之藥物。
  20. 一種如請求項1至17中任一項所述之體內可再吸收組合物用於製備用於治療皮膚異常或毀容、用於控制膀胱功能、用於控制胃反流、用於治療*** 功能障礙及/或早洩、用於治療聲帶、及/或用於治療關節和軟骨疾病的藥物的用途。
  21. 一種如請求項14至17中任一項所述之體內可再吸收組合物用於製備用於充填組織之化粧品或美容組成物之用途。
  22. 如請求項21所述之用途，其中該化粧品或美容組成物為一皮膚植入物(dermal implant)或皮膚填充劑(dermal filler)。
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