TWI678202B

TWI678202B - 組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途

Info

Publication number: TWI678202B
Application number: TW106143196A
Authority: TW
Inventors: 陸汝斌; Ru Band Lu
Original assignee: 陸汝斌; Ru Band Lu
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2017-12-08
Publication date: 2019-12-01
Also published as: TW201821069A; US10493045B2; CN108210486A; US20180161286A1; CN108210486B

Abstract

本發明提供一種組合物用於製備一用在一個體中治療酒癮或酒精濫用的藥物之用途，該組合物包含一有效劑量的美金剛(memantine)，其中該有效劑量的美金剛為2-4.7mg/天。

Description

組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途

本發明係關於一種組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途，其特徵在使用美金剛(memantine)，而該美金剛僅使用不超過5mg/天的超低劑量就可有效治療酒癮或酒精濫用。

第二型雙極症(bipolar II disorder，BD-II)是雙極症(bipolar disorder，BD)的亞型，其特徵為「憂鬱症和輕躁症的反復發作」。而BD-II常常被誤診，因為病患常出現憂鬱症狀，其輕躁期往往為期較短，且症狀較不明顯，故病患在就診時常不會提起這些症狀，醫生也忽略仔細問診這些病史，而忽略了病情。因此，BD-II病患往往得不到正確的診斷，更得不到有效的治療。與第一型雙極症(bipolar I disorder，BD-I)病患相比，BD-II病患具有相同或較高的自殺風險、較頻繁的情緒症狀發作、較多的合併症狀憂鬱發作等情況。

BD病患經常伴有酒精使用疾病(alcohol use disorders，AUDs)，特別是BD-II病患。急躁和情緒高昂型性格(irritable and hyperthymic temperaments)可能促成BD-II病患的AUDs。BD-II合併AUDs的病患會惡化臨床表現，使其混合情緒發作頻率高、週期快和症狀嚴重程度加重。此外，之前報導即使在發作期間的狀態，與沒有AUDs的BD-II病患及超級正常的健康控制組(super normal control)相比，BD-II合併AUDs的病患在言語、視覺和工作記憶、心理動作速度(psychomotor speed)和注意力測試方面表現均不佳。BD和AUDs都是神經退化性疾病(neurodegenerative disease)，其可能會增加各種腦區的毒素和神經損傷；故BD合併AUDs可能會導致更不利的影響。先前報導，酒癮(alcohol dependence)在漢族人群中可分為(a)單純型酒癮、(b)焦慮憂鬱型酒癮、(c)混合型酒癮：主要是雙極症合併酒癮和(d)反社會型酒癮(Shan et al.,Neuropsychological funcions in Han Chinese patients in Taiwan with bipolar II disorder comorbid and not comorbid with alcohol abuse/alcohol dependence disorder.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,35：131-136,2011)。先前臨床經驗中，除了難以收集的反社會型酒癮外，雙極症合併酒癮要比單純型酒癮及焦慮憂鬱型酒癮在治療上更為困難。

美金剛(memantine)是非競爭性N-甲基-D-天冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)的受體拮抗劑。然而，先前報導美金剛的另一種機制：它也是一種抗發炎劑，在超低微量下可抑制小神經膠質細胞(microglia)的活性，並增加星狀細胞(astroglia)的神經營養因子(neurotrophic factors)釋放，在此超低劑量下不可能作用於NMDA受體(Wu et.Al,,Novel neuroprotective mechanisms of memantine：increase in neurotrophic factor releast from astroglia and anti-inflammation by preventing microglial activatiion,Neuropsychopharmacology 34：2344-2357,2009)。而低劑量(0.02mg/kg)的美金剛會因前額葉皮質中的IL-6調節作用而使大鼠可抑制嗎啡誘發之條件位置偏好行為(conditional preference place)，主要與抑制內側前額葉皮質(medium prefrontal cortex)的IL-6及伏隔核(nucleus accumbens)的IL-1β有關(Chen et al.,Low-dose memantine attenuated morphine addictive behavior through its anti-inflammation and neurotrophic effects in rats,Joumal of neuroimmune pharmacology：the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology,7：444-453,2012)。此外，在接受***(methadone)維持治療的類鴉片(opioid)依賴性病患中使用美金剛不僅可顯著下降血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和增加轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)，同時可使病患減少每日***劑量(Lee et al.,Low-dose memantine attenuated methadone dose in opioid-dependent patients：a 12-week double-blind randomized controlled trial,Sic Rep 5：10140,2015)。

情緒穩定劑加上神經保護劑和抗發炎劑的適當組合有利於第二型雙極症(bipolar II disorder，BD-II)合併酒癮(alcohol dependence)病患的治療。因此，本發明證明低劑量的美金剛(memantine)(不超過5mg/天)治療第二型雙極症(BD-II)合併酒癮病患可顯著減輕臨床精神症狀、降低酒精使用、降低血漿中細胞因子(cytokine)和增加腦神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。本發明還發現酒精使用的降低和轉形生長因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)表現量的降低之間存在顯著相關性。

由於美金剛不僅可以抑制小神經膠質細胞(microglia)的過度活動，還可以修復受損的神經元，且藉由活化星狀細胞(astroglia)和上調星狀細胞釋放的神經營養因子(neurotrophic factor)來恢復神經再生(neurogenesis)。本發明證實美金剛的神經保護和神經營養作用的確有利於BD-II合併酒癮的病患。

如本文所使用的，術語「一」或「一個」用於描述本發明的元件和組件。這僅僅是為了方便並給出本發明的一般意義。這個描述應該被理解為包括一個或者至少一個，並且單數也包括複數，除非它是明顯的另外的意思。

如本文所使用的，術語「或」一詞係用於描述「及/或」。

如本文所使用的，術語「病患(patient)」是指處於或需要健康或醫療護理及/或治療的人。其中，這個人可能正在等待這個護理，或者可能正在接受它，或者可能已經接受它。

本發明提供一種組合物用於製備一用來在一個體中治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途，其中該組合物包含一有效劑量的美金剛(memantine)，其中該有效劑量的美金剛為2-4.7mg/天。

如本文所使用的，術語「治療(treat)」是指為了對抗如疾病或病症的狀況而對病患進行管理和護理。該術語旨在包括針對病患所患疾病的全部治療方案，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症；延緩疾病、病症或病情的進展；減輕或緩解症狀和併發症；及/或治癒或消除疾病，病症或病情以及預防病症；其中預防可被理解為為了對抗疾病、病情和病症的目的對病患進行管理和護理，以及包括給予活性化合物以預防症狀或併發症的發作。

術語「酒癮(alcohol dependence)」或「酒精濫用(alcohol abuse)」係依據第4版之文本修正版的”精神疾病診斷與統計手冊”(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,Text Revision，DSM-IV-TR)或第5版的”精神疾病診斷與統計手冊”(DSM-5)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5^th edition，American Psychiatric Publishing，2013)的內容所定義，其全部內容藉由引用併入本文。

本文中使用的術語「個體(subject)」是指動物。於一較佳具體實施例中，該個體是哺乳動物。於一更佳具體實施例中，該個體是人。

於一具體實施例中，該個體罹患一精神障礙(psychiatric disorder)。如本文所使用的，術語「精神障礙(psychiatric disorder)」，也稱為心理疾病(mental disorder)，其包括情感疾患(mood disorder)(例如所有形式及/或類型的憂鬱症(depression)、雙極症(bipolar disorder)等)、精神***症(schizophrenia)、自閉症類疾患(autism spectrum disorder)、人格障礙(personality disorder)、焦慮、焦慮症、物質關聯疾患(substance-related disorder)、兒童期疾患(childhood disorder)、失智症(dementia)、失調症(adjustment disorder)，妄想(delirium)，多發性梗塞失智(multi-infarct dementia)和妥瑞症(Tourette's disorder)等，例如在DSM-IV-TR或DSM-5中上述病症皆有描述。通常，這樣的病症具有複雜的遺傳、生物化學及/或環境因素。於一較佳具體實施例中，該精神障礙是由神經發炎相關的神經功能障礙(neuro-inflammation-related neuronal dysfunction)或神經退化(neurodegeneration)所引起。

於另一具體實施例中，該精神障礙包含一雙極症。如本文所使用的，術語「雙極症(bipolar disorder)」包括以極度情緒交錯為特徵的情感疾患。患有雙極症的人經歷的情感循環通常從過度興奮或急躁(irritable)(狂躁)轉變為悲傷和絕望(憂鬱)，然後周而復始的循環，其間會具有正常情緒。例如在DSM-IV-TR或DSM-5中也有描述雙極症的診斷。雙極症包括第一型雙極症(bipolar I disorder，BD-I)(有或沒有嚴重憂鬱症發作的狂躁症)、第二型雙極症(bipolar II disorder，BD-II)(有嚴重憂鬱症發作的輕躁症)和循環性情感疾患(cyclothymia)。雙極症也被稱為躁鬱症(manic depression)。於一較佳具體實施例中，該雙極症包含第一型雙極症和第二型雙極症。於一更佳具體實施例中，該雙極症為第二型雙極症。

因此，於一具體實施例中，本發明的組合物進一步包含一情緒穩定劑或抗精神疾病藥物。於一較佳具體實施例中，抗精神疾病藥物包含丙戊酸(valproic acid，VPA)。於一更佳具體實施例中，該丙戊酸的有效劑量為500-1000mg/天。故所給予的該丙戊酸的有效劑量可使該個體的血中丙戊酸含量達50-100μg/dl。

於一具體實施例中，該藥物係每天給予，且至少給予一週。於一較佳具體實施例中，該藥物係每天給予，且至少給予兩週。於一更佳具體實施例中，該藥物係每天給予，且至少給予四週。於另一具體實施例中，該藥物係每週每天給予。因此，該藥物(包含了美金剛)係以每週每天(如一週內第1-7天)投與之一或多次治療有效劑量給予該個體。

如本文所使用的，術語「有效劑量」是指實質上誘發、促進或導致期望的治療效果的藥物成分的劑量。於一具體實施例中，該有效劑量的美金剛為3-4.7mg/天。於一較佳具體實施例中，該有效劑量的美金剛為4-4.7mg/天。

於一具體實施例中，該有效劑量的美金剛具有抗發炎反應(anti-inflammatory response)及/或神經營養的功效(neurotrophic effect)。於一較佳具體實施例中，該抗發炎反應及/或神經營養的功效包含降低細胞因子(cytokine)的表現量和增加腦神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表現量。於一更佳具體實施例中，該細胞因子包含血漿中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、轉形生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、介白素-8(interleukin-8，IL-8)、介白素-10(IL-10)。於另一具體實施例中，該抗發炎反應及/或神經營養的功效包含降低該個體中血漿內TGF-β1的表現量。因此，本發明以有效的低劑量(不超過5mg/天)的美金剛係透過抗發炎反應及/或神經營養的功效來治療該個體的酒癮或酒精濫用。

本文所用的「表現量」一詞並不限於DNA、mRNA、cDNA、RNA或蛋白質之表現程度。

在多種具體實施例中，該藥物以適於透過選自腸胃外、透皮、口服和局部的途徑的形式給藥。於一較佳具體實施例中，該藥物係以口服途徑給藥。

本發明的藥物進一步包含一醫藥上可接受的載體(pharmaceutically acceptable carrier)。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的載體」是指用於增強遞送及/或藥物成分的藥物動力學性質之稀釋劑或媒介物，但自身不具有治療作用，也不會誘發或導致該個體出現令人不快或意外的影響，或不良反應。因此，本發明的活性化合物(美金剛)可以使用本領域習知的醫藥上可接受的載體容易地配製成適於口服給藥的劑量，這對於本發明的實施也是較佳的。這樣的載體能夠將本發明的組合物配製成劑型，例如片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、懸浮劑等，以供待治療的病患口服攝入。這些載體可以選自糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩衝溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。

因此，該個體每天服用的美金剛的有效劑量較佳為4.7mg，故該組合物被製備成片劑或錠劑的劑型時，每一片劑或錠劑所含的美金剛的單位劑量較佳為2.3、2.35、2.4或4.7。上述美金剛的單位劑量之設計，可讓該個體每天服用一或兩個片劑/錠劑時，就可接近或達到每天的4.7mg美金剛之有效需求。

在一些具體實施例中，該藥物以適於透過注射的形式給藥。在多種具體實施例中，該藥物係透過選自皮下、靜脈內、肌內、皮內、腹膜內、動脈內、大腦內、腦室內、骨內和鞘內的途徑施用的腸胃外製劑。

因此，本發明證明低劑量(不超過5mg)的美金剛對酒癮或酒精濫用的病患提供治療效益，特別是罹患雙極症的病患。此外，神經發炎相關的神經功能障礙或神經退化是雙極症和酒癮的共同機制。另外，情緒波動可能會惡化酒精使用程度。在以前的臨床經驗中，對小神經膠質細胞和星狀細胞的影響可能對神經退化疾病有治療作用，包括雙極症的情緒穩定作用。總結來說，本發明中低劑量美金剛的治療能夠藉由抗發炎及/或神經保護作用來穩定病患情緒，進而顯著影響精神障礙病患的酒精使用情況。

圖1顯示在12週隨訪後酒精使用(單位)的變化與第二型雙極症(BD-II)病患體內的TGF-β1之表現量變化之間的相關性。

以下的實施例是非限制性的，並且僅僅是本發明的各個方面和特徵的代表。

方法：

(a)病患篩選

國立成功大學醫院的受試者保護之人體試驗委員會審查並批准本研究方案。在簽署書面知情同意書前，所有參與者都得到詳細的研究說明。

從臺灣的門診病患和住院病患中招募第二型雙極症(bipolar II disorder，BD-II)合併酒癮(alcohol dependence)的病患。所有病患者最初由主治精神科醫師進行評估，然後由臨床心理師進行結構性訪談，以確定”精神疾病診斷與統計手冊”(第4版之文本修正版)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,Text Revision，DSM-IV-TR)中的診斷分類，並使用中文版改良的終生精神疾病診斷晤談手冊(Schedule of Affective Disorder and Schizophrenia-Life Time，SADS-L)，其具有良好的施測者間信度(inter-rater reliability)。研究開始前患有BD-II以外的主要精神疾病和酒癮，前一周服用美金剛的病患被排除在外。雖然DSM-IV-TR標準要求最少4天的輕躁期(hypomania)，但目前的流行病學數據建議社區樣本中輕躁期最少2天也屬於第二型雙極症；因此，本發明中BD-II的診斷係使用輕躁期最少2天。

(b)研究設計

符合條件的病患在初始篩選後，給予另加低劑量(不超過5mg/天)的美金剛，當他們加入研究時已經開始的開放式丙戊酸(valproic acid，VPA)治療(500或1000mg/天[血漿中50-100μg/dl])。利用漢氏憂鬱量表(Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)和楊氏躁症量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)評估情緒症狀的嚴重程度。本研究僅招募中度情緒症狀(HDRS

18或YMRS

14)的病患。使用中文版改良的SADS-L中評量方式評估每名病患確切的酒精使用量。在基線(baseline)時評估病患的症狀嚴重程度和酒精使用情況，並於第1、2、4、8和12週的第7天測量治療反應。依病患的需要合併使用苯二氮平類藥物(benzodiazepine medication)(樂耐平(lorazepam)<8mg)研究期間之夜間鎮靜、安眠和(氯二氮平(chlordiazepoxide)<240mg)用於避免戒斷症狀。若病患出現明顯憂鬱症狀，允許使用不超過20mg/天的氟西汀(fluoxetine)，以及使用1-3mg的理思培酮(risperidone)治療輕躁症狀。

在評估臨床嚴重性時，在基線和第1、2、4、8和12週的第7天，從每個病患的肘靜脈抽取10毫升全血。而全血於4℃下以3000g離心15分鐘後，從全血中分離血漿，並立即儲存於-80℃中。使用多功能微量盤分析儀(ELISA reader,SpectraMax^® M2e,Molecular Devices,USA)進行酵素免疫分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay)來定量細胞因子的表現量。樣品處理和數據分析係根據製造商的說明書所完成。分析血漿中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、轉形生長因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)、介白素-8(Interleukin-8，IL-8)、介白素-10(IL-10)和腦神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的免疫參數。

(c)統計分析

將病患的人口學特性(demographic)和臨床特徵，其包含基線和終點的YMRS和HDRS評分、酒精使用、細胞因子表現量，以平均值±標準偏差(standard deviation，SD)的方式呈現。

意向治療(intent to treat，ITT)分析組包括所有已經服用至少一劑研究藥物的病患，並且已經經歷一次基線評估和至少一次基線後評估。分析ITT組中的所有結果變項，包含HDRS、YMRS、細胞因子表現量、血漿中BDNF表現量和代謝參數。缺失數據使用最後觀察值推估(last observation carried forward，LOCF)方法插補。

使用廣義估計方程式(generalized estimating equations，GEE)分析12週內每個結果的整體組內(overall within-group)變化。本發明用每個結果作為依變項(dependent variable)運行10個模型。在每個模型中，治療持續時間、性別和年齡被列為自變項(independent variable)。所使用的共變數結構(covariance structure)是自回歸(autoregressive，AR[1])模型。在12週的隨訪中每個結果的變化的重要性以變項「治療持續時間」表示。使用線性回歸分析來分析在12週內酒精使用的變化與細胞因子和BDNF表現量的變化之間的相關性。酒精使用的變化是依變項；HDRS和YMRS評分以及血漿細胞因子和BDNF表現量(控制性別、年齡和基線的臨床嚴重程度)的變化是自變項。微軟(Windows)的SPSS 22.0軟體用於所有的統計計算。顯著性定為p<0.05。

結果：

本發明最初篩選99名病患中，有39名病患因不符合納入的標準而被排除；有15名病患拒絕參加。餘下的45名BD-II合併酒癮的病患接受低劑量(不超過5mg/天)美金剛(memantine)治療12週。而45名病患中26名(57.8%)完成12週隨訪；19名(49.6%)退出；17名拒絕隨訪；2名出國。

表1中列出病患的基線(45名患者)和終點(26名患者)的人口學特性和臨床特徵：HDRS和YMRS評分、酒精使用、細胞因子和BDNF表現量。

表1、病患於基線和終點的人口學特性和臨床特徵

n：數量

病患接受治療12週後，組內的臨床嚴重程度(HDRS和YMRS評分)(p<0.001)、酒精使用(p<0.001)、CRP(p=0.012)和IL-8表現量(p=0.021)之平均值顯著下降(如表2所示)。BDNF表現量則顯著較高(p=0.018)(如表2所示)。

酒精使用程度或HDRS與YMRS評分的變化之間沒有顯著相關性。然而，酒精使用和TGF-β1的表現量的變化之間則存在顯著相關性(基線=0.003，終點=0.019)(如表3和圖1所示)。

控制年齡和性別

a：控制年齡、性別、基線的HDRS和YMRS評分

總體而言，15名病患(33.3%)在美金剛治療的第1周內停止酒精飲用。治療12週後，所有病患的酒精使用率均大大降低>50%，22名病患(22/26)(84.6%)在治療12週後不再使用酒精。

結論：

本發明的最重要發現是，添加低劑量(不超過5mg/天)美金剛治療可顯著減輕臨床嚴重性、減少酒精使用和血漿中細胞因子表現量、並增加BDNF表現量。本發明還發現酒精使用減少與血漿中TGF-β1表現量之間有顯著相關性。本發明的結果提供第一個證據，即添加低劑量美金剛於BD-II合併酒癮的病患會與減少酒精使用、減輕臨床症狀和下調細胞因子表現量有關。

本發明發現減輕臨床情緒嚴重程度與減少酒精使用之間沒有相關性，這表明酒精使用的變化與BD-II治療並不相關。先前一項臨床研究報告指出用美金剛預處理可能會減少對酒精的渴求。而另一項動物研究也報導，在後依賴性(post-dependent，PD)大鼠中，在急性戒斷期間注射美金剛(25mg/kg)可減少酒精飲用，但是在長期戒斷後並沒有減少酒癮的復發；然而，與安慰劑相比，使用高達40mg/天之美金剛的試驗性雙盲試驗沒有顯著減少酒精使用。但本發明僅給予病患5mg/天的美金剛，且病患血漿中美金剛濃度約為10-50ng/ml(0.05-0.2μM)。這種超低量的血漿美金剛不足以阻斷NMDA受體(美金剛的50%抑制濃度[IC50]=2-3μM)。

本發明人先前報導美金剛的另一種機制：藉由減少小神經膠質細胞(microglia)的活性和增加星狀細胞(astroglia)的神經營養因子釋放達成抗發炎作用，其在機制上與NMDA受體無關。因此，本發明發現酒精使用減少與血漿中TGF-β1表現量降低之間存在顯著相關性。在本發明中，減少酒精使用和降低TGF-β1表現量之間的正相關性的發現，證實減少酒精使用可減少酒精引起的肝纖維化和肝細胞凋亡。本發明證明另加低劑量美金剛的抗發炎及/或神經營養作用與降低血漿中TGF-β1表現量有關，這有助於減少酒精使用。是以，本發明中病患的酒精使用減少是因美金剛的抗發炎及/或神經營養作用的結果，而不是其作為NMDA受體拮抗劑的功能。

本文示例性描述的本發明可以在沒有任何一個或多個元素，一個或多個限制的情況下實施，這裡沒有具體公開。已經使用的術語和表達被用作描述的術語而不是限制，並且不意圖使用這樣的術語和表達來排除所示出和描述的特徵或其部分的任何等同物，而是認識到在要求保護的本發明的範圍內可以進行各種修改。因此，應該理解的是，儘管通過優選實施例和可選特徵具體公開了本發明，但是本領域技術人員可以採取對本文公開的概念的修改和變化，並且這樣的修改和變化被認為是在由所附申請專利範圍限定的本發明的範圍內。

Claims

一種組合物用於製備一用來在一個體中治療酒癮或酒精濫用的藥物之用途，其中該組合物包含一有效劑量的美金剛(memantine)，其中該有效劑量的美金剛為2-4.7mg/天，其中該藥物係每天給予，且至少給予12週；其中該個體為人。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該個體罹患一精神障礙(psychiatric disorder)。
如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該精神障礙包含一雙極症(bipolar disorder)。
如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該雙極症為第二型雙極症。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該有效劑量的美金剛為3-4.7mg/天。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該有效劑量的美金剛具有抗發炎反應和神經營養的功效。
如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該抗發炎反應和神經營養的功效包含降低該個體中血漿內TGF-β1的表現量。