TWI718107B - 醫藥化合物 - Google Patents
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Abstract
其中:- X及Y中之一者為N原子或經取代之C原子,且另一者為CH;- L為單鍵、C1-3伸烷基、C2-3伸烯基或C2-3伸炔基;- R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10員環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,各未經取代或經取代;- Z為鹵基、C1-6鹵烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(=O)R2或-S(=O)2R2;- 各R2獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,其中該等烷基、烯基及炔基未經取代或經取代;及
- m為0或1;及其醫藥學上可接受之鹽,其為RSV之抑制劑,且因此可用以治療或預防RSV感染。
Description
本發明係關於苯并咪唑化合物及其在治療或預防呼吸道融合病毒(RSV)感染中之用途。
RSV為副黏液病毒科(Paramyxoviridae)家族之反義、單股RNA病毒。RSV易於由來自感染個體之分泌物經由表面或手向手轉移來傳播。不同於流感,其並不由小粒子氣霧劑傳播。成功接種後,潛伏期在四與六天之間,在該時間期間病毒藉由感染細胞與未感染細胞之融合且藉由壞死上皮細胞之脫落自鼻咽擴散至下呼吸道。在嬰兒中,伴隨著增加之黏液分泌及水腫,此可能會導致黏液堵塞,導致遠端肺組織過度膨脹及塌陷,指示細支氣管炎。低氧為常見的且攝食能力經常由於呼吸窘迫而減弱。在RSV肺炎中,氣管之發炎性浸潤由單核細胞組成,且更一般化涉及細支氣管、支氣管及肺泡。病毒排出之持續時間及程度已經發現與疾病之臨床症狀及嚴重性相關。
在全世界嬰兒及幼兒中RSV為嚴重呼吸道感染之主要原因。最高發病率及死亡率發生在早產者中及患有慢性肺病或心臟病之人群,但許多因RSV感染住院之嬰兒在其他方面為健康的。嬰兒期之嚴重RSV感染可能會導致數年之復發性喘鳴且與後來罹患哮喘相關。
RSV亦為老年人中及免疫功能不全兒童及成年人以及患有慢性阻塞性肺病(COPD)及充血性心臟衰竭(CHF)之人群中發病及死亡之主要
原因。
RSV具有季節影響;其高度可預測且發生在兩個半球之冬季中,在歐洲及北美自9月至5月,在12月及1月達至峰值,且在熱帶國家全年可能發生。其影響>90%之嬰兒及兩歲大之幼兒,且由於天然免疫力為短暫的;許多人每年將再感染。如同流感,在老年人中,RSV造成大約10%冬季住院治療,相關死亡率為10%。
當前抗RSV治療涉及使用RSV之單株抗體,稱為帕利珠單抗(palivizumab)。帕利珠單抗之該使用為RSV之預防性而非治療性治療。儘管此抗體經常有效,但其使用限於早產嬰兒及高風險下嬰兒。實際上,其限制效用意謂,其對於需要抗RSV治療之許多人為不可獲得的。因此迫切需要現有抗RSV治療之有效替代方案。
另外,已提出數種化合物作為RSV之抑制劑,包括基於苯并咪唑之化合物。舉例而言,K D Combrink等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17(2007),4784-4790揭示化合物BMS-433771及其變化形式。其他基於苯并咪唑之化合物揭示於WO-02/062290、WO-03/053344及WO-10/103306中。
WO 2013/068769揭示具有抗RSV活性之螺環化合物。然而,需要鑑別其他化合物,且尤其具有有利藥物動力學概況之化合物。
現已發現,一系列新穎苯并咪唑作為RSV抑制劑為活性的,具有有利藥物動力學。
其中:- X及Y中之一者為N原子或經取代之C原子,且另一者為CH;- L為單鍵、C1-3伸烷基、C2-3伸烯基或C2-3伸炔基;- R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10員環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代;- Z為鹵基、C1-6鹵烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(=O)R2或-S(=O)2R2;- 各R2獨立地為氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,其中該等烷基、烯基及炔基未經取代或經取代;且- m為0或1;或其醫藥學上可接受之鹽。
當本文中所定義之任何基團、環、取代基或部分經取代時,其典型地經如下所定義之Q取代。
C1-6烷基或部分為直鏈或分支鏈的。C1-6烷基典型地為C1-4烷基或C4-6烷基。C1-6烷基及部分之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙
基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基(亦即3-甲基丁-1-基)、第三戊基(亦即2-甲基丁-2-基)、新戊基(亦即2,2-二甲基丙-1-基)、正己基、異己基(亦即4-甲基戊-1-基)、第三己基(亦即3-甲基戊-3-基)及新己基(亦即3,3-二甲基丁-1-基)。為避免疑慮,在兩個烷基部分存在於一基團中時,烷基部分可相同或不同。C1-6烷基未經取代或典型地經一或多個如下所定義之基團Q取代。舉例而言,C1-6烷基未經取代或經1、2或3個如下所定義之基團Q取代。
Q為鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
C1-3伸烷基或部分為含有1至3個碳原子之未經取代或經取代的直鏈或分支鏈飽和二價脂族烴基或部分。實例包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基及伸異丙基及部分。當伸烷基經取代時,其典型地經如上所定義之基團Q取代。
C2-6烯基為具有二至六個碳原子之未經取代或經取代的直鏈或分支鏈烴基,具有至少一個不飽和位點,亦即碳-碳sp2雙鍵。烯基可具有「順」或「反」定向,或者「E」或「Z」定向。典型地,其為C2-4烯基或C4-6烯基。實例包括乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2)及烯丙基(-CH2CH=CH2)。當烯基經取代時,其典型地經如上所定義之基團Q取代。
C2-3伸烯基或部分為含有兩或三個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和二價脂族烴基或部分,具有至少一個碳-碳sp2雙鍵。伸烯基可具有「順」或「反」定向,或者「E」或「Z」定向。實例包括-CH=CH-、-CH=CHCH2及-CH2CH=CH-基及部分。
C2-6炔基為具有二至六個碳原子之未經取代或經取代的直鏈或分支鏈烴基,具有至少一個不飽和位點,亦即碳-碳sp參鍵。典型地,其為C2-4炔基或C4-6炔基。炔基可具有「順」或「反」定向,或者「E」或「Z」定向。實例包括乙炔基(-C≡CH)或丙炔基(炔丙基,-CH2C≡CH)。當炔基經取代時,其典型地經一或多個如上所定義之基團Q取代。
C2-3伸炔基為含有兩或三個碳原子之直鏈不飽和二價脂族烴基或部分,具有一個碳-碳sp參鍵。伸炔基可具有「順」或「反」定向,或者「E」或「Z」定向。實例包括-C≡C-、-C≡CCH2-及-CH2C≡C-基團及部分。
C1-6烷氧基為直鏈或分支鏈的。其典型地為C1-4烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。C1-6烷氧基未經取代或典型地經一或多個如所定義之基團Q取代。
C1-6烷硫基為直鏈或分支鏈的。其典型地為C1-4烷硫基,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基或第三丁硫基。C1-6烷硫基未經取代或典型地經一或多個如所定義之基團Q取代。
鹵素或鹵基為F、Cl、Br或I。較佳地,其為F、Cl或Br。經鹵素取代之C1-6烷基可表示為「C1-6鹵烷基」,其意謂一或多個氫經鹵基置換之如上所定義的C1-6烷基。同樣,經鹵素取代之C1-6烷氧基可表示為「C1-6鹵烷氧基」,其意謂一或多個氫經鹵基置換之如上所定義的C1-6烷氧基。典型地,C1-6鹵烷基或C1-6鹵烷氧基經1、2或3個該等鹵素原子取代。鹵烷基及鹵烷氧基包括全鹵烷基及全鹵烷氧基,諸如-CX3及-OCX3,其中X為鹵素,例如-CF3、-CCl3、-OCF3及-OCCl3。
C1-6羥基烷基為經一或多個OH基團取代之如上所定義的C1-6烷
基。典型地,其經一、二或三個OH基團取代。較佳地,其經單個OH基團取代。
5至12員芳基為含有5至12個碳原子、例如6至10個碳原子、諸如6或10個碳原子之芳族碳環基。其為單環或稠合雙環環系統,其中一芳族環稠合至另一芳族碳環。5至12員芳基之實例包括苯基及萘基。當經取代時,芳基典型地經C1-4烷基或如上所定義之基團Q取代,例如經1、2或3個選自C1-4烷基及如上所定義之基團Q的基團取代。
芳烷基為連接至如上所定義之烷基的如上所定義之芳基。實例包括苯甲基。
C3-10環烷基為具有3至10個碳原子之飽和烴環。C3-10環烷基可為例如C3-C7環烷基,諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。典型地,其為C3-C6環烷基,例如環丙基、環丁基或環戊基。在一個實施例中,其為環丙基。C3-10環烷基未經取代或典型地經一或多個如上所定義之基團Q取代。
5至12員雜芳基或部分為含有1、2、3或4個選自O、N及S之雜原子的5至12員芳族雜環基。其為單環或雙環的。典型地,其含有一個N原子及0、1、2或3個選自O、S及N之額外雜原子。其可為例如5至7員雜芳基,例如5或6員含N雜芳基。實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑啶基、吡咯基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基及吡唑基。呋喃基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基為較佳的。當經取代時,雜芳基典型地經一或多個(例如1、2或3個)選自C1-4烷基及如上所定義之基團Q的基團取代。
5至10員雜環基部分為單環或雙環非芳族飽和或不飽和C5-10碳環,其中環中至少一個(例如1、2或3個)碳原子經選自以下各者之原子或基團置換:O、S、SO、SO2、CO及N。典型地,其為飽和C5-10環,其中環中1、2或3個碳原子經選自以下各者之原子或基團置換:
O、S、SO2、CO及NH。更典型地,其為單環環,較佳為單環C5-C6環。實例包括哌啶基、哌啶-2,6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、S,S-二側氧基硫代嗎啉基、1,3-二氧戊環基、吡咯啶基、咪唑-2-酮基、吡咯啶-2-酮基、四氫呋喃基及四氫哌喃基部分。
為避免疑慮,儘管雜芳基及雜環基之以上定義涉及可存在於環中之「N」原子,但如對於熟習化學工作者顯而易見的,若N原子經由單鍵連接至鄰近環原子中之每一者,則其將質子化(或將攜有如上所定義之取代基)。該等質子化形式涵蓋於雜芳基及雜環基之本發明定義內。
典型地,當X及Y中之一者為經取代之C原子時,其為經如上所定義之Q取代之C原子。更典型地,當X及Y中之一者為經取代之C原子時,其為經以下各者取代之C原子:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''或-S(=O)2R''',其中各R'''獨立地選自H及C1-6烷基。
較佳地,當X及Y中之一者為經取代之C原子時,其為經以下各者取代之C原子:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''或-S(=O)2R''',其中各R'''獨立地選自H及C1-4烷基。更佳地,當X及Y中之一者為經取代之C原子時,其為經以下各者取代之C原子:鹵基、硝基、-CN、OH。再更佳地,當X及Y中之一者為經取代之C原子時,其為經鹵原子取代之C原子。最佳地,當X及Y中之一者為經取代之C原子時,其為經氟原子取代之C原子。
因此,在一些實施例中,X及Y中之一者為N原子或經鹵素原子取代之C原子,且另一者為CH。典型地,在該等實施例中,X及Y中之
一者為N原子或經氟原子取代之C,且另一者為CH。
在一些實施例中,R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代。
典型地,當R1為雜環基或雜芳基時,該雜環基或雜芳基含有一、二或三個雜原子,更典型地一或兩個雜原子,且較佳地一個雜原子。典型地,該等雜原子選自N、O及S。更典型地,雜原子選自N及O。較佳地,該等雜原子為O。
典型地,當R1經取代時,其經一或多個如上所定義之基團(例如,1、2、3或4個基團)Q取代。更典型地,當R1經取代時,其經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''及-S(=O)2R''',其中各R'''獨立地選自H及C1-6烷基。
再更典型地,當R1經取代時,其經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''及-S(=O)2R''',其中各R'''獨立地選自H及C1-4烷基。
較佳地,當R1經取代時,其經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH。更佳地,當R1經取代時,其經一或多個(例如,1、2、3或4個,典型地3個)鹵原子取代。再更佳地,當R1經取代時,其經一或多個(例如,1、2、3或4個,典型地3個)氟原子取代。
較佳地,在一些實施例中,當R1經取代時,其經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH。更佳地,當R1經取代時,其經一或多個(例如,1、2、3或4個,
典型地3個)鹵原子或一或多個(例如,1、2、3或4個,典型地1個)-OH基團取代。再更佳地,當R1經取代時,其經一或多個(例如,1、2、3或4個,典型地3個)氟原子或一或多個(例如,1、2、3或4個,典型地1個)-OH基團取代。
典型地,R1為C3-6烷基、C3-6烯基、5或6員雜環基或5或6員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代。更典型地,R1為C3-6烷基、C3-6烯基或5或6員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經1或多個鹵素原子取代)。
典型地,在一些實施例中,R1為C3-6烷基、C3-6烯基、5或6員環烷基、5或6員雜環基或5或6員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代。更典型地,R1為C3-6烷基、C3-6烯基、5或6員環烷基或5或6員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經1或多個基團取代,該1或多個基團中之每一者獨立地選自鹵素原子及-OH基團)。
較佳地,R1為C3-6烷基或5或6員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經1或多個鹵素原子取代)。更佳地,R1為未經取代或經取代(例如,經1、2、3或4個鹵素原子取代)之C5-6烷基,或未經取代之6員雜環基。再更佳地,R1為未經取代或經3個氟原子取代之異戊基或正丁基,或R1為未經取代之四氫哌喃基。最佳地,R1為未經取代之異戊基、經3個氟原子取代之正丁基,或R1為未經取代之四氫哌喃基。
較佳地,在一些實施例中,R1為C3-6烷基、5或6員環烷基或5或6員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經1或多個基團取代,該1或多個基團中之每一者獨立地選自鹵素原子及-OH基團)。更佳地,R1為未經取代或經取代(例如,經1、2、3或4個鹵素原子取代)之C5-6烷基,未經取代之6員雜環基,或經取代(例如,經1、2、3或4個OH基團取代)之6員環烷基。再更佳地,R1為未經取代之四氫哌喃
基、羥基環己基,或異戊基或正丁基,該異戊基或正丁基未經取代或經3個氟原子取代。最佳地,R1為未經取代之四氫哌喃基、羥基環己基、未經取代之異戊基或經3個氟原子取代之正丁基。
典型地,L為單鍵或C1-3伸烷基。較佳地,L為單鍵或C1伸烷基。
典型地,Z為鹵基、C1-6鹵烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2或-SR2。更典型地,Z為鹵基、C1-6鹵烷基(例如,C1-4鹵烷基、C1-2鹵烷基或C1鹵烷基)、-N((R2)2或-OR2。再更典型地,Z為-N(R2)2、-OR2、鹵素原子或C1-6鹵烷基。較佳地,Z為鹵基或-N(R2)2。更佳地,Z為氟、氯、NH2、NHCH3或N(CH3)2。再更佳地,Z為氯或NH2。
典型地,當R2為經取代之烷基、烯基或炔基時,該烷基、烯基或炔基經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷硫基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''及-S(=O)2R''',其中各R'''獨立地選自H及C1-4烷基。更典型地,當R2為經取代之烷基、烯基或炔基時,該烷基、烯基或炔基經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH。
典型地,各R2獨立地為氫、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基,其中該等烷基、烯基及炔基未經取代或經取代。較佳地,各R2獨立地為氫或C1-4烷基,其中該烷基未經取代或經取代。更佳地,各R2獨立地為氫或未經取代之C1-4烷基。再更佳地,各R2獨立地為氫或未經取代之甲基。最佳地,各R2為氫。
典型地,m為1。
在某些較佳實施例中,L為直接鍵且Z為鹵素原子(例如,Z為氯原子)。在其他較佳實施例中,L為C1伸烷基且Z為-N(R2)2(例如,Z為-NH2)。
在本發明化合物之一個尤佳實施例中,在式(I)中:- X及Y中之一者為N原子或經氟原子取代之C,且另一者為CH;- R1為未經取代或經一、二、三或四個氟原子取代之C5-6烷基,或未經取代之四氫哌喃基;- m為1;- L為單鍵或C1伸烷基;且- Z為NH2或氯原子。
在本發明化合物之另一尤佳實施例中,在式(I)中:- X及Y中之一者為N原子或經氟原子取代之C,且另一者為CH;- R1為未經取代或經一、二、三或四個氟原子取代之C5-6烷基,R1為未經取代或經一或兩個-OH基團取代之環己基,或R1為未經取代之四氫哌喃基;- m為1;- L為單鍵或C1伸烷基;且- Z為NH2或氯原子。
本發明之特定化合物包括:- 1'-{[5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮;- 1'-((5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮;及
- 1'-((5-(胺甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;及其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中,本發明之特定化合物包括:- 1'-{[5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮;- 1'-((5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮;及- 1'-((5-(胺甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;- 1'-((5-(胺甲基)-1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之較佳化合物包括1'-{[5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮。
在一些實施例中,當-L-Z為C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時,R1不為經R100取代之C1-6烷基,其中R100選自C1-6烷磺醯基苯基、硫雜環丁烷-3-基、二側氧基硫雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-3-基、胺基氧雜環丁烷-3-基、羥基、C1-6
烷基亞碸基、三氟甲基-C1-6伸烷基-胺基羰氧基、烷基、
及SO2R108;其中R108為C1-6烷基、環烷基、C1-6烷羰基胺基、C1-6烷胺基、二-
C1-6烷胺基、胺基、嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、、
、或C1-6伸烷基-COR109;其中R109為C1-6烷氧基、胺基、羥基、環烷磺醯基胺基、環烷磺醯基胺基(C1-6烷基)、C1-6烷磺醯基胺基(C1-6烷基)或C2-6烷基-NR110R111;其中R110為氫,R111為氫、C1-6烷氧羰基、C1-6烷羰基、C1-6烷磺醯基或羥基-C1-6烷基,或R110及R111與其所連接之氮原子一起形成_
或,其未經取代或經羥基、C1-6烷羰基
或C1-6烷磺醯基取代。
在一些實施例中,當-L-Z為C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時,R1為C2-6烯基、C2-6炔基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代),或R1為C1-6烷基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。典型地,在該等實施例中,當-L-Z為C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時,R1為5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代),或R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該烷基、烯基或炔基未經取代或經一或多個選自以下各者的基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,-L-Z不為C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基。舉例而言,在一些實施例中,Z為硝基、-N(R2)2、-SR2、-S(=O)R2或-S(=O)2R2,且L如上所定義。
在一些實施例中,R1不為經R100(其中R100如上所定義)取代之C1-6烷基。舉例而言,在一些實施例中,R1為C2-6烯基、C2-6炔基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代),或R1為C1-6烷基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:
鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,當-L-Z為氯時,R1不為經-S(=O)2R'''(其中R'''為H或C1-4烷基)取代之C1-6烷基。
在一些實施例中,當-L-Z為氯時,R1為C2-6烯基、C2-6炔基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代),或R1為C1-6烷基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,-L-Z不為氯。舉例而言,在一些實施例中,Z為F、Br、I、C1-6鹵烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(=O)R2或-S(=O)2R2,且L如上所定義。典型地,在該等實施例中,Z為C1-6鹵烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(=O)R2或-S(=O)2R2,且L如上所定義。
在一些實施例中,R1不為經-S(=O)2R'''(其中R'''為H或C1-4烷基)取代之C1-6烷基。舉例而言,在一些實施例中,R1為C2-6烯基、C2-6炔基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代),或R1為C1-6烷基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6
烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。典型地,在該等實施例中,R1為5至10員雜環基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代),或R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該烷基、烯基或炔基未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,當-L-Z為鹵基時,R1不為未經取代或經C1-6烷磺醯基取代之氮雜環丁烷基;C1-6烷氧羰基吡咯啶基;C1-6烷羰基吡咯啶基;未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷磺醯基、羧基、鹵素或羥基取代之環烷基;未經取代或經C1-6烷基取代之二側氧基-四氫噻吩基;二側氧基-四氫硫代哌喃基;二側氧基-硫雜環丁烷基;側氧基-硫雜環丁烷基;未經取代或經C1-6烷基取代之側氧基-吡咯啶基;氧雜環丁烷基;側氧基哌啶基;哌啶基;四氫呋喃基;四氫哌喃基;
在一些實施例中,當-L-Z為鹵基時,R1不為經一或多個羥基取代
之烷基,R1不為環烷基,且R1不為雜環基。舉例而言,在一些實施例中,當-L-Z為鹵基時,R1為C2-6烯基、C2-6炔基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代);或R1為C1-6烷基,其未經取代或經一或多個(例如,1、2、3或4個)選自以下各者之基團取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。典型地,在此等實施例中,當-L-Z為鹵基時,R1為未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代)之5至12員雜芳基;或R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該等烷基、烯基或炔基中之每一者未經取代或經一或多個(例如,1、2、3或4個)選自以下各者之基團取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,-L-Z不為鹵基。舉例而言,在一些實施例中,Z為C1-6鹵烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(=O)R2或-S(=O)2R2,且L如上所定義。
在一些實施例中,R1不為經一或多個羥基取代之烷基,R1不為環烷基,且R1不為雜環基。舉例而言,在一些實施例中,R1為C2-6烯基、C2-6炔基或5至12員雜芳基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代);或R1為C1-6烷基,其未經取代或經一或多個(例如,1、2、3或4個)選自以下各者之基團取代:
鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。典型地,在此等實施例中,R1為未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代)之5至12員雜芳基;或R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該等烷基、烯基或炔基中之每一者未經取代或經一或多個(例如,1、2、3或4個)選自以下各者之基團取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,當-L-Z為氯時,R1不為二氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫哌喃基、側氧基吡咯啶基、側氧基哌啶基、四氫呋喃基、第三丁氧羰基吡咯啶基、二羥基丙烷基、二氧離子基四氫噻吩基、甲基側氧基吡咯啶基、乙基側氧基吡咯啶基、哌啶基、2-甲基丙醯基吡咯啶基、丙醯基吡咯啶基、二甲基二氧離子基四氫噻吩基、二氧離子基噻唑啶基、氧雜氮雜螺[3.4]辛基、環戊基、二氟環丁基、羥基環己基、羥基環戊基、二氟環戊基、環己烷甲酸、(羥基)(甲基)環丁基或羥基環丁基。在此等實施例之實例中,當-L-Z為氯時,R1不為雜環基,R1不為環烷基,且R1不為經一或多個羥基取代之烷基。典型地,在此等實施例中,當-L-Z為氯時,R1為未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代)之5至12員雜芳基;或R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該等烷基、烯基或炔基中之每一者未經取代或經一或多個(例如,1、2、3或4個)選自以下各者之基團取代:鹵
基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,R1不為二氧離子基四氫硫代哌喃基、四氫哌喃基、側氧基吡咯啶基、側氧基哌啶基、四氫呋喃基、第三丁氧羰基吡咯啶基、二羥基丙烷基、二氧離子基四氫噻吩基、甲基側氧基吡咯啶基、乙基側氧基吡咯啶基、哌啶基、2-甲基丙醯基吡咯啶基、丙醯基吡咯啶基、二甲基二氧離子基四氫噻吩基、二氧離子基噻唑啶基、氧雜氮雜螺[3.4]辛基、環戊基、二氟環丁基、羥基環己基、羥基環戊基、二氟環戊基、環己烷甲酸、(羥基)(甲基)環丁基或羥基環丁基。
在一些實施例中,當-L-Z為鹵基時,R1不為經一個基團取代之吡啶,該基團選自C1-6烷磺醯基、C1-6烷氧基、-CN及羥基。
在一些實施例中,當-L-Z為鹵基時,R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至10員環烷基或5至10員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代);或5至12員雜芳基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10員環烷基或5至10員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代);或5至12員雜芳基,其未經取代
或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,當-L-Z為氯時,R1不為經-CN、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧基或羥基取代之吡啶。舉例而言,在一些實施例中,當-L-Z為氯時,R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至10員環烷基或5至10員雜環基,其中之每一者未經取代或經取代(例如,經一或多個如上所定義之基團Q取代);或5至12員雜芳基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,當-L-Z為C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基或氰基時,R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該烷基、烯基或炔基未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基;或R1為5至12員雜芳基,其未經取代或經一或多個選自以下各者之基團(例如,1、2、3或4個基團)取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基;其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷
基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該烷基、烯基或炔基未經取代或經一或多個(例如1、2、3或4個)選自以下之基團取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基或5至12員雜芳基;或R1為5至12員雜芳基,其未經取代或經一或多個(例如1、2、3或4個)選自以下之基團取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基;其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,當Z為Cl時,R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該烷基、烯基或炔基未經取代或經一或多個(例如1、2、3或4個)選自以下之基團取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基;或R1為5至12員雜芳基,其未經取代或經一或多個(例如1、2、3或4個)選自以下之基團取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基;其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
在一些實施例中,R1為C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,該烷基、烯基或炔基未經取代或經一或多個(例如1、2、3或4個)選自以下之基團取代:鹵基、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、
5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基;或R1為5至12員雜芳基,其未經取代或經一或多個(例如1、2、3或4個)選自以下之基團取代:鹵基、硝基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基;其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心,且因此以不同立體異構形式存在。希望包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)的本發明化合物之所有立體異構形式形成本發明之一部分。可以對映異構性或非對映異構性純形式、或以異構體混合物形式使用含有一或多個對掌性中心之式(I)化合物。
本發明涵蓋如上所定義之本發明化合物之所有幾何及位置異構體。舉例而言,若本發明化合物併有雙鍵或稠環,則順形式及反形式以及其混合物涵蓋於本發明範疇內。單一位置異構體及位置異構體之混合物亦屬於本發明範疇內。
本發明化合物可以非溶劑化以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化之形式存在,且本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式。
本發明化合物可以不同互變異構形式存在,且所有該等形式均涵蓋於本發明範疇內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可互相轉化的具有不同能量之結構異構體。舉例而言,質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移之相互轉化,諸如酮-烯醇互變異構化。價鍵互變異構體包括藉由一些鍵結電子重組之相互轉化。
可根據教示於WO 2013/068769中之反應流程或藉由與其類似流程製備本發明化合物。亦可藉由以下實例中所描述之合成方法或藉由與該等方法類似之方法製備本發明化合物。
藉由習知方法,可將式(I)苯并咪唑轉化成其醫藥學上可接受之鹽,且可將鹽轉化成游離化合物。舉例而言,可使式(I)苯并咪唑與醫藥學上可接受之酸接觸以形成醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽為與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之鹽。
醫藥學上可接受之酸包括無機酸,諸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸;及有機酸,諸如檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。醫藥學上可接受之鹼包括鹼金屬(例如,鈉或鉀)及鹼土金屬(例如,鈣或鎂)氫氧化物,及有機鹼,諸如烷基胺、芳烷基胺及雜環胺。
在生物測試中發現本發明化合物為呼吸道融合病毒(RSV)之抑制劑。化合物因此治療上適用。因此,本發明進一步提供一種化合物,其為如上所定義之式(I)苯并咪唑或其醫藥學上可接受之鹽,用於藉由療法對人類或動物身體進行治療之方法。本發明亦提供一種如上所定義之本發明化合物,其用於治療或預防RSV感染之方法。再此外,本發明提供如上所定義之本發明化合物之用途,其用於製造用於治療或預防RSV感染之藥劑。患有RSV感染或易受RSV感染之個體因此可藉由一種包含向其投與如上所定義之本發明化合物的方法治療。個體之病狀可藉此得以改良或改善。
RSV感染典型地為呼吸道感染。RSV感染可為兒童中之感染,該兒童例如小於十歲大之兒童或小於兩歲大之嬰兒。在一個實施例中,本發明提供一種如上所定義之化合物,其用於治療或預防兒科患者中之RSV感染。或者,感染可為成熟或老年成人中之感染,該成熟或老
年成人例如超過60歲大之成年人、超過70歲大之成年人或超過80歲大之成年人。本發明進一步提供一種化合物,其用於治療或預防老年患者中之RSV感染。
RSV感染可為免疫功能不全個體或患有COPD或CHF之個體中之感染。在另一實施例中,RSV感染為非功能不全個體中之感染,該非功能不全個體例如在其他方面健康之個體。
本發明化合物可以各種劑型投與,例如口服,諸如以錠劑、膠囊、包覆糖衣或膜衣之錠劑、液體溶液或懸浮液形式,或非經腸,例如肌肉內、靜脈內或皮下。化合物因此可藉由注射、輸注或藉由吸入或霧化給出。化合物較佳藉由口服投藥給出。
劑量視各種因素而定,包括患者之年齡、體重及病況以及投藥途徑。日劑量變化範圍可較廣且將調整至各自特定之個體需求。然而典型地,當化合物單獨投與至成年人類時,採用於各投藥途徑之劑量為0.0001至650mg/kg,最常在0.001至10mg/kg體重範圍內,例如為0.01至1mg/kg。該劑量可例如每天1至5次給出。對於靜脈內注射,適合日劑量為0.0001至1mg/kg體重,較佳為0.0001至0.1mg/kg體重。日劑量可以單劑量或根據分次劑量計劃表投與。
諸如錠劑或膠囊之單位劑型將通常含有1-250mg活性成分。舉例而言,式(I)化合物可以100-250mg之間的劑量一天一次、一天兩次或三次投與人類患者。舉例而言,式(I)化合物可以100-250mg之間的劑量一天一次、一天兩次或三次投與人類患者。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可獨自使用。或者,其可以醫藥組合物形式投與。本發明因此亦提供一種醫藥組合物,其包含如上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form
Designs」,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。
視投藥模式而定,醫藥組合物將較佳地包含0.05至99重量%(重量百分比)、更佳0.05至80重量%、再更佳0.10至70重量%且甚至更佳0.10至50重量%之活性成分,所有重量百分比均基於總組合物。
本發明進一步提供一種製備本發明之醫藥組合物之方法,其包含使如上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
本發明化合物可以各種劑型投與。因此,其可例如以錠劑、糖衣錠、***錠、水性或油性懸浮液、溶液、可分散粉末或顆粒形式口服投藥。本發明化合物亦可藉由輸注技術或藉由吸入或霧化非經腸,皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內、經皮投與。化合物亦可以栓劑形式投與。
本發明之醫藥組合物之固體口服形式可含有活性化合物以及稀釋劑,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉;潤滑劑,例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣及/或聚乙二醇;黏合劑,例如澱粉、***膠(arabic gum)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮;崩解劑,例如澱粉、海藻酸、海藻酸鹽或羥基乙酸澱粉鈉;起泡混合物;染料;甜味劑;濕潤劑,諸如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸酯;及一般而言,醫藥調配物中所使用之非毒性及藥理學上非活性物質。該等醫藥製劑可以已知方式製造,例如藉助於混合、粒化、製錠、糖包衣或膜包衣製程。
用於口服投藥之液體分散液可為糖漿、乳液及懸浮液。糖漿可含有例如蔗糖或具有甘油及/或甘露糖醇及/或山梨糖醇之蔗糖作為載劑。
懸浮液及乳液可含有例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載劑。用於肌肉內注射之懸浮
液或溶液可含有活性化合物以及醫藥學上可接受之載劑,例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)及必要時適合量之鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)。其他用於懸浮液之適合載劑包括無菌水、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、氣霧劑AOT(亦即1,2-雙(2-乙基己氧羰基)乙磺酸鈉)、pluronic F127及/或captisol(亦即磺基丁醚-β-環糊精)。
本發明化合物可例如在選自以下各者之載劑中調配為水性懸浮液:(i)0.5% w/v羥丙基甲基纖維素(HPMC)/0.1% w/v聚山梨醇酯80;(ii)0.67% w/v聚乙烯吡咯啶酮(PVP)/0.33% w/v氣霧劑AOT(1,2-雙(2-乙基己氧羰基)乙磺酸鈉);(iii)1% w/v pluronic F 127;及(iv)0.5% w/v聚山梨醇酯80。
可藉由熟習此項技術者已知的標準程序製備載劑。舉例而言,可藉由以下方式製備載劑(i)至(iv)中之每一者:將所需量之賦形劑稱入適合容器中,添加大致80%最終體積之水,且磁性攪拌直至形成溶液。隨後用水將載劑補足至體積。可藉由以下方式製備式I化合物之水性懸浮液:將所需量之式I化合物稱入適合容器中,添加100%所需體積之載劑,且磁性攪拌。
用於注射或輸注之溶液可含有例如無菌水作為載劑,或較佳地其可呈無菌等張生理食鹽水溶液形式。
本發明化合物亦可連同其他用於治療病毒感染之化合物一起投與。因此,本發明進一步係關於組合療法,其中本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含本發明化合物之醫藥組合物或調配物並行或依序投與,或以與另一或其他治療劑之組合製劑形式投與,用於治療或預防病毒感染,尤其因RSV之感染。
在此,當使用術語「組合」時,應理解,此係指同時、分別或依序投藥。在本發明之一個態樣中,「組合」係指同時投藥。在本發明之另一態樣中,「組合」係指分別投藥。在本發明之另一態樣中,「組合」係指依序投藥。在投藥為依序或分別的時,投與第二組分時之延遲不應使組合之有益作用損失。
用於組合療法之適合治療劑包括(i)RSV核衣殼(N)-蛋白質抑制劑;(ii)其他RSV蛋白質抑制劑,諸如抑制磷蛋白(P)蛋白質及大型(L)蛋白質之RSV蛋白質抑制劑;(iii)抗RSV單株抗體,諸如F-蛋白質抗體;(iv)免疫調節鐸(toll)樣受體化合物;(v)其他呼吸道病毒抗病毒化合物,諸如抗流感及抗鼻病毒化合物;及/或(vi)抗發炎化合物。
RSV核衣殼(N)-蛋白質在病毒轉錄及複製中起關鍵作用,介導基因組RNA與病毒編碼RNA依賴性RNA聚合酶之間的相互作用。RSV P-蛋白質及L-蛋白質為RSV之病毒編碼RNA依賴性RNA聚合酶之組分。
根據本發明之另一態樣,提供如上文中所定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,與如上文(i)至(vi)所列之用於治療RSV的治療劑中之一或多者組合。
以下實例說明本發明。然而,其不以任何方式限制本發明。
在室溫下在氮氣氛圍下向1,4-二氟-2-硝基-苯(10.06g,63.23
mmol)及丙二酸二乙酯(13.58mL,88.99mmol)於50ml二甲基甲醯胺中之溶液中緩慢添加36.4g碳酸銫。將懸浮液攪拌48小時,之後在室溫下再添加二甲基甲醯胺(20ml)及丙二酸二乙酯(2mL)且再將混合物攪拌24小時。隨後將反應混合物在真空下濃縮且與正庚烷共沸。添加水(250ml)且用乙酸乙酯(4×75ml)萃取。將有機相用水(1×300ml)洗滌,分離,經硫酸鎂乾燥,過濾,且在真空下濃縮,以獲得18.9g(99%)呈黃色油狀之所需產物。
LCMS:M/Z[M+H]+:299.96
1H-NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 7.79(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),7.63-7.51(m,1H),7.44-7.33(m,1H),5.27(s,1H),4.27(qd,J=7.1,2.2Hz,5H),4.21(d,J=7.1Hz,1H),3.36(d,J=1.1Hz,0H),1.34-1.25(m,9H)。
13C-NMR:13C NMR(126MHz,cdcl3)δ 167.00,166.56,162.68,160.67,133.14,133.07,124.24,124.20,120.77,120.60,112.91,112.70,77.26,77.21,77.01,76.75,62.36,61.44,53.74,41.66,14.02,13.94。
在攪拌下在100℃下加熱2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(18.g,60.15mmol)、氯化鋰(5.1g,120.3mmol)於二甲亞碸(150mL)及水(1.08mL,60.15mmol)中之混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫,添加水(100ml),隨後用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物。用乙酸乙酯(2×75ml)進一步萃取水層,且將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾,且在真空下蒸發,以得到呈黃色油狀之所
需產物(16g,94%)。此粗產物混雜有20%起始物質且直接用於下一步驟。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 7.86(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.00(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,5H)。
在氮氣氛圍下,向來自製備實例2之2-(4-氟-2-硝基-苯基)乙酸乙酯(13.g,45.78mmol)於乙酸(200mL)中之溶液中逐份添加鐵銼屑(10.22g,183.11mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫,經由矽藻土過濾,用乙酸乙酯(100ml)洗滌,且在真空下濃縮,以得到棕色固體。將此溶解於乙酸乙酯(150ml)中,且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×75ml)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將此固體用***濕磨且過濾,以得到固體(4.0g)(58%)。
蒸發濾液,且藉由管柱層析法(二氧化矽,25g,乙酸乙酯:石油醚15:85梯度至80:20)純化殘餘物以獲得第二批淡黃色固體(1.5g,22%)。
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.46(s,1H),7.19(dd,J=8.1,5.7Hz,1H),6.71(ddd,J=10.3,8.1,2.5Hz,1H),6.61(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),3.43(s,2H)。
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.46(s,1H),7.25-7.11(m,1H),6.71(ddd,J=10.4,8.2,2.5Hz,1H),6.61(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),3.43(t,J=1.5Hz,2H)。
在氮氣下在-40℃下,歷經30分鐘向來自製備實例3之6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(3.g,19.85mmol)及二異丙胺(5.84mL,41.68mmol)於四氫呋喃(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於正己烷中之溶液,31.76mL,79.4mmol)。在冰浴中將混合物升溫至0℃。向此混合物中逐滴添加1,2-二溴乙烷(5.13mL,59.55mmol)於THF(10ml)中之溶液。隨後在室溫下將反應混合物攪拌48小時成為淡棕色懸浮液。向混合物小心地添加飽和氯化銨水溶液(5ml,隨後200ml)。用乙酸(4×75ml)萃取混合物。將有機物合併且用鹽水(1×150ml)洗滌,使用硫酸鎂乾燥,過濾,隨後在真空下濃縮以獲得4g橙色-淡棕色固體。
將此物質與來自雙重複反應之產物合併,隨後使用急驟層析法(100g二氧化矽,用石油醚:乙酸乙酯100:0至40:60梯度溶離)純化以獲得所需產物6.31g(89%)。
LCMS:M/Z[M+H]+:178.2
1H-NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 9.18(s,1H),6.88-6.59(m,3H),1.76(m,J=4.4,4.0Hz,2H),1.53(m,J=4.3Hz,2H)。
向N-[[2-(羥基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(根據闡述於WO 2010/103306中之程序獲得;960mg,2.48mmol)於四氫呋喃(20mL)中之懸浮液中添加二異丙基乙胺(1.29mL,7.43mmol),且在N2下將此懸浮液攪拌5分鐘。使用冰浴
將此懸浮液冷卻至0℃且歷經5分鐘逐滴添加甲磺醯氯(0.25mL,3.22mmol)。藉由移除冰浴將反應物升溫至室溫且在N2下攪拌隔夜。向混合物逐滴添加水(8ml)且在真空下移除溶劑。再添加水(60ml)且將殘餘物用乙酸乙酯(1×75ml)、隨後(3×25ml)萃取。將有機相合併且用檸檬酸溶液(1×35ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×60ml)洗滌,經硫酸鎂乾燥,過濾且在真空下濃縮以獲得1.015g暗色膠狀粗物質。
在0℃下在氮氣下,向來自製備實例4之6'-氟-1,2-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(487.44mg,2.75mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中以一份之方式添加氫化鈉(0.11mL,2.75mmol)。添加後,移除冷浴且在室溫下將混濁溶液攪拌1小時。在室溫下歷經5分鐘向此混合物中逐滴添加製備實例5中所獲得之粗N-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]胺基甲酸酯(1015.mg,2.5mmol;未經進一步純化即使用)於DMF(4mL)中之溶液。在室溫下將混合物攪拌16小時。將反應物用水(100ml)淬滅且用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將經合併之有機物用水(1×100ml)、鹽水(120ml)洗滌,隨後經硫酸鎂乾燥且在減壓下蒸發。藉由用石油醚:乙酸乙酯(100:0梯度至0:100)溶離之急驟管柱層析法(25g二氧化矽)純化粗油狀物。將含有產物之溶離份在真空下蒸發且進一步用石油醚/乙酸乙酯(4:1)(10ml)濕磨,過濾且在真空下乾燥以獲得1030mg(75%)呈米色固體狀之所需產物。
製備實例5及6共同提供75%之產率。
LCMS:M/Z[M+H]+:547.0
1H-NMR: 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(t,J=6.3Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.06(dd,J=8.2,5.4Hz,1H),6.81(ddd,J=10.3,8.3,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.35(t,J=7.7Hz,2H),4.19(d,J=5.9Hz,2H),2.33(ddd,J=16.6,7.8,4.2Hz,2H),1.84(dd,J=10.2,5.9Hz,2H),1.68(q,J=3.9,3.4Hz,2H),1.58(q,J=4.2,3.8Hz,2H),1.38(s,9H)。
13C-NMR:13C NMR(126MHz,CDCl3)δ 177.08,163.27,161.32,148.40,143.05,142.96,142.59,134.48,133.84,127.54,125.29,125.27,123.52,119.10,119.03,118.96,109.63,109.22,109.04,99.69,99.46,77.24,77.19,76.99,76.73,44.85,42.73,38.22,31.23,30.99,28.42,26.68,22.65,22.62,22.60,19.56。
在0℃下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.3g,27.93mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中逐份添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(1.34g,33.52mmol),且在0℃下將反應混合物攪拌1小時。之後,逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基矽烷(5.93mL,33.52mmol),維持反應物內部溫度低於10℃。將反應混合物緩慢升溫至室溫。1小時後LCMS展示反應完全,Rt=5.18min(100-500MW,7min方法)下存在之預期產物m/z 249[M+H]+。將反應物用水(200ml)淬滅且萃取至EtOAc(200ml)中。將有機層用鹽水(3×100ml)洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在真空中蒸發以得到呈綠黃色油狀之粗產物(8.31g),其藉由急驟層析法(Biotage,50g)用DCM:MeOH(100:0至97:3)溶離來純化,以得到兩個批次的呈蒼白油狀(4.13g)及呈透明油狀(3.35g)之所
需產物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.35(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=3.6Hz,1H),7.11(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),5.72(s,2H),3.61-3.50(m,2H),0.96-0.86(m,2H),-0.06(s,9H)。
向溴化吡錠全溴化物(10.5g,32.83mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加三甲基-[2-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲氧基)乙基]矽烷(3.36g,13.51mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物用水(100ml)淬滅且萃取至EtOAc(2×100ml)中。將有機層用鹽水(2×100ml)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中蒸發以得到呈金色油狀之預期產物3,3-二溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(4.92g):
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.30(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.87(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.15(dd,J=7.4,5.1Hz,1H),5.32(d,J=0.9Hz,2H),3.77;3.68(m,2H),0.98(dd,J=9.0,7.6Hz,2H),0.01-0.03(m,9H)。
向3,3-二溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(3.78g,8.95mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液及氯化銨飽和溶液(15.mL,8.95mmol)中添加鋅粉(5.85g,89.53mmol),且在20℃下將反應混合物攪拌4小時。LCMS及TLC分析(石油醚:EtOAc,3:1)展示完全反應。
將反應混合物過濾且在真空中濃縮,且將殘餘物分配於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間,此導致形成白色沈澱物。兩個層經由矽藻土過濾且分離。用EtOAc(2×100ml)萃取水層,將經合併之有機層用
鹽水(100ml)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中蒸發以得到粗產物,該粗產物藉由急驟層析法(Biotage,50g)用石油醚:EtOAc(75:25至50:50)溶離來純化,以得到呈透明油狀之產物(1.7g),其靜置時凝固成米色固體。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.23(d,J=5.4Hz,1H),7.52(ddd,J=7.6,2.3,1.1Hz,1H),6.99(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),5.27(s,2H),3.70(dd,J=9.0,7.5Hz,2H),3.60(s,2H),1.04-0.92(m,2H),-0.01(s,9H)。
Rt=3.99min(7min方法)下之LCMS清潔產物m/z 264.9[MH]+。
在0℃下向1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.22g,4.61mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(461.42mg,11.54mmol),且在0℃下將反應物攪拌30min。隨後,添加1,2-二溴乙烷(0.42mL,4.84mmol)且將反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。LCMS展示反應不完全-SM:產物比約1:2,Rt=4.62min(7min方法)下存在之預期產物m/z 290.9[MH]+。
將反應物用水(50ml)淬滅,萃取至EtOAc(100ml)中,將有機層用鹽水(3×50ml)洗滌,乾燥(MgSO4),過濾且在真空中蒸發以得到呈橙色油狀之粗產物,將該粗產物藉由急驟層析法(50g)用石油醚:EtOAC(75:25至50:50)溶離來純化以得到呈透明油狀之產物(679mg)及經回收起始物質(231mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),6.96(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),5.34(s,2H),3.72(dd,J=
9.0,7.5Hz,2H),1.85(q,J=4.2Hz,2H),1.58(q,J=4.2Hz,2H),1.06-0.94(m,2H),-0.01(s,9H)。
LCMS-Rt=4.72min下之產物m/z 290.9[MH]+。
向1'-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)螺(環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶)-2'-酮(210.mg,0.72mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.9mL,24.81mmol),且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。LCMS展示存在中間物,其中SEM基團已裂解成RCH2OH,Rt=0.67min(7min方法)下m/z 190.9[MH]+。在真空中移除揮發物,將殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中且用乙二胺(0.19mL,2.89mmol)處理,且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。LCMS展示反應完全,Rt=0.88min(100-500MW,7min方法)下存在之預期產物m/z 161[MH]+。
將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液稀釋且萃取至二氯甲烷(5×50ml)中,將有機層乾燥(MgSO4),過濾且在減壓下濃縮至乾以得到呈白色固體狀之粗產物,將該粗產物藉由急驟層析法(Biotage,10g)用DCM:MeOH(100:0至95:5)溶離來純化,以得到呈白色固體狀之最終產物(102mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.15(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.13(dd,J=7.1,1.6Hz,1H),6.96(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),1.85(q,J=4.3Hz,2H),1.59(q,J=4.3Hz,2H)。
在0℃下向螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-環丙烷]-2-酮(製備實例
10,98.mg,0.6100mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(36.71mg,0.92mmol),且將反應混合物攪拌30min。隨後添加N-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(製備實例5,248.31mg,0.6100mmol),且使反應物升溫至室溫過週末(為方便起見)。LCMS展示反應基本上完全,Rt=3.20min(7min方法)下存在之預期中間物m/z 530[MH]+。
將反應物用水淬滅,用EtOAc(50ml)稀釋,且將有機物用鹽水(3×50ml)洗滌,經MgSO4乾燥,過濾且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(Biotage,10g)用DCM:MeOH(100:0至95:5)溶離來純化殘餘物以得到呈黃色油狀之產物(187mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.47(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.32(d,J=9.9Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.01(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.43(t,J=7.4Hz,2H),4.16(d,J=6.1Hz,2H),2.42-2.35(m,3H),2.01(q,J=7.8Hz,2H),1.78(q,J=4.0,3.5Hz,2H),1.66(q,J=3.8Hz,2H),1.36(s,9H)。
Rt=3.38min(7min方法)下之LCMS產物m/z 530[MH]+。
向0℃下之含螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-環丙烷]-2-酮(製備實例10,90.mg,0.5600mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(29.22mg,0.7300mmol),且在該溫度下將反應混合物攪拌1小時。添加N-[[2-(氯甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(根據闡述於WO 2010/103306中之程序獲
得,205.6mg,0.5600mmol),且將反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。
LCMS展示存在預期產物(Rt=3.24min m/z 490),加未反應之RHS(Rt=0.88min m/z 161)及雜質(Rt=2.37min m/z 508)。
將反應混合物用水(1ml)淬滅,用EtOAc(100ml)稀釋,且用鹽水(3×50ml)洗滌,將有機層乾燥(MgSO4),過濾且在真空中蒸發。藉由管柱純化(Biotage,10g)用MeOH:DCM(梯度0:100至5:95)溶離來純化粗物質以得到淡黃色油狀物,將該淡黃色油狀物與石油醚共沸以得到呈奶油色泡沫狀之最終產物,在真空下乾燥至恆重(115mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.15(d,J=5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.36(s,2H),7.12(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),6.95(dd,J=7.4,5.3Hz,1H),5.53(s,2H),4.93(s,1H),4.43(d,J=5.8Hz,2H),4.33(t,J=8.1Hz,2H),1.90(q,J=4.3Hz,2H),1.63(dq,J=10.1,5.9,4.9Hz,5H),1.46(s,9H)。
LCMS-Rt=3.15min下之乾淨產物m/z 490[MH]+。
在N2下向1,3-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮鹽酸鹽(767.mg,4.49mmol)及二異丙胺(2.52mL,17.98mmol)於四氫呋喃(40mL)中之紅色懸浮液,在-40℃下使用乾冰/乙腈浴冷卻。經由注射器歷經60min逐滴添加正丁基鋰溶液(9.5mL,23.75mmol)。當完成添加時,將乾冰/乙腈浴改為冰浴且當反應溫度達至0℃時,歷經90min逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.77mL,9.0mmol)於THF(5mL)中之溶液,且再添加THF(15ml)產生紅色懸浮液。將反應混合物緩慢升溫至室溫(不移除冰浴)且將其在室溫下自18:30攪拌隔夜。小心地添加飽和NH4Cl水溶液(60ml)且分離各相。用EtOAc(5×60ml)萃取暗紅色黏性水相。將有機物
合併,用鹽水(1×50ml)洗滌,使用MgSO4乾燥,經由燒結物過濾且在真空下濃縮。將所得粗米色固體物質(250mg)吸附於二氧化矽上,且使用10g預填充Biotage濾筒、DCM 90%與DCM/MeOH/NH3(9:1:0.2)10%之混合物的梯度溶離來層析,其中此混合物之其他梯度高達100%。收集含有產物之溶離份,合併且在真空下濃縮以獲得77mg呈黃棕色固體狀之產物。
LCMS-LCQ:M/Z[M+H]+:161.27 RT:0.45min
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.70(s,1H),8.33-8.02(m,2H),7.06(d,J=4.7Hz,1H),1.70(q,J=3.8,3.4Hz,2H),1.57(q,J=3.8Hz,2H)。
向使用冰浴冷卻至0℃的螺[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-環丙烷]-2-酮(製備實例13,77.04mg,0.4800mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中以一份之方式添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液)(22.74mg,0.5700mmol),且在0℃下將反應混合物攪拌1小時。緩慢地逐滴添加N-[[2-(氯甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(160.mg,0.4400mmol)於DMF(1ml)中之溶液歷經1小時,且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。添加H2O(3ml)且使用正庚烷(4×12ml)在真空中濃縮粗物質以移除儘可能多的DMF。添加H2O(60ml)且使用EtOAc(5×20ml)萃取粗物質。將有機物分離,合併,用鹽水(1×50ml)洗滌,使用MgSO4乾燥,經由燒結物過濾且在真空下濃縮以獲得粗物質,將粗物質用***(2×7ml)濕磨。將所得固體吸附於二氧化矽上,且藉由使用10g預填充Biotage管柱及自DCM 100%至DCM/MeOH/NH3(9:1:0.2)之混合物(0%至60%)的梯度溶離之急驟層析
法純化。使用5g Grace管柱,在自100% EtOAc及0%至100%之混合物EtOAc/MeOH(95:5)的增加梯度之梯度溶離下純化濃縮溶離份所得之固體。此提供呈白色固體狀之標題化合物(62mg)。
LCMS-LCQ:M/Z[M+H]+:490.08 RT:2.57min
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.73(s,1H),8.31(d,J=19.9Hz,1H),7.68(s,1H),6.80(s,1H),5.34(s,2H),4.89(s,1H),4.44(s,2H),4.23(dd,J=20.0,12.8Hz,2H),2.24-1.85(m,3H),1.69(s,4H),1.48(s,12H),1.38-1.13(m,12H),0.97(d,J=6.2Hz,7H)。
將2-氯-1,1,1-三乙氧基-乙烷(2.17mL,12.66mmol)與3-胺基-4-(四氫哌喃-4-基胺基)苯甲腈(275.mg,1.27mmol)之混合物加熱至80℃,持續1小時。LCMS展示產物及中間物。在真空下移除過量試劑且藉由管柱層析法(SiO2 10g,溶離劑:20% EtOAc/石油醚至100% EtOAc)純化粗物質。所收集之第二溶離份為呈米色固體狀之所需產物(100mg)。
LCMS-LCQ Rt:2.08 m/z:276[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.37-7.31(m,1H),6.95(s,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),5.04(d,J=8.2Hz,1H),4.36-4.29(m,2H),4.08(s,2H),3.89-3.82(m,2H),3.61(d,J=11.2Hz,1H),3.42(t,J=11.7Hz,2H),1.83(d,J=12.0Hz,2H),1.57-1.44(m,2H),1.36-1.27(m,3H)。
所收集之第一溶離份為呈白色固體狀之中間物(230mg),將該中間物懸浮於EtOH(3ml)中且加熱4小時。隨後蒸發溶劑以得到棕色固體,用Et2O濕磨該棕色固體且過濾固體以得到另一量之所需產物(87mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.22(d,J=1.6Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),5.19(s,3H),4.79(tt,J=12.5,4.6Hz,2H),4.05(dd,J=11.6,4.5Hz,3H),3.55(td,J=11.7,2.1Hz,3H),2.46-2.31(m,4H),1.94-1.82(m,3H)。
LCMS-LCQ Rt:1.94 m/z:276[M+H]
在室溫下將6'-氟[螺環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(製備實例3,128.5mg,0.7300mmol)及2-(氯甲基)-1-四氫哌喃-4-基-苯并咪唑-5-甲腈(製備實例15,200.mg,0.7300mmol)及碳酸銫(354.5mg,1.09mmol)於乙腈(10mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中移除揮發物,於水(20mL)中攪拌殘餘物且過濾懸浮液以得到灰色固體,隨後用Et2O濕磨該灰色固體且過濾固體(228mg)。
LCMS-MDAP Rt:19.0 m/z:417[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.80(t,J=8.7Hz,1H),5.43(s,2H),4.84(t,J=12.6Hz,1H),4.03(dd,J=12.3,4.3Hz,2H),3.51-3.44(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.69(d,J=4.3Hz,2H),1.57(q,J=4.3,3.7Hz,2H)。
在25℃下將5-氯-2-氟硝基苯(3.5g,19.94mmol)、四氫哌喃-4-胺(2.29ml,21.93mmol)及碳酸鉀(5.51g,39.88mmol)於MeCN(100mL)中之混合物攪拌過週末,隨後加熱至50℃直至LCMS展示反應完全。將反應混合物過濾且用EtOAc洗滌且濃縮至乾以得到橙色固體
(5.1g)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ 8.20(d,J=2.6Hz,1H),8.06(d,J=7.3Hz,1H),7.38(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),6.85(d,J=9.2Hz,1H),4.03(dt,J=12.1,3.8Hz,2H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.53(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.68(dtd,J=14.1,10.2,4.1Hz,2H)。
LCMS Rt:4.31 m/z:257[M+H]
向N-(4-氯-2-硝基-苯基)四氫哌喃-4-胺(5.1g,19.87mmol)於乙腈(70ml)及水(30ml)中之溶液中逐滴添加碳酸鉀(16.48g,119.21mmol)及連二亞硫酸鈉(27.67g,158.95mmol)於水(30mL)中之溶液,且在室溫將反應混合物攪拌約48小時。
LCMS Rt:1.97 m/z:227[M+H]
向反應物中添加EtOAc(100ml),分離各層且用EtOAc(2×50ml)進一步萃取水層。用飽和鹽水溶液(1×60mL)洗合併之有機層。將有機層乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮至乾,得到棕色固體(4g),且藉由管柱層析法(SiO2 25g,溶離劑50% EtOAc於PE中至100% EtOAc)純化粗物質,得到標題化合物(2.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.54(d,J=2.2Hz,1H),6.49-6.38(m,2H),4.83(s,2H),4.29(d,J=7.6Hz,1H),3.86(dt,J=11.6,3.3Hz,2H),3.39(td,J=11.3,2.2Hz,3H),1.92-1.83(m,2H),1.37(qd,J=11.3,4.2Hz,2H)。LCMS-LCQ Rt:1.79 m/z:227[M+H]
將4-氯-N1-四氫哌喃-4-基-苯-1,2-二胺(1.g,4.41mmol)及2-氯乙酸(0.63g,6.62mmol)於4M HCl(50mL)中之混合物加熱至60℃直至
LCMS顯示完成(72小時)。將反應混合物冷卻至室溫,且由過濾收集所形成之沈澱物且用H2O(2×50ml)洗。用飽和NaHCO3溶液處理白色殘餘物,且產物用EtOAc(3×100ml)萃取(些微不可溶),乾燥(MgSO4),且蒸發溶劑,得到淡棕色固體(658mg,N2006-173-1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.74(tt,J=12.2,4.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.5,4.5Hz,2H),3.54(td,J=11.9,2.0Hz,2H),2.45-2.34(m,2H),1.88-1.80(m,2H)。
LCMS-LCQ Rt:3.24 m/z:285[M+]
在配備有回流冷凝器之燒瓶中,將反-4-胺基環己醇鹽酸鹽(2.70g,17.80mmol)懸浮於異丙醇(15ml)中。向此攪拌懸浮液緩慢添加三乙胺(4.40ml,31.49mmol),隨後緩慢添加4-氯-3-硝基苯甲腈(2.50g,13.69mmol)。在65℃下加熱所得黃色懸浮液36小時,將其冷卻至室溫,之後向反應混合物中添加水(10ml)。藉由過濾來收集所得沈澱物且連續用水及異丙醇洗滌,以產生呈黃色結晶固體狀之4-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基)-3-硝基苯甲腈(3.28g,12.55mmol,92%)。藉由自熱乙醇再結晶進一步純化所得固體。
m/z 262.2[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.26(d,J=9.1Hz,1H),4.63(s,1H),3.67(dtd,J=14.9,10.4,4.0Hz,1H),3.57-3.41(m,1H),2.05-1.88(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.53-1.19(m,4H)。
向用氮氣沖洗之燒瓶中連續饋入來自製備實例20之4-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基)-3-硝基苯甲腈(1.31g,5.01mmol)、10%鈀/碳(0.131g)及甲醇(40mL)。隨後用氫氣沖洗燒瓶且在氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌反應混合物。3小時後,藉由過濾移除10% Pd/C且在真空中濃縮濾液。二氧化矽層析(二氯甲烷/乙醇/氨,200/8/1)提供呈灰白色結晶固體狀之3-胺基-4-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基)苯甲腈(0.253g,1.09mmol,22%)。
m/z 232.2[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.89(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),6.49(d,J=8.2Hz,1H),5.02(d,J=7.4Hz,1H),4.94(s,2H),4.57(d,J=4.3Hz,1H),3.44(d,J=11.8Hz,2H),3.24(ddd,J=10.6,7.2,3.7Hz,1H),1.94(dd,J=11.8,4.1Hz,3H),1.89-1.79(m,3H),1.35-1.19(m,5H)。
在配備有回流冷凝器之燒瓶中,向來自製備實例21之3-胺基-4-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺基)苯甲腈(0.220g,0.95mmol)於乙醇(10ml)中之溶液中立即添加2-氯-1,1,1-三乙氧乙烷(544μl,2.85mmol)。在70℃下加熱所得溶液24小時,之後再添加2-氯-1,1,1-三乙氧乙烷(544μl,2.85mmol)且再繼續加熱24小時。將所得溶液冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。二氧化矽層析(二氯甲烷/乙醇/氨,200/8/1)提供呈白色結晶固體狀之2-(氯甲基)-1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.251g,0.86mmol,91%)。
m/z 289.9[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.14(m,1H),8.01(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),5.16(d,J=1.9Hz,2H),4.74(s,
1H),4.47(tt,J=12.5,4.1Hz,1H),3.71(tt,J=10.4,4.3Hz,1H),2.26(ddt,J=16.3,12.4,6.2Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.51-1.38(m,2H)。
向來自製備實例4之6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.084g,0.475mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中連續添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(142μl,0.95mmol)及來自製備實例22之2-(氯甲基)-1-((1'R,4'R)-4'-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.165g,0.57mmol)。在90℃下加熱所得懸浮液2小時。將所得深紫色溶液冷卻至室溫,之後添加水(20mL)。將所得沈澱物藉由過濾來收集,用水洗滌且藉由二氧化矽層析(100%乙酸乙酯)純化,得到呈白色結晶固體狀之2-((6'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基)-1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.165g,0.38mmol,67%)。
m/z 431.0[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.17(d,J=1.7Hz,1H),7.95(d,J=8.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.79(ddd,J=10.3,8.3,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.72(d,J=4.4Hz,1H),4.51(s,1H),3.72-3.60(m,1H),2.27-2.16(m,2H),1.92(d,J=12.2Hz,2H),1.70(dt,J=6.9,4.2Hz,4H),1.58(q,J=3.8Hz,2H),1.42-1.29(m,2H)。
在氮氣下,向來自製備實例6之N-[(2-[(6'-氟-2'-側氧基-1',2'-二氫
[螺環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-基甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(1030mg,1.88mmol)於二氯甲烷(3.5mL)中之溶液中添加氯化氫溶液(2M於Et2O中)(12.54mL,25.08mmol)。幾乎立即形成粉紅/白色固體沈澱物且在室溫下將非均質混合物攪拌6小時。隨後在真空下在室溫下將反應混合物濃縮且進一步與3×20ml DCM共沸。將粗產物音波處理且用***(2×15ml,隨後3×10ml)濕磨。藉由傾析移除溶劑且再用10ml***濕磨。將混合物過濾且乾燥以得到865mg呈灰白色固體狀之粗HCl鹽形式之所需產物(95%粗產率)。
將粗HCl鹽分配於乙酸乙酯(80ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)之間。分離有機物且用另外的乙酸乙酯(3×30ml)萃取水溶液。將有機物合併,經硫酸鎂乾燥,過濾且在真空下濃縮。使用急驟層析法(25g預填充Biotage濾筒,二氧化矽吸附物質且用二氯甲烷/乙醇/氨(100:0:0梯度至95:5:1)溶離)純化殘餘物,以獲得539mg(65%產率)呈白色固體狀之所需產物游離鹼。
LCMS:M/Z[M+H]+:447.10
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ 7.56(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.06(dd,J=8.3,5.3Hz,1H),6.85-6.76(m,1H),5.28(s,2H),4.35(t,J=7.5Hz,2H),3.77(s,2H),2.32(dt,J=21.6,8.1Hz,2H),1.83(p,J=8.1Hz,2H),1.67(q,J=3.9,3.4Hz,2H),1.57(q,J=4.2,3.7Hz,2H)。
向來自實例1的1'-{[5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'氟-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(539.mg,1.21mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加2.0M氯化氫於***中之溶液(0.6mL,1.21mmol),且將反應混合物攪拌30min。隨後在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於20ml MeOH中且在真空下在室溫下濃縮,且在40℃下進一步乾燥,產生HCl鹽形式之產物。
LCMS:M/Z[M+H]+:447.05
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,3H),7.77(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.15(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,5.4Hz,1H),6.82(ddd,J=10.5,8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.41(t,J=7.7Hz,2H),4.09(q,J=5.8Hz,2H),2.43-2.26(m,2H),1.87(p,J=8.0Hz,2H),1.63(dq,J=54.6,4.2Hz,4H)。
用三氟乙酸(1.86mL,24.32mmol)處理N-[[2-[(2'-側氧基[螺環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(製備實例11,184.mg,0.35mmol)於二氯甲烷(4mL)中之懸浮液,且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。在減壓下移除揮發物,藉由SCX-2濾筒首先用MeOH且隨後用2M NH3於MeOH中之溶液溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併,在真空中蒸發且藉由管柱層析法(Biotage,10g)用DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2至90:10:1)溶離來進一步純化。合併含有產物之溶離份且蒸
發溶劑以得到白色固體,將該白色固體在真空槍中在真空下在40℃下進一步乾燥以得到產物(113mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.06-7.98(m,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.00(dd,J=7.3,5.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.43(t,J=7.4Hz,2H),3.74(s,2H),2.44-2.33(m,2H),2.00(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),1.78(q,J=4.0,3.5Hz,2H),1.65(q,J=4.2,3.8Hz,2H)。
LCMS Rt:0.51-0.69min m/z:430[M+H]+
在0℃下,向螺[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-環丙烷]-2-酮(30mg,0.1900mmol,製備實例13)於二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(8.99mg,0.2200mmol),在0℃下攪拌5min,且在室溫下再攪拌10min,之後添加5-氯-2-(氯甲基)-1-四氫哌喃-4-基苯并咪唑(53.41mg,0.1900mmol,製備實例19)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液。
30min後,LCMS展示無RHS剩餘,因此用H2O(5mL)淬滅反應混合物且將產物萃取至EtOAc(3×30ml)中。將經合併之有機層用鹽水洗滌,乾燥(MgSO4)且蒸發溶劑以得到橙色油狀物(82mg),將該橙色油狀物藉由管柱層析法(SiO2 10g,溶離劑:100% EtOAc至5% MeOH/EtOAc)純化,且將產物藉由管柱層析法(6g SiO2;100% EtOAc)再層析。合併含有產物之溶離份且將溶劑蒸發且在真空槍中在40℃下乾燥隔夜。獲得淡黃色固體(16mg,N2006-192-2)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),8.24(d,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=9.9Hz,2H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=4.6
Hz,1H),5.44(s,2H),4.80(dq,J=12.5,6.8,5.0Hz,1H),4.02(dd,J=11.1,4.7Hz,3H),3.45(t,J=11.6Hz,2H),2.35(qd,J=12.3,4.4Hz,3H),1.84(q,J=4.1,3.7Hz,2H),1.71(dq,J=8.2,4.2Hz,5H)。
LCMS-MDAP Rt:11.84 mz:409[M+H]
用三氟乙酸(1.26mL,16.44mmol)處理N-[[1-異戊基-2-[(2'-側氧基[螺環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(製備實例12,115.mg,0.2300mmol)於二氯甲烷(3mL)中之懸浮液,且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。LCMS展示在Rt:1.24min下存在之產物m/z:390[MH]+。在減壓下移除揮發物,藉由SCX-2濾筒首先用MeOH且隨後用2M NH3於MeOH中之溶液溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併,在真空中蒸發且藉由管柱層析法(Biotage,10g)用DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2至90:10:1)溶離來進一步純化。合併含有產物之溶離份且蒸發溶劑以得到白色固體,將該白色固體在真空槍中在真空下在40℃下進一步乾燥以得到產物(60mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J=5.3Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),7.02(t,J=6.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.31(t,J=7.6Hz,2H),3.74(s,2H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.53(m,5H),0.94(d,J=5.8Hz,6H)。
LCMS Rt:0.51-0.69min m/z:390[M+H]+ LCMS-MDAP:Rt=10.77min m/z 390[MH]+
用三氟乙酸(0.68mL,8.86mmol)處理N-[[1-異戊基-2-[(2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(製備實例14,62mg,0.1300mmol)於二氯甲烷(2mL)中之懸浮液,且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。在減壓下移除揮發物,藉由SCX-2濾筒首先用MeOH且隨後用2M NH3於MeOH中之溶液溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併,在真空中蒸發且藉由管柱層析法(Biotage,5g)用DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2)(此混合物之0%至100%)溶離來進一步純化。合併含有產物之溶離份且蒸發溶劑以得到白色固體。此外進行***(3×6ml)濕磨以移除額外雜質以得到稍不純之標題化合物(60mg)。
LCMS-LCQ:M/Z[M+H]+:390.4 RT:0.47min
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),8.24(d,J=4.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=4.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.26(t,J=8.2Hz,2H),3.79(s,2H),1.85(q,J=4.0Hz,2H),1.71(q,J=4.3,3.9Hz,2H),1.68-1.58(m,1H),1.46(q,J=7.5Hz,2H),0.92(d,J=6.5Hz,7H)。
將2-[(6'-氟-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基]-1-四氫哌喃-4-基-苯并咪唑-5-甲腈(製備實例16,100mg,0.2400mmol)溶解於THF/NH3(6/0.5ml)之混合物中,且藉由在H-Cube中以1ml/min在20巴及45℃下將溶液通過Ni-Ra小濾筒約45min來氫化。蒸發溶劑以得到呈白色固體狀之標題化合物(105mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.59-7.54(m,2H),7.16(dd,J=
8.5,1.7Hz,1H),7.10(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,5.3Hz,1H),6.78(ddd,J=10.4,8.3,2.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.73(tt,J=12.2,4.3Hz,1H),4.00(dd,J=11.5,4.4Hz,2H),3.74(s,2H),3.41(td,J=11.9,1.9Hz,2H),2.36(qd,J=12.4,4.6Hz,2H),1.67(q,J=3.9Hz,2H),1.62(dd,J=13.0,3.9Hz,2H),1.55(q,J=3.8Hz,2H)。
LCMS-MDAP Rt:10.68 m/z:421[M+H]
向用氮氣沖洗之燒瓶中連續饋入2-((6'-氟-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基)-1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(0.139g,0.32mmol)、10%鈀/碳(0.014g)、甲醇(4mL)及37%鹽酸(159μl,1.615mmol)。用氫氣沖洗燒瓶且在氫氣氛圍下攪拌3小時。向反應混合物中添加水(10ml),藉由過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液。將殘餘物分配於水(20mL)與乙酸乙酯(10mL)之間,隨後用乙酸乙酯萃取水相(2×10ml)。使用30%氨水溶液獲得pH=10之水層且用乙酸乙酯(4×20ml)萃取所得懸浮液。將經合併之有機萃取物用鹽水(50ml)洗滌,經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮,得到呈白色固體之1'-((5-(胺甲基)-1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(0.117g,0.27mmol,84%)。藉由自熱乙醇再結晶進一步純化所得固體。
m/z 435.2[MH]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.12(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.07(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,5.3Hz,1H),6.77(ddd,J=10.4,8.2,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.65(d,J=4.5Hz,1H),4.41(tt,J=12.3,4.0Hz,1H),3.74(s,
2H),3.61(dp,J=15.6,5.3,4.6Hz,1H),2.19(qd,J=12.6,3.3Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.68(q,J=3.8Hz,2H),1.56(dt,J=8.4,3.8Hz,4H),1.36-1.26(m,2H)。
根據以下方案對化合物進行RSV融合分析及空斑減少分析。
將HEK 293T/17細胞在T75培養燒瓶中在含有10% FBS及1×青黴素-鏈黴素之杜爾貝克培養基(Dulbecco's medium)中培養且在使用之前升溫至37℃。藉由首先用3ml PBS簡單洗滌隨後在37℃下用3 TrypLE培育4min來將細胞繼代。隨後向燒瓶中添加7ml培養基且經由靠著燒瓶底部吸液(×3)將細胞分散。兩個另外的T75燒瓶各接種15ml新鮮培養基中之2×106個細胞。
將細胞以與6孔盤上之密度相同的密度接種於T75盤上至T75燒瓶區域,且比較一個來自6孔盤之1.75cm半徑孔。7.79×2ml之3×105個細胞/毫升用以接種單個T75燒瓶。
自如上文所描述之T75燒瓶移出HEK細胞。將細胞計數且在新鮮培養基中稀釋至3×105個細胞/毫升。兩個T75燒瓶各接種15.58ml經稀釋細胞。
首先在含有轉染試劑Fugene 6(Promega)之無血清培養基(DMEM+青黴素/鏈黴素)中製備待轉染至HEK細胞之質粒DNA(pFR-Luc及pcDNA3.1_Gal4/NFκB)。轉染設定如下(Luc=pFR_Luc,Gal4=pcDNA3.1+_Gal4/NFκB,A2_F=pcDNA3.1+_A2_F)
將無血清培養基置於1.5ml艾本德管(eppendorf tube)中,隨後將fugene 6添入培養基中。渦旋管1s,之後在室溫下培育5min。隨後向
管中添加質粒DNA,渦旋1s,隨後在室溫下培育15min。
隨後藉由末端傾斜燒瓶且向已於燒瓶中之培養基直接添加試劑來向適當T75燒瓶中添加轉染試劑。隨後將燒瓶向其後部傾斜,因此培養基可澈底混合同時不干擾細胞,之後將燒瓶置放在正確方向上且在37℃及5% CO2下培育隔夜。
在聚丙烯圓底96孔盤中以1:3以十二點稀釋曲線稀釋化合物以得到3.3μM、1μM、500nM、200nM或100nM頂部[最終]濃度。始終以100nM之濃度執行對照化合物。
隨後將細胞計數且在新鮮培養基中稀釋至4×105個細胞/毫升。向分析盤之所有孔添加50μl轉染群體。向適當孔中添加100μl稀釋化合物(2列/化合物)、標準曲線(一列)及對照(100nM RV(100%抑制,四個孔)、DMSO(0%抑制,八個孔))。隨後向所有孔中添加50μl稀釋(4×105個細胞/毫升)群體2細胞。
隨後在37℃及5% CO2下將盤培育24小時。
製備緩衝液以用於螢光素酶分析(20mM麥黃酮,10mM MgSO4,1mM EDTA,10mM DTT)及裂解,且儲存在-20℃下。(25mM tris-磷酸鹽,8mM MgCl2,1mM DTT,1% Triton X-100,15%甘油)。自以下物質(100mM Tris-HCl,15.76g/L,輔酶A,10.36g/L,23.5mM螢光素,7.48g/L,26.6mM ATP,14.66g/L)製備螢光素受質且儲存在-80℃下。
在適當時間點如下量測螢光:
將培養基丟至Virkon中且將盤用100μl PBS/孔洗滌。向各孔中添加20μl/孔之裂解緩衝液且在室溫下培育振盪5min。以1:50之稀釋向LAAB中添加螢光素以得到工作螢光素緩衝液。向各孔添加100μl工作螢光素緩衝液且立即量測螢光。
將培養基丟至Virkon中且向各孔中添加100μl SFM+20μl CellTitre-Blue溶液。在37℃、5% CO2下將盤培育2小時。在590nm下量測試鹵靈(Resorufin)螢光。
將Vero細胞以4×104個細胞/孔之濃度接種於96孔盤中100μL體積補充有3% FCS之Optimem中。在37℃下在含濕氣5% CO2氛圍中隔夜培育後,細胞單層應大致90%匯合。將抗病毒化合物滴定於U底96孔盤中經預升溫之無血清(SF)Optimem中。對於DMSO溶液中之化合物,首先進行100% DMSO中之滴定且在SF培養基中各濃度以4% DMSO個別地增加至2×最終濃度,之後與病毒混合(具有病毒之2%最終DMSO)。隨後將培養基自細胞移除且用PBS(100μl/孔)替代。使RSV儲備液融化且在SF Optimem培養基中稀釋至4000PFU/mL。向滴定盤上之化合物添加相等體積病毒。自細胞移除PBS,隨後將該等細胞用病毒/化合物溶液(50μL/孔)接種。在37℃+5% CO2含濕氣培育箱中將細胞培育2小時以允許感染。移除接種液且向細胞添加培養基(Optimem+1% FCS)(100μl/孔)。隨後在含濕氣培育箱中在37℃+5% CO2下將細胞培育48小時。
自細胞移除培養基且將單層用PBS洗滌。在PBS(100μl/孔)中在-20℃下將細胞用冰冷80%丙酮固定20min。移除固定劑且倒轉盤將細胞乾燥30min。向細胞添加阻斷溶液(5%於PBS-T中之脫脂奶粉)(150μL/孔)且在室溫下將盤培育30min。移除阻斷溶液且將盤用PBS-T洗滌一次。向盤中添加阻斷溶液中之初級抗體(50μl/孔)且在37℃下培育1小時。隨後將盤用PBS-T洗滌3次。向盤中添加阻斷溶液中之二級抗體(50μL/孔)且在37℃下在暗處培育1小時。將盤如上洗滌且隨後
乾燥10min。在Odyssey影像器(Li-Cor Biosciences)上以42μM、中等品質及5級強度之解析度在800nM通道中掃描盤。
保存所獲得之影像且藉助電腦成像軟體計數空斑數目。自使用Graphpad Prism軟體所獲得之劑量反應曲線[三變數對數(抑制劑)相對於反應]導出化合物EC50值。
對化合物進行以下分析以研究肝臟微粒體穩定性、滲透性、血漿蛋白質結合及所計算之分配/分佈係數。
混合人類肝臟微粒體(混合男性及女性)、混合大鼠肝臟微粒體(雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠)及混合狗肝臟微粒體(雄性米格魯犬(Beagle dog))購自有信譽之商業供應商,且使用前儲存在-80℃下。
在37℃下預培育微粒體(最終蛋白質濃度0.5mg/mL)、0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)及測試化合物(最終受質濃度3μM;最終DMSO濃度0.25%),之後添加NADPH(最終濃度1mM)以起始反應。最終培育體積為50μL。對於所測試之各化合物,包括對照培育,其中添加0.1M
磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)而非NADPH(減去NADPH)。針對各物種包括兩種對照化合物。對於各測試化合物單一地進行所有培育。
將化合物培育0、5、15、30及45min。將對照(減去NADPH)僅培育45min。藉由在適當時間點將25μL培育物轉移至50μL甲醇來停止反應。以2,500rpm在4℃下將終止盤離心20min以沈澱蛋白質。蛋白質沈澱後,將樣品上清液合併於至多4種化合物之卡匣中,添加內標且藉由LC-MS/MS分析樣品。自ln峰面積比(化合物峰面積/內標峰面積)對時間之曲線圖,測定線之梯度。隨後計算半衰期及固有清除率。
使用繼代數6-30之間的獲自NIH(Rockville,MD,USA)之MDR1-MDCK細胞。將細胞以3.4×105個細胞/平方公分接種於Millipore Multiscreen Transwell盤上。在DMEM中培養細胞且在第3天時更換培養基。在第4天進行滲透性研究。在37℃下在5% CO2、相對濕度為95%之氛圍中進行細胞培養及分析培育。在分析當天,藉由將底外側及頂部表面用所需pH下升溫至37℃的漢克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution,HBSS)沖洗兩次來製備單層。隨後在頂部及底外側隔室將細胞用所需pH下之HBSS培育40min以穩定生理參數。
藉由用分析緩衝液稀釋測試化合物來製備給藥溶液,以得到10μM之最終測試化合物濃度(1% v/v之最終DMSO濃度)。螢光完整性標記物螢光黃亦包括於給藥溶液中。自測試化合物DMSO稀釋液製備分析標準品且轉移至緩衝液,維持1% v/v DMSO濃度。
針對A-B滲透性之評估,自頂部隔室移除HBSS且用測試化合物給藥溶液替代。隨後將頂部隔室***件置入含有新鮮緩衝液(含有1% v/v DMSO)之伴隨盤中。針對B-A滲透性之評估,自伴隨盤移除HBSS且用測試化合物給藥溶液替代。向頂部隔室***件中添加新鮮緩衝液
(含有1% v/v DMSO),隨後將該頂部隔室***件置入伴隨盤中。
在60min將頂部隔室***件與伴隨盤分離且稀釋頂部及底外側樣品以用於分析。
一式兩份評估測試化合物滲透性。已知滲透性特徵之化合物在各分析盤上執行為對照。
藉由LC-MS/MS卡匣分析使用8點校準經過適當稀釋樣品來定量測試及對照化合物。自給藥溶液測定起始濃度(C0)且自C0以及頂部及底外側隔室濃度計算實驗回收率。
藉由使用螢光分析監測螢光黃滲透來檢驗整個實驗中單層之完整性。若單層已受損,則螢光黃滲透高。
在緩衝液(pH 7.4)及100%物種特異血漿中製備測試化合物溶液(5μM,0.5%最終DMSO濃度)。用兩個由半透膜分隔之隔室使用平衡透析進行實驗。向膜一側添加緩衝溶液且向另一側添加血漿溶液。平衡後,自膜兩側獲得樣品。在血漿中製備標準品且在37℃下培育緩衝液。一式兩份進行測試化合物培育。對照化合物包括於各實驗中。
將各批化合物之溶液合併成兩個組(不含蛋白質及含蛋白質),隨後藉由LC-MS/MS使用不含蛋白質(7個點)及含蛋白質溶液(6個點)的兩組校準標準品進行卡匣分析。
向含有1mg固體測試化合物之小瓶中添加0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)(用辛醇飽和),且使溶液混合且音波處理大致15min。將溶液轉移至管,離心且將上清液自頂部抽出,留下底部中之任何固體化合物。隨後經由0.2μm過濾器將此上清液注射過濾以產生初始溶液。
製備三個小瓶,其於磷酸鹽緩衝液中含有不同比之辛醇及化合物以便覆蓋一系列logD值。將小瓶混合至平衡,隨後離心以確保兩個相
完全分離,之後移除辛醇且分析緩衝液樣品。
隨後將來自相應瓶之水溶液合併於四個卡匣中,且使用通用LC-MS/MS條件分析。對照藉由連續稀釋初始溶液製得之6點標準曲線,定量各小瓶中化合物之量。隨後自此等濃度計算logD。
用購自ChemAxon之軟體使用Viswanadhan等人.;J.Chem.Inf.Comput.Sci.1989;29:163-172中所描述之方法計算LogP值。
在雄性史泊格多利大鼠中以1mg/kg(IV)及10mg/kg(PO)之劑量活體內研究化合物之藥物動力學。
用實驗化合物經由靜脈內及口服投藥治療史泊格多利大鼠。用於各投藥途徑之三個動物用於在給藥化合物後十個時間點進行連續血液取樣。
以1mg/kg劑量且以1mg/ml 40:60二甲基乙醯胺/生理食鹽水(0.9% w/v生理食鹽水)之濃度投與靜脈內藥團。對動物進行稱重,且若在200-250g之間,則使用。在給藥後0.02、0.08、0.25、0.50、1、2、
4、6、8及24小時收集連續血液樣品。針對任何明顯臨床跡象或症狀觀測動物。將血液樣品遞送入抗凝血劑(肝素鈉)中且在4℃下離心。隨後在分析前將血漿樣品在小於-20℃下儲存冷凍。
用乙腈沈澱蛋白質後,用聯合液相層析/質譜分析使用電噴射電離來分析樣品。採用具有內標之全矩陣曲線且計算PK參數。
以相似方式,藉由管飼法以5或10mg/kg劑量,以5mg/ml含有1%甲基纖維素(Sigma M7140)、0.1% Tween 80之水的濃度來進行口服投藥。如上所描述獲得連續樣品。
針對RV039(1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;作為實例2之化合物鑑別於WO 2013/068769中)重複實例9之方案。
針對RV039重複實例10之方案,該RV039為1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(作為實例2之化合物鑑別於WO 2013/068769中)。
針對RV039(1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;作為實例2之化合物鑑別於WO 2013/068769中)重複實例11之方案。以1mg/kg(IV)及5mg/kg(PO)之劑量投與RV039。
根據以下程序將實例1之化合物調配為pH 4下之30% w/v captisol(亦即磺基丁醚-β-環糊精)中的溶液。
藉由以下方式製備30% w/v captisol(亦即磺基丁醚-β-環糊精)之載劑:將所需量之captisol稱入適合容器中,添加大致80%最終體積之水且磁性攪拌直至形成溶液。隨後用水將載劑補足至體積。
藉由以下方式製備實例1之化合物之水溶液:將175mg化合物稱入適合容器中且添加大致80%所需體積之載劑。使用鹽酸水溶液將pH調整至pH 2且磁性攪拌所得混合物直至形成溶液。隨後用載劑將調配
物補足至體積且使用氫氧化鈉水溶液將pH調整至pH 4。
各稱重為0.15g且含有25mg本發明化合物之錠劑如下製造:
本發明化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米澱粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸鎂(5g)
混合本發明化合物、乳糖及一半玉米澱粉。隨後迫使混合物通過0.5mm網目尺寸之篩。將玉米澱粉(10g)懸浮於溫水(90mL)中。所得糊狀物用以粒化粉末。將粒狀物乾燥且在1.4mm網目尺寸之篩上打碎成小片段。添加剩餘量之澱粉、滑石及鎂,小心地混合且加工成錠劑。
將本發明化合物溶解於大部分水(35℃-40℃)中且按需要用鹽酸或氫氧化鈉將pH調整至4.0與7.0之間。隨後用水將批料補足至體積,且經由無菌微孔過濾器過濾至無菌10mL琥珀色玻璃小瓶(1型)中,且用無菌閉合件及外封閉件密封。
將本發明化合物溶解於四氫呋喃聚乙二醇醚中。隨後添加且溶解苯甲醇,且添加水至3mL。隨後經由無菌微孔過濾器過濾混合物且密封於無菌3mL玻璃小瓶(1型)中。
將本發明化合物溶解於甘油與大部分純化水之混合物中。隨後向溶液中添加苯甲酸鈉水溶液,隨後添加山梨糖醇溶液且最後添加調味劑。用純化水補足體積且充分地混合。
Claims (18)
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中該化合物為式(I)之苯并咪唑:
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中X及Y中之一者為N原子或經鹵素原子取代之C原子,且另一者為CH。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中X及Y中之一者為N原子或經氟原子取代之C,且另一者為CH。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中L為單鍵或C1伸烷基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為C3-6烷基、C3-6烯基、5或6員環烷基、5或6員雜環基或5或6員雜芳基,各未經取代或經一或多個基團Q取代,其中各基團Q獨立地為鹵基、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-CO2R'''、-NR'''2、-SR'''、-S(=O)R'''、-S(=O)2R'''、C3-C10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基或5至12員雜芳基,其中各R'''獨立地選自H、C1-6烷基、C3-10環烷基、5至10員雜環基、5至12員芳基及5至12員雜芳基。
- 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為C3-6烷基、C3-6烯基、5或6員環烷基或5或6員雜環基,各未經取代或經一或多個獨立地選自鹵素原子及-OH基團之基團取代。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1為未經取代或經一、二、三或四個鹵素原子取代之C5-6烷基,R1為經一、二、三或四個-OH基團取代之6員環烷基,或R1為未經取代之6員雜環基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中Z為NH2。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中各R2獨立地為氫或C1-4烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中在式(I)中:X及Y中之一者為N原子或經氟原子取代之C,且另一者為CH;R1為未經取代或經一、二、三或四個氟原子取代之C5-6烷基,R1為未經取代或經一或兩個-OH基團取代之環己基,或R1為未經取代之四氫哌喃基;L為單鍵或C1伸烷基;及Z為NH2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其係選自:1'-{[5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮;1'-((5-(胺甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮;1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮;1'-((5-(胺甲基)-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮;及1'-((5-(胺甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;1'-((5-(胺甲基)-1-((1R,4R)-4-羥基環己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮;及其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至4及11中任一項之化合物,其用於藉由療法治療人類或動物身體。
- 如請求項1至4及11中任一項之化合物,其用於治療或預防RSV感染。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途,其用於製造用於治療或預防RSV感染之藥劑。
- 一種醫藥組合物,其包含(a)如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,及(b)一或多種其他治療劑,以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
- 如請求項16之醫藥組合物,其中該一或多種其他治療劑為:(i)RSV核衣殼(N)-蛋白質抑制劑;(ii)另一蛋白質抑制劑;(iii)抗RSV單株抗體;(iv)免疫調節鐸(toll)樣受體之化合物;(v)另一呼吸道病毒之抗病毒化合物;及/或(vi)抗發炎化合物。
- 如請求項17之醫藥組合物,其中該一或多種其他治療劑為:抑制磷蛋白(P)蛋白質及/或大型(L)蛋白質之蛋白質抑制劑;F-蛋白質抗體;及/或抗流感及/或抗鼻病毒化合物。
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