TWI672299B - ４－羥基－３－（雜芳基）吡啶－２－酮ａｐｊ促效劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物， 其中所有變數如本說明書中所定義，及包含此類新穎化合物中之任一者的組合物。此等化合物係可作為藥劑之APJ促效劑。

Description

4-羥基-3-(雜芳基)吡啶-2-酮APJ促效劑 [相關申請案之交叉參考]
本申請案依照35 U.S.C.§119(e)要求2016年6月3日申請之美國臨時專利申請案第62/170,215號之優先權，該美國臨時專利申請案全文併入本文中。
本發明提供為APJ促效劑之新穎4-羥基-3-(雜芳基)吡啶-2-酮化合物及其類似物、含有其等之組合物，及使用其等之方法，例如用於治療或預防心臟衰竭、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病及相關病狀。
在已開發國家，心臟衰竭(Heart failure；HF)及相關併發症構成主要健康負擔，僅在美國就估計有5,700,000人發病(Roger,V.L.等人，Circulation,125(1)：e2-e220(2012))。儘管近二十年來取得重要進步，但預後仍然很差，在診斷5年內存活率僅為~50%(Roger,V.L.等人，JAMA,292(3)：344-350(2004))。除不良之存活率以外，生活品質之減弱及反覆性住院構成針對開發新穎治療選擇之顯然尚未滿足的醫學需求。
HF為臨床症候群，其特徵為心臟無法輸送足夠的血液及氧供應來滿足體內器官之代謝需求。與HF相關之主要症狀包括歸因於肺水腫之呼吸短促、疲勞、運動耐力下降及下肢水腫。HF之病因非常複 雜，伴有多種相關之風險因素及潛在病因。
HF之主要病因為冠狀動脈疾病及心臟缺血、急性心肌梗塞、內源性心肌病及慢性不受控高血壓。HF會急性地發展(心肌梗塞後之功能損傷)或成為慢性病狀，其特徵為長期不適應之心臟組織重塑、肥大及心臟功能障礙(例如歸因於失控性長期高血壓)。根據診斷準則及心室功能障礙的類型，HF分為兩個主要群：具有「低收縮分率」(HFrEF)之HF或具有「正常收縮分率」(HFpEF)之HF。兩種類型具有類似病徵及症狀，但心室功能損傷的類型不同(Borlaug,B.A.等人，Eur.Heart J.,32(6)：670-679(2011))。
APJ受體(APLNR)及其內源性肽配位體愛帕琳(apelin)已經表明為心臟血管功能之重要調節劑及用於治療性地干預HF之候選物(綜述參見Japp,A.G.等人，Biochem.Pharmacol.,75(10)：1882-1892(2008))。
從臨床前疾病模型及人類心臟衰竭患者之所累積的證據隱含，愛帕琳及APJ促效作用在HF發展上是有益處的。不具有愛帕琳或APJ基因之小鼠之肌細胞收縮性減弱(Charo，D.N.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,297(5)：H1904-H1913(2009))。愛帕琳基因敲除(KO)小鼠隨著衰老罹患漸進式心臟功能障礙，且在反向主動脈縮窄(TAC)之模型中更易罹患HF(Kuba,K.等人，Circ.Res.,101(4)：e32-42(2007))。慢性HF中之功能損傷為對心臟之長期需求之結果，且與不適應之心臟重塑作用相關，藉由心臟肥大、增加之發炎及間質纖維化體現，最終導致心臟效能降低。
在正常條件下及還有在心臟衰竭之模型中，急性投與愛帕琳會增加囓齒動物心輸出量(Berry,M.F.,Circulation,110(11增刊1)：II187-II193(2004))。直接加強心臟收縮性且動脈及靜脈床中周邊血管阻力下降導致心輸出量增加(Ashley,E.A.,Cardiovasc.Res.,65(1)：73-82(2005))。血管阻力之降低在心臟上產生更低之前負荷及後負荷，且因 此產生更低之工作負荷(Cheng,X.等人，Eur.J.Pharmacol.,470(3)：171-175(2003))。類似於囓齒動物研究，愛帕琳急性輸注至健康人類個體及患有心臟衰竭之患者產生類似的血液動力學反應，其中心輸出量增加且在周邊及冠狀動脈中血管舒張反應增加(Japp,A.G.等人，Circulation,121(16)：1818-1827(2010))。
愛帕琳之基礎心肌收縮作用機制未完全理解，但由於心跳速率不增加，因此似乎不同於臨床上使用之β1腎上腺素促效劑(多巴酚丁胺)。愛帕琳之血管舒張作用主要經由內皮氧化氮合成酶路徑介導(Tatemoto,K.,Regul.Pept.,99(2-3)：87-92(2001))。愛帕琳在缺氧條件下會經誘導，促進血管生成，且已證明會限制缺血-再灌注模型中之梗塞大小(Simpkin,J.C.,Basic Res.Cardiol.,102(6)：518-528(2007))。
除評估愛帕琳之急性投藥之前述研究以外，若干研究已清晰地顯示在HF之許多慢性囓齒動物模型、包括血管收縮素II模型、TAC模型及大鼠Dahl鹽敏感型模型中長期投與愛帕琳產生有益作用(Siddiquee,K.等人，J.Hypertens.,29(4)：724-731(2011)；Scimia,M.C.等人，Nature,488(7411)：394-398(2012)；Koguchi,W.等人，Circ.J.,76(1)：137-144(2012))。在此等研究中，長期輸注愛帕琳會降低心臟肥大及心臟纖維化，且與心臟效能之改善相關。
基因跡象亦顯示APJ基因之多形現象與HF之較慢進展相關(Sarzani,R.等人，J.Card.Fail.,13(7)：521-529(2007))。重要的是，雖然APJ及愛帕琳之表現可能隨HF進展降低或顯著變化，但愛帕琳之心臟血管血液動力學作用在罹患HF並接受標準照護療法之患者中會持久(Japp,A.G.等人，Circulation,121(16)：1818-1827(2010))。
概言之，大量跡象指示APJ受體促效作用在HF中起心臟保護作用且對HF患者而言將具有潛在益處。愛帕琳在循環中之極短半衰期限制其治療效用，且因此需要具有改進藥物動力學及信號傳導概況同時 保持或促進內源性APJ促效劑愛帕琳之有益作用的APJ受體促效劑。
本發明提供適用作APJ促效劑之4-羥基吡啶-2-酮化合物及其類似物，包括其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防與APJ相關之多種疾病或病症，諸如心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、糖尿病及相關病狀，包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、心肌缺血、高血壓、肺高血壓、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、心絞痛、腎病、代謝症候群及胰島素抗性。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用於製造供治療及/或預防與APJ相關之多種疾病或病症用之藥劑。
本發明化合物可單獨使用，與本發明之其他化合物組合使用或與一或多種其他藥劑組合使用。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍而顯而易見。
I. 本發明化合物
在第一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：alk為經0-5個Re取代之C1-6烷基；環A獨立地選自： 環B獨立地選自： 、及6員雜芳基；R1獨立地選自：鹵素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；經0-3個Re取代之C1-5烯基及經0-3個Re取代之C1-6環烷基；其中碳原子(除了連接至C1-5烷基 之環之一者)及連接至其上之基團可經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)nC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)nNRaRa，(3)-(CR4R4)nC(=O)NRaRa，(4)-經0-5個Re取代之(CR4R4)nNRaC(=O)C1-4烷基，(5)-經0-5個Re取代之(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)n-R5，(7)-(CR4R4)n-OR5，及(8)-(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、鹵素、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、鹵素、=O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n獨立地選自0、1、2及3；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在第二態樣中，本發明提供一種式(II)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上者在第一態樣之範疇內，其中：R1獨立地選自：F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(=O)NRaRa、- (CH2)nNRaC(=O)Rb、經0-3個Re取代之C1-4烷基及經0-3個Re取代之C3-6環烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C1-5烯基及C1-6環烷基；其中碳原子(除了連接至C1-5烷基之環之一者)及連接至其上之基團經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)nC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)nNRaRa，(3)-(CR4R4)nC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)nNRaC(=O)C1-4烷基，(5)-經0-5個Re取代之(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)n-R5，(7)-(CR4R4)n-OR5，及(8)-(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NR5Rf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基；n獨立地選自0、1、2及3；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在第三態樣中，本發明提供一種式(III)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上者在第一或第二態樣之範疇內，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C1-5烯基及C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自： (1)-經0-5個Re取代之-(CR4R4)nC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)nNRaRa，(3)-(CR4R4)nC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)nNRaC(=O)C1-4烷基，(5)-經0-5個Re取代之(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)n-R5，(7)-(CR4R4)n-OR5，及(8)-(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H； 且n獨立地選自0、1、2及3。
在第四態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上者在第一、第二及第三態樣中之任一者之範疇內，其中：R3獨立地選自：(1)-(CR4R4)n-R5，(2)-(CR4R4)n-OR5，及(3)-(CR4R4)nNR4C(=O)(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3及CH3；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基；R5在每次出現時獨立地選自： R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3。
在第五態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上者在第一、第二及第三態樣中之任一者之範疇內，其中：R3獨立地選自：(1)-(CR4R4)nNRaRa，(2)-(CR4R4)nC(=O)NRaRa，R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3及CH3；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3 個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環，其中該雜環選自： Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3。
在第六態樣中，本發明提供一種式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上者在第一、第二及第三態樣中之任一者之範疇內，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C1-5烯基及C1-6環烷基；及CH2O(CH2)1-3CH3； R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-(CH2)nC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CH2)nNRaRa，(3)-(CH2)nC(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-(CH2)nNRaC(=O)C1-4烷基，及(5)經0-3個Re取代之-(CH2)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3。
在第七態樣中，本發明提供一種式(IV)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以上者在第一及第二態樣之範疇內，其中：R1獨立地選自：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、OCH2Ph、-C(=O)NRaRa、-NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2及環丙基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-(CR4R4)nC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)nNRaRa，(3)-(CR4R4)nC(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-(CR4R4)nNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-3個Re取代之-(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)n-R5，(7)-(CR4R4)n-OR5，及(8)-(CR4R4)nNRaC(=O)(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自：芳基、C3-6環烷基及雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3。
在第八態樣中，本發明提供一種選自例示性實例之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：alk為經0-5個Re取代之C1-6烷基；環A獨立地選自： 環B獨立地選自： 、及6員雜芳基；R1獨立地選自：鹵素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之C1-5烯基及經0-3個Re取代之C1-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、鹵素、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-雜環， 各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、鹵素、=O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環； n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自0、1、2及3；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：alk為經0-5個Re取代之C1-6烷基；環A獨立地選自： 環B獨立地選自： 、及6員雜芳基；R1獨立地選自H、鹵素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之C1-5烯基及經0-3個Re取代之C1-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換； R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、鹵素、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、鹵素、=O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Rc在每次出現時獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd在每次出現時獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re在每次出現時獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自0、1、2及3；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自：F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、- (CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、經0-3個Re取代之C1-4烷基及經0-3個Re取代之C3-6環烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、C1-5烯基及C1-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pNRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5 個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基；n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自1、2及3；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基； R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C1-5烯基及C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，及(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pNRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之- (CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C1-5烯基及C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5， (7)-(CR4R4)r-OR5，及(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pNRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥，其中：R3獨立地選自：(1)-(CR4R4)r-R5，(2)-(CR4R4)r-OR5，(3)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(4)-(CR4R4)nC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3及CH3；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基；R5在每次出現時獨立地選自： R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、-NRaRa、CN、-S(O)2NH2、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n- C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自1、2及3；且其他變數如式(III)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R3獨立地選自：(1)-(CR4R4)rNRaRa及(2)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3及CH3；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、-NRaRa、-S(O)2NH2、-CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜 環，其中該雜環選自： Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自1、2及3，且其他變數如式(III)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C1-5烯基及C1-6環烷基；及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-(CH2)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CH2)rNRaRa， (3)-(CH2)rC(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-(CH2)rNRaC(=O)C1-4烷基，及(5)經0-3個Re取代之-(CH2)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、-NRaRa、-S(O)2NH2、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3；且其他變數如式(III)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IVa)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1獨立地選自：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、OCH2Ph、-C(=O)NRaRa、-NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2及環丙基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-3個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4在每次出現時獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；R5在每次出現時獨立地選自：芳基、C3-6環烷基及雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5 個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2及環丙基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-CH2C(=O)OC1-4烷基，(2)-CH2NRaRa，(3)-CH2C(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-CH2NHC(=O)C1-4烷基，(5)經0-3個Re取代之-CH2NRaC(=O)(CH2)0-2OC1-4烷基，(6)-CH2-R5， (7)-CH2-OR5，(8)-CH2NRaC(=O)(CH2)0-2R5，及(9)-CH2C(=O)NRa(CH2)0-2R5；R5在每次出現時獨立地選自：芳基、C3-6環烷基及雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-S(O)2NH2、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R3獨立地選自：(1)-CH2-R5，(2)-CH2-OR5，(3)-CH2-NHC(=O)(CH2)0-1R5，及 (4)-CH2-C(=O)NH(CH2)0-1R5；R5在每次出現時獨立地選自： R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自：F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、經0-3個Re取代之C1-4烷基及經0-3個Re取代之C3-6環烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、C1-5烯基及C1-6環烷基；其中當R2獨立地選自C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-CH2C(=O)OC1-4烷基，(2)-CH2NRaRa，(3)-CH2C(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-CH2NRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-CH2NRaC(=O)(CH2)nOC1-4烷基，(6)-CH2-R5，(7)-CH2-OR5，(8)-CH2NRaC(=O)(CH2)nR5，及(9)-CH2C(=O)NRa(CH2)nR5
R5在每次出現時獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基 及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出現時獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(最佳經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基；n獨立地選自0、1、2及3；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在一個非限制性實施例中，環A為或；環B為 ；R1為OC1-4烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、C1-5烯基及C1-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換；R3為CH2- R5；R5為芳基、C3-6環烷基及雜芳基，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-S(O)2NH2、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3。
在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1為OC1-4烷基；R2獨立地選自經0-3個Re取代之C1-5烷基及C1-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O置換；R3為CH2-R5；R5為芳基、C3-6環烷基及雜芳基，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-S(O)2NH2、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連 同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb在每次出現時獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3。
在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1為OC1-4烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3為CH2-R5；R5為選自以下各者之芳 基或雜芳基：、、、、 及；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3；Re 在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br、CN、NO2；n獨立地選自0、1、2及3。
在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1為OC1-4烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C1-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3為CH2-R5；R5為選自以下各者之芳 基或雜芳基：、、、、 ；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3；Re在每次出現時獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、F、Cl、Br、CN、NO2；n獨立地選自0、1、2及3。
在另一非限制性實施例中，環A為；環B為；R1為OC1-4烷基；R2為C1-4烷基或CH2O(CH2)1-3CH3；R3為CH2-R5；R5為 選自以下各者之芳基或雜芳基：、、 、；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、 -OCF3、CN、CH3及CF3。
在另一實施例中，使用本文中所揭示之APJ hcAPM分析，本發明化合物之EC50值10μM，較佳地EC50值5μM，更佳地EC50值1μM，甚至更佳地EC50值0.5μM，甚至更佳地EC50值0.1μM，甚至更佳地EC50值0.01μM。
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示化合物之任何子集清單的化合物。
在另一態樣中，本發明提供選自APJ hcAMP EC50效能範圍為A之子集之化合物。
在另一態樣中，本發明提供選自APJ hcAMP EC50效能範圍為B之子集之化合物。
在另一態樣中，本發明提供APJ hcAMP EC50效能範圍為C之子集之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種選自以下各者之化合物：3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(2-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1-苯基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(2-苯基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(丁-3-烯-1-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇， 3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡嗪-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(嘧啶-5-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[二氟(苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-(丁-3-烯-1-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(4-氯苯基)丙-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-3-{5-[(3,4-二氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，4-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲腈，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[1-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-氟苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1H-吲唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，4-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫酞嗪-1-酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[甲氧基(苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1,3-噻唑-5-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(3,4-二氯苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(4-氯苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-3-{5-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(環己基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(氧雜環己烷-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(3,4-二氟苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(嘧啶-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-3-{5-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(二甲基胺基)(4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙酸乙酯，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇， 3-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，1-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡咯啶-2-酮，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-(5-{[5-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，1-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡咯啶-2-酮，3-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)咪唑啶-2,4-二酮，1-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮，4-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)嗎啉-3-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙酸第三丁酯，1-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯，3-{5-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇， 5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-(5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-吲唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1H-1,2,3-苯并***-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-吲唑-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-吲哚-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇， 6-丁基-5-(3-乙基苯基)-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-苯基吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-乙基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2,4-二醇，5-[3-(苯甲氧基)苯基]-6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(環己-1-烯-1-基)-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(丙-2-基)苯基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2,4-二醇，3-(2-丁基-5-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-4,6-二羥基吡啶-3-基)-N-(丙-2-基)苯甲醯胺，6-丁基-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(丙-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，3-(2-丁基-4-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(丙-2-基)苯甲醯胺， 6-丁基-5-(3-環丙基苯基)-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-4-羥基-5-(3-甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-4-羥基-5-[3-(羥基甲基)苯基]-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(甲基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-3-氯-N-甲基苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-4-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-3-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-3-氯苯甲醯胺， N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-4-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2-苯基乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2,2-二甲基丙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N,2,2-三甲基丙醯胺，3-[5-(胺基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基苯甲醯胺，N-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-3-甲基丁醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)乙醯胺， N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二乙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(丙-2-基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二甲基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(4-甲氧基苯基)乙醯胺，4-(2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯基)哌嗪-2-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，N-苯甲基-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-乙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-環丙基乙醯胺， 2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-丙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-氟乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2,2-二氟乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(嗎啉-4-基)乙-1-酮，N-丁基-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-戊基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， 3-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-(5-苯甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[5-(4－氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，1-({5-[6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇， 1-({5-[6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡咯啶-2-酮，3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,4,6-三甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二乙基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-(5-{[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二羥基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(乙基胺基)甲基]吡啶-2,4-二醇， 3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-6-環戊基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，N-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺，6-丁基-3-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-環戊基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-環戊基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(苯基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-2,4-二醇， N-({5-[6-丁基-5-(2,5-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-[(5-{6-丁基-2,4-二羥基-5-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]苯甲醯胺，3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-({5-[6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(吡啶-3-基)乙醯胺，2-{5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(吡啶-3-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[2-(4-胺磺醯基苯基)乙基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙醯胺， 2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(3-氯苯基)甲基]乙醯胺，N-苯甲基-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(丙-2-炔-1-基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(2-氯苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(吡啶-4-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-{[4-(二甲基胺基)苯基]甲基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]乙醯胺， 2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(4-胺磺醯基苯基)甲基]乙醯胺，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，及3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二羥基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的中間物。
本發明提供一種進一步包含額外治療劑之醫藥組合物。在一較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其中額外治療劑為例如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素II受體阻斷劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑及洋地黃(digitalis)化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防與APJ或愛帕琳活性相關之多種疾病或病症之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
與可根據本發明經預防、調節或治療之與APJ及愛帕琳之活性相關的疾病或病症之實例包括(但不限於)心臟衰竭，諸如急性失代償心臟衰竭(ADHF)、心房顫動、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症候群、高血壓、肺高血壓、腦血管病症及其後遺症、心臟血管病症、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防以下疾病之方法：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症候群、高血壓、肺高血壓、心房顫動、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症、肥胖，該方法包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防諸如ADHF之心臟衰竭之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類 型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防糖尿病及肥胖之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防高血壓之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防肺高血壓之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防急性冠狀動脈症候群及心臟缺血之方法，其包含向需要此類治療及/或預防之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型的治療劑組合之本發明化合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法以治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造供治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症用之藥劑。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症之方法，其包含向有需要的患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中第一治療劑為本發明化合物。較佳 地，第二治療劑例如選擇心肌收縮劑，諸如β-腎上腺素促效劑(例如多巴酚丁胺)。
在另一實施例中，本發明提供一種同時、分開或依序用於療法中的本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供一種同時、分開或依序用於治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症的本發明化合物與額外治療劑之組合製劑。
需要時，本發明化合物可與一或多種其他類型之心臟血管劑及/或一或多種其他類型之治療劑組合使用，其可以相同劑型、以各別口服劑型經口投與，或藉由注射投與。可視情況與本發明之APJ促效劑組合使用之其他類型的心臟血管劑可為以相同劑型、以各別口服劑型經口投與或藉由注射投與而產生額外藥理學效益的一種、兩種、三種或多於三種心臟血管劑。
本發明化合物可與選自一或多種、較佳一至三種以下治療劑之額外治療劑組合使用：抗高血壓劑、ACE抑制劑、鹽皮質素受體拮抗劑、血管收縮素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、利尿劑、諸如硝酸鹽之血管舒張劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗脂質異常性劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症性劑、抗栓塞劑、抗視網膜病性劑、抗神經病性劑、抗腎病劑、抗缺血性劑、鈣離子通道阻斷劑、抗肥胖劑、抗高脂質血症劑、抗高甘油三酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟劑、脂質降低劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑、認知促進劑、食慾抑制劑、用於治療心臟衰竭之藥劑、用於治療周邊動脈疾病之藥劑、用於治療惡性腫瘤之藥劑及抗發炎劑。
在另一實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途之額外治療劑選自一或多種、較佳一至三種治療心臟衰竭之以下治療 劑：ACE抑制劑、β-阻斷劑、利尿劑、鹽皮質素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑、硝酸鹽、洋地黃化合物、心肌收縮劑。
本發明可以不偏離其精神或基本特徵的其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文中所指出之本發明之較佳態樣的所有組合。應理解，本發明之任何及所有實施例可聯合任何其他實施例以描述額外實施例。亦應理解，實施例中之各個別要素為其自身的獨立實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。
III. 化學性質
在通篇說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式在本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之多種幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體已描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製造之中間物視為本發明之一部分。製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中和)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均在本發明之範疇內。如此需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。呈游離形式之本發明化 合物及其鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應理解，所有互變異構體形式只要可能存在則均包括於本發明內。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1至C12烷基」或「C1-12烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及C12烷基；「C4至C18烷基」或「C4-18烷基」(或伸烷基)意欲包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17及C18烷基。此外，例如「C1至C6烷基」或「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或使至少一個氫經另一化學基團置換而經取代。烷基實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有指定數目的碳原子及一或多個、較佳一至兩個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其中碳-碳雙鍵可存在於鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2至C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳一至三個碳-碳參鍵的直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其中碳-碳參鍵可存在於鏈的任何穩定點處。舉例而言，「C2至C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
除非另外規定，否則當使用術語「烴鏈」時，意欲包括「烷基」、「烯基」及「炔基」。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。舉例而言，「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫基烷氧基”表示經由硫橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之烷基；例如，甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括經1個或多於1個鹵素取代之具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經1個或多於1個氟原子取代之具有指定數目碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示經由氧橋連接的具有指定數目碳原子之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，“鹵烷基硫基”或“硫基鹵烷氧基”表示經由硫橋連接的具有指定數目碳原子之如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環狀、二環狀或多環狀環系統。舉例而言，「C3至C6環烷基」或「C3-6環烷基」意欲包括C3、C4、C5及C6環烷基。環烷基實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基包括於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環化烯 基。C4-6環烯基意欲包括C4、C5及C6環烯基。環烯基實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
如本文中所使用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」欲意謂任何穩定3、4、5、6、7或8員單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環之定義中(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。當使用術語「碳環」時，意欲包括「芳基」。當一或多個，較佳一至三個碳原子鍵聯兩個不相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋鍵為一或兩個碳原子。應指出，一個橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所敍述取代基亦可存在於橋上。
如本文中所使用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成的穩定9或10員碳環環系統。兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環之苯并環；且第二環為5或6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環。雙環碳環基可在任何碳原子處連接至其側基，此產生穩定結構。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「芳基」係指單環或雙環芳族烴，包括例如苯基及萘基。芳基部分已為所熟知且描述於例如Lewis,R.J.編，Hawley's Condensed Chemical Dictionary，第15版，John Wiley & Sons,Inc.,New York (2007)中。「C6-10芳基」係指苯基及萘基。
如本文中所使用，術語「苯甲基」係指一個氫原子置換為苯基的甲基。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲意謂穩定的3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和的且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括其中任何上文所定義之雜環稠合至苯環的任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若定義))。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。當雜環中之S及O原子總數超過1時，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中之S及O原子之總數較佳不超過1。當使用術語「雜環」時，意欲包括「雜芳基」。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二 唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基及基。亦包括含有例如以上雜環的稠環及螺化合物。
5至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚 基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。亦包括含有例如以上雜環的稠環及螺化合物。
如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9或10員雜環系統，其含有兩個稠環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子構成。在兩個稠環中，一個環為5或6員單環芳族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯環，各自稠合至第二環。第二環為5或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二環為碳環，則第一環不為苯并)。
雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文中所描述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。當雜環中之S及O原子總數超過1時，則此等雜原子較佳彼此不相鄰。雜環中之S及O原子之總數較佳不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基及1,2,3,4-四氫喹唑啉基。
如本文中所使用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」欲意謂穩定的單環及多環芳族烴，其包括至少一個雜原子環成員，諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及 苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
5至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。
橋接環亦包括於雜環之定義中。當一或多個、較佳一至三個原子(亦即，C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，存在橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應指出，一個橋總是將單環轉變成三環。當環橋接時，該環中所敍述取代基亦可存在於橋上。
術語「相對離子」用以表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根；或帶正電物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(RnNHm+，其中n=0-4且m=0-4)；及其類似物質。
當在環結構內使用虛線環時，此指示該環結構可為飽和、部分飽和或不飽和的。
如本文中所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知的用於保護胺基的任何基團，其對酯還原劑、二取代之肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑具有穩定性。符合此等準則之此類胺保護基包括列於以下者中之彼等胺保護基：Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)及The Peptides：Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。胺保護基之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型， 諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧基羰基、1-(對聯二苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基；(4)環烷基胺基甲酸酯型，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基型，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含硫醇型，諸如苯硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷型，諸如三甲基矽烷。
如本文中所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常價數且取代產生穩定化合物。如本文中所使用，環雙鍵為形成於兩個相鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等物可藉由氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，所展示及所主張之氮原子視為涵蓋所展示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現多於一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。因此，例如，若基團展示經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R定義。
若連至取代基之一鍵經展示與連接環中之兩個原子的一鍵交叉，則此類取代基可鍵結至該環上的任何原子。當取代基在未指出此類取代基鍵結至既定式化合物之其餘部分的原子的情況下列出時，則此類取代基可經由此類取代基中之任何原子鍵結。
取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才為允 許的。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；以及酸基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒性無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒性鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒性鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製備之鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙基磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可由此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Allen,Jr.,L.V.編，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。在活體內轉化而得到生物活 性藥劑(亦即式I化合物)的任何化合物為在本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥在此項技術中為熟知的。關於此類前藥衍生物之實例，參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,Krosgaard-Larsen,P.等人編，A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Harwood Academic Publishers (1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及f)Rautio,J.編，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，其充當藉由在體內水解產生式I化合物本身之前藥。此類前藥較佳經口投與，因為許多情況下水解主要在消化酶之影響下發生。在酯本身具有活性的情況下或在水解發生於血液中的彼等情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、酞醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理學上可水解之酯。此類酯可 藉由此項技術中已知之習知技術來製備。
前藥之製備在此項技術中為熟知的且描述於例如King,F.D.編，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第2版，複製版(2006))；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所描述之方法、使用適當同位素標記試劑替代以其他方式採用之非標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法一般在此項技術中已知。
如本文所使用之縮寫定義如下：「1×」表示一次，「2×」表示兩次，「3×」表示三次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示公克，「mg」表示毫克，「L」表示公升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫 莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「RT」表示滯留時間，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅每平方吋，「conc.」表示濃縮物，「aq」表示「水性」，「sat」或「sat'd」表示飽和，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「MS」或「Mass Spec」表示質譜分析，「ESI」表示電噴霧電離質譜分析，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜分析，「LCMS」表示液相層析質譜分析，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示逆相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振光譜，「nOe」表示核奧氏效應(nuclear Overhauser effect)光譜分析，「1H」表示質子，「δ」表示δ，「s」表示單峰，「d」表示二重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」及「ee」為熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。
本發明化合物可以熟習此項有機合成技術者已知的許多方式來製備。本發明化合物可使用以下所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或藉由如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合 成。較佳方法包括(但不限於)以下所描述之之方法。反應在適於所採用之試劑及物質且適合於實現轉換的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習此項有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉換相符。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。
本發明之新穎化合物可使用此部分中所描述之反應及技術來製備。另外，在以下所描述之合成方法的描述中，應理解所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均選擇為熟習此項技術者容易識別的該反應之標準條件。對與反應條件相容之取代基的限制對於熟習此項技術者將為顯而易見的，且於是須使用替代方法。
合成
式(I)化合物可藉由以下流程及實施例中描述之例示性方法以及熟習此項技術者使用的相關公開文獻程序製備。用於此等反應之例示性試劑及程序呈現於下文及實施例中。以下方法中之保護及去保護可藉由此項技術中一般已知之程序進行(參見例如Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有機合成及官能基轉換的通用方法可見於：Trost,B.M.等人編，Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.等人，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure.第6版，Wiley & Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.等人編，Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II，第2版，Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1999)及其中之參考文獻。
式(I)化合物可如流程1中所描述製備。
步驟1描述式G1b化合物之製備，此係藉由式G1a之酯與酸R2CO-LG縮合，其中LG表示離去基(諸如鹵素及其類似基團)。較佳之溶劑為醚(諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物)及極性非質子溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)。較佳之鹼為金屬醯胺(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰及二異丙胺基鋰及其類似物)及金屬氫化物(諸如氫化鈉及其類似物)。
步驟2描述式G1c化合物之製備，此係藉由式G1b化合物與氨縮合。較佳之氨源為氨(氣體)或其鹽(諸如乙酸銨、甲酸銨及其類似物)。較佳之溶劑為醇(諸如甲醇、乙醇及其類似物)。
步驟3描述吡啶式G1d化合物之製備，此係藉由式G1c化合物與丙二酸酯衍生物R b OCOCH2CO-LG在鹼存在下縮合，其中LG表示離去基(諸如鹵素或烷氧化物，諸如乙氧化物及其類似者)。該方法可以單步驟或逐步地進行。用於兩步驟製程之第一步之較佳溶劑為鹵化溶劑(諸如DCM及其類似物)、醚(諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物)及水。用於兩步驟製程之第一步之較佳鹼為三級胺(諸如TEA、DIEA及其類似物)及鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬氫氧化物(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉及其類似物)。用於第二步及單步驟製 程之較佳溶劑為醇(諸如MeOH及EtOH及其類似物)。用於第二步及單步驟製程之較佳鹼為鹼金屬烷氧化物(諸如乙醇鈉及其類似物)。
步驟4描述式(I)化合物之製備，此係藉由將式G1d化合物之酯轉化成雜環。式G1d化合物轉化成式(I)化合物可以一個步驟或以若干步驟進行，端視雜環而定。式G1d之酯可單獨用N'-羥基脒縮合，以單步驟得到1,2,4-噁二唑。或者，在兩步製程中，式G1d之酯可藉由在醇溶劑(諸如甲醇及其類似物)存在下與肼縮合以形成醯肼，隨後醯肼與酸在脫水試劑(諸如T3P®、EDC及其類似物)及惰性溶劑(諸如二噁烷、EtOAc及其類似物)存在下縮合，得到1,3,4-噁二唑。或者，醯肼可與醯亞胺酯在醇溶劑(諸如異丙醇及其類似物)中在三級胺(諸如TEA、DIEA及其類似物)存在下縮合，得到1,3,4-***。
或者，式(I)化合物可如流程2中所描述製備。
步驟1描述由式G2a化合物(如W2007/197478中所描述製備)製備式G2b化合物，其中LG表示離去基(諸如鹵素，較佳為溴)。用於併入離去基中之較佳試劑為溴源(諸如元素溴及NBS及其類似物)。較佳之溶劑為鹵化溶劑(諸如DCM及其類似物)。
步驟2描述由式G2b化合物製備式G2c化合物，且該步驟類似於流程1中之步驟4。
步驟3描述式(I)化合物之製備，此係藉由有機金屬試劑M-(alk)0-2--(R1)1-4與式G2c化合物偶合。有機金屬試劑M-(alk)0-2--(R1)1-4較佳藉由烷基酸或酯B(OR)2-(alk)0-2--(R1)1-4、R=H或烷基，與過渡金屬催化劑(諸如Pd(PPh3)4及Pd(OAc)2及其類似物)反應而產生。較佳之溶劑為醚(諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物)、非質子溶劑(諸如甲苯及其類似物)及水。較佳之鹼為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉及其類似物)。
或者式(I)化合物可如流程3中所描述製備。
步驟1描述式G3b化合物之製備，此係藉由溴化式G3a之酯。較佳之溴源為元素溴及NBS及其類似物。較佳之溶劑為醚(諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物)。較佳之鹼為金屬醯胺(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰及二異丙胺基鋰及其類似物)及金屬氫化物(諸如氫化鈉及其類似物)。
步驟2描述式G3c化合物之製備，此由式G3b化合物在過渡金屬存在下經由與腈R2-CN縮合進行。較佳之過渡金屬為鋅，且可使用助催化劑(氧化鋅、烷基磺酸及其類似物)。可使用諸如醚(諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物)之惰性溶劑及非質子溶劑(諸如甲苯及其類似物)， 較佳地反應在淨條件下執行。
步驟3描述由式G2c化合物製備式G3d化合物，且該步驟類似於流程1中之步驟3。
步驟3描述由式G3d化合物製備式式(I)化合物，且該步驟類似於流程1中之步驟4。
IV. 生物學
APJ受體在1993年發現為孤兒G蛋白偶合之受體(GPCR)，且隨後發現其將愛帕琳肽識別為其內源性配位體。其屬於A類GPCR且具有經典的7-跨膜域結構，呈現與血管收縮素AT1受體最大之序列同源性(綜述參見Pitkin,S.L.等人，Pharmacol.Rev.,62(3)：331-342(2010))。APJ在多種周邊組織及CNS中表現，且在胎盤、心肌、血管內皮細胞、平滑肌細胞以及心肌細胞中具有相對高之表現(Kleinz,J.M.等人，Pharmacol.Ther.,107(2)：198-211(2005))。愛帕琳肽最初在牛胃提取物中經鑑別且到目前為止仍為唯一已知之APJ受體之內源性配位體及促效劑(Tatemoto,K.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,255：471-476(1998))。愛帕琳基因之組織表現緊密地反映出APJ表現模態且已假定以自分泌或旁分泌方式起作用，常常藉由參照「愛帕琳-APJ系統」來例示。愛帕琳基因編碼77個胺基酸前驅肽，其經裂解以形成成熟之分泌肽，進一步進行蛋白水解***，形成更短的C-末端片段。愛帕琳-36、-17及-13表示主要活性形式，其中愛帕琳-13之焦麩胺酸鹽化形式為存在於心臟組織中之最穩定且最為常見之形式(Maguire,J.J.等人，Hypertension,54(3)：598-604(2009))。愛帕琳在循環中具有極短的半衰期，估計小於5分鐘(Japp,A.G.等人，Circulation,121(16)：1818-1827(2010))。
已知APJ受體之活化以百日咳毒素敏感性方式抑制經毛喉素(forskolin)刺激之環AMP(cAMP)的含量，指示偶合至Gi蛋白。cAMP 分析中，愛帕琳之結合親和力及EC50值據報導在亞奈莫耳範圍內(綜述參見Pitkin,S.L.等人，Pharmacol.Rev.,62(3)：331-342(2010))。除cAMP抑制以外，APJ受體活化亦引起β-抑制蛋白募集、受體內化及胞外調節激酶(ERK)之活化(綜述參見Kleinz,J.M.等人，Pharmacol.Ther.,107(2)：198-211(2005))。此等信號傳導機制中，促進調節愛帕琳之下游生理作用之機制目前尚不清楚。已顯示APJ受體與AT1受體相互作用。雖然愛帕琳不結合AT1且血管收縮素II不結合APJ，但已假定愛帕琳之某些生理作用至少部分地經由血管收縮素II之功能拮抗作用及AT1受體路徑介導(Chun,A.J.等人，J.Clin.Invest.,118(10)：3343-3354(2008))。
在作為實例給出且不意欲為限制性之以下類別中之一或多者中尋找與已知HF治療劑相比較具有有利及改良特徵之化合物亦合乎需要且為較佳的：(a)藥物動力學特性，包括口服生物可用性、半衰期及清除率；(b)醫藥特性；(c)給藥需求；(d)降低血液藥物濃度峰谷特徵之因素；(e)增加受體處活性藥物之濃度之因素；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用之不利條件之因素；(g)降低不利副作用之可能性之因素，包括相較於其他生物標靶之選擇性；及(h)所提高之治療指數。
如本文所用使用術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
如本文中所使用，術語「個體」係指可能潛在受益於APJ促效劑治療的任何人類或非人類生物體。例示性個體包括具有罹患以下各者之風險因素之任何年齡的人類：心臟衰竭及其後遺症、心絞痛、缺血、心臟缺血、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形再狹窄、高血壓、糖尿病之血管併發症、肥胖或內毒素血症、中風以及動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、急性冠狀動脈症候群及/或血脂異常。
如本文中所使用，「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物(尤其人類)之疾病病況且包括：(a)抑制該疾病病況，亦即遏制其發 展；及/或(b)緩解該疾病病況，亦即使該疾病病況消退。
如本文中所使用，「預防(prophylaxis/prevention)」涵蓋哺乳動物、尤其人類之亞臨床疾病病況之預防治療，旨在降低臨床疾病病況之發生概率。基於已知相較於一般群體增加罹患臨床疾病病況之風險的因素而選擇用於預防性療法之患者。「預防」療法可分成(a)初級預防及(b)次級預防。初級預防定義為在尚未呈現臨床疾病病況之個體中治療，而次級預防定義為預防第二次出現相同或類似臨床疾病病況。
如本文中所使用，「風險降低」涵蓋降低臨床疾病病況之發展的發病率的療法。因而，初級及次級預防療法為風險降低之實例。
「治療有效量」意欲包括當單獨或以組合方式投與以調節APJ及/或預防或治療本文所列病症時有效的本發明化合物的量。當應用於組合時，該術語係指無論依序或同時以組合方式投與，產生預防或治療作用的活性成分的組合量。
A. 分析方法 胞內cAMP積累分析
穩定地表現人類APJ受體之HEK293細胞用以分析化合物之活性。將經培養細胞剝離且再懸浮於cAMP均質時差式螢光(HTRF)分析緩衝液(Cisbio；目錄號62AM4PEJ)中。根據製造商提供之分析方案在384孔分析培養盤(Perkin-Elmer；目錄號6008289)中進行分析。將化合物以及含有0.2nM IBMX及2μM毛喉素之分析緩衝液之連續稀釋液添加至含有5,000個細胞之各孔中且在室溫下培育30分鐘。隨後將cAMP D2試劑添加於裂解緩衝液中，之後添加EuK抗體(Cisbio；目錄號62AM4PEJ)且培育60分鐘。使用螢光計量測螢光發射比。藉由使用已知cAMP濃度自標準曲線外推來計算胞內cAMP濃度(對毛喉素介導之cAMP產生的經化合物刺激之抑制)。藉由將資料擬合成具有可變斜 率之S形濃度反應曲線來獲得EC50值。各化合物之經毛喉素誘導之cAMP含量的最大可實現抑制(Ymax)表示為使用焦麩胺酸鹽化之愛帕琳-13((Pyr1)愛帕琳-13)肽獲得之相對抑制百分比，其設定成100%。
在以上所描述之APJ活體外分析中測試以下所揭示之實例，且發現其具有人類APJ環AMP(hcAMP)活性。各化合物之EC50值在實例描述結束時呈現。
本發明化合物具有作為APJ受體之促效劑之活性，且因而可用於治療與APJ活性相關之疾病。因此，本發明化合物可投與至哺乳動物、較佳人類以用於治療多種病狀及病症，包括但不限於治療、預防或減緩以下各者之進展：心臟衰竭、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝症候群及其後遺症、高血壓、肺高血壓、腦血管病症、心房顫動、心絞痛、缺血、中風、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、再灌注損傷、血管成形再狹窄、糖尿病之血管併發症及肥胖。
藉由以上所描述之分析確定的本發明之例示性化合物之生物活性在各實例結束時展示。APJ cAMP EC50效能範圍如下：A=0.01-10nM；B=10.01-100nM；C=100.01-300nM。
V. 醫藥組合物、調配物及組合
本發明化合物可藉由任何適合之手段投與以用於本文所描述之任何用途，例如經口，諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥分散液)、糖漿及乳液；舌下；經頰；非經腸，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射，或輸注技術(例如無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液)；經鼻，包括向鼻膜投與，諸如藉由吸入噴霧；表面，諸如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，諸如以栓劑形式。其可單獨投與，但一般將與基於所選投與途徑及標 準醫藥實踐選擇的醫藥載劑一起投與。
術語「醫藥組合物」意謂包含本發明化合物與至少一種額外醫藥學上可接受之載劑組合的組合物。「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中一般可接受用於向動物，尤其哺乳動物遞送生物活性劑的介質，視投與模式之性質及劑型而定包括亦即佐劑、賦形劑或媒劑，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及施配劑。
醫藥學上可接受之載劑根據一般技術者範圍內的多個因素調配。此等包括(但不限於)：所調配之活性劑的類型及性質；投與含該藥劑之組合物的個體；組合物之預期投與途徑；以及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及多種固體及半固體劑型。除活性劑以外，此類載劑可包括多種不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般技術者熟知之多種原因(例如使活性劑、黏合劑穩定等)包括於調配物中。對適合醫藥學上可接受之載劑及涉及其選擇之因素的描述見於多種可容易獲得之來源，例如Allen,Jr.,L.V.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
本發明化合物之給藥方案將當然將視已知因素而變化，諸如特定藥劑之藥力學特徵及其投藥模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀及體重；症狀之性質及程度；同時發生之治療的種類；治療頻率；投藥途徑、患者之腎功能及肝功能以及所需作用。
藉助於一般指導，各活性成分在用於所指示作用時的每日口服劑量將在每天約0.001至約5000mg之間，較佳每天約0.01至約1000mg之間，且最佳每天約0.1至約250mg之間範圍內。靜脈內投與時，在 恆定速率輸注期間最佳劑量將在每分鐘約0.01至約10mg/kg之範圍內。本發明化合物可以單次日劑量投與，或每日總劑量可分成每日兩次、三次或四次分次劑量投與。
化合物通常以與針對預期投藥形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且與習知醫藥實踐相符的適合醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混雜物形式投與。
適合於投與之劑型(醫藥組合物)可含有每劑量單位約1毫克至約2000毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中，活性成分通常將以按該組合物之總重量計約0.1-95重量%之量存在。
用於口服投藥之典型膠囊含有本發明化合物中之至少一者(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸鎂(15mg)。混合物通過60目篩且裝入1號明膠膠囊中。
藉由將本發明化合物中之至少一者(250mg)無菌置入小瓶中，無菌冷凍-乾燥及密封來製造典型可注射製劑。對於使用，將小瓶的內含物與2mL生理食鹽水混合以產生可注射製劑。
本發明在其範疇內包括醫藥組合物，該等醫藥組合物包含治療有效量之單獨或與醫藥載劑組合的本發明化合物中之至少一者作為活性成分。視情況，本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種其他治療劑、例如用於治療心臟衰竭之藥劑或其他醫藥活性物質組合而使用。
本發明化合物可與其他APJ促效劑或一或多種其他適合之治療劑(適用於治療前述病症)組合使用，該等治療劑包括：用於治療心臟衰竭之藥劑、抗高血壓劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗脂質異常性劑、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血症性劑、抗栓塞劑、抗視網膜病性劑、抗神經病性劑、抗腎病劑、抗缺血性劑、抗肥胖劑、抗高脂質血症劑、抗高甘油三酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗 胰臟劑、脂質降低劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑、認知促進劑、食慾抑制劑及用於治療周邊動脈疾病之藥劑。
本發明化合物可與選自治療心臟衰竭及冠狀動脈疾病之一或多種、較佳一至三種以下治療劑的額外治療劑組合而使用：ACE抑制劑、β-阻斷劑、利尿劑、鹽皮質素受體拮抗劑、腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、血管收縮素II受體拮抗劑、硝酸鹽、洋地黃化合物、心肌收縮劑及β-受體促效劑、抗高脂質血症劑、血漿HDL升高劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑(諸如HMG CoA還原酶抑制劑)、LXR促效劑、普羅布可(probucol)、雷諾昔酚(raloxifene)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、膽酸錯隔劑(諸如陰離子交換樹脂或四級胺(例如，消膽胺或考來替潑(colestipol))、低密度脂蛋白受體誘導劑、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯并貝特(benzofibrate)、環丙貝特(cipofibrate)、gemfibrizol、維生素B6、維生素B12、抗氧化劑維生素、抗糖尿病劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、阿司匹林(aspirin)及纖維酸衍生物。
本發明化合物可視所需靶向療法而定與一或多種、較佳一至三種以下抗糖尿病劑組合使用。研究表明糖尿病及高脂質血症調節可藉由將第二劑添加至治療方案中而進一步改進。抗糖尿病劑之實例包括(但不限於)磺醯脲(諸如氯磺丙脲、甲苯磺丁尿、乙醯苯磺醯環己脲、甲磺氮卓脲、格列本脲、格列齊特(gliclazide)、格列農(glynase)、格列美脲(glimepiride)及格列吡嗪)；雙胍(諸如二甲雙胍)；噻唑啶二酮(諸如環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))及相關胰島素敏化劑，諸如PPARα、PPARβ及PPARγ之選擇性及非選擇性活化劑；脫氫表雄酮(亦稱作DHEA或其結合之硫酸酯、DHEA-SO4)；抗糖皮質激素；TNFα抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑(諸如西他列汀(sitagliptin)、沙格 列汀(saxagliptin))；GLP-1促效劑或類似物(諸如艾塞那肽(exenatide))；α葡糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇及伏格列波糖(voglibose))；普蘭林肽(pramlintide)(人類激素澱粉素之合成類似物)；其他胰島素促泌素(諸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)及那格列奈(nateglinide))；胰島素以及以上所論述用於治療心臟衰竭及動脈粥樣硬化之治療劑。
本發明化合物可與一或多種、較佳一至三種以下抗肥胖劑組合使用，該等抗肥胖劑選自苯丙醇胺、苯丁胺、二乙胺苯丙酮、氯苯咪吲哚、氟***、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、酚妥拉明(phentiramine)、β3腎上腺素受體促效劑、諾美婷(sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑(諸如羅氏鮮(orlistat)及瘦素。用於治療肥胖或肥胖相關病症之其他藥劑包括神經肽Y、腸抑素、膽囊收縮素、鈴蟾素、澱粉素、組胺H3受體、多巴胺D2受體調節劑、黑色素細胞刺激激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、甘丙胺素及γ胺基丁酸(GABA)。
以上其他治療劑與本發明化合物組合使用時可以例如Physicians' Desk Reference(如以上所陳述的專利中)中所指示的量或另外由一般技術者確定的量使用。
尤其當以單個劑量單位形式提供時，組合之活性成分之間可能存在化學相互作用。因此，當本發明化合物及第二治療劑以單個劑量單位組合時，儘管活性成分以單個劑量單位組合，但仍對其進行調配，使活性成分之間的物理接觸降至最低(亦即降低)。舉例而言，一種活性成分可包覆腸溶包衣。藉由對活性成分中之一者包覆腸溶包衣，不僅可使組合之活性成分之間的接觸降至最低，而且可控制此等組分中之一者在胃腸道中的釋放，使得此等組分中之一者不在胃中釋放，而是在腸道中釋放。活性成分中之一者亦可包覆有影響在整個胃腸道中持續釋放的物質，且亦用以使組合之活性成分之間的物理接觸 降至最低。此外，持久釋放之組分可額外包覆腸溶包衣，使得此組分之釋放僅在腸道中發生。另一方法將涉及組合產物之調配，其中一種組分包覆有持續及/或腸釋放聚合物，且另一組分亦包覆有諸如低黏度級別之羥丙基甲基纖維素(HPMC)的聚合物或此項技術中已知的其他適當物質，以進一步分隔活性組分。聚合物包衣用以形成與另一組分之相互作用的額外屏障。
此等以及其他方式使本發明之組合產物的組分之間的接觸降至最低，熟習此項技術者將容易顯而易知是以單個劑型投與還是以各別形式但同時藉由相同方式投與，只要與本發明相符。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種額外治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意謂本發明化合物及一或多種額外治療劑同時投與所治療之哺乳動物。當組合投與時，各組分可同時投與或以任何順序依序在不同時間點投與。因此，各組分可分開但時間上充分接近地投與，以便提供所需治療作用。
本發明化合物亦適用作涉及APJ受體及愛帕琳活性之測試或分析中的標準品或參考化合物，例如作為品質標準品或對照。此類化合物可以商業套組形式提供以例如用於涉及APJ及愛帕琳或抗心臟衰竭活性之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考物以使其已知活性與具有未知活性的化合物相比較。此將確保實驗者正確進行分析且提供比較基礎，當測試化合物為參考化合物之衍生物時尤其如此。當研發新的分析或方案時，根據本發明之化合物可用以測試其效用。
本發明化合物亦可用於涉及APJ及愛帕琳之診斷分析中。
本發明亦涵蓋製品。如本文中所使用，製品意欲包括(但不限於)套組及封裝。本發明之製品包含：(a)第一容器；(b)位於第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含第一治療劑，其包含本發明化合物 或其醫藥學上可接受之鹽形式；及(c)陳述醫藥組合物可用於治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症(如先前所定義)之藥品說明書。在另一實施例中，藥品說明書陳述醫藥組合物可用於與第二治療劑組合使用(如先前所定義)以治療及/或預防與APJ及愛帕琳相關之多種疾病或病症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於第二容器內，且組分(c)位於第二容器內或外部。位於第一及第二容器內意謂各別容器將條目保持於其邊界內。
第一容器為用以容納醫藥組合物之盛器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如對於乳霜製劑)或任何其他用以製造、容納、儲存或分配醫藥產品之容器。
第二容器為用以容納第一容器及視情況選用之藥品說明書的容器。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如卡紙板或塑膠)、板條箱、紙盒、袋(例如紙袋或塑膠袋)、小袋及大袋。藥品說明書可經由膠帶、膠、短纖維或另一附著方法物理附著於第一容器之外部，或其可留在第二容器內部而不藉助於任何物理方式附著於第一容器。或者，藥品說明書位於第二容器之外部上。當位於第二容器之外部上時，藥品說明書較佳經膠帶、膠、短纖維或另一附著方法物理附著。或者，其可與第二容器外部相鄰或接觸但不物理附著。
藥品說明書為敍述與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊的標記、標籤、標記物等。所敍述資訊通常將由控管出售製品之地區的監管機構(例如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))決定。較佳地，藥品說明書具體敍述醫藥組合物已審批通過之適應症。藥品說明書可由任何材料製成，個人可從上面讀取其中或其上所含之資訊。較佳地，藥品說明書為上面已形成所需資訊(例如經列印或塗覆)的可列印材料(例如紙、塑膠、卡紙板、箔、背面 黏性紙或塑膠等)。
本發明之其他特徵在例示性實施例的以下描述中將變得顯而易知，該等例示性實施例為了說明本發明而給出且不意欲對其進行限制。
VI. 實例
以下提供之實例為說明性的，作為部分範疇及本發明之具體實施例且不欲限制本發明之範疇。除非另外指示，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用含義。除非另外指示，否則本文中所描述之化合物已使用本文中所揭示之流程及其他方法製備、分離及表徵或可使用其製備。
作為一般熟習此項技術者，將能夠理解分子形式之吡啶酮可互變異構化成如以下等式中所展示之其酮基及烯醇形式，其中R1、R2、R3及R4如上所定義，本發明意欲涵蓋所有可能的互變異構體，即使當結構僅描繪其中之一者時亦如此。
分析型LCMS方法之描述：
方法A：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；移動相A：5：95 CAN：具有10mM NH4OAc之水；移動相B：95：5 CAN：具有10mM NH4OAc之水；溫度：50℃；梯度：3分鐘內0-100% B，隨後100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：220nm下之UV。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；移動相A：5：95 CAN：具有0.1% TFA之水；移動相B：95：5 CAN：具有0.1% TFA之水；溫度：50℃；梯度：3分鐘內0-100% B，隨後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min；偵測：220nm下之UV。
方法C：管柱：PHENOMENEX® Luna 3μm C18(2.0×30mm)；移動相A：10：90甲醇：具有0.1% TFA之水；移動相B：90：10 MeOH：具有0.1% TFA之水；梯度：2分鐘內0-100% B，隨後在100% B下保持1分鐘；流速：1mL/min；偵測：220nm下之UV。
方法D：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm顆粒；移動相A：具有0.1% TFA之水；移動相B：具有0.1% TFA之ACN；梯度：1分鐘內2-98% B，隨後在98% B下保持0.5分鐘；流速：0.8mL/min；偵測：220nm下之UV。
方法E：管柱：Phenomenex Luna 3u C18(2)2.0×30mm；移動相A：10：90 MeOH：具有10mM NH4OAc之水；移動相B：90：10 MeOH：具有10mM NH4OAc之水；梯度：2分鐘內0-100% B，隨後在100% B下保持1分鐘；溫度：40℃；流速：1.00mL/min；偵測：220nm下之UV。
實例1. 3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
化合物1a. 2-(2,6-二甲氧基苯基)乙酸乙酯
歷經10分鐘時間段向1,3-二甲氧基苯(3.3mL，25mmol)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加含2.5M nBuLi之己烷(10mL，25mmol)，隨後攪拌混合物2小時。緩慢添加經壓碎碘化銅(I)(2.38g，12.5mmol)，隨後攪拌混合物1小時，變為均勻。將混合物冷卻至-78℃，隨後歷經20分鐘逐滴添加溴乙酸乙酯(2.8mL，25mmol)。移除冷浴且將混合物升溫至室溫。藉由添加水來淬滅混合物，隨後添加Et2O且混合物經由矽藻土過濾。將濾液用1.5N K2HPO4稀釋且用Et2O(2×)萃取。將萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0至15% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈淡棕色油狀物之化合物1a(4.8g，86%產率)，其在靜置後固化。MS m/z=225.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.23(t,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.83(s,6H),3.71(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物1b. 2-(2,6-二甲氧基苯基)-3-羥基庚-2-烯酸乙酯
在-78℃下向化合物1a(1.50g，6.70mmol)於THF(14mL)中之溶 液中逐滴添加含1.0M LiHMDS之THF(16.7mL，16.7mmol)，且攪拌混合物10分鐘，隨後在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至-78℃，隨後逐滴添加戊醯氯(1.34mL，11.0mmol)，且使混合物升溫至0℃且攪拌15分鐘。將混合物用飽和NH4Cl淬滅且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0至30% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈透明無色油狀物之化合物1b之異構體混合物(1.81g，88%產率)。MS m/z=309.1(M+H)。主要異構體之1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.22(s,1H),7.26-7.22(m,1H),6.56(d,J=8.6Hz,2H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),3.75(s,5H),2.05-1.96(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.22-1.17(m,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),0.77(t,J=7.3Hz,3H)。
化合物1c. 3-胺基-2-(2,6-二甲氧基苯基)庚-2-烯酸乙酯
向含化合物1b之異構體混合物(1.8g，5.9mmol)及甲酸銨(1.9g，29mmol)之無水乙醇(35mL)中添加分子篩，隨後在回流下加熱混合物10小時。使混合物冷卻至室溫，隨後過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水中且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0至35% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈透明無色油狀物之化合物1c(1.2g，68%產率)。MS m/z=308.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(t,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=8.4Hz,2H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.75(s,6H),1.98-1.88(m,2H),1.43-1.31(m,2H),1.18(dt,J=15.0,7.5Hz,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H),0.73(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物1d. 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基菸鹼酸乙酯
向化合物1c(1.23g，4.00mmol)於DCM(20mL)與1N NaHCO3(24mL，24mmol)之混合物中之溶液中逐滴添加乙基丙二醯氯(1.54mL，12.0mmol)於DCM(5mL)中之溶液，且劇烈攪拌混合物10分 鐘。用DCM稀釋混合物，分離各層，且用DCM(2×)萃取水層。將經合併之萃取物用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於無水EtOH(20mL)中，隨後添加含2.5M乙醇鈉之乙醇(6.4mL，16mmol)且攪拌混合物24小時，產生沈澱物。將混合物蒸發至乾燥，隨後用飽和NH4Cl稀釋且用DCM(3×)萃取。將經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，傾析且在減壓下於矽藻土上濃縮。藉由矽膠層析用5至75% EtOAc/DCM溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物1d(0.52g，35%產率)。MS m/z=376.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.33(t,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),4.30(q,J=6.8Hz,2H),3.68(s,6H),2.09(t,J=7.2Hz,2H),1.37-1.23(m,5H),1.12-0.99(m,2H),0.65(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物1e. 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基菸酸醯肼
向化合物1d(50mg，0.13mmol)於乙醇(0.75mL)中之懸浮液中添加肼(0.084mL，2.6mmol)，且攪拌混合物0.5小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體狀之化合物1e(47mg，98%產率)。MS m/z=362.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 15.52(s,1H),11.78(br.s.,1H),10.89(t,J=4.4Hz,1H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),4.72(d,J=4.8Hz,2H),3.68(s,6H),2.18-2.09(m,2H),1.32(quin,J=7.5Hz,2H),1.14-1.02(m,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H)。
實例1. 3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
向化合物1e(15mg，0.042mmol)於二噁烷(0.4mL)中之溶液中添加苯乙酸(6.2mg，0.046mmol)，隨後添加T3P®於乙酸乙酯(0.075mL，0.13mmol)中之50%溶液，且在160℃下藉由微波照射加熱混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，隨後藉由prep HPLC來純化，得到實 例1(14mg，72%產率)。LCMS(方法A)Rt=1.83min，m/z=462.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.42-7.23(m,6H),6.73(d,J=8.2Hz,2H),4.36(s,2H),3.68(s,6H),2.15(t,J=7.3Hz,2H),1.39-1.27(m,2H),1.14-1.02(m,2H),0.70-0.60(m,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
如針對實例1所給出之通用程序中所描述來製備實例2至實例136。
實例137. 6-丁基-5-(3-乙基苯基)-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮
化合物137b. 5-溴-6-丁基-2,4-二羥基菸鹼酸乙酯
將溴(0.55mL，11mmol)添加至含化合物137a(1.7g，7.1mmol；如W2007/197478中所描述製備)之DCM(40mL)中。15分鐘後，將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析用0至5%甲醇/DCM溶離來純化，得到呈白色固體狀之化合物137b(2.2g，99%產率)。LCMS(方法D)Rt=0.90min，m/z=320.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 14.28(s,1H),12.09-11.75(m,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),2.95-2.71(m,2H),1.80-1.64(m,2H),1.52-1.37(m,5H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物137c. 5-溴-6-丁基-2,4-二羥基菸酸醯肼
將肼(0.77mL，25mmol)添加至含化合物137b(750mg，2.47mmol)之甲醇(20mL)中。16小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，懸浮於甲醇(10mL)中，且經由Buchner過濾收集固體，得到呈白色固體狀之化合物137c(690mg，92%產率)。LCMS(方法D)Rt=0.74min，m/z=305.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.30(s,2H),2.58(br.s.,2H),1.53(d,J=7.4Hz,2H),1.39-1.26(m,2H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物137d. 5-溴-6-丁基-3-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇
如針對實例1所描述由化合物137c製備化合物137d(190mg，45%產率)。LCMS(方法D)Rt=0.87，m/z=426.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.09-11.87(m,1H),7.43(s,1H),4.43(s,2H),2.72-2.64(m,2H),2.62(s,3H),1.62-1.51(m,2H),1.40-1.30(m,2H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
實例137. 6-丁基-5-(3-乙基苯基)-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮
用氬氣淨化於二噁烷(1mL)/2M Na2CO3(0.5mL)中之化合物137d(15mg，0.035mmol)、(3-乙基苯基)酸(7.9mg，0.053mmol)及Pd(PPh3)4(12.2mg，10.6μmol)，且隨後在100℃下加熱。2小時後，將反應混合物過濾，濃縮，溶解於DMF/甲醇中且藉由prep HPLC來純化，得到實例137(3.2mg，20%產率)。LCMS(方法A)Rt=1.88min，m/z=451.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.42(s,1H),7.38-7.28(m,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),4.43(s,2H),2.72-2.58(m,5H),2.28(br.s.,2H),1.50-1.34(m,2H),1.26-1.14(m,3H),1.15-1.01(m,2H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
如針對實例137所給出之通用程序中所描述來製備實例138至實例153。
實例154及實例155. 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(甲基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇及N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺
實例154. 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(甲基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇
向實例121(450mg，0.88mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到實例154(330mg，88%產率)。LCMS(方法C)Rt=1.59min，m/z=415.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.37(t,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),4.06(s,2H),3.71(s,6H),2.45-2.36(m,3H),2.17(t,J=7.4Hz,2H),1.39-1.28(m,2H),1.16-1.04(m,2H),0.68(t,J=7.2Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
實例155. N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺
向實例154(12mg，0.029mmol)及2-苯乙酸(4.7mg，0.035mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加BOP試劑(15mg，0.035mmol)，隨後添加三乙胺(0.020mL，0.15mmol)且攪拌混合物1小時。 在減壓下濃縮反應混合物隨後藉由prep HPLC來純化，得到實例155(13mg，83%產率)。LCMS(方法C)Rt=2.07min，m/z=533.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.16(m,6H),6.80-6.68(m,2H),4.88(s,2H),3.82(s,2H),3.70(s,6H),2.52(br.s.,3H),2.20-2.11(m,2H),1.41-1.28(m,2H),1.18-1.02(m,2H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍A。
如針對實例155所給出之通用程序中所描述來製備實例156至實例176。
實例177. 2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二乙基乙醯胺
實例177. 2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二乙基乙醯胺
向實例118(122mg，0.250mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(2mL)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到中間物酸(120mg，90%產率)。向中間物酸(10mg，0.023mmol)於DMF(0.5mL)中之一部分添加二乙胺(0.003mL，0.05mmol)，隨後添加BOP試劑(12mg，0.028mmol)及三乙胺(0.016mL，0.12mmol)，且攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物隨後藉由prep HPLC來純化，得到實例177(4.0mg，34%產率)。LCMS(方法C)Rt=1.90min，m/z=485.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.37(t,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,2H),4.27(s,2H),3.70(s,6H), 2.56(s,6H),2.17(t,J=7.7Hz,2H),1.34(t,J=7.8Hz,2H),1.20(t,J=7.0Hz,2H),1.12-1.03(m,4H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍A。
如針對實例177所給出之通用程序中所描述來製備實例178至實例201。
實例202. 3-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
實例202. 3-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
將含有化合物1d(25mg，0.067mmol)及N'-羥基-2-苯基乙脒(50mg，0.33mmol)之小瓶密封，隨後在120℃下攪拌3小時。藉由prep HPLC來純化反應混合物，得到實例202(8.0mg，26%產率)。LCMS(方法C)Rt=2.17min，m/z=462.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.48-7.32(m,5H),7.31-7.23(m,1H),6.73(d,J=8.5Hz,2H),4.15(s,2H),3.68(s,6H),2.17(t,J=7.7Hz,2H),1.34(t,J=7.7Hz,2H),1.15-1.02(m,2H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
如針對實例202所給出之通用程序中所描述來製備實例203。
實例204. 3-(5-苯甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
實例204. 3-(5-苯甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
向化合物1e(6.0mg，0.017mmol)及2-苯基乙醯亞胺乙酯(2.7mg，0.017mmol)於2-丙醇(0.3mL)中之溶液中添加DIEA(0.10mL，0.57mmol)，且在120℃下使用微波照射加熱反應混合物20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，隨後藉由prep HPLC來純化，得到實例204(5.3mg，56%產率)。LCMS(方法C)Rt=2.21min，m/z=461.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.34(t,J=8.4Hz,1H),7.30-7.26(m,4H),7.23-7.17(m,1H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),4.02(s,2H),3.73-3.59(m,6H),2.20-2.07(m,2H),1.33(dt,J=15.3,7.5Hz,2H),1.08(sxt,J=7.4Hz,2H),0.66(t,J=7.4Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍C。
實例205. 6-丁基-3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
實例205. 6-丁基-3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇
向實例96(500mg，1.1mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加肼 (0.35mL，11mmol)，且攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體狀之中間物醯肼(480mg，98%產率)。MS m/z=441.1(M+H)。將一部分中間物醯肼(20mg，0.045mmol)及4-氯苯甲酸(8.5mg，0.054mmol)溶解於二噁烷(1mL)中，隨後添加DIEA(0.020mL，0.11mmol)，隨後添加T3P®於乙酸乙酯(0.067mL，0.11mmol)中之50%溶液，且在60℃下加熱混合物1小時。向反應混合物中添加額外DIEA(0.020mL，0.11mmol)及T3P®於乙酸乙酯(0.067mL，0.11mmol)中之50%溶液，且在90℃下加熱反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，隨後藉由prep HPLC來純化，得到實例205(9.7mg，38%產率)。LCMS(方法D)Rt=0.97min，m/z=564.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.35(t,J=8.5Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,2H),4.96(s,2H),3.70(s,6H),2.14(t,J=7.6Hz,2H),1.41-1.26(m,2H),1.16-1.01(m,2H),0.67(t,J=7.3Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
如針對實例205所給出之通用程序中所描述來製備實例206至實例211。
實例212. 1-({5-[6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
化合物212a. 4-氟-2,6-二甲氧基苯甲醛
在0℃下歷經15分鐘向1-氟-3,5-二甲氧基苯(3.00g，19.2mmol)於DCM(45mL)中之攪拌溶液中緩慢添加TiCl4於DCM(38.4mL，38.4mmol)中之1.0M溶液。將反應混合物冷卻至-78℃且用二氯(甲氧基)甲烷(2.26mL，25.0mmol)逐滴處理。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘且使其升溫至0℃。1小時後，將反應混合物倒入稀HCl中且用乙酸乙酯(2×)萃取。將經合併之有機溶離份經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在矽膠層析上用0%至30% ACN/DCM溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物212a(1.60g，45%)。MS m/z=184.9(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.42(s,1H),6.34(s,1H),6.31(s,1H),3.91(s,6H)
化合物212b. (4-氟-2,6-二甲氧基苯基)甲醇
在0℃下向化合物212a(2.52g，13.7mmol)於乙醇(60mL)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(0.35g，9.1mmol)。移除冰浴且繼續攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，隨後藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅。將所得懸浮液濃縮且再溶解於EtOAc/水混合物中。分離各層且將有機 溶離份用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之化合物212b(2.3g，90%)，其不經進一步純化即使用。LCMS(方法C)Rt=1.38min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.33(s,1H),6.31(s,1H),4.74(m,2H),3.85(s,6H)
化合物212c. 甲磺酸4-氟-2,6-二甲氧基苯甲酯
向化合物212b(2.3g，13mmol)於DCM(80mL)中之溶液中添加TEA(3.5mL，25mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且用含甲磺醯氯(7.4mL，0.095mol)之DCM(25mL)處理。30分鐘後，將反應混合物用DCM(100mL)稀釋且用水(3×50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到化合物212c(2.7g，82%)，其不經進一步純化即使用。LCMS(方法C)Rt=1.64min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.23(s,1H),6.20(s,1H),4.64(s,2H),3.78(s,6H)
化合物212d. 2-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)乙腈
向化合物212c(2.7g，10mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加氰化鈉(1.0g，20mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物用水(800mL)稀釋且用30%乙酸乙酯/己烷(3×200mL)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0至5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到化合物212d(1.8g，88%)。MS m/z=196.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.67(s,1H),6.64(s,1H),3.85(s,6H),3.65(s,2H)
化合物212e. 2-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)乙酸乙酯
向化合物212d(1.75g，8.97mmol)於EtOH(40mL)中之溶液中鼓泡HCl氣體2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物用水(50mL)稀釋且在40℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反應混合物。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到化合物212e(1.6g，76%)。MS m/z=243.1(M+H)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 6.58(s,1H),6.55(s,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,6H),3.49(s,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)
實例212. 1-({5-[6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
如實例1之通用程序中所描述由化合物212e製備實例212，產率為5%。LCMS(方法C)Rt=1.66min，m/z=499.1(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(m,1H),7.46(m,1H),6.72(d,J=9.0Hz,1H),6.42(s,1H),6.40(s,1H),6.38-6.33(m,1H),5.49(s,2H),4.19(s,2H),3.75(s,6H),3.57(m,2H),1.28(t,J=6.9Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
如針對實例212所給出之通用程序中所描述來製備實例213至實例216。
實例217. 3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇
化合物217a. (3,5-二甲氧基吡啶-4-基)甲醇
在0℃下向3,5-二甲氧基異菸鹼醛(300mg，1.80mmol)於乙醇(12mL)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(45.2mg，1.20mmol)。移除冰浴且繼續攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和氯化銨淬滅。將所得懸浮液濃縮且再溶解於EtOAc/水中。用EtOAc萃取反應混 合物且將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到呈透明油狀物之化合物217a(0.30g，98%)。MS m/z=170.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,2H),4.77(s,2H),3.95(s,6H)
化合物217b. 2-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)乙腈
在0℃下向化合物217a(400mg，2.3mmol)於DCM(14mL)及TEA(0.49mL，3.6mmol)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(7.4mL，0.095mol)於DCM(25mL)中之溶液。0.5小時後將混合物用DCM(100mL)稀釋且用水(3×50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到淡棕色油狀物，將其溶解於DMF(10mL)中且用氰化鈉(0.23g，4.7mmol)處理。將反應混合物攪拌0.5小時，隨後用水(80mL)稀釋且用30%乙酸乙酯/己烷(3×200mL)萃取。將經合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0-65%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物217b(200mg，47%)。MS m/z=179.0(M+H)。
化合物217c. 2-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)乙酸乙酯
向化合物217b(200mg，1.12mmol)於EtOH(8mL)中之溶液中鼓泡HCl氣體2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物用水(15mL)稀釋且在40℃下加熱14小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反應混合物。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈透明油狀物之化合物217c(220mg，87%)。MS m/z=226.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(br.s.,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,6H),3.67(s,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)
實例217. 3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇
如實例1之通用程序中所描述由化合物217c製備實例217，產率為 1%。LCMS(方法C)Rt=1.67min，m/z=499.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(s,2H),7.33(m,4H),4.30(s,2H),4.12(s,2H),3.89(s,6H),3.53(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
實例218. 6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇(異構體1)及實例219.6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇(異構體2)
化合物218a. 6-丁基-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基菸鹼酸乙酯
在0℃下，向化合物1d(650mg，1.73mmol)於DMF(7.5mL)中之溶液中緩慢添加SelectfluorTM(613mg，1.73mmol)。在0℃下攪拌一分鐘後，移除冰浴且在室溫下繼續攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水(3×)隨後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。用EtOAc(3×)濕磨所得固體。在減壓下蒸發磨碎物且藉由矽膠層析用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物218a(170mg，25%)。MS m/z=394.1.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(dd,J=11.2,9.2Hz,1H),6.69-6.54(m,1H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),3.82(m,3H),3.72(s,3H),2.35(t, J=7.8Hz,2H),1.52(td,J=7.5,2.5Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H),0.78(t,J=7.3Hz,3H)
實例218. 6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇(異構體1)，及實例219.6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇(異構體2)
如針對實例1之通用程序中所描述，由化合物218a製備實例218及實例219。最終步驟後使用對掌性SFC(儀器：Berger Multigram II SFC；管柱：Chirapak AD-H，21×250mm ID，5微米；流動速率：45mL/min，100巴，40℃；移動相：20%異丙醇/80% CO2；波長：220nm)分離滯轉異構體，得到呈白色固體狀之第一溶離實例218(3mg，7%)，分析型SFC Rt=4.0min(儀器：Aurora分析型SFC；管柱：Chirapak AD-H，4.6×250mm ID，5微米；流動速率：2mL/min，150巴，35℃；移動相：25%異丙醇/75% CO2；220nm)，LCMS(方法C)Rt=2.20min，m/z=514.0(M+H)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(m,4H),7.06(m,1H),6.54(m,1H),4.20(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.74(m,3H),3.64(s,3H),3.42(m,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)，人類APJ cAMP EC50效能範圍B；及呈白色固體狀之第二溶離實例219(3mg，7%)，分析型SFC Rt=5.2min，LCMS(方法C)Rt=2.20min，m/z=514.0(M+H)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(m,4H),7.06(m,1H),6.54(m,1H),4.20(s,2H),4.01-3.91(m,2H),3.74(m,3H),3.64(s,3H),3.42(m,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)，人類APJ cAMP EC50效能範圍A。
如針對實例218及實例219所給出之通用程序中所描述來製備實例220至實例221。
實例222及實例223. 3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧 基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇(異構體1)及3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇(異構體2)
在-78℃下向實例90(66mg，0.13mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加BBr3(1M於己烷中)(0.13mL，0.13mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且攪拌15分鐘。添加額外BBr3(1M於己烷中)(0.07mL，0.07mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。將反應混合物用水(5mL)稀釋，用DCM(3×5mL)萃取，且將經合併之有機部分經Na2SO4乾燥，過濾，隨後在減壓下濃縮。藉由prep HPLC純化殘餘物，隨後藉由對掌性SFC(儀器：Berger Multigram II SFC；管柱：Chirapak AD-H，21×250mm ID，5微米；流動速率：45mL/min，100巴，40℃；移動相：35%異丙醇/65% CO2；波長：220nm)分離滯轉異構體，得到呈異構體1之實例222(11mg，16%)，分析型SFC Rt=7.2min(儀器：Aurora分析型SFC；管柱：Chirapak AD-H，4.6×250mm ID，5微米；流動速率：2mL/min，150巴，35℃；移動相：35%異丙醇/65% CO2；220nm)：LCMS(方法D)Rt=0.90min，m/z=484.1[M+H]+，1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.47-7.31(m,4H),7.22-7.08(m,1H),6.61-6.44(m,2H),4.39-4.25(m,2H),4.18-4.07(m,2H),3.71(s,3H),3.49-3.41(m,2H),1.35-1.28(m,3H)；人類APJ cAMP EC50效能範圍A；及呈異構體2之實例223(11mg，16%)，分析型SFC Rt=12.6min：LCMS(方法D)Rt=0.90min，m/z=484.1 [M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.47-7.31(m,4H),7.22-7.08(m,1H),6.61-6.44(m,2H),4.39-4.25(m,2H),4.18-4.07(m,2H),3.71(s,3H),3.49-3.41(m,2H),1.35-1.28(m,3H)；人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
實例224. 3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2,4-二醇
化合物224a. 2-溴-2-(2,6-二甲基苯基)乙酸乙酯
在-30℃下向1N LiHMDS(4.4mL，4.4mmol)於THF(7mL)中之溶液中逐滴添加2-(2,6-二甲基苯基)乙酸乙酯(800mg，4.2mmol)於THF(7mL)中之溶液，且攪拌反應混合物15分鐘。逐滴添加溴(0.21mL，4.2mmol)於THF(7mL)中之溶液，隨後歷經1小時時間段使溫度升溫至-5℃。反應混合物藉由添加水性硫代硫酸鈉淬滅，隨後用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和NH4Cl及鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用1至4% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈透明無色油狀物之化合物224a(740mg，2.7mmol，66%產率)，其在靜置後固化。MS m/z=271.0(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16-7.09(m,1H),7.06-7.01(m,2H),5.95(s,1H),4.33-4.19(m,2H),2.37(s,6H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
化合物224b. (Z)-3-胺基-2-(2,6-二甲基苯基)庚-2-烯酸乙酯
向化合物224a(130mg，0.47mmol)於戊腈(0.50mL，4.7mmol)中之溶液中添加活化鋅(46mg，0.71mmol)，隨後添加甲磺酸(0.61μl，9.4μmol)且在40℃下攪拌反應混合物1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後用EtOAc稀釋且過濾。將濾液倒入飽和NaHCO3中且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0至15% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈透明油狀物之化合物224b(74mg，0.27mmol，57%產率)。MS m/z=276.5(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11-6.99(m,3H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),2.12(s,6H),1.88-1.78(m,2H),1.40-1.28(m,2H),1.23-1.13(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H),0.75(t,J=7.3Hz,3H)。
實例224. 3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2,4-二醇
如針對實例1所給出之通用程序中所描述由化合物224b製備實例224，產率為33%。LCMS(方法A)Rt=2.12min，m/z=471.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.72(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=6.7Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),4.96(s,2H),2.52(br.s.,5H),2.15(br.s.,1H),1.36(br.s.,2H),1.12(d,J=7.0Hz,2H),0.69(t,J=6.9Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍A。
如針對實例224所給出之通用程序中所描述來製備實例225至實例226。
實例227. 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇
化合物227a. 2-(異噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸
向含有羥胺鹽酸鹽(280mg，4.0mmol)之燒瓶中添加10%碳酸鈉水溶液(1.5mL，1.5mmol)，且攪拌混合物10分鐘。將溶液添加至含有4-羥基-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-2-酮(130mg，0.79mmol；如DE2442666A1,1975中所描述製備)之燒瓶中，且在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至10℃，隨後用稀HCl酸化至pH 2。攪拌反應混合物0.5小時，隨後過濾。藉由HPLC純化濾液，得到呈淺黃色固體狀之化合物227a(80mg，0.45mmol，57%產率)。MS m/z=179.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.92(br.s.,1H),8.80-8.72(m,1H),8.28(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),4.13(s,2H)。
實例227. 6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇
如針對實例1所給出之通用程序中所描述，由化合物227a及化合物1e製備實例227，產率為68%。LCMS(方法A)Rt=1.56min，m/z=504.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=4.3Hz,1H),8.34(d,J=8.5Hz,1H),7.75(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.36(t,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,2H),4.96(s,2H),3.70(s,6H),2.15(t,J=7.5Hz,2H),1.40-1.27(m,2H),1.15-1.03(m,2H),0.66(t,J=7.3Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍A。
如針對實例227所給出之通用程序中所描述製備實例228。
實例229. 3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二羥基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇
實例229. 3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二羥基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇
在-78℃下向實例90(86mg，0.17mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加BBr3(1.0M於己烷中)(0.17mL，0.17mmol)，且攪拌反應混合物15分鐘。隨後將反應混合物置於冰浴中且攪拌15分鐘。添加額外BBr3(1.0M於己烷中)(0.09mL，0.09mmol)，且將反應混合物攪拌15分鐘，隨後用水(5mL)稀釋，用DCM(2×15mL)萃取，經Na2SO4乾燥，隨後在減壓下濃縮。藉由prep HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例229(19mg，23%產率)。LCMS(方法D)Rt=0.81min，m/z=470.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.46-7.30(m,4H),7.13-6.97(m,1H),6.50-6.32(m,2H),4.41-4.31(m,2H),4.28-4.22(m,2H),3.51-3.46(m,2H),1.24-1.12(m,3H)；人類APJ cAMP EC50效能範圍B
實例230. 3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(乙基胺基)甲基]吡啶-2,4-二醇
化合物230a. (2-(1H-咪唑-1-基)-2-側氧基乙基)(乙基)胺基甲酸第三丁酯
向2-((第三丁氧基羰基)(乙基)胺基)乙酸(200mg，0.98mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加CDI(180mg，1.1mmol)，且攪拌反應混合物18小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc(3×)萃取。將經合併之萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，產生呈黃色油狀物之化合物230a(220mg，0.87mmol，88%產率)。LCMS(方法E)Rt=1.58min，m/z=252.2(M-H)。
化合物230b. 4-(第三丁氧基羰基)(乙基)胺基)-2-(2,6-二甲氧基苯基)-3-側氧基丁酸乙酯
在-78℃下向化合物1a(0.90g，4.0mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加含1M LiHMDS之THF(5.6mL，5.6mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘，隨後使其升溫至室溫且攪拌1小時。使反應混合物冷卻回-78℃，隨後逐滴添加二乙基鋅於己烷(2.8mL，5.6mmol)中之2M 溶液。攪拌反應混合物10分鐘，隨後使其升溫至-20℃。逐滴添加化合物230a(1.2g，4.8mmol)於THF(1mL)中之溶液，且在-20℃下將反應混合物攪拌20分鐘，隨後藉由添加1N HCl淬滅。用DCM(2×)萃取反應混合物且將有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用0至30% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物230b(0.81g，2.0mmol，49%產率)。LCMS(方法E)Rt=1.99min，m/z=410.3(M+H)。
化合物230c. N-[(5-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-3-(2,6-二甲氧基苯基)-4,6-二羥基吡啶-2-基)甲基]-N-乙基胺基甲酸第三丁酯
如針對實例1所給出之通用程序中所描述，由化合物230b製備化合物230c，總產率為5%。LCMS(方法A)Rt=1.76min，m/z=598.4(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),8.03-7.87(m,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.33(t,J=8.2Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,2H),4.54(s,2H),3.95(br.m,1H),3.72(br.m.,2H),2.78(br.m.,2H),2.51(br.s.,6H),1.26(s,4H),1.30(s,5H),0.77(br.s.,3H)。
實例230. 3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(乙基胺基)甲基]吡啶-2,4-二醇
向化合物230b(13mg，0.022mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.1mL)，且攪拌反應混合物24小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例230(10mg，0.019mmol，85%產率)。LCMS(方法A)Rt=0.95min,m/z=498.1(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.37(t,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,2H),4.56(s,2H),2.55(m,8H),2.47(br.s.,2H),0.89(t,J=6.7Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍A。
實例231. 3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇
化合物231a. N'-(2-(苯并[d]異噁唑-3-基)乙醯基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基菸酸醯肼
向5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基菸酸醯肼(80mg，0.22mmol，藉由針對實例1所給出之通用程序製備)及2-(苯并[d]異噁唑-3-基)乙酸(47mg，0.26mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加許尼希氏鹼(0.058mL，0.33mmol)，隨後添加T3P®於乙酸乙酯(0.20mL，0.33mmol)中之50%溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物231a(82mg，0.16mmol，71%產率)。LCMS(方法D)Rt=0.82min，m/z=517.2(M+H)。
實例231. 3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇
向化合物231a(82mg，0.16mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加勞森氏試劑(64mg，0.16mmol)，且在75℃下加熱混合物1小時。使混合物冷卻至室溫，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(1mL)中，隨後添加許尼希氏鹼(0.069mL，0.39mmol)，隨後添加T3P® 於乙酸乙酯(0.23mL，0.39mmol)中之50%溶液，且在90℃下加熱反應混合物0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，隨後在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例231(56mg，0.11mmol，69%產率)。LCMS(方法A)Rt=2.013min，m/z=521.0(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),5.04(s,2H),4.01(s,2H),3.69(s,6H),3.28(q,J=6.9Hz,2H),1.00(t,J=7.0Hz,3H)。人類APJ cAMP EC50效能範圍B。
藉由針對實例231所給出之通用程序製備實例232-235。
藉由針對實例1所給出之通用程序製備實例236-245。
藉由針對實例137所給出之通用程序製備實例246-251。
藉由針對實例177所給出之通用程序製備實例252-273。
藉由針對實例222所給出之通用程序製備實例274-276。

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI672299B_C0001
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：(alk)0-2為(alk)0；環A獨立地選自：
    Figure TWI672299B_C0002
    環B獨立地選自：
    Figure TWI672299B_C0003
    及6員雜芳基；R1獨立地選自：H、鹵素、NO2、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之C2-5烯基及經0-3個Re取代之C3-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4獨立地選自：H、鹵素、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5獨立地選自：-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、鹵素、=O、-(CH2)nORb、(CH2)nS(O)pRc、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、-(CH2)nNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)ORb、-(CH2)nOC(=O)NRaRa、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)nNRaS(O)pRc、經0-3個Re取代之C1-5烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Rc獨立地選自經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、C3-6碳環基及雜環基；Rd獨立地選自H及經0-5個Re取代之C1-4烷基；Re獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基，或Rf及Rf連同其共同連接之氮原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環；n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自0、1、2及3；且p獨立地選自0、1及2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)：
    Figure TWI672299B_C0004
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自：F、Cl、Br、NO2、-(CH2)noRb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、經0-3個Re取代之C1-4烷基及經0-3個Re取代之C3-6環烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、C2-5烯基及C3-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pNRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基；n獨立地選自0、1、2及3；r獨立地選自1、2及3；且p獨立地選自0、1及2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有式(III)：
    Figure TWI672299B_C0005
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C2-5烯基及C3-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R5獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nS(O)pNRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；且n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
  4. 如請求項1或2之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R3獨立地選自：(1)-(CR4R4)r-R5，(2)-(CR4R4)r-OR5，(3)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(4)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4獨立地選自：H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3及CH3；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成環丙基；R5獨立地選自：
    Figure TWI672299B_C0006
    R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、-NRaRa、CN、-S(O)2NH2、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
  5. 如請求項1或2之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R3獨立地選自：(1)-(CR4R4)rNRaRa，及(2)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，R4獨立地選自：H、F、Cl、N(CH3)2、OCH3及CH3；或R4及R4連同其共同連接之碳原子一起形成經0-5個Re取代之C3-6環烷基；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、-NRaRa、-S(O)2NH2、-CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環，其中該雜環選自：
    Figure TWI672299B_C0007
    Figure TWI672299B_C0008
    Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
  6. 如請求項1或2之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自：F、Cl、OH及OC1-4烷基；R1a獨立地選自：F、Cl及C1-2烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基；C2-5烯基及C3-6環烷基；及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-(CH2)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CH2)rNRaRa，(3)-(CH2)rC(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-(CH2)rNRaC(=O)C1-4烷基，及(5)經0-3個Re取代之-(CH2)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基；R4獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；R5獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、-NRaRa、-S(O)2NH2、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有式(IVa)：
    Figure TWI672299B_C0009
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、OCH2Ph、-C(=O)NRaRa、-NRaRa、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2及環丙基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-(CR4R4)rC(=O)OC1-4烷基，(2)-(CR4R4)rNRaRa，(3)-(CR4R4)rC(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-3個Re取代之-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nOC1-4烷基，(6)-(CR4R4)r-R5，(7)-(CR4R4)r-OR5，(8)-(CR4R4)rNRaC(=O)(CR4R4)nR5，及(9)-(CR4R4)rC(=O)NRa(CR4R4)nR5；R4獨立地選自：H、F、Cl、NRaRa、OC1-4烷基及C1-4烷基；R5獨立地選自：芳基、C3-6環烷基及雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3；且r獨立地選自1、2及3。
  8. 如請求項1或2之化合物，其具有式(V)：
    Figure TWI672299B_C0010
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自：-CH2OH、-OCH3、-OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2及環丙基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6環烷基及CH2O(CH2)1-3CH3；R3獨立地選自：(1)經0-3個Re取代之-CH2C(=O)OC1-4烷基，(2)-CH2NRaRa，(3)-CH2C(=O)NRaRa，(4)經0-3個Re取代之-CH2NHC(=O)C1-4烷基，(5)經0-3個Re取代之-CH2NRaC(=O)(CH2)0-2OC1-4烷基，(6)-CH2-R5，(7)-CH2-OR5，(8)-CH2NRaC(=O)(CH2)0-2R5，及(9)-CH2C(=O)NRa(CH2)0-2R5；R5獨立地選自：芳基、C3-6環烷基及雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-S(O)2NH2、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3。
  9. 如請求項8之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R3獨立地選自：(1)-CH2-R5，(2)-CH2-OR5，(3)-CH2-NHC(=O)(CH2)0-1R5，及(4)-CH2-C(=O)NH(CH2)0-1R5；R5獨立地選自：
    Figure TWI672299B_C0011
    Figure TWI672299B_C0012
    R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-OCH3、-OCF3、=O、CN、CH3、CF3-(CH2)n-芳基、經0-3個Re取代之-(CH2)n-C3-6環烷基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；R6a獨立地選自：H、CH3、經0-3個Re取代之芳基及經0-3個Re取代之雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自C1-6烷基(視情況經F及Cl取代)、OH、OCH3、OCF3、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H；n獨立地選自0、1、2及3。
  10. 如請求項1之化合物，其具有式(VI)：
    Figure TWI672299B_C0013
    或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：R1獨立地選自：F、Cl、Br、NO2、-(CH2)nORb、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nC(=O)NRaRa、-(CH2)nNRaC(=O)Rb、經0-3個Re取代之C1-4烷基及經0-3個Re取代之C3-6環烷基；R2獨立地選自：經0-3個Re取代之C1-5烷基、C2-5烯基及C3-6環烷基；限制條件為當R2為C1-5烷基時，除了直接連接至吡啶環之碳原子以外的碳原子可經O、N及S置換；R3獨立地選自：(1)經0-5個Re取代之-CH2C(=O)OC1-4烷基，(2)-CH2NRaRa，(3)-CH2C(=O)NRaRa，(4)經0-5個Re取代之-CH2NRaC(=O)C1-4烷基，(5)經0-5個Re取代之-CH2NRaC(=O)(CH2)nOC1-4烷基，(6)-CH2-R5，(7)-CH2-OR5，(8)-CH2NRaC(=O)(CH2)nR5，及(9)-CH2C(=O)NRa(CH2)nR5 R5獨立地選自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6環烷基及-(CH2)n-雜環，各自經0-3個R6取代；R6獨立地選自：H、F、Cl、Br、-ORb、=O、-(CH2)nC(=O)Rb、-(CH2)nC(=O)ORb、-(CH2)nNRaRa、CN、-(CH2)nC(=O)NRaRa、經0-3個Re取代之C1-4烷基、經0-3個Re取代之(CH2)n-C3-6碳環基及經0-3個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Ra獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；或Ra及Ra連同其共同連接之氮原子一起形成經0-5個Re取代之雜環；Rb獨立地選自H、經0-5個Re取代之C1-6烷基、經0-5個Re取代之C2-6烯基、經0-5個Re取代之C2-6炔基、經0-5個Re取代之-(CH2)n-C3-10碳環基及經0-5個Re取代之-(CH2)n-雜環基；Re獨立地選自經0-5個Rf取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-C4-6雜環基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)nORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rf、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRf、NRfC(=O)ORf、OC(=O)NRfRf及-(CH2)nNRfRf；Rf獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基(視情況經鹵素及OH取代)、C3-6環烷基及苯基；n獨立地選自0、1、2及3；且p獨立地選自0、1及2。
  11. 一種化合物，其選自由以下各者組成之群：3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(2-苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(2-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1-苯基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(2-苯基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-(丁-3-烯-1-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(吡嗪-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(嘧啶-5-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[二氟(苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-(丁-3-烯-1-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(5-苯基-1,3-噁唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(4-氯苯基)丙-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(2,4-二氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，4-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲腈，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[2-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[1-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(4-氟苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1H-吲唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，4-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫酞嗪-1-酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[甲氧基(苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[2-(1,3-苯并噁唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1,3-噻唑-5-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(3,4-二氯苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(4-氯苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(5-苯基-4H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(環己基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(氧雜環己烷-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-[5-(3,4-二氟苯氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[2-(嘧啶-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[2-(1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二氯苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(二甲基胺基)(4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-環丙基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙酸乙酯，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1-甲基咪唑啶-2,4-二酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，1-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡咯啶-2-酮，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-(5-{[5-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，1-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡咯啶-2-酮，3-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)咪唑啶-2,4-二酮，1-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮，4-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)嗎啉-3-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙酸第三丁酯，1-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)胺基甲酸第三丁酯，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯，3-{5-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-(5-{[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-吲唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1H-1,2,3-苯并***-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-吲唑-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-[5-(1H-吲哚-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(3-乙基苯基)-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-苯基吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-乙基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2,4-二醇，5-[3-(苯甲氧基)苯基]-6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(環己-1-烯-1-基)-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(丙-2-基)苯基]吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2,4-二醇，3-(2-丁基-5-{5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-4,6-二羥基吡啶-3-基)-N-(丙-2-基)苯甲醯胺，6-丁基-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(丙-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，3-(2-丁基-4-羥基-5-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(丙-2-基)苯甲醯胺，6-丁基-5-(3-環丙基苯基)-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-4-羥基-5-(3-甲氧基苯基)-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-4-羥基-5-[3-(羥基甲基)苯基]-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-4-羥基-3-{5-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-2-酮，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-{5-[(甲基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基-2-苯基乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-3-氯-N-甲基苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2-甲氧基乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-4-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-3-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-3-氯苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-4-氯苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-4-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2-苯基乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2,2-二甲基丙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N,2,2-三甲基丙醯胺，3-[5-(胺基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-N-甲基苯甲醯胺，N-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-3-甲基丁醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)乙醯胺，N-({5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二乙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(丙-2-基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N,N-二甲基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(4-甲氧基苯基)乙醯胺，4-(2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯基)哌嗪-2-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮，N-苯甲基-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-乙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-環丙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-丙基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-氟乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2,2-二氟乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(吡咯啶-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(嗎啉-4-基)乙-1-酮，N-丁基-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-戊基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，3-(3-苯甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-(5-苯甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-(5-{[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，1-({5-[6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，1-({5-[6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)吡咯啶-2-酮，3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3,5-二甲氧基吡啶-4-基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(3-氟-2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,4,6-三甲基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-[5-(1,2-苯并噁唑-3-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-丁基-5-(2,6-二乙基苯基)吡啶-2,4-二醇，6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-3-(5-{[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-(5-{[1,2]噁唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基}-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二羥基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(乙基胺基)甲基]吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-6-環戊基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，N-({5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺，6-丁基-3-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-環戊基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-環戊基-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-2,4-二醇，5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-3-{5-[(苯基胺基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,5-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-[(5-{6-丁基-2,4-二羥基-5-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]吡啶-3-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]苯甲醯胺，3-{5-[(1,2-苯并噁唑-3-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(4-氯苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，N-({5-[6-丁基-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，N-({5-[6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}甲基)苯甲醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(吡啶-3-基)乙醯胺，2-{5-[5-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(乙氧基甲基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-[(1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(吡啶-3-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(1,3-噁唑-2-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[2-(4-胺磺醯基苯基)乙基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[2-(2-氯苯基)乙基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(3-氯苯基)甲基]乙醯胺，N-苯甲基-2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(丙-2-炔-1-基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(2-甲基苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(2-氯苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(4-氯苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(吡啶-4-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-{[4-(二甲基胺基)苯基]甲基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}乙醯胺，2-{5-[6-丁基-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2,4-二羥基吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-N-[(4-胺磺醯基苯基)甲基]乙醯胺，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-6-(乙氧基甲基)-5-(2-羥基-6-甲氧基苯基)吡啶-2,4-二醇，及3-{5-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-5-(2,6-二羥基苯基)-6-(乙氧基甲基)吡啶-2,4-二醇。
  12. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0014
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0015
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0016
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0017
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0018
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0019
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0020
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0021
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0022
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure TWI672299B_C0023
    或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1、2及10至21中任一項之化合物，其用於療法。
  23. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑，及如請求項1至21中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其用於療法。
  25. 一種用於治療心血管疾病用之藥劑，其包含如請求項23之醫藥組合物。
  26. 如請求項25之藥劑，其中該等心血管疾病為冠心病、中風、心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭、正常收縮分率之心臟衰竭(heart failure with preserved ejection fraction)、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障礙、心肌梗塞後之左心室功能障礙、心臟肥大、心肌重塑、梗塞後或心臟手術後之心肌重塑及心臟瓣膜病。
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