TWI673049B - 治療及／或預防纖維性疾病之胺基萘醌化合物 - Google Patents

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TWI673049B
TWI673049B TW105137577A TW105137577A TWI673049B TW I673049 B TWI673049 B TW I673049B TW 105137577 A TW105137577 A TW 105137577A TW 105137577 A TW105137577 A TW 105137577A TW I673049 B TWI673049 B TW I673049B
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Abstract

本發明係關於如本文中所述之式(I)化合物及其有效劑量在預防及/或治療纖維性疾病中之用途。該化合物可有效預防及/或治療纖維性疾病而無細胞毒性或基因毒性。

Description

治療及/或預防纖維性疾病之胺基萘醌化合物
本發明係關於用於治療及/或預防纖維性疾病之方法或用途。具體而言，本方法使用胺基萘醌化合物來治療及/或預防纖維性疾病。
正常組織修復過程對維持適當組織功能至關重要。纖維化係器官、其任何部分或組織中(例如肝臟、其任何部分或組織中)尤其因應損傷之纖維結締組織之過度生長。纖維化影響許多器官系統，包括肺、腎臟、肝臟及心臟；及許多疾病過程，包括伴隨纖維化之心肌病、高血壓、慢性C型肝炎感染、成人呼吸窘迫症候群及類肉狀瘤病。舉例而言，肝臟纖維化係其中過多結締組織在肝臟中累積之過度旺盛之傷口癒合。慢性肝臟疾病可導致肝臟纖維化，主要原因為慢性病毒性B型肝炎及酒精性肝臟疾病。肺纖維化(字面上「肺之瘢痕形成」)係呼吸疾病，其中瘢痕在肺組織中形成，其導致嚴重呼吸問題。瘢痕形成(即，過多纖維化結締組織之累積)(該過程稱為纖維化)導致壁增厚，並導致血液中氧供應減少。因此，患者患有永久性呼吸短促。腎臟纖維化係在幾乎每種類型之慢性腎臟疾病中發生之細胞外基質之過度累積之必然結果。腸纖維化係發炎性腸病(IBD)之常見併發症且可在潰瘍性結腸炎(UC)及克羅恩氏病(Crohn’s disease，CD)二者中發生，但在CD中更加普遍。纖維化亦可在心臟中發生，例如，心臟纖維化可作為心臟瓣膜增厚發生。治療包括皮膚纖維化及肝臟纖維化之纖維化病狀之當前療法具有有限之效能。
蛋白酶體在參與細胞週期、增殖及細胞凋亡之許多蛋白質之降解中起主要作用。其具有至少三種不同之肽鏈內切酶活性，其包括水解疏水性、鹼性及酸性胺基酸殘基之羧基側上之肽鍵。蛋白酶體藉助其蛋白質降解活性涉及若干種重要的細胞功能，包括DNA修復、細胞週期進程、信號轉導、轉錄及抗原呈遞。蛋白酶體抑制代表癌症治療之重要新穎策略。US 7,442,830、US 8,003,819及US 8,058,262係關於可用作蛋白酶體抑制劑之酸及酸酯化合物。US 8,389,564提供用於治療及/或改善疾病或病狀(例如癌症)、微生物疾病及/或發炎之鹽孢菌醯胺(salinosporamide)。WO 2010/005534提供具有作為蛋白酶體抑制劑活性之化合物。
然而，無報導顯示蛋白酶體抑制劑與纖維性疾病有關。
本發明提供預防及/或治療個體纖維性疾病之方法，其包含投與個體有效量之本文所闡述之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為活性成分。較佳地，針對個體之有效量係在約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量係在以下範圍內：約1.5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約13mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約20mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約13mg/kg/天或約2.0mg/kg/天至約12mg/kg/天、約5 mg/kg/天至約20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天或約5mg/kg/天至約10mg/kg/天。在一些實施例中，本發明方法之活性成分進一步與第二抗纖維化藥劑共投與。較佳地，第二抗纖維化藥劑係ESBRIET(吡非尼酮(pirfenidone))、OFEV(尼達尼布(nintedanib))、LOXL2抗體(例如昔姆土珠單抗(simtuzumab))、IL-13抗體(萊比克珠單抗(lebrikizumab))、αVβ6抗體(例如STX-100)、CTGF抗體(例如FG-3019)、泰普魯司特(tipelukast；即MN-001)或氣溶膠吡非尼酮(例如GP-101)。在一些實施例中，纖維性疾病係皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸纖維化、囊性纖維化、心臟纖維化、子宮肌瘤或子宮肌腺症。在另一實施例中，肺纖維化係特發性肺纖維化。
本發明亦提供醫藥組合物，其在一或多種單位劑型中包含式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為活性成分。較佳地，劑型呈一或多種膠囊形式或錠劑形式。
圖1(A)及(B)顯示L056對TGF-β誘導之CTGF在WI-38細胞中之表現的效應。WI-38肺成纖維細胞在與TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制TGF-β誘導之CTGF自WI-38肺成纖維細胞之產生。(A)，西方墨點(Western blot)圖；(B)，西方墨點之定量分析。
圖2(A)及(B)顯示L056對ET-1誘導之CTGF在WI-38細胞中之表現的效應。WI-38肺成纖維細胞在與ET-1(10nM)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一 起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制ET-1誘導之CTGF自WI-38肺成纖維細胞之產生。(A)，西方墨點圖；(B)，西方墨點之定量分析。
圖3(A)及(B)顯示L056對凝血酶誘導之CTGF在WI-38細胞中之表現的效應。WI-38肺成纖維細胞在與凝血酶(1U/ml)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制凝血酶誘導之CTGF自WI-38肺成纖維細胞之產生。(A)，西方墨點圖；(B)，西方墨點之定量分析。
圖4(A)、(B)及(C)顯示L056對TGF-β誘導之膠原在WI-38細胞中之表現的效應。WI-38肺成纖維細胞在與TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制TGF-β誘導之膠原自WI-38肺成纖維細胞之產生。(A)，西方墨點圖；(B)，西方墨點之定量分析；(C)，免疫螢光圖。
圖5(A)及(B)顯示L056對TGF-β誘導之α-SMA在WI-38細胞中之表現的效應。WI-38肺成纖維細胞在與TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制TGF-β誘導之α-SMA自WI-38肺成纖維細胞之產生。(A)，西方墨點圖；(B)，西方墨點之定量分析。
圖6(A)、(B)及(C)顯示L056對TGF-β誘導之纖連蛋白在WI-38細胞中之表現的效應。WI-38肺成纖維細胞在與TGF-β(10ng/mL)一起培育之 前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制TGF-β誘導之纖連蛋白自WI-38肺成纖維細胞之產生。(A)，西方墨點圖；(B)，西方墨點之定量分析；(C)，免疫螢光圖。
圖7顯示L056對WI38細胞中細胞存活率之效應。
圖8(A)及(B)顯示L056對小鼠中BLM誘導之肺纖維化之纖維化評分之效應。藉由氣管內投與用博來黴素(bleomycin，BLM，0.05 U/50μl)或PBS(50μl)處理C57BL/6小鼠(8週)。在BLM處理後10至38天，將L056(25mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天，q.d.)、尼達尼布(OFEV)(200mg/kg/天，q.d.)或esbriet(即，吡非尼酮)(200mg/kg/天，q.d.)經口投與給經博來黴素處理之小鼠。在第39天，將小鼠處死，並藉由蘇木精-伊紅(H&E)染色(原始放大率，×100)實施肺組織之組織學分析。組織學之半定量分析顯示，博來黴素投與導致肺中組織學纖維化評分升高。(A)，組織學纖維化評分圖；(B)，H&E染色圖。
圖9(A)至(D)分別顯示對促纖維形成介質膠原、CTGF、纖連蛋白及α-SMA之抑制效應。(A)，膠原之H&E染色圖；(B)，CTGF之H&E染色圖；(C)，纖連蛋白之H&E染色圖；(D)，α-SMA之H&E染色圖。
圖10(A)及(B)顯示L056對小鼠中CC14誘導之肝臟纖維化之效應(治療模型)。(A)天狼猩紅染色；(B)，MPT0L056對CC14誘導之肝臟纖維化之抑制。
圖11顯示L056對小鼠中CC14誘導之α-SMA表現之效應(治療模型)。
本發明係至少部分基於使用胺基萘醌化合物及其有效劑量用於預防 及/或治療纖維性疾病之發現。具體而言，該等化合物可有效預防及/或治療纖維性疾病而無細胞毒性或基因毒性。
如本文中所使用，除非其中上下文另有要求，否則術語「包含(comprise)」及該術語之變化形式(例如「包含(comprising、comprises及comprised)」)不意欲排除其他添加劑、組份、整數或步驟。
如本文中所使用，除非其中上下文另有要求，否則所揭示之方法步驟不意欲為限制性的，亦不意欲指示每一步驟對於該方法係必要的或每一步驟必須以所揭示之順序進行。
如本文中所使用，除非另有說明，否則使用「或」意指「及/或」。在多項附屬項之情形下，「或」之使用僅以擇一方式追溯至一個以上之前述獨立項或附屬項。
如本文中所使用，所有數字係近似數，且慮及量測誤差及有效數位之捨入，可有所變化。在某些量測量之前使用「約」包括因樣品雜質、量測誤差、人為誤差及統計變化所致之變化，以及有效數位之捨入。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且具有相稱之合理效益/風險比之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細闡述醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括自適宜無機及有機酸及鹼衍生之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或用有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中已知之其他方法(例如離子交換)而形成之胺基 鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。在適當時，其他醫藥上可接受之鹽包括使用諸如以下之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子：鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳數烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。
「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理締合可包括氫鍵結。習用溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙基醚及諸如此類。本文中所闡述之化合物可(例如)以結晶形式製備，且可溶劑化。適宜溶劑合物包括醫藥上可接受之溶劑合物且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物二者。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物二者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
術語「前藥」係指具有可裂解基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變為在活體內具有醫藥活性之本文中所闡述之化合物之化合物，其包括本文中所闡述之化合物之衍生物。此等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及諸如此類、N-烷基嗎啉酯及諸如此類。本發明化合物之其他衍生物在其酸及酸衍生物形式上皆具有活性，但酸敏形式通常在哺乳動物有機體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優點(參見Bundgard,H.，Design of Prodrugs，第7-9頁，第21-24頁，Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括熟習此項技術者熟知之酸衍生物，例如藉由使母體酸與適宜醇反應製備之酯或藉由使母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺或酸酐或混合酐。
如本文中所使用，術語「投與(administer、administering或administration)」係指將本發明化合物或其醫藥組合物植入、吸收、攝入、注射、吸入或以其他方式引入個體中或個體上。
如本文中所使用，術語「病狀」、「疾病」及「病症」可互換使用。
本文所闡述之化合物之「有效量」係指足以引起期望生物反應(即，治療病狀)之量。如熟習此項技術者將理解，本文所闡述之化合物之有效量可端視諸如以下之因素而變化：期望生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之病狀、投與模式及個體之年齡及健康。有效量涵蓋治療及預防性治療。
本文所闡述之化合物之「治療有效量」係足以在治療病狀或延遲或最小化一或多種與該病狀有關之症狀方面提供治療益處之量。化合物之治療有效量意指單獨或與其他療法組合之治療劑在病狀之治療中提供治療益 處之量。術語「治療有效量」可涵蓋改良總體療法、減少或避免病狀之症狀或成因，及/或增強另一治療劑之治療效能之量。
本文所闡述之化合物之「預防有效量」係足以預防病狀或一或多種與該病狀相關聯之症狀或預防其復發之量。化合物之預防有效量意指單獨或與其他藥劑組合之治療劑在病狀之預防中提供預防性益處之量。術語「預防有效量」可涵蓋改良總體預防或增強另一預防劑之預防性效能之量。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之載劑」係指業內習用用於與治療劑一起投與個體之固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配物助劑或載劑。醫藥上可接受之載劑在所採用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。醫藥上可接受之載劑係藉由所投與之特定組合物以及藉由用於投與該組合物之特定方法來部分地確定。
如本文中所使用，術語「個體」在本文中定義為包括動物，例如哺乳動物，其包括(但不限於)靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在具體實施例中，個體為人類。術語「個體」及「患者」在本文中可參考(例如)哺乳動物個體(例如人類)互換使用。
如本文中所使用，術語「治療(treat、treating及treatment)」係指根除或改善疾病或病症或一或多種與該疾病或病症相關之症狀。在某些實施例中，該等術語係指由於向患有此一疾病或病症之個體投與一或多種預防劑或治療劑使該疾病或病症之擴散或惡化降至最低。在一些實施例中，該等術語係指在該特定疾病之症狀診斷或發作後，在有或沒有一或多種額外活性劑之情形中投與本文所提供之化合物或劑型。
如本文中所使用，術語「預防(prevent、preventing及prevention)」係指預防疾病或病症或其一或多種症狀之發作、復發或擴散。在某些實施例中，該等術語係指在症狀發作之前，在有或沒有一或多種其他額外活性劑之情形中，利用本文所提供之化合物或抗體或劑型治療特定而言處於本文所提供之疾病或病症之風險之個體，或向其投與本文所提供之化合物或抗體或劑型。該等術語涵蓋抑制或減輕該特定疾病之症狀。就此而言，術語「預防」可與術語「預防性治療」互換使用。
如本文中所使用，除非另有說明，否則術語「共投與」及「與......組合」包括在無具體時間限制內同時、並行、分開或依序投與兩種或更多種治療劑。在一個實施例中，治療劑在相同組合物或單位劑型中。在其他實施例中，治療劑在單獨組合物或單位劑型中。
在一個態樣中，本發明提供預防及/或治療個體纖維性疾病之方法，其包含將有效量之具有以下通式(I)之化合物或其異構物、立體異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為活性成分投與個體，
其中R1係鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；每一R2相同或不同，其表示H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、C1-10烷基氧基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基胺基、C1-10烷基氧 基C1-10烷基、OH或CN、C6-10芳基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之C5-7雜環；R3係H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；R4係H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN，或R4與其附接之氮原子及R5一起形成具有O至3個選自O、N及S之雜原子之稠合二環；R5不存在，係OH、C3-10環烷基、C6-10芳基、具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C5-7雜環或具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C10-12稠合雜環，環烷基、芳基、雜環及稠合雜環中之每一者未經取代或經以下之一至三者取代：OH；鹵素；NH2；NO2、CN、C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C1-10烷基氧基；具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之C5-10雜芳基，其未經取代或經以下取代：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、OH、鹵素、CN、NH2或NO2；-S(O)2-苯基，其中苯基未經取代或經以下取代：鹵素、OH、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；C(O)NHOH；-C(O)NH2；-C(O)-苯基，其中苯基未經取代或經1至5個選自由以下組成之群之相同或不同取代基取代：OH、鹵素、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；-C(O)NRaRb；NHS(O)2苯基，其中苯基視情況經以下取代：OH、鹵素、CN、NH2、NO2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或C1-10烷基氧基；C1-10伸烷基-雜芳基；-S(O)2-雜芳基；-S(O)2-雜環；-S(O)2N(H)-雜芳基；-伸烷基-N(H)-雜芳基；未經取代或經C1-10烷基取代之雜環；或R5係伸烷基-R6，其中R6係OH、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、NRaRb、環烷基、芳基、具有0至3個選自O、N及S之雜原子之雜環或具有 0至3個選自O、N及S之雜原子之稠合雜環，環烷基、芳基、雜環及稠合雜環中之每一者未經取代或經以下之一至三者取代：OH；鹵素；NH2；NO2、CN、烷基；烯基；炔基；烷基氧基；具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之雜芳基，其未經取代或經以下取代：烷基、烯基、炔基、OH、鹵素、CN、NH2或NO2；且Ra及Rb相同或不同，其獨立地表示H；OH；烷基；烯基；炔基；烷基氧基；環烷基；雜環基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)2；芳基，其未經取代或經以下取代：OH、鹵素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或雜芳基；雜芳基，其未經取代或經以下取代：OH、鹵素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基或烷基氧基；伸烷基-雜芳基；或伸烷基-雜環基，其未經取代或經烷基取代；X係-C(O)、-S(O)2或-NH-C(O)-；Y係-C-或-N-；m係0至3之整數；且n係0至7之整數。
在另一態樣中，本發明提供具有本文所闡述之通式(I)之化合物或其異構物、立體異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其用於預防及/或治療個體纖維性疾病。或者，本發明提供具有本文所闡述之通式(I)之化合物或其異構物、立體異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其用於製造用於預防及/或治療個體纖維性疾病之藥劑。
在式(I)之一些實施例中，m係0；R1係鹵素；n係1至4之任一整數；R3係H；X係-C(O)-；R4係H；且R5係OH；C3-8環烷基；苯基，其未經取代或經1至3個選自以下之相同或不同取代基取代：OH、CN、鹵素、NH2 或C1-4烷基六氫吡嗪基；C1-6烷基六氫吡嗪基；C1-6烷基吡啶基；C1-6烷基吡咯啶基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；六氫吡嗪基；吡咯啶基；噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；C1-4烷基吲哚基；氮雜吲哚基；氮雜吲唑基；去氮嘌呤基；二氫茚基；嗎啉醯基或C1-4烷基嗎啉醯基，其每一者未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：OH、CN、鹵素或NH2。
在式(I)之一些實施例中，m係0；R1係鹵素；n係1至2之任一整數；R3係H；X係-C(O)；R4係H；且R5係OH；C3-8環烷基；吡啶基；苯基，其經以下之一至三者取代：NH2、鹵素、OH、CN或C1-4烷基六氫吡嗪基；嘧啶基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡嗪基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；苯并咪唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；喹啉基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲哚基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；氮雜吲唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；去氮嘌呤基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；二氫茚基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；或嗎啉醯基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基。
在式(I)之一些實施例中，m係0；n係0；X係-C(O)；Y係-N-；R1係 鹵素或C1-4烷基；R3係H；R4係H或C1-4烷基；及R5係吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在式(I)之一些實施例中，m係0；n係0；X係-C(O)；Y係-N-；R1係鹵素；R3係H；R4係H；且R5係吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在式(I)之一些實施例中，m係0；n係0；X係S(O)2；Y係-N-；R1係鹵素或C1-4烷基；R3係H；且R4與其附接之氮原子及R5一起形成稠合二環。較佳地，稠合二環係吲哚基或氮雜吲哚基。
在式(I)之一些實施例中，m係0；R1係鹵素；n係1至4之任一整數；R3係H；X係C(O)；R4係H；R5係伸烷基-R6(其中R6係NRaRb)、具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C5-7雜環；或具有0至3個選自O、N及S之雜原子之C10-12稠合雜環；且Ra及Rb係烷基。
在式(I)之一些實施例中，m係0；R1係鹵素；n係1至2之任一整數；R3係H；X係C(O)；R4係H；R5係(CH2)1-4R6，其中R6係未經取代或經取代之吡咯啶基、氧雜環戊基、硫雜環戊基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氫吡啶基、氧雜環己基、硫雜環己基、嗎啉醯基、吡啶基、六氫吡嗪基、噻喃基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；氮雜吲哚基；氮雜吲唑基；去氮嘌呤基；或二氫茚基。
在式(I)之一些實施例中，m係0；R1係鹵素；n係1至2之任一整數；R3係H；X係C(O)；R4係H；R5係(CH2)1-4R6，其中R6係未經取代或經取代之吡咯啶基、嗎啉醯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基或吲哚基。
在式(I)之一些實施例中，化合物包括(但不限於)以下：
m係0；R3係H；X係C(O)；且R係。
本發明之化合物可鑒於本揭示內容使用熟習此項技術者已知之方法來製備。本文所闡述之化合物及其製備方法揭示於PCT/US2015/041767及USSN 62/199,207中。舉例而言，本發明之較佳化合物可如以下方案中所示進行製備：
14 R=2-胺基苯并咪唑
15 R=4-胺基酚
16 R=3-乙炔基苯胺
17 R=2-氟-4-碘苯胺
18 R=5-胺基苯并咪唑
19 R=(N1)-3-胺基吡唑
20 R=環丙基胺
21 R=環戊基胺
22 R=5-胺基吲唑
23 R=2-胺基-5-甲基噻唑
24 R=3-胺基-5-甲基吡唑
25 R=(N1)-3-胺基-5-甲基吡唑
26 R=4-胺基-3-硝基吡啶
28 R=6-胺基喹啉
29 R=8-胺基喹啉
30 R=3-胺基喹啉
31 R=5-胺基喹啉
32 R=4-胺基-2-甲基喹啉
33 R=5-胺基吲哚
34 R=5-胺基-2-甲基吲哚
35 R=7-胺基吲哚
36 R=4-胺基吲哚
37 R=4-(N-乙基六氫吡嗪)苯胺
38 R=6-胺基吲唑
39 R=5-胺基-7-氮雜吲哚
40 R=5-胺基-7-氮雜吲唑
41 R=6-胺基-N1-甲基-7-去氮嘌呤
42 R=4-胺基二氫茚
*試劑及條件
(a)4-胺基甲基苯甲酸、TEA、EtOH、回流
(b)對於1，EDC.HCl、HOBt、NMM、DMF、NH2OTHP，r.t.，然後10% TFA(水溶液)、MeOH，r.t.
(c)對於2-5、9-44，經取代胺、HBTU、DIPEA、DMF，r.t.
(a)4-胺基甲基苯甲酸、TEA、EtOH、回流
(b)對於27、43、44，經取代胺、HBTU、DIPEA、DMF，r.t.
(c)對於45-49，經取代胺、EDC.HCl、HOBt、NMM、DMF，r.t.
在一個實施例中，有效量係在約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天範圍內。在另一實施例中，對於人類之有效量係在約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天範圍內。另一方面，本發明亦提供有效量之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之用途，其作為活性成分用於製造用於預防及/或治療纖維性疾病之藥劑。
在一些其他實施例中，本發明中所使用之活性成分或其異構物、立體異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥之有效量係在以下範圍內：約1.5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約13mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約20mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約13mg/kg/天或約2.0mg/kg/天至約12mg/kg/天、約5mg/kg/天至約20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天或約5mg/kg/天至約10mg/kg/天。在另一實施例中，本發明中所使用之有效量係約2.3mg/kg/天至約11mg/kg/天。
在一個實施例中，本發明之活性成分進一步與第二抗纖維化藥劑共投與。較佳地，第二抗纖維化藥劑係ESBRIET(吡非尼酮)、OFEV(尼達尼布)、LOXL2抗體(例如昔姆土珠單抗)、IL-13抗體(萊比克珠單抗)、αVβ6抗體(例如STX-100)、CTGF抗體(例如FG-3019)、泰普魯司特(即MN-001)或氣溶膠吡非尼酮(例如GP-101)。在另一實施例中，共投與係同時、分開或依序投與。
在一些實施例中，纖維性疾病係皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸纖維化、囊性纖維化、心臟纖維化、子宮肌瘤或子宮肌腺症。在另一實施例中，肺纖維化係特發性肺纖維化。在另一實施例中，肺纖維化之治療進一步包含利用肺移植、高壓氧療法(HBOT)或肺復健之共投與療法。
在另一態樣中，本發明在一或多種單位劑型中提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥作為活性成分。較佳地，劑型係呈一或多種膠囊形式或錠劑形式。在一個實施例中，式(I)化合物係4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係呈一或多種膠囊形式或錠劑形式。在另一實施例中，本發明之醫藥組合物在單一錠劑中包含以下之活性成分：約100mg至約300mg、約150mg至約300mg、約150mg至約250mg、約200mg to 250mg、約220mg至約280mg、約220mg至約250mg或約200mg至約220mg；較佳地，在單一錠劑中包含約200mg或220mg。在另一實施例中，本發明之醫藥組合物在單一膠囊中包含以下之活性成分：約100mg至約500mg、約150mg至約500mg、約180mg至約500mg、約200mg至約500mg、約150mg至約350mg、約150mg至約300mg、約200mg至約400mg、約200mg至約400約350mg、約200mg至約300mg、約250mg至約500mg、約250mg至約400mg、約250mg至約350mg或約250mg至約300mg；較佳地，在單一膠囊中包含約250mg之活性成分。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含第二抗纖維化藥劑。較 佳地，第二抗纖維化藥劑係ESBRIET(吡非尼酮)、OFEV(尼達尼布)、LOXL2抗體(例如昔姆土珠單抗)、IL-13抗體(萊比克珠單抗)、αVβ6抗體(例如STX-100)、CTGF抗體(例如FG-3019)、泰普魯司特(即MN-001)或氣溶膠吡非尼酮(例如GP-101)。
雖然本發明之化合物可作為原始化學品投與，但其亦可作為醫藥調配物提供。因此，本發明提供醫藥調配物或組合物，其包含化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，以及其一或多種醫藥上可接受之載劑及視情況一或多種其他治療成分。載劑在與調配物中之其他成分相容及對其接受者無害之意義上必須為「可接受的」。適當調配物與所選擇之投與途徑有關。調配物可採取以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放之調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物；且包含至少一種本發明之化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之組合。適宜賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且賦形劑及調配組合物之方法可發現於此等標準參考文獻中，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.Gennaro編輯，第20版，Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa。適宜液體載劑(尤其對於可注射溶液而言)包括水、鹽水溶液、右旋糖水溶液及二醇。本發明之醫藥組合物可以其本身已知之方式來製造，例如，藉助習用混合、溶解、造粒、製糖衣、研細、乳化、囊封、包埋或製錠製程。
調配物包括適於經口、非經腸(包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜腔內、經黏膜、經皮、經直腸及局部(包括皮膚、經頰、舌下及眼內)投與之彼等，但最適宜之途徑可取決於(例如)接受者之病狀及病症。經口投與係較佳途徑。該等調配物可便利地以單位劑型提供 且可藉由製藥技術中熟知之任何方法來製備。所有方法包括使本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物(「活性成分」)與構成一或多種輔助成分之載劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由以下方式製備：使活性成分與液體載劑或精細固體載劑或二者均勻且緊密地締合，且然後(若需要)將該產品成形為期望之調配物。
對於經口投與而言，本發明之適宜醫藥組合物包括粉末、粒劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑、咀嚼劑、凝膠及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液、酏劑及乳劑。該等組合物亦可包括抗氧化劑、調味劑(flavorant)、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑、著色劑、矯味劑(flavoring agent)及其他醫藥上可接受之添加劑。用於經口投與之調配物可調配成立即釋放或改良釋放，其中改良釋放包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放。
對於非經腸投與而言，本發明之化合物經由靜脈內、動脈內、腹膜腔內、肌內、皮下或其他注射或輸注直接投與至血液流中、至肌肉中或至內部器官中。非經腸調配物可在注射水溶液中製備，除本發明之化合物之外，其可含有常用於此等溶液中之緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑、鹽、碳水化合物及其他添加劑。非經腸投與可為立即釋放或改良釋放(例如注射或植入儲積物)。
本發明之化合物或組合物亦可局部地、真皮(內)或經皮投與至皮膚或黏膜。典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、敷料、泡沫、皮膚貼劑、薄片、植入物及微乳劑。本發明之化合物或組合物亦可經由吸入或鼻內投與途徑投與，例如以乾燥粉末、氣溶膠噴霧劑或作為滴劑投與。本發明化合物之其他投與途徑包括***內及經直腸(藉由栓劑、***栓或灌腸劑)、及經眼及經耳。
劑量方案可進行調整以提供最佳治療反應。舉例而言，可每日投與若干分開劑量或該劑量可依照治療情形之緊急程度所指示按比例減少。
以劑量單位形式調配化合物尤其有利於方便投與及達成劑量之均勻性。如本文中所使用之劑量單位形式係指適宜作為用於欲治療個體之單一劑量之物理離散單元；各自含有治療有效量之化合物及至少一種醫藥賦形劑。藥物產品包含在容器內之劑量單位形式，容器標記有或隨附有指示預期治療方法之標籤。
應理解，本文中所闡述之實例僅說明本發明。可對所採用之物件及/或方法進行某些修改，且仍達成本發明之目標。此等修改預期在所主張之發明範圍內。
實例 製備實例 實例1 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-羥基苯甲醯胺(1)
將97(0.36g,1.05mmol)、EDC.HCl(0.30g,1.58mmol)、HOBt(0.17g,1.26mmol)、NMM(0.28ml,2.52mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加鄰(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.15g,1.26mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=2：1，Rf=0.45)進行純化以獲得油狀產物。然後，將油狀產物溶解於MeOH(3ml)中並在室溫下添加10% TFA(水溶液) (3ml)並將該混合物攪拌過夜。添加H2O至反應以產生沈澱物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之1(0.24g,98.93%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 4.98(s,2H),7.35(d,J=8.5Hz,2H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.73(m,1H),7.81(m,1H),7.96(m,2H),8.03(s,1H)。
實例2 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(2)
將97(0.25g,0.73mmol)、EDC.HCl(0.21g,1.10mmol)、HOBt(0.12g,0.88mmol)、NMM(0.19ml,1.75mmol)及DMF(2.0ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-胺基吡啶(0.08g,0.88mmol)，並將混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=30：1，Rf=0.50)進行純化，得到呈紅色固體之2(0.04g,13.11%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.15(d,J=6.6Hz,2H),6.33(s,1H),7.08-7.12(m,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.67(m,1H),7.77(m,2H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),8.08(m,1H),8.18(m,1H),8.33(m,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.59(br,1H)。
實例3 N-(2-胺基苯基)-4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺(3)
將97(0.25g,0.73mmol)、EDC.HCl(0.21g,1.10mmol)、HOBt(0.12g,0.88mmol)、NMM(0.19ml,1.75mmol)及DMF(2.0ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加鄰苯二胺(0.08g,0.88mmol)，並將混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=30：1，Rf=0.50)進行純化，得到呈紅色固體之3(0.06g,19.03%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 4.86(s,2H),5.03(s,2H),6.57(t,J=7.8Hz,1H),6.75(d,J=6.6Hz,1H),6.95(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=6.6Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,2H),7.74(t,J=7.2Hz,1H),7.82(t,J=7.2Hz,1H),7.95(m,4H),8.10(br,1H),9.59(s,1H)。
實例4 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺(4)
將97(0.10g,0.29mmol)、HBTU(0.11g,0.29mmol)、DIPEA(0.06ml,0.35mmol)及DMF(1.0ml)之混合物攪拌一段時間，然後向其添加3-胺基吡啶(0.03g,0.35mmol)。在室溫下將該反應攪拌16小時。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到4(0.08g,66.02%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(d,J=7.2Hz,2H),7.37(q,J=4.8Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.74-7.82(m,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H), 7.95-7.98(m,2H),8.13-8.17(m,2H),8.27-8.29(m,1H),10.42(s,1H)。
實例5 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(5)
將97(0.10g,0.29mmol)、HBTU(0.11g,0.29mmol)、DIPEA(0.06ml,0.35mmol)及DMF(1.0ml)之混合物攪拌一段時間，然後向其添加4-胺基吡啶(0.03g,0.35mmol)。在室溫下將該反應攪拌16小時。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到5(0.08g,66.02%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(d,J=7.2Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.73-7.76(m,3H),7.79-7.84(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.98(m,2H),8.08-8.13(m,1H),8.43-8.45(m,2H),10.53(s,1H)。
實例6 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-氟苯基)苯甲醯胺(9)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加3-氟苯胺(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.30)進行純 化，得到呈紅色固體之9(0.04g,10.45%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(s,2H),6.92(m,1H),7.36(m,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.52(m,1H),7.72(m,2H),7.80(m,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.97(m,2H),8.11(br,1H),10.37(s,1H)。
實例7 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-氟苯基)苯甲醯胺(10)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-氟苯胺(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.35)進行純化，得到呈紅色固體之10(0.02g,5.23%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.02(s,2H),7.16(t,J=9.0Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.75(m,3H),7.82(m,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.97(m,2H),8.08(br,1H),10.24(s,1H)。
實例8 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-苯基苯甲醯胺(11)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA (0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加苯胺(0.12g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之11(0.28g,76.33%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.02(s,2H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.75(m,3H),7.83(m,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.97(m,2H),8.10(br,1H),10.18(s,1H)。
實例9 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟苯基)苯甲醯胺(12)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-氟苯胺(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.25)進行純化，得到呈紅色固體之12(0.02g,5.23%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(s,2H),7.23(m,3H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.74(m,1H),7.80(m,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.97(m,2H),8.10(br,1H),10.05(s,1H)。
實例10 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺(13)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-胺基噻唑(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之13(0.15g,40.21%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(d,J=7.2Hz,2H),7.26(d,J=3.6Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=3.6Hz,1H),7.75(m,1H),7.82(m,1H),7.97(m,2H),8.04(d,J=8.4Hz,2H),8.10(t,J=7.5Hz,1H),12.55(s,1H)。
實例11 N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺(14)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-胺基苯并咪唑(0.18g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之14(0.27g,67.16%)。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 5.03(d,J=6.9Hz,2H),7.11(m,2H),7.43(d,J=9.0Hz,4H),7.74(m,1H),7.82(m,1H),7.96(d,J=5.7Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,3H),12.22(s,1H)。
實例12 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-羥基苯基)苯甲醯胺(15)
將97(0.15g,0.44mmol)、HBTU(0.25g,0.66mmol)、DIPEA(0.11ml,0.66mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-胺基酚(0.07g,0.66mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.30)進行純化，得到為褐色固體之15(0.02g,10.50%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.01(d,J=6.3Hz,2H),6.70(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.74(m,1H),7.80(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.98(m,2H),8.09(br,1H),9.25(br,1H),9.95(s,1H)。
實例13 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-乙炔基苯基)苯甲醯胺(16)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加3-乙炔基苯胺(0.15g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：4，Rf=0.25)進行純化，得到呈紅色固體之16(0.12g,30.93%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 4.17(s,1H),5.03(s,2H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.34(t,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.87(m,8H),8.11(br,1H),10.27(s,1H)。
實例14 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟-4-碘苯基)苯甲醯胺(17)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-氟-4-碘苯胺(0.31g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.45)進行純化，得到呈紅色固體之17(0.02g,4.05%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.03(d,J=6.9Hz,2H),7.41(m,3H),7.56(m,1H),7.73(m,1H),7.81(m,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.96(m,2H),8.10(m,1H),10.09(s,1H)。
實例15 N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺(18)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基苯并咪唑(0.18g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之18(0.26g,64.67%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(d,J=7.2Hz,2H),7.43-7.48(m,3H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.96-7.99(m,2H),8.09-8.15(m,2H),8.20(s,1H),10.20(s,1H)。
實例16 2-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮(19)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加3-胺基吡唑(0.11g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之19(0.17g,47.49%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.03(s,2H),5.64(s,2H),5.99(d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.77(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.92-7.98(m, 4H),8.11(s,1H),8.15(d,J=3.0Hz,1H)。
實例17 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-環丙基苯甲醯胺(20)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加環丙基胺(0.09ml,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之20(0.12g,35.81%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 0.52-0.55(m,2H),0.63-0.69(m,2H),2.77-2.83(m,1H),4.98(s,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.72-7.75(m,3H),7.82(t,J=7.5Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),8.05(s,1H),8.36(d,J=4.2Hz,1H)。
實例18 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-環戊基苯甲醯胺(21)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加環戊基胺(0.13ml,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純 化，得到呈紅色固體之21(0.25g,69.48%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.50-1.56(m,4H),1.66(br,2H),1.80-1.89(m,2H),4.15-4.22(m,1H),4.98(s,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.96(d,J=7.8,2H),8.06(s,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H)。
實例19 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺(22)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基苯并吲唑(0.18g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之22(0.20g,49.74%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(d,J=7.2Hz,2H),7.43-7.51(m,3H),7.59-7.62(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.90-7.99(m,4H),8.03(s,1H),8.13(t,J=7.2Hz,1H),8.21(s,1H),10.20(s,1H),12.99(s,1H)。
實例20 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺(23)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-胺基-5-甲基噻唑(0.15g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之23(0.38g,98.61%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.36(s,3H),5.03(d,J=7.2Hz,2H),7.20(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.72-7.78(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.50-7.99(m,2H),8.03(d,J=8.1Hz,2H),8.10(t,J=8.1Hz,1H),12.21(br,1H)。
實例21 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基-3H-吡唑-3-基)苯甲醯胺(24)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加3-胺基-5-甲基吡唑(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：9,Rf=0.20)進行純化，得到呈紅色固體之24(0.05g,13.50%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.14(d,J=6.3Hz,2H),5.34(s,1H),5.60(br,2H),6.29(br,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.68(m,1H),7.73-7.78(m,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.17(d,J=6.3Hz,1H)。
實例22 2-(4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮 (25)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加3-胺基-5-甲基吡唑(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：4，Rf=0.25)進行純化，得到呈紅色固體之25(0.04g,10.80%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.49(s,3H),5.03(s,2H),5.44(s,2H),5.78(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.73-7.86(m,4H),7.98(d,J=7.8Hz,2H),8.10(s,1H)。
實例23 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲醯胺(26)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-胺基-3-硝基吡啶(0.18g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.25)進行純化，得到呈紅色固體之26(0.06g,14.73%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.05(d,J=6.9Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H), 7.72-7.78(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.96-8.00(m,4H),8.13(t,J=6.9Hz,1H),8.76(d,J=5.7Hz,1H),9.12(s,1H),11.07(s,1H)。
實例24 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺(28)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加6-胺基喹啉(0.19g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.20)進行純化，得到呈紅色固體之28(0.11g,26.72%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(s,2H),7.46-7.49(m,3H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.94-8.00(m,6H),8.12(br,1H),8.30(d,J=8.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.78-8.80(m,1H),10.52(s,1H)。
實例25 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺(29)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA (0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加8-胺基喹啉(0.19g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之29(0.15g,36.43%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.07(d,J=6.9Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.69(m,2H),7.72-7.78(m,2H),7.81-7.84(m,1H),7.86-8.02(m,4H),8.14(t,J=6.6Hz,1H),8.44-8.47(m,1H),8.70-8.73(m,1H),8.94-8.95(m,1H),10.62(s,1H)。
實例26 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-3-基)苯甲醯胺(30)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加3-胺基喹啉(0.19g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.43)進行純化，得到呈紅色固體之30(0.10g,24.29%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.05(s,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.60(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.72-7.85(m,2H),7.93-7.99(m,6H),8.11(br,1H),8.82(s,1H),9.12(s,1H),10.66(br,1H)。
實例27 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺(31)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基喹啉(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.20)進行純化，得到呈紅色固體之31(0.10g,24.29%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.06(s,2H),7.47-7.53(m,3H),7.68(d,J=6.9Hz,1H),7.73-7.83(m,3H),7.92-8.05(m,5H),8.14(s,1H),8.37(d,J=8.7Hz,1H),8.91(s,1H),10.48(s,1H)。
實例28 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲醯胺(32)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-胺基噻唑(0.13g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.13)進行純化，得到呈紅色固體之32(0.22g,51.87%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.65(s,3H),5.07(d,J=6.9Hz,2H),7.49-7.52(m,3H), 7.70-7.76(m,2H),7.78-7.86(m,2H),7.91-7.80(m,3H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),8.13-8.18(m,2H),10.54(s,1H)。
實例29 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(33)
將97(0.26g,0.76mmol)、HBTU(0.43g,1.13mmol)、DIPEA(0.20ml,1.13mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基吲哚(0.15g,1.13mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=2：3，Rf=0.35)進行純化，得到呈紅色固體之33(0.03g,8.66%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(d,J=6.6Hz,2H),6.39(s,1H),7.30-7.38(m,3H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.73-7.78(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.96-8.00(m,3H),8.11(s,1H),10.02(s,1H),11.01(s,1H)。
實例30 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺(34)
將97(0.26g,0.76mmol)、HBTU(0.43g,1.13mmol)、DIPEA (0.20ml,1.13mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基2-甲基吲哚(0.17g,1.13mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.13)進行純化，得到呈紅色固體之34(0.08g,22.40%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.36(s,3H),5.03(s,2H),6.08(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.73-7.86(m,3H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.95-8.00(m,2H),8.11(br,1H),9.96(s,1H),10.82(s,1H)。
實例31 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺(35)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加7-胺基吲哚(0.17g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.13)進行純化，得到呈紅色固體之35(0.02g,4.99%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(s,2H),6.44(s,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.72-7.78(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.86-7.99(m,4H),8.12(br,1H),10.05(s,1H),10.86(s,1H)。
實例32 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲醯胺(36)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-胺基吲哚(0.17g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：1，Rf=0.45)進行純化，得到呈紅色固體之36(0.30g,74.78%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(s,2H),6.56(s,1H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=1.5Hz,1H),7.27(t,J=3.0Hz,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.93-7.99(m,4H),8.11(br,1H),9.99(s,1H),11.10(s,1H)。
實例33 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯基)苯甲醯胺(37)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯胺(0.27g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之37(0.40g,85.92%)。1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.01(t,J=7.2Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),3.07(br,4H),5.01(s,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.74(t,J=8.1Hz,1H),7.77-7.88(m,3H),7.95-7.98(m,2H),8.09(s,1H),9.98(s,1H)。
實例34 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺(38)
將97(0.30g,0.88mm01)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加6-胺基吲唑(0.18g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之38(0.13g,37.94%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.05(s,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.75(t,J=6.9Hz,1H),7.83(t,J=6.9Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.97-7.98(m,3H),8.12(br,1H),8.24(s,1H),10.32(s,1H),12.94(s,1H)。
實例35 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(39)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基7-氮雜吲哚(0.18g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之39(0.31g,77.10%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.05(d,J=7.2Hz,2H),6.44(s,1H),7.45-7.47(m,3H),7.76(t,J=8.1Hz,1H),7.84(t,J=7.8Hz,1H),7.93-8.00(m,4H),8.12(br,1H),8.31(s,1H),8.44(s,1H),10.23(s,1H),11.57(s,1H)。
實例36 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺(40)
將97(0.28g,0.82mmol)、HBTU(0.47g,1.23mmol)、DIPEA(0.21ml,1.23mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加5-胺基7-氮雜吲唑(0.12g,0.90mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=2：1，Rf=0.18)進行純化，得到呈紅色固體之40(0.09g,23.97%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.05(s,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.73-7.78(m, 1H),7.81-7.86(m,1H),7.94-8.00(m,4H),8.14(s,2H),8.60(d,J=2.4Hz,1H),8.73(d,J=2.1Hz,1H),10.44(s,1H),13.59(br,1H)。
實例37 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺(41)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加6-胺基-1-甲基-7-去氮嘌呤(0.20g,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=2：1，Rf=0.45)進行純化，得到呈紅色固體之41(0.07g,16.86%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 3.81(s,3H),5.05(d,J=7.2Hz,2H),6.61(d,J=3.6Hz,1H),7.44-7.47(m,3H),7.72-7.78(m,1H),7.81-7.86(m,1H),7.95-8.04(m,4H),8.12(t,J=7.5Hz,1H),8.57(s,1H),11.00(s,1H)。
實例38 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯甲醯胺(42)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA (0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-胺基二氫茚(0.24ml,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之42(0.33g,82.07%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.89-1.98(m,2H),2.81(t,J=7.5Hz,2H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),5.02(d,J=12Hz,2H),7.05-7.13(m,2H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.71-7.76(m,1H),7.79-7.85(m,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.95-7.98(m,2H),8.10(t,J=7.5Hz,1H),9.82(s,1H)。
實例39 4-(((3-溴-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(6)
將2,3-二溴-1,4-萘醌(0.31g,0.97mmol)、4-(胺基甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(0.20g,0.88mmol)及EtOH(10ml)之混合物攪拌並回流過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=1：2，Rf=0.20)進行純化，得到呈紅色固體之6(0.13g,31.95%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.05(d,J=7.2Hz,2H),7.14(m,1H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.73(t,J=7.5Hz,1H),7.81(m,2H),7.97(m,5H),8.15(d,7=8.1Hz,1H),8.36(d,J=4.8Hz,1H),10.69(s,1H)。
實例40 4-(嘧啶-4-基胺甲醯基)苄基胺基甲酸第三丁基酯(100)
在0℃下將4-(胺基甲基)苯甲酸(5.0g,32.95mmol)緩慢添加至於H2O(62.5ml)及THF(25ml)中之相應氫氧化鈉(1.45g，36.25毫莫耳)及二碳酸二-第三丁基酯(7.95g,36.25mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並繼續再攪拌18小時。蒸發溶液以得到殘餘物。向殘餘物添加DMF(0.36mL)、吡啶(18mL)、草醯氯(6.24ml)及甲苯(144ml)，並將混合物在rt下攪拌6小時。將溶液過濾，用甲苯洗滌，並蒸發濾液以得到殘餘物。向殘餘物添加吡啶(112mL)及4-胺基嘧啶(3.74g,39.4mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發溶液，得到殘餘物，其藉由急速管柱在矽膠上(EtOAc：正己烷=2：3)進行純化，得到100(3.03g,28.00%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.48(s,3H),4.41(d,J=6.0Hz,2H),5.02(brs,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),8.33-8.36(m,1H),8.69(d,J=5.7Hz,1H),8.72(brs,1H),8.88(s,1H)。
實例41 4-(吡嗪-2-基胺甲醯基)苄基胺基甲酸第三丁基酯(101)
在0℃下將4-(胺基甲基)苯甲酸(5.0g,32.95mmol)緩慢添加至於H2O(62.5ml)及THF(25mL)中之相應氫氧化鈉(1.45g,36.25mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(7.95g,36.25mmol)。將反應混合物升溫至室溫，並繼續再攪拌18小時。蒸發溶液以得到殘餘物。向殘餘物添加DMF(0.36ml)、吡啶(18ml)、草醯氯(6.24ml)及甲苯(144ml)，並將該混合物在室溫下攪拌6小時。將溶液過濾，用甲苯洗滌，並蒸發濾液以得到殘餘物。 向殘餘物添加吡啶(112ml)及2-胺基吡嗪(3.74g,39.4mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌16小時。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(EtOAc：正己烷=2：3)進行純化，得到101(3.90g,36.05%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.44(s,3H),4.37(d,J=5.4Hz,2H),4.98(brs,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),8.23-8.25(m,1H),8.34-8.36(m,1H),8.54(s,1H),9.67(s,1H)。
實例42 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲醯胺(7)
將2,3-二氯-1,4-萘醌(0.25g,1.10mmol)與100(0.28g,1.23mmol)及乙醇(10ml)之混合物回流16小時。將反應混合物過濾並洗滌。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之7(0.08g,17.36%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(d,J=6.6Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.72-7.85(m,2H),7.97-7.99(m,4H),8.11(m,1H),8.19(d,J=4.5Hz,1H),8.70(d,J=5.4Hz,1H),8.93(s,1H),11.18(s,1H)。
實例43 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲醯胺(8)
將2,3-二氯-1,4-萘醌(1.19g,5.26mmol)與101(1.5g,6.57mmol)及 乙醇(20ml)之混合物回流16小時。將反應混合物過濾並洗滌。將殘餘物過濾而未進一步純化，得到呈紅色固體之8(0.48g,21.79%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 5.04(d,J=7.2Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.74-7.85(m,2H),7.95-8.01(m,4H),8.11(t,J=6.9Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.44-8.46(m,1H),9.39(d,J=1.5Hz,1H),11.04(s,1H)。
實例44 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺(27)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.23ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加4-胺基甲基吡啶(0.13ml,1.32mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.48)進行純化，得到呈紅色固體之27(0.31g,81.57%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 4.47(d,J=6.0Hz,2H),5.01(s,1H),7.28(d,J=5.7Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.75(t,J=6.3Hz,1H),7.80-7.87(m,3H),7.97(d,J=7.8Hz,2H),8.08(s,1H),8.48(d,J=6.0Hz,2H),9.08(t,J=6.0Hz,1H)。
實例45 4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺(43)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-嗎啉基乙胺(0.17ml,1.32mmol)，並將該混合物攪拌過夜。藉由抽吸過濾過濾殘餘物，得到紅色產物。殘餘物未進一步純化，得到呈紅色固體之43(0.23g,57.58%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.38-2.45(m,6H),3.54(s,4H),4.99(s,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.96(d,J=7.5Hz,2H),8.05(s,1H),8.33(t,J=5.1Hz,1H)。
實例46 N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺(44)
將97(0.30g,0.88mmol)、HBTU(0.50g,1.32mmol)、DIPEA(0.13ml,1.32mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-胺基噻唑(0.21g,1.32mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(乙酸乙酯：正己烷=2：1，Rf=0.45)進行純化，得到呈紅色固體之44(0.13g,30.53%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.72-2.94(m,2H),3.47-3.54(m,2H),4.99(s,2H),6.92-6.98(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.15(d,J=2.4-Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d, J=8.1Hz,2H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.73-7.82(m,4H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),8.06(s,1H),8.54(t,J=5.7Hz,1H),10.78(s,1H)。
實例47 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)苯甲醯胺(45)
將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-二甲基胺基乙胺(0.12ml,1.06mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.33)進行純化，得到呈紅色固體之45(0.05g,13.79%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 2.92(s,6H),3.72(t,J=6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.68-7.81(m,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。
實例48 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(46)
將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-(吡咯啶-1-基)乙胺(0.13ml, 1.06mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.33)進行純化，得到呈紅色固體之46(0.22g,57.09%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.89(s,4H),3.22-3.25(m,5H),3.54-3.60(m,3H),5.00(t,J=7.2Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.72-7.82(m,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.94-7.98(m,2H),8.08(t,J=7.2Hz,1H),8.74(t,J=5.7Hz,1H)。
實例49 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(二乙胺基)乙基)苯甲醯胺(47)
將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-二乙胺基乙胺(0.15ml,1.06mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.30)進行純化，得到呈紅色固體之47(0.06g,15.50%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ 1.33(t,J=7.2Hz,6H),3.32-3.38(m,3H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),5.10(s,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.67-7.80(m,2H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),8.02-8.06(m,2H)。
實例50 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(48)
將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-(六氫吡啶-1-基)乙胺(0.15ml,1.06mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.55)進行純化，得到呈紅色固體之48(0.08g,20.11%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 1.42-1.44(m,2H),1.58-1.60(m,4H),2.78(br,6H),3.44-3.48(m,2H),4.99(d,J=7.2Hz,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.84(m,4H),7.94-7.97(m,2H),8.07(t,J=7.2Hz,1H),8.53(br,1H)。
實例51 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯甲醯胺(49)
將97(0.30g,0.88mmol)、EDC.HCl(0.25g,1.32mmol)、HOBt(0.14g,1.06mmol)、NMM(0.23ml,2.11mmol)及DMF(2.5ml)之混合物攪拌一段時間，然後在室溫下向其添加2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙胺(0.16ml,1.06mmol)並攪拌過夜。殘餘物藉由急速管柱在矽膠上(二氯甲烷：甲醇=9：1，Rf=0.19)進行純化，得到呈紅色固體之49(0.08g,19.47%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 2.13(s,3H),2.36-2.42(br, 12H),4.91(d,J=6.3Hz,2H),7.29(d,J=7.8Hz,2H),7.67-7.77(m,4H),7.88(d,J=6.9Hz,2H),7.98(br,1H),8.25(br,1H)。
生物分析細胞培養
正常人類胚胎肺成纖維細胞細胞系WI-38細胞係自美國模式培養物保藏所(Manassas,VA)獲得。使細胞在含有10% FCS、2mM L-麩醯胺酸、0.1mM NEAA、1mM丙酮酸鈉、50U/ml青黴素G及100μg/ml鏈黴素之MEM營養混合物中在具有5% CO2之濕潤37℃培養器中生長。使用第18代與第30代之間之細胞用於所有實驗。在達到融合後，將細胞接種至6-cm培養皿上用於免疫墨點。
分析中所用化合物
化合物4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺(本文中使用MPT0L056或L056)用於本文所闡述之分析中。
西方墨點分析
如先前所述實施西方墨點分析(Chen BC，Chang YS，Kang JC，Hsu MJ，Sheu JR，Chen TL等人，Peptidoglycan induces nuclear factor-kappaB activation and cyclooxygenase-2 expression via Ras,Raf-1,and ERK in RAW 264.7 macrophages.J Biol Chem 2004；279：20889-97)。簡言之，WI-38肺成纖維細胞培養於6-cm培養皿中。在達到匯合後，將細胞用特定抑制劑(E028及G009)如指示預處理30分鐘，且然後用媒劑(H2O)或10ng/ml TGF-β處理2小時(CTGF分析)或24小時(膠原I分析)。使全細胞溶解物(30μg)經歷12%(CTGF)或8%(膠原I)SDS-PAGE，並轉移至聚二氟亞乙烯膜上，其然後在含有5% BSA之TBST緩衝 液(150mM NaCl、20mM Tris-HCl及0.02% Tween 20；pH 7.4)中培育。藉由特異性一級抗體且然後用HRP偶聯之二級抗體進行培育使蛋白質可視化。遵循製造商說明書使用增強之化學發光(ECL)檢測免疫反應性。使用具有科學成像系統之計算密度計(Kodak,Rochester,NY)獲得定量數據。
統計學分析
結果表示為指示數量之單獨實驗之平均值±SEM。使用t-測試檢查平均值之統計學差異，且P-值<0.05視為顯著的。
實例1 促纖維形成介質誘導之纖維化蛋白、CTGF及膠原I產生之抑制
為確定化合物MPT0L056對促纖維形成介質(TGF-β、凝血酶及ET-1)之抑制效應是否與CTGF及膠原I產生之調節有關，實施西方墨點分析。首先，WI-38肺成纖維細胞在與TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度之MPT0L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制TGF-β誘導之CTGF自WI-38肺成纖維細胞之產生(圖1)。此外，檢查MPT0L056對其他促纖維形成介質之效應。MPT0L0560亦抑制ET-1及凝血酶誘導之CTGF自WI-38肺成纖維細胞之表現，如圖2及3中分別所示。另外，如圖4中所示，MPT0L056亦抑制TGF-β誘導之膠原在WI-38細胞中之表現。該等結果顯示，MPT0L056明顯抑制促纖維形成介質誘導之CTGF表現及膠原產生。
另外，亦檢查促纖維形成介質、α-SMA及纖連蛋白。
WI-38肺成纖維細胞在與TGF-β(10ng/mL)一起培育之前及在與其一起培育24小時期間與不同濃度之MPT0L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育30分鐘。L056以濃度依賴性方式顯著抑制TGF-p誘導之 α-SMA(參見圖5)及纖連蛋白(參見圖6)自WI-38肺成纖維細胞之表現。該等結果表明，MPT0L056抑制WI-38細胞中TGF-β介導之纖維形成蛋白表現。
實例2 細胞存活率測試
將WI-38肺成纖維細胞與不同濃度之MPT0L056(0.3μM、1μM、3μM或10μM)一起培育2小時，之後進行MTT分析。圖7顯示L056對WI38細胞中細胞存活率之效應。該等數據表明，L056不影響細胞存活率。
實例3 活體內效能：經博來黴素(BLM)誘導之肺纖維化小鼠模型分析
藉由端氣管內投與用博來黴素(BLM,0.05U/50μl)或PBS(50μl)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)。在BLM處理之後10至38天，將L056(25mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天，q.d.)及吡非尼酮(200mg/kg/天，q.d.)經口投與至經博來黴素處理之小鼠。在第39天，處死小鼠，並藉由蘇木精-伊紅(H&E)染色(原始放大率，×100)實施肺組織之組織學分析。
MPT0L056減小再纖維化評分之結果顯示於下表中。
圖8顯示MPT0L056對經博來黴素誘導之小鼠肺纖維化之抗纖維化效 應。結果顯示，MPT0L056以劑量依賴性方式抑制經BLM誘導之肺纖維化(參見圖8(A))，且L056之抑制效能顯著高於PBS對照(參見圖8(B))。
亦檢查促纖維形成介質、膠原、CTGF、纖連蛋白及α-SMA，且結果分別顯示於圖9(A)至(D)中。該等數據表明，在經博來黴素誘導之小鼠肺纖維化模型中，L056處理抑制促纖維形成介質表現。
實例4 MPT0L056對經CC14誘導之小鼠肝臟纖維化之效應
藉由i.p.注射用CC14(1μl/μg/BW,q.w.)或PBS(1μl/μg/BW,q.w.)處理C57BL/6JNarl小鼠(8週)6週。自第2週至第6週將MPT0L056(25mg/kg/天、50mg/kg/天及100mg/kg/天，q.d.)及水飛薊素(200mg/kg/天，q.d.)經口投與至經CC14注射之小鼠。在第43天，處死小鼠，並藉由IHC染色(原始放大率，×100)實施肝臟組織之α-SMA分析(參見圖11)。圖10顯示MPT0L056及水飛薊素對經CC14誘導之小鼠肝臟纖維化之抗纖維化效應。圖10(A)顯示天狼猩紅染色之結果。如圖10(B)中所顯示，MPT0L056對經CC14誘導之肝臟纖維化之抑制係劑量依賴性的，且MPT0L056之抑制效能高於水飛薊素。MPT0L056在減小再纖維化評分中之結果顯示於下表中。

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備預防及/或治療纖維性疾病之藥劑， 其中R1係鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；每一R2相同或不同，其表示H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、C1-10烷基氧基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基胺基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、OH或CN、C6-10芳基或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之C5-7雜環；R3係H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；R4係H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；R5係C6-10芳基，其未經取代或經以下之一至三者取代：OH、鹵素、NH2、NO2、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基及C1-10烷基氧基；或具有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子之C3-10雜芳基，其未經取代或經C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、OH、鹵素、CN、NH2或NO2取代；X係-C(O)-； m係0至3之整數；且n係1至4之整數。
  2. 如請求項1之用途，其中m係0；R1係鹵素；n係1；R3係H；X係-C(O)-；R4係H；且R5係苯基，其未經取代或經1至3個選自OH、CN、鹵素、NH2或C1-4烷基之相同或不同取代基取代；C1-6烷基吡啶基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；喹啉基；吲哚基；C1-4烷基吲哚基；氮雜吲哚基；氮雜吲唑基或去氮嘌呤基，其每一者未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之基團取代：OH、CN、鹵素或NH2。
  3. 如請求項1之用途，其中m係0；R1係鹵素；n係1至2之任一整數；R3係H；X係-C(O)-；R4係H；且R5係吡啶基；苯基，其經以下之一至三者取代：NH2、鹵素、OH、CN或C1-4烷基；嘧啶基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡嗪基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；苯并咪唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吡唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；噻唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；喹啉基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲哚基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；吲唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基；氮雜吲唑基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷 基；或去氮嘌呤基，其未經取代或經以下取代：NO2、NH2或C1-4烷基。
  4. 如請求項1之用途，其中該化合物係選自以下：4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺；N-(2-胺基苯基)-4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-氟苯基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-氟苯基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-苯基苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟苯基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺；N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)苯甲醯胺； 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(4-羥基苯基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(3-乙炔基苯基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(2-氟-4-碘苯基)苯甲醯胺；N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺；2-(4-(3-胺基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(5-甲基-3H-吡唑-3-基)苯甲醯胺；2-(4-(3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)苄基胺基)-3-氯萘-1,4-二酮；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-3-基)苯 甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(喹啉-5-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基喹啉-4-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-7-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫藥-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲哚-4-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲醯胺；4-(((3-溴-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺； 4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲醯胺；4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡嗪-2-基)苯甲醯胺；4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺；及N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺。
  5. 如請求項1之用途，其中該化合物係4-(((3-氯-1,4-二側氧基-1,4-二氫萘-2-基)胺基)甲基)-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺，其具有下式：
  6. 如請求項1之用途，其中該化合物之有效量係在約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天範圍內。
  7. 如請求項1之用途，其中該化合物之有效量係約5.0mg/kg/天至約15mg/kg/天。
  8. 如請求項1之用途，其中該化合物之有效量係約1.5mg/kg/天至約8mg/kg/天。
  9. 如請求項1之用途，其中該藥劑進一步包含或與第二抗纖維化藥劑共投與。
  10. 如請求項9之用途，其中該第二抗纖維化藥劑係吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、LOXL2抗體、IL-13抗體、αVβ6抗體、CTGF抗體、泰普魯司特(tipelukast；即MN-001)或氣溶膠吡非尼酮。
  11. 如請求項10之用途，其中該第二抗纖維化藥劑係昔姆土珠單抗(simtuzumab)、萊比克珠單抗(lebrikizumab)、STX-100、FG-3019或GP-101。
  12. 如請求項9之用途，其中該共投與係同時、分開或依序投與。
  13. 如請求項1之用途，其中該纖維性疾病係皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸纖維化、囊性纖維化、心臟纖維化、子宮肌瘤或子宮肌腺症。
  14. 如請求項13之用途，其中該肺纖維化係特發性肺纖維化。
  15. 如請求項13或14之用途，其中該肺纖維化或特發性肺纖維化之該治療進一步包含利用肺移植、高壓氧療法(hyperbaric oxygen therapy； HBOT)或肺復健之共投與療法。
  16. 一種醫藥組合物，其係在一或多個單位劑型中，該醫藥組合物包括如請求項1中所定義之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其包含之該化合物含量係在約100mg至約1,400mg範圍內。
  18. 如請求項16之醫藥組合物，其呈一或多個膠囊形式或錠劑形式。
  19. 如請求項16之醫藥組合物，其係在一或多個單位劑型中，該醫藥組合物包含約140mg至約1,050mg之該活性成分。
  20. 如請求項16之醫藥組合物，其呈錠劑形式，單一該錠劑中包含約100mg至約300mg之該活性成分。
  21. 如請求項16之醫藥組合物，其呈膠囊形式，單一該膠囊中包含約100mg至約500mg之該活性成分。
  22. 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包含第二抗纖維化藥劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該第二抗纖維化藥劑係吡非尼酮、尼達尼布、LOXL2抗體、IL-13抗體、αVβ6抗體、CTGF抗體、泰普魯司 特(即MN-001)或氣溶膠吡非尼酮。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該第二抗纖維化藥劑係昔姆土珠單抗、萊比克珠單抗、STX-100、FG-3019或GP-101。
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