TWI724018B - 用於癌症治療之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療癌症之組合療法，該等組合療法包含投與拓樸異構酶-1抑制劑及PARP抑制劑。該拓樸異構酶-1抑制劑可呈脂質體調配物之形式遞送，該脂質體調配物提供該拓樸異構酶-1抑制劑在腫瘤內相對於該腫瘤外部之長期累積。由此可藉由以下方式獲得治療效益：在每次投與脂質體伊立替康(irinotecan)調配物之後，該PARP抑制劑係延後直至該拓樸異構酶抑制劑在該腫瘤中之累積充分高於在該腫瘤外部之累積時才投與，以使得該PARP抑制劑及拓樸異構酶抑制劑在該腫瘤內之功效提高，同時降低該組合療法之外周毒性。本文揭示之療法適用於治療發生實體腫瘤之人類癌症，包括子宮頸癌。舉例而言，用脂質體Top1抑制劑(例如MM-398)與維利帕尼(veliparib)之組合治療患有癌症之患者的方法。

Description

用於癌症治療之組合療法
本發明係關於用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑及拓樸異構酶抑制劑治療癌症，例如用伊立替康(irinotecan)脂質體調配物(MM-398)與PARP抑制劑(諸如，維利帕尼(veliparib))之組合物治療癌症。
已證實拓樸異構酶I(Top1)抑制劑作為抗癌劑具有價值，法規批准拓朴替康(topotecan)用於子宮頸癌、卵巢癌及小細胞肺癌，且伊立替康用於結腸直腸癌。1型拓樸異構酶為切斷DNA的一條鏈以允許在DNA複製及修復期間鬆弛的酶。抑制劑產生DNA與Top1之穩定錯合物，該錯合物誘發DNA損傷。改良Top1抑制劑之活性的臨床前策略旨在提高DNA損傷之程度以促使細胞死亡。
奈米脂質體伊立替康(nal-IRI)為伊立替康之高度穩定脂質體調配物，其提供伊立替康之持久曝露，且腫瘤中之活性代謝物SN-38出現在較高比例之細胞週期之較敏感S階段期間之細胞。Nal-IRI已展示在癌症類型範圍內有前景的臨床前及臨床活性，且最近在美國經批准與5-FU/LV組合按照以吉西他濱(gemcitabine)為基礎之療法用於在疾病進程之後患有轉移性胰腺癌的病患。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑為目前研發用於治療各種癌症類型之一類新的化學治療劑。PARP為參與DNA修復之酶家族。對修復路徑之抑制導致細胞死亡。
PARP抑制劑與Top1抑制劑之組合物在活體外分析中展現為協同的。然而，由於毒性增強且所得劑量減少，PARP抑制劑與Top1抑制劑組合物之臨床研發受到限制，由此限制了該組合之潛在臨床效用。舉例而言，在維利帕尼及拓朴替康之劑量遞增研究中發現明顯的骨髓抑制，其中在第一次規劃劑量水準處超過最大耐受劑量。迄今為止，大部分PARP抑制劑僅作為單藥療法進行研發。
因此，需要安全且有效地組合PARP抑制劑與Top1抑制劑以治療癌症之方法。本發明解決此需要且提供額外益處。
本發明提供將具有經降低之外周毒性的Top1抑制劑與PARP抑制劑之組合投與至腫瘤的方法。在一個態樣中，提供一種治療例如惡性腫瘤之癌症的方法，該方法包含包括共同投與Top1抑制劑及PARP抑制劑之一或多種情況的治療方案，共同投藥之每一情況包含：(a)向有需要之患者投與有效量的伊立替康脂質體調配物；及(b)在完成Top1抑制劑之投藥後，向該患者投與有效量的PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係在一時間間隔之後投與給患者，相比於同時投與Top1抑制劑及PARP抑制劑，間隔投與使外周毒性降低。
本發明提供藉由投與具有經降低之外周毒性的拓樸異構酶抑制劑及PARP抑制劑來治療癌症之方法。此可藉由投與延長拓樸異構酶抑制劑在腫瘤中相對於腫瘤外部位點之累積之形式的拓樸異構酶抑制劑(例如，脂質體伊立替康)，且隨後在投與拓樸異構酶抑制劑與投與PARP抑制劑之間的一時間間隔之後向患者投與PARP抑制劑來實現。該時間間隔可經選擇以為拓樸異構酶抑制劑(例如，伊立替康及/或其代謝物SN-38)提供足夠時間以比腫瘤內部更大程度地清除腫瘤外部的血漿或組織。較佳地，該時間間隔為有效的拓樸異構酶-1抑制劑血漿清除時間間隔。如本文所使用，術語「有效的拓樸異構酶-1抑制劑血 漿清除時間間隔」(例如，伊立替康血漿清除時間間隔)為在結束投與拓樸異構酶-1抑制劑調配物(例如，脂質體伊立替康)與開始投與一或多種PARP抑制劑之間的時間間隔，其中該時間間隔經選擇以允許自血漿(或外周組織)充分清除拓樸異構酶-1抑制劑(例如，伊立替康或其活性代謝物SN-38)，但允許有效量的拓樸異構酶-1抑制劑(例如，伊立替康及/或SN38)在隨後投與PARP抑制劑期間以有效量保持在患者內之一或多個腫瘤中以提供對腫瘤之所需作用(例如，增強位於腫瘤內之組合毒性)。較佳地，在各一或多個28天治療週期期間的第1天及第15天完成投與脂質體伊立替康之後，在3天至5天(例如，3天、4天或5天)的伊立替康血漿清除時間間隔之後投與PARP抑制劑。
本文所揭示之治療癌症的方法包括實體腫瘤之治療。在某些實例中，所治療癌症可選自由以下各者組成之群：子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腸胃基質腫瘤胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌及神經內分泌癌。較佳地，該癌症為子宮頸癌。
拓樸異構酶抑制劑可以脂質體調配物之形式提供。較佳地，拓樸異構酶抑制劑為脂質體伊立替康。脂質體伊立替康可提供26.8小時之伊立替康最終消除半衰期及38.0微克/毫升之最大伊立替康血漿濃度。在一些實例中，脂質體伊立替康可包括囊封在磷脂小泡內、具有約110nm之大小的伊立替康蔗糖八硫酸酯。舉例而言，脂質體伊立替康可為產品ONIVYDE®(伊立替康脂質體注射劑)(Merrimack Pharmaceuticals,Inc,Cambridge,MA)，先前命名為「MM-398」。PARP抑制劑可包括一或多種選自由尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、維利帕尼及如卡帕尼(rucaparib)組成之群的化合物，較佳為維利帕尼或奧拉帕尼。
拓樸異構酶-1抑制劑較佳地為脂質體伊立替康(例如，MM-398)，該脂質體伊立替康可以每2週一次80mg/m2(鹽)伊立替康的劑 量與PARP抑制劑(例如，維利帕尼、奧拉帕尼、尼拉帕尼或如卡帕尼)組合投與，該PARP抑制劑在投與脂質體伊立替康後3-5天開始在每一兩週週期期間每天投與，在投與脂質體伊立替康的數天中不投與PARP抑制劑(例如，在下一次脂質體伊立替康投藥前1天、2天或3天不投與PARP抑制劑)。較佳地，在投與脂質體伊立替康之3天內(亦即，既不在投藥後3天內亦不在投藥前3天內)不投與PARP抑制劑。
本文所提供之治療癌症的特定方法包括投與一種抗贅生療法，其由以下組成：每2週(例如在28天治療週期之第1天及第15天)投與脂質體伊立替康；及在每次投與脂質體伊立替康後至少3天(例如，3天、4天或5天)開始，持續一或多天(例如，7-9天)、每天一或多次(例如，每天兩次)地投與PARP抑制劑，在該抗贅生療法期間不投與其他抗贅生劑。舉例而言，一種抗贅生療法為由以下組成之28天治療週期：在第1天及第15天投與70mg/m2 ONIVYDE/MM-398脂質體伊立替康(游離鹼)；及在治療週期之第5至12天及第19至25天中的每一天投與治療上有效量的PARP抑制劑(例如，每天兩次50mg至400mg維利帕尼)，其中在該治療週期期間不投與其他抗贅生劑。另一抗贅生療法為由以下組成之28天治療週期：在第1天及第15天投與70mg/m2 ONIVYDE/MM-398脂質體伊立替康(游離鹼)；及在治療週期之第3至12天及第17至25天中的每一天投與治療上有效量的PARP抑制劑(例如，每天兩次50mg至400mg維利帕尼)，其中在該治療週期期間不投與其他抗贅生劑。
在一些實施例中，脂質體伊立替康及PARP抑制劑可在抗贅生療法中組合以用於治療實體腫瘤，該療法包含由以下組成之28天抗贅生療法治療週期：在治療週期之第1天及第15天投與脂質體伊立替康；及在投與脂質體伊立替康後至少3天開始且在再投與脂質體伊立替康前至少1天結束的一或多天中投與PARP抑制劑。在一些實施例中，在 投與脂質體伊立替康之後的至少3天不投與PARP抑制劑。舉例而言，PARP抑制劑可在抗贅生療法治療週期之第5至12天中的一或多天投與，及在抗贅生療法治療週期之第19至25天中的一或多天投與。在一些實施例中，PARP抑制劑在抗贅生療法治療週期之第3至12天中的一或多天投與，及在抗贅生療法治療週期之第17至25天中的一或多天投與。在一些實施例中，在投與脂質體伊立替康之前或之後的3天內不投與PARP抑制劑。另外，本文提供拓樸異構酶抑制劑及PARP抑制劑化合物之治療上有效的劑量。在一些實施例中，脂質體伊立替康每次投與係以80mg/m2(鹽)之ONIVYDE/MM-398的劑量投與。在一些實施例中，PARP抑制劑每次投與係以每天約20mg至每天約800mg之劑量投與。PARP抑制劑每次投與可以每天約20mg至每天約400mg之劑量每天投與一次或兩次。
不希望受任何特定操作理論限制，咸信此類時間間隔允許自血漿充分清除Top1抑制劑(例如，伊立替康及SN-38中之任一者或兩者)的時間，以避免由於Top1抑制劑與PARP抑制劑之組合的協同毒性作用引起的外周毒性，同時允許有效數量的Top1抑制劑保持在患者內之一或多個腫瘤中以用於PARP抑制劑之後續投與，從而具有所需協同治療作用。
此治療方案提供一或多種特性，其可包括：相比於單一藥劑治療，組合之療效提高；副作用降低，相比於投與PARP抑制劑與非脂質體Top1抑制劑之組合物，以更高劑量給與藥物。
其他態樣包括向患者提供現有標準的護理療法，該護理療法可包括或可不包括用適當單一藥劑治療。在一些情況下，標準護理可包括投與PARP抑制劑化合物。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種治療患有癌症及患有腫瘤之患者的方法，該方法包含： i.向患者非經腸(例如，經靜脈內)投與有效量的伊立替康脂質體調配物；及ii.向患者投與有效量的PARP抑制劑，其中PARP抑制劑在有效伊立替康血漿清除時間間隔之後投與。
如本文所揭示，PARP抑制劑可延後至投與脂質體伊立替康一段時間之後投與，以便治療癌性腫瘤。
圖1A為展示用拓樸異構酶1抑制劑SN-38及各種PARP抑制劑治療之ME-180人類子宮頸癌細胞之細胞生存力活體外量測結果的曲線圖。
圖1B為展示用拓樸異構酶1抑制劑SN-38及各種PARP抑制劑治療之MS-751人類子宮頸癌細胞之細胞生存力活體外量測結果的曲線圖。
圖1C為展示用拓樸異構酶1抑制劑SN-38及各種PARP抑制劑治療之C-33A人類子宮頸癌細胞之細胞生存力活體外量測結果的曲線圖。
圖1D為展示用拓樸異構酶1抑制劑SN-38及各種PARP抑制劑治療之SW756人類子宮頸癌細胞之細胞生存力活體外量測結果的曲線圖。
圖1E為展示用拓樸異構酶1抑制劑SN-38及各種PARP抑制劑治療之SiHa人類子宮頸癌細胞之細胞生存力活體外量測結果的曲線圖。
圖2A為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之DMS-114小細胞肺癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖2B為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之NCI-H1048小細胞肺癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖2C為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之CFPAC-1胰臟癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖2D為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之BxPC-3胰臟癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖2E為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之MDA-MB-231三陰性乳癌(TNBC)癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖3A為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑塔拉若帕尼(talazoparib)治療之BT-20三陰性乳癌(TNBC)癌細胞之細胞存活活體外量測結果的曲線圖。
圖3B為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑塔拉若帕尼治療之HCC38三陰性乳癌(TNBC)癌細胞之細胞存活活體外量測結果的曲線圖。
圖4A及圖4B為描繪在投與MM-398後觀察到的SN-38在腫瘤中相比於在其他器官中延長累積之曲線圖。(A)將MM-398以20mg/kg之劑量經靜脈內注入(IV)帶有HT-29結腸直腸癌(CRC)腫瘤異種移植物的小鼠，且在單次注射後，在各個時間點(1小時、4小時、8小時、24小時、48小時、72小時、168小時)採集組織樣本。使用HPLC分析來量測此等樣本中之SN-38含量。(B)在投與20mg/kg之MM-398後，根據腫瘤及正常組織中SN-38之藥物動力學概況計算超過臨限值120nmol/L的SN-38持續時間。
圖5A至圖5D為展示鼠類HT-29結腸直腸癌(CRC)異種移植研究中之MM-398 PK參數的曲線圖。在IV注射各種劑量之MM-398或游離伊立替康後的血漿CPT-11含量(A)或SN-38含量(B)。在給與相同劑量的游離伊立替康(紅色)或MM-398(藍色)後，計算各時間點處之腫瘤CPT-11含量(C)或SN-38含量(D)。使用HPLC分析來量測此等樣本中之CPT-11及其代謝物SN-38的含量。
圖6A至圖6D為展示MM-398在各種癌症模型中之療效的曲線圖。將癌細胞經皮下植入小鼠中；當腫瘤充分建立且達到200mm3之平均體積時，開始用游離伊立替康、MM-398或對照物進行IV治療。用於各研究之游離伊立替康及奈米脂質體伊立替康之劑量在上文所示，藉由箭頭指示劑量時間點。(A)用對照物(o)(僅不含藥物及脂質體之媒劑)、游離CPT-11(●)或奈米脂質體CPT-11(■)治療之BT474乳癌模型。(B)用對照物(黑色)或MM-398(藍色)治療之OVCAR8卵巢癌模型。(C)用對照物(黑色)、游離伊立替康(紅色)或MM-398(藍色)治療之HT-29 CRC模型。(D)給與對照物(PBS，黑色)、游離伊立替康(紅色)或MM-398(藍色)之原位胰臟腫瘤異種移植模型。
圖7A及圖7B為描繪階段H臨床研究之PK分析的曲線圖。胃癌患者每3週接受120mg/m2劑量之MM-398(深灰色線)或300mg/m2劑量之游離伊立替康(較淺灰色線)。在第1週期期間量測CPT-11(A)及其活性代謝物SN-38(B)。圖7C至圖7E描繪SN-38在腫瘤組織中之局部活化及累積的臨床跡象。(C)nal-IRI之機制腫瘤PK模型預測在腫瘤中之SN-38含量相比於在血漿中之含量更高。自患有晚期實體腫瘤之患者(n=12)之階段I研究採集的實際數據範圍藉由黑色(腫瘤)或灰色(血漿)垂直條指示。(D)CPT-11含量及(E)SN-38含量，如自在MM-398輸注72小時後採集的患者腫瘤(黑色)及血漿(灰色)樣本所量測。
圖8描繪MM-398+維利帕尼組合在小鼠中之劑量耐受性研究。所有小鼠每週一次在第1天而長期給藥，伴以隨後維利帕尼連續3天給藥，在第2至4天(A)、第3至5天(B)或第4至6天(C)。每天稱重小鼠且在Y軸上指示體重增重%。體重減輕指示組合之不耐受性。更詳細地，圖8A為展示鼠類耐受性研究結果之曲線圖，其量測在投與脂質體伊立替康(每週一次15mg/kg、28mg/kg或50mg/kg之MM398(鹽))隨後在投與MM-398後第2天、第3天及第4天每天投與50mg/kg維利帕尼後 之體重改變%。
圖8B為展示鼠類耐受性研究結果之曲線圖，其量測在投與不同劑量的脂質體伊立替康(每週一次15mg/kg、28mg/kg或50mg/kg之MM398(鹽))隨後在投與MM-398後第3天、第4天及第5天每天投與50mg/kg維利帕尼後之體重改變%。
圖8C為展示鼠類耐受性研究結果之曲線圖，其量測在投與不同劑量的脂質體伊立替康(每週一次15mg/kg、28mg/kg或50mg/kg之MM398(鹽))隨後在投與MM-398後第4天、第5天及第6天每天投與50mg/kg維利帕尼後之體重改變%。
圖9描繪比較MM-398及奧拉帕尼作為單藥療法或以使用固定劑量之MM-398及變化劑量之奧拉帕尼的組合之鼠類耐受性研究設計圖形表示，針對不同組使用不同給藥時程。
圖10A至圖10D為展示鼠類耐受性研究結果之一系列曲線圖，其量測在投與脂質體伊立替康(10mg/kg)、僅奧拉帕尼及MM-398與不同給藥時程之奧拉帕尼的組合物後之體重改變%。
圖11展示MM-398+維利帕尼之組合為協同的。利用兩種不同子宮頸癌異種移植模型以研究以下給藥的療效：每週一次在第1天MM-398給藥(藍色箭頭)，每週之第4至6天連續3天每天一次經口給藥維利帕尼50mg/kg，或在相同方案上以組合之單一藥劑治療的組合給藥。(A)使用5mg/kg MM-398給藥之MS751子宮頸癌異種移植模型及(B)使用2mg/kg MM-398給藥之C33A子宮頸癌異種移植模型。
圖12A描繪MM-398與維利帕尼組合之活體內耐受性結果，伴以經調節下限，條為SEM。特定而言，其描繪50mg/kg劑量之MM-398與在投與MM-398之後第1、2、3天或第2、3、4天或第3、4、5天給出50mg/kg維利帕尼組合的活體內耐受性。
圖12B描繪MM-398與維利帕尼結果組合的活體內耐受性。特定 而言，其描繪28mg/kg劑量之MM-398與在投與MM-398之後第1、2、3或第2、3、4或第3、4、5天給出50mg/kg維利帕尼組合的活體內耐受性。
圖13A展示MM-398與維利帕尼組合在MS751異種移植模型中之抗腫瘤療效，其中維利帕尼在投與MM-398(nal-IRI)72小時後給藥。特定而言，曲線展示自使用MS751子宮頸癌細胞在鼠模型中用脂質體伊立替康(5mg/kg MM398)及/或在投與MM398之後第3至5天開始用PARP抑制劑維利帕尼(50mpk)治療之小鼠異種移植研究的數據。
圖13B描繪MM-398與維利帕尼組合在MS751異種移植模型中在動物存活上的效果。特定而言，曲線展示自使用MS751子宮頸癌細胞在鼠模型中用脂質體伊立替康(5mg/kg MM398)及/或在投與MM398之後第3至5天開始用PARP抑制劑維利帕尼(50mpk)治療之小鼠異種移植研究的存活數據。
圖13C描繪MM-398與維利帕尼組合在MS751異種移植模型及在體重上中之效果，其中維利帕尼在投與MM-398(nal-IRI)72小時後給藥。特定而言，曲線描繪MM-398與維利帕尼組合在用脂質體伊立替康(5mg/kg MM398)及/或在投與MM398之後第3至5天開始用PARP抑制劑維利帕尼(50mpk)治療之MS751異種移植鼠類模型中的效果。
圖14描繪MM-398與維利帕尼組合在C33A異種移植模型中之抗腫瘤療效，其中維利帕尼在投與MM-398(nal-IRI)72小時後給藥。使用C33子宮頸癌細胞之小鼠異種移植研究在用脂質體伊立替康(2mg/kg MM398)及/或在投與MM398之後第3至5天開始用PARP抑制劑維利帕尼(50mpk)治療的鼠模型中。
圖15描繪MM-398與維利帕尼組合在C33A異種移植模型中之動物存活的效果。在使用C33子宮頸癌細胞之小鼠異種移植研究中，鼠類模型用脂質體伊立替康(5mg/kg MM398)及/或在投與MM398之後第3 至5天開始用PARP抑制劑維利帕尼(50mpk)治療。
圖16描繪MM-398與維利帕尼組合在C33A異種移植模型及體重中之效果，其中維利帕尼在投與MM-398(nal-IRI)72小時後給藥。(5mg/kg MM398)及/或在投與MM398後第3至5天開始用PARP抑制劑維利帕尼(50mpk)。
圖17A及圖17B描繪SN-38在頸模型中之活體外活性(A)及腫瘤含量(B)。(A)用維利帕尼及SN-38在相同時間或安排在SN-38之後24小時添加維利帕尼來治療子宮頸細胞株，且使用CTG分析量測細胞生存力。量測多個子宮頸癌細胞株之活體外活性(IC50)。(B)用10mg/kg單一劑量之nal-IRI注射帶有子宮頸腫瘤之裸小鼠，且藉由LC-MS量測CPT-11及SN-38之腫瘤含量。
圖18為採用MM-398(nal-IRI)及維利帕尼之組合之階段I研究設計的圖形表示。第一端點讀取為識別MTD/RP2D，且第二端點讀取為AE分佈、PK參數及包括預處理MRI以量測奈米粒子腫瘤遞送及療效的生物標記分析。
圖19展示FMX MRI可為腫瘤反應MM-398之預測方法。(A)MM-398與FMX具有類似特性，包括：1)經延長PK，2)經由EPR效果(亦即，滲漏血管分佈)在腫瘤組織中沈積的能力及3)藉由巨噬細胞攝取。因此，FMX在MRI上之觀測可能夠預測MM-398沈積。圖19A為展示奈米氧化鐵(ferumoxytol)(FMX)作為預測生物標記用於用脂質體伊立替康(例如，MM-398)之癌症治療之用途的示意圖。(B)使用自注射FMX 24小時後獲得之MR影像的標準品曲線來計算的個別患者病變之FMX濃度。(C)曲線展示自病變24小時之FMX信號相對於在FMX MRI可評價病變中之中值及相比於基於CT掃描之病變大小上之最大改變(可自9名患者獲得數據；總共31病變)而分組。
圖20A為展示相比於投與MM-398(5mg/kg、10mg/kg或20 mg/kg)，在以50mg/kg或100mg/kg投與游離(非脂質體)伊立替康(CPT-11)之後在腫瘤中所量測之腫瘤SN-38(nmol/L)的曲線圖。
圖20B為展示腫瘤生長抑制水準依據產生腫瘤反應所需之SN-38濃度之時間變化的曲線圖。
圖21展示描繪用SN-38或奧拉帕尼以單一藥劑或以組合治療後之細胞生存力的線形圖。C-33A(子宮頸癌瘤，ATCC®HTB-31TM)；A)或OVCAR-8(卵巢癌，自NCI-60板)；B)SK-OV-3(卵巢癌，ATCC®HTB-77TM)；C)或OVCAR-3(卵巢腺癌，ATCC®HTB-161TM)；D)將細胞以每孔1000細胞塗鋪在348孔培養盤中並用SN-38及奧拉帕尼(分別單獨或組合)處理24小時，洗滌，並接著用新鮮培養基培育額外72小時，隨後評價細胞生存力。在所有經測試細胞株中，相比於用單一藥劑處理細胞，用SN-38與奧拉帕尼之組合處理細胞降低IC50。
本發明提供一種治療患有癌症及患有腫瘤之患者的方法，該方法包含可以每週或更長時間間隔(例如，Q2W、Q3W或Q4W)重複之治療方案，該治療之每一情況包含：i.經靜脈內向患者投與有效量的Top1抑制劑之伊立替康脂質體調配物，該Top1抑制劑諸如伊立替康、拓朴替康、勒托替康(lurtotecan)、伊特替康(indotecan)及伊迪咪替康(indimitecan)；及ii.向患者投與有效量的PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑在完成投與Top1抑制劑後之一時間間隔(例如，有效伊立替康血漿清除時間間隔)之後投與。
在另一實施例中，該方法包含：i.經靜脈內向患者投與有效量的伊立替康脂質體調配物，該伊立替康脂質體調配物具有約26.8小時之最終消除半衰期及約38.0微克/毫升之最大伊立替康血漿濃度；及 ii.向該患者投與有效量的PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑在完成投與伊立替康後之24小時或多至三天之時間間隔之後投與。
在以上兩種方法之一些實施例中，該有效血漿清除時間間隔為約24小時至約240小時，諸如，該有效血漿清除時間間隔為約48小時至約168小時，例如約48小時至約90小時。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，該有效血漿清除時間間隔為2天、3天、4天或5天。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，有效量的MM-398為約60mg/m2至約120mg/m2。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，有效量的MM-398約為80mg/m2。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，PARP抑制劑係以每天約20mg至約800mg之劑量投與。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，PARP抑制劑以其最大耐受劑量之約10%至100%的劑量投與。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，PARP抑制劑以約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自由塔拉若帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、維利帕尼、依尼帕尼(iniparib)、如卡帕尼、CEP 9722、塔拉若帕尼及BGB-290組成之群，例如為維利帕尼。在以上兩種方法之一些實施例、以上實施例或本文中其他處所揭示之實施例中，該癌症為子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腸胃基質腫瘤胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌或神經內分泌癌。
本發明亦提供脂質體伊立替康與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑組合在用於治療實體腫瘤之抗贅生療法中的用途，其中脂質體伊立替康每兩週一次地重複投與，且在投與脂質體伊立替康之3天內不 投與PARP抑制劑的情況下，在連續投與脂質體伊立替康之間每天投與PARP抑制劑歷時3至10天。可在投與脂質體伊立替康之日子之間的連續3至10天中的每一天投與PARP抑制劑。
本發明亦提供脂質體伊立替康及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑在用於治療實體腫瘤之抗贅生療法中的用途，該用途包含由以下組成之28天抗贅生療法治療週期：在治療週期之第1天及第15天投與脂質體伊立替康；及在投與脂質體伊立替康後至少3天開始且在再投與脂質體伊立替康前至少1天結束的一或多天中投與PARP抑制劑。在一些實施例中，在投與脂質體伊立替康後之至少3天內不投與PARP抑制劑，諸如其中在下一次投與脂質體伊立替康前之至少3天內不投與PARP抑制劑。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，PARP抑制劑係在抗贅生療法治療週期之第5至12天中的一或多天投與。在上文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，PARP抑制劑係在抗贅生療法治療週期之第19至25天中的一或多天投與。在上文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，PARP抑制劑係在抗贅生療法治療週期之第3至12天中的一或多天投與。在上文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，PARP抑制劑係在抗贅生療法治療週期之第17至25天中的一或多天投與。
如已提及，在諸如此章節內所描述之方法或用途的一些實施例中，脂質體伊立替康具有26.8小時之伊立替康最終消除半衰期及38.0微克/毫升之最大伊立替康血漿濃度。在上文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，其中在投與脂質體伊立替康之前或之後的3天內不投與PARP抑制劑。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與。在本 文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，PARP抑制劑每次投與係以每天約20mg至約800mg之劑量投與。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，PARP抑制劑每次投與係以每天約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約800mg之劑量投與。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，其中PARP抑制劑係選自由尼拉帕尼、奧拉帕尼、維利帕尼、如卡帕尼及塔拉若帕尼組成之群。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腸胃基質腫瘤胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌或神經內分泌癌。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為維利帕尼。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為奧拉帕尼。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為維利帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約800mg之劑量投與。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為奧拉帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與， 且PARP抑制劑係以每天約20mg至約800mg之劑量投與。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為維利帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為奧拉帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為維利帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約800mg之劑量投與，其中脂質體伊立替康每兩週一次地重複投與，且在投與脂質體伊立替康之3天內不投與PARP抑制劑的情況下，PARP抑制劑在連續投與脂質體伊立替康之間每天投與歷時3至10天。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為奧拉帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約800mg之劑量投與，其中脂質體伊立替康每兩週一次地重複投與，且在投與脂質體伊立替康之3天內不投與PARP抑制劑的情況下，PARP抑制劑在連續投與脂質體伊立替康之間每天投與歷時3至10天。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為維利帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次，其中脂質體伊立替康每兩週一次地重複投與，且在投與脂質體伊立替康之3天內不投與PARP抑制劑的情況下，PARP抑制劑在連續投與脂質體伊立替康之間 每天投與歷時3至10天。在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，癌症為子宮頸癌且PARP抑制劑為奧拉帕尼，脂質體伊立替康係以80mg/m2(鹽)或70mg/m2(游離鹼)之劑量投與，且PARP抑制劑係以每天約20mg至約400mg之劑量每天投與一次或兩次，其中脂質體伊立替康每兩週一次地重複投與，且在投與脂質體伊立替康之3天內不投與PARP抑制劑的情況下，PARP抑制劑在連續投與脂質體伊立替康之間每天投與歷時3至10天。
在一個實施例中，癌症為包含乳癌相關聯基因BRCA1或BRCA2中之一者中之突變的乳癌，例如轉移性乳癌。在另一實施例中，癌症為包含BRCA1及BRCA2中之突變的卵巢癌。在腫瘤抑制基因BRCA1及BRCA2中之突變與乳癌風險增加(約為無BRCA突變之個人風險的5倍)及/或卵巢癌風險增加(約為無BRCA突變之個人風險的10至30倍)相關聯。BRCA相關之卵巢癌的統計通常不僅涵蓋卵巢自身之癌症，並且涵蓋腹膜癌及輸卵管之癌症；具有BRCA突變之女性患輸卵管癌之比率為正常比率的100倍以上。BRCA突變亦伴有男性***癌風險之風險增加。缺乏正常BRCA1或BRCA2(或其他DNA修復酶，諸如ATM)之癌細胞替代地依賴於調節PARP之DNA修復，且因此癌細胞對PARP抑制超敏感。
在本文所陳述之用途或方法中之任一者的一些實施例中，該方法之用途進一步包含使用奈米氧化鐵作為顯影劑以選擇患者接受脂質體伊立替康及PARP抑制劑，例如其中該方法進一步包含投與奈米氧化鐵且接著在投與奈米氧化鐵24小時之後獲得患者之MRI影像。
伊立替康為Top1抑制劑。伊立替康之化學名稱為(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二側氧基1H-哌喃并[3',4'：6,7]-氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'二哌啶]-1'-羧酸酯。伊立替康亦以名稱CPT-11及商品名坎普托沙(CAMPTOSAR)提及。伊立替康充當前藥且經酯酶轉 化為更活性的代謝物SN-38。
本發明亦提供向腫瘤投與具有經降低之外周毒性的拓樸異構酶-1(Top1)抑制劑(例如，伊立替康及/或其代謝物SN-38)與PARP抑制劑之組合物的方法。Top1抑制劑可以脂質體調配物之形式投與，該脂質體調配物使得Top1抑制劑在實體腫瘤中相比於在外周血漿及/或健康器官中之累積延長。隨後，可在准許腫瘤外部之Top1抑制劑的量相對於腫瘤內部之Top1抑制劑的量減少之一段時間後，投與PARP抑制劑。較佳地，Top1抑制劑以向實體腫瘤提供SN-38之脂質體伊立替康的形式投與。
提供治療癌症之方法以及PARP抑制劑化合物與脂質體伊立替康調配物組合之治療性用途，其係用於治療癌症，特定言之包含實體腫瘤之癌症。本文所揭示之用途及方法部分基於在臨床前及人類臨床研究兩者中評估拓樸異構酶1抑制劑(例如，脂質體伊立替康或SN-38)與PARP抑制劑之組合的實驗。使用一種調配物將拓樸異構酶1抑制劑投與在某些活體外動物模型中，該調配物提供拓樸異構酶1抑制劑(例如，伊立替康及/或被稱為SN-38之伊立替康活性代謝物)在實體腫瘤內比在腫瘤外部之外周組織及血漿中更長的曝露期。在各種活體外實驗中測試拓樸異構酶1抑制劑SN38及/或伊立替康與PARP抑制劑化合物之組合。如在實例2中詳述，拓樸異構酶1抑制劑(SN38)與各種PARP抑制劑之多種組合在大於20種不同癌細胞株(包括子宮頸癌細胞株、乳癌細胞株、卵巢癌細胞株、結腸直腸癌細胞株、胰臟癌細胞株及小細胞肺癌細胞株)中之活體外測試皆顯示癌細胞株生存力降低(圖1A、圖1B、圖1C、圖1D、圖1E、圖2A、圖2B、圖2C、圖2D、圖2E及圖17A)。脂質體伊立替康(MM398)在跨多種類型之癌細胞株(包括乳癌細胞株、卵巢癌細胞株、結腸直腸癌細胞株及胰臟癌細胞株)之小鼠異種移植研究中顯示比非脂質體(游離)伊立替康(CPT11)更多的 腫瘤體積減少。
如在實例3中詳述，藉由量測多種鼠類模型中之動物(小鼠)體重改變、比較各種給藥時程來評估與各種PARP抑制劑組合投與之拓樸異構酶1抑制劑(脂質體伊立替康)的耐受性。在一些實驗中，脂質體伊立替康及PARP抑制劑兩者在同一天(第1天)一起投與。在其他實驗中，在每次投與脂質體伊立替康之2天、3天或4天後開始第一次每天投與PARP抑制劑。PARP抑制劑連續多天(例如，連續3天)地投與，且在投與拓樸異構酶1抑制劑之同一天不投與。如在本文中之多個實驗中詳述，在投與脂質體伊立替康之至少一天後投與PARP抑制劑引起比PARP抑制劑與脂質體伊立替康(MM-398)之組合劑量提高的耐受性，如藉由動物之體重改變百分比所量測(例如，圖10A至圖10D、圖8A、圖8B、圖8C、圖12A及圖12B)。相比於在同一天投與脂質體伊立替康及PARP抑制劑，在投與脂質體伊立替康之2天、3天或4天後延遲投與PARP抑制劑使得脂質體伊立替康與PARP抑制劑之組合投與的總體耐受性更高。舉例而言，在第1天投與脂質體伊立替康後之第2天、第3天及第4天投與維利帕尼，引起此等兩種藥物之組合之耐受性連續提高(經量測為較高小鼠體重百分比)(觀測：在第1天給與15mg/kg脂質體伊立替康，隨後在第2天、第3天及第4天給與維利帕尼；在第1天給與28mg/kg脂質體伊立替康，隨後在第3天、第4天及第5天給與維利帕尼(圖12B)，或隨後在第2天、第3天及第4天給與維利帕尼(圖12B)；及在第1天給與50mg/kg脂質體伊立替康劑量，隨後在第4天、第5天及第6天給與維利帕尼，或隨後在第2天、第3天及第4天給與維利帕尼，或隨後在第3天、第4天及第5天給與維利帕尼(圖12A))。類似地，在投與MM398後之第2天或第3天開始投與奧拉帕尼引起相比於在第1天投與兩種藥劑可比較或經改良的耐受性。舉例而言，相比於在第1天、第2天、第3天及第4天投與相同劑量之MM398 及奧拉帕尼兩者，在第1天投與10mg/kg MM398脂質體伊立替康後之第2天、第3天、第4天及第5天向小鼠投與200mg/kg劑量之奧拉帕尼引起體重減少之降低。
在各種臨床前活體內實驗中測試拓樸異構酶1抑制劑(SN38及/或伊立替康)與PARP抑制劑化合物之組合以評估在投與脂質體拓樸異構酶1抑制劑MM398之3天或4天後開始投與各種PARP抑制劑的效果。如在實例4中詳述，在第1天投與脂質體伊立替康(MM398)隨後在第3天、第4天及第5天或第4天、第5天及第6天投與PARP抑制劑維利帕尼，引起在使用兩種不同細胞株(MS751及C33A)之子宮頸癌小鼠異種移植模型中的腫瘤體積減小且存活百分比增加(圖11A、圖11B、圖13A、圖13B、圖14及圖15)。
部分基於此等實驗，治療人類癌症之方法包括在投與脂質體拓樸異構酶抑制劑(諸如，脂質體伊立替康)之一或多天(較佳地2天、3天、4天、5天或6天)後投與PARP抑制劑。較佳地，PARP抑制劑及脂質體伊立替康不在同一天投與。實例6提供關於脂質體伊立替康及一或多種PARP抑制劑用於治療人類癌症(諸如，子宮頸癌)之較佳實施例，同時亦提供其他實施例(例如，表3)。
拓樸異構酶抑制劑，其包括脂質體伊立替康及喜樹鹼共軛物
拓樸異構酶抑制劑可以任何形式投與，該形式在投與拓樸異構酶抑制劑之後提供拓樸異構酶-1抑制劑活性在腫瘤內相比於在腫瘤外部之延長滯留。舉例而言，拓樸異構酶抑制劑可為在活體內將SN-38釋放至腫瘤細胞之調配物，其以在投與拓樸異構酶抑制劑一段時間之後提供SN-38在腫瘤內部比在腫瘤外部之更高濃度的量及方式投與。拓樸異構酶抑制劑之合適調配物包括拓樸異構酶抑制劑之共軛分子(例如，共軛至聚合物或抗體之喜樹鹼)、含有拓樸異構酶抑制劑之脂質體或其他靶向釋放調配物技術。相比於在腫瘤位點外部之健康(非 癌症)組織(例如，血漿及/或健康器官，諸如結腸、十二指腸、腎臟、肝、肺及脾)中之累積，Top1抑制劑較佳地經調配以提供在腫瘤位點中延長之累積。各種Top1抑制劑脂質體調配物描述於美國專利第8,147,867號及美國專利申請公開案第2015/0005354號中，其兩者皆以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，拓樸異構酶抑制劑為SN-38、喜樹鹼或在體內轉化為SN-38之化合物，諸如伊立替康。伊立替康及SN-38為Top1抑制劑之實例。伊立替康經酯酶轉化為更活性的代謝物SN-38。
拓樸異構酶抑制劑可為共軛至諸如環糊精或環糊精類似物(例如，磺化環糊精)之生物相容性聚合物的喜樹鹼。舉例而言，拓樸異構酶抑制劑可為與喜樹鹼化學結合之含環糊精聚合物、伊立替康、SN-38或其他拓樸異構酶1抑制劑化合物。環糊精喜樹鹼共軛拓樸異構酶1抑制劑可以醫藥學上可接受之劑量投與，該劑量包括以6mg/m2、12mg/m2或18mg/m2每週投與，或以12mg/m2、15mg/m2或18mg/m2每兩週投與。喜樹鹼環糊精共軛拓樸異構酶1抑制劑(例如，與被稱為「CRLX101」之喜樹鹼共軛之含環糊精聚合物)之實例及用於製備其之相關中間物揭示於(例如)Greenwald等人之Bioorg.Med.Chem.(1998,6,551-562)以及美國專利申請案2010/0247668、美國專利申請案2011/0160159及美國專利申請案2011/0189092中。
拓樸異構酶抑制劑亦可為拓樸異構酶抑制劑(諸如，伊立替康、喜樹鹼或拓朴替康)之脂質體調配物。脂質體伊立替康(例如，MM-398，亦被稱為「nal-IRI」)為伊立替康之高度穩定的脂質體調配物，其提供伊立替康之持久曝露，且腫瘤中之活性代謝物SN-38出現在較高比例之細胞週期之較敏感S階段期間之細胞。MM-398為已在一系列癌症類型中展示可靠的臨床前及臨床活性的脂質體伊立替康，且最近美國已經批准與5-FU/LV組合用於患有轉移性胰臟腺癌且在接受基於 吉西他濱之療法後疾病惡化之患者。相比於游離伊立替康，nal-IRI具有擴展之PK特徵曲線，MM-398及SN-38之局部腫瘤曝露延長。由於SN-38自正常組織比自腫瘤更快速地清除，因此假設維利帕尼相對於MM-398延時給藥，將在沒有同時發生維利帕尼毒性下，讓預期伊立替康誘發最大毒性的時段通過。然而，預測SN-38之腫瘤含量持續至隨後維利帕尼給藥後，因此維持兩種藥物同時對腫瘤組織起作用且維持協同性的能力。
一種合適的脂質體Top1抑制劑調配物為可購買品牌名稱ONIVYDE®((伊立替康脂質體注射劑)(Merrimack Pharmaceuticals,Inc,Cambridge,MA)，在FDA批准之前先前名為「MM-398」)之脂質體伊立替康，及與ONIVYDE具生物等效性之脂質體伊立替康產品。
如本文所使用，術語「MM-398」係指奈米脂質體伊立替康組合物。除非另外明確指示，否則MM-398之劑量係指以伊立替康鹽酸鹽三水合物之分子量計之伊立替康劑量。
除非另外指示，否則如本文所使用ONIVYDE/MM-398中之伊立替康劑量係指以伊立替康鹽酸鹽三水合物之分子量計之伊立替康劑量(亦即，「(鹽)」劑量)，除非另有明確指示。該劑量亦可呈伊立替康游離鹼表示(亦即，「(鹼)」劑量)。藉由將以伊立替康鹽酸鹽三水合物計之劑量乘以伊立替康游離鹼之分子量(586.68g/mol)與伊立替康鹽酸鹽三水合物之分子量(677.19g/mol)的比值，即可將以伊立替康鹽酸鹽三水合物計之劑量換算為以伊立替康游離鹼計之劑量。此比值為0.87，其可用作換算係數。舉例而言，以伊立替康鹽酸鹽三水合物計之80mg/m2劑量等效於以伊立替康游離鹼計之69.60mg/m2劑量(80×0.87)。在臨床中，此捨入至70mg/m2以將任何潛在給藥誤差減至最小。類似地，120mg/m2劑量之伊立替康鹽酸鹽三水合物等效於100mg/m2之伊立替康游離鹼。
MM-398(伊立替康脂質體注射劑)包括伊立替康硫糖酯鹽，其囊封在脂質體中以供靜脈內使用。藥品脂質體為較小單層脂質雙層囊泡，直徑約110nm，其囊封含有呈凝膠或沈澱狀態之伊立替康(如硫糖酯鹽)的含水空間。脂質體載劑由以下組成：1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)，6.81mg/mL；膽固醇，2.22mg/mL；及甲氧基封端之聚乙二醇(MW 2000)-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)，0.12mg/mL。每mL亦含有2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)作為緩衝液，4.05mg/mL；氯化鈉作為等滲性試劑，8.42mg/mL。該溶液緩衝至PH 7.25。
已展示ONIVYDE/MM-398改良游離伊立替康之藥物動力學及安全分佈，其經由伊立替康分子在脂質體內之高保持力，藉由延長伊立替康在血漿中之半衰期及增加腫瘤細胞相比於其他器官對伊立替康之曝露。下表1提供在以每2週一次投與80mg/m2伊立替康(鹽)劑量之ONIVYDE/MM-398投與之後，在患有實體腫瘤之患者中觀測到的中值(%IQR)*總伊立替康及SN-38藥物動力學參數之概述。
患有實體腫瘤之患者中之中值(%IQR)*總伊立替康及SN-38藥物動力學參數的概述。
Figure 105126680-A0202-12-0023-94
對於MM-398，在60mg/m2至180mg/m2之劑量範圍內，總伊立替 康及SN-38兩者之最大濃度隨劑量線性增加。總伊立替康之AUC隨劑量線性增加；SN-38之AUC隨劑量低於比例地增加。總伊立替康及SN-38兩者之半衰期不隨劑量改變。在來自353個患者之彙集分析中，較高血漿SN-38 Cmax與經歷嗜中性白細胞減少症之可能性增加相關聯，而較高血漿總伊立替康Cmax與經歷腹瀉之可能性增加相關聯。脂質體伊立替康之直接量測顯示95%的伊立替康在循環期間保持脂質體囊封的。80mg/m2 MM-398之分佈體積為2.2L/m2。伊立替康HCl之分佈體積在110L/m2(劑量=125mg/m2)與234L/m2(劑量=340mg/m2)之間。血漿蛋白質結合之MM-398為MM-398中之總伊立替康的<0.44%。血漿蛋白質結合之伊立替康HCl為30%至68%，且約95%之SN-38與人類血漿蛋白質結合。80mg/m2 MM-398之總伊立替康之血漿清除為0.077L/h/m2，最終半衰期為26.8小時。在投與125mg/m2之伊立替康HCl後，伊立替康之血漿清除為13.3L/h/m2，最終半衰期為10.4小時。MM398脂質體伊立替康可在患者內部提供伊立替康及其活性代謝物SN-38，其兩者分別由人類細胞色素P450 3A4同功酶(CYP3A4)及二磷酸尿苷-葡糖醛醯基轉移酶1A1(UGT1A1)以代謝方式清除。伊立替康至活性代謝物SN-38之代謝轉化係由羧酯酶介導。活體外研究表明，伊立替康、SN-38及另一代謝物(胺基戊烷羧酸(APC))不會抑制細胞色素P-450同功酶。SN-38隨後主要藉由酶UGT1A1共軛以形成葡萄糖苷酸代謝物。UGT1A1活性在具有導致酶活性降低之遺傳多形現象(諸如UGT1A1*28多形現象)的個體中降低。約10%之北美群體為UGT1A1*28對偶基因(亦稱作UGT1A1 7/7基因型)純合的。基於群體藥物動力學分析之結果，UGT1A1*28對偶基因(UGT1A1 7/7基因型)純合及非純合之患者具有類似SN-38曝露。伊立替康HCl之排尿量為11%至20%；SN-38之排尿量為<1%；且SN-38葡萄糖苷酸之排尿量為3%。在兩名患者中投與伊立替康HCl後之48小時時間段內，伊立 替康HCl及其代謝物(SN-38及SN-38葡萄糖苷酸)之累積膽汁及排尿量大約介於25%(100mg/m2)至50%(300mg/m2)之間。使用脂質體囊封之14C伊立替康在史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠中進行之質量平衡研究顯示，一旦伊立替康自脂質體釋放，則其遵循與未囊封之伊立替康相同的消除路徑。雄性及雌性大鼠之主要***途徑為糞便***，投與脂質體囊封之14C伊立替康經168小時後分別占總放射性劑量之78.3%及83.4%。
各種伊立替康脂質體調配物描述於美國專利第8,147,867號及美國專利申請公開案第2015/0005354號中，其兩者皆以引用之方式併入本文中。認為MM-398包括呈凝膠或沈澱狀態之約80,000分子的伊立替康作為囊封在約100nm直徑之脂質體中的硫糖酯鹽。已展示MM-398改良游離伊立替康之藥物動力學及安全分佈，其經由伊立替康分子在脂質體內之高保持力，藉由延長伊立替康在血漿中之半衰期及增加腫瘤細胞相比於其他器官對伊立替康之曝露。
在本發明之方法中，有效量的脂質體伊立替康係以約60mg/m2至約120mg/m2之MM-398的形式提供。在另一實施例中，MM-398之有效量約為80mg/m2，其視情況與400mg/m2之甲醯四氫葉酸在30分鐘內組合投與，隨後在46小時內經靜脈內投與2400mg/m2呈輸注夜形式之5-氟尿嘧啶。在一些實施例中，該劑量為70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2或120mg/m2(以伊立替康鹽酸鹽三水合物之重量計)及50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、95mg/m2及100mg/m2(以伊立替康游離鹼之重量計)之劑量，每兩(2)週給與一次(例如，在28天抗贅生治療週期之第1天及第15天給與)。在一些實施例中，MM-398之有效量約為90mg/m2(游離鹼)。
脂質體伊立替康MM-398延長拓樸異構酶1抑制劑SN-38之腫瘤曝露。發現MM-398脂質體伊立替康在多個鼠類異種移植模型中比伊立 替康更有效。腫瘤曝露於高於臨限最小濃度(例如，120nM)之拓樸異構酶1抑制劑SN-38的持續時間與脂質體伊立替康之抗腫瘤活性相關。另外，MM-398脂質體伊立替康可提供經延長的SN-38腫瘤持續時間，其大於由非脂質體伊立替康所提供的持續時間。舉例而言，圖17B描繪SN-38在多個鼠類子宮頸癌模型中之腫瘤含量。以10mg/kg向帶有子宮頸腫瘤之裸小鼠注射單次劑量之MM-398，且藉由LC-MS量測CPT-11及SN-38之腫瘤含量。圖20A為展示相比於投與MM-398(5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg)，在以50mg/kg或100mg/kg投與游離(非脂質體)伊立替康(CPT-11)之後在腫瘤中所量測之腫瘤SN-38(nmol/L)的曲線圖。該曲線圖描繪相比於其他器官，在投與脂質體伊立替康(MM-398)之後在腫瘤中所量測到之SN-38(濃度)的經延長累積，其係使用帶有HT-29結腸直腸癌(CRC)腫瘤異種移植之小鼠獲得。圖20B為展示腫瘤生長抑制水準依據產生腫瘤反應所需之SN-38濃度之時間變化的曲線圖。120nM之SN-38含量經鑑定為產生腫瘤反應所需之SN-38腫瘤濃度。對細胞株起作用之SN-38的活體外IC50可用作活體內臨限值(HT-29之GI50經觀測約為60nM)。觀測到MM-398脂質體伊立替康在10mg/kg及20mg/kg之劑量下延長SN-38曝露之持續時間。
PARP抑制劑
在本發明之方法中，PARP抑制劑係選自由塔拉若帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、維利帕尼、依尼帕尼、如卡帕尼、CEP 9722或BGB-290組成之群。在另一實施例中，該PARP抑制劑為維利帕尼。
PARP為參與DNA修復之酶家族，其經由兩種機制起作用：催化抑制及捕獲PARP-DNA錯合物，且此修復路徑之抑制可引起DNA損傷後之細胞死亡。在較佳實施例中，組合PARP抑制劑與Top1抑制劑在臨床中引起比任一單獨藥劑提高之療效。雖然已證實PARP抑制劑與Top1抑制劑之間的協同效應係歸因於PARP催化抑制且不涉及PARP捕 獲，但此有前景之臨床前活性已引起此等組合在臨床中不可接受的毒性。
PARP抑制劑可選自抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(參與DNA修復之酶家族)之化合物。較佳地，PARP抑制劑為經由以下兩種機制作用之化合物：催化抑制及捕獲PARP-DNA錯合物。PARP抑制劑可為一或多種臨床上可用之PARP抑制劑化合物(例如塔拉若帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼及維利帕尼，以及其他)，包括可經由兩種機制(但程度不同)作用之化合物。舉例而言，尼拉帕尼在PARP捕獲上比維利帕尼更強效，儘管其兩者皆呈現類似PARP催化活性。
在又一實施例中，PARP抑制劑為維利帕尼、奧拉帕尼、如卡帕尼或尼拉帕尼。在另一實施例中，PARP抑制劑為維利帕尼或奧拉帕尼。PARP抑制劑可為在脂質體伊立替康之後投與之維利帕尼。PARP抑制劑可為在脂質體伊立替康之後投與之奧拉帕尼。
奧拉帕尼經指示作為患有有害或懷疑患有害生殖系BRCA突變之(如由FDA批准之測試所檢測)晚期卵巢癌患者之單藥療法，該等患者已接受三種或大於三種前系化療治療。用於此病症之奧拉帕尼的建議劑量為400mg(八個50mg膠囊)，每天服用兩次，總日劑量為800mg。指導服用奧拉帕尼之患者避免同時使用強效及溫和的CYP3A抑制劑且考慮具有較低CYP3A抑制之替代性藥劑。若不能避免抑制劑，則針對強效CYP3A抑制劑將靈帕雜(Lynparza)劑量減少至150mg(三個50mg膠囊)，每天服用兩次，或針對溫和CYP3A抑制劑減少至200mg(四個50mg膠囊)，每天服用兩次。
PARP抑制劑可抑制PARP 1及/或PARP 2。舉例而言，PARP抑制劑可為在無細胞分析中具有5nM/1nM之IC50且相對於端粒酶-1低效300倍之PARP ½抑制劑(例如，奧拉帕尼)。PARP抑制劑可為PARP 1及PARP2之抑制劑，其在無細胞分析中分別具有5.2nM及2.9nM之Ki， 且對SIRT2不起作用(例如，維利帕尼)。PARP抑制劑可為在無細胞分析中具有1.4nM之Ki且亦可展現對於其他PARP結構域之結合親和力的PARP1抑制劑(例如，如卡帕尼)。PARP抑制劑單獨或與其他藥劑組合可對三陰性乳癌(TNBC)有效。PARP抑制劑可為在無細胞分析中具有0.58nM之IC50的PARP1抑制劑，其不抑制PARG且對PTEN突變敏感(例如，塔拉若帕尼)。PARP抑制劑可為對於TNKS 1/2分別具有46nM及25nM之IC50的強效及選擇性端粒酶抑制劑(例如，G007-LK)。PARP抑制劑可為在無細胞分析中具有低於約5nM之Ki的PARP 1強效抑制劑(例如，AG-14361)。PARP抑制劑可為具有0.3微莫耳之IC50且相對於PARP 1可具有約27倍選擇性之PARP 2選擇性抑制劑(例如，UPF-1069)。PARP抑制劑可為對於PARP 3具有約0.89微莫耳之IC50且超過PARP 1約7倍選擇性之強效及選擇性抑制劑(例如，ME0328)。PARP抑制劑可為分別具有1nM及1.5nM之Ki值的PARP 1及PARP2之抑制劑。
下方表2A中提供PARP抑制劑之較佳實例以及其醫藥學上可接受之前藥、鹽(例如，甲苯磺酸鹽)及酯。
Figure 105126680-A0202-12-0028-2
Figure 105126680-A0202-12-0029-3
PARP抑制劑之劑量及給藥頻率可基於PARP抑制劑之各種特徵而選擇，該等特徵包括化合物之藥物動力學特性(例如，半衰期)、先前給藥方案及患者特徵。可用於選擇PARP抑制劑劑量之參數包括列於下方表2B中之彼等參數。
另外，可選擇患者接受組合拓樸異構酶抑制劑與PARP抑制劑之治療。舉例而言，可基於其BRCA狀態(例如，BRCA1、BRCA2)、同源重組缺陷(HRD)、BROCA-HR或對患者之其他遺傳風險固定樣本分析來選擇患者。
Figure 105126680-A0202-12-0029-4
在本發明之方法中，PARP抑制劑以治療上有效的劑量(例如，針對PARP抑制劑單藥療法選擇之劑量，諸如，對於維利帕尼每天約200mg至約800mg)投與。在又一實施例中，PARP抑制劑以約100mg至約400mg之劑量每天投與兩次。在一些實施例中，維利帕尼、如卡帕尼或奧拉帕尼以約100mg至約400mg之劑量每天投與兩次。在一些實施例中，在每次投與脂質體伊立替康之後(例如，3至5天之後)，向患者 投予200mg BID劑量之維利帕尼。
在本發明之方法中，PARP抑制劑在「有效伊立替康血漿清除時間間隔」之後投與。「有效伊立替康血漿清除時間間隔」為投與脂質體伊立替康與PARP抑制劑之間的時間間隔，該時間間隔允許自血漿充分清除伊立替康及SN-38，且允許有效數量的伊立替康及/或SN38保持在患者內之一或多個腫瘤中以用於PARP抑制劑之後續投藥，從而具有所需治療性效果。本發明之方法中的有效血漿清除時間間隔為約24小時至約168小時，包括48小時至約168小時。在又一實施例中，有效血漿清除時間間隔為約48小時至約96小時。在又一實施例中，有效血漿清除時間間隔為24小時或2天、3天、4天或5天。
在本發明之方法中，癌症為子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌或神經內分泌腫瘤。
在一個實施例中，根據本發明之治療患者之方法引起病理性完全反應(pCR)、完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。
本發明之方法可進一步包含向患者投與一或多種額外藥劑，該等額外藥劑包括(但不限於)：鎮吐藥，諸如5-HT3拮抗劑；用於治療腹瀉之藥劑，諸如洛哌丁胺；***；或其他化學治療劑。
在一個實施例中，本發明之方法引起病理性完全反應(pCR)、完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。在另一實施例中，MM-398與PARP抑制劑(例如，維利帕尼)之組合療法引起治療協同作用。
在某些實施例中，在至少一個週期中投與MM-398及PARP抑制劑。一週期包含投與第一藥劑(例如，第一預防性或治療性藥劑)一段時間，隨後投與第二藥劑(例如，第二預防性或治療性藥劑)一段時間，視情況隨後投與第三藥劑(例如，第三預防性或治療性藥劑)一段時間等，且重複此順序投藥(亦即，週期)。在一個實施例中，投與 MM-398與PARP抑制劑之組合至少一個週期。在一個實施例中，週期為2週週期。在另一實施例中，週期為3週週期。在另一實施例中，週期為4週週期。在一個實施例中，在週期開始時投與MM-398，且在投與MM-398之至少約12小時、24小時、48小時、72小時、96小時或120小時之後才延時投與PARP抑制劑(例如，維利帕尼)。在一個實施例中，在週期開始時投與MM-398，且在投與MM-398之至少約24小時、48小時、72小時、96小時或120小時之後才延時投與PARP抑制劑(例如，維利帕尼)。在一個實施例中，在第1天及第15天投與MM-398作為28天週期之部分，且在第3至12天及第17至25天投與PARP抑制劑。在另一實施例中，在第1天及第15天投與MM-398作為28天週期之部分，且在第5至12天及第19至25天投與PARP抑制劑。
在一些實例(包括表3中之方案)中，在投與脂質體拓樸異構酶1抑制劑(諸如，MM-398脂質體伊立替康)之3天內不投與PARP抑制劑(亦即，僅在既在投與脂質體拓樸異構酶1抑制劑之至少2天、3天、4天或5天後，且亦在下一次投與脂質體拓樸異構酶1抑制劑之2天、3天、4天或5天前之日子投與PARP抑制劑)。表3展示在28天抗贅生治療週期之特定天投與治療上有效量的PARP抑制劑及脂質體伊立替康之劑量時序方案。
Figure 105126680-A0202-12-0031-5
在一些實例中，PARP抑制劑在28天抗贅生治療週期之一或多天內投與。舉例而言，當脂質體伊立替康(例如，MM-398)每兩週投與一次或在28天抗贅生治療週期之第1天及第15天投與時，PARP抑制劑可在28天抗贅生治療週期之第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天及第12天，以及第19天、第20天、第21天、第22天、第23天、第24天及第25天中之一或多天內投與。
PARP抑制劑及拓樸異構酶抑制劑之治療方法及治療性用途。
實例
以下非限制性實例說明本發明之方法。
實例1： MM-398與維利帕尼之組合在實體腫瘤中之階段I研究 先前技術--PARP抑制劑及Top1抑制劑
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑為目前研發用於治療各種癌症類型之一類新的化學治療劑。PARP為參與DNA修復之酶家族，且對此修復路徑之抑制引起細胞死亡。因此，已在具有引起合成致死性之其他已知DNA修復路徑缺陷的腫瘤類型(諸如，帶有BRCA1或BRCA2突變之***腫瘤及卵巢腫瘤)中研究PARP抑制劑。PARP抑制劑經由兩種機制作用：催化抑制及捕獲PARP-DNA錯合物。臨床上可用之PARP抑制劑(例如，塔拉若帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼及維利帕尼，以及其他)經由兩種機制作用，但程度不同。舉例而言，尼拉帕尼在PARP捕獲上比維利帕尼更強效，儘管其兩者皆呈現類似PARP催化活性。假設此轉化為相比於尼拉帕尼或奧拉帕尼，在維利帕尼中所觀測到之毒性下降。然而，毒性下降不妨礙療效，如維利帕尼已在接受維利帕尼單藥療法之88名患者(60 BRCA+及28 BRCA-wt)之階段I研究中證實其臨床活性，其中在BRCA+患者中，總體反應率(ORR；CR+PR)為23%，臨床效益率(CBR；CR+PR+穩定疾病)為58%，且在 MTD及RP2D中，ORR為40%，CBR為68%。對反應進行評估之BRCA-wt患者中之ORR為4%，CBR為38%[5]。
在單藥療法治療未顯示合成致死性之BRCA-wt患者中，改良腫瘤反應之能力可藉由組合療法達成。因此，用損害DNA之其他抗癌劑預處理腫瘤細胞被認為係使腫瘤細胞對PARP抑制劑敏感。Top1抑制劑為旨在抑制DNA複製之一類化學治療劑，且已知其誘發使PARP參與其修復之DNA鏈斷裂。假設，相比於任一單獨試劑，組合PARP抑制劑與Top1抑制劑將在臨床中產生提高之療效。雖然PARP抑制劑仍在開發中，但如上所述，已證實Top1抑制劑在各種腫瘤類型中具有成功的臨床活性。最近，已證實PARP抑制劑與Top1抑制劑之間的協同效應係歸因於PARP催化抑制，且與PARP捕獲無關。因此，當組合兩類藥物時，預測使用維利帕尼(較小效力的PARP捕捉者)與Top1抑制劑組合允許最優協同性同時最小化劑量限制性毒性，且選擇其用於此研究(圖1)。當組合兩類藥物時，預測使用奧拉帕尼(比維利帕尼更強力的PARP捕捉者)與Top1抑制劑組合允許最優協同性(圖21)。相關於奧拉帕尼給藥之毒性藉由錯開投與奧拉帕尼及Top1抑制劑而降低。此外，Top1誘發之DNA損傷亦可經由替代的核酸內切酶修復路徑來修理，諸如XPF-ERCC1路徑。因此，亦預測缺乏核酸內切酶修復路徑之腫瘤對用伊立替康(CPT-11)之細胞死亡更敏感。維利帕尼加CPT-11之臨床前細胞毒性在缺乏XPF之細胞中進一步增強。在臨床中，預期伊立替康加維利帕尼在靶向具有各種DNA損傷反應路徑缺陷之腫瘤時產生提高之療效。
維利帕尼與Top1抑制劑組合之臨床試驗
PARP抑制劑與Top1抑制劑組合已在階段I臨床試驗中進行測試。然而，對此等化學療法組合方案之研發受所觀測到之增加之毒性限制，從而導致可能限制療效之劑量減少。特定而言，在維利帕尼及拓 朴替康之劑量遞增研究中發現明顯的骨髓抑制，其中在第一次規劃劑量水準處超過最大耐受劑量。結果為拓朴替康劑量減少，且維利帕尼無遞增，最終維利帕尼劑量為10mg BID，比已確定的單藥療法劑量400mg BID低40倍。在維利帕尼與伊立替康組合之階段I試驗中，劑量限制性毒性(DLT)包括發熱性的嗜中性白細胞減少症(級別3)、白細胞減少症及嗜中性白細胞減少症(級別4)，且導致維利帕尼之劑量比維利帕尼單藥療法之劑量低10倍。另一階段1劑量遞增研究將維利帕尼與兩月一次之FOLFIRI組合用於患有晚期實體腫瘤之患者中。重要地，此研究中四分之三DLT為嗜中性白細胞減少癥結果，且級別3/4嗜中性白細胞減少症比例為47%。然而，在此等階段1試驗中，已在個別患者中觀測到一些療效。舉例而言，在維利帕尼加伊立替康試驗之32個經治療患者中觀測到5個PR，而在接受維利帕尼與FOLFIRI組合的總共96名患者參加的研究中觀測到12個PR及1個CR。下表1提供組合維利帕尼與Top1抑制劑之試驗之可用臨床數據的概述，其說明關於組合治療之一或多種藥物的劑量減少以及相當大的毒性。由於組合之潛在療效仍係有前景的，因此挑戰係判定如何安全地組合此等兩類藥物。
組合維利帕尼與Top1抑制劑之臨床試驗之概述。
Figure 105126680-A0202-12-0035-98
MM-398作用機制
MM-398為伊立替康之奈米脂質體調配物(nal-IRI)，其由囊封在直徑約100nm之脂質體中之約80,000分子之伊立替康組成。此穩定調配物經設計以藉由延長曝露且將伊立替康分子保護在脂質體內而改良游離藥物之藥物動力學及安全分佈。亦已知脂質體經由增強滲透及滯留(EPR)效果而優先沈積在腫瘤組織中，該效果由准許大分子外滲之異常腫瘤血管分佈以及促使此等分子滯留在腫瘤微環境內之受損淋巴引流造成。EPR效果使得腫瘤組織對MM-398之曝露延長，此轉而使得MM-398在細胞週期之更敏感S階段期間曝露於更高比例之細胞。在鼠類生物分佈研究中，在MM-398給藥後，在各種組織中量測伊立替康之活性代謝物SN-38，且判定SN-38在腫瘤組織中比在正常組織(包括腎臟及肝)中留存得更久(圖4)。額外臨床前藥物動力學(PK)研究顯示，相對於給藥游離伊立替康，在給藥MM-398之後，血漿PK以及腫瘤PK均延長(圖5)。在投與游離伊立替康之後，伊立替康及SN-38兩者均自血漿極快速地(在8小時內)清除。然而，MM-398清除顯著更慢，如圖5A中展示，其半衰期約為48小時；由於>90%之伊立替康始終囊封於血漿中，因此伊立替康水準反映MM-398濃度。在投與MM-398之後，儘管Cmax水準降低，但SN-38血漿曝露亦較大，從而表明脂質體調配物在延長曝露及半衰期上具有優勢(圖5B)。在腫瘤組織中，在給藥游離伊立替康之後，CPT-11及SN-38在大約2天內清除，然而在投與相等劑量之MM-398後，CPT-11及SN-38兩者在腫瘤組織中留存至少1週。
預測引起CPT-11酶促轉化為SN-38之腫瘤滲透性以及腫瘤組織羧酯酶(CES)活性為在MM-398給藥後SN-38之局部腫瘤曝露的關鍵因素。活體內腫瘤異種移植研究已證實，MM-398之療效與高CES活性及/或在給藥MM-398後CPT-11之高腫瘤含量有關。此外，MM-398在 包括***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤及胰臟腫瘤異種移植模型之若干臨床前模型中展現比同等給藥游離伊立替康更優良的活性(圖6)。
關於MM-398及奈米氧化鐵MRI之臨床試驗
臨床上，MM-398亦已展現SN-38之延長曝露。由胃癌患者之階段II研究產生之PK表明，相比於用游離伊立替康治療，在用MM-398治療後，CPT-11及SN-38兩者之血漿PK延長(圖7A/B)。另外，階段I研究(方案號MM-398-01-01-02)使用處理後活檢體來研究在用MM-398治療後之CPT-11及SN-38兩者的腫瘤含量。基於模型預測，預期腫瘤中之SN-38含量高於血漿中之含量，從而表明在具有MM-398之腫瘤微環境中CPT-11局部轉化為SN-38(圖7C)。藉由量測自給藥後72小時之患者採集之腫瘤活檢樣本中的CPT-11含量及SN-38含量來確認預測，表明腫瘤中之SN-38含量比血漿中之含量高5倍(圖7D至圖7E)。
總體而言，證據表明，對SN-38之曝露延長將導致DNA損傷延長。SN-38與拓樸異構酶1裂解錯合物(「Top1cc」)可逆地結合。因此，裂解錯合物「捕獲的」SN-38與游離SN-38處於平衡。由於IC50處於高奈莫耳範圍內，因此結合親和力相對較低(但由總選擇率補償)。簡而言之，在細胞內，游離SN-38為Top1cc結合之SN-38的可靠反映。SN-38代謝依賴於藉由UGT1A1之葡萄糖醛酸反應及經由ABCC2自肝排出。發現UGT1A1在正常肝中之含量比在其他組織及腫瘤(除肝細胞癌之外)中之含量高得多。因此，腫瘤組織中之SN-38不會代謝至任何顯著程度。圖7展示表明持久循環量及更驚人的、持久的腫瘤含量的臨床數據。因此，現在已發現，在MM-398的情況下發生持續DNA損傷(如與快速清除的游離伊立替康相反，此將引起隨後快速修復之初始DNA損傷)。
MM-398之階段I研究亦檢測磁共振(MR)顯影之可行性以預測腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)含量及MM-398沈積。TAM似乎在MM-398在 腫瘤微環境內之沈積、滯留及活化中起重要作用。在此臨床研究中，使用奈米氧化鐵(FMX)(塗佈有聚葡萄糖山梨糖醇羧基甲醚之超順磁氧化鐵的微粒製備物)作為顯影對比劑，且在FMX注射後之1小時、24小時及72小時處獲得MR影像。FMX為指定用於治療患有慢性腎病之成年患者之缺鐵性貧血的經批准療法；然而，向愈來愈多的非缺鐵性癌症病患投與FMX作為顯影劑以觀察巨噬細胞含量及血管分佈。類似於MM-398，FMX亦為具有約17nm至31nm之直徑的奈米粒子。由於預測腫瘤滲透性為MM-398療效中之重要因素，因此亦研究將FMX用作脂質體沈積物之替代物(圖19A)。FMX之一個益處為此藥劑有助於鑑別由於不良藥物攝取而不大可能對MM-398作出回應之患者。奈米氧化鐵作為診斷測試使得能夠偵測原本無法分類之將顯著得益於MM-398的患者群體。
就與FMX輸注相關聯之風險而言，按照Feraheme®藥品說明書，針對FMX指出以下警告及注意事項：超敏反應、低血壓、鐵過載及影響MRI之診斷性能的能力。在有用FMX治療之605名患者參與之三個隨機臨床試驗中，
Figure 105126680-A0202-12-0038-89
1%之用奈米氧化鐵治療之患者經報告有以下不良事件：噁心、眩暈、低血壓、外周水腫、頭痛、水腫、嘔吐、腹痛、胸痛、咳嗽、瘙癢、發熱、背痛、肌肉痙攣、呼吸困難及皮疹。所有IV鐵產品帶有潛在危及生命之過敏性反應的風險。在Feraheme®之初始臨床試驗中，主要在患有慢性腎病之患者中進行，接受Feraheme®之患者中之0.2%(3/1,726)經報告有嚴重超敏反應。此等患者中之3.7%(63/1,726)經報告有與超敏反應潛在相關聯之其他不良反應(例如，瘙癢、皮疹、風疹或哮喘)。在不包括患有慢性腎病之患者的其他試驗中，用Feraheme®治療之患者中之2.6%(26/1,014)經報告有中度至重度的超敏反應，包括全身性過敏反應。自2009年6月30日批准Feraheme®以來，已出現包括死亡之嚴重超敏反應的案例。在研究 MM-398-01-01-02中，迄今總共有15名患者已接受奈米氧化鐵且13/15患者繼續對接受MM-398之研究。此等15名患者未報告有與奈米氧化鐵相關之超敏反應或不良事件。用研究性藥劑(諸如，MM-398)治療之患有晚期不可治癒癌症之患者具有極受限治療選擇之末期癌症及死於其潛在疾病之極高風險。相對於與用MM-398治療轉移性癌症患者相關聯之總體風險，在FMX後用MM-398治療患者之升高風險似乎較小。採取預防措施以確保根據標籤說明投與FMX，包括在投與奈米氧化鐵作為MM-398臨床試驗之部分時，在奈米氧化鐵輸注期間及之後30分鐘仔細監測患者。並另外採取預防措施，不向具有以下狀況中之任一者的患者投與FMX：鐵過載跡象、已知對奈米氧化鐵或任何其他IV鐵產品具有超敏反應、多種藥物過敏病史，或彼等限制使用MRI者。
由研究MM-398-01-01-02產生之MRI證實能夠定量沈積在腫瘤病變部位中之FMX的量(圖19B)，且其隨後顯示，藉由MRI取得之腫瘤病變奈米氧化鐵吸收與對MM-398之反應之間存在相關性(圖19C)。此相關性現正在擴展之階段1研究中進一步研究，且包括在內作為MM-398+維利帕尼試驗之相關顯影研究。
最後，FMX作為配套診斷劑之研發對以下兩者係具有潛力：讓無反應者患者免於曝露在不必要之治療相關毒性下，同時亦充當富集工具以增加可能有反應之受治療患者的比例。
治療計劃
MM-398將藉由靜脈內(IV)輸注90分鐘，每兩週投與80mg/m2之劑量。選擇80mg/m2作為MM-398之初始劑量，此劑量已在胰臟癌中之NAPOLI成功用於與5-FU及甲醯四氫葉酸組合，因此MM-398劑量將保持恆定且將不會遞增。患者在家每天兩次經口投與維利帕尼；將寫日記記錄藥物給藥之劑量及當日時間。將經由下表中之劑量遞增方案探究維利帕尼之給藥天數。100mg bid之維利帕尼初始劑量為與伊 立替康組合投與作為FOLFIRI之部分及最近ASCO年會報導之劑量(J Clin Oncol 32,2014(增刊15S；摘要2574))的一半。藉由在MM-398給藥後之第5天開始維利帕尼之初始投藥來確保初始劑量水準之安全性。迄今為止所獲得之數據顯示，SN-38在此時將自血漿清除，但仍累積在腫瘤組織中(參見圖7C)。劑量水準2(200mg BID之維利帕尼)為用於FOLFIRI療程中之維利帕尼的MTD；因此，若在評估期之後認為劑量水準2安全，則增加維利帕尼之給藥天數，作為用於下一劑量水準(劑量水準3)之規劃劑量遞增步驟。若認為維利帕尼在劑量水準3下之劑量及時程安全，則將繼續遞增維利帕尼劑量。若認為劑量水準3不安全，則可探究替代給藥時程，其中逐漸減少維利帕尼之給藥天數。
MM-398藉由靜脈內(IV)輸注經90分鐘以80mg/m2之劑量每兩週投與。患者在家根據以下時程每天兩次經口共同投與維利帕尼：
Figure 105126680-A0202-12-0040-7
1在發起人、醫藥監測者及研究者協定後，可探究額外劑量水準及替代給藥時程。
**在達到MTD之後，且僅針對第一週期，吾人計劃招收約18名患者根據以下相關章節中所概述之方案獲得腫瘤活檢體。
實例2：活體外研究
進行活體外研究測試各種PARP抑制劑與拓樸異構酶抑制劑脂質體伊立替康及SN-38之組合。
圖1A至圖1D展示描繪在用SN-38及/或各種PARP抑制劑治療後之子宮頸癌細胞生存力的曲線圖。除非另外指明，否則此等圖式中之每一者中的數據係藉由量測5種不同子宮頸癌細胞(圖1A為ME-180，圖1B為MS-751，圖1C為C-33A，圖1D為SW756及圖1E為SiHa)之細胞生存力而獲得，其中在384孔培養盤中用SN-38(拓樸異構酶1抑制劑)及/或0.33微克/毫升之3種不同PARP抑制劑(維利帕尼、尼拉帕尼或奧拉帕尼)中之一者處理每孔1000個細胞持續24小時，隨後洗滌且用新鮮培養基培養額外72小時。
在活體外用各種小細胞肺癌(SCLC)、胰臟癌及乳癌細胞株測試拓樸異構酶1抑制劑SN-38與各種PARP抑制劑(維利帕尼、奧拉帕尼及如卡帕尼)之組合。在2nM SN-38濃度下，與奧拉帕尼、維利帕尼及如卡帕尼組合觀測到對癌細胞之相加性/協同性生長抑制(其中觀測到SN-38與維利帕尼之組合比與奧拉帕尼及如卡帕尼之組合略微低效)。在所有測試濃度下，達成癌細胞群體之靜態生長。圖2A至圖2E為展示評估拓樸異構酶1抑制劑SN38與各種PARP抑制劑組合之活體外實驗結果的曲線圖，其根據下方表4至表5格式化(每孔5,000細胞之培養盤，每孔100微升；以20倍每種藥物10微升添加藥物，DMEM最高多至總計100微升；接著每4小時直至68小時開始進行掃描)。
Figure 105126680-A0202-12-0042-8
Figure 105126680-A0202-12-0042-9
在以2nM與所測試PARP抑制劑奧拉帕尼、維利帕尼及如卡帕尼組合之SN-38與DMS-114 SCLC細胞之間觀測到相加性/協同性效應。圖2A為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之DMS-114小細胞肺癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
NCI-H1048 SCLC細胞生長緩慢且對奧拉帕尼及如卡帕尼與2nM之SN-38的組合極其敏感。圖2B為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之NCI-H1048小細胞肺癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
在以2nM與所測試PARP抑制劑奧拉帕尼、維利帕尼及如卡帕尼 組合之SN-38與CFPAC-1胰臟癌細胞之間觀測到相加性/協同性效應。圖2C為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之CFPAC-1胰臟癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖2D為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之BxPC-3胰臟癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。圖2E為展示用拓樸異構酶抑制劑SN-38及PARP抑制劑如卡帕尼處理之MDA-MB-231三陰性乳癌(TNBC)癌細胞之細胞數目%隨時間推移之活體外量測結果的曲線圖。
圖17A描繪SN-38在子宮頸模型中之活體外活性。同時用維利帕尼及SN-38處理子宮頸細胞株或藉由在添加SN-38之24小時後添加維利帕尼之時程安排來處理子宮頸細胞株，且使用CTG分析量測細胞生存力。
實例3：臨床前劑量耐受性研究
進行各種臨床前活體內實驗(包括臨床前劑量耐受性研究)以評估相對於脂質體伊立替康延時給藥維利帕尼可減輕全身性毒性。維利帕尼與伊立替康之組合受到劑量限制性毒性的困擾，該等劑量限制性毒性妨礙此組合以每種藥物之高(有效)劑量給藥，由此限制其臨床效用。為解決此問題，臨床前研究評估投與拓樸異構酶1抑制劑之脂質體製備劑，隨後在投與脂質體拓樸異構酶1抑制劑當天之至少1天(較佳地2至3天)後投與PARP抑制劑。
MM-398給藥相比於游離伊立替康給藥之優勢為PK特徵曲線延展且對MM-398之局部腫瘤曝露延長。由於SN-38自正常組織比自腫瘤更快速地清除，因此延時給藥維利帕尼(例如，在投與MM-398之幾天後開始維利帕尼給藥)在沒有同時發生維利帕尼毒性下讓伊立替康誘發最大毒性的時段通過。然而，SN-38之腫瘤含量比在健康組織中維 持更長時間，使得在投與脂質體Top1抑制劑(例如，MM-398)之後給藥PARP抑制劑後，兩種藥物將同時對腫瘤組織起作用。
為證實相對於nal-IRI延時給藥維利帕尼可減輕全身性毒性，進行臨床前劑量耐受性研究。對小鼠在第1天以各種劑量每週一次長期給藥nal-IRI，而每週連續3天(第2至4天、第3至5天或第4至6天)以固定劑量每天一次給藥維利帕尼，且觀察體重作為毒性之總體量測。所有小鼠每週一次在第1天長期給藥，隨後連續3天給藥維利帕尼，在第2至4天(8A)、第3至5天(8B)或第4至6天(8C)。每天稱重小鼠且在Y軸上指示體重增重%。體重減輕指示組合之不耐受性。值得注意地，當在第4天、第5天及第6天投與維利帕尼時，MM-398脂質體伊立替康之最高(50mg/kg)劑量得到最佳耐受(亦即，在實驗中觀測到最低量測體重減少%)(圖8C)。類似地，當僅在投與MM-398後之第4天、第5天及第6天投與維利帕尼時，維利帕尼與MM-398之組合在較低MM-398脂質體伊立替康劑量下得到最佳耐受。在非常接近於維利帕尼給藥地給與MM-398時，在MM-398最高劑量處觀測到組合之毒性(圖8A)。然而，此毒性可藉由減少MM-398劑量或延遲維利帕尼給藥之開始而減輕，由此，若在第1天給藥MM-398後之第4至6天給藥維利帕尼，則最高劑量之MM-398可成功地與維利帕尼一起給藥(圖8A至圖8C)。在後續療效研究中遵循第4至6天維利帕尼給藥時程(在第1天給藥MM398後)，該研究證實該組合在單獨維利帕尼無效(圖11A)之兩種子宮頸癌腫瘤異種移植模型及MM-398或維利帕尼作為單一藥劑均無效(圖11B)然而組合展現腫瘤生長抑制(圖11B)之第二模型中之協同性。
為例示表明相對於MM-398延時給藥奧拉帕尼可減輕全身性毒性之實施例，進行臨床前劑量耐受性研究。圖9描繪比較MM-398及奧拉帕尼作為單藥療法或在使用固定劑量之MM-398及變化劑量之奧拉帕尼的組合之鼠類耐受性研究設計圖形表示，針對不同組使用不同給藥 時程：組1：僅MM-398，IV(10mg/kg)；組2：僅奧拉帕尼，口服(200mg/kg)；組3：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d1-5)；組4：MM-398(d1)+奧拉帕尼(150mg/kg，d1-5)；組5：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d1-4)；組6：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d2-5)；組7：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d3-5)；組8：僅DMSO，口服。圖10A至圖10D為表明與MM-398及奧拉帕尼以單藥療法或組合療法給出之相關聯之毒性的曲線圖，在鼠模型中，奧拉帕尼以變化劑量給出且在MM-398後以變化方案投與PARP抑制劑。接受MM-398、奧拉帕尼單藥療法之小鼠每週5次給藥。接受恆定濃度之MM-398(10mg/kg)及變化濃度之奧拉帕尼之組合的小鼠，以以下變化時程給藥：組3：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d1-5)；組4：MM-398(d1)+奧拉帕尼(150mg/kg，d1-5)；組5：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d1-4)；組6：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d2-5)；組7：MM-398(d1)+奧拉帕尼(200mg/kg，d3-5)。藉由繪製(A)體重及(B)百分比存活之圖來監測小鼠之治療依賴性毒性。相比於單藥療法，添加奧拉帕尼似乎毒性更強，然而將奧拉帕尼投藥之開始延遲至d3似乎相比於並行療法降低奧拉帕尼特異性毒性。對小鼠在第1天以各種劑量每週一次長期給藥MM-398，而每週連續5天、4天或3天(在第1至5天，第1至4天，第2至5天或第3至5天)以週固定劑量每天一次給藥奧拉帕尼，且觀察體重及百分比存活作為毒性之總體量測。在非常接近於奧拉帕尼給藥地給與MM-398時，在MM-398最高劑量處觀測到組合之毒性(圖8)。然而，此毒性可藉由延遲奧拉帕尼給藥之起始而減輕，由此若在第1天給藥MM-398後之第3至5天給與奧拉帕尼，則最高劑量之MM-398可成功地與奧拉帕尼一起給藥(圖10A至圖10D)。
對小鼠在第1天以各種劑量每週一次長期給藥MM-398，而每週 連續3天(第2至4天、第3至5天或第4至6天)以固定劑量每天一次給藥維利帕尼，且觀察體重作為毒性之總體量測。在非常接近於維利帕尼給藥地給與nal-IRI時，在nal-IRI最高劑量處觀測到組合之毒性。然而，此毒性可藉由減少nal-IRI劑量或延遲維利帕尼給藥之起始而減輕。在後續小鼠療效研究中遵循此給藥時程，該研究證實該組合在單獨維利帕尼無效之兩種子宮頸癌腫瘤異種移植模型及nal-IRI或維利帕尼作為單一藥劑均無效然而組合展現腫瘤生長抑制之第二模型中之協同性。
與在第1至3天、第2至4天及第3至5天投與維利帕尼組合來評價在小鼠模型中在第1天之MM398組合之耐受性。隨著第一次投與維利帕尼在第2天及第3天出現經組合療程在小鼠中之耐受性(藉由歷時20天之體重改變百分比來量測)提高，伴以第3天起始維利帕尼給藥，從而提供最耐受給藥方案。圖12A為進一步描繪在第1天50毫克/千克(mpk)劑量之MM-398與在投與MM-398之後第1、2、3天或第2、3、4天或第3、4、5天給出50mg/kg維利帕尼組合之活體內耐受性的曲線，如在具有經調節下限之體重改變百分比中所反映。圖12B為進一步描繪在第1天28mpk劑量之MM-398與在投與MM-398之後第1、2、3天或第2、3、4天或第3、4、5天給出50mg/kg維利帕尼組合之活體內耐受性的曲線，如在具有經調節下限之體重改變百分比中所反映。
圖16為展示用MM-398與維利帕尼之組合在實例5中描述之C33A異種移植模型中治療小鼠亦導致相比於投與任一單獨藥物體重減小的圖。
此等研究表明，可藉由延遲PARP抑制劑給藥之起始來緩解此毒性，較佳地在投與脂質體伊立替康天之2至3天後起始PARP抑制劑給藥。其中僅在投與脂質體伊立替康天之後投與PARP抑制劑的給藥方案，遵循小鼠療效研究(實例4)，該研究表明PARP抑制劑及脂質體伊 立替康之組合在兩種子宮頸癌腫瘤異種移植模型中之治療協同作用(其中，單獨的維利帕尼係無效的，且在既無MM-398亦無維利帕尼之第二模型中作為單一藥劑係有效的，然而組合表明腫瘤生長抑制)。
實例4：脂質體伊立替康之臨床前療效
活體內腫瘤異種移植研究表明，脂質體伊立替康之療效高於游離伊立替康。另外，活體內腫瘤異種移植研究已表明，MM-398與高CES活性及/或在給藥MM-398後之高腫瘤含量之CPT-11有關。此外，已表明MM-398相比於在若干臨床前模型(包括，***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤及胰腺腫瘤異種移植模型)中等給藥游離伊立替康具有優良活性。
相比於非脂質體伊立替康，脂質體伊立替康(MM-398)在各種癌症模型中具有更好的療效。將癌細胞經皮下植入小鼠中；當腫瘤充分建立且達到200mm3之平均體積時，開始用游離伊立替康、MM-398或對照物進行IV治療。用於各研究之游離伊立替康及奈米脂質體伊立替康之劑量在上文所示，藉由箭頭指示劑量時間點。預測引起CPT-11酶促轉化為SN-38之腫瘤滲透性以及腫瘤組織羧酯酶(CES)活性為在MM-398給藥後SN-38之局部腫瘤曝露的關鍵因素。活體內腫瘤異種移植研究已證實，MM-398之療效與高CES活性及/或在給藥MM-398後CPT-11之高腫瘤含量有關。此外，已表明MM-398相比於在若干臨床前模型(包括，***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤及胰腺腫瘤異種移植模型)中等給藥游離伊立替康具有優良活性。
實例5：脂質體伊立替康及PARP抑制劑之臨床前活性
參見圖11A及圖11B，在多個子宮頸異種移植模型中研究MM-398與維利帕尼(PARPi)組合之抗腫瘤活性。在此研究中，採用子宮頸癌之MS-751及C33A異種移植模型以探測投與MM-398與PARP抑制劑維利帕尼組合次之優劑量的效果。24及72小時下之MM-398差示組織含 量指示MM-398及活性代謝物SN-38自肝、脾、結腸及血漿比自腫瘤更快清除。當相比於單獨的維利帕尼或MM-398，維利帕尼及MM-398之組合在關鍵PD生物標記(裂解的卡斯蛋白酶及yH2AX)中得到改良。圖11A及圖11B展示MM-398+維利帕尼之組合為協同的。利用兩種不同子宮頸癌異種移植模型以研究以下給藥的療效：每週一次在第1天MM-398給藥(箭頭)，每週之第4至6天連續3天每天一次經口給藥維利帕尼50mg/kg，或在相同方案上以組合單一藥劑治療的組合給藥。(A)使用5mg/kg MM-398給藥之MS751子宮頸癌異種移植模型及(B)使用2mg/kg MM-398給藥之C33A子宮頸癌異種移植模型。在研究中，對照組小鼠為相同株系，且在測試小鼠之前收集(稍微較年輕的)。數據不呈現用於自用於體重減輕研究之所移除小鼠或用於在結束日期之前無意地移除之小鼠。
子宮頸MS-751異種移植模型
MS-751異種移植模型之細節在表6中概述。
Figure 105126680-A0202-12-0048-10
圖13A展示在MS751異種移植模型(p=0.03)中，相比於投與任一單獨藥物，當MM-398(5mpk劑量)與維利帕尼組合投與時腫瘤體積降低。圖13B展示在MS751異種移植模型中，用MM-398(5mpk劑量)與維利帕尼之組合治療的小鼠相比於用單獨藥物或單獨藥物投與治療的 小鼠有更好的百分比存活。圖13C展示在MS751異種移植模型中，相比於投與任一單獨藥物，用MM-398與維利帕尼組合治療導致體重減小。
C33A子宮頸異種移植模型
C33A異種移植模型之細節在表7中概述。
Figure 105126680-A0202-12-0049-11
圖14展示在C33A異種移植模型中，相比於單獨投與任一單獨藥物，MM-398與維利帕尼之組合產生腫瘤體積減小。圖15展示在C33A異種移植模型中，相比於單獨投與任一藥物，MM-398(5mpk劑量)與維利帕尼組合之小鼠有更好的存活百分比。
實例6：脂質體伊立替康及PARP抑制劑之臨床用途 脂質體伊立替康及維利帕尼之臨床用途
此為階段1人類劑量遞增研究以表徵MM-398與維利帕尼組合之安全性、耐受性、MTD及PK，以便確定將鑑定為所建議階段2劑量之最優組合劑量及時程。以下示意圖概述將與MM-398每兩週給藥組合探究之維利帕尼給藥的兩種不同時程：
Figure 105126680-A0202-12-0050-12
MM-398將藉由靜脈內(IV)輸注經90分鐘以80mg/m2之劑量每兩週投與。每兩週一次(每28天治療週期之第1天及第15天)藉由靜脈內(IV)輸注經90分鐘以80mg/m2(鹽)伊立替康之劑量投與MM-398。患者在家根據以下時程每天兩次經口共同投與維利帕尼：
Figure 105126680-A0202-12-0050-13
1在發起人、醫藥監測者及研究者協定後，可探究額外劑量水準及替代給藥時程。
** 在達到MTD之後，且僅針對第一週期，吾人計劃招收約18名患者根據以下相關章節中所概述之方案獲得腫瘤活檢體。
研究將按照傳統的3+3劑量遞增設計每劑量群組招收3名患者。在治療之第一週期(28天)期間將評價劑量限制性毒性(DLT)，以便確定MTD。若在安全性評價時期內無DLT存在，則可按照研究者與醫藥監測者之間的協定開始下一群組。若發生DLT，則群組擴增至6名患者。若2名或多於2名患者在給出劑量含量內具有DLT，則將不進一步遞增劑量；然而，可探究較低劑量。視所觀測到之安全性、耐受性及 PK亦可研究額外給藥時程。
鑒於此等個別療法已在先前臨床試驗中研究，重要的係考慮到所預測之標準劑量方案之安全分佈的安全性評定。對於所有治療方案，相關於疾病進程之任何毒性將不視為DLT。若認為藥物相關聯，則以下在研究組合之第1週期期間發生之結果將視為DLT：藉由發熱
Figure 105126680-A0202-12-0051-90
38.5℃(亦即，發熱性的嗜中性白細胞減少症)及/或所記錄感染而併發之級別3或4嗜中性白細胞減少症；儘管最優療法(保留研究藥物及GCSF投與)但不會在7天內解析之級別4嗜中性白細胞減少症；不會在7天內解析之級別4血小板減少症或與出血併發之任何級別3至4血小板減少症；儘管最優療法(保留研究藥物及紅血細胞輸血)但不會在7天內解析之級別4貧血；歸因於研究藥物毒性，不可能在所安排日期之14天內開始隨後治療病程；任何級別3至4非血液學毒性(除在持續時間中之疲乏/乏力<2週外；嘔吐或腹瀉持續低於72小時，是否用最優抗催吐或抗腹瀉療程治療；或鹼性磷酸酶改變)。
Figure 105126680-A0202-12-0051-91
級別2癲癇
患者將直至疾病進程為止進行治療，該疾病進程如藉由自研究藥物之第一次給藥每8週CT掃描由RECIST v1.1準則評價所測定。用於臨床試驗之入組及排除準則在以下表9中概述。
Figure 105126680-A0202-12-0052-14
若在5個劑量層級中之每一者需要6名患者，則試驗之劑量遞增部分可需要多至30名患者。額外18名患者可用以探究維利帕尼在生物相關因素上之效果。因此，累積上限將設置為48名患者。
該研究提出包含所有實體腫瘤類型，然而，對於此研究之高度關注之特定病症包括以下：子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、胰臟癌及神經內分泌腫瘤。
本文中之方法及用途亦可應用於包括彼等所提及之其他合適的類型腫瘤，用於提高在偶發性腫瘤中發現之DNA損傷反應(DDR)路徑缺陷(或『BRCAness』)的頻率，預測其對PARP抑制劑為敏感的。如先前所提及，BRCA1或BRCA2缺陷(特別地在三陰性乳癌及高級別漿液性的卵巢癌中發現)，使細胞對PARP抑制劑敏感。類似地，與DDR路徑有關之其他基因及蛋白質之功能缺失亦使細胞對PARP抑制劑敏感，該等基因及蛋白質包括：核酸內切酶XPF-ERCC1、同源重組修復蛋白質減數***再結合蛋白質11(MRE11)及范康尼氏貧血路徑(FANC)蛋白質。已在肺癌、子宮頸癌及乳癌以及卵巢癌中證實范康尼氏貧血路徑缺陷。此等及其他DDR路徑缺陷可為用於PARP抑制劑療法之預測生物標記，且將在此研究中回顧性地研究。具體言之，亦已證實維利帕尼在多種病症中之臨床活性，該等病症包括：BRCA陽性及BRCA野生型乳癌及卵巢癌，以及與FOLFIRI組合之胃癌。對於所提出之研究，所選擇病症不僅係因為其高度未滿足的醫藥需要，而且係因為其對伊立替康及/或維利帕尼基於前文所提及之臨床前及/或臨床試驗的潛在的靈敏性。雖然最近PARP抑制劑奧拉帕尼已由FDA批准在BRCA+卵巢癌中作為單藥療法，但此研究將不限制在卵巢患者群體至BRCA+患者中之治療，由於此為組合療法之階段I研究且可回顧性地識別帶有其他DDR路徑缺陷以及BRCA的患者。
脂質體伊立替康及奧拉帕尼之用途
MM-398藉由靜脈內(IV)輸注經90分鐘以80mg/m2之劑量(以伊立替康鹽酸鹽三水合物之相應量計，相當於70mg/m2伊立替康游離鹼)每兩週投與。患者根據以下時程(表10)在家每天兩次經口共同投與奧拉帕尼。
Figure 105126680-A0202-12-0054-88
*=80mg/m2 MM-398劑量係基於伊立替康鹽酸鹽三水合物之相應量(相當於以伊立替康游離鹼計之70mg/m2)。
實例7：量測腫瘤活檢體中之磷酸化H2AX
磷酸化H2AX(γ-H2AX)在DNA修復及檢查點蛋白質之募集及/或滯留中起重要作用，該等蛋白質諸如BRCA1、MRE11/RAD50/NBS1錯合物、MDC1及53BP1。已展示在曝露於喜樹鹼後DNA損傷增加癌細胞中之H2AX磷酸化。若PARP抑制劑化合物能夠增加歸因於自MM-398之伊立替康之DNA損傷的程度，則其可藉由量測H2AX磷酸化檢測。在先前臨床研究中使用免疫螢光分析。若存在易於可獲得的疾病，則將採集患者周邊血液單核細胞(PBMC)、毛囊及/或腫瘤活檢樣本。在藉由γ-H2AX含量量測藥力學反應之間之關聯可藉由費舍爾(Fisher)測試或威爾卡遜(Wilcoxon)秩和測試來評定，此評價將在MTD+/-2倍劑量水準之最大值下進行(圖18)。
Figure 105126680-A0202-12-0054-16
Figure 105126680-A0202-12-0055-17
實例8：投與及偵測奈米氧化鐵以預測自脂質體伊立替康之拓樸異構酶抑制劑之沈積
圖19A至圖19C展示FMX MRI可為MM-398之腫瘤反應的預測方法。圖19A為展示MM-398及FMX具有類似特性之示意圖，該等特性包括：1)延展PK；2)在腫瘤組織中經由EPR效果(亦即，滲漏血管分佈)沈積的能力；及3)由巨噬細胞攝取。因此，FMX在MRI上之可視化可能夠預測MM-398沈積。(B)使用自注射FMX24小時後獲得之MR影像的標準曲線來計算個別患者病變之FMX濃度。(C)自病變24小時之FMX信號相對於在FMX MRI可評估病變中之中間值及相比於基於CT掃描之病變大小上之最大改變(可自9名患者獲得數據；總共31病變)而分組。
MM-398之階段I研究亦檢測磁共振(MR)顯影之可行性以預測腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)含量及MM-398沈積。TAM似乎在MM-398在 腫瘤微環境內之沈積、滯留及活化中起重要作用。在此臨床研究中，使用奈米氧化鐵(FMX)(塗佈有聚葡萄糖山梨糖醇羧基甲醚之超順磁氧化鐵的微粒製備物)作為顯影對比劑，且在FMX注射後之1小時、24小時及72小時處獲得MR影像。FMX為指定用於治療患有慢性腎病之成年患者之缺鐵性貧血的經批准療法；然而，向愈來愈多的非缺鐵性癌症病患投與FMX作為顯影劑以觀察巨噬細胞含量及血管分佈。類似於MM-398，FMX亦為具有約17nm至31nm之直徑的奈米粒子。由於預測腫瘤滲透性為MM-398療效中之重要因素，因此亦研究將FMX用作脂質體沈積物之替代物(圖19A)。FMX之一個益處為此藥劑有助於鑑別由於不良藥物攝取而不大可能對MM-398作出回應之患者。奈米氧化鐵作為診斷測試使得能夠偵測原本無法分類之將顯著得益於MM-398的患者群體。
由人類臨床試驗研究產生之MRI表明，能夠定量沈積在腫瘤病變部位中之FMX的量(圖19B)，且其隨後顯示，藉由MRI取得之腫瘤病變奈米氧化鐵吸收與對MM-398之反應之間存在相關性(圖19C)。此相關性現正在階段1研究之擴展中進一步研究，且經包括作為MM-398+維利帕尼試驗之相關顯影研究。
FMX為指定用於治療患有慢性腎病之成年患者之缺鐵性貧血的鐵替代產品。儘管未經批准作為適應症，但奈米氧化鐵亦已用作癌症患者中之顯影劑且將在此研究中用作此類物品。在第1週期第1天至少2天之前(最大值為8天之前)，將藉由靜脈內注射投與單次劑量之5mg/kg FMX。單次總劑量將不超過FMX之經批准最大單次劑量510mg。此給藥方案沒有經批准標記那麼強烈，其建議兩次510mg劑量相隔3至8天；然而由於FMX與用於鐵缺陷之替代產品相反在此研究中用作顯影劑，因此較低劑量更適當。對於每名患者將在2天中進行三次MRI。所有患者將具有在FMX輸注之前所採集之基線影像，及在終 止投與FMX之後1至4小時所採集之第二影像。所有患者將在第二天返回使用與先前相同之方案及順序的24小時FMX-MRI。每名患者將需要在相同掃描儀上完成其FMX-MRI以減少相互掃描變化。待掃描之身體範圍將藉由患者之疾病之位置而確定。每次MRI研究將對在T1、T2及T2*稱重順序上之腫瘤及參照組織影像品質及信號特徵進行評價。一旦已接受一組完整的每名患者之影像，將進行質量審查並傳送至定量實驗室用於分析。將以如上所述之類似方式分析數據。
Figure 105126680-A0202-12-0057-18
顯影相關研究
若其不滿足以下準則之任一者，則患者將適合參與在FMX顯影研究中：
○鐵過載之跡象如藉由以下而判定：
■>45%之飽和禁食轉鐵蛋白及/或
■血清鐵蛋白含量>1000ng/ml
○對以下之任一者有過敏性反應病史：
■類似於奈米氧化鐵之化合物或如用於奈米氧化鐵注射之完全處方資訊中所述之組分之任一者
■任何IV鐵替代產品(例如非經腸鐵、聚葡萄糖、鐵-聚葡萄糖或非經腸鐵多醣製品)
■多種藥物
○不能進行MRI或限制使用MRI者(例如，存在錯誤金屬、心肌起搏器、鎮痛泵或其他MRI不兼容器件；或與進行MRI相 關之幽閉恐懼症或焦慮病史)
若患者同意FMX-MRI，則患者將接受奈米氧化鐵輸注且在開始MM-398治療之前約2天至6天(FMX時期)進行所需FMX-MRI掃描。將以5mg/kg多至最大值之510mg/kg之劑量投與FMX。所有投與之其他態樣將與最新奈米氧化鐵處方資訊一致。詳細FMX-MRI方案將包括於研究顯影手冊中。簡言之，每名患者將需要在相同掃描儀上完成其FMX-MRI以減少相互掃描變化。每次MRI研究將對在T1、T2及T2*稱重順序上之腫瘤及參照組織影像品質及信號特徵進行評價。一旦已接受自每名患者之一組完整的影像，該影像將載入至審查工作站用於質量審查並接著傳送至定量實驗室(藉由中心顯影CRO操控)用於分析。
將在FMX時期在第1天至第2天各時間點採集多個MR影像：在FMX輸注之前所採集的基線影像，在終止FMX投與之後1至4小時發生之第二影像，及在約FMX後24小時之第三影像，使用與第1天相同的方案及順序。待經掃描之身體區域將藉由患者之疾病之位置而確定；詳細說明將在研究顯影手冊中描述。
實例9：脂質體伊立替康與5-氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸組合之臨床用途
亦已證實MM-398在吉西他濱-頑固性轉移性胰臟癌患者中之臨床療效：在隨機的階段3國際研究(NAPOLI-1)中，MM-398與5-氟尿嘧啶/甲醯四氫葉酸(5-FU/LV)組合給出且相比於單獨的5-FU/LV治療顯著地延長總體存活(OS)。相比於對照組(HR=0.67，p=0.0122)之4.2個月，含MM-398組之中值OS為6.1個月。由於MM-398中之有效藥劑成份為伊立替康，因此正如預料，安全分佈定性類似於伊立替康，其中最常見不良跡象(
Figure 105126680-A0202-12-0058-93
30%)為噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、食慾不振、嗜中性白細胞減少症、白細胞減少症(包括淋巴細胞減少症)、貧血、乏力、發熱、體重減少及禿頭症(伊立替康藥品說明書)。表14提供用MM-398加自NAPOLI-1研究之5-FU/LV治療之患者級別3或較高 安全性數據的概述。表13提供在階段I單藥療法研究中所觀測到的毒性用於比較。
Figure 105126680-A0202-12-0059-19
Figure 105126680-A0202-12-0059-20
1 劑量：80mg/m2 MM-398+2400mg/m2，歷時46小時/400mg/m2 5-FU/LV q2w
2 劑量：2000mg/m2，歷時24小時/200mg/m2 5-FU/LV每週×4，q6w
3 按照CTCAE版本4
4 僅包括具有至少一次基線後評定之患者
實例10：各種TNBC細胞株在SN-38與PARP抑制劑組合治療後之細胞存活。
表15及16提供各種三陰性乳癌(TNBC)癌細胞株之細胞存活活體外量測結果，以測定在用SN-38及/或PARP抑制劑治療後之細胞生存力。表15提供IC50數據且表16提供最大致死數據。
產生此等數據之實驗係在384孔格式中進行。每孔塗鋪1000個細胞，且接著培育24小時。接著添加SN-38及/或四種不同PARP抑制劑(塔拉若帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼或如卡帕尼)中之一者且再培育24小時，接著用PBS洗滌各孔以移除藥物，並且將新鮮培養基添加回至各孔中。接著將培養盤培育72小時。在72小時培育期之後，移除培養基並使用CellTiter-Glo®細胞生存力檢測法(Promega,Madison WI)根據產品說明書測定細胞生存力。圖3A及圖3B為分別描繪用SN-38及/或塔拉若帕尼處理後，在BT20及HCC38乳癌細胞株中之細胞生存力的曲線圖。
Figure 105126680-A0202-12-0060-21
Figure 105126680-A0202-12-0061-22
Figure 105126680-A0202-12-0061-23
Figure 105126680-A0202-12-0062-24
儘管本發明已結合其特定實施例進行描述，但應理解，其能夠進行進一步修改，且本申請案意欲涵蓋一般而言遵循本發明之原理的本發明之任何變體、用途或修改，且包括在關於本發明之此項技術內已知或慣用實踐範圍內出現之本發明之該等偏離，且可應用於上文闡述之基本特徵。在本文中所提及的所有美國、國際或其他專利或專利申請案或公開案之揭露內容在此以全文引用之方式併入本文中。

Claims (20)

  1. 一種脂質體伊立替康(irinotecan)之用途，其係用於製備治療患有實體腫瘤之患者之藥劑，其中該脂質體伊立替康係每兩週投與一次；且其中在連續投與該脂質體伊立替康之間，每天投與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑歷時3至10天，其中該PARP抑制劑在投與脂質體伊立替康後至少2天開始投與，且在再投與脂質體伊立替康前至少1天結束投與。
  2. 如請求項1之用途，其中脂質體伊立替康每次投與係以70mg/m2(游離鹼)之劑量投與。
  3. 如請求項2之用途，其中該患者係經診斷患有選自由以下組成之群之癌症：子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃癌及神經內分泌癌。
  4. 如請求項3之用途，其中該患者未帶有BRCA1或BRCA2突變，且其中該PARP抑制劑係選自由尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、維利帕尼(veliparib)、如卡帕尼(rucaparib)及塔拉若帕尼(talazoparib)組成之群。
  5. 如請求項2之用途，其中該PARP抑制劑每次連續投與5至10天。
  6. 如請求項5之用途，其中該患者係經診斷患有選自由以下組成之群之癌症：子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、腸胃基質腫瘤、胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌及神經內分泌癌。
  7. 如請求項6之用途，其中該患者未帶有BRCA1或BRCA2突變，且其中該PARP抑制劑係選自由尼拉帕尼、奧拉帕尼、維利帕尼、如卡帕尼及塔拉若帕尼組成之群。
  8. 一種脂質體伊立替康(irinotecan)之用途，其係用於製備治療患有癌症及患有腫瘤之患者之藥劑，其中該患者經投與有效量之伊立替康脂質體，其中該伊立替康脂質體為囊封伊立替康硫糖酯 鹽之單層脂質雙層囊泡，且該囊泡包含重量比為6.81mg：2.22mg：0.12mg之1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、膽固醇及甲氧基封端之聚乙二醇(MW 2000)-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺；且其中在投與該伊立替康脂質體後，在至少2天的有效伊立替康血漿清除時間間隔之後對該患者投與聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中該PARP在再投與脂質體伊立替康前至少1天結束投與，且其中該PARP抑制劑係選自由尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、維利帕尼(veliparib)、如卡帕尼(rucaparib)及塔拉若帕尼(talazoparib)組成之群。
  9. 如請求項8之用途，其中該有效伊立替康血漿清除時間間隔為48小時至120小時。
  10. 如請求項9之用途，其中該有效伊立替康血漿清除時間間隔為2天、3天、4天或5天。
  11. 如請求項10之用途，其中該患者未帶有BRCA1或BRCA2突變，且其中該患者係經診斷患有選自由以下組成之群之癌症：子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、腸胃基質腫瘤、胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌及神經內分泌癌。
  12. 如請求項11之用途，其中該脂質體伊立替康之有效量為在90分鐘輸注過程中投與70mg/m2(游離鹼)。
  13. 如請求項12之用途，其中該PARP抑制劑每次投與係以每天20mg至每天800mg之劑量投與。
  14. 一種脂質體伊立替康(irinotecan)之用途，其係用於製備用於治療診斷患有癌症及患有實體腫瘤之患者之28天治療週期之抗贅生療法中的藥劑，其中該抗贅生療法由以下組成：(i)僅在治療週期之第1天及第15天經靜脈內向患者投與有效量的伊立替康脂質體抗贅藥劑，該伊立替康脂質體抗贅藥劑具有 約26.8小時之最終消除半衰期及約38.0mg/ml之最大伊立替康血漿濃度；及(ii)在治療週期之第5-12天及第19-25天或第3-12天及第17-25天向該患者投與有效量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑抗贅藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該PARP抑制劑係選自由尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、維利帕尼(veliparib)、如卡帕尼(rucaparib)及塔拉若帕尼(talazoparib)組成之群。
  16. 如請求項15之用途，其中該脂質體伊立替康之治療上有效量為在90分鐘輸注過程中投與70mg/m2(游離鹼)。
  17. 如請求項16之用途，其中在該抗贅生療法的先前治療週期中無疾病進程或無法接受之毒性的情況下，對該患者進一步給予一或多個後續的28天治療週期之抗贅生療法。
  18. 如請求項17之用途，其中該患者係經診斷患有選自由以下組成之群之癌症：子宮頸癌、卵巢癌、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、腸胃基質腫瘤、胃癌、胰臟癌、結腸直腸癌及神經內分泌癌。
  19. 如請求項18之用途，其中該患者未帶有BRCA1或BRCA2突變。
  20. 如請求項19之用途，其中該PARP抑制劑每次投與係以每天20mg至每天800mg之劑量投與。
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