TWI692465B - 酚系ｔｒｐｖ１促效劑之前藥 - Google Patents
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Abstract
本文描述化合物、包括此類化合物之醫藥組合物及藥劑以及使用此類化合物調節瞬時受器電位類香草素1受體(TRPV1)活性之方法。
Description
本申請案主張2014年11月25日申請的美國臨時申請案第62/084,515號及2015年6月18日申請的美國專利申請案第14/743,375號之權益，該兩個申請案均以全文引用的方式併入本文中。
本文描述化合物、包括此類化合物之醫藥組合物及藥劑以及使用此類化合物調節瞬時受器電位類香草素1受體(TRPV1)活性之方法。
在一個態樣中，本文描述具有式(I)之結構之化合物：
其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與-C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z之共價鍵置換；X為-C(R1)(R2)-、-O-、-N(R5)-或-S-；n為1至10之整數；Z為-NR3R4或-CO2H；R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，
且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；且R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一個實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在另一個實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選
自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在另一個實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在另一個實
施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4；R3為氫；且R4為H或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-，且相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-，且相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環。在一些實施例中，為式(I)化合物，
其中Y為
。在一些實施例中，為式(I)化合
物，其具有結構
或
在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4；R3為氫；且R4為H或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為-CH3。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-O-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中n為2至6之整數。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中n為2。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中n為3。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中n為4。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其具有式(II)之結構：
其中Z為-NR3R4，且n為2至10之整數。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(II)化合物，
其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以
下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(II)化合物，其具有式(IIa)之結構：
其中p為1至9之整數。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其具
有式(IIaa)之結構：
在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基且該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環。在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環；R3為氫；且R4為氫或甲基。在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環；R3為氫；且R4為氫。在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環；R3為氫；且R4為甲基。在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至9之整數。
在一些實施例中，為式(II)、(IIa)或(IIaa)之化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至9之整數。
在一些實施例中，為式(II)化合物，其具有式(IIb)之結構：
其中p為1至9之整數。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其具有式(IIbb)之結構：
在一些實施例中，為式(IIb)或(IIbb)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在一些實施例中，為式(IIb)或(IIbb)之化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，且該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環。在一些實施例中，為式
(IIb)或(IIbb)之化合物，其中R3為氫且R4為氫或甲基。在一些實施例中，為式(IIb)或(IIbb)之化合物，其中R3為氫且R4為氫。
在一些實施例中，為式(IIa)、(IIaa)、(IIb)或(IIbb)之化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIa)、(IIaa)、(IIb)或(IIbb)之化合物，其中p為2。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其具有式(III)之結構：
在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選
自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(III)化合物，其具有式(IIIa)之結構：
其中p為0至9之整數。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其具有式(IIIaa)之結構：
在一些實施例中，為式(III)化合物，其具有式(IIIb)之結構：
其中p為0至9之整數。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其具有式(IIIbb)之結構：
對於本文中所述之任何及所有實施例，取代基係選自所列替代基團之子集。
在一些實施例中，為式(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)或(IIIbb)之化合物，其中各R1及各R2為氫。在一些實施例中，為式(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)或(IIIbb)之化合物，其中至少一個R1為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)或(IIIbb)之化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)或(IIIbb)之化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)或(IIIbb)之化合物，其中p為2。
在另一個態樣中，為一種醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或黏合劑。在一些實施例中，該醫藥組合物調配用於靜脈內注射、皮下注射、肌肉內注射、腹膜內注射、神經周注射、軸索注射、關節內注射、經口投與或局部投與。
在另一個態樣中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、
(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與手術後疼痛、慢性手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後遺神經痛、糖尿病性神經病、HIV相關神經病、複雜區域疼痛症候群、癌症、神經損傷、癌症化學療法、***痛症、外傷、手術、慢性肌肉骨骼痛、下背痛、骨關節炎或類風濕性關節炎相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該化合物局部、經皮、透皮或全身投與。
辣椒鹼為造成智利辣椒之熱辣口味的主要成分，其為一種在辣椒家族中發現之生物鹼。辣椒鹼(8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺)為一種對作為配位體閘控之非選擇性陽離子通道的瞬時受器電位類香草素1受體(TRPV1；以前稱為類香草素受體1(VR1))極具選擇性的促效劑。TRPV1優先在小直徑之感覺神經元、尤其專門偵測疼痛或有害感覺之彼等A及C纖維上表現。TRPV1對包括辣椒鹼、熱及細胞外酸化之有害刺激反應，且將整合對此等刺激之同時暴露。(Caterina M J,Julius D.The vanilloid receptor：a molecular gateway to the pain pathway.Annu Rev Neurosci.2001.24：487-517)。
諸如辣椒鹼之TRPV1促效劑已展示減輕各種背景下之疼痛，但存在與其使用關聯之問題。表現TRPV1(辣椒鹼敏感性)傷害受器活化的初始作用為燒灼感、痛覺過敏、觸摸痛及紅斑。然而，在長期暴露於低濃度辣椒鹼或單一暴露於高濃度辣椒鹼或其他TRPV1促效劑之後，小直徑之感覺軸突變得對包括辣椒鹼或熱刺激之多種刺激不太敏感。此長期暴露之特徵亦為減少之疼痛反應。辣椒鹼之此等後期作用時常稱為「減感作用」且為研發辣椒鹼調配物用於治療各種疼痛症候群及其他病狀的基本原理。(Bley,K.R.Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies.Expert Opin Investig Drugs.2004.13(11)：1445-1456)。
另外，辣椒鹼及其他TRPV1促效劑具有極其有限之水溶性，為處置時需要特殊設備之極其有效刺激物，且歸因於其有限水溶性，而不容易與作為水溶液獲得之常見藥物混合。因此，非水性調配物之使用為傳遞實質量之辣椒鹼或其他TRPV1促效劑所必需。此等調配物時常與當前操作/程序不配合，尤其對於用於手術之無菌水溶液。另外，歸因於辣椒鹼有效引起刺激之能力，較佳利用辣椒鹼之水溶性前藥，其將辣椒鹼之活性減至最少，直至前藥達到所需活性部位。
因此，希望提供如下TRPV1促效劑前藥，其具有：1)增加之水溶性；2)能夠減少或延遲與投與TRPV1促效劑關聯之刺激性；及3)能夠以快速方式(傳遞TRPV1促效劑之半衰期少於30分鐘)或以延遲方式(TRPV1促效劑傳遞之半衰期大於30分鐘)傳遞。另外，可能需要利用化學調配物/添加劑延遲前藥轉化之開始。此外，希望提供可溶於水性無菌可注射調配物中至所欲作用部位之TRPV1促效劑前藥。最終，在一些情況下，希望傳遞另一藥理學上活性化合物以及辣椒鹼前藥或其他TRPV1促效劑前藥，尤其局部麻醉劑。
因此，本文所述之化合物係針對TRPV1促效劑之新穎水溶性前藥
及其合成及使用方法。此等前藥TRPV1促效劑衍生物在暴露於生理條件時恢復為活性母體化合物。該等化合物之親水性/水溶性比其母體藥物顯著更高，且因此更好地能夠併入常用水性調配物中。本文中進一步描述一種增加辣椒鹼、其類似物及其他TRPV1促效劑之水溶性的方法，其藉由用親水性部分改質母體分子之化學結構。在本文所述之一些實施例中，能夠在酸性條件下質子化之鹼性部分的引入增加TRPV1前藥之溶解性。在本文所述之一些實施例中，能夠增加整體親水性特徵之酸性部分的引入增加TRPV1前藥之溶解性。本文所述之前藥經設計，使得母體藥物在定義明確之速率下在前藥已傳遞至身體及/或暴露於特定生理條件之後經由環化釋放反應釋放。母體藥物之化學釋放動力學可賦予兩種重要特性：(a)由於避免單次劑量TRPV1促效劑之快速傳遞而可降低及/或延遲刺激性；及(b)自前藥快速或延遲釋放母體TRPV1促效劑以調節特定藥理學活性/結果。此類結構改質消除對調配物或傳遞裝置之特殊需要的依賴，以1)適應許多TRPV1促效劑/辣椒素之極低水溶性及2)降低與投與TRPV1促效劑關聯之急性刺激性。另外，當共傳遞其他藥物治療時，尤其當經由注射投與多個無菌試劑時，需要水溶性前藥。
本文所述之辣椒鹼、辣椒素或其他TRPV1促效劑前藥經化學改質以控制辣椒鹼、辣椒素或其他TRPV1促效劑經由pH值控制之分子內環化釋放反應生物可用的速率。在一些實施例中，本文所述之TRPV1促效劑前藥在適合於製備醫藥調配物之pH值水準下具有長期穩定性，但在活體內在生理條件下以控制方式分解。在非經腸投與之後，式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物經由pH值控制之環化釋放反應轉化
成母體藥物(TRPV1促效劑)。前藥轉化之速率由環化釋放反應決定，此可藉由緩衝液之添加來改善。在一些實施例中，緩衝液提供其中轉換成母體藥物顯著延遲，直至恢復生理條件的時間窗口。在一些實施例中，母體藥物之釋放經調解，以基於分子內環化釋放之速率，提供快速釋放。在一些實施例中，母體藥物之釋放經調節，以基於分子內環化釋放之速率，提供延遲釋放。在本文所述之一些實施例中，母體藥物藉由基於胺之分子內環化(D=TRPV1促效劑)釋放：
在本文所述之一些實施例中，母體藥物藉由基於羧酸酯之分子內環化釋放(D=TRPV1促效劑)：
在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在10秒與10小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在10秒與1小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在10秒與30分鐘之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在1分鐘與10小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在1分鐘與30分鐘之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在2分鐘與30分鐘之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在5分鐘與30分鐘之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在2分鐘與15分鐘之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在5分鐘與15分鐘之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在15分鐘與2小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在15分鐘與1.5小時之間。在一
些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在15分鐘與1小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在30分鐘與2小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在30分鐘與1.5小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在30分鐘與1小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在1小時與4小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在1小時與3小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在1小時與2小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在2小時與10小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在2小時與6小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在2小時與4小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在2小時與3小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在3小時與5小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在4小時與6小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在5小時與7小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在6小時與8小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在7小時與9小時之間。在一些實施例中，37℃、pH 7.4下之環化速率(t1/2)在8小時與10小時之間。
在一個態樣中，本文描述具有式(I)之結構之化合物：
其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與-C(O)-X-
(C(R1)(R2))n-Z之共價鍵置換；X為-C(R1)(R2)-、-O-、-N(R5)-或-S-；n為1至10之整數；Z為-NR3R4或-CO2H；R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；且R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
對於任何及所有實施例，取代基選自所列替代基團之子集。舉例而言，在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4。在其他實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-CO2H。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(I)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(I)化合
物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(I)化
合物，其中Y為
。
在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-O-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-S-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-CH2-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-CH(CH3)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-C(CH3)2-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-NH-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-
N(CH3)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(CH2CH3)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH2)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH(烷基)-。在一些實施例中，為式(I)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH(CH3))-。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-CO2H。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中Z為-NR3R4且R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為9。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(I)化合物，其中n為10.
在另一實施例中，本文描述具有式(II)之結構之化合物：
式(II)；其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與-C(O)-N(R5)-(C(R1)(R2))n-Z之共價鍵置換；Z為-NR3R4；R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且n為2至10之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(II)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(II)化合
物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(II)
化合物，其中Y為
。
在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(II)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未
經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為9。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(II)化合物，其中n為10。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIa)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或
R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIa)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之
另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例
中，為式(IIa)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIaa)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其
中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為2。在任一上述實施
例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIaa)化合物，其中p為9。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至9之整數。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至2之整數。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為2。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至9之整數。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至2之整數。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1。
在一些實施例中，為式(IIaa)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為2。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIb)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，
且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIb)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中各R1及R2為
氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例
中，為式(IIb)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIb)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIbb)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式
(IIbb)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施
例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIbb)化合物，其中p為9。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至9之整數。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至2之整數。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為2。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至9之整數。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1至2之整數。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為1。
在一些實施例中，為式(IIbb)化合物，其具有結構：
其中R4為氫或甲基；且p為2。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIc)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為-
CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIc)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之
另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIc)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIcc)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一
些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基
為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIcc)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IId)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取
代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IId)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一
上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IId)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIdd)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式
(IIdd)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為4。在任一上述實施
例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIdd)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIe)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為
式(IIe)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIe)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIa)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為
經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIe)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIee)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經
取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIee)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷
基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIee)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIf)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式
(IIf)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIf)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中R3及
R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIf)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIff)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經
取代之芳基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為H。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IIff)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基
為經取代或未經取代之吡咯啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌啶環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基，其中該雜環烷基為經取代或未經取代之哌嗪環。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIff)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(III)之結構之化合物：
其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與-C(O)-C(R1)(R2)-(C(R1)(R2))n-Z之共價鍵置換；Z為-NR3R4或-CO2H；各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；且n為1至10之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟
烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(III)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(III)化合物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(III)化合
物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(III)
化合物，其中Y為
。
在任一上述實施例中另一實施例中，為式(III)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中各R1及R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合物，其中n為9。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(III)化合
物，其中n為10。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIa)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為0至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為2。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為3。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為4。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為5。在一些實
施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為6。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為7。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為8。在一些實施例中，為式(IIIa)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIaa)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例
中，為式(IIIaa)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIaa)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIb)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起
形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為2。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為3。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為4。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為5。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為6。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為7。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為8。在一些實施例中，為式(IIIb)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIbb)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中各R1及R2各獨立
地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIbb)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIc)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為0至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實
施例中，為式(IIIc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為2。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為3。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為4。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為5。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為6。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為7。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為8。在一些實施例中，為式(IIIc)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIcc)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIcc)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIId)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷
基；且p為0至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為2。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為3。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為4。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為5。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為6。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為7。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為8。在一些實施例中，為式(IIId)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIdd)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未
經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIdd)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIe)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為0至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為2。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為3。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為4。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為5。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為6。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為7。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為
8。在一些實施例中，為式(IIIe)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIee)之結構之化合物：
其中：R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIee)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIee)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIee)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIee)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIee)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例
中，為式(IIIee)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIee)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIf)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為0至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫
或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為0。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為1。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為2。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為3。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為4。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為5。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為6。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為7。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為8。在一些實施例中，為式(IIIf)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IIIff)之結構之化合物：
其中：各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基；且p為1至9之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IIIff)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IIIff)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIff)化合物，其中各R1及R2為氫。在一些實施例中，為式(IIIff)化合物，其中各R1及R2各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IIIff)化合物，其中相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IIIff)化合物，其中p為9。
在另一實施例中，本文描述具有式(IV)之結構之化合物：
其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與
之共價鍵置換；
R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；各R1獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基；R2為氫或經取代或未經取代之烷基；且n為0至4之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-
C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(IV)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(IV)化合
物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(IV)
化合物，其中Y為
。
在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為H。在一些實施例
中，為式(IV)化合物，其中R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為-CH3。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為-CH2CH3。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為-CH2CH2NH2。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中R5為-CH2CH2NH(CH3)。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中n為1及R1為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中n為1且R1為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(IV)化合物，其中n為0。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IV)化合物，其中R2為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IV)化合物，其中R2為經取代或未經取代之烷基。
在任一上述實施例中另一實施例中，為式(IV)化合物，其中n為0，R2為氫且R5為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(IV)化合物，其中n為0，R2為氫且R5為甲基。
在另一個態樣中，本文描述具有式(V)之結構之化合物：
其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與-C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z之共價鍵置換；
X為-C(R1)(R2)-、-O-、-N(R5)-或-S-；n為1至10之整數；Z為-NR3R4或-CO2H；R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R2連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；且R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-NR3R4。在其他實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-CO2H。
在一些實施例中，為式(V)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(V)化合物，其中Y為
；R6獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基或經一或多個選自以下各基之基團取代的烷基：鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施
例中，為式(V)化合物，其中Y為
；R6為烷氧基；J為-NHC(O)R7或-C(O)OR7；且R7為未經取代之烷基。
在一些實施例中，為式(V)化合物，其中Y為
或
。在一些實施
例中，為式(V)化合物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(V)化合
物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(V)
化合物，其中Y為
。
在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-O-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-S-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-CH2-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-CH(CH3)-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-C(CH3)2-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-NH-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(CH3)-。在
一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(CH2CH3)-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH2)-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH(烷基)-。在一些實施例中，為式(V)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH(CH3))-。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-CO2H。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-NR3R4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中Z為-NR3R4且R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為9。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(V)化合物，其中n為10。
在另一個態樣中，本文描述具有式(VI)之結構之化合物：
其中：Y為酚系TRPV1促效劑，其中該酚系羥基之氫原子經與-C(O)-X-(C(R1)(R2))n-Z之共價鍵置換；X為-C(R1)(R2)-、-O-、-N(R5)-或-S-；n為1至10之整數；Z為-NR3R4；R5為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基，且各R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之醯基，或R1及R2連同其附接之碳原子一起形成經取代之環烷基，或R1及R2連同其附接之碳原子一起形成未經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環庚基或環辛基，或相鄰碳原子上之兩個R1或R2基團連同其附接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環烷基，或相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之雜環烷基；且R3及R4各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中Y為
或
。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(VI)化合
物，其中Y為
。在一些實施例中，為式(VI)
化合物，其中Y為
。
在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-O-。在一些實施例
中，為式(VI)化合物，其中X為-S-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2各獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-CH2-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-CH(CH3)-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(CH3)2-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成經取代之環烷基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成未經取代之環丙基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成未經取代之環丁基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成未經取代之環戊基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成未經取代之環庚基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-C(R1)(R2)-且R1及R2連同其附接之碳原子一起形成未經取代之環辛基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之烷基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之烷基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為經取代之苯基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(R5)-且R5為未經取代之苯基。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-NH-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(CH3)-。在一些實施例中，為式
(VI)化合物，其中X為-N(CH2CH3)-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH2)-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH(烷基)-。在一些實施例中，為式(VI)化合物，其中X為-N(CH2CH2NH(CH3))-。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各獨立地為氫或甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中Z為-NR3R4且R3及R4各為氫。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中Z為-NR3R4且R3為氫或R4為甲基。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為1。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為2。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為3。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為4。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為5。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為6。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為7。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為8。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為9。在任一上述實施例之另一實施例中，為式(VI)化合物，其中n為10。
在另一實施例中，為選自以下各物之化合物：
；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在另一實施例中，為選自以下各物之化合物：
；或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在另一實施例中，為具有以下結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物：
在一些實施例中，本文所述之化合物之合成使用化學文獻中描述之方式，使用本文所述之方法，或藉由其組合實現。此外，本文所呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。
在其他實施例中，用於合成本文所述之化合物之起始物質及試劑係合成或自商業來源獲得，諸如(但不限於)Sigma-Aldrich Corp.、Fisher Scientific(Fisher Chemicals)及Acros Organics。
在其他實施例中，本文所述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物係使用本文中描述之技術及物質以及本領域中公認，諸如以下中描述之之技術及物質合成：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第
4版，(Wiley 1992)；Carey及Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，第A及B卷(Plenum 2000,2001)，以及Green及Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版，(Wiley 1999)(關於此類揭示內容，均以引用的方式併入)。如本文所揭示之製備化合物之一般方法可來源於反應且該等反應可藉由使用適當試劑及條件來修改，以引入如本文提供之式中發現之各種部分。
在一些實施例中，本文所述之化合物係如以下流程中所概述來製備。
在一些實施例中，本文所述之化合物係如以下流程中所概述來製備。
在一些情況下本文所述之化合物可以非對映異構體、對映異構
體或其他立體異構形式存在。本文所呈現之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。立體異構體之分離可藉由層析法或藉由形成非對映異構體及藉由再結晶或層析法分離或其任何組合來進行(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons,Inc.,1981，關於此揭示內容，以引用的方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體包括在本文所述之式內。
本文所述之方法及組合物包括使用非晶形式以及結晶形式(亦稱為多晶型物)。本文所述之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物亦包括在本發明之範疇內。此外，本文所述之化合物可以非溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物為TRPV1促效劑之前藥。「前藥」係指活體內轉化成母體藥物之藥劑。本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物係針對TRPV1促效劑之新穎水溶性前藥及其合成
及使用方法。除特定鑑別之化合物之外，此等衍生物能夠在暴露於生理條件時化學恢復成活性母體化合物。此等衍生物之親水性/水溶性比其母體藥物顯著更高，且因此更好地能夠併入常用水性調配物中。本文中進一步描述一種增加辣椒鹼、其類似物及其他TRPV1促效劑之水溶性的方法，其藉由用親水性部分改質母分子之化學結構。在本文所述之一些實施例中，能夠在酸性條件下質子化之鹼性部分的引入增加TRPV1前藥之溶解性。在本文所述之一些實施例中，能夠增加整體親水性特徵之酸性部分的引入增加TRPV1前藥之溶解性。本文所述之前藥經設計，使得母體藥物在其結構衍生物已傳遞至身體及/或暴露於特定生理條件之後以定義明確之速率釋放。
本文所述之化合物可經同位素(例如經放射性同位素)或藉由其他方式，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記、光活化或化學發光標記進行標記。
本文所述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構中所述之彼等化合物相同，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述之某些經同位素標記之化合物(例如其中併有諸如3H及14C之放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或基質組織分佈分析。此外，用諸如氘，亦即2H之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或降低劑量需求。
本文所述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式形成及/或使用。醫藥學上可接受之鹽的類型包括(但不限於)：(1)酸加成鹽，藉由化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之以下各酸反應而形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸及其類似酸；或有機
酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸及其類似酸；(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經例如鹼金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土金屬離子(例如鎂或鈣)或鋁離子之金屬離子置換時形成的鹽。在一些情況下，本文所述之化合物可與有機鹼，諸如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基還原葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺配位。在其他情況下，本文所述之化合物可與諸如(但不限於)精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽之可接受的無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似物。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，特別是溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)結晶之過程中形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇化物。本文所述之化合物之溶劑合物宜在本文所述之過程中製備或形成。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
在一些實施例中，本文所述之化合物，諸如式(I)、(II)、(IIa)、
(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物呈各種形式，包括(但不限於)非晶形式、研磨形式及奈米顆粒形式。另外，本文所述之化合物包括結晶形式，亦稱為多晶型物。多晶型物包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同X射線繞射圖案、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學特性、穩定性及溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度之各種因素可導致單晶體形式占主導。
醫藥學上可接受之鹽、多晶型物及/或溶劑合物之篩選及表徵可使用多種技術，包括(但不限於)熱分析、x射線繞射、光譜法、蒸汽吸附及顯微法來實現。熱分析方法針對熱化學降解或熱物理過程，包括(但不限於)多形轉變，且此類方法用於分析多晶形式之間的關係，測定重量損失，發現玻璃轉化溫度或用於賦形劑相容性研究。此類方法包括(但不限於)差示掃描熱量測定(DSC)、調製式差示掃描熱量測定(MDCS)、熱解重量分析(TGA)以及熱重量和紅外分析(TG/IR)。X射線繞射方法包括(但不限於)單晶及粉末繞射計以及同步加速輻射源。使用之各種光譜技術包括(但不限於)拉曼(Raman)、FTIR、UV-VIS及NMR(液態及固態)。各種顯微技術包括(但不限於)：偏光顯微法、伴以能量色散X射線分析(EDX)之掃描電子顯微法(SEM)、伴以EDX之環境掃描電子顯微法(在氣體或水蒸汽氛圍中)、IR顯微法以及拉曼顯微法。
在整個說明書中，可選擇基團及其取代基，提供穩定部分及化合物。
在所描述之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、
胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等為最終產物中需要，以避免其不必要地參與反應。保護基用於阻斷一些或所有反應部分且阻止該等基團參與化學反應，直至移除保護基。較佳地，各保護基可藉由不同方式移除。在完全不同反應條件下裂解之保護基滿足有差別移除之要求。
保護基可藉由酸、鹼、還原條件(諸如氫解)及/或氧化條件移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛及第三丁基二甲基矽烷基之基團為酸不穩定的且可用於在經Cbz基團(其可經氫解移除)及Fmoc基團(其為鹼不穩定的)保護之胺基存在下保護羧基及羥基反應部分。在藉由酸不穩定基團(諸如胺基甲酸第三丁酯)或藉由對酸及鹼穩定但水解可移除之胺基甲酸酯阻斷之胺存在下，可藉由諸如(但不限於)甲基、乙基及乙醯基之鹼不穩定基團阻斷羧酸及羥基反應部分。
羧酸及羥基反應部分亦可用水解可移除之保護基(諸如苯甲基)阻斷，而能夠與酸進行氫鍵鍵結之胺基可用諸如Fmoc之鹼不穩定基團阻斷。羧酸反應部分可藉由轉化成如本文中例示之簡單酯化合物，包括轉化成烷基酯來保護，或其可用氧化可移除之保護基，諸如2,4-二甲氧基苯甲基阻斷，而共存在之胺基可用氟化物不穩定之矽烷基胺基甲酸酯阻斷。
烯丙基阻斷基團適用於酸及鹼保護基存在下，因為前者穩定且隨後可藉由金屬或π-酸催化劑移除。舉例而言，阻斷烯丙基之羧酸可用Pd0催化之反應在酸不穩定之胺基甲酸第三丁酯或鹼不穩定之乙酸酯胺保護基存在下脫除保護基。保護基之又一個形式為化合物或中間物可附接之樹脂。只要殘餘物附接於樹脂，則官能基阻斷且無法反應。一旦自樹脂釋放，官能基可用於反應。
通常阻斷/保護基可選自：
其他保護基加適用於產生保護基及移除其之技術的詳細描述在Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York,NY,1999，及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，關於此類揭示內容，以引用的方式併入本文中。
在另一個態樣中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與手術後疼痛相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、
(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與慢性手術後疼痛相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與神經性疼痛相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與疱疹後遺神經痛相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與糖尿病性神經病相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、
(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與HIV相關神經病相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與複雜區域疼痛症候群相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與癌症相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與癌症化學療法相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或
其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與神經損傷相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與***痛症相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與外傷相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與手術相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與慢性肌肉骨骼痛相關。在一些實施例中，為一種治療個體之
疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與下背痛相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與骨關節炎或類風濕性關節炎相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與骨關節炎相關。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該疼痛與類風濕性關節炎相關。
在一些實施例中，為一種治療個體之牛皮癬、搔癢症、癬、癌
症、***肥大、皺紋、鼻竇炎、鼻炎、禿髮或多毛症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之牛皮癬的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之搔癢症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之癬的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、
(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之***肥大的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之鼻竇炎的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之鼻炎的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之禿髮的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。在一些實施例中，為一種治療個體之多毛症的方法，其包
含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物。
在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該化合物局部投與。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該化合物經皮投與。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該化合物透皮投與。在一些實施例中，為一種治療個體之疼痛的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、
(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物，其中該化合物全身投與。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與所主張之標的物所屬者通常所瞭解相同的意義。在關於本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之彼等定義為準。本文所提及之所有專利、專利申請案、公開案及公開之核苷酸及胺基酸序列(例如GenBank或其他資料庫中可獲得之序列)以引用的方式併入。在提及URL或其他此類識別符或位址之情況下，應瞭解，雖然此等標識符可改變且網際網路上之特定資訊可變來變去，但可藉由搜索網際網路尋找等效資訊。對其之提及證實此類資訊之可獲得性及公眾傳播。
應瞭解，前述一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何標的物。在本申請案中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另外明確指示，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另有陳述，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。
本文中所用之部分標題僅出於組織目的而不應理解為限制所述標的物。
標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括(但不限於)Carey及Sundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版」第A卷(2000)及第B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另外指示，否則
採用習知之質譜分析、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
除非提供特定定義，否則本文中所描述之聯合分析化學、合成有機化學及藥物及醫藥化學所採用之命名法及其實驗室程序與技術為本領域中已知之彼等命名法及實驗室程序與技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及傳遞以及患者治療。標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成以及組織培養及轉化(例如電穿孔、脂質體轉染)。反應及純化技術可例如使用製造商規格或如此項技術中通常所實現或如本文所述之套組來進行。以上技術及程序一般可由習知方法進行且如在整個本說明書中所引用及論述之各種一般及更具體參考文獻中所述。
應瞭解，本文中所述之方法及組合物不限於本文所述之特定方法、方案、細胞株、構築體及試劑且因此可變化。亦應瞭解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制本文所描述之方法、化合物、組合物之範疇。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2,C1-C3……C1-Cx。C1-Cx係指構成其表示之部分的碳原子數目(排除視情況存在之取代基)。
「烷基」係指脂族烴基，其中烷基殘基之sp3雜交碳藉由單鍵附接於分子其餘部分。烷基可包括或可不包括不飽和單元。烷基部分可為「飽和烷基」，此意謂其不含任何不飽和單元(亦即碳-碳雙鍵或碳-碳參鍵)。烷基亦可為「不飽和烷基」部分，此意謂其含有至少一個不飽和單元。不論飽和還是不飽和，烷基部分可為分支鏈、直鏈或環狀。
「烷基」可具有1至6個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至6」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至6個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至且包括6個碳原子組成，不過本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存
在)。本文中所述之化合物之烷基可指定為「C1-C6烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C1-C6烷基」指示烷基鏈中存在一個至六個碳原子，亦即烷基鏈係選自由以下各基組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基。烷基可經取代或未經取代。視結構而定，烷基可為單價自由基或雙自由基(亦即，伸烷基)。
「烷氧基」係指「-O-烷基」基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「烯基」係指一種類型烷基，其中烷基之前兩個原子形成並非芳族基一部分之雙鍵。亦即，烯基以原子-C(R)=CR2開始，其中R係指烯基之剩餘部分，其相同或不同。烯基之非限制性實例包括-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-CH=C(CH3)2及-C(CH3)=CHCH3。烯基部分可為分支鏈、直鏈或環狀(在此情況下，其亦稱為「環烯基」)。烯基可具有2至6個碳。烯基可經取代或未經取代。視結構而定，烯基可為單價自由基或雙自由基(亦即，伸烯基)。
術語「炔基」係指一種類型烷基，其中烷基前兩個原子形成參鍵。亦即，烯基以原子-C≡C-R開始，其中R係指炔基之剩餘部分。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3及-C≡CCH2CH2CH3。炔基部分之「R」部分可為分支鏈、直鏈或環狀。炔基可具有2至6個碳。炔基可經取代或未經取代。視結構而定，炔基可為單價自由基或雙自由基(亦即，伸炔基)。
「胺基」係指-NH2基團。
術語「烷基胺」或「烷胺基」係指-N(烷基)xHy基團，其中烷基如本文所定義且x及y係選自以下之群：x=1，y=1及x=2，y=0。當x=2時，烷基連同其所附接之氮一起可視情況形成環狀環系統。「二烷胺基」係指-N(烷基)2基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2π個電子，其中n為整數。芳族環可由五個、六個、七個、八個、九個或九個以上原子形成。芳族物可視情況經取代。術語「芳族」包括芳基(例如苯基、萘基)與雜芳基(例如吡啶基、喹啉基)。
如本文所用，術語「芳基」係指形成環之原子中之每一者為碳原子之芳環。芳基環可由五個、六個、七個、八個、九個或九個以上碳原子形成。芳基可視情況經取代。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。視結構而定，芳基可為單價自由基或雙自由基(亦即，伸芳基)。
如本文所用，術語「醯基」係指含有羰基部分之基團，其中基團經由羰基碳原子鍵結。羰基碳原子亦鍵結於可為烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或其類似基團之一部分的另一碳原子。
「羧基」係指-CO2H。在一些實施例中，羧基部分可經「羧酸生物電子等排物體」置換，羧酸生物電子等排物體係指顯示與羧酸部分類似之物理及/或化學特性的官能基或部分。羧酸生物電子等排物體具有與羧酸基團類似之生物特性。具有羧酸部分之化合物可使羧酸部分經羧酸生物電子等排物體更換，且與含羧酸之化合物相比，具有類似物理及/或生物特性。舉例而言，在一個實施例中，羧酸生物電子等排物體將在生理pH值下電離至與羧酸基團大致相同之程度。羧酸之生物電子等排物體之實例包括(但不限於)
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、
及
其類似物。
術語「環烷基」係指單環或多環非芳族自由基，其中形成環之各原子(亦即骨胳原子)為碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和。環
烷基可與芳環稠合(在此情況下環烷基經由非芳族環碳原子鍵結)。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。環烷基之說明性實例包括(但不限於)以下部分：
、
、
、
及其類似物。
術語「雜芳基」或「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。含N「雜芳族」或「雜芳基」部分係指環之至少一個骨架原子為氮原子的芳族基。多環雜芳基可稠合或未稠合。雜芳基之說明性實例包括以下部分：
、
及其類似物。
「雜環烷基」或「雜脂環」基係指環烷基，其中至少一個骨架環原子為選自氮、氧及硫之雜原子。自由基可與芳基或雜芳基稠合。亦稱為非芳族雜環之雜環烷基之說明性實例包括：
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及其類似物。
術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，其包括(但不限於)單
醣、雙醣及寡醣。除非另外說明，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應瞭解當提及雜環烷基中碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目不與構成雜環烷基之原子(亦即雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)相同。
術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟基、氯基、溴基及碘基。
術語「鹵基烷基」或「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之烷基或烷氧基。鹵素可為相同或其可為不同。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2及其類似物。鹵烷氧基之非限制性實例包括-OCH2Cl、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF(CH3)2及其類似物。
術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括經一或多個氟原子取代之烷基及烷氧基。氟烷基之非限制性實例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3及其類似物。氟烷氧基之非限制性實例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2及其類似物。
術語「雜烷基」係指其中一或多個骨架鏈原子係選自除碳外之原子，例如氧、氮、硫、磷、矽或其組合的烷基。雜原子可置放於雜烷基之任一內部位置。實例包括(但不限於)-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、-CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH-N(CH3)-CH3。另外，至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。除雜原子數目外，「雜烷基」可具有1至6個碳原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。
術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分為嵌入或附接至分子之通常公認之化學實體。
如本文中所用，單獨出現且無數目名稱之取代基「R」係指選自烷基、鹵基烷基、雜烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜環烷基之取代基。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下各基之其他基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、-CN、炔、C1-C6烷基炔、鹵基、醯基、醯氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、鹵基烷基、氟烷基、氟烷氧基及胺基，包括單及二取代之胺基(例如-NH2、-NHR、-N(R)2)及其經保護之衍生物。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3及-OCF3。在一些實施例中，經取代之基團經一個或兩個前述基團取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀飽和或不飽和碳原子，除芳族碳原子外)上視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。
本文所述之方法及調配物包括使用結晶形式(亦稱為多晶型物)或具有式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、
(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)結構之化合物的醫藥學上可接受之鹽，以及具有相同類型活性之此等化合物的活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括在本文所呈現之化合物之範疇內。此外，本文所述之化合物可以非溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
術語「套組」及「製品」以同義語使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩及其他猿類及猴類物種)；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠以及其類似動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類、魚及其類似動物。在本文提供之方法及組合物的一個實施例中，哺乳動物為人類。
如本文中所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括緩解、緩和或改善疾病或病狀症狀；預防其他症狀；改善或預防症狀之根本病因；抑制疾病或病狀，例如阻止疾病或病狀之發展；減輕疾病或病狀；引起疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀所引起之病狀；或預防性及/或治療性遏止疾病或病狀之症狀。
如本文所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物改善特定疾病、病症或病狀之症狀係指可歸因於投與化合物或組合物或與投與化合物或組合物有關的嚴重程度之任何減輕、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短，無論永久還是暫時、持續還是短暫。
如本文所用，術語「調節」意謂直接或間接與標靶蛋白相互作用，以改變標靶蛋白之活性，包括僅舉例而言抑制標靶之活性或限制或降低標靶之活性。
如本文所用，術語「調節劑」係指改變標靶活性之化合物。舉例而言，調節劑可引起標靶某一活性之量值與在不存在調節劑下活性量值相比增加或降低。在某些實施例中，調節劑為降低標靶之一或多種活性之量值的抑制劑。在某些實施例中，抑制劑完全阻止標靶之一或多種活性。
如本文所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文所用，「醫藥學上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之物質，諸如載劑或稀釋劑，亦即可將該物質投與個體而不會引起不合需要之生物作用或不會以有害方式與含其組合物之任一組分相互作用。
如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與非固定組合。術語「固定組合」意謂一種活性成分，例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物與輔劑呈單一實體或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂一種活性成分，例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物與輔劑作為分開的實體同時、並行或依序投與患者，無特定***時間限制，其中此類投與在患者體內提供有效含量之兩種化合物。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或三種以上活性成分。
術語「醫藥組合物」係指本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、
(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物與諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之其他化學組分的混合物。醫藥組合物有利於化合物投與生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，其包括(但不限於)：靜脈內、經口、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及表面投與。
術語「辣椒素或辣椒鹼類似物」意謂包括在引起疼痛開始之離散局部區域中產生C-纖維及/或A-δ-纖維之選擇性高度定位之破壞或失能，從而消除由該位置產生之疼痛，同時最小化疼痛位置外的C-纖維及/或A-δ-纖維活化及/或破壞之潛在不良結果的任何化合物，諸如(E)-辣椒鹼、超強辣素(resinifiatoxin)、AM-404(N-(4-羥苯基)-5Z,8Z,11Z,14Z-二十四烯胺)、安南醯胺(Anandamide)、阿瓦尼爾(Arvanil)、6'-碘超強辣素、NADA(N-二十碳四烯醯基多巴胺)、OLDA(N-油醯基多巴胺)、奧伐尼(olvanil)及PPAHV(佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯)。本文所述之其他適用辣椒素包括(但不限於)N-香草基壬醯胺、N-香草基磺醯胺、N-香草基脲、N-香草基胺基甲酸酯、N-[(經取代之苯基)甲基]烷基醯胺、亞甲基取代之N-[(經取代之苯基)甲基]烷基醯胺、N-[(經取代之苯基)甲基]-順式-單飽和烯醯胺、N-[(經取代之苯基)甲基]二不飽和醯胺、3-羥基乙醯苯胺、羥基苯基乙醯胺、偽辣椒素、二氫辣椒素、降二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素I、安南醯胺、胡椒鹼、薑酮、沃伯格(warburganal)、水蓼辣素、阿法莫迪(aframodial)、辛那莫迪(cinnamodial)、辛那莫離(cinnamosmolide)、桂皮內酯、西瓦德(civainde)、諾香草胺(nonivamide)、N-油基-高香草醯胺、異絨白乳菇醛、斯拉迪爾(scalaradial)、安西迪爾(ancistrodial)、β-阿卡迪爾(β-
acaridial)、梅利迪爾(merulidial)、斯提格爾(scutigeral)及其任何組合或混合物。
如本文所用，術語「TRPV1促效劑」係指活化瞬時受器電位類香草素1受體(TRPV1)之化合物或組合物。TRPV1促效劑包括(但不限於)辣椒鹼、二氫辣椒鹼、降二氫辣椒鹼、高二氫辣椒鹼、高辣椒鹼、二氫辣椒鹼、諾香草胺及超強辣素。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之藥劑或化合物足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的量。結果可為減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因或發生生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為包括本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物的組合物提供疾病症狀臨床上顯著降低所需的量。可使用諸如劑量遞增研究之技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指能夠增加或延長其他治療劑對系統之作用的效能或持續時間。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在所需系統中之作用的量。
如本文所用，術語「共同投與」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投藥途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中的相對無毒之化合物或試劑。
術語「稀釋劑」係指用於在傳遞之前稀釋所關注化合物之化合物。稀釋劑亦可用於使化合物穩定，因為其可提供更穩定環境。溶解於緩衝溶液(其亦可提供pH控制或維持)中之鹽在此項技術中用作稀釋劑，緩衝溶液包括(但不限於)磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液。
本文中所揭示之化合物之「代謝物」為當化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指當化合物代謝時形成之化合物的生物活性衍生物。如本文所用，術語「代謝」係指有機體改變特定物質之過程(包括(但不限於)水解反應及酶催化反應)的總和。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基轉移。關於代謝之其他資訊可獲自The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)。本文中所揭示之化合物之代謝物可藉由向主體投與化合物且分析宿主之組織樣品；或藉由活體外將化合物與肝細胞一起培育且分析所得化合物來鑑別。
「生物可用性」係指本文所揭示化合物(例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物)傳遞至所研究動物或人類之整體循環中的重量百分比。當經靜脈內投與時，藥物之總暴露(AUC(0-∞))通常定義為100%生物可用(F%)。「口服生物可用性」係指與靜脈內注射相比，當口服醫藥組合物時，本文所揭示化合物吸收至整體循環中之程度。
「血漿濃度」係指本文所揭示之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、
(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物在個體血液之血漿組分中的濃度。應瞭解，由於與代謝及/或與其他治療劑之可能相互作用有關之可變性，本文所述之化合物之血漿濃度可隨個體而顯著變化。根據本文所揭示之一個實施例，本文所揭示之化合物之血漿濃度可隨各個體而變化。類似地，諸如最大血漿濃度(Cmax)或達到最大血漿濃度之時間(Tmax)或血漿濃度時間曲線下總面積(AUC(0-∞))可隨各個體而變化。由於此可變性，構成化合物之「治療有效量」所需的量可隨各個體而變化。
如本文所用，「改善」係指改善疾病或病狀或至少部分減輕與疾病或病狀關聯之症狀。
醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)來調配，該一或多種載劑促使活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。適當調配物視所選投與途徑而定。關於適用於本文所述之醫藥組合物之賦形劑的額外細節可見於例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams & Wilkins,1999)，關於此類揭示內容，以引用的方式併入本文中。
如本文所用，醫藥組合物係指本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化
合物與其他化學組分，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑的混合物。醫藥組合物有利於化合物投與生物體。在實踐本文所提供之治療或使用方法時，治療有效量之本文所述之化合物在醫藥組合物中投與患有待治療之疾病、病症或病狀的個體。在一些實施例中，個體為人類。治療有效量視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素可廣泛變化。式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物可以單個或與一或多種作為混合物之組分的治療劑組合(如組合療法中)使用。
可藉由多種投與途徑向個體投與本文所述之醫藥調配物，該等投與途徑包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或透皮投與途徑。此外，包括本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物的本文所述之醫藥組合物可調配成任何適合劑型，包括(但不限於)水性口服分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、氣凝膠、控制釋放調配物、快速熔融調配物、泡騰調配物、凍乾調配物、錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及混合立即釋放及控制釋放調配物。
可以局部而非全身方式，經由直接注射化合物至器官或組織中，例如常常在儲槽式製劑中，投與化合物及/或組合物。此類調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。另外，
藥物可呈快速釋放調配物之形式、呈延長釋放調配物形式或呈中等釋放調配物形式提供。
包括本文所述之化合物的醫藥組合物可以習知方式，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮製程來製造。
醫藥組合物將包括至少一種本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物作為活性成分，呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使用結晶形式(亦稱為多晶型物)以及具有相同類型活性之此等化合物的活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括在本文所呈現之化合物之範疇內。此外，本文所述之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
在某些實施例中，本文所提供之組合物亦可包括一或多種防腐劑來抑制微生物活性。適合防腐劑包括四級銨化合物，諸如氯化苯甲烴銨、溴化鯨蠟基三甲銨及氯化十六烷基吡啶。
口服使用之醫藥製劑可藉由將一或多種固體賦形劑與一或多種本文所述之化合物(例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物)混合，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒之混合物以
獲得錠劑、丸劑或膠囊來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。必要時，可添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。
糖衣藥丸核心具有適合包衣。出於此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有***膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或色素可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合***膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合***膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。此外，可添加穩定劑。
在一些實施例中，本文所揭示之固體劑型可呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咀嚼崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠劑或囊片)、丸劑、散劑(包括無菌包裝散劑、可分配散劑或泡騰散劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊，例如由動物來源明膠或植物來源HPMC製成之膠囊，或「微粒膠囊」)、固體分散液、固體溶液、生物溶蝕性劑型、控制釋放調配物、脈衝式釋放劑型、多微粒劑型、丸劑、顆粒或氣凝膠。在其他實施例中，醫藥調配物呈散劑形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈錠劑形式，包括(但不限於)速熔錠劑。另
外，本文所述之化合物之醫藥調配物可呈單一膠囊或呈多個膠囊劑型投與。在一些實施例中，醫藥調配物分兩個，或三個，或四個膠囊或錠劑投與。
在一些實施例中，固體劑型，例如錠劑、泡騰錠劑及膠囊藉由將本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物的粒子與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合物組合物來製備。當提及此等散裝摻合物組合物為均質時，其意謂本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物之粒子均勻分散在整個組合物中，使得組合物可再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。個別單位劑量亦可包括膜衣，其在口服攝取時或在與稀釋劑接觸時崩解。調配物可藉由習知藥理學技術製造。
本文所述之醫藥固體劑型可包括本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物，及一或多種醫藥學上可接受之添加劑，諸如相容性載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤濕劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。在其他態樣中，使用標準塗佈程序，諸如Remington's
Pharmaceutical Sciences第20版(2000)中描述之彼等程序，在本文所述化合物之調配物周圍提供膜衣。在一個實施例中，塗佈本文所述化合物之一些或所有粒子。在另一個實施例中，本文所述化合物之一些或所有粒子微膠囊化。在再一實施例中，本文所述化合物之粒子未微膠囊化且未經塗佈。
用於本文所述之固體劑型的適合載劑包括(但不限於)***膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、丙三醇、矽酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯基乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乙酸硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇及其類似物。
用於本文所述之固體劑型的適合填充劑包括(但不限於)乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
為儘可能有效地自固體劑型基質釋放式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物，崩解劑常常用於調配物中，尤其在用黏合劑壓縮劑型時。崩解劑在濕氣吸附至劑型時藉由膨脹或毛細作用幫助劑型基質破裂。用於本文所述之固體劑型的適合崩解劑包括(但不限於)天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉，諸如National 1551或Amijel®；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel®或Explotab®；纖維素，諸如木材產品；
甲基結晶纖維素，例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®、甲基纖維素、交聯羧甲纖維素；或交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)；膠，諸如瓊脂、瓜爾豆膠、槐豆膠、加拉亞膠、果膠或黃蓍膠；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。
黏合劑賦予固體口服劑型調配物以內聚性：對於填充粉末之膠囊調配物，其幫助可填充至軟殼或硬殼膠囊之栓塞形成，且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均勻性。適用作本文所述之固體劑型中之黏合劑的物質包括(但不限於)羧基甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥基丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)及微晶纖維素(例如Avicel®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、乳糖)、天然或合成膠(諸如***膠、黃蓍膠、加特膠)、艾斯殼黏液、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、落葉松***半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。
一般而言，粉末填充之明膠膠囊調配物中使用20%-70%的黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑使用量隨直接壓縮、濕式造粒、滾筒壓實或其他賦形劑(諸如本身可用作中度黏合劑之填充劑)的使用而變化。在一些實施例中，調配者決定調配物之黏合劑含量，但通常錠劑調配物中之黏合劑使用量高達70%。
用於本文所述之固體劑型的適合潤滑劑或助流劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂基反丁烯二酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(諸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、二十二酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉及其類似物。
適用於本文所述之固體劑型的稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇)、環糊精及其類似物。
適用於本文所述之固體劑型的濕潤劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS及其類似物。
適用於本文所述之固體劑型的界面活性劑包括例如月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic®(BASF)及其類似物。
適用於本文所述之固體劑型的懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30；聚乙二醇，例如聚乙二醇分子量可為約300至約6000，或約3350至約4000，或約5400至約7000；乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素；海藻酸鈉；膠，諸如黃蓍膠及***膠、瓜爾豆膠、三仙膠(包括黃原膠)；糖；纖維素材料，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素；聚山梨醇酯-80；海藻酸鈉；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚維酮及其類似物。
適用於本文所述之固體劑型的抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。
用於本文所述之固體劑型的添加劑之間存在相當大的重疊。因此，上列添加劑僅應視為示例而非限制可包括於本文所述之醫藥組合物之固體劑型中的添加劑類型。
在其他實施例中，醫藥調配物之一或多個層經塑化。例示性地，塑化劑一般為高沸點固體或液體。可添加佔塗佈組合物約0.01重量%至約50重量%(w/w)的適合塑化劑。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑、硬脂酸酯及蓖麻油。
壓縮錠劑為藉由壓實上文所述之調配物之散裝摻合物製成之固體劑型。在各種實施例中，經設計以在口中溶解之壓縮錠劑將包括一或多種調味劑。在其他實施例中，壓縮錠劑將包括包圍最終壓縮錠劑之膜。在一些實施例中，膜衣可提供本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、
(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物自調配物的延遲釋放。在其他實施例中，膜衣有助於實現患者順應性(例如Opadry®包衣或糖包衣)。包括Opadry®之膜衣通常在錠劑重量之約1%至約3%之範圍內。在其他實施例中，壓縮錠劑包括一或多種賦形劑。
膠囊可例如藉由將上述化合物之調配物之散裝摻合物置放於膠囊內來製備。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於軟明膠膠囊中。在其他實施例中，將調配物置放於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將調配物置於微粒膠囊中，其中膠囊可整體吞咽或在食用之前可打開膠囊且將內含物灑於食物上。在一些實施例中，治療劑量分成多個(例如兩個、三個或四個)膠囊。在一些實施例中，調配物之全部劑量以一個膠囊形式傳遞。
在各種實施例中，本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物之粒子及一或多種賦形劑乾式摻合且壓縮成塊，諸如錠劑，其具有足以提供在經口投與之後少於約30分鐘、少於約35分鐘、少於約40分鐘、少於約45分鐘、少於約50分鐘、少於約55分鐘或少於約60分鐘內實質上崩解，藉此釋放調配物至腸胃液中之醫藥組合物的硬度。
在另一個態樣中，劑型可包括微膠囊化調配物。在一些實施例中，微膠囊化材料中存在一或多種其他相容性物質。示例性物質包括(但不限於)pH調節劑、促腐蝕劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑及載
劑物質，諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑及稀釋劑。
適用於本文所述之微膠囊化之物質包括與本文所述之化合物相容之物質，其充分隔離化合物與其他不相容賦形劑。與本文所述之化合物相容之物質為延遲式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物在活體內釋放的物質。
適用於延遲包括本文所述化合物之調配物釋放之示例性微膠囊化物質包括(但不限於)羥基丙基纖維素醚(HPC)，諸如Klucel®或Nisso HPC；低取代羥基丙基纖維素醚(L-HPC)；羥基丙基甲基纖維素醚(HPMC)，諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843；甲基纖維素聚合物，諸如Methocel®-A；羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose®；乙基纖維素(EC)及其混合物，諸如E461、Ethocel®、Aqualon®-EC、Surelease®；聚乙烯醇(PVA)，諸如Opadry AMB；羥基乙基纖維素，諸如Natrosol®；羧基甲基纖維素及羧基甲基纖維素(CMC)之鹽，諸如Aqualon®-CMC；聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物，諸如Kollicoat IR®；單酸甘油酯(Myverol)；三酸甘油酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物澱粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物，諸如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D及Eudragit® NE 40D；鄰苯二甲酸乙酸纖維素；sepifilm，諸如HPMC與
硬脂酸之混合物；環糊精，及此等材料之混合物。
在其他實施例中，向微膠囊化物質中併入塑化劑，諸如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800；硬脂酸、丙二醇、油酸及三醋精。在其他實施例中，適用於延遲醫藥組合物釋放之微膠囊化材料來自USP或國家處方集(National Formulary)(NF)。在其他實施例中，微膠囊化物質為Klucel。在其他實施例中，微膠囊化物質為甲基纖維素。
本文所述之微膠囊化化合物可藉由包括例如噴霧乾燥法、轉盤-溶劑法、熱熔融法、噴霧冷凍法、流體化床、靜電沈積、離心擠壓、旋轉懸浮分離、在液-氣或固-氣界面聚合、壓力擠壓或噴灑溶劑萃取浴之方法調配。除此等之外，亦可使用例如複凝聚法、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、在液體介質中界面聚合、現場聚合、液體中乾燥及在液體介質中去溶劑化之若干化學技術。此外，亦可使用諸如滾筒壓實、擠壓/滾圓、凝聚或奈米粒子塗佈之其他方法。
在其他實施例中，亦根據本發明製備泡騰散劑。已使用泡騰鹽將藥物分散於水中以供經口投與。泡騰鹽為含有藥劑於通常由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸構成之乾混合物中的顆粒或粗糙散劑。當此類鹽添加至水時，酸及鹼反應，釋放二氧化碳氣體，藉此引起「泡騰」。泡騰鹽之實例包括例如以下成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉與碳酸鈉之混合物、檸檬酸及/或酒石酸。可使用引起二氧化碳釋放之任何酸-鹼組合代替碳酸氫鈉及檸檬酸及酒石酸之組合，只要該等成分適於醫藥用途且產生約6.0或較高之pH值即可。
在其他實施例中，包括本文所述化合物的本文所述之調配物為固態分散體。產生此類固態分散體之方法包括(但不限於)例如美國專利第4,343,789號、第5,340,591號、第5,456,923號、第5,700,485號、第5,723,269號及美國專利公開案第2004/0013734號。在其他實施例
中，本文所述之調配物為固溶體。固溶體併有物質以及活性劑及其他賦形劑，使得加熱混合物引起藥物溶解且所得組合物隨後冷卻，得到固體摻合物，該固體摻合物可進一步調配或直接添加至膠囊或壓縮成錠劑。產生此類固溶體之方法包括(但不限於)例如美國專利第4,151,273號、第5,281,420號及第6,083,518號。
包括含有本文所述化合物之本文所述之調配物的醫藥固體口服劑型可經進一步調配，以提供式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物的控制釋放。控制釋放係指根據所需型態，本文所述之化合物自併入其之劑型釋放較長時段。控制釋放型態包括例如持續釋放、延長釋放、脈衝式釋放及延緩釋放型態。與立即釋放組合物相比，控制釋放組合物根據預定型態經較長時段將藥劑傳遞至個體。與習知快速釋放劑型相比，此類釋放速率可在長時段內提供治療有效含量之藥劑且由此在使副作用最小的同時提供較長之藥物反應期。此類較長反應期提供許多固有益處，該等固有益處為相應短效作用、立即釋放製劑無法獲得的。
在一些實施例中，將本文所述之固體劑型調配為包覆腸溶包衣之延遲釋放口服劑型，亦即調配為利用腸溶包衣影響在胃腸道之小腸中釋放的如本文所述之醫藥組合物之口服劑型。包覆腸溶包衣之劑型可為壓縮或模製或擠出之錠劑/模製片(mold)(包覆包衣或未包覆包衣)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣之活性成分及/或其他組合物成分之顆粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子。包覆腸溶包衣之口服劑型亦可為含有本身包覆包衣或未包覆包衣之固體載劑或組合物之丸粒、珠粒或顆粒的膠囊(包覆包衣或未包覆包衣)。
如本文所用，術語「快速釋放」或「延遲釋放」係指傳遞使得釋放可在一般可預測之一定速率下實現。在一些實施例中，延遲釋放之方法為調節分子內環化釋放反應或經由添加緩衝液以改變分子內環化釋放反應之開始。
除塑化劑以外，可向包衣中添加著色劑、防黏劑、界面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如巴西棕櫚蠟或PEG)來溶解或分散包衣材料，且改善包衣效能及包覆包衣之產品。
在其他實施例中，包括本文所述之式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物的本文所述之調配物使用脈衝式劑型傳遞。脈衝式劑型能夠在受控制之滯後時間後的預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。脈衝式劑型可使用多種脈衝式調配物投與，包括(但不限於)美國專利第5,011,692號、第5,017,381號、第5,229,135號、第5,840,329號、第4,871,549號、第5,260,068號、第5,260,069號、第5,508,040號、第5,567,441號及第5,837,284號中描述之脈衝式調配物。
許多其他類型之控制釋放系統適用於本文所述之調配物。此類傳遞系統之實例包括例如基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔性基質；基於非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸酐油酯、二酸酐油酯及三酸酐油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟包衣；生物溶蝕性劑型；使用習知黏合劑之壓縮錠劑及其類似物。參見例如Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第209-214頁(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第751-753頁
(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號。
在一些實施例中，提供醫藥調配物，其包括本文所述之化合物，例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物的粒子及至少一種分散劑或懸浮劑，以經口投與個體。該等調配物可為供懸浮用之散劑及/或顆粒，且在與水混合時，獲得實質上均一之懸浮液。
用於經口投與之液體調配物劑型可為選自包括(但不限於)以下之群的水性懸浮液：醫藥學上可接受之水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿。參加見例如Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757頁(2002)。
如The USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005版，第905章)中所定義，本文所述之水性懸浮液及分散液可保持均質狀態至少4小時。藉由符合測定整個組合物之均質性的取樣方法測定均質性。在一個實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌少於1分鐘再懸浮於均質懸浮液中。在另一實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌少於45秒再懸浮於均質懸浮液中。在另一實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌少於30秒再懸浮於均質懸浮液中。在另一實施例中，不需要攪拌來維持均質水性分散液。
本文所述之醫藥組合物可包括甜味劑，諸如(但不限於)***膠糖漿、乙醯磺胺酸K、阿力甜、歐洲大茴香、蘋果、阿斯巴甜糖、香蕉、巴伐利亞乳脂、漿果、黑醋栗、奶油硬糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦
糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、口香糖、柑橘、柑橘賓治、柑橘奶油、棉花糖果、可可、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、賽克拉美(cyclamate)、賽拉美(cylamate)、右旋糖、桉樹、丁香酚、果糖、果汁賓治、薑、甘草次酸酯、甘草(甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露糖醇、楓樹、棉花軟糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、Prosweet®粉末、樹莓、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、荷蘭薄荷、荷蘭薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、甘露糖醇、塔林糖、蔗糖素、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、紅橘、祝馬丁、什錦水果冰淇淋、香草、胡桃、西瓜、野生櫻桃、冬青、木糖醇或此等調味劑成分之任何組合，例如歐洲大茴香-薄荷醇、櫻桃-歐洲大茴香、肉桂-橙、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉樹、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。
在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物可為自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。乳液為一種不可混溶相通常以液滴形式於另一者中之分散液。一般而言，藉由劇烈機械分散形成乳液。與乳液或微乳液相對，SEDDS當添加至過量水中時無需任何外部機械分散或攪拌，自發地形成乳液。SEDDS之優勢在於僅需溫和混合即可將液滴分配於整個溶液中。此外，可在即將投與之前添加水或水相，此確保不穩定或疏水性活性成分的穩定性。因此，SEDDS提供用於經口及非經腸傳遞疏水性活性成分的有效傳遞系統。SEDDS可提高疏水性活性成分之生物可用性。產生自乳化劑型之方法包括(但不限於)例如美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號。
用於本文所述之水性分散液或懸浮液中的上列添加劑之間存在
重疊，因為既定添加劑常常由本領域中之不同從業者而不同分類，或常用於若干不同功能中之任一者。因此，上文所列添加劑應僅視為例示而非限制本文所述之調配物中可包括之添加劑類型。
用於鼻內調配物之可能賦形劑包括例如美國專利第4,476,116號、第5,116,817號及第6,391,452號。於生理食鹽水中之調配物溶液採用苯甲醇或其他適合防腐劑、碳氟化合物及/或其他溶解或分散劑。參見例如Ansel,H.C.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第六版(1995)。較佳地，此等組合物及調配物使用醫藥學上可接受之適合無毒成分製備。適合載劑之選擇高度視所要經鼻劑型之確切性質而定，例如溶液、懸浮液、軟膏或凝膠。除活性成分之外，經鼻劑型一般含有大量水。亦可存在少量其他成分，諸如pH調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、膠凝劑或緩衝劑及其他穩定及增溶劑。較佳地，經鼻劑型應與鼻分泌物等張。
對於藉由吸入投與，本文所述之化合物可呈氣溶膠、霧狀物或粉末之形式。本文所述之醫藥組合物宜以來自加壓包裝或噴霧器之氣溶膠噴霧表現形式之形式使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)來傳遞。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單元可藉由提供傳遞計量數量之閥來確定。用於吸入器或吹入器之諸如(僅舉例而言)明膠之膠囊及藥筒可經調配含有本文所述之化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
包括本文所述化合物之經頰調配物可使用多種調配物投與，包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號。另外，本文所述之經頰劑型可進一步包括亦用以將劑型黏著至頰黏膜的生物溶蝕性(可水解)聚合物載劑。經頰劑型經構造，以便在預定時段內逐漸溶蝕，其中基本上一直提供化合物之傳
遞。經頰藥物傳遞避免在經口藥物投與下所遇到之缺點，例如吸收緩慢、活性劑經胃腸道中之體液降解及/或肝中首過失活。關於生物溶蝕性(可水解)聚合物載劑，可使用實際上任何此類載劑，只要所需藥物釋放型態不受損且載劑與本文所述之化合物及經頰劑量單元中可存在之任何其他組分相容即可。一般而言，聚合物載劑包含可黏著於頰黏膜潤濕表面的親水性(水溶性及水可膨脹性)聚合物。本文中適用之聚合物載劑之實例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如稱為「卡波姆」(Carbopol®，其可獲自B.F.Goodrich，為一種此類聚合物)者。其他組分亦可併入本文所述之經頰劑型中，包括(但不限於)崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑及其類似物。對於經頰或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、***錠或凝膠形式。
本文所述之透皮調配物可使用多種裝置投與，包括(但不限於)美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,336,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號及第6,946,144號。
本文所述之透皮劑型可併有某些在此項技術中習知之醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所述之透皮調配物包括至少三種組分：(1)式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物之調配物；(2)穿透
增強劑；以及(3)水性佐劑。此外，透皮調配物可包括額外組分，諸如(但不限於)膠凝劑、乳膏及軟膏基質及其類似物。在一些實施例中，透皮調配物可進一步包括編織或非編織襯底材料以增強吸收且防止透皮調配物自皮膚移除。在其他實施例中，本文所述之透皮調配物可維持飽和或過飽和狀態以促進擴散至皮膚中。
適於透皮投與本文所述之化合物之調配物可採用透皮傳遞裝置及透皮傳遞貼片，且可為親脂性乳液或緩衝水溶液，溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。此類貼片可經構造以持續、脈衝式或按需求傳遞藥劑。再者，本文所述之化合物之透皮傳遞可藉助於離子導入貼片及其類似物實現。另外，透皮貼片可提供本文所述化合物之控制傳遞。藉由使用速率控制膜或將化合物捕捉於聚合物基質或凝膠內來減緩吸收速率。相對而言，可使用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑或載劑可包括醫藥學上可接受之可吸收溶劑以幫助通過皮膚。舉例而言，透皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之以控制及預定速率長時間將化合物傳遞至主體皮膚之速率控制障壁，及使裝置緊固於皮膚之構件。
適用於肌肉內、皮下或靜脈內注射之調配物可包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及供復原成為無菌可注射溶液或分散液用之無菌粉末。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、十六醇聚氧乙烯醚及其類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。適於皮下注射之調配物亦可含有諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分配劑之添加劑。可藉由多種抗細菌劑及抗真菌劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來防
止微生物生長。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收之試劑，諸如單硬脂酸鋁及明膠來實現。
對於靜脈內注射，可將本文所述之化合物於水溶液，較佳於生理學上相容之緩衝劑(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中進行調配。對於經黏膜投與，在調配物中使用適於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑一般為本領域中已知。對於其他非經腸注射，適當調配物可包括水性或非水性溶液，較佳具有生理學上相容之緩衝劑或賦形劑。此類賦形劑一般為本領域中已知。
非經腸注射可包括快速注射或持續輸注。注射用調配物可呈現為單位劑型，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。本文所述之醫藥組合物可呈於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液的適用於非經腸注射之形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投與之醫藥調配物包括水溶形式之活性化合物之水溶液。此外，活性化合物之懸浮液可製備成適當的油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。或者，活性成分可呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之粉末形式。
在某些實施例中，可採用供醫藥化合物用之傳遞系統，諸如脂質體及乳液。在某些實施例中，本文提供之組合物亦可包括選自以下之黏膜黏著聚合物：例如羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/
丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及聚葡萄糖。
在一些實施例中，本文所述之化合物可局部投與且可調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本文所述之化合物亦可調配成直腸組合物，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣溶膠、栓劑、膠凍栓劑或保留灌腸劑，其含有習知栓劑基質(諸如可可豆油或其他甘油酯)以及合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物)。在組合物之栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如(但不限於)脂肪酸甘油酯視情況與可可脂組合之混合物。
一般而言，藥劑，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物以有效改善或預防疾病或病症之症狀發展之量(亦即治療有效量)投與。因此，治療有效量可為能夠至少部分預防或逆轉疾病或病症之量。獲得有效量所需之劑量可視藥劑、調配物、疾病或病症及藥劑投與之個體而變化。
有效量之確定亦可包括活體外分析，其中變化劑量之藥劑投與培養之細胞，且確定有效改善一些或所有症狀之藥劑濃度以計算活體內需要之濃度。有效量亦可基於活體內動物研究。
藥劑可在疾病或病症之症狀出現之前、與其同時及在其之後投與。在一些實施例中，藥劑投與具有疾病或病症家族病史或具有可指示患上疾病或病症之傾向性之表現型或具有使個體傾向於患上疾病或病症之基因型的個體。
所用特定傳遞系統可視許多因素而定，包括例如所欲目標及投與途徑，例如局部或全身。用於傳遞之標靶可為引起或導致疾病或病症之特定細胞。舉例而言，標靶細胞可為神經系統中導致神經、神經退化性或脫髓鞘性疾病或病症之常駐或浸潤細胞。藥劑可藉由本領域中公認之方法，針對一或多種細胞類型或細胞類型子集投與。舉例而言，藥劑可與抗體、細胞表面受體之配位體或毒素偶合，或可含於選擇性地內化至細胞中之粒子，例如脂質體或其中病毒受體特異性結合於某一細胞類型之病毒，或缺乏病毒核酸之病毒粒子，或可局部投與。
本文所述之化合物可用於製備供調節TRPV1或治療將至少部分受益於TRPV1調節之疾病或病狀的藥劑。此外，用於治療需要此類治療之個體的任一本文所述之疾病或病狀的方法，包括向該個體投與治療有效量的含有至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物的醫藥組合物。
可投與含有本文所述之化合物之組合物以用於預防性及/或治療性治療。在治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀之量投與罹患疾病或病狀之患者。有效用於此用途之量將視疾病或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。
在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病狀或處於特定疾病、病症或病狀風險下之患者投與含有本文所述之化合物之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此使用中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，有效用於此用途之量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。
在醫生判斷後，化合物可慢性，亦即長時段投與，包括患者生命之整個持續時間，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。
在醫生判斷後，化合物之投與可連續給與；或者，所投藥物之劑量可暫時減少或暫時中止一段時間(亦即「藥物假期」)。藥物假期之持續時間可在2天與1年之間變化，包括僅舉例而言，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間之劑量降低可為約10%至約100%，包括僅舉例而言約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
一旦患者之病狀出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，根據病狀可將投與劑量或頻率或兩者降低至維持改善之疾病、病症或病狀的程度。然而，患者可在症狀任何復發時要求長期間歇性治療。
將對應於此類量之既定藥劑之量將視諸如以下之因素而變化：特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或主體之特性(例如體重)，但儘管如此，仍可以此項技術中公認之方式，根據關於此病例之特定情況，包括例如投與之特定藥劑、投與途徑、所治療之病狀及所治療之個體或主體來確定。然而，一般而言，用於成人治療之劑量將通常在每天約0.001mg至每天約5000mg範圍內，在一些實施例中，每天約1mg至每天約1500mg。所需劑量宜以單一劑量形式呈現或以分次劑量同時投與(或歷經較短時間段)或以適當的間隔例如以每日兩次、三次、四次或更多次之子劑量形式投與。
本文所述之醫藥組合物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。在單位劑型中，將調配物分成含有適當量之一或多種化合物之單
位劑量。單位劑量可呈含有離散量調配物之包裝形式。非限制性實例為包裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。水性懸浮液組合物可包裝於不可重新閉合的單劑量容器中。或者，可使用可重新閉合之多劑量容器，在此情況下，在組合物中通常包括防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可呈單位劑型，包括(但不限於)安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。
適合於本文所述之本文所述化合物的日劑量為約0.001mg/kg至約30mg/kg。在一個實施例中，日劑量為約0.01mg/kg至約10mg/kg。更大哺乳動物，包括(但不限於)人類中指示日劑量在約0.1mg至約1000mg範圍內，宜以單一劑量或分次給藥投與，包括(但不限於)一天至多四次或延長釋放形式。用於經口投與之適合單位劑型包括約1至約500mg活性成分。在一個實施例中，單位劑量為約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約400mg或約500mg。前述範圍僅為例示的，因為關於個別治療方案之變數數目巨大，且此等推薦值之巨大偏差不常見。此類劑量視許多變數而改變，該等變數不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之要求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師判斷。
此類治療方案的毒性及治療功效可藉由細胞培養物或實驗動物中的標準醫藥程序，包括(但不限於)測定LD50(50%群體致死劑量)及ED50(50%群體治療有效劑量)來測定。毒性與治療作用之間的劑量比率為治療指數且其可表示為比率LD50/ED50。呈現高治療指數之化合物為較佳。自細胞培養物分析及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類之劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括具有最小毒性之ED50。劑量可視所採用劑型及所用投與途徑而在此範圍內變化。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物及其組合物亦可與其他因對待治療之病狀之治療價值而選擇的治療劑組合使用。一般而言，在採用組合療法之實施例中，本文所述之組合物與其他藥劑不必於相同醫藥組合物中投與，且可由於不同物理及化學特徵而必須藉由不同途徑投與。投藥模式之確定及(可能時)以相同醫藥組合物形式投藥之合理性完全在熟練臨床醫師之知識範圍內。初始投藥可根據本領域中公認之既定方案進行，且隨後基於所觀測之作用，熟練臨床醫師可對劑量、投藥模式及投藥時間進行修改。
在某些情況下，可能適於與另一治療劑組合投與至少一種本文所述之化合物。僅舉例而言，若在接收本文化合物之一，諸如式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物時患者經歷之副作用之一為噁心，則可適於與初始治療劑組合投與抗噁心劑。或，僅舉例而言，本文所述之化合物之一的治療有效性可藉由投與佐劑而增強(亦即，佐劑本身可具有最低治療益處，但與另一治療劑組合，對患者之總治療益處增強)。或，僅舉例而言，患者所經歷之益處可藉由本文所述之化合物之一與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)一起投與而增加。在任何情況下，不論治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之總益處均可簡單地為兩種治療劑累加，或患者可經歷協同益處。
在某些個例中，與另一治療劑之組合為與局部麻醉劑一起。如
本文所用，術語「局部麻醉劑」意謂提供局部麻木或疼痛減輕的藥物。可與本發明組合使用的局部麻醉劑之示例性實例包括：布比卡因(bupivacaine)、左布皮伐因(levobupivaine)、羅比卡因(ropivacaine)、狄布卡因(dibucaine)、普魯卡因(procaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、丙胺卡因(priolocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、艾多卡因(etidocaine)、四卡因(tetracaine)及利多卡因(lidocaine)。
在某些個例中，與另一治療劑之組合為與血管收縮劑一起。適用的血管收縮劑為局部作用以限制血流且藉此將注射之藥物保持在其所投與之區域中者。此具有實質上降低全身性毒性之作用。較佳血管收縮劑為作用於α腎上腺素激導性受體(諸如腎上腺素和苯基腎上腺素)者。
在某些個例中，與另一治療劑之組合為與糖皮質激素一起。糖皮質激素係選自由以下組成之群：***(dexamethasone)、可的松(cortisone)、羥皮質酮(hydrocortisone)、潑尼松(prednisone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、甲基潑尼松(methyl prednisone)、帕拉米松(para methasone)、潑尼龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolome)、阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amcinonide)、氯倍他索(clobetasol)、氟氫可的松(fludrocortisone)、二氟松二乙酸鹽(diflurosone diacetate)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟米龍(fluoromethalone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、哈西奈德(halcinonide)、甲羥松(medrysone)、糠酸莫米松(mometasone)及其醫藥學上可接受之鹽及混合物。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、
(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物與局部麻醉劑組合使用。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物與非類鴉片鎮痛劑組合使用。
所用化合物之特定選擇將視主治醫師之診斷及其對患者之病狀及適當治療方案之判斷而定。化合物可視疾病、病症或病狀之性質、患者之病狀及所用化合物之實際選擇而並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或依序投與。投藥次序及各治療劑在治療方案期間之投藥重複次數的確定在評估治療之疾病及患者病狀之後完全在熟練醫師之知識內。
當藥物用於治療組合時治療有效劑量可變化。以實驗方式確定用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量的方法描述於文獻中。舉例而言，文獻中已廣泛地描述使用節拍式給藥，亦即提供更頻繁之較低劑量以使毒副作用降至最低。組合治療進一步包括在各個時間開始及結束之週期性治療以協助患者之臨床管理。
就本文所述之組合療法而言，共同投與之化合物的劑量當然將視所用共同藥物之類型、所用特定藥物、所治療疾病或病狀等等而變化。另外，當與一或多種生物活性劑共同投與時，本文所提供之化合物可與生物活性劑同時或依序投與。若依序投與，則主治醫師將決定投與蛋白質與生物活性劑組合的適當次序。
在任何情況下，多種治療劑(其中之一為本文所述之式(I)、(II)、
(IIa)、(IIaa)、(IIb)、(IIbb)、(IIc)、(IIcc)、(IId)、(IIdd)、(IIe)、(IIee)、(IIf)、(IIff)、(III)、(IIIa)、(IIIaa)、(IIIb)、(IIIbb)、(IIIc)、(IIIcc)、(IIId)、(IIIdd)、(IIIe)、(IIIee)、(IIIf)、(IIIff)、(IV)、(V)或(VI)之化合物)可按任何次序或甚至同時投與。若同時，則多種治療劑可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，以單一注射液形式或以兩種分開的注射液形式)提供。治療劑之一可以多個劑量給出，或兩者均可以多個劑量形式給出。若不同時，則多個劑量之間的時間安排可自零週以上至四週以下變動。另外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑；亦預想使用多種治療組合。
應瞭解，治療、預防或改善尋求減輕之病狀的給藥方案可根據多種因素而修改。此等因素包括個體罹患之病症或病狀以及個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病狀。因此，實際上所用之給藥方案可能廣泛變化，且因此可背離本文中所闡述之給藥方案。
構成本文中所揭示之組合療法的藥劑可為組合劑型或呈預期用於實質上同時投與之各別劑型。構成組合治療之藥劑亦可依序投與，其中任一治療化合物藉由需要兩步驟投與之方案投與。兩步驟投藥方案可能需要連續投與活性劑或間隔投與各別活性劑。多個投藥步驟之間的時段可自數分鐘至數小時變動，視各藥劑之性質而定，諸如藥劑之效能、溶解性、生物可用性、血漿半衰期及動力學型態。標靶分子濃度之晝夜變化亦可確定最佳劑量間隔。
另外，本文所述之化合物亦可與可向患者提供附加或協同益處之程序組合使用。僅舉例而言，患者預期在本文所述之方法中尋找治療及/或預防益處，其中本文所揭示之化合物之醫藥組合物及/或與其他治療劑之組合與基因測試組合以確定該個體是否為已知與某些疾病或病狀相關的突變基因之載體。
本文所述之化合物及組合療法可在疾病或病狀出現之前、期間
或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時間安排可不同。因此舉例而言，化合物可用作預防劑，且可連續向具有患上病狀或疾病之傾向的個體投與，以便預防疾病或病狀出現。化合物及組合物可在症狀發作期間或症狀發作後儘可能快地投與個體。化合物之投與可在症狀發作頭48小時內開始，較佳在症狀發作頭48小時內，更佳症狀發作頭6小時內，且最佳症狀發作3小時內開始。初始投與可經由任何切實可行之途徑，諸如靜脈內注射、快速注射、輸注約5分鐘至約5小時、丸劑、膠囊、透皮貼片、經頰傳遞及其類似途徑或其組合。化合物一在偵測或懷疑疾病或病狀發作之後切實可行即投與，且持續治療疾病所需之時間長度，諸如1天至約3個月。治療持續時間對於各個體可不同，且持續時間可使用已知標準來確定。舉例而言，化合物或含有化合物之調配物可投與至少2週、較佳約1個月至約5年。
對於在本文所述之治療應用中之使用，本文亦描述套組及製品。此類套組可包括載劑、包裝或經分隔以接收一或多個容器(諸如小瓶、管及其類似物)之容器，各容器包括待用於本文所述方法之各別要素之一。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種物質形成。
舉例而言，容器可包括一或多種本文所述之化合物，視情況在組合物中或與如本文所揭示之另一藥劑組合。容器視情況具有無菌進入孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。此類套組視情況包含化合物及鑑別描述或標籤或與其在本文所述方法中之使用相關的說明書。
套組通常可包括一或多個額外容器，各具有自商業及使用者看來，對於使用本文所述化合物所希望之各種物質(諸如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置)中的一或多種。此類物質之非限制性實例包
括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載劑、包裝、容器、小瓶及/或列舉內含物之管標籤及/或使用說明書，以及具有使用說明書之藥品說明書。通常亦包括一組說明書。
標籤可位於容器之上或與容器關聯。當形成標籤之字母、編號或其他特徵附著、模製或蝕刻於容器自身中時，標籤可位於容器之上；當標籤存在於容器或亦固持容器之載體內時，例如呈藥品說明書形式，標籤可與容器關聯。標籤可用以指示用於特定治療應用之內含物。標籤亦可指示該等內含物諸如在本文所述方法中之使用指南。
提供此等實例僅為達成說明之目的且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。用於合成本文所述化合物之起始物質及試劑可合成或可自諸如(但不限於)Sigma-Aldrich Corp.、Acros Organics、Fluka及Fisher Scientific之商業來源獲得。
辣椒素(200mg，0.65mmol，1.0當量)溶解於DCM(10mL)中，接著添加4-硝基苯基氯甲酸酯(138mg，0.68mmol，1.05當量)及DIPEA(346mL，1.95mmol，3.0當量)。反應在室溫下攪拌4小時。接著向反應物添加HOAt(97mg，0.715mmol，1.1當量)及(2-(甲胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(135mg，0.78mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(18小時)。隨後，將反應物用1N HCl(2×15mL)、飽和NaHCO3水溶液(5×15mL)及最終飽和鹽水(15mL)洗滌。有機層移除，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到A-1。物質不經進一步純化即使用。
向粗A-1(來自以上獲得之反應混合物)添加DCM(3mL)及三氟乙酸(1mL)。使反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，反應物濃縮且溶解於1：1 HOAc：H2O(10mL)中。粗混合物藉由製備型逆相HPLC(Agilent製備型C-18管柱，移動相A：100%水、0.1% TFA；移動相B：100% ACN、0.1% TFA；經20分鐘20%至70% B梯度溶離)來純化，得到呈白色固體狀之化合物1之TFA鹽(188.1mg，0.36mmol，兩步55.6%產率)。LC-MS[M+H]406.6(化學式：C22H35N3O4+H，計算值：406.3)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物
2。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(192.7mg，0.36mmol，55.4%產率)。LC-MS[M+H]420.7(化學式：C23H37N3O4+H，計算值：420.2)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用(哌啶-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物3。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(222.4mg，0.39mmol，61.1%產率)。LC-MS[M+H]446.7(化學式：C25H39N3O4+H，計算值：446.3)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用(吡咯啶-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物4。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(202.1mg，0.37mmol，57.0%產率)。LC-MS[M+H]432.7(化學式：C24H37N3O4+H，計算值：432.2)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用(氮二基雙(乙-2,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物5。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(217.0mg，0.33mmol，50.4%產率)。LC-MS[M+H]435.7(化學式：C23H38N3O4+H，計算值：435.2)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用(3-(甲基胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物6。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(149.6mg，0.28mmol，43.0%產率)。LC-MS[M+H]420.7(化學式：C23H37N3O4+H，計算值：420.5)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用甲基(哌啶-2-基甲基)胺基甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物7。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(183.2mg，0.32mmol，49.2%產率)。LC-MS[M+H]460.7(化學式：C23H37N3O4+H，計算值：460.3)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物8。此方法提供呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽(186.4mg，0.35mmol，53.9%產率)。LC-MS[M+H]418.4(化學式：C23H37N3O4+H，計算值：418.3)。
除了(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯用甲基((4-甲基哌嗪-
2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯代替，根據實例1之合成方法，製備化合物9。
為測定本文所述化合物之水溶性，在於去離子水中50或100mg/mL下培育以下化合物之HCl鹽，接著震盪24小時。接著溶液離心且肉眼觀測不溶物質。在所有情況下，未觀測到不溶物質。
a 稀釋上清液以定量3點校準曲線。
與辣椒鹼於水中之水溶性(約0.064mg/mL)相比，此等化合物之鹽酸鹽呈現水溶性顯著增加。一般而言，此表示水溶性自母體化合物辣椒鹼增加超過1560倍(實例1及2)及780倍(實例3)。
此等結果表示當水溶液較佳用於傳遞時使用本文所述化合物優於辣椒鹼之實質優點。舉例而言，不使用額外增溶劑下每單元體積水溶液可傳遞顯著更多之本文所述之化合物物質(相對於辣椒鹼)。
母體藥物(例如辣椒鹼)自本文所述化合物之釋放藉由若干化合物之合成及穩定性測試證實。此等化合物為pH值活化前藥之實例，從
而在暴露於特定pH值時，測定分子內環化釋放反應之半衰期。如先前所描述，分子內環化釋放反應引起伴隨形成環狀脲，釋放母體藥物。
化合物在所指示之緩衝液/生物培養基(TRIS®，獲自Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA，目錄號T1503)中培育。反應在室溫或37℃下進行。樣品在特定時間點收集，轉移至0.1% HCl溶液以中止環化釋放反應，且藉由HPLC分析辣椒鹼之形成及起始化合物之消耗。
條件：a)pH=約7.4(0.3M tris水性緩衝液)，20℃；b)pH=約
7.4(1.0M tris水性緩衝液)，37℃；N/A：2週內實例8未展示任何可量測之向辣椒鹼之轉化。
雖然測試之化合物之間存在結構類似性，但測試之化合物組證實廣泛範圍之環化速率。分子內環化釋放半衰期結果介於數分鐘(實例3、5及7)至數天(實例4及6)之範圍內。此等結果呈現適用之化合物組用於快速或延遲傳遞母體藥物。
可以用於緩衝液中測試本文所述化合物之環化釋放的其他常見成分/調配物包括(但不限於)：N-(2-乙醯胺基)-2-胺基乙烷磺酸、N-(2-乙醯胺基)亞胺基二乙酸、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇、碳酸氫鹽、N,N-雙(2-羥基乙基)甘胺酸、2-雙(2-羥基乙基)胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、3-(環己基胺基)-1-丙烷磺酸、2-(環己基胺基)乙烷磺酸、碳酸鹽、檸檬酸鹽、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪丙烷磺酸、甘胺酸鹽、甘胺醯基-甘胺酸之鹽、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸、4-嗎啉乙烷磺酸、4-嗎啉丙烷磺酸、1,4-哌嗪二乙烷磺酸、磷酸鹽、酒石酸鹽、2-[(2-羥基-1,1-雙(羥基甲基)乙基)胺基]乙烷磺酸、參(2-羥基乙基)胺及EDTA鹽。
歸因於本文所述化合物之內在pH值不穩定性，化合物1-7在半最大抑制濃度(IC50)分析中之測試將因在分析條件(pH=約7-8)下形成母體藥物(辣椒鹼)而受損。然而，含有化學相關之胺基-胺基甲酸酯部分但化學上不能進行分子內環化釋放反應的化合物8 
證實最低程度結合於TRPV受體，IC50>100μM(100μM下抑制23%)。Eurofins,Panlabs/Cerep分析名稱：類香草素，目錄號：
286810；同時對照物：超強辣素=0.16nM，歷史對照物：辣椒鹼=3.1μM，超強辣素=0.46nM。因為化合物8基本上在類香草素受體無活性且藉由定義，不認為其為辣椒素，因此本文所述化合物(例如化合物1-7)將證實類似結合特性且亦不歸類為辣椒素。
另外，來自多個參考文獻之結構-關係-活性(SAR)資料已證實辣椒素及超強辣素之酚系位置的取代產生對TRPV1受體之活性大大降低之化合物(Huang等人，Current Medicinal Chemistry,2013,20,2661-2672)。
肌肉內給藥：測試化合物溶解於生理食鹽水中且經由肌肉內注射，給藥至雄性史泊格多利大白鼠。辣椒素用作陽性對照物且測試化合物呈HCl鹽給與。測試化合物以mg/kg體重給與且進行莫耳濃度校正以匹配給與之辣椒鹼之量。在特定時間點(0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h、72h)，抽出血液樣本，用ACN(含有0.5%甲酸)淬滅，在室溫下在14000rpm下離心且儲存在-80℃下，直至分析。樣品經由LC/MS/MS定量。可報導辣椒鹼、前藥及所得環狀脲之血漿濃度。
本文所述之實例及實施例僅僅係出於說明之目的且在一些實施例中，在並發明之範圍及隨附申請專利範圍之範疇內包括各種修改或改變。
Claims (27)
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(I)之結構：
、
、
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為氫且R4為H或經取代或未經取代之C1-C6烷基。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中相鄰原子上之R1及R5基團連同其附接之原子一起形成經取代或未經取代之C2-C10雜環烷基。
- 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C2-C10雜環烷基為經取代或未經取代之吡咯啶環、經取代或未經取代之哌啶環或經取代或未經取代之哌嗪環。
- 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該C2-C10雜環烷基為未經取代之吡咯啶環、未經取代之哌啶環或未經取代之哌嗪環。
- 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有結構：
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
- 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經取代或未經取代之C1-C6烷基。
- 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為未經取代之C1-C6烷基。
- 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH3。
- 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經取代之C1-C6烷基。
- 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2CH2NH2。
- 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2CH2NH(烷基)。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2至6之整數。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為4。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為甲基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有結構：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有結構：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有結構：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有結構：
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或黏合劑。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備治療疼痛的藥物。
- 如請求項26之用途，其中該疼痛與慢性手術後疼痛、疱疹後遺神經痛、糖尿病性神經病、HIV相關神經病、複雜區域疼痛症候群、癌症、神經損傷、癌症化學療法、***痛症、外傷、慢性肌肉骨骼痛、下背痛、骨關節炎或類風濕性關節炎相關。
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