TWI706779B

TWI706779B - 小兒第２型糖尿病病患之治療

Info

Publication number: TWI706779B
Application number: TW105101028A
Authority: TW
Inventors: 凱琳伯格曼; 阿尼絲新瑟琳梅里; 克里斯泰勒珍
Original assignee: 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司
Priority date: 2015-01-16
Filing date: 2016-01-14
Publication date: 2020-10-11
Also published as: JP7274258B2; NZ734595A; IL253460A0; EP3244912B1; SG11201705755UA; MX2017009294A; BR112017015099A2; US20190365864A1; AU2016207964B2; US20160235818A1; CL2017001843A1; CA2973632A1; IL253460B; US20210187075A1; ES2895513T3; TW201639551A; AR103415A1; WO2016113404A1; CN107405386A; CR20170376A

Abstract

本發明涉及兒科學中使用的利西拉來。

Description

小兒第2型糖尿病病患之治療

本發明的主題是在兒科學中使用的desPro³⁶毒蜥外泌肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利司那肽(lixisenatide))或/和其藥學可接受鹽。本發明的又一個主題是在兒科學中使用的醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。

又一個方面是用於治療兒科患者的方法，所述方法包括對有此需要的兒科患者施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽，任選地與二甲雙胍組合。

在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖的濃度嚴格相關。升高的血液葡萄糖水平(如在餐後出現)被胰島素分泌的相應增加快速抵消。在空腹條件中，血漿胰島素水平下降到基礎水準，其足以確保葡萄糖對胰島素敏感器官和組織的連續供應，並且在夜間以低水平保持肝葡萄糖生成。

與第1型糖尿病形成對比，第2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進行性病例中，認為用胰島素治療是最合適的療法，若需要的話，與口服施用的抗糖尿病藥物組合。

沒有初始症狀而歷時數年的血液葡萄糖水平升高代表一種重大的健康風險。在美國進行的大規模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚顯示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病併發症的一項主要原因。糖尿病併發症的例子是微血管和大血管損傷，其可能自身表現為視網膜病變、腎病變或神經病變，並且導致眼盲、腎衰竭和肢體損失(loss of extremities)，而且伴隨升高的心血管疾病風險。因此可以得出結論，改進的糖尿病療法必須主要以盡可能保持血液葡萄糖接近生理範圍為目標。

對於患有第2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(BMI)

30kg/m²的患者，存在著一種特定的風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重風險重疊，導致例如與體重正常的第2型糖尿病患者相比心血管疾病之增加。

直到最近，第2型糖尿病(T2DM)幾乎專門是一種成年疾病。與兒童肥胖症的流行性增加一致，兒童和青少年中的T2DM發病率已經顯著增加到其占青少年中診斷的所有T2DM新病例的多達三分之一的點。

具有T2DM的兒童/青少年通常超過10歲齡在***中期至後期中在由於形成GH/IGF-1軸胰島素抗性的生理變化時而得到診斷。與在成年人中一樣，兒童/青少年中的第2型糖尿病的發病率在一些種族人群(例如美洲印第安人、非洲裔美國人、亞洲人/太平洋島民和西班牙裔)中最高(Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee,Type 2 Diabetes in Children and Adolescents,2008 Clinical Practice Guidelines,S162-S167)。

糖尿病是EMA兒科工作組認為應當進行用於兒童的醫藥產品的研究和開發的一個治療領域。第2型糖尿病在兒科患者中可以具有更早的且更具攻擊性的過程；因此，他們可能有較高的形成併發症的風險，並且在其疾病的早期階段中需要最佳的可能的血糖控制。

兒童中的T2DM與成年人的不同之處在於對潛在的治療具有重要影響的許多方式。***似乎在兒童的第2型糖尿病的形成中發揮重要的作用。在***期間，存在有對胰島素作用的增加的抗性，這導致超高胰島素血症(hyperinsulinemia)。生長激素已經被認為是在***期間引起胰島素抗性的候選物。均值生長激素水準在***期間短暫升高，這與胰島素作用的降低一致。鑒於此資訊，不令人驚訝的是，兒童中表現第2型糖尿病時的峰值年齡與***中期的常見年齡一致。在具有胰島素抗性的遺傳素因的個體中，與環境風險暴露複合，***期間胰島素抗性的別的負擔可以使平衡從與正常葡萄糖耐受性的補償性超高胰島素血症的狀態傾斜到不充分的胰島素分泌和葡萄糖不耐性，其一直持續到超出***(American Diabetes Association,Diabetes Care 2000,23(3)：381-389)。

在美國，約12%的第2型兒科糖尿病患者接受二甲雙胍單一療法，並且約34%接受胰島素單一療法(Dombrowsky and Barrett,Type II Diabetes Mellitus in Children：Analysis of Prevalence Based on the Pediatric Heath Information System(PHIS)Database,American College of Clinical Pharmacology Annual Meeting September 22^nd-24^th 2013,Bethesda,Maryland)。在許多兒科第2型糖尿病患者中，疾病的進展是快速的，並且高血糖症的控制即使在二甲雙胍的最大耐受劑量時可以變得不充分。

然而，沒有描述GLP-1類似物在兒科群體中的效力的報告研究。

二甲雙胍是一種在治療對飲食調節不反應的非胰島素依賴性糖尿病(第2型糖尿病)中使用的雙胍類降血糖劑。二甲雙胍藉由改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服施用。然而，藉由二甲雙胍控制肥胖患者中的第2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中，可以需要其他用於控制第2型糖尿病的措施。

二甲雙胍是1,1-二甲基雙胍(CAS號657-24-9)的國際非專有名稱。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來)是一種毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)衍生物。AVE0010在WO 01/04156中作為SEQ ID NO：93公開：

SEQ ID NO：1：利西拉來(44個胺基酸)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO：2：毒蜥外泌肽-4(39個胺基酸)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendins)是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。毒蜥外泌肽類似物利西拉來以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短為特徵。利西拉來包含不存在於毒蜥外泌肽-4中的6個C端賴胺酸殘基。

利西拉來又稱作去-38-脯胺酸-毒蜥外泌肽-4(吉拉毒蜥(Heloderma suspectum))(1-39)-肽基戊-L-賴胺醯基-L-艾塞那肽(lysinamide)(CAS號320367-13-3)。

本發明的目標可以在患有糖尿病，特別是患有第2型糖尿病的兒童和青少年中的抗糖尿病治療的改善中看到。

在本發明的實施例1和2中，在具有8.65%的均值HbA_1c和84.7 kg的均值體重的12名第2型糖尿病(T2DM)兒科患者中的標準化液體早餐後，與安慰劑相比用單劑利西拉來5和10μg觀察到血漿葡萄糖(經校正的血漿葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h}和血漿葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h})的不顯著降低。相反地，在12名T2DM成年患者中，與安慰劑相比，單劑利西拉來5和10μg顯著降低血漿葡萄糖(經校正的血漿葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h}和血漿葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h})。利西拉來暴露在可評估的兒科患者中對於這兩個劑量組而言是相似的，而在成年患者中，利西拉來暴露按劑量比例增加。在兒科患者中，暴露對於利西拉來5μg而言與在成年人中的暴露相似，但是對於利西拉來10μg而言更低。在短持續時間的此研究中，單劑利西拉來5和10μg對兒科和成年患者兩者是安全且耐受良好的。

總之，實施例1和2證明在5μg的劑量時在兒科和成年患者中相當的藥動學(PK)和藥效學(PD)型態以及無出乎意料的安全性結果。

本發明的實施例1和2確認了成年患者與兒童和青少年相比具有不同的病理生理學。對標準化液體早餐的反應在兒科第2型糖尿病患者中不同於成年患者的。在兒科對照群體(安慰劑組)中，在測試進餐後約1小時觀察到峰值胰島素濃度(圖8)，接著是快速的下降。在成年對照群體(安慰劑組)中，餐後胰島素峰值較寬。在測試進餐後約2小時觀察到峰值胰島素濃度(圖7)。在餐後C肽濃度上觀察到相似的差異(圖9和10)。

與這些發現一致，與在成年患者群體中獲得的效果相比，在兒科患者中的利西拉來效果上鑑定出差異。在利西拉來下也觀察到安慰劑組中找到的餐後胰島素和C肽分泌的時間過程的上述差異。

兒科患者利西拉來中的利西拉來暴露在10μg的劑量時比在成年人中小(圖11和12)。藉由用利西拉來治療的餐後血漿葡萄糖(PPG)降低比在成年患者中小，並且由於患者數目少而是不顯著的(圖1至4)。

令人驚訝地，在5μg的劑量時，利西拉來比在成年患者中展現更大的血漿胰高血糖素水準降低(圖5和6)。

總之，實施例2的結果指示兒科第2型糖尿病患者和成年患者的病理生理學的差異。利西拉來可以降低兒科患者中的餐後血漿葡萄糖、餐後胰高血糖素和胰島素分泌的實情指示利西拉來在此患者組的治療中是有效的。

本發明的實施例3描述一項隨機化的、雙盲的、安慰劑對照的、劑量增加之利西拉來在用二甲雙胍和/或基礎胰島素沒有充分控制的第2型糖尿病兒科患者中的安全性、藥動學(pharmacokinetics)和藥效學(pharmacodynamics)的研究。

本發明的第一個方面是在兒科學中使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

本發明的另一個方面是在兒科學中使用的醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。

本發明的又一個方面是兒科學中使用的醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽，和(c)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

本發明的又一個方面是兒科學中使用的醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和 (b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

如本文中使用的，“要根據本發明治療”、“根據本發明的治療”或“根據本發明的兒科治療”指藉由(i)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，或(ii)如本文中描述的醫藥組合物治療如本文中定義的兒科患者。

需要根據本發明的兒科治療的患者可以具有至少10歲的年齡。

如本文中描述的需要根據本發明的兒科治療的患者可以具有小於18歲的年齡。

優選的是，如本文中描述的需要根據本發明的兒科治療的患者可以具有(a)至少10歲的年齡，且(b)小於18歲的年齡。

如本文中描述的需要根據本發明的兒科治療的患者可以患有第2型糖尿病。

要根據本發明治療的兒科患者可以是患有第2型糖尿病的受試者，其中第2型糖尿病藉由二甲雙胍單一療法，例如以至少1.0g/天二甲雙胍或至少1.5g/天二甲雙胍的劑量持續3個月，或/和最大值2.0g/天二甲雙胍的劑量持續3個月的治療沒有充分控制。

要根據本發明治療的兒科患者可以是患有第2型糖尿病的受試者，其中第2型糖尿病藉由用基礎胰島素或/和二甲雙胍，例如以至少1.0g/天二甲雙胍或至少1.5g/天二甲雙胍的劑量持續3個月，或/和最大值2.0g/天二甲雙胍的劑量持續3個月的治療沒有充分控制。

要根據本發明治療的兒科患者是患有第2型糖尿病的受試者，其中第2型糖尿病藉由用基礎胰島素單一療法的治療沒有充分控制。

在本發明中，藉由用二甲雙胍單一療法治療(僅用二甲雙胍治療)“沒有充分控制”意指二甲雙胍單一療法不足以消除糖尿病的症狀。特別地，藉由用二甲雙胍單一療法治療“沒有充分控制”意指就例如餐後血漿葡萄糖濃度、葡萄糖偏移或/和空腹血漿葡萄糖濃度而言，患者沒有達到正常血糖數值。

在本發明中，藉由用二甲雙胍或/和基礎胰島素治療“沒有充分控制”意指單獨此療法不足以消除糖尿病的症狀。特別地，藉由用二甲雙胍或/和基礎胰島素治療“沒有充分控制”意指就例如餐後血漿葡萄糖濃度、葡萄糖偏移或/和空腹血漿葡萄糖濃度而言，患者沒有達到正常血糖數值。

在本發明中，藉由用基礎胰島素單一療法治療(僅用基礎胰島素治療)“沒有充分控制”意指單獨的此療法不足以消除糖尿病的症狀。特別地，藉由用基礎胰島素單一療法治療“沒有充分控制”意指就例如餐後血漿葡萄糖濃度、葡萄糖偏移或/和空腹血漿葡萄糖濃度而言，患者沒有達到正常血糖數值。

術語藉由用二甲雙胍單一療法治療“沒有充分控制”特別指開始根據本發明的治療前的時段。可以在開始根據本發明的治療前診斷用二甲雙胍的單一療法充分控制第2型糖尿病與否。例如，此類診斷可以在開始本發明的療法前的1個月內、2個月內或3個月內進行。

術語藉由用二甲雙胍或/和基礎胰島素治療“沒有充分控制”特別指開始根據本發明的治療前的時段。可以在開始根據本發明的治療前診斷用二甲雙胍或/和基礎胰島素的療法充分控制第2型糖尿病與否。例如，此類診斷可以在開始本發明的療法前的1個月內，2個月內或3個月內進行。

術語藉由用基礎胰島素單一療法治療“沒有充分控制”特別指開始根據本發明的治療前的時段。可以在開始根據本發明的治療前診斷用基礎胰島素單一療法充分控制第2型糖尿病與否。例如，此類診斷可以在開始本發明的療法前的1個月內、2個月內或3個月內進行。

藉由根據本發明的治療，可以在用二甲雙胍單一療法沒有充分控制的兒科患者中達到第2型糖尿病的充分控制。

藉由根據本發明的治療，可以在用二甲雙胍或/和基礎胰島素沒有充分控制的兒科患者中達到第2型糖尿病的充分控制。

藉由根據本發明的治療，可以在用基礎胰島素單一療法沒有充分控制的兒科患者中達到第2型糖尿病的充分控制。

要治療本發明治療的患有第2型糖尿病的兒科患者可以是肥胖的。若體重指數是至少30kg/m²，則可以認為患者是肥胖的。在本發明中，肥胖兒科患者可以具有至少30kg/m²或至少31kg/m²的體重指數。優選的是，兒科患者具有至少31kg/m²的體重指數。

優選地，要治療本發明治療的患有第2型糖尿病的兒科患者沒有接受藉由胰島素或/和相關化合物的抗糖尿病治療。

要治療本發明治療的患有第2型糖尿病的兒科患者可以患有第2型糖尿病達至少3個月。特別地，在要治療的兒科患者中，在開始本發明的療法前已經診斷出第2型糖尿病達至少3個月。

在本發明中，兒科患者可以具有範圍為7%至10%或7%至9.9%的HbA1c值。特別地，要治療的兒科患者可以具有至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約8.65%或至少約9%的HbA1c值。

特別地，在接受二甲雙胍單一療法(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，範圍為7%至10%或7%至9.9%的HbA1c值，或至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約8.65%或至少約9%的HbA1c值指示藉由二甲雙胍單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受二甲雙胍或/和基礎胰島素(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，範圍為7%至10%或7%至9.9%的HbA1c 值，或至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約8.65%或至少約9%的HbA1c值指示藉由二甲雙胍或/和基礎胰島素沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受基礎胰島素單一療法(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，範圍為7%至10%或7%至9.9%的HbA1c值，或至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約8.65%或至少約9%的HbA1c值指示藉由基礎胰島素單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

在本發明中，正常血糖值是特別是60-140mg/dl(對應於3.3到7.8mmol/L)的血液葡萄糖濃度。此範圍特別指空腹條件和餐後條件下的血液葡萄糖濃度。

用於第2型糖尿病診斷的標準包括：- 空腹血漿葡萄糖濃度(FPG)

7.0mmol/L(126mg/dl)或- 考驗後血漿葡萄糖濃度是>11.1mmol/L(200mg/dl)，如由世界衛生組織描述(Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.Part 1：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.WHO/NCD/NCS/99.2.Geneva；1999)使用含有溶解於水中的75g無水葡萄糖當量的葡萄糖載量實施，或- 糖尿病的症狀和臨時血漿葡萄糖

200mg/dl(11.1mmol/L)。

這些標準記載於兒童和青少年糖尿病全球IDF/ISPAD指南(Global IDF/ISPAD Guideline for Diabetes in Childhood and Adolescence)(國際糖尿病聯合會，ISBN 2-930229-72-1)。

第2型糖尿病的診斷不應基於單一血漿葡萄糖濃度。診斷可能需要用空腹和/或餐後血液葡萄糖水平的連續觀察和/或口服葡萄糖耐受性測試。

根據Craig(Pediatric Diabetes 2014：15(Suppl.20)：4-17)，空腹血漿葡萄糖(FPG)和考驗後(負載後)葡萄糖可以如下分類：

- FPG<5.6mmol/L(100mg/dL)=正常空腹血漿葡萄糖。

- FPG 5.6至6.9mmol/L(100-125mg/dL)=受損的空腹葡萄糖濃度。

- FPG

7.0mmol/L(126mg/dL)=糖尿病的臨時診斷(必須確認診斷，如上文描述)

在使用口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)時的相應種類如下：

- 負載後2小時葡萄糖<7.8mmol/L(140mg/dL)=正常葡萄糖耐受性。

- 負載後2小時葡萄糖7.8至<11.1mmol/L(140-200mg/dL)=受損的葡萄糖耐受性。

- 負載後2小時葡萄糖

11.1mmol/L(200mg/dL)=糖尿病的臨時診斷(必須確認診斷，如上文描述)。

受損的葡萄糖耐受性(IGT)和受損的空腹葡萄糖濃度(IFG)是正常葡萄糖穩態和糖尿病之間的紊亂碳水化合物代謝的自然史中的中間階段。

在本發明中，正常血糖葡萄糖濃度可以包括受損的葡萄糖濃度，如本文中描述。

在本發明中，空腹血漿葡萄糖的正常血糖值是特別地<5.6mmol/L或<7.0mmol/L的血液葡萄糖濃度。

在本發明中，如本文中定義的餐後血漿葡萄糖的正常血糖值是特別地<7.8mmol/L或<11.1mmol/L的血液葡萄糖濃度。

要根據本發明治療的兒科患者可以具有至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超過正常血糖濃度。

特別地，在接受二甲雙胍單一療法(特別是在開始根據本發明的治療前)的兒科患者中，至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的餐後2小時血漿濃度指示藉由二甲雙胍單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受二甲雙胍或/和基礎胰島素(特別是在開始根據本發明的治療前)的兒科患者中，至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的餐後2小時血漿濃度指示藉由二甲雙胍或/和基礎胰島素沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受基礎胰島素單一療法(特別是在開始根據本發明的治療前)的兒科患者中，至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的餐後2小時血漿濃度指示藉由基礎胰島素單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

“餐後”是糖尿病學領域技術人員熟知的術語。具體地，術語“餐後”描述在進餐或/和實驗條件下暴露於葡萄糖後的階段。在健康人中，此階段以血液葡萄糖濃度升高及隨後的降低為特徵。餐後階段通常在進餐或/和暴露於葡萄糖後最長至2小時結束。

餐後血漿葡萄糖的測定是熟知的(參見例如Crapo等，Diabetes,1977,26(12)：1178-1183)。適合於在進餐測試中暴露於實驗條件下的葡萄糖的典型標準化早餐記載於實施例2的附錄中。

要根據本發明治療的兒科患者可以具有至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的葡萄糖偏移。在本發明中，葡萄糖偏移特別是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前的血漿葡萄糖濃度(例如進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度)的差。

特別地，在接受二甲雙胍單一療法(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的葡萄糖偏移指示藉由二甲雙胍單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受二甲雙胍或/和基礎胰島素(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的葡萄糖偏移指示藉由二甲雙胍或/和基礎胰島素沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受基礎胰島素單一療法(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的葡萄糖偏移指示藉由基礎胰島素單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

要根據本發明治療的兒科患者可以具有至少8mmol/L或至少8,5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超過正常血糖濃度。

特別地，在接受二甲雙胍單一療法(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，至少8mmol/L或至少8,5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度指示藉由二甲雙胍單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受二甲雙胍或/和基礎胰島素(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，至少8mmol/L或至少8,5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度指示藉由二甲雙胍或/和基礎胰島素沒有充分控制第2型糖尿病。

特別地，在接受基礎胰島素單一療法(特別是在開始根據本發明的療法前)的兒科患者中，至少8mmol/L或至少8,5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度指示藉由基礎胰島素單一療法沒有充分控制第2型糖尿病。

根據本發明治療的兒科患者在空腹條件中可以具有至少1.2nmol/L的C肽血漿濃度。

根據本發明治療的兒科患者在空腹條件中可以具有至少140ng/L的血漿胰高血糖素水準。

在本發明的另一個方面中，(i)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，或(ii)如本文中描述的組合物可以用於改善(即降低)患有第2型糖尿病的兒科患者中的餐後2小時血漿葡萄糖。降低特別意指餐後2小時血漿葡萄糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些數值。

在本發明的另一個方面中，(i)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，或(ii)如本文中描述的組合物可以用於改善(即降低)患有第2型糖尿病的兒科患者中的葡萄糖偏移。降低特別意指葡萄糖偏移達到正常血糖值或至少接近這些數值。

在本發明的另一個方面中，(i)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，或(ii)如本文中描述的組合物可以用於改善(即降低)患有第2型糖尿病的兒科患者中的血漿胰高血糖素濃度。

利西拉來或/和其藥學可接受鹽或本發明的組合物可以用於治療本文中描述的一種或多種醫學適應症，例如用於治療如本文中描述的第2型糖尿病患者，或者用於與第2型糖尿病有關的狀況，諸如用於改善葡萄糖偏移，用於改善餐後血漿葡萄糖濃度或/和用於改善血漿胰高血糖素濃度。

如本文中描述的血漿胰高血糖素濃度特別指餐後血漿胰高血糖素濃度。

如本文所使用之血漿胰高血糖素濃度係特別是餐後血漿胰高血糖素濃度。

在本發明中，二甲雙胍包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員已知二甲雙胍的合適的藥學可接受鹽。

在本發明中，可以根據上市核准的條款根據公知的二甲雙胍施用方案施用二甲雙胍。可以從10歲起對患者施用二甲雙胍。例如，可以每天一次，每天兩次或一天三次施用二甲雙胍。特別地，與利西拉來或/和其藥學可接受鹽組合繼續在開始如本文中公開的療法前應用的二甲雙胍劑量，如本文中公開的。

在本發明中，可以口服施用二甲雙胍。技術人員已知適合於藉由口服施用治療第2型糖尿病的二甲雙胍配製劑。可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的兒科患者施用二甲雙胍。可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天二甲雙胍的劑量施用二甲雙胍。可以以最大2.0g/天的劑量施用二甲雙胍。每日二甲雙胍劑量可以分成2或3個分開的劑量。對於口服施用，可以將二甲雙胍配製成固體劑量形式，諸如片劑或丸劑。可以用合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質配製二甲雙胍。

在本發明中，可以在二甲雙胍施用的附加療法中施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

在本發明中，術語“附加”、“附加治療”和“附加療法”可以指用二甲雙胍和利西拉來的根據本發明的治療。

在本發明中，術語“附加(add-on)”、“附加治療”和“附加療法”也可以指用基礎胰島素或/和二甲雙胍及利西拉來的根據本發明的治療。

在本發明中，術語“附加”、“附加治療”和“附加療法”也可以指用基礎胰島素及利西拉來的根據本發明的治療。

二甲雙胍、利西拉來或/和基礎胰島素各自可以一天一次劑量施用。可以藉由不同施用路徑施用二甲雙胍、基礎胰島素和利西拉來。可以口服施用二甲雙胍，並且可以胃腸外施用利西拉來和基礎胰島素。

特別地，“附加”、“附加治療”和“附加療法”意指與利西拉來或/和其藥學可接受鹽組合繼續在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療前施用的二甲雙胍劑量，如本文中公開的。

特別地，“附加”、“附加治療”和“附加療法”意指與利西拉來或/和其藥學可接受鹽組合繼續在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療前施用的基礎胰島素劑量，如本文中公開的。或者，與利西拉來或/和其藥學可接受鹽組合可以降低基礎胰島素的劑量。

在本發明中，利西拉來包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員已知利西拉來的合適的藥學可接受鹽。本發明中採用的利西拉來的優選的藥學可接受鹽是利西拉來的乙酸鹽。

在本發明中，可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的兒科患者施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

在本發明中，可以用合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質配製利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

可以在胃腸外，例如藉由注射(諸如藉由肌肉內或者藉由皮下注射)施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。合適的注射裝置，例如包含含有活性成分的藥筒和注射針的所謂的“筆”是已知的。利西拉來或/和其藥學可接受鹽可以以合適的量，例如範圍為每劑5μg至10μg的量施用。

在本發明中，利西拉來或/和其藥學可接受鹽可以以範圍為5至10μg的範圍的每日劑量施用。可以藉由每天一次注射施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。可以在早餐前約30分鐘施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

在本發明中，利西拉來或/和其藥學可接受鹽可以以液體組成物提供，所述液體組成物優選是水性配製劑。優選的是，液體組成物適合於胃腸外施用，特別是用於注射。本領域技術人員已知利西拉來的此類液體組成物。本發明的液體組成物可以具有酸性或生理學pH。優選地，酸性pH在pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5的範圍中。優選地，生理學pH在pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH 6.0-8.5的範圍中。可以藉由藥學可接受稀釋酸(通常是HCl)或藥學可接受稀釋鹼(通常是NaOH)調節pH。

包含利西拉來或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。優選的防腐劑是間甲酚。

包含利西拉來或/和其藥學可接受載體的液體組成物可以包含張力劑。合適的張力劑可以選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂的化合物，諸如CaCl₂。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100-250mM的範圍中。NaCl的濃度可以多達150mM。優選的張力劑是甘油。

包含利西拉來或/和其藥學可接受載體的液體組成物可以包含0.5μg/mL至20μg/mL，優選1μg/ml至5μg/ml的二甲雙胍。優選地，液體組成物包含L-二甲雙胍。

在本發明中，基礎胰島素包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員已知合適的藥學可接受鹽。

在本發明中，可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的兒科患者施用基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

在本發明中，可以用合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質配製基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

可以在胃腸外，例如藉由注射(諸如藉由肌肉內或者藉由皮下注射)施用基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。合適的注射裝置，例如包含含有活性成分的藥筒和注射針的所謂的“筆”是已知的。

本發明的又一個方面是兒科治療的方法，所述方法包括對需要兒科治療的患者施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

在此治療方法中，兒科患者是如本文中描述的患者。特別地，兒科患者患有第2型糖尿病，如本文中描述的。如本文中描述製備利西拉來，特別地製備為適合於胃腸外施用的液體配製劑。

本發明的另一個方面是兒科治療的方法，所述方法包括對需要兒科治療的患者施用醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。

本發明的另一個方面是兒科治療的方法，所述方法包括對需要兒科治療的患者施用醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

本發明的另一個方面是兒科治療的方法，所述方法包括對需要兒科治療的患者施用醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽，和(c)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

在這些治療方法中，兒科患者是如本文中描述的患者。特別地，兒科患者患有第2型糖尿病，如本文中描述的。如本文中描述製備利西拉來，特別地製備為適合於胃腸外施用的液體配製劑。如本文中描述製備二甲雙胍，特別地用於口服施用。如本文中描述製備基礎胰島素，特別地製備為適合於胃腸外施用的液體配製劑。

本發明的又一個方面是用於改善葡萄糖偏移，用於改善餐後血漿葡萄糖濃度或/和用於改善血漿胰高血糖素濃度的方法，所述方法包括對如本文中描述的兒科患者施用(i)利西拉來或/和其藥學可接受鹽或(ii)如本文中描述的組合物。

本發明的又一個方面是利西拉來或/和其藥學可接受鹽用於製備用於兒科學(用於兒科治療)的藥物的用途。兒科患者是如本文中描述的患者。特別地，藥物用於治療如本文中描述的第2型糖尿病。如本文中描述製備利西拉來，特別地製備為適合於胃腸外施用的液體配製劑。

本發明的又一個方面是醫藥組合物用於製備用於兒科學(用於兒科治療)的藥物的用途，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。

本發明的又一個方面是醫藥組合物用於製備用於兒科學(用於兒科治療)的藥物的用途，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

本發明的又一個方面是醫藥組合物用於製備用於兒科學(用於兒科治療)的藥物的用途，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽，和(c)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。

在這些用途中，兒科患者是如本文中描述的患者。特別地，藥物用於治療如本文中描述的第2型糖尿病。如本文中描述製備利西拉來，特別地製備為適合於胃腸外施用的液體配製劑。如本文中描述製備二甲雙胍，特別地用於口服施用。如本文中描述製備基礎胰島素，特別地製備為適合於胃腸外施用的液體配製劑。

本發明的又一個方面是(i)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，或(ii)如本文中描述的組合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於改善葡萄糖偏移，用於改善餐後血漿葡萄糖濃度，或/和用於改善血漿胰高血糖素濃度，其中要治療的患者是如本文中描述的兒科患者。

實施例1

圖1-1：圖形研究設計

實施例2

圖1：圖形研究設計

圖2：在兒科患者中每個治療組的均值±SEM血漿葡萄糖-可評估PD群體

圖3：在成年患者中每個治療組的中值血漿葡萄糖(mmol/L)-可評估PD群體

圖4：在兒科患者中每個治療組的中值血漿葡萄糖(mmol/L)-可評估PO群體

圖5：在成年患者中每個治療組的中值胰高血糖素(ng/L)-可評估PD群體

圖6：在兒科患者中每個治療組的中值胰高血糖素(ng/L)-可評估PD群體

圖7：在成年患者中每個治療組的中值血漿胰島素(pmol/L)-可評估PD 群體

圖8：在兒科患者中每個治療組的中值血漿胰島素(pmol/L)-可評估PD群體

圖9：在成年患者中每個治療組的中值C肽(nmol/L)-可評估PD群體

圖10：在兒科患者中每個治療組的中值C肽(nmol/L)-可評估PD群體

圖11：根據治療的均值(+SD)利西拉來血漿濃度(完全PK群體，線性尺度)

圖12：根據治療的均值(+SD)利西拉來血漿濃度(可評估PK群體，線性尺度)

實施例3

圖1-2：圖像研究設計

本申請的主題記載於以下項中：

1. 在兒科學中使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

2. 根據項1使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中利西拉來或/和其藥學可接受鹽作為二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽的附加療法施用。

3. 根據項2使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽製備用於口服施用。

4. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中需要兒科治療的患者具有至少10歲的年齡。

5. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中需要兒科治療的患者具有小於18歲的年齡。

6. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中需要兒科治療的患者患有第2型糖尿病。

7. 根據項6使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中所述第2型糖尿病在開始治療前至少3個月已經被診斷。

8. 根據項6或7使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中所述第2型糖尿病藉由二甲雙胍單一療法、藉由基礎胰島素單一療法或藉由二甲雙胍和基礎胰島素的組合物沒有被充分控制。

9. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中需要兒科治療的患者是肥胖的。

10. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中需要兒科治療的患者具有至少30kg/m²或至少31kg/m²的體重指數。

11. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在早餐前約30分鐘施用利西拉來。

12. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。

13. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少11.1mmol/L或至少12mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖濃度。

14. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少3mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。

15. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約8.65%或至少約9%的HbA1c值。

16. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，所述患者具有至少140ng/L的血漿胰高血糖素水準。

17. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，所述患者具有至少1.2nmol/L的C肽血漿濃度。

18. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中利西拉來或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。

19. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其中以選自5μg至10μg的範圍的每日劑量施用利西拉來。

20. 根據前述項中任一項使用的利西拉來或/和其藥學可接受鹽，其用於改善葡萄糖偏移，用於改善餐後血漿葡萄糖濃度，或/和用於改善血漿胰高血糖素濃度。

21. 在兒科學中使用的醫藥組合物，所述組合物包含：(a)利西拉來或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。

22. 根據項21使用的醫藥組合物，其中利西拉來或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。

23. 根據項21或22使用的醫藥組合物，其中二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽製備用於口服施用。

24. 根據項21至23中任一項使用的醫藥組合物，其中需要兒科治療的患者患有第2型糖尿病。

25. 根據項21至24中任一項的醫藥組合物，其用於改善葡萄糖偏移，用於改善餐後血漿葡萄糖濃度，或/和用於改善血漿胰高血糖素濃度。

26. 一種兒科治療的方法，所述方法包括對需要兒科治療的患者施用利西拉來或/和其藥學可接受鹽。

27. 根據項26的方法，其中利西拉來或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。

28. 根據項26或27的方法，其進一步包括對所述患者施用二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。

29. 根據項28的方法，其中二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽製備用於口服施用。

30. 根據項26至29中任一項的方法，其中需要兒科治療的患者患有第2型糖尿病。

31. 利西拉來或/和其藥學可接受鹽用於製備在兒科學中使用的藥物的用途。

一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的試驗以在具有第2型糖尿病的兒科(10-17歲齡)和成年患者中評估利西拉來的安全性、可耐受性、藥動學和藥效學

d. 乙肝抗原，丙肝抗體，抗HIV1和抗HIV2抗體。

e. 在研究藥物施用前

f. 血液取樣最晚要在第-25天完成以在隨機化前獲得自身抗體(抗-1A2和抗-GAD)測試的結果

g. 使用中心化治療分配系統來隨機化並分配患者治療組

h. 在篩選時分配患者的編號-第1天(第1期)，分配要使用的患者的治療試劑盒，並追蹤藥物清單-在第3期時，治療期結束和在EOS，研究結束-對於篩選失敗或退出(若有的話)呼叫IXRS

i. 在仰臥休息位置中在10分鐘後測量的生命體徵(心率和血壓)

j. 在仰臥位置中在至少10分鐘後記錄12導聯ECG。會進行自動讀數。

k. 血液學：紅細胞計數，血細胞比容，血紅蛋白，具有差異的白細胞計數(嗜中性粒細胞，淋巴細胞，單核細胞，嗜鹼性粒細胞，嗜曙紅細胞)，血小板；血清化學：鈉，鉀，氯，鈣，AST，ALT，鹼性磷酸酶，γ-穀胺醯轉肽酶(GGT)，總共和綴合的膽紅素，尿素，肌酸酐，葡萄糖，清蛋白，總蛋白質，總膽固醇，甘油三酯，肌酸磷酸激酶(CPK)，澱粉酶，脂肪酶)和在篩選時僅降鈣素(對於所有患者)。

l. 在生育潛力的女性中(坦納氏期(坦納氏期)

3)，僅在篩選時血清β-HCG和在每個治療期時的泌尿妊娠測試

m. 尿液分析：蛋白質，葡萄糖，血液(紅細胞/白細胞)，酮體，pH

n. 中心實驗室中的藥效學參數

o. 僅2個測試：空腹條件中的血漿葡萄糖和C肽

2 (空) 3 縮寫列表

在第9.3.5節中提供藥動學參數定義。

AE：不利事件

ARAC：過敏性反應評估委員會

BMI：體重指數

CRF：病例報告表

CV：心血管

ECG：心電圖

FSH：促卵泡激素

GAD：谷胺酸脫酸酶

GLP-1：胰高血糖素樣肽-1

IA2：胰島素瘤關聯蛋白

IMP：調查醫藥產品

IXRS：交互聲音和網絡應答系統

MTC：甲狀腺髓樣癌

PPG：餐後血漿葡萄糖

SD：標準差

SEM：均值的標準誤差

SU：磺醯脲

T2DM：第2型糖尿病

4 導言和原理 4.1 導言

利西拉來是一種對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體具有激動活性的毒蜥外泌肽類似物。已經在臨床研究中建立了利西拉來降低T2DM患者中的血液葡萄糖的主要治療潛力。Sanofi-aventis在啟動全球登記申報，包括在歐盟通過中心化規程的上市許可申請(MAA)申報。進行或正在進行總共42項臨床研究，包括24項1期研究，5項2期研究和13項3期研究。

貫穿48個國家和大約900個地點進行的3期大項目(“GetGoal”臨床試驗項目)已經啟動以評估利西拉來的安全性和效力。GetGoal項目已經登記超過4500名具有T2DM的成年患者(他們之中超過2700名接受利西拉來)。此項目包括10項具有範圍為12至超過76周的持續時間的研究。在GetGoal項目外，已經完成一項3b期研究，並且為了評估用利西拉來治療期間的心血管結果的較大的安慰劑對照研究和第二項3b期研究正在進行中。

在迄今為止已經完成並分析的3期研究中[AVE0010臨床調查人員小冊子，最近版本]：

‧確認利西拉來對血糖控制的效力

‧利西拉來是安全的且完全耐受的：

- 如對GLP-1受體激動劑預期，最頻繁的不利事件在本質上是胃腸的，主要是噁心，嘔吐和腹瀉的比率較低。這些事件中的大多數是短暫的，強度輕度至中度，並且自發消退而沒有後遺症。

- 報告的事件在強度上主要是輕度至中度。當在單一療法中使用利西拉來時，發病率與安慰劑相似。在EFC10887研究中，其中70%的患者在接受與磺醯脲(SU)組合用基礎胰島素的背景治療，相對於安慰劑(23.6%)，具有症狀性低血糖症的患者的百分比在利西拉來(42.9%)的情況下更高。然而，在沒用SU治療的患者亞組中，具有症狀性低血糖症的患者的發病率在安慰劑和利西拉來組中是相似的(在利西拉來的情況下32.6%和在安慰劑的情況下28.3%)。

- 在相對於依澤那太(exenatide)(10μg每日兩次)的比較研究中，每日一次用利西拉來20μg治療的顯著更少的患者經歷症狀性低血糖症事件(利西拉來分組中的5.0%對依澤那太分組中的14.6%)。利西拉來還提供了更好的胃腸耐受性，更少的患者經歷噁心或嘔吐。

到目前為止尚未有用利西拉來的兒科臨床試驗。

臨床調查人員小冊子中提供了更詳細的資訊(1)。

4.2 原理 4.2.1 研究原理

直到最近，T2DM幾乎僅是成年人疾病。與兒童中的肥胖的流行性增加一致，兒童和青少年中的T2DM的發病率已經顯著增加到它占青少年中診斷的所有新T2DM病例的多達三分之一的點。

具有T2DM的兒童/青少年通常超過10歲齡在***中期到後期得到診斷，此時由於GH/IGF-1軸的生理學變化，形成胰島素抗性。與在成年人中一樣，兒童/青少年中的第2型糖尿病的發病率在一些種族群體(例如美洲印第安人、非洲裔美國人、亞洲人/太平洋島民和西班牙裔)中是最高的(2)。

糖尿病是EMA兒科工作組認為應當進行用於兒童的醫藥產品的研究和開發的治療領域。第2型糖尿病在兒科患者中可以具有更早且更具攻擊性的過程；因此，他們可能有更高的形成併發症的風險，並且在其疾病的早期階段中需要最佳的可能性血糖控制。

到目前為止，除了飲食和鍛煉外，在管理高於10歲的兒童中及青少年中的T2DM中通常選擇二甲雙胍作為第一藥物治療(5,6,7)。此藥物的確已經顯示在此群體中實施的隨機化對照試驗中是安全且有效的(8)。不過，在許多患者中，進展是快速的，並且高血糖症的控制即使在二甲雙胍的最大耐受劑量時可以變得不足。

因此，我們提出評估利西拉來在兒科群體中的藥動學、藥效學和安全性/效力。

4.2.2 要研究的群體

要研究的群體包括依靠飲食和鍛煉的具有第2型糖尿病的患者，具有或沒有穩定的二甲雙胍治療，對於兒科患者而言年齡為10至17歲以及對於成年群體而言為18至65歲。對於年齡和性別(兒科患者)，BMI會是>25kg/m²(成年人)或BMI>第85個百分位數。

4.2.3 設計原理和風險評估

交叉、盲化且隨機化的設計容許增強靈敏性來評估真正的效果，其藉由分析每名參與者內在利西拉來和安慰劑之間的差異，而避免患者間變化性的影響進行。

可以包括用背景二甲雙胍療法(以穩定劑量±10%，隨機化前持續至少4周)的具有第2型糖尿病的受試者，並且其二甲雙胍療法貫穿整個研究不會是變化的。由於胰島素釋放治療(例如磺醯尿素)需要較長的清除期，不會請求依賴胰島素促分泌劑的受試者參與。

10μg的劑量在注射後約2小時導致約50pg/mL的均值峰值血漿濃度(1)。

在I期研究中，從3μg起的單劑利西拉來降低T2DM患者中的PPG，但是至少10μg利西拉來引起藉由劑量給藥後1小時施用的標準化液體進餐誘導的血漿葡萄糖上升的明顯減弱(研究AVE0010A/01-016，參見臨床調查人員小冊子中的詳情(1))。

對成年T2DM患者施用的利西拉來的消除半衰期是3至4小時左右。在吸收時利西拉來從循環中的快速消失是完全的，實現1天的短消除期。因此，研究結束訪視可以在1周內發生。

利西拉來已經在具有第2型糖尿病的受試者中進行了研究，並且具有容許進一步單劑實驗的安全性和耐受性的記錄。在第2型糖尿病患者中的單劑施用後的最常見副作用是頭痛、噁心和注射部位反應。由於GLP-1介導的胰島素釋放依賴於血漿葡萄糖濃度，並且在較低葡萄糖濃度的情況下降低到缺乏，低血糖症的風險是非常有限的。

在第1天住院和研究單位的專業工作成員對參與者的緊密監督確保針對預料不到的不利事件的後果的最大保護。

4.2.4 劑量、方案和治療持續時間原理

進行中的III期項目中評估的最大劑量是20μg QD，在前的開始劑量是10μg。在此計劃的研究(PKD11475)中，5μg的劑量對應於成人中的開始劑量的50%。隨機化會確保在任何患者中，第一利西拉來治療會在5μg的劑量水準。

由於即使在第一劑後也可以證明利西拉來的藥效學效應諸如降低測試餐後的PPG，認為單劑研究適合於比較成年群體和兒科群體之間的藥效學效應。

4.2.5 特定參數原理 4.2.5.1 標準化早餐後的餐後血漿葡萄糖

已知利西拉來施加葡萄糖調節效應，包括增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，胰高血糖素分泌的降低，食物攝取的降低，和胃排空的減緩。在餐後，胃腸道調節碳水化合物和營養物被吸收的速率，並且已知釋放刺激從胰腺的胰島素分泌的調節肽。雖然胃排空的速率不直接影響胰島素分泌，但是它調節營養物對小腸的投遞，並且因此對血液葡萄糖偏移的時機和量值具有主要影響，從而間接調節胰島素分泌。

因此，除了評估標準化餐後的餐後血漿葡萄糖(主要端點)外，研究目的包括評估利西拉來對胰島素、胰高血糖素和C肽分泌的影響。

4.2.5.2 特定的安全性參數

澱粉酶和脂肪酶：由於用銷售的GLP-1激動劑已經報告了一些急性胰腺炎病例(7)，會從研究中排除在篩選時具有高於正常上限的3倍的澱粉酶和脂肪酶的患者，並且會監測澱粉酶和脂肪酶。

5 研究目的 5.1 主要

為了調查在第2型糖尿病兒科群體(10-17歲齡)和作為對照的成年人中在降低標準化液體餐(早餐)後以血漿葡萄糖濃度曲線(AUC)下面積評估的餐後葡萄糖(PPG)方面與安慰劑相比皮下利西拉來單劑5μg和10μg的效果。

5.2 次要

為了在兒科和成年群體兩者中評估：

‧在單一皮下上升劑量後血漿中的利西拉來的藥動學參數

‧最大PPG偏移，和標準化早餐後胰島素、胰島素原、C肽和胰高血糖素血漿濃度的變化

‧安全性和耐受性。

6 研究設計 6.1 方案的描述

圖形研究設計/流程圖-請參考第1節中的流程圖。

這是一項在具有第2型糖尿病的兒科和成年患者中的I期、多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、單劑、3期、3治療、6順序交叉研究。

研究就活性治療對安慰劑而言是雙盲的。研究藥物體積(即5μg和10μg的活性藥物劑量或匹配安慰劑)不是盲的。

存在著相隔1-7天的3個治療期，每個時期僅持續一天(第1天)，在早晨的早期開始直到下午開始為止。然而，根據調查地點的可能性和患者的便利性，對於要在IMP施用前並在標準化早餐(液體餐)前完成的所有檢查和測試，該時期可以在第-1天(下午/傍晚)開始。在第-1天晚餐後，患者應當保持空腹狀態達至少8小時(除了水以外，不容許食物和飲料)，直到標準化早餐測試餐為止。

在每個治療期中，患者會在標準化測試餐前接受皮下注射單劑的5μg或10μg利西拉來(其中5μg在10μg劑量水準前)或者體積匹配的安慰劑(50μL或100μL)。

在3個治療期、利西拉來5μg、利西拉來10μg、安慰劑對照組(體積50μL或100μL)的情況下有6個順序，如表1中描述。

6.1.1 篩選期

總體上，篩選期可以在治療期開始前的第-30天到第-2天開始。然而，實驗室血液取樣必須從第-30天至第-25天實施以得到第1天前的結果(即抗GAD和抗-IA2抗體)。

首先，從第-30天直到第-2天為止(篩選期)篩選第2型糖尿病患者，並且那些滿足所有納入標準的患者是用於研究地點處第1天(或第-1天)的最終選擇(納入期)的候選者。要在此研究中登記的患者是在篩選訪視時間前對於成年人而言診斷至少1年和對於兒科群體而言至少3個月的第2型糖尿病患者，和在隨機化(第1天)前除了以穩定劑量(±10%)二甲雙胍達至少4周外沒有用抗高血糖醫藥產品治療的患者(參見第7.2節)。

必須獲得HbA1c、血漿葡萄糖和C肽的第一次測量以檢查患者的納入標準。

滿足所有納入標準並且沒有呈現排除標準的患者適合於第1天開始的治療期。

6.1.2 治療期

按患者的便利性和根據調查中心的可能性，可以在第-1天下午或傍晚直到第1天的下午開始為止收容患者。

在每個治療期的第-1天的晚餐後，患者在每個治療期的第1天的IMP施用前必須空腹至少8小時(除了水以外，不容許食物和飲料)。

在治療期1的第1天，患者會經歷最終納入檢查，並且會在第一次IMP施用前並在標準化早餐測試餐前評估基線安全性評估。

在每個第1期的第1天，會將患者隨機化分配到6個治療順序之一，所述治療順序由每個時期間以至少1天直至7天的清除期分開的3時期交叉組成(參見詳細，第6.1.1節)。

僅對於施用IMP，在調查中心會指派“獨立人員”，以防止研究進行期間臨床組的揭盲(un-blinding)。然而，應當容許不易於任何偏愛的活動，例如臨床組填寫的表格的數據輸入，檢查ECG電極的位置，等等。

會在每個治療期時施用下述治療的一個單次SC劑量。

‧一劑5μg的利西拉來(50μL，Opticlick®上標示的5個單位)

‧一劑10μg的利西拉來(100μL，Opticlick®上標示的10個單位)

‧50μL安慰劑溶液(Opticlick®上標示的5個單位)或 100μL安慰劑溶液(Opticlick®上標示的10個單位)

在每個治療期時，患者會經歷8點血漿葡萄糖概況、7點胰島素、C肽和胰高血糖素概況、和8點藥動學概況，直到IMP施用後6.5h為止，以及在離開CRO或調查中心前的安全性評估。

6.1.3 研究結束訪視

研究結束訪視應當安排在第3期的D2至D7。

關於在過早永久中斷用調查產品治療的情況下遵循的規程，請參見第11節。

6.2 研究參加的持續時間 6.2.1 每名患者的研究參加的持續時間

‧篩選持續時間：25(血液取樣，用於自身抗體測試)至30天

‧3個治療期：每個僅1天(1個治療日)至2天(若患者會在第-1天到達)

‧每個時期間的清除期：至少1天直至7天

‧研究結束：最後一次劑量給藥後1至6天(第3期後D2至D7)

‧每名患者從篩選起的總研究持續時間：最大4至7周

然而，在安全性憂慮的情況下可以延長患者參加(參見第10.3.3.1節)。

6.2.2 確定臨床試驗的結束(所有患者)

臨床試驗的結束定義為最後一名患者完成方案中計劃的他/她的最後一次訪視的那天。

6.3 研究委員會 6.3.1 過敏性反應評估委員會

由於利西拉來是一種可以潛在產生過敏性反應的肽，設立了過敏性反應評估委員會(ARAC)。ARAC是一個變態反應領域的專家委員會，其獨立於發起人和調查人員，執行評估可能在研究期間發生的過敏性反應或過敏性樣反應。ARAC的任務是及時判定術語過敏性或可能的過敏性事件。就研究治療而言，ARAC是盲的。

有時可以發生短暫的注射部位反應(本質上刺激的)，這不需要干預，並且是可疑意義的。會認為這些反應不是過敏性反應。

CRF“過敏性反應補充表”上列出的事實上所有症狀是可能的不利反應，其本質上可以是過敏性的，並且可能需要在醫學判斷後解決，排除除了變態反應外的病因學。

應當認為可以構成過敏性反應的不利事件(例如全身發癢(generalized itch)、鼻癢、注射部位腫脹、潮紅、麻疹、嘴唇、眼睛、面部、舌、手、足的腫脹、咽喉腫塊(lump in throat)、難以吞咽、聲嘶(hoarseness)、聲調變化、不能說話、哮鳴、胸部緊迫感(chest tightness)、喘鳴等)報告於過敏性反應補充表。

不應在過敏性反應補充表上記錄明顯不是過敏性起源的不利事件(例如局部注射部位反應)。

ARAC審閱報告的病例，並且確定事件的性質，基於調查人員報告的信息確認過敏性性質或備選診斷。詳細的憲章描述了ARAC規程。

7 患者的選擇 7.1 計劃的患者的數目

要登記十二(12)名兒科患者和12名成年糖尿病患者，用於最終的藥效學評估。

7.2 納入標準

會考慮滿足所有下述標準的患者以登記到研究中：

人口統計學

I 01. 兒科群體的年齡合格：

10歲且<18歲，至少3名患者低於15歲，並且不超過3名患者年齡為16和18歲之間(參見下文表2)

成年人的年齡合格：

18且

65歲。

I 02. 對於兒童的年齡和性別，BMI>第85個百分位數，體重>50kg(附錄A)；對於成年人，BMI>25kg/m²且

37kg/m²。

健康狀態

1 03. 男性和女性第2型糖尿病患者，如由WHO定義(空腹血漿葡萄糖

7mmol/L(126mg/dl)或餐後2小時血漿葡萄糖

11.1mmol/L(200mg/dl))，在篩選訪視時對於成年人診斷至少1年和對於兒科群體診斷至少3個月，用或不用二甲雙胍(在隨機化前穩定劑量±10%，持續至少4周)

I 04. 篩選時HbA1c

7%且

10%

I 05. 篩選時的空腹C肽>0.6ng/mL

I 06. 針對抗胰島素瘤關聯蛋白(IA2)和抗谷胺酸脫酸酶(GAD)自身抗體的陰性測試

I 07. 月經期女性必須具有用於納入的陰性妊娠(血清βHCG)測試(坦納氏期(Tanner Stage)

3)

I 08. 根據調查人員判斷，有分娩潛力的女性(包括性活躍女孩)貫穿整個研究必須使用雙重避孕方法，除非她在篩選時間前至少3個月已經經歷絕育或者是經絕後的。公認的雙重避孕方法包括在下述避孕選項之一外使用高度有效的節育方法(子宮內裝置或激素避孕)：(1)避孕套；(2)子宮帽或子宮頸/腔拱穹窿(vault)帽；(3)殺***劑(CPMP/ICH/286/95，修飾)

注意：絕經期定義為年齡超過60歲，或者年齡介於45和60歲之間並且閉經至少2年，血漿FSH水準>30UI/L。

規則

I 09.成年患者在進行任何研究相關規程前已經給出書面知情同意，並且對於未成年人，由患者的父母/法定代表人簽署的知情同意表條款。另外，由未成年人患者簽署的同意表條款或者由脫離父母的管束或成熟的未成年人(由當地法律定義)簽署的知情同意表

I 10.在適用的情況下由健康保險系統覆蓋，和/或遵照涉及生物醫學研究的生效的國家法律的推薦(要根據需要改編，國家特定性)

I 11.不在任何行政或法律監督下。

7.3 排除標準 7.3.1 與研究方法相關的排除標準

E 01. 若是女性，妊娠(定義為陽性泌尿妊娠測試)，哺乳

E 02. 除了第2型糖尿病外的糖尿病

E 03. 代謝性酸中毒史，包括篩選前1年內的糖尿病性酮酸中毒

E 04. 血紅蛋白病或溶血性貧血

E 05. 在篩選時間前6個月內需要住院的心肌梗死、中風或心力衰竭的歷史，有臨床意義的糖尿病視網膜病變的歷史或存在、在研究期內可能需要鐳射治療的黃斑水腫的歷史或存在

E 06. 心血管、肝、神經學、內分泌疾病、活動性惡性腫瘤或其它重大系統性疾病或具有短生命期望，使得執行方案或者解讀研究結果困難的患者(如果甲狀腺素的劑量在篩選訪視前穩定至少3個月，則會包括依賴替代療法的甲狀腺機能正常的患者)

E 07. 對於成年人，在篩選時不受控的或控制不充分的高血壓，靜息收縮或舒張壓分別>160mmHg或>95mmHg

E 08. 對於兒童，異常的血壓水準，大於或等於第90個百分位數，針對年齡、性別和高度百分位數調節(附錄B)

E 09. 針對胰島素瘤關聯蛋白(IA2)和谷胺酸脫羧酶(GAD)自身抗體的陽性測試

E 10. 在篩選時根據身體檢查、實驗室測試或生命體徵鑑定的任何有臨床意義的異常，其根據調查人員或任何助理調查人員的判斷會妨礙研究的安全完成。

E 11. 在篩選時間前3個月內的血液或血漿產品的收到

E 12. 直接參與方案進行的調查人員或任何助理調查人員、藥劑師、研究協調者、其它研究人員或其親屬

E 13. 出於任何原因(例如，不可能滿足特定方案要求，諸如安排的訪視，能夠完成自身注射等)被調查人員或任何助理調查人員認為不適合於此研究的患者。

E 14. 在篩選時間前的3個月內使用除了二甲雙胍外的其它口服或可注射抗糖尿病劑或低血糖劑(例如α葡萄糖苷酶抑制劑、依澤那太、DPP-IV抑制劑、胰島素等)

E 15. 在篩選時間前的3個月內使用系統性糖皮質激素(排除表面應用或吸入形式)達1周或更多

E 16. 對於兒童，對局部麻醉劑(例如Emla®，Elamax®乳膏，氯乙烷)的已知變態反應

E 17. 在篩選期和治療期期間需要用不被臨床研究方案允許的藥物治療的可能性。

E 18. 在篩選前3個月內使用任何調查藥物

7.3.2 與利西拉來和/或二甲雙胍的目前知識相關的排除標準 與利西拉來相關的排除標準：

E 19. 與延長的噁心和嘔吐有關的胃腸疾病的臨床相關史，包括但不限於在篩選時間前6個月內需要醫學治療的胃肌輕癱和胃食管反流疾病

E 20. 用利西拉來的任何先前治療

E 21. 對過去的任何GLP-1激動劑(例如依澤那太，利拉魯肽(liraglutide))或對間甲酚的過敏性反應

E 22. 不清楚的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺切除術、胃手術、炎性腸病史

E 23. 髓樣甲狀腺癌(MTC)或有MTC(例如多發性內分泌新生物綜合徵)的素因的遺傳狀況的個人或家族史

E 24. 篩選時間前6個月內的藥物或酒精濫用的已知歷史

E 25. 在篩選時的實驗室發現：

‧在成年人中

- ALT：正常實驗室範圍上限的>3倍

- 總膽紅素：正常實驗室範圍上限的>1.5倍(除了在吉爾伯特(Gilbert)氏綜合徵的情況下)

- 血紅蛋白<11g/dL和/或嗜中性粒細胞<1,500/mm³和/或血小板<100,000/mm3

‧在兒科學中：

- 腎(血清肌酸酐>1.0mg/dL)和/或肝(ALT、AST和/或膽紅素)的血液測試的升高>年齡的正常上限(ULN)的2倍。

- 血紅蛋白<11g/dL和/或嗜中性粒細胞<1,500/mm3和/或血小板<100,000/mm3

‧在成年人/兒科學中：

- 降鈣素

20pg/mL

- 澱粉酶和/或脂肪酶高於上限的3倍

- 在任何下述測試上的陽性結果：乙肝表面(HBs Ag)抗原，抗丙肝病毒(抗HCV)抗體，抗人免疫缺陷病毒1和2抗體(抗HIV1和抗HIV2 Ab)。

E 26. 陽性酒精測試。

與背景療法(即二甲雙胍)相關的排除標準：

E 27. 使用Cockcroft-Gault公式(參見附錄C)用肌酸酐清除<60mL/min定義的成年人中的腎損傷

患者不可以在此研究中登記超過一次(即隨機化兩次)。

8 治療 8.1 飲食和運動

篩選時間前提供的生活方式和飲食療法在研究期間要以相似的方式繼續。飲食和生活方式諮詢服務應當由註冊飲食學家或其它有資格的營養專業人員(例如糖尿病教育家等)給出，並且應當與用於第2型糖尿病患者的國際或當地準則的推薦一致(就碳水化合物、蛋白質和脂肪間的卡路里分配、運動等而言)。

在3個治療期中的每個時，成人和兒科患者會在IMP施用後30分鐘攝取標準化餐測試以評估空腹和餐後葡萄糖。

對於成年人和小兒，標準化早餐進餐是400mL飲料(Ensure Plus®飲料，Abbott)。它含有600kcal，並且由53.8%碳水化合物、16.7%蛋白質和29.5%脂肪構成(參見附錄D中的詳情)。

標準化餐的組成和數量在每個治療期時必須是相同的。

所有成年和兒科患者的標準化餐應當在15分鐘期內吃完。

8.2 調查醫藥產品 8.2.1 利西拉來/安慰劑

‧利西拉來藥用形式：3-mL玻璃藥筒中的皮下(s.c.)注射用無菌水溶液，含有活性成分300μg(即100μg/mL)、甘油、三水合乙酸鈉、甲硫胺酸、間甲酚、HCL/NaOH和注射用水。

‧對照藥物：匹配安慰劑，皮下注射用水溶液。

‧施用路徑和方法：使用筆型注射器(OptiClik®)的皮下注射。利西拉來注射會由有s.c.經驗的人在臨床單位中進行。施用會藉由深度s.c.，在左和右前外側和左/右後外側腹壁之間交替。在給定區域內，每次應當改變(旋轉)位置以防止注射位置皮膚反應。

‧每次施用的利西拉來調查醫藥產品(IMP)的劑量：在每個時期的第1天早晨的一次注射

‧時機：利西拉來會在空腹條件中在早晨07：30左右施用(早晨會在注射後30分鐘進行)

‧對於利西拉來和安慰劑體積的正確給藥，OptiClik®筆的單位必須是穩定的，如表1中描述。

‧利西拉來IMP會由發起人提供。

8.2.2 注射器裝置OptiClik®的描述

給每個調查中心提供來自Ypsomed的具有Optifine 8TM(8mm x31G)針的筆型注射器(OptiClik®)以注射利西拉來或其安慰劑，明確標記依照適用的管理要求使用研究(“利西拉來”)。在特定的手冊中提供筆型注射器的處理規程和利西拉來的施用技術。

筆裝置或藥筒相關問題(故障)應當依靠產品技術投訴 (PTC)表上的規程(其記載於不同的手冊中)向發起人或Wharehouse報告。

8.2.3 劑量日程表

根據隨機化日程表(第6.1節)，每次注射的利西拉來劑量或安慰劑體積(第1天要在早餐前30分鐘施用，並且為了正確給藥，OptiClik®筆的單位會如下施用：

‧5μg利西拉來=OptiClik®上標示的05個單位(=50μL)

‧10μg利西拉來=OptiClik®上標示的10個單位(=100μL)

‧50μL(0.05mL)安慰劑=OptiClik®上標示的05個單位

‧100μL(0.10mL)安慰劑=OptiClik®上標示的10個單位

8.3 非調查醫藥產品

可能的背景療法(即僅二甲雙胍)不認為是非調查醫藥產品。

8.4 盲化方法的描述

利西拉來調查產品和安慰劑不能區分。

治療分配(在每個時期的第1天)會是雙盲的，並且會根據隨機化表完成。治療代碼會根據sanofi-aventis規程產生。

為了盲化目的，因此，利西拉來或其安慰劑的現場施用會由獨立人員進行，所述獨立人員不是CRO或調查地點的臨床研究組的成員。此“揭盲”人員不應參與可以藉由瞭解治療分配而有偏的活性(例如AE評估，獲取藥效學數據)。然而，應當容許不易於任何偏愛的活性，例如血液取樣，生命體徵，ECG記錄等)。

OptiClik®筆會在現場加載含有利西拉來或安慰劑的藥筒。此外，利西拉來或其安慰劑會以不同劑量施用，所述不同劑量還導致不同體積。要注射的體積(參見第8.2.3節)必須在OptiClik®筆上設置，並且對於負責注射的“揭盲”人員是可見的。負責施用的“揭盲”人員會在注射前不久在 OptiClik®筆上設置要注射的體積。

ARAC成員會以盲化方式審閱並判定過敏性反應或過敏性樣反應。

僅會對在利西拉來治療期期間收集的樣品分析血漿濃度。因此，sanofi-aventis的負責測定利西拉來血漿濃度的生物分析員對於隨機化代碼會被揭盲。在研究在進行中時，這些評估的結果不會對研究人員提供，除非緊急的安全性問題外。

8.5 將患者分配到治療組的方法

在篩選訪視時，用於分配患者編號的規程僅會在要登記的成年患者的書面知情同意的條款或者要登記的患者的患者父母/法定代表人簽署的知情同意表的條款且還有由兒科患者簽署的同意表或知情同意表條款後才會開始(參見納入標準I09)。

然後，調查人員或被指派者必須聯繫IXRS，並且必須對系統提供一些資訊(例如：患者的出生日期/年齡，除了二甲雙胍外的背景口服或可注射抗糖尿病藥物：是/否，..)。交互語音和網絡響應系統(IXRS)會確保就招募至少3名10-15歲的兒科患者、至少1名15-16歲的兒科患者、和不超過3名高於16歲的兒科患者(納入標準I 01)的責任而言會控制兒童的登記。

若標準符合上述陳述，則IXRS會根據按年代順序排列的納入次序分配增加的患者編號。患者編號會是3個組分組合的9-數字患者編號(XXX-001-XXX)，其中前3個數字是國家編號(例如：對於德國：276；墨西哥：484：南非：710；英國：826；美國地點：840)，中間的3個數字是地點編號(以001開始)，並且最後3個數字是地點內的患者增加編號。患者編號在研究期間保持不變，並且容許患者在整個研究期間得到鑑定。

在第1期的第1天，調查人員或被指派者會聯繫IXRS，並且必須對系統提供以下資訊：患者編號、年齡和針對抗GAD和抗IA2抗體的陰性測試：是/否。若患者遵照所有納入/排除標準，則會認為此患者是隨機化的。隨機化的患者定義為遵照所有納入/排除標準，並且給他/她分配治療試劑盒編號的註冊患者。

隨機化治療試劑盒編號列表由sanofi以中心產生。Sanofi會將隨機化列表提供給IXRS廠家。對患者分配治療試劑盒編號會由IXRS進行。患者會根據其隨機化治療試劑盒編號接受IMP。

隨機化比率會是對於2個利西拉來劑量水準(5μg和10μg)的1：1和對於安慰劑體積(50μL和100μL)的1：1和對於每個利西拉來劑量對每個安慰劑體積的2：1。

如藉由隨機化計劃定義的3種研究藥物(5μg利西拉來、10μg利西拉來、100μL安慰劑或50μL安慰劑)的施用次序在第一次IMP注射前的安全性評估後在第1期的第1天使用中心化治療分配系統(IXRS)定義。關於由IXRS接收的書面資訊，“獨立人員”(參見第6.1.2節)會在每個研究期的第1天施用第一研究治療。CRO或調查地點會在最後一期結束時呼叫IXRS。

潛在的替換患者會具有不同的標識號(即500+替換患者的編號)。每名患者會接受相同的治療順序(與退出患者相同的治療次序)。

注意：患者的隨機化應當盡可能接近IMP的第一次施用發生。基線參數會是在隨機化前最接近可用的參數。

8.6 包裝和標籤

藥筒(即OptiClik®的一次性部分)在每個治療期時會使用一次，並且在多個治療盒中包裝。每名患者的每個盒會含有3個用於注射的藥筒(對於單次施用，每個治療期要使用1個藥筒)。

分配方案記載於研究流程圖中(請參考第1.3節和第1.4節)。

標籤的內容依照當地管理規範和要求。

8.7 貯存條件和貨架期

所有研究藥物盒會在調查人員或其它授權人員(例如藥劑師)的責任下貯存於合適的安全且上鎖的房間中，並且必須僅授權人員可接近。

在第一次使用前，調查產品(藥筒)必須在+2℃和+8℃之間(在36℉和46℉之間)避光貯存，並且必須不被冷凍。

在使用時，應當保持藥筒。在第1天的每個治療期時，應當替換新的藥筒。對於3次單次注射，會使用每名患者的一個OptiClik®筆。

8.8 在研究期間的隨機化代碼破解

請參考第9.5節。

在不利事件(AE)的情況下，不會破解代碼，除了在瞭解IMP對於治療患者是必需的情況中外。若可能的話，應當在破解代碼前與發起人監測組或醫學專家啟動聯繫。

不對調查人員提供代碼破解材料。對於每名患者，可以由呼叫IXRS系統的調查人員進行代碼破解。

代碼破解材料也保持在負責“24小時警報系統”的實體；但是此系統僅應當在非常異常的情況下使用(即IXRS系統的不可利用性或不能聯繫調查人員和/或現場工作人員)。關於當地代碼破解材料的可用性，sanofi-aventis臨床監測組會通知調查人員。

會對參與研究的每名患者提供患者卡，包括相關的“24小時警報系統”電話號碼。

若破解了盲性(blind)，則調查人員會在源數據中記錄打開的日期和代碼破解的原因。

若破解了盲性代碼，則應當永久中斷用利西拉來(或安慰劑)調查產品的治療，並且根據第11.4節中描述的規程處理患者。調查人員必須記錄日期、日時間和代碼破解的原因。在SAE的情況下，應當遵循SAE報告的說明書(請參見第10.2.2節)。

8.9 責任

調查人員、臨床地點藥劑師或容許貯存並分配利西拉來、其安慰劑和注射器筆Opticlick®的其它人員(由調查醫藥產品提到)會負責確保臨床試驗中使用的IMP如發起人規定並且按照適用的管理要求牢固維持。

所有IMP應當按照調查人員的規定分配，並且確保發出且返回的IMP的準確記錄得到維持是調查人員的責任。

以由發起人提供的利西拉來及其安慰劑(條件、包裝、外觀、有關檔、標籤、終止日期等的缺陷)或OptiClick®的收到或使用注意到的任何質量問題應當立即通知發起人，其會啟動投訴規程。

由發起人提供的IMP的質量的潛在缺陷可以促使發起人啟動召回規程。在此情況中，調查人員會負責立即解決由發起人做出的任何請求，以召回IMP並且消除潛在的危險。

調查人員無論如何不會對第三份供應由發起人提供的利西拉來及其安慰劑，除了如由此臨床試驗方案指導外不容許使用由發起人提供的IMP，或者不得以任何其它方式處置由發起人提供的IMP。

8.10 伴隨治療

必須在CRF和源數據中記錄特定的治療，其在研究前在進行中和/或在研究期間規定或變化(請參考第12.2節)。

8.10.1伴隨糖尿病療法

可以登記在隨機化前以穩定劑量(±10%)用二甲雙胍背景療法達至少4周的患者。二甲雙胍劑量應當貫穿整個研究保持不變。它應當根據批准標籤施用。

8.10.2禁止的伴隨療法

下述藥物(已經列為排除標準，參見第7.3節)在研究期間(直到研究結束訪視為止)是不允許的：

1. 除了二甲雙胍外的任何其它口服或可注射抗糖尿病劑或低血糖劑(例如α葡萄糖苷酶抑制劑、依澤那肽(exenatide)、DPP-IV抑制劑、胰島素、TZD、SU等)

2. 在篩選時間前3個月內中應當中斷施用一周以上的系統性糖皮質激素(排除表面應用或吸入形式)。

8.10.3允許的伴隨療法

除了上文描述的禁止的伴隨療法外的任何療法是容許的，並且必須在源數據(請參考12.2)和e-CRF中記錄。

注意：對於依賴於效力的閾值濃度的口服治療，諸如避孕藥(丸劑)和抗生素，應當建議患者在研究藥物注射前至少1小時或研究藥物發射後約11小時服用那些治療。

8.11 治療責任性和順從性

由調查地點指派的獨立人員(參見第8.4節)會記錄日期、利西拉來和安慰劑的每次自身注射的時間和劑量和二甲雙胍的口服每日劑量(若有的話)，並且會完成合適的“治療日誌表”。

然而，負責研究的監測組藉由將它們與IMP的日期和時間比較來檢查CRF數據。

8.12 治療的返回和/或破壞

調查醫藥產品和解(reconciliation)必須在現場或CRO由藥劑師或容許的其它人員和監測組使用治療日誌表進行，並且在由藥劑師/調查人員和監測組連署的中心IMP清單上記錄。

一旦實現了IMP和解，臨床試驗組會給出破壞的書面授權。此破壞可以在現場進行，這取決於IMP規格和地方要求，或者可以將IMP返回給發起人以進行破壞。

9 調查醫藥產品的評估 9.1 藥效學

中心實驗室會進行所有藥效學參數。會提供關於樣品抽取、管理和分析的詳細資訊。

‧血漿葡萄糖濃度

‧胰島素、C肽和胰高血糖素血漿濃度

(關於詳細的評估日程表，參見研究和時期流程圖)

9.1.1 評估方法

血漿葡萄糖、胰島素、C肽和胰高血糖素要在規定時間前取樣，並且藉由特定的證實測定法測定。樣品收集的確切時間必須在CRF上記錄。用於貯存和運輸藥效學樣品的特殊規程會記載於由中心實驗室提供的不同技術手冊中。

9.1.2 藥效學參數 9.1.2.1 主要參數

與安慰劑相比每個利西拉來劑量(5μg，10μg)後的GLU-AUC_{0：30-4：30}

GLU-AUC_{0：30-4：30h}：從標準化早餐開始時(IMP注射後30分鐘且餐前血漿葡萄糖=T0.5)到4小時後(T4.5)的血漿葡萄糖濃度時間概況下面積扣除餐前數值。會使用梯形法則計算AUC。

9.1.2.2 次要參數

‧與安慰劑PPG偏移相比在每個利西拉來劑量施用(5μg，10μg)後的餐後血漿葡萄糖(PPG)偏移會從標準化早餐後和午餐前的最大值減去餐前血漿葡萄糖(T0.5)間的差計算。

‧與安慰劑相比在每個利西拉來劑量(5μg，10μg)後的胰島素、C肽和胰高血糖素濃度的AUC_{0：30-4：30}：從標準化早餐開始的時間(IMP注射後30分鐘且餐前血漿葡萄糖=T0.5)到4小時後(T4.5)的濃度時間概況下面積。會使用梯形法則計算AUC。

9.1.3 評估日程表

評估時機可以參見時期流程圖(請參見第1.3節和第1.4節)

9.2 安全性 9.2.1 基線人口統計特徵：

基線人口統計特徵的組成為：

1. 年齡(歲)

2. 高度(cm)

3. 體重指數

4. 性別

5. 坦納分期(僅篩選)

坦納氏期是兒童、青少年和成年人中的身體發育的階段(5個階段)(9,(10)。階段基於外部主要和次要性特徵限定發育的身體測量；諸如***的大小、生殖器和陰毛的形成。由於自然變異，個體以不同速率藉由坦納氏期，這特別取決於***的時機。會使用坦納氏期來幫助限定篩選身體檢查期間的有分娩潛力的女性。

6. 糖尿病史，其包括：

- 第2型糖尿病診斷的日期

- 若共施用二甲雙胍，用二甲雙胍治療的開始日期，在基線時二甲雙胍的每日劑量

9.2.2 基線時和研究期間的安全性評估

基線時和研究期間的耐受性調查組成為：

1. 身體檢查(至少包括：心臟和呼吸聽診；周圍動脈搏動；瞳孔、膝、Achilles，和蹠反射；周圍淋巴結和腹部檢查)。

2. 體重(kg)；

3. 體溫(℃)；

4. 生命體徵(仰臥休息位置中10分鐘後測量的心率、收縮和舒張血壓)；

5. 實驗室測試(在空腹條件中對血液樣品)：

‧血液學：紅細胞計數、血細胞比容、血紅蛋白、具有差異計數的白細胞計數(嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞)、血小板

‧生物化學：

- 血漿/血清電解質：鈉、鉀、氯、鈣肝活性：AST、ALT、鹼性磷酸酶、γ-穀胺醯轉肽酶、總共和綴合的膽紅素

- 腎功能：尿素、肌酸酐

- 代謝：葡萄糖、清蛋白、總蛋白、總膽固醇、甘油三酯

- 潛在的肌肉毒性：肌酸磷酸激酶

- 胰腺：澱粉酶和脂肪酶

- 僅在篩選時的降鈣素(甲狀腺細胞腫瘤標誌物)

6. 在有生殖潛力的女性(坦納氏期

3)中僅在篩選時的血清β-HCG；

7. 在每個治療期前針對月經期女性的泌尿妊娠測試；

8. 篩選時的血漿促卵泡激素(FSH)(若適用的話)以確認經絕後狀態；

9. 血清學測試：乙肝抗原、丙肝抗體、抗-HIV1和抗HIV2抗體；

10.僅在篩選時：針對胰島細胞抗體和谷胺酸脫羧酶(GAD)抗體、空腹C肽和HbAlc的血清測試

11.尿液分析：蛋白質、葡萄糖、紅細胞、白細胞、酮體和pH。

- 定性：浸漬片要對新鮮***的樣本進行以使用試劑條進行定性檢測。

- 定量：如果藉由尿液浸漬片，尿液樣品測試在任何上述參數方面呈陽性，那麼會需要用於葡萄糖、蛋白質、紅細胞和白細胞計數的定量測量(例如以藉由定量測量確認任何陽性浸漬片參數)。

12.尿液藥物篩選：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，鴉片類。

13.酒精呼吸測試。

14.會監測由患者自發報告或者由調查人員觀察的不利事件；

15.使用心電圖裝置，在仰臥位置中至少10分鐘後記錄標準12導聯ECG。電極貫穿整個研究會置於每次ECG記錄的相同位置(導聯的附著位置會用擦不掉的筆標記)。

每個ECG同時由12個導聯的10秒記錄組成，導致

‧具有心率、PR、QRS、QT、QTc自身校正評估(藉由ECG裝置)的單一12導聯ECG(25mm/s，10mm/mV)印出，包括日期、時間、字首和患者編號、研究內科醫生的簽名、和每個導聯的至少3個複合。會在e-CRF中記錄調查人員的醫學選項和自動數值。此印出會保留在現場。

每個時期時的警告：無論何時生命體徵、ECG和用於藥動學、藥效學、或安全性的血液樣品的測量重疊，會尊重下述次序：ECG、生命體徵、藥效學、藥動學、和然後安全性樣品。為了尊重藥動學樣品的確切時機(參考藥效學和藥動學樣品的時間窗容許的流程圖)，會在安排的時間前完成其他測量。評估日程表應當適合於研究設計。

9.2.3 抗-例西拉來抗體

僅會在第一次研究藥物施用前第1天/第1期收集來自所有患者的血漿樣品以測定抗利西拉抗體。用於收集、貯存和運輸的規程會在不同手冊中提供。

9.3 藥動學 9.3.1 取樣時間

血液收集的取樣時間可以參見時期流程圖(請參考第1.3節和第1.4節)。

9.3.2 藥動學樣品的數目

9.3.3 用於藥動學樣品的樣品處理規程

會在不同手冊中提供用於收集、貯存和運輸的規程。

9.3.4 生物分析方法

如表7中描述，以量化下限分析來自接受了利西拉來的患者的所有利西拉來血漿樣品。

方法參照 DOH1154

9.3.5 藥動學參數

會記錄預先確定的時間點時的利西拉來血漿濃度。會對單劑後的利西拉來血漿濃度使用非房室方法計算藥動學參數。參數會包括但不限於下列各項。

9.4 取樣的血液體積

兒童中的大致總取樣血液體積是144ml(由於在每個時期時建立導管時棄去的血液所致的近似值)。每次訪視的血液體積的量不會超過46mL(在第1期時最高)。成年人中的大致總取樣血液體積是144mL(由於在每個時期時建立導管時棄去的血液所致的近似值)。

9.5 保護試驗盲性的措施

為了IMP分配和施用以及PK和抗利西拉來抗體樣品的生物分析評估，下述人員會是揭盲的(關於限於CRO/調查中心的獨立現場人員的IMP分配規程，參考第8.8節)。僅會給負責利西拉來濃度測量的生物分析員提供隨機化列表的拷貝。

在不利事件的情況下，調查人員僅應當在瞭解調查產品對於治療患者必要的例外情況下破解代碼(參考第8.8節)。

然而，出於安全性原因，為了向健康權力機構報告任何疑似意外嚴重不利反應(SUSAR)，即根據調查人員和/或發起人的判斷既是意外的(根據調查人員的小冊子)又是與IMP的使用合理相關的任何嚴重不利事件，治療代碼會被揭盲。

ARAC對於判定過敏性和過敏性樣病例是盲的(還請參考第6.3.1節)。

參與研究的sanofi-aventis和任何CRO的任何人員，包括實驗室和最終藥效學技術顧問對於隨機化代碼會是盲的。

10 患者安全性

調查人員是負責做出關於安全性問題的所有臨床相關決定的主要人員。

若判斷為必要，則應當及時想要專家的意見(例如急性腎衰竭、驚厥、皮疹、血管性水腫、心臟停搏、心電圖修飾等)。

在皮膚損傷的情況下，除了快速的皮膚病學家建議外強烈推薦照片的實現。

10.1 不利事件監測

所有事件會依照所有適用規則管理和報告，並且包括在最終的臨床研究報告中。

10.2 不利事件的定義 10.2.1不利事件

不利事件(AE)是在施用藥物產品的患者中並且與此治療不一定必須具有因果關係的任何不良的醫學發生。

‧輕度=日常活性沒有修改，並且不需要強制性矯正/系統性治療。

‧中度=阻礙正常日常活性和/或需要強制性矯正/系統性治療。

‧重度=阻止日常活性並且需要強制性矯正/系統性治療。

10.2.2重度不利事件

重度不利事件(SAE)是下述的任何不良醫學發生，其在任何劑量時：‧導致死亡，或‧是威脅生命的，或者注意到：在定義“重度”中的術語“威脅生命的”指下述事件，其中患者在事件時有死亡風險；它不是指假設在其更嚴重時可能引起死亡的事件。‧需要住院患者住院收治或現有住院收治的延長，或‧導致持續或重大的殘疾/機能不全(incapacity)或‧是先天性異常/出生缺陷，或‧是醫學上重要的事件：

- 應當在決定加速報告在其它情況，諸如重要的醫學事件中是否適當方面鍛煉醫學和科學判斷，所述重要的醫學事件可能不是立即危及生命的或者導致死亡或住院收治，但是可能危害患者或者可能需要干預以防止上述定義中列出的其它後果之一。

注意：此類事件的例子是在急診室或在家中針對過敏性支氣管痙攣、血液體液不調，驚厥，ALT>3 x ULN+總膽紅素>2 x ULN或無症狀ALT增加>10 x ULN，或形成藥物依賴性或藥物濫用的強力療法。

發起人的SUSAR揭盲記載於第9.5節中。

10.3 調查人員關於安全性報告的責任 10.3.1用於報告不利事件的一般準則

跨度從知情同意表的簽名到如由方案定義的研究結束的所有AE(不管嚴重性或與IMP的關係如何)要在包括的患者的病例報告表的相應頁或屏上記錄。對於篩選失敗的患者，病例報告表中的記錄僅在篩選期期間的SAE發生的情況下或者在一些篩選規程將患者暴露於安全性風險(例如作為前治療或者用於表型分型施用的任何物質，實施的侵入性測試或中斷的長期治療)時的AE的情況下進行。

只要有可能，應當報告診斷或單一綜合徵而不是症狀。調查人員應當規定發作日期、強度(參見第10.2.1中的定義)、就給定的IMP矯正治療/療法而言採取的行動、進行的其它調查(例如在要求皮膚損傷照片的情況下)、結果、和調查人員關於是否有AE由IMP引起的合理可能性的意見。

為了確保患者的安全性，調查人員應當採取適當的措施來追蹤所有AE，直到完成臨床恢復，並且實驗室結果已經回到正常，或者直到已經穩定了進展，或者直到死亡。這可以暗示觀察會一直持續到超出按方案的最後一次計劃訪視，並且監測組可能請求別的調查。

當過早中斷治療時，患者的觀察會一直繼續到如由方案限定的針對所述患者的研究結束。

實驗室、生命體徵、或ECG異常僅在下述情況下記錄為AE：‧症狀性，和/或‧需要矯正治療或會診，和/或‧導致IMP/NIMP中斷或給藥修改，和/或‧滿足嚴重性標準，和/或‧定義為AESI。

10.3.2用於報告重度不利事件的準則

在SAE的情況下，調查人員必須理解：在使用的紙質病例報告表的情況下這前4點應當是適用的。

‧在e-CRF的適當屏中輸入與重度不利事件相關的資訊；在得到 e-CRF內的調查人員批准後或者在標準延遲後，系統會自動將通知發送到監測組。

‧發送(優選藉由傳真或電子郵件)實施的所有檢查的影印和進行這些檢查的日期給監測組的代表人，其名字、傳真號、和電子郵件地址出現在臨床試驗方案上。應當注意確保患者的身份得到保護，並且患者在臨床試驗中的標識符在對發起人提供的原始檔案的任何拷貝上是正確提及的。對於實驗室結果，包括實驗室正常範圍。

‧所有進一步數據更新應當在適當時在e-CRF中記錄，並且進一步記錄以及別的資訊(關於實驗室數據、伴隨藥物、患者狀態等)應當在知曉的1個工作日內發送(藉由傳真或電子郵件)給監測組。另外，應當盡任何努力來在最初通知後的1周(7天)內進一步記錄致命或危及生命的任何重度不利事件。

‧在e-CRF系統不工作時使用備份計劃(使用紙質流)。

如果e-CRF用於備份計劃，那些接下去的這3點會是適用的。

‧發送(優選藉由傳真或電子郵件)病理報告表中的簽名且有日期的相應頁給監測組的代表人，其名字、傳真號、和電子郵件地址出現在臨床試驗方案上。

‧附上進行的所有檢查的影印和進行這些檢查的日期。應當注意確保患者的身份得到保護，並且患者在臨床試驗中的標識符在對發起人提供的原始檔案的任何拷貝上是正確提及的。對於實驗室結果，包括實驗室正常範圍。

‧所有別的檔應當在知曉的1個工作日內發送給監測組。另外，應當盡一切努力來在最初通知後的1周(7天)內進一步記錄致命或危及生命的任何重度不利事件。

‧在針對患者的研究結束後的任何時間引起調查人員注意並且被調查人員以合適的可能性認為由IMP引起的任何SAE應當報告給監測組。

10.3.3用於報告特別感興趣的不利事件的準則

此節中描述了ESI的特定監測、記錄、和管理的需要。

對於特別感興趣的每個限定的不利事件，充分考慮收集別的特定資訊的需要，所述特定資訊會影響研究和/或病例報告表設計，諸如：

‧對於不利事件而言感興趣的先前存在的相關狀況或生活方式(例如習慣、心血管風險因素等)

‧關聯體徵和症狀的預期列表

‧矯正行為(例如治療中斷、伴隨治療等)

‧診斷行為(例如測試或規程結果等)

‧別的描述因素

‧後遺症

10.3.3.1 以理解通知報告特別感興趣的不利事件

對於立即通知的AESI，即使不滿足嚴重性標準，使用e-CRF中的病理報告表(要發送)或屏的相應頁按照第10.3.2節中描述的SAE通知準則要立即告知(即在1個工作日內)發起人。

‧ALT增加

2 x ULN(參考附錄A中的相關決定圖)

‧.QTc

500ms

在QTc間隔(自動測量)的延長

500ms(其由調查人員或調查人員委託的內科醫生使用校正QT的Fridericia公式藉由手動讀數確認)的情況下，應當將患者置於專用設置中的監督下。必須停止調查醫藥產品，並且收集適當的血液樣品。然後，患者的隨後ECG監測應當按定期且臨床負責基礎進行，直到QTc間隔回到安全數值，如與發起人達成一致的調查人員測定。

‧妊娠

- 臨床試驗中包括的女性患者中發生的妊娠：在所有情況中以立即通知以特別感興趣的不利事件記錄妊娠。僅在滿足嚴重性標準之一時，它被稱為嚴重不利事件。

- 在妊娠的情況下，應當或必須中斷IMP。

- 妊娠的隨訪會是強制性的，直到已經確定其結果。

‧用IMP的症狀性服藥過量

- 用IMP的服藥過量(意外或有意)是調查人員懷疑並且定義為在根據測試藥物調整的意圖治療間隔內意圖劑量的至少兩次的事件。

10.3.3.2 不以立即通知報告特別感興趣的不利事件

‧用IMP的無症狀服藥過量(參考第10.3.3.1節)

‧症狀性低血糖症(參見下文定義)，具有伴隨的血漿葡萄糖<60mg/dL(3.3mmol/L)或與若不可用血漿葡萄糖測量，則與口服碳水化合物施用後的立即恢復有關。

症狀性低血糖症定義為具有認為源自低血糖事件的臨床症狀(例如出汗、心悸、饑餓、多動、焦慮、疲勞、易激惹、頭痛、集中力缺失、嗜睡、精神病學或視覺病症、短暫的感覺或運動缺陷、意識錯亂、驚厥或昏迷)的事件。

具有關聯血液葡萄糖測量

60mg/dL(3.3mmol/L)的症狀不應報告為低血糖症。

在本研究中，無論何時患者感覺到低血糖症狀，自身測量血液葡萄糖(SMBG)的可能性會是可能的。應當指導患者在施用葡萄糖或碳水化合物攝取前測量血漿葡萄糖水平。

症狀性低血糖症要報告為不利事件。它應當在症狀性低血糖症的特定AE表上在CRF中記錄。應當在特定的症狀性低血糖事件補充表上收集別的資訊。

‧重度症狀性低血糖症

重度症狀性低血糖症定義為具有臨床症狀和下列之一的事件，所述臨床症狀認為源自低血糖症，其中患者需要另一個人的幫助，因為患者由於直接源自低血糖事件的神經學損傷而不能自身治療：

- 事件與低於36mg/dL(2.0mmol/L)的血漿葡萄糖水平有關。

- 若血液葡萄糖測量不可用，則事件與口服碳水化合物、靜脈內葡萄糖或胰高血糖素施用後的立即恢復有關。

重度症狀性低血糖症的定義包括所有事件，其中神經學損傷是嚴重得足以阻止自身治療，並且因此認為將患者置於對自身或他人損傷的風險。注意到“需要幫助”意味著患者不能自理。某人好心在不必要時自發幫助患者不稱為“需要幫助”。

重度症狀性低血糖症僅在其滿足SAE標準時稱為SAE。

‧疑似胰腺炎

在重度持續性腹部疼痛(其可以輻射到背部，經常具有特徵性位置特徵，具有噁心、嘔吐、發熱和白細胞增多的可能發生)的情況下，應當進行進一步的澱粉酶和脂肪酶測量。若排除了腹部疼痛的其它原因(即膽囊疾病等)並且看到升高的澱粉酶/脂肪酶，並且另外在超聲和/或CT或MRI(在適當時用造影劑)上看到胰腺變化，也可以提出胰腺炎的診斷。

必須測量胰腺酶(澱粉酶，脂肪酶)。

→大於2倍ULN的澱粉酶和脂肪酶數值應當在7天內重複。

→大於3倍ULN的澱粉酶和脂肪酶數值應當在48小時內重複。

如果數值仍然高於2倍ULN，那麼它應當每週重複，直到它小於2倍ULN。沒有關聯臨床症狀的澱粉酶和脂肪酶升高應當接受胃腸學評估以及額外的成像(在適當時)。應當收集所有實驗室或臨床檔。一旦有與疑似胰腺炎相關的探索疑似胰腺炎的體徵、症狀和調查結果(例如實驗室結果、成像報告、胃腸學家的評估等)，調查人員必須在特定的e-CRF表上記錄並報告它們。

憑藉急性胰腺炎的任何診斷，應當停止調查治療和其它潛在可疑藥物，並且患者在臨床上進一步追蹤

‧過敏性或過敏性樣反應

若患者經歷過敏性反應或過敏性樣反應，則這必須報告為不利事件。在特定的過敏性反應表上收集別的資訊。過敏性反應評估委員會(ARAC，第6.3.1節)將判定過敏性或可能的過敏性反應。

10.3.4 用於管理特定的實驗室異常的準則

一旦患者被納入臨床試驗中，必須監測，記錄並管理下述實驗室異常：

‧中性粒細胞減少

‧血小板減少

‧急性腎功能不全

‧橫紋肌溶解的懷疑

10.4 發起人的責任

在研究過程期間，發起人會以加速訪視報告：

‧所有SAE，其對於健康權力機構、IRB/IEC(在適當時)和調查人員既是意料不到的又是至少與IMP合理相關的(SUSAR)。

‧所有SAE，其根據當地規則對於健康權力機構是預期的且至少與IMP合理相關。

11 患者退出的處理

應當鑑定治療退出理由的基礎。

11.1 治療退出標準的列表 參考第10.3節

妊娠在所有情況下導致永久治療中斷(參考第10.3.3.1節)。

11.2 治療退出的原因

患者可以在任何時間以及出於任何原因從治療退出(如果他們決定這樣做)，或者這可以是調查人員的決定。

11.3 患者的替換

可以替換在開始基線期後過早中斷他/她的治療研究參與，並且接受研究藥物的患者以盡可能獲得每個群體12名完成的患者。如果由於AE發生而中斷，那麼調查人員和發起人之間會討論替換。替換患者必須滿足所有納入和排除標準。

藉由將500添加到替換患者的編號，替換患者會具有不同的患者編號。

11.4 治療退出的隨訪規程

在認為得到確認時，調查人員應當在e-CRF的合適病例報告表頁或屏上記錄所有研究治療退出。

若可能的話，使用為研究結束訪視計劃的規程，包括藥動學樣品(若適當的話)評估患者。

對於不能返回現場的任何患者，調查人員應當盡一切努力再聯繫患者(例如聯繫患者的家庭或私人內科醫生，審閱可用的登記或健康護理數據庫)，並且確定他/她的健康狀態，至少包括他/她的生命體徵。聯繫患者的嘗試必須在患者的記錄中證明(例如嘗試電話聯繫的時間和日期，發送掛號信的收據)。

從研究退出的患者必須不被再次包括在研究中。他們的納入和治療編號必須不被再次使用。

12 研究規程 12.1 訪視日程表

研究組成為長達4周的篩選期，接著是相隔1-7天的隨機化的雙盲3交叉治療期。每個時期僅會持續一天(但是若要在第1天給藥前進行的所有檢查中間測試是不可能的，則根據患者的便利性和調查地點的可能性在第-1天(下午)的訪視(例如在每個時期的第1天前收容入院/住宿一晚)。

在每個治療期時，患者會接受皮下注射單劑5μg或10μg利西拉來(5μg在10μg劑量水準前)或體積匹配安慰劑(50μL或100μL)。研究結束訪視安排在治療期3的第2天和第7天之間。

所有診所內(第1天)訪視應當在早晨的大致相同時間發生。

12.1.1篩選規程

篩選規程會在納入前的30天內進行，但是血液取樣應當最遲在第-25天完成以獲得隨機化(第1天)前的結果。

對於兒科研究群體：

在此第一次接觸時，會對患者的父母或法定監護人(在下文中為“父母”)解釋研究。患者會接受關於研究目的和方法、其約束和風險和延遲持續時間的口頭信息。在任何調查前，父母必須簽署書面知情同意。另外，未成年人父母會簽署同意表的條款或者由脫離父母的管束或成熟的未成年人(由當地法律定義)會簽署知情同意表。

對於成年研究群體：

患者會從調查人員接受關於研究目的和規程的資訊。成年患者在女人和與研究相關的行動前必須簽署知情同意。

對於所有患者，篩選訪視會包括下述調查(參考第9.2節)：

1. 人口統計學：年齡、性別、種族、高度、以kg計的體重、BMI[體重指數=體重(以kg計)/高度(以cm計)²]；

2. 對於兒科群體，坦納氏分期(僅篩選)。

3. 相關醫學史，包括髓樣甲狀腺癌(MTC)的個人或家族史或有MTC的素因的遺傳狀況，患者的變態反應醫學史，胰腺炎的風險因素[例如喝酒的習慣(無，

2次飲用/天或>2)]和手術史；

4. 身體檢查(心血管系統、胸部和肺、甲狀腺、腹部、神經系統、皮膚和粘膜、和肌肉骨骼系統)；

5. 第2型糖尿病史(糖尿病診斷的日期)；

6. 伴隨和先前藥物，包括在研究進入前最後3個月中的抗糖尿病治療，用二甲雙胍治療的起始日期(若施用的話)，在基線時二甲雙胍的每日劑量(參考納入標準I 01，第7.2節)；

7. ECG(標準12導聯)，生命體徵測量(仰臥位置中休息10分鐘後測量的心率、收縮和舒張血壓)；

8. 體溫；

9. 尿液藥物篩選：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，鴉片類

10.酒精測試；

11.在空腹條件中用血液學和臨床化學的實驗室測試，包括血清、抗體測試(抗IA2和抗GAD)、空腹C肽、HbA1c、空腹血漿葡萄糖、降鈣素、血清學(乙肝抗原、丙肝抗體、抗HIV1和抗HIV2抗體)、尿液分析、僅在有生殖潛力的女性(坦納氏期

3)中的β-HCG血液測試、血清FSH(在成年女性中，若適用的話，確認經絕後狀態)；

12.每個中心會呼叫IXRS以接受其患者的增加的標識號，其對應於他/她在此研究中的登記次序(參考第8.5節)；滿足所有納入標準和無一排除標準的患者會適合於納入訪視(第1天)。

12.1.2 根據訪視類型的描述 12.1.2.1 治療期1 納入規程

納入訪視會在納入當天(第1天)進行，並且會包括下述調查(參考第9.2節)：1. 出於安全性和實踐原因，對於兒科群體，可以在靜脈穿刺術前約1小時在血液取樣導管就位的部位處在前臂上應用乳膏的表面應用或其它麻醉局部應用(例如EMLA®)以減輕患者(特別是兒童)的疼痛；2. 身體檢查：醫學史、重量和體溫；3. ECG和生命體徵測量；4. 在具有生殖潛力的女性(坦納氏期

3)中的泌尿妊娠測試；5. 尿液藥物篩選：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，鴉片類；6. 酒精測試；任何基線參數的再次檢查要限於一次，除了當尚未在準確的條件中獲得測量時外。最後一個數值應當認為是基線數值，並且在病例報告表中報告。若基線時的參數是特定納入標準的一部分，則不允許再檢查；一個異常數值是排除的原因。

滿足所有納入標準和無一排除標準的患者適合於納入研究中。最終納入和隨機化僅在第1天的IMP施用前進行。

出於安全性和實踐原因，血液取樣前約15分鐘，可以在前臂的周圍靜脈中***留置導管以獲得血液樣品。取樣之間，用芯棒鎖定導管。血液抽取期間的肝素使用是不容許的(以避免任何潛在的肝素污染，其可以幹擾藥物/抗體測定法)。可以使用0.9%鹽水來沖洗收集導管。在藉由留置導管收集血液樣品前，必須將0.5mL血液抽出，並且棄去以避免稀釋。

當對患者確認研究納入時，治療期會包括下述調查(參考第9.2節)：1. 根據第8.5節中描述的規程，藥劑師或獨立人員會呼叫IXRS以接受治療試劑盒編號分配；2. 用於IMP施用前抗利西拉來抗體測試的血液取樣；3. 早餐前0.5h，在有資源資格的被指派者的觀察下自身注射5μg(OptiClick®上標示的5個單位)或10μg QD(OptiClick®上標示的10個單位)劑量的利西拉來或安慰劑(50μL或100μL)。然而，出於盲性目的，因此，會由獨立人員進行利西拉來或其安慰劑的現場施用，所述獨立人員不是CRO或調查地點的臨床研究組的成員；4. 標準化早餐(參考第8.4節，附錄D)，其在血液藥效學取樣後30分鐘(對應於預先規定的時間T0.5h)給予；5. 用於評估血漿葡萄糖、胰島素、C肽和胰高血糖素的血液取樣，其在大約07：30和09：00之間開始(在研究藥物施用前的T0)，具有7個(對於血漿葡萄糖為8個)預先規定的時間點：T0，T0.5(僅在早餐前)，T1，T1.5，T2(僅血漿葡萄糖)，T2.5，T3.5，和T4.5(在午餐前)；6. 在約07：30和09：00之間(T0，在研究藥物施用前)開始並且在給藥後的 7個預先限定的時間點時的用於PK的血液取樣：T0.5(僅早餐前)，T1，T1.5，T2.5，T3.5，T4.5(在午餐前)和T6.5；7. 在T2.5和T6.5時的生命體徵測量；8. 出院前的身體檢查和ECG(T6.5)；9. 記錄不利事件和伴隨藥物(若有的話)；10.在調查人員完全審閱可用的安全性數據後患者會出院；11.會指示患者在8天內(在第2天和第8天之間)回到研究地點。

12.1.2.2 治療期2和3

治療期會包括下述調查(參考第9.2節)：

1. 出於安全性和實踐原因，對於兒科群體，可以在靜脈穿刺術前約1小時在血液取樣導管就位的部位處表面應用乳膏或其它貼片(例如EMLA®)(若患者是確定選擇的)以減輕患者(特別是兒童)的疼痛；

2. 出於安全性和實踐原因，血液取樣前約15分鐘，可以在前臂的周圍靜脈中***留置導管以獲得血液樣品。取樣之間，可用芯棒鎖定導管。血液抽取期間的肝素使用是不容許的(以避免任何潛在的肝素污染，其可以幹擾藥物/抗體測定法)。可以使用0.9%鹽水來沖洗收集導管。在藉由留置導管收集血液樣品前，必須將0.5mL血液抽出，並且棄去以避免稀釋。

3. 記錄不利事件和伴隨藥物(若有的話)；

4. 尿液藥物篩選：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，鴉片類；

5. IMP施用前的酒精測試；

6. IMP施用前的身體檢查，包括體重，體溫和對研究約束的堅持的方面；

7. IMP施用前的ECG和生命體徵；

7. IMP施用前的在具有生殖潛力的女性(坦納氏期

3)中的泌尿妊娠測試；

8. 早餐前0.5h，在有資源資格的被指派者的觀察下自身注射5μg(OptiClick®上標示的5個單位)或10μg QD(OptiClick®上標示的10個單位)劑量的利西拉來或安慰劑(50μL或100μL)。然而，出於盲性目的，因此，會由獨立人員進行利西拉來或其安慰劑的現場施用，所述獨立人員不是CRO或調查地點的臨床研究組的成員；

9. 標準化早餐(參考第8.1節)，其在第一次血液藥效學取樣後30分鐘(對應於預先規定的時間T0.5h)給予；

10.用於評估血漿葡萄糖、胰島素、C肽和胰高血糖素的血液取樣，其在大約07：30和09：00之間開始(在研究藥物施用前的T0)，具有7個(對於血漿葡萄糖為8個)預先規定的時間點：T0，T0.5(僅在早餐前)，T1，T1.5，T2(僅血漿葡萄糖)，T2.5，T3.5，和T4.5(在午餐前)；

11.在約07：30和09：00之間(T0，在研究藥物施用前)開始並且在給藥後的7個預先限定的時間點時的用於PK的血液取樣：T0.5(僅早餐前)，T1，T1.5，T2.5，T3.5，T4.5(在午餐前)和T6.5；

12.在T2和T6.5時的生命體徵測量；

13.在T6.5時實施的ECG和身體檢查；

14.記錄不利事件和伴隨藥物(若有的話)；

15.在調查人員完全審閱可用的安全性數據後患者會出院；

16.在第3期時，每個中心會呼叫IXRS以告知已經對給定的患者施用所有治療(研究期結束)；

17.會指示患者在8天內(在第2天和第8天之間)回到研究地點。

走動期(Ambulatory period)

在研究期間，在研究期間發生的任何原因不明性症狀或任何原因不明性效應或事件的情況下，患者應當立即聯繫調查人員或臨床單位管理人員之一。出於此原因，告知患者他們可以藉由電話一天24小時聯繫臨床單位。患者必須對調查人員給予他們可在緊急情況下聯繫的電話號碼。患者必須在走動研究期期間攜帶它們，指示患者編號和緊急電話號碼的患者卡由研究地點提供。

12.1.2.3 研究結束訪視

研究結束訪視會在最後一次給藥後1至6天間(第3期的D2至D7)進行；它會包括下述調查(參考第9.2節)：1. 身體檢查，包括體重；2. ECG和生命體徵測量；3. 用血液學和臨床化學的空腹條件中的實驗室測試；4. 尿液分析；5. 記錄不利事件和伴隨藥物(若有的話)；6. 對於給定患者的研究結束的IXRS呼叫；

12.1.3 研究約束

已經描述前一晚食用的碳水化合物的血糖指數(GI)對隨後在早晨食用的標準測試餐(早晨)的血糖應答的影響(12，12)。盡可能推薦患者在每個時期的第1天前的晚餐食用一道麵食。

在第-1天的晚餐後，患者應當保持空腹條件達至少8小時(除了水外，食物和飲料是不容許的)，直到標準化測試餐。

在每次現場訪視時，在每個時期的第1天，患者應當節制飲用酒精、茶、咖啡、巧克力、奎寧、或含有咖啡因的飲料。在治療期期間(每個時期的第1天禁止柑桔水果及其果汁的消費。貫穿整個研究持續時間，在收容入院前1天起不容許吸煙和煙草使用，直到研究結束訪視。患者會接受標準化測試餐(用於早餐的液體測試)(參見第8.1節)。

請求患者遵循沒有強烈身體活動的穩定生活方式持續整個研究，到研究結束訪視。

12.2 來源數據的定義

在病例報告表中報告的所有評估必須得到適當鑑定的原始檔案支持。

‧提到研究鑑定的知情同意的同意和簽名，

‧患者鑑定、最後一次參與臨床試驗、醫學史、關聯疾病、和與研究的病理學相關的數據，

‧用於有分娩潛力的女性的避孕方法，

‧先前的和伴隨的藥物，

‧研究鑑定，

‧利西拉來或安慰劑的施用日期和劑量，

‧二甲雙胍的起始日期(若患者用其治療)，和篩選時的每日劑量，

‧訪視日期和評估，包括檢查報告，

‧生命體徵、高度、體重，

‧實驗室評估，ECG；

‧藥效學和藥動學時間點；

‧進餐的開始/結束

‧簽名且有日期的ECG記錄，

‧不利事件和隨訪：

‧在SAE的情況下，地點應當在原始檔案中至少提交記錄SAE隨訪的醫院收容報告(若合適的話)和任何相關檢查報告的拷貝。

‧過早研究中斷(若有的話)的日期和原因。

原始檔案可以在下列各項中找到：

‧患者的身份，

‧醫學史，

‧護理記錄，

‧內科醫生記錄，

‧患者日記。

‧ECG的開始/結束

13 統計學考慮

臨床試驗方案的第13節中的材料構成研究的統計學分析計劃。如果此計劃在研究期間需要修改以容納臨床試驗方案修改或以適合於研究執行中意外的問題和影響計劃分析的數據，那麼會在數據庫鎖定前發出統計學分析計劃。

13.1 樣本大小的確定

效能(power)計算基於在第2型糖尿病患者中進行的雙盲、安慰劑對照、單劑、研究AVE0010/01-016的結果。下表(表11)匯總了對於血漿葡萄糖AUC1-5h單劑3μg和10μg利西拉來與安慰劑的比較結果。可以假設5μg的效果比在3μg中更明顯。

對於不同標準差70、100和150mg.h/dL，對活性治療和安慰劑之間的均值差的2組t檢驗(交叉ANOVA)實施效能計算以考慮小兒中比在成年人中可能更高的變化。使用1型誤差α=5%和Bonferroni校正α=2.5%進行效能計算。

在總共12名患者的情況下，交叉設計會具有99%效能來檢測19.43mmol.h/L(350mg.h/dL)的利西拉來和安慰劑之間的均值校正血漿葡萄糖-AUC_{0：30h-4：30h}的差異(這假設在內的標準差5.55mmol.h/L(100mg.h/dL)，使用具有0.05兩側顯著性水準的2組t檢驗)，和92%效能來檢測8.60mmol.h/L(155mg.h/dL)的均值差。更多詳情在16-1-1-方案中提供[13]。

13.2 患者描述 13.2.1患者佈置

藉由群體(兒科和成年人)和群體內的治療組產生患者責任性的詳細描述，包括隨機化並治療(即具有分配的隨機化編號，並且接受調查醫藥產品(IMP)的至少一次施用)，和連同中斷的主要原因一起中斷和請求治療中斷的患者的計數。

研究結束(EOS)訪視時的患者佈置會在藉由次序內的群體和患者分類的列表呈現，包括研究結束時的患者狀態(活著或死亡)以及最後一次研究藥物攝取的日期，最後一次可用資訊的日期和聯繫方法，EOS訪視的日期，中斷的原因，以及在中斷時在現場是否破解盲性。在IMP施用時或後發生的所有從研究中的退出會在CSR主體中完全記錄。

在現場出於醫學和意外原因破解的代碼的情況下，會提供關切患者的列表，其規定原因(AE/SAE或其它)、代碼破解的日期和時間和破解代碼的人。

還提供了e-CRF上與調查產品順從性和給藥、安全性(不利事件、實驗室、生命體徵和ECG數據)相關的評述或其它評述的列表。

13.2.2方案偏差

在審閱數據庫期間，會就納入和排除標準、治療順從性、禁止的療法、和計劃的評估的時機和可用性而言檢查對方案的順從性。方案偏差會在數據庫鎖定前由研究組鑑定並列於數據審閱和監督報告中，包括缺少的數據和研究藥物中斷，並且分類為重要的或其它的偏差。

會列出如由調查人員報告的與納入和排除標準的個別偏差。

若有的話，重要的偏差會由群體(兒科，成年人)和患者列出和/或記載於臨床研究報告的主體中。

13.3 分析群體

會藉由群體(兒科和成年人)以及藉由群體內的治療提供每個分析群體(藥效學，藥動學和安全性)中包括的患者計數的匯總表。從任何分析群體中的任何排除會完全記錄於CSR中。

安全性群體

暴露於IMP(不管施用的治療量)的所有隨機化患者會包括在安全性群體中。

藥動學群體

會考慮兩個藥動學(PK)群體。

- 完全分析群體，其包括沒有與研究藥物施用相關的任何重大偏差，並且可得到任何藥動學參數的所有患者。

- 可評估群體，包括來自完全分析群體的患者，其依照方案完成了兩個利西拉來治療並且具有血液樣品以進行可靠評估。

主要PK群體是可評估群體。完全分析群體僅會在可評估患者的數目相差超過3(>=3)時分析。

不能考慮安慰劑治療期。

藥效學群體

會考慮兩個藥效學(PD)群體。

- 完全分析群體，其包括沒有與IMP施用相關的任何重要偏差的所有隨機化並治療的患者，對於該患者，認為主要PD數據是足夠且可解讀的。

- 可評估PD群體，包括依照方案完成了所有3個治療期並且具有血液樣品以進行可靠評估的來自完全分析群體的患者。

患者會以治療者分析。主要PD群體是可評估群體。完全分析群體僅會在可評估患者的數目相差超過3(>=3)時分析。

13.4 人口統計和基線特徵 13.4.1患者人口統計特徵、醫學史和診斷

藉由描述統計學根據群體(兒科，成年人)內的治療組，以及對所有患者對安全性群體及對PD和/或PK群體(若相關的話)匯總連續變量(年齡、重量、BMI、糖尿病的持續時間、抗糖尿病治療的持續時間、糖尿病發作時的年齡)和定性變量(性別、種族、***階段)。

會列出所有人口統計數據。

13.4.2基線藥效學參數

安全性參數的基線會定義為在每個時期中的第-1天/第1天第一次給藥前和最接近第一次給藥(對於生命體徵參數及對於ECG參數)以及篩選期間(對於實驗室數據)的最後一次可用且可評估的參數數值。

對每種類型的安全性參數特異的基線定義會詳述於相應的節13.8.3.2至13.8.5)。

13.5 研究治療暴露和順從性的程度

在安全性群體上，會藉由群體內的治療組提供呈現治療暴露的匯總表(即以天計的IMP持續時間，如下定義：施用的結束日期-施用的開始日期+1)。

會提供下述列表：

‧藥物給藥的詳情(接受的實際治療，IMP攝取的日期和時間，施用路徑，意圖的和實際的接受劑量)

‧接受來自規定批次的IMP的患者

‧隨機化方案

‧餐數據列表。

13.6 在前/伴隨藥物療法

先前藥物和伴隨治療會根據世界衛生組織-藥物字典(WHO-DD，可用的最後一版)編碼。會列出服用在第一次IMP給藥前停止的藥物的患者和/或接受與IMP的伴隨治療的患者。另外，會提供先前抗糖尿病藥物的不同列表。

13.7 分析藥效學變量 13.7.1藥效學變量的描述

中心實驗室會收集並管理藥效學數據。藥效學參數會源自使用血漿葡萄糖、胰島素、C肽和胰高血糖素濃度。

會使用可評估PD群體實施所有藥效學分析。若可評估PD群體相差超過3名患者(>=3)，則會另外分析完全分析群體。

會分開分析兒科和成年群體。在小兒和成年人之間描述性比較結果。

13.7.1.1 主要變量

會認為下述PD變量為主要的：

- (GLU-AUC_{0：30-4：30h})，以扣除餐前數值T0.5的從早餐開始(IMP注射後30分鐘，即T0.5h)到4小時後(T4.5h)的時間的血漿葡萄糖濃度時間曲線下面積計算

會使用梯形法則計算AUC。

13.7.1.2 次要變量

使用下述變量作為藥效學分析的次要變量：

- 餐後血漿葡萄糖(PPG)偏移：PPG偏移會從標準化早餐後和午餐前的最大值減去餐前血漿葡萄糖(T0.5)間的差計算。

- 胰島素、C肽和胰高血糖素濃度的AUC0：30-4：30：從標準化早餐開始的時間(IP注射後30分鐘和餐前血漿葡萄糖=T0.5)到4小時後(T4.5)的濃度時間概況下的面積。會使用梯形法則計算AUC。

13.7.2主要分析

GLU-AUC0：30-4：30h會使用下述協方差分析(ANCOVA)模型用治療(利西拉來5μg和10μg和這兩種安慰劑配製劑間合併的安慰劑)，順序(6個順序)，時期(1、2和3)作為固定效應，以及順序內患者作為隨機效應，和T0.5h血漿葡萄糖濃度作為協變量使用SAS® PROC MIXED規程分析：

如果至少一個順序中的患者的數目太小，那麼必須藉由除去順序效應改編模型。

會在線性混合模型框架內計算治療組間的最小二乘方均值差和相應的90%置信區間(CI)。會使用顯著性水準p<0.05。不會進行多重性(multiplicity)調整。

13.7.3次要分析/次要變量的分析

會使用如上文描述的相同統計學模型用相應的T0.5h值作為協變量分析次要藥效學參數PPG和胰島素、C肽和胰高血糖素的AUC。

會在兒科和成年群體之間描述性比較GLU-AUC0：30-4：30h、PPG和胰島素、C肽和胰高血糖素的AUC。

血漿葡萄糖、胰島素、C-肽和胰高血糖素的個體和平均(±SEM)概況會根據群體和治療組繪圖。

會列出原始數據和衍生的參數。

13.8 安全性數據的分析

遵循用於報告1期研究“匯總和報告臨床藥理學試驗數據”的sanofi-aventis準則，安全性評估會基於個別數值(有臨床意義的異常)、描述統計學(匯總表，圖形)的審閱，以及若需要的話基於統計學分析(適當的估值，置信區間)。會使用安全性群體進行所有安全性分析。

對於所有安全性數據，觀察期會分成三個部分：

‧治療前期，其定義為患者給出知情同意和第一次IMP施用之間的時間。

‧治療期，其定義為從第一次IMP施用直到最後一次施用IMP後24小時(包括)為止的時間。

‧治療後期會定義為治療期後的時間。

所有分析會基於治療期。

對於成年人，定義“潛在有臨床意義的異常”(PCSA)的標準的sanofi-aventis特定列表會用於統計學分析和呈現實驗室參數、生命體徵和ECG數據。會使用數據庫鎖定時可用的PCSA定義的最後一個版本。

13.8.1不利事件

不利事件會根據管理活性醫學字典(MedDRA，最後一次可用版本)編碼。

它們會根據年代學標準分類成預先限定的標準類別：

‧治療前AE定義為在治療前期期間發生、惡化(根據調查人員的意見)或變得嚴重的AE。

‧治療緊急AE(TEAE)定義為在治療期期間發生、惡化或變得嚴重的AE。

‧治療後AE定義為在治療後期期間發生、惡化或變得嚴重的AE。

治療緊急不利事件會歸入在AE發作時接受的治療組。

若AE的開始日期(或時間)是不完整的或缺少的，則會認為AE是TEAE，除非部分日期(或時間)顯示它為治療前或後事件。若TEAE在一個時期時形成並且在後來的時期中惡化，則會認為它對於這兩個時期是治療緊急的。

會列出研究中報告的所有AE，根據群體(兒科，成年人)和患者、發作日期和時間分類。不過，AE的分析會聚焦於TEAE。

13.8.1.1 治療緊急不利事件

根據總治療期的群體內治療，對安全性群體提供TEAE的下述頻率分佈(發生率表)：

‧TEAE的概述：具有至少一例TEAE、嚴重TEAE、重度TEAE、導致治療中斷的TEAE和(若有任何發生)導致死亡的TEAE的患者的數目和百分比

‧藉由主要系統器官類別和優選項的治療緊急不利事件的匯總-具有至少一例TEAE的患者的數目和百分比

‧藉由主要系統器官類別和優選項的治療緊急不利事件的匯總-患者的數目和百分比和事件的數目

‧藉由群體、治療、系統器官類別和優選項的呈現治療緊急不利事件的患者的列表

13.8.1.2 死亡、重度和其它重大不利事件

死亡、重度AE和其它重大AE(例如與特定的實驗室異常相關)會個別列出並且詳細記載於研究報告中。

13.8.1.3 導致治療中斷的不利事件

在任何發生的情況中，會對導致治療中斷的所有不利事件產生個別患者列表。

13.8.1.4 過敏性反應 過敏性反應的列表

過敏性反應的任何病例會作為具有詳細補充資訊的不利事件記錄。提供根據患者、發作日期和時間分類的個別數據列表(與所有不利事件的列表分開)，無論治療期的定義如何，明確包括不利事件的描述、不利事件的症狀、可能的病因學、採取的行動、生命體徵測量(在開始時，在反應期間和在恢復時)和過敏性或過敏性樣事件的描述。

還會列出過敏性反應評估委員會(ARAC)對所有這些病例的評估，包括值得注意地報告的事件是否構成過敏性反應，並且(如果是這樣)其診斷和嚴重性等級。

所有病例會詳細記載於CSR。

過敏性醫學史和家族性醫學史

過敏性醫學史和家族性醫學史要對具有潛在過敏性反應的任何發生的患者記錄，並且會根據MedDRA字典(數據庫鎖定時使用的最後一個版本)編碼。過敏性醫學史和過敏性家族性醫學史的所有詳情會個別列出。

13.8.1.5 胰腺炎

胰腺炎的任何病例會作為具有詳細補充資訊的不利事件記錄。提供根據患者、發作日期和時間分類的個別數據列表(與所有不利事件的列表分開)，無論治療期的定義如何，包括值得注意地不利事件的描述，澱粉酶和脂肪酶的數值，胃腸學家的評估和胰腺炎的潛在原因。所有病例會詳細記載於臨床研究報告中。

13.8.1.6 低血糖症

症狀性低血糖症會與所有不利事件一起報告。

13.8.2 臨床實驗室評估 13.8.2.1 生物化學、血液學和凝固數據 基線定義

要用作基線的數值會是在篩選評估期間收集的數值。若對任何患者重複任何安排的基線測試，則會認為最後一個再檢查的數值是基線，只要它們在第一次IMP施用前並且在相同條件(例如對於葡萄糖而言空腹)中完成。

異常分析

對於具有實驗室範圍和/或異常標準的參數，會使用治療期期間完成的所有基線後評估進行“治療”分析，包括所有未計劃的且再檢查的數值。由於實驗室評估會在篩選期間和在研究結束訪視(EOS)時進行，無治療測量是預先計劃的，僅未安排的數值可以在治療期期間發生。

數據會使用描述統計學定量分析，藉由使用發起人或管理標準將臨床異常製成表格定性分析。

若合適的話，在匯總表中提供了具有正常外實驗室範圍數值的患者的計數，該匯總表顯示了從正常和異常基線轉變成基線後異常，其根據群體和治療組呈現。會對正常外實驗室範圍數值提供相同類型的匯總表。這些表藉由基線時正常/異常狀態和缺少的數值(若有的話)分開。

描述統計學和圖

對於ALT、AST、ALP、嗜中性粒細胞、血小板和肌酸酐、澱粉酶、脂肪酶，會根據群體和治療組在描述統計學中匯總原始數據和從基線(肌酸酐的百分比變化)到EOS的變化。

列表

關於計劃的尿液分析、血液學和生物化學的所有個別數據，包括再檢查的數值會根據生物學功能列出。若有的話，還會列出來自未安排的實驗室測試的數據。在這些列表中，當低於或高於實驗室下限或上限時和/或在達到發起人或管理標準的絕對限度時(在定義時)標記個別數據。還會提供正常外範圍定義的列表。

經歷至少一種下述情況的患者的肝功能數據的清單會作為文本表提供：

‧在研究期間ALT>3 ULN和總膽紅素>2 ULN，它們中的至少一個是第一劑後的，不管治療期的定義如何。

‧第一劑後相同樣品上，綴合的膽紅素>35%的總膽紅素和總膽紅素>1.5 ULN，不管治療期的定義如何。

若有的話，會提供與ALT增加

2 ULN相關的列表，包括值得注意地關於IMP攝取、醫學和手術史、酒精習慣、觸發因素、具有ALT值的事件詳情、關聯的體徵和症狀的信息。

13.8.2.2 尿液分析

會列出所有定性泌尿測試結果(浸漬片)和來自泌尿妊娠測試的結果，包括再檢查的數值。

13.8.3 生命體徵 13.8.3.1 血壓和心率

心率(HR)和收縮和舒張血壓(SBP和DBP)會作為原始參數數值和自基線的變化(僅對於仰臥位置)以及作為直立位參數(站立-仰臥參數數值，在適用時)分析。

要用作基線的數值會是每個時期的第1天的劑量前測量。若對任何患者重複任何安排的基線測試，則會認為最後一個再檢查的數值是基線，只要它們在IP施用前完成。

對於心率和血壓，對於每個類型的測量並且藉由群體和治療組，在描述統計學中匯總原始數據和從基線到EOS的變化(僅對於仰臥位置)。

13.8.3.2 重量和體重指數

要用作基線的數值會是第-1天數值。重量會以原始參數數值和自基線的百分比變化分析。對於任何基線後重量評估時間點計算個別的BMI。

對於重量，使用在治療期期間完成的所有基線後評估(包括再檢查的數值)進行“治療”分析。

會列出重量和BMI數據的個別數據。

13.8.4 心電圖

使用從12導管ECG的自動讀出獲得的ECG參數來支持安全性分析。

要用作基線的數值會是每個時期的第1天給藥前數值。若對任何患者重複任何安排的基線測試，則會認為最後一個再檢查的數值是基線，只要它們在該時期的第一次藥物施用前完成。

HR、PR-、QRS-、QT、和校正的QT-間隔(QTc)會以原始參數數值和自基線到EOS的變化分析。

對於所有參數，原始數據和從基線到EOS的變化會根據群體、參數、群體和治療組在描述統計學中匯總。

會列出所有參數的個別數據(包括再檢查的數值)。

另外，還會使用所有劑量後時間點分開列出具有延長的QTc(>450ms)和/或QTc的自基線變化>60ms的患者。

還會提供在第一次給藥後具有定性評估(即異常ECG)的至少一個異常的患者的列表。

13.8.5 其它相關安全性參數 13.8.5.1 抗AVE0010抗體

在基線時對抗利西拉來抗體提供患者列表。若適當的話，會提供頻率分佈。

13.9 藥動學數據的分析 13.9.1藥動學參數

第9.3.5中列出了一列藥動學參數。

13.9.2統計學分析

在賽諾菲藥物佈置、安全性和動物研究的責任下，利西拉來的藥動學參數根據群體並對每個治療藉由描述統計學(諸如均值、幾何均值、中值、標準差(SD)、均值的標準誤差(SEM)、變異係數(CV)(最小值和最大值)匯總。在賽諾菲的生物統計學(Biostatistics)的責任下進行下文描述的其他統計學分析。

主要分析會基於可評估群體。

會使用線性混合效應模型用治療、順序、時期的固定項和順序內患者的隨機項分析對數轉化的利西拉來藥動學參數Cmax、AUClast和AUC。若每個順序的患者數目太低，則可以藉由排除順序效應改編模型。

會如下獲得5μg利西拉來和對10μg利西拉來的幾何均值比率的估值和90% CI，即在線性混合效應模型框架內計算治療手段之間的差的估值和90% CI，然後藉由逆對數轉化成初始標度來轉化成比率。

13.10 藥動學/藥效學分析

若合適的話，會進行利西拉來濃度對藥效學的外推PK/PD分析。

13.11 中間分析

沒有計劃中間分析。

14 倫理和管理標準 14.1 倫理原則

會依照由第十八世界醫學大會(18th World Medical Assembly)(赫爾辛基，1964)規定的原則和由世界醫學大會規定的所有適用修改，以及良好臨床實踐(GCP)的ICH指南進行此臨床試驗。

依照sanofi-aventis公開披露承諾，此臨床試驗會記錄於公開註冊的萬維網站(例如在登記第一名患者前的clinicaltrials.gov)上。該註冊會含有關於試驗的基本資訊，其足以告知感興趣的患者(以及其健康護理參與人員)如何在試驗中登記。

14.2 法律和規則

會依照所有國家準則、國家法律、和進行臨床試驗的國家的條例，以及任何適用於成年人和小兒的準則進行此臨床試驗。

14.3 知情同意

調查人員(根據適用的管理要求)或由調查人員指派並且在調查人員的責任下的人員應當對患者完全告知臨床試驗的所有有關方面，包括由倫理學委員會(IRB/IEC)和健康權力機構(根據當地規則)給出批准/有利意見的書面資訊。應當對所有參與者以可能的最完整程度以他們能夠理解的語言和術語告知研究。

在患者參與臨床試驗前，患者或患者的法律可接受代表人以及進行知情同意討論的人員應當簽署書面知情同意表，填寫姓名，並且親自記下日期。會對患者提供簽名並有日期的書面知情同意表的拷貝。

對於兒童參與，在決定是否需要一名或兩名父母/監護人同意中必須遵守當地法律。若僅一名父母或監護人簽署同意表，則調查人員必須記錄僅一名父母或監護人的簽名的原因。

另外，在每個參與中心處，參與者會如下文詳細的那樣同意或者會遵循倫理學委員會(IRB/IEC)批准的標準兒科參與者實踐(同意年齡要由IRB/IEC確定或者與當地要求一致)：可以閱讀同意表的參與者在書寫其名字並記下日期或者對表簽名並記下日期前會如此做。

可以書寫但不能閱讀的參與者在表上寫下其名字前會對他們閱讀同意表。

14.4 機構審閱委員會/獨立倫理學委員會(IRB/IEC)

如由地方規則要求，調查人員和/或發起人必須提交此臨床試驗方案到合適的IRB/IEC和健康權力機構(根據當地規則)，並且要求將倫理學委員會(IRB/IEC)(由***及IRB/IEC組成人員簽名)和健康權力機構(根據當地規則)的書寫並有日期的批准/有利意見的拷貝附送到各自的另一方。

臨床試驗(研究編號、臨床試驗方案題目和版本號)、審閱的檔(臨床試驗方案、知情同意表、調查人員的小冊子、調查人員的簡歷等)和審閱的日期應當在書寫的IRB/IEC和健康權力機構(根據當地規則)批准/有利意見上清楚陳述。

不會在研究地點發放調查醫藥產品，並且調查人員在調查人員和發起人接受到書寫並有日期的批准/有利意見前不會開始研究。

在臨床試驗期間，對臨床試驗方案的任何修改或改良在執行前應當提交給IRB/IEC和健康權力機構(根據當地規則)，除非變化對於消除對患者的立即危害是必需的，在該情況中，應當儘快告知IRB/IEC。還應當告知可能影響患者安全性或臨床試驗的連續實施的任何事件，特別是安全性的任何變化。調查人員小冊子的所有更新會發送到IRB/IEC。

進展報告至少每年發送到IRB/IEC和健康權力機構(根據當地規則)，並且試驗結果的匯總在臨床試驗結束時發送。

文獻題錄

1. Investigator's Brochure Lixisenatide, Edition No. 8, 01st April 2011

2. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet United States, 2003: general information. Available at http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet.htm. Accessed June 6, 2008.

3. Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Canadian Journal of Diabetes 2008:S161-S167. http://www.diabetes.ca/files/cpg2008/cpg-2008.pdf

4. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children. Pediatric Diabetes 2007;8(9): 16-27

5. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000; 23(3); 381-389.

6. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global gnideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005

7. Exenatide (marketed as Byetta) information; http:// www.fda.gov/cder/drug/infopage/exenatide/default.htm

8. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, Park J-S, Tomlinson MJ: Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled triaL Diabetes Care 25:89-94, 2002

9. Tanner JM, Davies, PS. Clinical longitudinal standards for height and height velocity for North American children. J Pediatr 1985;107(3):317-329.

10.Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, Weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965. II. Arch Dis Child. 1966;41(220):613-635

11.Wolever TMS, Jenkins D. JA, Ocana A.M, Rao VA, Collier G.C. Second-meal effect: low-glycemic-index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J CLin Nutr 1988;48:1041-7.

12.Nilsson A, Östman E, Preston T and Björck. Effects of Gi vs content of cereal fibre of the evening meal on glucose tolearance at a subsequent standardized breakfast. Eur. J Clin Nutr.2008 62, 712-720.

附錄A：根據性別的年齡百分位數的體重指數(BMI)

附錄B：根據性別、年齡和高度百分位數的血壓水準

附錄C：藉由Cockroft和Gault計算肌酸酐清除

附錄D：餐測試(標準化早餐)

Ensure Plus下一代香草

下降次序的成分列表：水、麥芽糊精、水解玉米澱粉、蔗糖、乳蛋白分離物、芸苔油、酪蛋白鹽(酪蛋白鈣、酪蛋白鈉)、玉米油、礦物質(檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、氯化鎂、氯化鉀、磷酸鎂二價、磷酸鈣三價、磷酸氫二鉀(potassium phosphate dibasic)、硫酸亞鐵、硫酸鋅、硫酸鎂、硫酸銅、鉬酸鈉、碘化鉀、氯化鉻、硒酸鈉)、大豆蛋白分離物、調味料、大豆卵磷脂、纖維素、維生素(氯化膽鹼、抗壞血酸、dl-α醋酸生育酚、煙醯胺、泛酸鈣、鹽酸吡多辛、鹽酸硫胺、核黃素、棕櫚酸維生素A、β胡蘿蔔素、葉酸、葉綠醌、生物素、維生素D3、氰鈷胺)、羧酸甲基纖維素鈉、膠凝糖膠(gellan gum)。

可以含有：氯化鈉。

大致分析

實施例2

一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的試驗以在具有第2型糖尿病的兒科(10-17歲齡)和成年患者中評估利西拉來的安全性、耐受性、藥動學和藥效學

支持性PD和PK數據

血漿中的利西拉來的PK參數(完全PK群體)

實施例3

一項隨機化、雙盲、安慰劑對照、劑量增加、關於利西拉來在用二甲雙胍和/或基礎胰島素不充分治療的第2型糖尿病兒科患者中的安全性、藥動學和藥效學的研究。

臨床試驗概述

c. 血液取樣最晚要在第-15天(tbc)完成以在隨機化前獲得自身抗體(抗-1A2和抗-GAD)測試的結果

d. 尿液藥物篩選：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，鴉片類

e. 在每次訪視時可以對IRT(交互響應技術)；在V1，在篩選時分配患者編號；在V2、V3、V4：分配要在從此訪視後一天(即分別是第1天、第15天、第29天)起的2週期間使用的患者治療試劑盒編號-在V6時對於治療結束和在EOS時或者對於篩選失敗或治療期期間的退出(若有的話)

f. 使用IRT的隨機化

g. 攝取提供的液體標準餐測試，由醫學人員監督

h. Demo試劑盒在開始每個治療期前示於患者/父母和護士

i. 要分配的新試劑盒，含有筆注射器，用於此訪視後一天開始的2周治療期

j. 早餐前大約30分鐘的IMP皮下注射(在eCRF中準確報告的訪視V3、V4注射時間和早餐攝取時)

k. 通常施用二甲雙胍，除了在V3、V4和V5在午餐時(在最後一次血液取樣)，從第1天基礎胰島素起總是大致在相同時鐘時間每日施用一次，通常由患者/護士在與IMP施用的相同時間或者在傍晚完成；在必要時調節基礎胰島素，

l. 日記要在V2時分配並且在V3、V4、V5和V6時檢查

m. 在研究藥物施用前或在V2時在早餐前

n. 在仰臥休息位置中在10分鐘後測量的生命體徵(心率和血壓)

o. 在仰臥位置中在至少10分鐘後記錄12導聯ECG。會進行自動讀數。

p. 乙肝抗原和丙肝抗體

q. 血液學：紅細胞計數，血細胞比容，血紅蛋白，具有差異的白細胞計數(嗜中性粒細胞，淋巴細胞，單核細胞，嗜鹼性粒細胞，嗜曙紅細胞)，血小板；血清化學：鈉，鉀，氯，鈣，AST，ALT，鹼性磷酸酶，γ-穀胺醯轉肽酶(GGT)，總共和綴合的膽紅素，尿素，肌酸酐，葡萄糖，清蛋白，總蛋白質，總膽固醇，甘油三酯，肌酸磷酸激酶(CPK)，澱粉酶，脂肪酶)和在篩選時僅降鈣素(對於所有患者)；尿液分析：蛋白質，葡萄糖，血液(紅細胞/白細胞)，酮體，Ph

r. 在生育潛力的女性中(坦納氏期(坦納氏期)

3)，僅在篩選時血清β-HCG

s. 在所有女性泌尿妊娠測試中

t. 脂肪酶和澱粉酶測試

u. 藥動學概況；在中心實驗室分析

v. 藥效學概況；在中心實驗室分析

e. 攝取提供的液體標準餐測試，由醫學人員監督

f. 早餐前大約30分鐘的IMP皮下注射(eCRF中準確報告的注射時間和早餐攝取)

g. 在V3和V4時：要分配的新IMP治療盒，含有筆注射器，用於開始於此訪視後一天的2周治療期。

h. 在V3和V4時：二甲雙胍在最後一次血液取樣後施用，並且基礎胰島素貫穿整個研究總是大致在相同時鐘時間每日一次施用，通常在與IMP注射相同的時間或者在傍晚由患者/父母/護士完成；在必要時調整基礎胰島素(由調查人員或指派者進行)

i. 日記在IMP施用前檢查，並且帶回給患者/父母

j. 在研究藥物施用前

k. 在仰臥休息位置中在10分鐘後測量的生命體徵(心率和血壓)

l. 在女性中，訪視時的泌尿妊娠測試

m. 脂肪酶和澱粉酶測試

n. 藥動學概況(4次血液取樣)；中心實驗室中分析

o. 藥效學概況(3次血液取樣)；中心實驗室中分析

g. 二甲雙胍在最後一次血液取樣後施用，並且基礎胰島素貫穿整個研究總是大致在相同時鐘時間每日一次施用，通常在與IMP注射相同的時間或者在傍晚由患者/父母/護士完成；在必要時調整基礎胰島素(由調查人員或指派者進行)

h. 日記在IMP施用前檢查

i. 在研究藥物施用前

j. 在仰臥休息位置中在10分鐘後測量的生命體徵(心率和血壓)

k. 在女性中，訪視時的泌尿妊娠測試

l. 脂肪酶和澱粉酶測試

m. 藥動學概況(8次血液取樣)；中心實驗室中分析

n. 藥效學概況(7次血液取樣)；中心實驗室中分析

2 導言和原理 2.1 導言

利西拉來是一種有力且選擇性的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑。GLP-1受體是天然的天然GLP-1(一種內源腸降血糖素激素，其加強從β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌並且抑制胰高血糖素從胰腺中的β細胞的分泌)的靶物。與內源GLP-1類似，利西拉來的作用經由與GLP-1受體(包括那些在胰腺α和β細胞上的)特異性相互作用階段。在餐後，利西拉來啟動下述個別的生理學應答：

‧以葡萄糖依賴性方式增強β細胞的胰島素分泌

‧抑制α細胞分泌胰高血糖素

‧延遲胃排空

利西拉來僅在血液葡萄糖增加時，而不是在血糖正常時刺激胰島素分泌，這限制了低血糖症的風險。平行地，胰高血糖素分泌受到抑制。在低血糖症的情況下，胰高血糖素分泌的挽救機制得到保留。利西拉來還延遲胃排空，從而降低膳食來源的葡萄糖在循環中出現的速率。對胃排空的影響可以促成體重減輕。

利西拉來進一步顯示了朝著促胰島素活性的趨勢，包括增強胰島素生物合成和刺激動物中的β細胞增殖，並且已經顯示了保持β細胞功能並且阻止分離的人胰島細胞中的細胞死亡(凋亡)。

總之，利西拉來是一種具有強GLP-1激動活性的毒蜥外泌肽類似物。已經在臨床研究中建立了利西拉來降低成年T2DM患者中的血液葡萄糖的主要治療潛力。

利西拉來(Lyxumia^®)從2013年起在歐盟、日本、墨西哥和世界上的其它地方批准用於治療具有T2DM的成年人以與口服葡萄糖降低醫藥產品和/或基礎胰島素(當這些與飲食和鍛煉一起沒有提供足夠的血糖控制時)組合實現血糖控制。適應症在批准利西拉來的國家間可能略有變化。

根據產品特徵的概述，10μg劑量是意圖改善胃腸耐受性的起始劑量。在10μg QD的2周後，從第15天起應當將劑量增加到20μg QD。20μg劑量QD是固定維持劑量。

直到現在，目前美國批准的GLP-1受體激動劑的安全性和效力尚未對在年齡小於18歲的患者中的使用建立。因此，很少有施用這些藥劑的兒科和成年T2DM患者之間的預期治療相似性或差異的討論所基於的臨床證據。

在13名具有第2型糖尿病並且介於12和16歲年齡之間的患者中用依澤那太進行的單劑藥動學研究中，與在成年人中觀察到的那些相比，施用依澤那太(5μg，成年人中的啟動劑量)導致略低的均值AUC(低16%)和Cmax(低25%)(12)。基於利西拉來和依澤那太的結構相似性，在設計用利西拉來的提出的臨床研究時可以考慮這些結果。

第2型糖尿病兒童和青少年(10至17歲)中以及第2型糖尿病成年人(作為對照組)中的先前的PK/PD研究(實施例2)是多中心研究，其根據隨機化、雙盲交叉設計評估利西拉來5μg、10μg和安慰劑的單次s.c.施用後的PK、安全性/耐受性和PD參數。先前用二甲雙胍治療所有包括的患者。在12名兒科患者中，與安慰劑相比，用單劑利西拉來5和10μg觀察到標準化液體早餐後血漿葡萄糖(血漿葡萄糖AUC_{0：30h--4：30h})的非顯著降低。比較而言，與安慰劑相比在12名成年T2DM患者中，這些單劑利西拉來顯著降低血漿葡萄糖。利西拉來暴露在可評估兒科患者中對於這兩個劑量組是相似的，而在成年患者中，利西拉來暴露按劑量比例增加。在兒科患者中，對於利西拉來5μg，暴露類似於成年人中的，但是對於利西拉來10μg是更低的。單劑利西拉來5和10μg在短持續時間的此研究中在兒科和成年患者兩者中是安全且完全耐受的。

總之，實施例2證明瞭在5μg劑量時在兒科和成年患者中相當的PK和PD概況以及沒有出乎意料的安全性結果。然而，用10μg劑量(成年人中的啟動劑量)觀察到的結果不是確鑿的。在此研究中沒有評估20μg劑量(成年人中的維持劑量)。

結果因此會進行此重複劑量研究以在用預期的治療劑量進行較大的3期研究前在5、10和20μg劑量時進一步評估PK、PD和安全性。

關於利西拉來(AVE0010)的更詳情信息在調查人員的小冊子中提供。

2.2 原理 2.2.1 研究原理

本研究的目的是在具有第2型糖尿病的兒科患者(10-17歲齡)中評估重複皮下QD劑量施用利西拉來(5μg，10μg和20μg)對安慰劑的安全性、藥動學和藥效學。

在整個世界中，兒童和青少年中的T2DM已經變為越來越重要的公共健康擔憂。T2DM在下述情況時發生，即胰島素分泌不足以滿足胰島素抗性造成的需要增加，從而導致相對胰島素缺乏(1)，並且經常與胰島素抗性特徵性的其它代謝異常(血脂異常、高血壓、多囊卵巢綜合徵、脂肪肝)有關(2)。

與兒童中肥胖症的流行性增加一致，兒童和青少年中的T2DM的發病率已經明顯增加。肥胖症是影響胰島素敏感性並且導致兒科患者中的T2DM的一個重大風險因素。

兒童和青少年中的T2DM的病理生理學似乎類似於成年中的。年紀輕的群體中的糖尿病增加可能與此群體中的肥胖症的增加相關。

一項研究發現了成年人中在診斷T2DM時體重指數與年齡之間的相反關係，並且可能的是肥胖症的程度決定何時會形成糖尿病。然後，合理假設與重量減輕有關的此類葡萄糖降低劑在兒科群體中會是有效的。然而，一些因素，諸如不同年齡組中的關聯同病的數目，和與成年人相比兒童/青少年的管理差異使得難以評估這兩個群體之間T2DM的治療效果的相似性和差異。

目前，二甲雙胍和胰島素是在大多數國家得到管理批准用於治療兒科糖尿病的唯一藥物。由於約半數的具有T2DM的年輕人在單獨或與生活方式干預結合用二甲雙胍治療時不能維持血糖控制，經常在診斷後不久就需要胰島素療法。因此，需要用於具有T2DM的兒童和青少年的更多的治療選項。

2.2.2 設計原理和風險評估

這是一項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照、重複劑量研究，伴有藉由2周步驟的利西拉來劑量增加，在5μg開始，接著是10μg和20μg。

‧研究群體

研究群體會包括年齡為10-17歲齡的男性和女性患者。

GLP-1受體激動劑的使用可以與胃腸不利反應有關。

因此，此研究中不會包括具有與延長的噁心和嘔吐有關的重度胃腸疾病(包括重度胃肌輕癱)的兒科患者。至今為止，在具有中度腎損傷的成年患者中具有有限的利西拉來治療經驗，並且在具有重度腎損傷(肌酸酐清除小於30mL/min)或晚期腎疾病的患者中沒有治療經驗。因此，本研究中不會包括具有重度腎損傷的兒科患者。

‧劑量和方案

在本研究中，會在2週期間用5μg QD啟動利西拉來治療，然後增加到10μg QD達2周，然後是20μg QD達2周。此逐步劑量增加可以防止或減少用利西拉來通常觀察到的胃腸不利事件。5μg的劑量對應於成年人中的起始劑量的50%，並且20μg QD是成年人中的維持劑量。此研究會評估與二甲雙胍和/或基礎胰島素組合給予的利西拉來。

會包括用穩定劑量的二甲雙胍的患者(在隨機化前不變，持續至少8周)，並且初始的二甲雙胍劑量貫穿整個研究要保持不變。不會在最後一個血液樣品前服用二甲雙胍早晨劑量，並且它可以被延遲於午餐時間或以後。

當將利西拉來添加到現有的基礎胰島素療法時，根據調查人員的判斷，可以考慮基礎胰島素劑量的減少以降低低血糖症風險，可能是在起始用20μg給藥時。

‧施用條件

應當藉由深部皮下注射施用利西拉來，在左和右前外側和左和右後外側腹壁、大腿或上臂之間交替。在給定的區域內，應當每次改變(旋轉)位置以防止注射部位皮膚反應。

在第14天、第28天和第42天，在開始標準化早餐前大致30分鐘在現場皮下施用利西拉來。其它天數，它會在門診患者中在早餐前1小時內施用。

2.2.3 特定的參數原理

會藉由報告不利事件和糖血症的定期控制小心監測低血糖症和症狀性低血糖症；會對參與者提供適合於自身監測血漿葡萄糖的裝置(由父母監測)(第4.2.2節)。

會在此研究中應用胰腺酶水準的監測。這是牽涉胰高血糖素樣肽1受體激動劑的臨床試驗中的建立的實踐，其追蹤用此治療劑類別治療T2DM期間的胰腺炎報告(3)。胰腺炎的診斷需要滿足下述三個標準中的兩個：正常上限的三倍以上的澱粉酶/脂肪酶水準，特徵性腹痛，和/或計算機斷層攝影術掃描或磁共振成像上急性胰腺炎的特徵性發現。

可能發生抗利西拉來抗體形成。因此，它們會在第-1天(基線)的第一次給藥前，以及以5μg、10μg和20μg的14-天重複給藥後測量。可能發生系統形成過敏性反應以及已經在利西拉來臨床試驗中觀察到的其它超敏感性反應，例如疹或皮疹、蕁麻疹、血管性水腫和過敏性反應。可以在存在或不存在抗利西拉來抗體的情況下發生超敏感性。

2.2.4 研究委員會

發起人可以從變態反應領域的獨立專家處詢問意見，以就研究治療而言以盲性方式審閱過敏性或過敏性樣反應的情況。

類似地，在胰腺炎的情況中，事件可以由獨立的胃腸學專家審閱。

3 患者的選擇 3.1 納入標準 人口統計學

I 01. 年齡為

10歲且<18歲齡的男性或女性患者(至少4名患者低於16歲齡)

I 02. 體重指數(BMI)>第85個百分位數(對於男性和性別)；體重>50kg。健康狀態

I 03. 具有記錄的第2型糖尿病的男性和女性患者，所述第2型糖尿病在隨機化前用二甲雙胍劑量1000mg/天(或根據調查人員的判斷，最大耐受劑量)以穩定的方案達8周和/或隨機化前單獨或組合用穩定基礎胰島素達12周沒有充分控制

I 04. 篩選時HbA1c>6.6%且

11%

I 05. 篩選時的空腹C肽>0.6ng/mL(0.20nmol/L)

I 06. 針對抗胰島素瘤關聯蛋白(IA2)和抗谷胺酸脫羧酶(GAD)自身抗體的陰性測試；

I 07. 有月經的女性(即使不規則)必須具有用於納入的陰性妊娠測試並且同意貫穿整個研究在指定訪視時重複妊娠測試。

規則

I 08. 由患者的父母/法定代表人簽署的知情同意表條款。另外，由未成年人患者簽署的同意表條款或者由脫離父母的管束或成熟的未成年人(由當地法律定義)簽署的知情同意表

I 09. 在適用的情況下由健康保險系統覆蓋，和/或遵照涉及生物醫學研究的生效的國家法律的推薦

I 10. 不在任何行政或法律監督下。

3.2 排除標準 3.2.1 與研究方法相關的排除標準

E 01. 若是女性，進行中的妊娠(定義為陽性泌尿妊娠測試)，哺乳

E 02. 不同意貫穿整個研究持續時間並且根據當地規則使用充分且高度有效的避孕方法(即激素避孕，避孕套等)的性活躍的經初潮後的女性患者。

E 03. 除了第2型糖尿病外的糖尿病

E 04. 3個月內的急性代謝代償失調史，諸如糖尿病性酮酸中毒

E 05. 篩選時空腹血漿葡萄糖>250mg/dL(>13.9mmol/L)

E 06. 血紅蛋白病或溶血性貧血

E 07. 嚴重低血糖症或低血糖性無意識的發生，如由調查人員判斷。

E 08. 治療或未治療的不受控制的高血壓，高於第99個百分位數(對於兒童的年齡和性別)(參見附錄A)。

E 09. 在篩選時在身體檢查、實驗室測試、ECG或生命體徵上鑑定的任何有臨床意義的異常，其在調查人員或任何助理調查人員的判斷下會使方案的執行或研究結果的解讀變得困難或者妨礙此方案中的患者的安全參與，諸如活動性惡性腫瘤，診斷的甲狀腺功能亢進症或不受控制的甲狀腺功能減退症或重大系統性疾病等。(如果甲狀腺素的劑量在篩選訪視前穩定至少3個月，則會包括依賴替代療法的甲狀腺機能正常的患者)

E 10. 在篩選時間前3個月內的血液或血漿產品的收到

E 11. 出於任何原因(例如，不可能滿足特定方案要求，諸如安排的訪視，實施s.c.IMP QD自身注射或者對於s.c.IMP注射拒絕家庭護理服務的任何幫助等)被調查人員或任何助理調查人員認為不適合於此研究的患者/父母。

E 12. 在篩選時間前1個月內使用除了二甲雙胍和基礎胰島素外的其它口服或可注射抗糖尿病或低血糖劑(例如α葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1受體激動劑、DPP-IV抑制劑、短效胰島素等)

E 13. 在篩選時間前3個月內使用系統性糖皮質激素(排除表面應用或吸入形式)達一周或更多

E 14. 已經接受或在接受精神藥物的患者

E 15. 接受用重量減輕藥物的治療(包括抗肥胖症治療)的患者

E 16. 在篩選期和治療期期間需要用不被臨床研究方案允許的藥物治療的可能性。

E 17. 在篩選前3個月內使用任何調查藥物

3.2.2 與利西拉來的目前知識相關的排除標準

E 18. 與延長的噁心和嘔吐有關的胃腸疾病的臨床相關史，包括但不限於在篩選時間前6個月內需要醫學治療的胃肌輕癱和胃食管反流疾病

E 19. 用利西拉來的任何先前治療

E 20. 對任何GLP-1激動劑或對間甲酚的過敏性反應

E 21. 不清楚的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺切除術、胃手術、炎性腸病史

E 22. 髓樣甲狀腺癌(MTC)或有MTC(例如多發性內分泌新生物綜合徵)的素因的遺傳狀況的個人或家族史

E 23. 篩選時間前6個月內的藥物或酒精濫用的已知歷史

E 24. 在篩選時的實驗室發現：

- 腎(血清肌酸酐>1.0mg/dL)和/或肝(ALT、AST和/或膽紅素)的血液測試中的升高>年齡的正常上限(ULN)的2倍。

- 血紅蛋白<11g/dL和/或嗜中性粒細胞<1,500/mm³和/或血小板<100,000/mm³

- 降鈣素

20pg/mL

- 澱粉酶和/或脂肪酶高於上限的3倍

- 在任何下述測試上的陽性結果：乙肝表面(HBs Ag)抗原，抗丙肝病毒(抗HCV)抗體

E 25. 陽性酒精呼吸測試

E 26. 尿液藥物篩選上的陽性結果：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，鴉片類

E 27. 用以下定義的嚴重腎損傷：肌酸酐清除<30mL/min/1.73m²，使用修改的Schwartz公式(4)得到

CrCl(mL/min/1.73m²)-Ht：以cm計的高度-Cr_血清(mg/dL)

4 調查醫藥產品的評估 4.1 藥效學 4.1.1 藥效學參數

‧血漿葡萄糖

- 在第42天以20μg的14天重複給藥後血漿葡萄糖AUC_0-4.5的相對於基線的變化(GLU-AUC_0-4.5)。GLU-AUC_0-4.5定義為從IMP注射時間到4：30小時後(T4.5)的血漿葡萄糖濃度時間概況下的面積。會使用梯形法則計算AUC。

- 在第14天、第28天和第42天，以5μg、10μg和20μg的14天重複給藥後餐後1小時和餐後2小時的餐後血漿葡萄糖偏移的相對於基線的變化：

o 餐後1小時的餐後血漿葡萄糖偏移(1H-PPG)會以餐測試後1小時(T1.5)的血漿葡萄糖數值與注射時間(T0)前的血漿葡萄糖數值之間差計算：1H-PPG=PG-T1.5-PG-T0

o 餐後2小時的餐後血漿葡萄糖偏移(2H-PPG)會以餐測試後2小時(T2.5)的血漿葡萄糖數值與注射時間(T0)前的血漿葡萄糖數值之間差計算：2H-PPG=PG-T2.5-PG-T0

‧HbA1c

- 從基線至第6周的變化

‧體重

- 從基線至第6周的變化

4.1.2 評估方法 4.1.2.1 血漿葡萄糖

在第-1天(V2)(基線)、第14天(V3)、第28天(V4)和第42天(V5)計劃血漿葡萄糖評估。如下文表1中指示，採集血液樣品。

在第14天、第28天和第42天，在標準化早餐前30分鐘並且在給藥前，會在空腹條件(即，患者會空腹大約10小時過夜)中抽取用於血漿葡萄糖的第一次血液取樣(T0)。

會在中心實驗室中分析用於血漿葡萄糖的樣品。會在實驗室手冊中提供關於用於血漿葡萄糖的樣品抽取、管理和生物分析方法的詳細資訊。

4.1.2.2 HbA1c

HbA1c會由認證為I級“國家糖血紅蛋白標準化項目”(NGSP)中心實驗室的中心實驗室測量。

會在篩選(V1)和第42天(V5)時測量HbA1c。

會在實驗室手冊中提供關於用於HbA1c的樣品抽取、管理和生物分析方法的詳細資訊。

4.1.2.3 體重

體重應當對穿著內衣或非常輕的衣服且沒有鞋子且具有空膀胱的患者獲得。應當貫穿整個研究使用相同秤，並且如製造商推薦定期校準。

推薦使用平衡秤；若使用電子秤，則用標準重量的測試是特別重要的。秤擱置的地面必須是硬的，並且不應鋪著或覆蓋有其它軟材料。秤應當在零和對準的平衡杆的兩個重量平衡。患者應當站在平臺中心，因為偏離中心站立可以影響測量。除去重量，直到秤桿平衡(箭頭對齊)。讀出重量，並在e-CRF和源數據中記錄。自身報告的重量不能接受；患者必須不自身讀出標度。

會在篩選時、在第-1天、第14天、第28天、第42天以及在研究結束訪視時測量體重。

4.1.2.4 患者日記

記錄到日記中的資訊會記錄IMP(利西拉來/安慰劑)治療的順從性以及安全性和耐受性，並且還會在每次現場訪視時小心審閱這些記錄。

所有患者在訪視V2時會接收1個日記，並且在治療期間在每個下述訪視時，他們會將它帶回到中心。會指示患者/父母如何每天填寫它。

日記包括用於記錄的部分：‧IMP注射的時間和劑量(在治療期期間)，‧二甲雙胍劑量的任何變化或缺少的劑量和時間(若有的話)，‧基礎胰島素每日劑量的任何變化和時間或缺少的劑量(若有的話)，‧任何變化或新的伴隨藥物，‧不利事件，包括提示低血糖症發生的體徵和症狀

(可能用“自身監測的血漿葡萄糖”或其他人監測的血漿葡萄糖的測量記錄)和局部注射部位反應(若有的話)。

4.1.3 評估日程表

可以在時期流程圖中尋找評估時機(第1.3節)。

4.2 安全性

評估日程表應當適合於化合物特異性和研究的目的。提出的列表如下：

4.2.1 基線人口統計特徵：

基線人口統計特徵組成為：

1. 年齡(歲)

2. 高度(cm)

3. 體重/體重指數

4. 種族/種族性

5. 性別

6. 糖尿病史，包括：- 診斷糖尿病的日期；- 在篩選時背景治療的起始日期、每日劑量和施用方案：二甲雙胍、基礎胰島素(若有的話)

7. 坦納氏分期(附錄B)

4.2.2 基線時和研究期間的安全性評估

基線時和研究期間的耐受性調查組成為：

1. 身體檢查(至少包括：心臟和呼吸聽診；周圍動脈搏動；瞳孔、膝、Achilles，和蹠反射；周圍淋巴結和腹部檢查)、體溫(℃)、生命體徵(仰臥休息位置中10分鐘後測量的心率、收縮和舒張血壓)。

2. 體重(kg)。

3. 實驗室測試(在空腹條件中對血液樣品)：

‧生物化學：

- 血漿/血清電解質：鈉、鉀、氯，

- 鈣肝活性：AST、ALT、鹼性磷酸酶、γ-穀胺醯轉肽酶、總共和綴合的膽紅素

- 胰腺：澱粉酶和脂肪酶

- 腎功能：尿素、肌酸酐

- 代謝：葡萄糖、清蛋白、總蛋白、總膽固醇、甘油三酯

- 潛在的肌肉毒性：肌酸磷酸激酶

- 僅在篩選時的降鈣素(甲狀腺細胞腫瘤標誌物)

4. 血清學測試：乙肝抗原、丙肝抗體

5. 尿液分析：蛋白質、葡萄糖、紅細胞、白細胞、酮體和pH(要根據調查人員現場的浸漬片改編)。

6. 尿液藥物篩選：***類/甲基***類，巴比妥酸鹽類、苯二氮卓類、***素類，古柯鹼，和鴉片類。

7. 酒精呼吸測試。

8. 若是女性，β-HCG血漿測試。

9. 抗利西拉來抗體

10. 會監測由患者自發報告或者由調查人員觀察的不利事件；

11. 使用(要添加記錄儀類型和公司)心電圖裝置，在仰臥位置中至少10分鐘後記錄標準12導聯ECG(安全ECG)。電極貫穿整個研究會置於每次ECG記錄的相同位置(導聯的附著位置會用擦不掉的筆標記)。

在一式三份的情況下(即TDU中的基線)，在5分鐘內記錄3個ECG，在2個重複間有至少1分鐘。

每個ECG同時由12個導聯的10秒記錄組成，導致

‧使ECG中心實驗室能夠最終進一步讀出的數字存儲器：每個數字檔會由理論時間(日期和時間DxxTxxHxx)、實際日期和實際時間(記錄儀時間)、發起人研究代碼、患者編號(即3個數字)、字首(即3個字元)、和地點和國家編號(若相關的話)鑑定。數字記錄、日期存儲和傳送(無論何時請求)需要准守所有適用的管理要求(即FDA 21 CFR，部分11)。

12. 自身監測血漿葡萄糖測量

在訪視V2(第-1周)時，會給所有患者提供血漿葡萄糖計、相應的供給(柳葉刀、測試條等)以及日記以進行自身測量血漿葡萄糖(或藉由其他人)以及其記錄。應當根據包裝頁中給出的用法說明校準葡萄糖計，並且研究地點還應當使用用於數據有效性的提供的對照溶液定期檢查葡萄糖計。在訪視V2(第-1周)時，會訓練患者以及其“所指示父母”用葡萄糖計準確測量血漿葡萄糖值。會指示患者將其葡萄糖計隨身帶到每個現場訪視。

調查人員的責任是在下文指定的時間時解釋測量葡萄糖的需要。在研究訪視時盡可能經常重複訓練，並且研究地點人員在每次訪視時審閱患者的日記。患者/父母使用發起人提供的血液葡萄糖計測量血漿葡萄糖值，並且記錄在患者日記中。

會指示患者進行SMPG測量：

‧對於如醫學指示用基礎胰島素治療的患者，一周至少3次或更多的空腹數值。

‧且對於用或不用基礎胰島素治療的所有患者，無論何時認為測量是有用的，例如無論何時患者感到低血糖症狀，患者(若使用的話，或其他人)應當測量血漿葡萄糖，若可能的話。

無論何時懷疑低血糖症，應當在施用葡萄糖或碳水化合物攝取前指示患者測量血漿葡萄糖水平(參見方案的XX)，除非安全性考慮需要確認前的立即葡萄糖/碳水化合物對策。會將數值輸入患者的個別日記中，並且轉錄到e-CRF中。

4.3 抗利西拉來抗體 4.3.1 取樣時間

在研究藥物施用前的第-1天/第14天/第28天/第42天，會收集來自所有患者的血漿樣品以測定抗利西拉來抗體。會在不同手冊中提供用於收集、貯存和運輸的規程。

4.3.2 樣品數目

4.3.3 抗利西拉來抗體的樣品處理規程

4.4 藥動學 4.4.1 取樣時間

可以在表5中以及在時期流程圖中尋找用於樣品收集的取樣時間(第1.3節)。

4.4.2 藥動學樣品的數目

4.4.3 樣品處理規程

應當在實驗室手冊中提供用於收集、貯存和運輸的特殊規程。

4.4.4 生物分析方法

使用經驗證的雙重抗體三明治式酶聯免疫吸附測定法以5.5pg/mL的LLOQ(量化下限)和120μL的測定體積測定利西拉來血漿濃度。

4.4.5 藥動學參數

會從重複劑量施用後獲得的血漿濃度使用非房室方法計算下述藥動學參數。參數會包括但不限於下列各項。

4.5 取樣的血液體積

應當在表中呈現樣品血液體積。

兒童中的大致總共取樣血液體積對於男性和女性患者分別是91和92.1mL(由於在每個時期時建立導管時棄去的樣品而是近似值)。每次訪視的血液體積的量不會超過32mL(在訪視5時最高)。

在任何實驗室結果在正常範圍外部時或者出於安全性目的可能需要別的樣品。

4.6 樣品的未來使用

不適用

5 文獻參考

1. Druet C, Tubiana-Rufi N, Chevenne D, Rigal O, Polak: M, Levy-Marchal C. Characterization of insulin secretion and resistance in type 2 diabetes of adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2006: 91: 401-4.

2. Miller J, Silverstein JH, Rosenbloom AL. Type 2 diabetes in the child and adolescent. In: Lifshitz F (ed) Pediartric Endocrinology: fifth edition, volume 1. New York, Marcel Dekker 2007: pp 169-88.

3. Olansky L.: Do incretin-based therapies cause acute pancreatitis? J Diabetes Technol 2010; 4:2228-9

4. Schwartz GJ, Muiioz A, Schneider MF, Mak: RH, Kaskel F, Warady BA, et al. New Equations to Estimate GFR in Children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;20(3):629-37

附錄A根據性別、年齡和高度的血壓水準

附錄B坦納氏期

<110> 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

<120> 第2型糖尿病兒科患者的治療

<130> 58590P EP

<140> EP 15151488.2

<141> 2015-01-16

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工的

<220>

<223> desPro36-毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 吉拉毒蜥(Heloderma suspectum)

<220>

<223> 毒蜥外泌肽-4-NH2

<400> 2

Claims

一種將利西拉來(lixisenatide)或/和其藥學可接受鹽用於製備治療患有第2型糖尿病的兒科患者的藥物之用途。
根據請求項1的用途，其中利西拉來或/和其藥學可接受鹽作為二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽的附加療法投予。
根據請求項2的用途，其中二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽係製備用於口服施用。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中需要兒科治療的患者具有至少10歲的年齡。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中需要兒科治療的患者具有小於18歲的年齡。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中所述第2型糖尿病已經被診斷至少三個月。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中所述第2型糖尿病藉由二甲雙胍單一療法、藉由基礎胰島素單一療法或藉由二甲雙胍和基礎胰島素的組合沒有充分控制。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中需要兒科治療的患者是肥胖的。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中需要兒科治療的患者具有至少30kg/m²的身體質量指數。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中需要兒科治療的患者具有至少31kg/m²的身體質量指數。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在早餐前約30分鐘施用利西拉來。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少8.5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少11.1mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖濃度。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少12mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖濃度。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少3mmol/L的葡萄糖偏移，其中該葡萄糖偏移是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約7%的HbA1c值。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約7.5%的HbA1c值。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約8%的HbA1c值。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約8.5%的HbA1c值。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約8.65%的HbA1c值。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中在開始用利西拉來或/和其藥學可接受鹽治療時，患者具有至少約9%的HbA1c值。
根據請求項1至3中任一項的用途，其中利西拉來或/和其藥學可接受鹽係以每天一次注射施用。