TWI671290B

TWI671290B - 作為5-HT<sub>F</sub>激動劑之吡啶酮基六氫吡啶的組合物及方法

Info

Publication number: TWI671290B
Application number: TW106142535A
Authority: TW
Inventors: 布吉達艾利爾瑞; 保羅費根; 艾瑪夏普; 雷蒙德 D 史威爾森斯基
Original assignee: 美商科路西德製藥公司
Priority date: 2016-12-06
Filing date: 2017-12-05
Publication date: 2019-09-11
Also published as: KR20230008257A; TW201833097A; IL266598A; JOP20190129B1; WO2018106657A1; IL266598B1; JOP20190129A1; PT3551617T; DOP2019000139A; CA3043772C; PH12019501252A1; US11053214B2; DK3551617T3; SI3551617T1; AU2017373784A1; HUE056820T2; CN110291079A; PL3551617T3; JP2022000451A; EP3551617B1

Abstract

本發明提供2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽之新穎偽-多形體，其可用於醫藥組合物，例如用於治療及預防偏頭痛。

Description

作為5-HT1F激動劑之吡啶酮基六氫吡啶的組合物及方法

本發明係關於2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽之某些溶劑化物及其他偽-多形體形式，其可用於激活5-HT_1F 受體及可用於治療或預防偏頭痛。

偏頭痛為常見且高度致殘腦疾病，全球而言其影響超過10%之成人(Stovner LI等人，Cephalalgia 2007；27：193-210)。該疾病通常特徵在於1至3天之嚴重頭痛之發作，該頭痛與噁心、嘔吐、畏光症及懼音症(無先兆之偏頭痛)及於三分之一患者中之神經先兆症狀(有先兆之偏頭痛) (Goadsby PJ等人，N Engl J Med 2002；346：257-270)相關聯。不完全理解偏頭痛之發病機理。傳統上，認為血管舒張為引起偏頭痛中之頭痛之關鍵(Wolff’s Headache and Other Head Pain. Ed Silberstein等人，Oxford University Press，2001)。基於5-HT_1B 受體-介導之顱血管收縮為抗偏頭痛功效之先決條件(Humphrey PPA等人，Ann NY Acad Sci 1990；600：587-598)之假定，開發曲坦(Triptan)，具有確立之抗偏頭痛功效之選擇性5-HT1B/1D受體激動劑(Ferrari MD等人，Lancet 2001：358；1668-1675)。因而，曲坦亦有引起冠狀動脈血管收縮之風險(MaassenVanDenBrink A等人，Circulation 1998；98：25-30)及禁忌用於患有心及腦血管疾病之患者。此外，許多使用曲坦之患者報告胸部症狀，其可模擬心絞痛，引起焦慮及診斷混淆(Welch KMA等人，Cephalalgia 2000；20：687-95；Visser WH等人，Cephalalgia 1996；16：554-559)。因此，缺乏血管收縮劑活性之新穎抗偏頭痛治療係必要的。最近幾十年中，明顯的是若顱血管擴張既然在偏頭痛發作期間發生(Schoonman GG等人，Brain 2008；131：192-200)，則其僅可為歸因於三叉神經血管系統之激活的繼發現象(Goadsby PJ等人，N Engl J Med 2002；346：257-270)。因此血管收縮對於治療偏頭痛可係不必要的。相反，三叉神經路徑之神經抑制將提供吸引人之替代非血管抗偏頭痛機理。的確，於早期臨床概念驗證研究(Goldstein DJ等人，Lancet 2001；358：1230-4)中，LY334370(在臨床相關濃度下無血管收縮劑活性之神經活性選擇性5-HT_1F 受體激動劑)於偏頭痛之急性治療中證明有效。不幸地，由於有關動物之長期暴露的化合物特異性安全性問題，不得不停止LY334370之臨床開發。 2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺(化合物I)為新穎選擇性且高效5-HT_1F 受體激動劑，其具有人類5-HT_1F 受體下之2.21 nM之Ki及針對5-HT_1F 受體比針對其他5-HT₁ 受體亞型高超過450倍之親和力(Nelson DL等人，Cephalalgia 2009：29；122)。美國專利第7,423,050號及美國公開案第20080300407號描述化合物I及其他選擇性吡啶酮基六氫吡啶5-HT_1F 激動劑，其於神經介導之偏頭痛之臨床前模型中具活性，而不引起血管收縮(即，中性活性抗偏頭痛劑(NAANA))。以上提及之公開案中之實驗證實三叉神經核尾側中之c-Fos誘導之強效抑制及電刺激三叉神經節後硬腦膜血漿蛋白外滲之抑制。在上至0.1 mM之濃度下，化合物I不收縮兔隱靜脈(人類冠狀動脈血管收縮劑責任之替代檢定) (Nelson DL等人，Cephalalgia 2009：29；122)。除其他物理及機械性質外，藥劑之結晶度影響其溶解度、溶解速率、硬度、可壓縮性及熔點。因為此等性質可繼而影響藥劑之製造及其效用，所以存在用於識別藥劑之結晶形式及其製備方法之化學及治療技術的需要。已表徵2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽之結晶形式及係稱作A型。參見U.S. 8,697,876。除了不同固體結晶形式(其一般被稱作多形體)外，藥劑亦可以不同偽-多形體形式存在，諸如溶劑化物及晶籠化合物。術語溶劑化物涵蓋藉由一或多個溶劑分子與藥劑分子締合形成之化合物。術語溶劑化物包含水合物，其係指藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量量之水，例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。術語晶籠化合物係指以晶格形式之藥劑，該晶格包含具有陷於內之客體分子(例如，溶劑或水)之空間(例如，通道)。多形體及偽-多形體形式出現於以下情況中：物質之相同組合物以不同晶格排列結晶，其導致特定於特定多形體形式之不同熱力學性質及穩定性。假使可產生兩種或多種多形體物質，期望具有製備以純形式之兩種多形體的方法。在決定哪種多形體係較佳時，必須比較該等多形體之眾多性質並基於許多物理性質變數選擇較佳多形體。於一些情況(其中認為某些態樣(諸如容易製備、穩定性等)係關鍵)下，一種多形體形式可係較佳完全可能。於其他情況下，由於較高或較低溶解度及/或優異藥物動力學，另一不同多形體可係較佳。化合物之特定結晶形式可具有不同於其他多形體形式之物理性質的物理性質及此等性質可顯著影響化合物之物理化學及醫藥處理，特定言之當以商業規模製備或使用該化合物時。對意欲用於醫藥用途之藥劑存在嚴格監管要求，其尤其要求以劑型之活性醫藥成分(「API」)之多形體或偽-多形體形式的確定知識。此項技術中認識到識別及控制藥劑開發期間之固體形式變化之重要性。參見，例如，Newman及Wenslow之最近評論(AAPS Open (2016)2:2)。因此，存在表徵及控制以劑型之API之多形體及/或偽-多形體形式二者以滿足監管要求及確保最終劑型之品質及一致性之需要。本申請案描述新近發現之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽之偽-多形體形式的識別及表徵，及如何控制其以固體劑型存在。

本發明係關於2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽(本文亦稱作化合物I或半琥珀酸拉斯米坦(lasmitidan hemisuccinate))之偽-多形體形式。本文描述之化合物1之偽-多形體形式在商業規模醫藥生產之製造過程期間意外地出現。本文描述之偽-多形體形式可用於激活5-HT_1F 受體及可用於治療或預防偏頭痛。於實施例中，本發明提供以溶劑化物形式之化合物I。於實施例中，該溶劑化物為水合物。於實施例中，該水合物為二水合物或三水合物。於實施例中，本發明提供水合物或脫水水合物，其特徵在於X-射線粉末繞射(XRPD)圖實質上類似於圖 1 中闡述之其等中之一者。圖 1A 顯示使用Cu-K_a 輻射之D型(二水合物，亦稱作水合物1)之XRPD圖。於實施例中，D型之XRPD圖至少包含在約18.7、26.5、27.0、27.5及27.8度2q (+/- 0.2度)處之峰。於實施例中，D型之XRPD圖包含如表 2 中所闡述之一或多個附加峰。於實施例中，本發明提供D型，其特徵在於在100克耳文(Kelvin)下具有約a = 25.08 Å，b = 10.08 Å，c = 20.84 Å，α =90°，β = 123.71及γ角= 90°之晶胞參數。圖 1B 顯示F型(三水合物)之XRPD圖。於實施例中，F型之XRPD圖包含如表 4 中所闡述之峰。圖 1C 顯示E型(脫水之D型)之XRPD圖。於實施例中，使用Cu-K_a 輻射之E型之XRPD圖至少包含在約9.2及10.5度2q (+/- 0.2度)處之峰。於實施例中，E型之XRPD圖包含如表 3 中所闡述之峰。於實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)、三水合物形式(F型)或D型之脫水水合物形式(本文稱作E型)之化合物I。於實施例中，本發明提供包含A型與D型之混合物，或A型與E型之混合物，或D型與E型之混合物，或A型、D型及E型之混合物之組合物。於實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)之化合物I，其特徵在於示差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖具有在53.1℃下開始之寬吸熱(-158.2 J/g)、在92.1℃下開始之寬放熱(24.9 J/g)及在197.9℃下之銳吸熱(-119.0 J/g)。於實施例中，D型展現實質上與圖 2 一致之DSC溫度記錄圖。於實施例中，本發明提供以三水合物形式(F型)之化合物I，其特徵在於DSC溫度記錄圖具有在71.2˚C下開始之寬吸熱(-198.4 J/g)，在95.7℃下開始之淺吸熱(2個峰) (-6.4 J/g)、在103.4℃下之淺放熱(2個峰) (26.9 J/g)及在197.8℃下開始之銳吸熱(-114.4 J/g)。於實施例中，本發明提供以三水合物形式(F型)之化合物I，其特徵在於實質上與圖 3 中顯示一致之DSC溫度記錄圖。於實施例中，根據特徵熱重曲線(亦稱作熱重分析(TGA))，本文描述之化合物I之偽-多形體形式係可識別。TGA係基於作為溫度與時間組合之函數之材料之樣品之質量變化的連續記錄。於一實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)之化合物I，其特徵在於TGA顯示自25至110℃之7.5重量%損失(反映2.0莫耳當量水)，與約200℃開始之降解，實質上與圖 2 一致。於一實施例中，本發明提供以三水合物形式(F型)之化合物I，其特徵在於TGA顯示自25至150℃之11.4重量%損失(反映3.1莫耳當量水)，與約200℃開始之降解，實質上與圖 3 一致。於實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)之化合物I，其特徵在於使用Cu-K_a 輻射之XRPD圖包含在約18.7、26.5、27.0、27.5及27.8度2q (+/- 0.2度)處之峰及DSC溫度記錄圖具有在53.1℃下開始之寬吸熱(-158.2 J/g)、在92.1℃下開始之寬放熱(24.9 J/g)及在197.9℃下之銳吸熱(-119.0 J/g)。於實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)之化合物I，其特徵在於X-射線繞射圖實質上類似於圖1A中闡述之X-射線繞射圖及DSC溫度記錄圖實質上類似於圖2中闡述之DSC溫度記錄圖。於實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)之化合物I，其藉由包括下列中之任一者之方法製備：(1)以A型開始之濕法製粒製程，(2)在25℃及96%相對濕度(RH)下貯存A型，(3)自具有高水活性之溶劑/水混合物再結晶，(4)在40℃及75% RH下貯存非晶型化合物I，(5)於具有高水活性之溶劑/水混合物中對非晶型化合物I製漿，(6)在室溫或以上於水中形成非晶型化合物I之漿液，(7)在37℃於水中形成F型之漿液，(8)在20℃於例如乙醇-水(50/50 v/v)中形成F型之競爭性漿液。A型為化合物I之非晶型固體結晶形式。於實施例中，本發明提供以三水合物形式(F型)之化合物I，其藉由一種方法製備，該方法包括以非晶型化合物I開始及在5℃下於水中形成漿液；或以利用F型接晶種之A型開始在20℃下於水中或在5℃下於乙醇/水(50:50)中形成競爭性漿液。根據本文描述之實施例，可藉由此項技術之描述之方法製備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺及其半琥珀酸鹽(化合物I)。例如，如US 8,697,876及US 7,423,050中所述。本發明亦提供醫藥組合物，其包含以水合物(諸如二水合物或三水合物)形式或以脫水水合物形式之化合物I (包含其混合物)及醫藥上可接受之載劑。於實施例中，該醫藥組合物包含化合物I之D型、E型及F型中之一或多者。於實施例中，該醫藥組合物包含選自由A型與D型之混合物、A型與E型之混合物，D型與E型之混合物及A型、D型及E型之混合物組成之群之混合物。於實施例中，該醫藥組合物係實質上無雜質。於實施例中，該醫藥組合物包含化合物I之D型，其具有如藉由HPLC所測定之約98%、約99%或約99.9%之化學純度。於實施例中，該醫藥組合物包含化合物I之F型，其具有如藉由HPLC所測定之約98%、約99%或約99.9%之化學純度。本發明亦提供治療哺乳動物之偏頭痛之方法，其包括對需要此治療之哺乳動物投與有效量之如本文中所述之化合物I之偽-多形體或其混合物。於實施例中，化合物I之偽-多形體係選自如本文中所述之化合物I之D型、E型及F型，及其混合物，單獨或與A型組合。於本文描述之任何方法之實施例中，化合物I之偽-多形體係選自如本文中所述之化合物I之D型、E型及F型，及其混合物(包括D型、E型及F型中之一或多者與A型之混合物)。

已於(例如) US 7,423,050及US 2010/0256187中描述可用於激活5-羥色胺-1F (5-HT_1F )受體及可用於治療或預防偏頭痛之吡啶酮基六氫吡啶化合物。此等化合物包括2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽(「化合物I」)，其具有以下顯示之結構式及亦可稱作半琥珀酸拉斯米坦。 化合物 I (2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽) 化合物I之某些多形體形式亦述於US 8,697,876中。描述之形式中之一者為稱作A型之多形體。A型為化合物I之無水固體結晶形式。根據本文描述之實施例，可藉由此項技術中描述(例如，如'876專利中所描述)之方法製備2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺、其半琥珀酸鹽(化合物I)及稱作A型之化合物I之無水固體結晶形式。該'876專利描述指定為B型及C型之兩個附加XRPD圖。不可獲得彼等形式之進一步特徵。為便於參考，本發明繼續該‘876專利中確立之命名模式。因此，將本文描述之化合物I之新穎偽-多形體形式稱作D型、E型及F型。亦將D型稱作水合物1或二水合物。亦將E型稱作D型之脫水水合物，及其可作為D型之部分或完全脫水水合物存在。亦將F型稱作三水合物。基於來自結晶研究之重量損失測定F型之結構。在本發明之前，不知化合物I可以本文描述之不同偽-多形體形式存在。無意中發現此等偽-多形體形式在用於製造商業規模醫藥生產之產品過程期間出現。考慮到監視此等醫藥之批准及使用之監管機構需要呈固體醫藥劑型之活性組分之多形體形式的確定知識、表徵及控制，相關技術需要化合物I之此等新穎多形體形式之結晶及表徵。本發明中之2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之術語「多形體形式、多形體、多形體形式、偽-多形體、結晶形式、物理形式或結晶多形體」係指此化合物之晶體修改，其可藉由分析方法，諸如X-射線粉末繞射圖(XRPD)、示差掃描熱量法(DSC)，藉由熱重分析(TGA)及重量或動態蒸汽吸附(GVS、DVS)表徵。如本文中所用，術語「水合物」意指本發明化合物或其鹽另外包含藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量之水。藉由一或多個分子水與一個分子物質組合形成水合物，其中該水保持其作為H₂ O之分子狀態，此組合能形成一或多種水合物。如本文中所用，認為化合物I之水合物為「偽-多形體」(包含本文中描述之脫水水合物)。本文描述之偽-多形體可藉由根據技術之任何方法表徵。例如，該等偽-多形體可藉由X-射線粉末繞射(XRPD)、示差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)、顯微鏡及光譜(例如，核磁共振(NMR))表徵。於實施例中，藉由XRPD表徵該等偽-多形體。XRPD峰之相對強度可變化，端視採用之樣品製備技術、樣品安裝程序及特定儀器而定。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，XRPD峰分配可藉由加或減約0.1、0.2、0.3或0.4度變化。例如，於一些實施例中，本文描述之一種形式之2-θ值可藉由加或減約0.4度變化。於其他實施例中，本文描述之一種形式之2-θ值可藉由加或減約0.2度變化。於仍其他實施例中，本文描述之一種形式之2-θ值可藉由加或減約0.1度變化。可藉由組合物之X-射線粉末繞射圖與純多形體之X-射線粉末繞射圖比較識別包含本文描述之偽-多形體之醫藥組合物。應瞭解包含本文描述之特定偽-多形體之醫藥組合物可展現與純多形體之X-射線粉末繞射圖相比不同之X-射線粉末繞射圖。本文描述之偽-多形體亦可藉由諸如圖中所示之特徵示差掃描熱量法(DSC)徑跡表徵。針對DSC，應瞭解觀察到之溫度將依賴於溫度變化速率以及採用之樣品製備技術及特定儀器。因此，本文報告之有關於DSC溫度記錄圖之值可藉由加或減約4、6、8或10℃變化。例如，該等值可藉由加或減約6℃變化。本發明之偽-多形體形式亦可引起不同於非晶型物質或另一多形體形式之熱行為。可於實驗室中藉由可用於將一些多形體形式與其他形式區別開之熱重分析(TGA)量測熱行為。於一態樣中，該偽-多形體可藉由熱重分析表徵。根據本發明之偽-多形體亦可藉由重量蒸汽吸附(GVS)識別，該重量蒸汽吸附量測由樣品之溶劑吸收速率及量。於一態樣中，該偽-多形體可藉由重量蒸汽吸附分析表徵。多形體形成 結晶溶劑為確定形成化合物I之哪種多形體或偽-多形體之重要因素。例如，具有低水活性之溶劑(例如，乙醇)主要產生A型。水含量亦係重要，因為不同多形體形式具有變化水化程度。於水及水可混溶性溶劑之混合物中，水之量可自約6.1體積%至約95體積%，較佳地自約10體積%至約20體積%，更佳地自約5體積%至約10體積%及最佳地自約5體積%至約1體積%之水變化。化合物I之D型及F型為水合物，及因此存在為使化合物I呈此等形式之任一種結晶必須存在之水之最小臨限值。此外，冷卻速率及單離溫度及水之量可於確定形成哪種多形體形式及/或水合物中起作用，如下文中更詳細描述。已發現以化合物I之A型或非晶型形式開始，單獨添加水或添加水/溶劑混合物導致A型或該非晶型形式轉化成新穎偽-多形體D型、E型或F型中之一者。在不存在水(上至10體積%之水；約0.6之水活性)下或在低水活性(例如，於純乙醇中)下，在任何溫度下，A型為主導形式。在較高水活性下，溫度及水含量係決定性。 A型至D型之轉化出現於當例如經由高濕度條件或以具有高水活性之溶劑-水混合物引入水時。在中等水活性及較高溫度(例如，室溫至約40℃)下，D型為最穩定形式。於實施例中，本發明提供呈二水合物形式(D型)之化合物I。化合物I之單晶之表面X-射線繞射(SXRD)分析顯示其含有一分子化合物I、兩分子水及半分子琥珀酸鹽。基於此晶體結構之模擬粉末圖與圖 1D 中展示之D型或水合物1之XRPD匹配，因此證實D型為化合物I之二水合物。來自大量樣品之實驗圖(RT)以紅色(頂部徑跡)顯示及自單晶X-射線結構(100 K)計算之圖以黑色(底部徑跡)顯示。峰位置之細微差異可歸因於溫度及較佳取向之晶格變化。於實施例中，本發明提供包含D型或D型與A型之混合物之組合物。於實施例中，本發明提供呈E型(脫水之D型)之化合物I。可藉由加熱化合物I之D型至約60℃製備E型，其中在約40℃開始轉化。繼續加熱至約70至75℃以上，E型轉化成A型(無水形式)。因此，可認為E型為介穩定形式。若於E型形成後將其冷卻至約35℃或更冷，其轉化成D型。於實施例中，本發明提供包含E型，或E型與A型之混合物，或E型與D型之混合物之組合物。在較低溫度(例如在約5℃與20℃之間)及非常高水活性下，F型一般為最穩定形式。但是起始混合物之組成亦有影響。然而F型於純水中在5℃為穩定形式，不管其是否存在於起始混合物中，當使用D型與F型之混合物時，在20℃於水中F型為更穩定形式。然而，當使用A型與D型之混合物時，D型為動力學上更穩定之形式。因此，可藉由非晶型化合物I或A型單獨於水中在5℃漿化或藉由非晶型化合物I自第三丁醇/水(50/50，v/v)混合物凍乾製備F型。若F型之晶種存在於使用A型或D型之起始混合物中，則亦可在5℃於乙醇/水混合物(50/50，v/v)中製備F型，但是當使用A型與D型之混合物時，D型在5℃為穩定形式。在20℃下，於水中，當使用D型與F型之混合物作為起始物質時，F型為更穩定形式。在20℃下，於水中，當使用A型與D型之混合物時，D型為穩定形式。此等結果表明於純水中，在5℃下，F型為最穩定形式，但是在20℃下，F型之晶種需存在以使轉化成穩定F型。類似地，在5℃下，於乙醇/水50/50 v/v中，當F型之晶種存在於起始混合物中時，F型為穩定形式，但是在5℃下，當使用A型與D型之混合物時，D型係動力學穩定。基於在低溫及高水活性下觀察到之F型之自發結晶，F型可於化合物I之調配物(最初為D型或A型與D型之混合物)中形成。因此，於實施例中，本發明提供包含F型，或D型與F型之混合物，或A型、D型及F型之混合物之組合物。於真空烘箱中在室溫下乾燥F型導致其轉化成非晶型化合物I。F型 (a)經加熱，(b)藉由暴露於40℃/20%相對濕度，或(c)在非常低濕度下，於乾燥器中，在室溫下貯存，轉化成A型。此外，循环濕度(諸如於重量蒸汽吸附實驗中)導致F型轉化成D型。於實施例中，本發明提供以二水合物形式(D型)之化合物I，其藉由使用純水作為造粒介質使化合物I之A型經受濕式造粒製程而製備。於實施例中，該濕式造粒製程包括高剪切混合步驟(例如，於諸如配備有1L及4L碗之Diosna® P 1/6之裝置中)接著輕柔研磨(例如，於諸如Comil®之裝置中，以去掉顆粒)。於實施例中，該製程另外包括乾燥顆粒(例如，使用Strea Pro®流化床乾燥機)之步驟。於實施例中，乾燥該等顆粒至不超過4% w/w (如(例如)藉由水分平衡所量測)之水含量。於實施例中，根據醫藥技術中之知識，在造粒製程期間，在造粒之前或於乾燥顆粒後添加一或多種賦形劑。於實施例中，該一或多種賦形劑係選自以下中之一或多者：填料物質(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、碳酸鈣及纖維素(包括微晶纖維素))、溶液黏合劑(例如，明膠、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)、聚乙二醇、蔗糖及澱粉)、乾黏合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇)、崩解劑(例如，澱粉、纖維素、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、羥乙酸澱粉鈉，及羧甲基纖維素鈉，包括交聯之羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲基纖維素鈉)、潤濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇及月桂基硫酸鈉)。醫藥組合物 本發明亦提供包含如上所述之化合物I之D型、E型或F型中之一或多者(單獨或與A型混合)及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。術語「醫藥上可接受」係指於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物、載劑及/或劑型。「醫藥上可接受之賦形劑」意指可用於製備醫藥組合物之賦形劑，其一般係安全、無毒且非生物上或其他方面非所欲及包含可接受用於獸醫使用以及人類醫藥使用之賦形劑。下文提供醫藥上可接受之賦形劑之實例。可以散裝或以單位劑型提供醫藥組合物。以易於投與及劑量均勻之單位劑型調配醫藥組合物係尤其有利。如本文中所用，術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於待治療之個體之物理離散單元；各單元包含為產生所需療效計算之預定量之活性化合物及與其締合之醫藥載劑。用於本發明單位劑型之規格係由活性化合物之獨特特徵及待達成之特定療效決定且直接依賴於其。單位劑型可為安瓿、小瓶、栓劑、糖衣錠、錠劑、膠囊、IV袋或氣溶膠吸入器上之單泵。於實施例中，該醫藥組合物之化學組分係實質上無化學雜質。術語「化學純度」係指通常以特定化合物於化合物之樣品中之重量百分比給定之量。除非另有指定，否則整篇本說明書指定之百分比為重量/重量(w/w)百分比。於實施例中，該醫藥組合物包含化合物I之偽-多形體形式，該偽-多形體形式具有如藉由HPLC所測定之大於98.0%之化學純度。於實施例中，該偽-多形體具有99.0%之化學純度。於實施例中，該偽-多形體具有99.5%之化學純度。於實施例中，該偽-多形體具有99.9%之化學純度。術語「適宜溶劑」係指對正在進行之反應為惰性之任何溶劑或溶劑之混合物，該溶劑充分溶解反應物以提供於其內實現所需反應之介質。術語「懸浮液」係指由分散(懸浮)於液體或分散介質(通常溶劑)中之非晶型、結晶形式之細分固體或其混合物組成之二相體系。術語「漿液」係指當將一定量粉末混合至液體中時形成之懸浮液，該液體中該固體係僅微溶(或不可溶)。「製漿」係指漿液之製備。如本文中所用，術語「非晶型」意指基本上無分子或外表面平面之規則重複排列。意味著應瞭解粉末x-射線繞射圖中之峰高度可變化及將依賴於諸如溫度、晶體大小、晶體習性、樣品製備或分析井中之樣品高度之變數。亦意味著應瞭解當利用不同輻射源量測時，峰位置可變化。可藉由自投與途徑及患者之狀態所需之藥物動力學分佈之類型決定用於本發明之方法中採用之多形體之投與使用之調配物的類型。適合於口、舌下、鼻或可注射投與之調配物係以醫藥技術中熟知之方式製備及包含至少一種活性化合物。參見，例如，R_EMINGTON'S P_{HARMACEUTICAL} S_CIENCES (第16版，1980)。一般而言，本發明提供一種包含至少一種活性成分之調配物或醫藥組合物，該至少一種活性成分為如本文中所述之化合物I之偽-多形體。該等調配物及醫藥組合物可另外包含附加活性醫藥成分(API)。該等調配物或醫藥組合物通常包含賦形劑、經賦形劑稀釋或封裝在可以膠囊、小袋、紙或其他容器之形式之此載劑內。當該賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半-固體或液體物質，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等調配物可以以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、含片、小袋、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體或於液體介質中)、包含(例如)上至10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、凝膠、栓劑、無菌注射溶液及無菌包裝粉末。在製備調配物時，為提供適宜粒徑，在與其他成分組合之前，可必需將活性成分研磨。若該活性成分係實質上不可溶，則通常將其研磨至小於200目之粒度。若該活性成分係實質上水溶的，則藉由研磨正常調整粒度以提供於調配物中實質上均勻分佈，例如，約40目。於本發明之一實施例中，粒度範圍為在約0.1 μm與約100 μm之間。適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可包含填料，諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、碳酸鈣及纖維素(包括微晶纖維素)；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；溶液或乾黏合劑，諸如明膠、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、甲基纖維素、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素)、聚乙二醇、蔗糖、澱粉及聚乙二醇；崩解劑，諸如澱粉、纖維素、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、羥乙酸澱粉鈉及羧甲基纖維素鈉(包括交聯之羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲基纖維素鈉)；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑及調味劑。可藉由採用此項技術中已知程序調配本發明之化合物以便於對患者投與後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。下列調配物實例僅係說明性且不意欲限制本發明之範圍。術語「活性成分」係指如本文中所述之偽-多形體。雖然可直接投與本文描述之方法中採用之活性成分，而無需任何調配物，但是通常以包含醫藥上可接受之賦形劑及至少一種活性成分之醫藥調配物之形式投與該活性成分。可藉由各種途徑投與此等調配物，該等途徑包括口、頰、直腸、鼻內、真皮、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內及鼻內。本文描述之方法中採用之調配物作為可注射及口服組合物二者係有效的。為經皮投與，經常需要經皮遞送裝置(「貼片」)。可使用此等經皮貼片以提供本發明之多形體以控制量之連續或間斷輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及用途係此項技術中熟知。參見(例如)美國專利第5,023,252號。可構造此等貼片用於藥劑之連續、脈動或按需遞送。頻繁地，直接或間接地向腦中引入該醫藥組合物將係所需或必要。直接技術通常涉及將藥劑遞送導管放入主體之腦室系統中以繞過血-腦屏障。一種用於運送生物因素至身體之特定解剖區域之此可植入遞送系統述於美國專利5,011,472中，其以引用的方式併入本文中。可藉由可短暫地打開血-腦屏障之高滲溶液之動脈內輸注增強親水性藥劑之遞送。於實施例中，提供包含至少一種如上所述之活性成分於調配物中之醫藥調配物，該調配物適用於頰及/或舌下或鼻投與。此實施例提供以避免胃併發症之方式投與活性成分，諸如首先通過藉由胃系統之代謝及/或通過肝臟。此投與途徑亦可減少吸附時間，從而提供治療效益之更快速開始。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含每天一次、兩次或三次投與之上至500 mg/劑量範圍之量之活性成分及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。於實施例中，本發明提供一種用於經口或直腸投與之醫藥組合物，其包含每天一次、兩次或三次投與之上至500 mg/劑量範圍之量之如本文中所述的活性成分及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為50 mg至500 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為50 mg至400 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為50 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為100 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為200 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為400 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所述之活性成分，其中該投與係口服。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該投與係經直腸。於實施例中，本發明提供一種用於經頰、舌下、鼻/鼻內、經皮、皮下、可注射、靜脈內或肌肉內投與之醫藥組合物，其包含每天一次、兩次或三次投與之上至200 mg/劑量範圍之量之如本文中所述的活性成分及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文中所述之活性成分，其中該量為2至100 mg/劑量。於實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含一定量之如本文中所述之活性成分，其中該量為約10、15、25、30、45、50、60、75、90或100 mg/劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係經頰。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係舌下。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係經鼻或鼻內。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係經皮。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係皮下。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係可注射。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係靜脈內。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中該投與係肌肉內。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中每天一次投與如本文中所述之活性成分之劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中每天兩次投與如本文中所述之活性成分之劑量。於實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其中每天三次投與如本文中所述之活性成分之劑量。使用方法 本發明亦提供治療哺乳動物之偏頭痛之方法，其包括對需要此治療之哺乳動物投與有效量之如本文中所述之化合物I的偽-多形體及其混合物。於實施例中，化合物I之偽-多形體係係選自如本文中所述之化合物I之D型、E型及F型，及其混合物，單獨或與A型組合。於本文描述之任何方法之實施例中，化合物I之偽-多形體係選自如本文中所述之化合物I之D型、E型及F型，及其混合物(包括D型、E型及F型中之一或多者與A型之混合物)。於實施例中，該哺乳動物為人類。於實施例中，本發明亦提供藉由投與有效量之如本文中所述之化合物I之偽-多形體及其混合物(包括與A型之混合物)增加5-HT_1F 受體之激活同時避免血管收縮活性之方法，用於治療哺乳動物中與5-羥色胺之神經傳遞減少相關之各種疾病。包含在此等疾病中的為：偏頭痛、全身痛、三叉神經痛、牙痛或顳下頜關節功能失調痛、焦慮、廣泛性焦慮症、恐慌症、抑鬱症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、經期前症候群或晚期黃體期症候群、創傷後症候群、記憶喪失、癡呆(包括老年癡呆)、社交恐懼症、自閉症、注意力缺失過動症、破壞行為異常、衝動控制障礙、邊緣型人格障礙、強迫症、早洩、***功能障礙、貪食症、厭食症、酒精中毒、濫用煙草、緘默症及拔毛癖。本文描述之偽-多形體亦可用作偏頭痛之預防性治療。於該等可藉由5-羥色胺激動劑治療之疾病由確立及接受之分類已知的實例中，可於各種來源中發現其分類。例如，目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^TM )之第四版(1994，美國精神病學會(American Psychiatric Association)，Washington, D.C.)提供用於識別本文中描述之許多疾病之診斷工具。國際疾病分類(International Classification of Diseases)第10次修訂(ICD-10)亦提供本文中描述之許多疾病之分類。熟習技術者將認知有本文中描述之疾病之替代命名法、疾病分類學及分類系統(包括如DSM-IV及ICD-10中所描述者)，且術語及分類系統隨著醫學科學進步而發展。使用選自如本文中所述之化合物I之D型、E型及F型及其混合物(包括與A型之混合物)之化合物I之偽-多形體來激活5-HT_1F 受體，抑制一般或特別歸因於三叉神經節刺激之神經元肽外滲，及/或治療上述任何疾病為本發明之所有實施例。術語「有效量」意指能激活5-HT_1F 受體及/或抑制神經元蛋白外滲之本文描述之偽-多形體的量。如本文中所用，「治療(treating)或(treatment)」包括導致病況、疾病、病症等改善之任何效果，例如，減輕、減少、調整或排除。疾病狀態之「治療」意指於哺乳動物(特定言之，於人類中)中之疾病狀態之治療，及包括：(a)抑制現有之疾病狀態，即，阻止其發展或其臨床症狀；及/或(b)緩解該疾病狀態，即，引起該疾病狀態之消退。如本文中所用，「預防」意指不引起該疾病狀態之臨床症狀發展，即，抑制可暴露於或易患該疾病狀態但是還未經歷或顯示該疾病狀態之症狀之個體中之該疾病的發作。實例下列實例係說明性且不應以任何方式解釋為限制本發明之範圍。實例 1 ：製備 D 型 ( 水合物 1) 例如，可藉由下列方法中之任一種製備D型，該等方法包括(1)以A型開始之濕式造粒製程，(2)在25℃及96%相對濕度(RH)下貯存A型，(3)自具有高水活性之溶劑/水混合物再結晶，(4)在40℃及75% RH下貯存非晶型化合物I，(5)於具有高水活性之溶劑/水混合物中對非晶型化合物I製漿，(6)在室溫或以上於水中形成非晶型化合物I之漿液，(7)在37℃下於水中形成F型之漿液，(8)在20℃於例如乙醇-水(50/50 v/v)中形成F型之競爭性漿液。於一特定實例中，使用Diosna P 1/6高剪切造粒機通過濕式造粒製程製備水合物1(D型)。於4 L碗中將200 g化合物I之A型以約40至90%(w/v)之量與水混合。在添加流體之前，保持摻合物之初始乾混為恆定因素(2分鐘，根據相關運行之葉輪速度，切斷)。使用20與60之間之噴射速率(g*kg/min)，及對應於4.6至10.3 m/s尖端速度之400至900 rpm之葉輪速度。於Roto P10上之臨床製造中，此尖端速度範圍之中心點對應於Roto P10之尖端速度(7.3 m/s)。當在PMA65上製造時，該對應尖端速度為9.8 m/s。集結時間係在0與2分鐘之間。下文顯示改變此等參數之實驗結果；所有此等運行產生如在預乾燥階段所分析之水合物1 (D型)。僅運行9乾燥時產生脫水水合物(E型)；藉由所有其他運行產生之晶體乾燥時保留為水合物1。利用下列設置將顆粒於流化床系統中乾燥： · 進口空氣體積：60 m³ /h · 進口空氣溫度：70℃ · 出口產物溫度：22 à 34℃ · 產物溫度：23 à 50℃ · 乾燥時間及乾燥損失(LOD)： o 70 min；LOD = 13.2% o 160 min；LOD = 5.1% o 235 min；LOD = 4.9% o 290 min；LOD = 4.3% 於熱天平中，於在70℃下15分鐘後藉由量測重量損失量測LOD。於集結時間(濕顆粒)後及乾燥步驟(在160及235 min)期間取顆粒樣品。藉由XRPD及TGA測試該等樣品。所有該等樣品顯示與藉由水製漿獲得之水合物1 (D型)之XRPD圖一致之XRPD圖。TGA資料顯示於160 min及235 min後樣品之類似重量損失，然而在集結時間結束時所取之濕顆粒顯示更高重量損失。於另一特定實例中，藉由如下對A型製漿製得D型：利用用於XRPD、DSC、TGA及光學顯微鏡測試之充足固體殘餘製備化合物I A型之飽和溶液(50 mg/ml)。將漿液攪拌4小時及然後單離固體並分析。「濕」及於乾燥後利用XRPD及僅於乾燥後利用其他技術測試該固體。於製漿後發現稱「水合物1」(D型)之新形式。該形式於物質乾燥後保留原樣。於另一特定實例中，自規模擴大生產藉由於MEK (甲基乙基酮)/水95/5 v/v中在5℃下對非晶型物質製漿製得D型。於水中對A型製漿亦產生D型物質，但是在再結晶期間，該樣品變黏，其可引起較大規模攪拌之問題。此外，需要長時間攪拌以使D型物質完全結晶。使用非晶型物質作為輸入物質，利用高水活性溶劑/水混合物，在5℃下攪拌過夜後得到高度結晶D型物質。選擇MEK/水作為用於結晶度及產量之最佳溶劑。將非晶型物質轉移至玻璃反應管並稱重，得到非晶型物質之起始質量882 mg。將固體冷卻至5℃並添加7.5 ml預冷卻之MEK/水95/5 v/v，形成懸浮液。於約10分鐘攪拌後，將樣品用先前製備之D型物質接晶種。將該樣品在5℃下攪拌(300 rpm) 2 ½天。在藉由XRPD分析之前，將少量懸浮液過濾並空氣乾燥10分鐘。將大量樣品通過0.22 μm尼龍過濾器過濾並在抽吸下在過濾器上乾燥~1小時。將濾餅用鏟打碎及留下粉末在環境條件下乾燥過夜。將經乾燥固體稱重，得到843.3 mg之產量。表徵。 該D型規模擴大產生結晶、粗糙白色粉末，其與D型參考繞射圖一致。¹ H NMR及KF分析證實此形式為化合物I之半琥珀酸鹽之二水合物。該樣品係化學純，藉由HPLC，純度為99.9%。顯微鏡揭示該樣品由以黏聚物排列之非常小顆粒組成，該等黏聚物係多孔，歸因於微小初級顆粒之間之間隙。個別顆粒為具有光滑表面之不規則形狀。實例 2 ：製備 F 型例如，可藉由以非晶型化合物I開始及在5℃下於水中形成漿液製備F型；或可以利用F型接晶種之A型開始，在20℃下於水中，或在5℃下於乙醇/水(50:50)中形成競爭性漿液。 A.規模擴大。將化合物I之非晶型樣品轉移至玻璃反應管並稱重，得到非晶型物質之起始質量913 mg。將固體冷卻至5℃並添加12.5 ml預冷卻之水，形成濃懸浮液。於約10分鐘攪拌後，將樣品用~10 mg先前製備之F型物質接晶種。將該樣品在5℃下攪拌(300 rpm) 2 ½天。在藉由XRPD分析之前，將少量懸浮液過濾並空氣乾燥10分鐘。將大量樣品通過0.22 μm尼龍過濾器過濾並在抽吸下在過濾器上乾燥~1小時。將濾餅用鏟打碎及留下粉末在環境條件下乾燥過夜。將乾燥固體稱重，得到874.5 mg之產量。 B.表徵。該F型規模擴大產生結晶、精細白色粉末，其與F型參考繞射圖一致。¹ H NMR及KF分析證實此形式為化合物I之半琥珀酸鹽之非溶劑化三水合物。該樣品係化學純，藉由HPLC，其係100%純。該樣品由以鬆散結合之黏聚物排列之非常小顆粒組成。個別顆粒為具有光滑表面之不規則形狀且存在一些晶簇狀顆粒。實例 3 ： D 型及 F 型之 X- 射線粉末繞射分析 A.Bruker AXS C2 GADDS 使用Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)、自動XYZ平臺、用於自動樣品定位之雷射視訊顯微鏡及HiStar 2-維面積檢測器在Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上收集X-射線粉末繞射(XRPD)圖。X-射線光學器件由與0.3 mm針孔型準直器耦合之單一Göbel多層鏡組成。光束發散，即，樣品上之X-射線光束之有效尺寸係約4 mm。利用20 cm之樣品-檢測器距離採用θ-θ連續掃描模式，該距離提供3.2°至29.7°之有效2θ範圍。通常將該樣品暴露於X-射線光束120秒。資料收集使用之軟體為針對XP/2000 4.1.43之GADDS及使用DiffracPlus EVA v15.0.0.0分析並呈現資料。針對在環境條件下進行之研究，使用指示形式之粉末作為平板試樣製備樣品。將約1至2 mg樣品輕壓在載玻片上以獲得平整表面。針對在非環境條件下進行之研究，將在非環境條件下運行之樣品裝在具有導熱化合物之矽晶片上。然後將該樣品以10℃/min加熱至適宜溫度及隨後在開始資料收集之前等溫保持1分鐘。 B.Bruker AXS D8 Advance 使用Cu Kα輻射(40 kV，40 mA)、θ-2θ角度計及V4發散及接收狹縫、Ge單色器及Lynxeye檢測器在Bruker D8繞射儀上收集XRPD圖。資料收集使用之軟體為DiffracPlus XRD指揮器v2.6.1及使用DiffracPlus EVA v15.0.0.0分析並呈現資料。使用指示形式之粉末作為平板試樣在環境條件下運行樣品。將該樣品輕輕包裝入切成拋光、零背景(510)矽晶片之腔內。在分析期間，該樣品於其自身平面內旋轉。資料收集之詳情為：角範圍：2至42° 2θ；步長：0.05° 2θ；收集時間：0.5 s/步。 C.PANalytical Empyrean 以傳輸幾何使用Cu Kα輻射(45 kV，40 mA)在PANalytical Empyrean繞射儀上收集XRPD圖。對入射光束使用0.5°狹縫、4 mm罩及具有聚焦鏡之0.04弳索勒(Soller)狹縫。放置在經繞射光束上之PIXcel3D檢測器裝有接收狹縫及0.04弳索勒狹縫。資料收集使用之軟體為X’Pert資料收集器v. 5.3及使用DiffracPlus EVA v. 15.0.0.0或Highscore Plus v. 4.5.分析並呈現資料。以傳輸模式於金屬或Millipore 96孔板中製備並分析樣品。該金屬孔板由夾在兩塊金屬片之間之X-射線透明膜組成。將乾粉末(約5 mg)輕壓入孔中用於分析。Millipore板係用於單離及分析來自懸浮液之固體，其藉由直接添加少量懸浮液至該板中，然後在輕真空下過濾。金屬板之掃描模式使用變角掃描軸，然而Millipore板利用2θ掃描。資料收集之詳情為：角範圍：2.5至32.0° 2θ；步長：0.0130° 2θ；收集時間：總收集時間2.07 min。亦使用較長方法：角範圍：2.5至42.0° 2θ；步長：0.0130° 2θ；收集時間：總收集時間8.0 min。利用裝在具有導熱化合物之金屬樣品夾持器(具有矽插件)上之樣品進行變溫XRPD (VT-XRPD)實驗。然後將該樣品於空氣中以5℃/min加熱至適宜溫度。使用8分鐘方法(如上)在選定溫度下分析該樣品。 D.D 型及 F 型之結果 。圖 1A 中顯示D型之XRPD；圖 1B 中顯示F型之XRPD。針對D型，VT-XRPD顯示在加熱時逐步轉化(40至60℃)成E型，其係可逆，如在冷卻至35℃時，E型轉化回D型。附加加熱(80至95℃)引起E型轉化成A型。針對F型，VT-XRPD顯示在70℃下之結晶度損失，藉由75℃轉化成部分結晶A型，但是需要進一步加熱(至100℃)以完全結晶成A型。實例 4 ：單晶 X- 射線繞射 (SCXRD) 在配備有Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝置之Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source，在0下之Cu，Atlas CCD繞射儀上收集資料。使用CuKα輻射收集該資料。使用SHELXTL (Sheldrick, 2013)程式解析結構及利用SHELXTL程式作為Bruker AXS SHELXTL套件(V6.10)之一部分精修結構。除非另有指定，否則將連接至碳上之氫原子幾何放置並允許利用騎式各向同性位移參數精修。將連接至雜原子上之氫原子於差分傅立葉合成中定位並允許利用各向同性位移參數自由精修。圖 1D 中顯示D型之SCXRD。表 1 ：化合物I之D型之單晶資料表 2 ：化合物I之D型 XRPD峰列表 D型之X-射線繞射圖之代表峰包括使用Cu-K_a 輻射之在約18.7、26.5、27.0、27.5及27.8度2q處之峰。表 3 ：化合物I之E型 XRPD峰列表 E型之X-射線繞射圖之代表峰包括使用Cu-K_a 輻射之在約9.2及10.5度2q處之峰。表 4 ：化合物I之F型 XRPD峰列表爲了參考，分別於表5及6中呈現如Carniaux US 8,697,876中所報告之化合物I之A型之觀察到及代表峰之資料。表 5 ：化合物I之A型 XRPD峰列表表 6 ：化合物I之A型代表性XRPD峰列表實例 5 ： A 型、 D 型及 E 型之選定 XRPD 峰的比較分析 為了比較，圖 1E 至 G 顯示D型(藍線)、A型(綠色)、E型(紅色)之部分XRPD圖。針對A型，在約(± 0.2° 2θ) 7.7°2θ處指示獨特峰。針對D型，在約(± 0.2° 2θ) 18.7° 2θ、26.5° 2θ、27.0° 2θ、27.5° 2θ及27.8° 2θ處之峰係獨特的。針對E型，在約(± 0.2° 2θ) 9.2° 2θ及10.5° 2θ處指示獨特峰。如藉由以上呈現之資料所證明，化合物I之D型、E型及F型各者具有獨特XRPD圖，該等XRPD圖可係用於區分此等形式各者與化合物I之A型。實例 6 ：核磁共振 (NMR) 在配備有自動進樣器之Bruker 400MHz儀器上收集NMR光譜並藉由DRX400控制台控制。使用標準Bruker裝載實驗，使用利用Topspin v1.3運行之ICON-NMR v4.0.7獲得自動化實驗。針對非常規光譜，通過單獨使用Topspin獲得資料。除非另有指定，否則於DMSO-d6 中製備樣品。使用ACD Spectrus處理器2014進行離線分析。如圖 5 中所示，溶解之D型或F型之溶液狀態¹ H-NMR光譜與自甲基乙基酮(以0.03莫耳當量存在，0.4重量%)結晶之化合物I之半琥珀酸鹽一致，其顯示0.5莫耳當量之琥珀酸。實例 7 ：熱分析 (A)示差掃描熱量法 (DSC) 在配備有50位置自動進樣器之TA Instruments Q2000上收集DSC資料。使用藍寶石進行熱容量校準及使用經認證之銦進行能量及溫度校準。通常將0.5至3 mg各樣品於針孔鋁鍋中以10℃/min自25℃加熱至250℃。在樣品上方維持50 ml/min之乾燥氮氣沖洗。使用2℃/min之基礎加熱速率及± 0.64℃(幅度)之溫度調整參數每60秒(週期)進行調整溫度DSC。儀器控制軟體為Advantage Q系列v2.8.0.394及Thermal Advantage v5.5.3及利用Universal Analysis v4.5A分析資料。 (B)熱重分析 (TGA) 在配備有16位置自動進樣器之TA Instruments Q500 TGA上收集TGA資料。該儀器使用認證鋁及鎳進行溫度校準。通常將5至10 mg各樣品裝載於預量皮重之鋁DSC鍋中並以10℃/min自環境溫度加熱至350℃。在樣品上方維持60 ml/min之氮氣沖洗。儀器控制軟體為Advantage Q系列v2.5.0.256及Thermal Advantage v5.5.3及使用Universal Analysis v4.5A分析資料。 (C)D 型及 F 型之 DSC 及 TGA 結果。圖 2 中顯示D型之DSC及TGA結果之重疊及圖 3 中顯示F型之DSC及TGA結果之重疊。針對D型，TGA顯示自25至110℃之7.5重量%損失(對應於2.0莫耳當量水)，與約200℃之降解。DSC分析顯示在53.1℃開始之寬吸熱(-158.2 J/g) (反映水損失)，再結晶時在92.1℃開始之寬放熱(-24.9 J/g)，及在197.9℃開始之銳吸熱(反映熔化) (-119.0 J/g)。針對F型，TGA顯示自25至150℃之11.4重量%損失(對應於3.1莫耳當量水)，與約200℃之降解。DSC分析顯示在71.2℃下開始之寬吸熱(-198.4 J/g)、在95.7℃下開始之淺吸熱(2個峰) (-6.4 J/g)、在103.4℃下開始之淺放熱(2個峰) (26.9 J/g)及在197.8℃下開始之銳吸熱(-114.4 J/g) (反映熔化)。實例 8 ：顯微鏡法 A.偏光顯微鏡法 (PLM) A.1. Leica LM/DM偏光顯微鏡在具有用於影像擷取之數位視訊攝像機之Leica LM/DM偏光顯微鏡上研究樣品。將少量各樣品放置在載玻片上，安裝於浸油中並利用玻璃滑片覆蓋，使個別顆粒儘可能分離完全。利用適宜放大及耦合至λ偽色濾光器之部分偏光觀看樣品。 A.2. Nikon LM/DM偏光顯微鏡在具有用於影像擷取之連接至DS攝像機控制單元DS-L2之數位視訊攝像機的Nikon SMZ1500偏光顯微鏡上研究樣品。將少量各樣品放置在載玻片上，安裝於浸油中，使個別顆粒儘可能分離完全。利用適宜放大及耦合至λ偽色濾光器之部分偏光觀看樣品。 B.掃描電子顯微鏡法 (SEM) 在Phenom Pro掃描電子顯微鏡上收集資料。使用導電雙面膠帶將少量樣品裝在鋁短棒上。使用濺射塗佈機(20 mA，120 s)施覆薄金層。實例 9 ： 藉由卡爾費歇爾 ( Karl Fischer ) 滴定法 (KF) 之水測定在Metrohm 874烘箱樣品處理器上在150℃下利用851 Titrano電量計使用Hydranal Coulomat AG烘箱試劑及氮氣沖洗來量測各樣品之水含量。將稱重之固體樣品引入密封樣品小瓶。每次滴定使用約10mg樣品並進行重複測定。使用Tiamo v2.2進行資料收集及分析。針對D型，檢測到7.6重量%損失，其對應於2.0莫耳當量水，因此證實二水合物形式。針對F型，檢測到11.6重量%損失，其對應於3.2莫耳當量水，因此證實三水合物形式。實例 10: 藉由 HPLC 之化學純度測定 如圖 4A 中所示，D型之HPLC徑跡顯示99.93%之化學純度；及如圖 4B 中所示，F型之HPLC徑跡顯示99.95%之化學純度。在配備有二極體陣列檢測器之Agilent HP1100系列系統上並使用ChemStation軟體vB.04.03使用以下詳述之方法進行純度分析：實例 11 ：動態蒸汽吸附 (DVS) 使用藉由DVS內在控制軟體v1.0.1.2 (或v1.0.1.3)控制之SMS DVS內在水分吸附分析儀獲得吸附等溫線。藉由儀器控制將樣品溫度維持在25℃。藉由混合總流率為200 ml/min之乾及濕氮氣物流控制濕度。藉由位於樣品附近之經校準之Rotronic探針(1.0至100% RH之動態範圍)量測相對濕度。藉由微量天平(精確度± 0.005 mg)不斷監測作為% RH之函數之樣品的重量變化(質量鬆弛)。通常在環境條件下將5至20 mg樣品放置於量皮重之網狀不銹鋼籃中。在40% RH及25℃(典型房間條件)下裝載並卸載樣品。如下所概述測定水分吸附等溫線(2次掃描提供1個完整週期)。在25℃下在0至90% RH範圍內以10% RH間隔測定標準等溫線。使用Microsoft Excel使用DVS分析套件v6.3進行資料分析。結果 D型顯示在10% RH步驟期間之大的重量損失，但是濕度一增加至20% RH，重量就增加。自DVS實驗之殘餘物主要為D型，但是看到一些與F型一致之峰，其顯示D型在低相對濕度下係不完全穩定。 F型顯示當在實驗超時之前觀察到9.6重量%損失(2.6莫耳當量水)時，小的質量變化直至第一個0% RH步驟(圖7)。若在0% RH下保持樣品長於6小時之最大步長時間，則很可能將損失所有三莫耳水。當增加濕度時，樣品穩定增重直至70% RH，此時重量增加後增量損失(結晶事件之典型)。然後一旦其獲得足夠水，其在70% RH步驟下結晶。第二週期之行為係相似但整體重量損失與為二水合物且非三水合物起始物質之結晶物質一致。此藉由分析自DVS實驗之殘餘物(其為脆固體)證實及主要為D型但是具有一些F型。此等結果顯示F型在低相對濕度下係不穩定的。實例 12 ：熱力學水溶解度 方法。藉由將足夠化合物懸浮於水中以提供化合物之母體游離形式之≥23 mg/ml之最大最終濃度來測定水溶解度。將懸浮液在37℃下平衡24小時，然後量測pH。然後將該懸浮液通過玻璃纖維C過濾器過濾。然後將濾液稀釋適宜因子。藉由HPLC參考含於DMSO中之約0.2 mg/ml之標準溶液定量。注射不同體積之標準、經稀釋及未稀釋樣品溶液。使用藉由與標準注射中之主峰相同之保留時間發現之峰之積分測定的峰面積來計算溶解度。引用之溶解度係針對化合物I之母體「游離形式」。結果 D型於水中在37℃下製漿不引起形式變化及在6.2至6.4 mg/ml (游離形式，針對半琥珀酸鹽二水合物之水及相對離子含量校正)下量測熱力學溶解度。轉化成三水合物F型未在此溫度下出現。未過濾之飽和溶液之pH為7.0。 F型於水中在37℃下製漿引起轉化成D型。最初樣品係高度可溶(F型之動力學溶解度~32 mg/ml)，但是隨著時間，與D型一致之固體開始緩慢沉澱出。於24小時後在8.6 mg/ml (游離形式，針對半琥珀酸鹽二水合物之水及相對離子含量校正)下量測此樣品(D型)之熱力學水溶解度。不可在37℃下量測F型之熱力學水溶解度值，由於F型在此等條件下係不穩定，由於其轉化成D型。未過濾之飽和溶液之pH為7.2。雖然已結合其詳細說明描述本發明，但是上述說明意欲說明性且不限制本發明之範圍，該範圍藉由隨附申請專利範圍之範圍限定。其他態樣、優點及修改係於以下申請專利範圍之範圍內。熟習此項技術者應瞭解，在不背離由隨附申請專利範圍所涵蓋之本發明之範圍下，其中可作出各種形式及細節變化。

圖1A至G：化合物I (2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽)之各種偽-多形體形式之X-射線粉末繞射圖(XRPD)。A ，D型(二水合物)；B ，F型(三水合物)；C ，E型(脫水之D型)；D ，D型之實驗及經計算之單晶XRPD圖；E ，XRPD繞射圖之部分區間(0至13°2θ)，D型(藍線)，A型(綠色)，E型(紅色)；F ，XRPD繞射圖之部分區間(13至19.5°2θ)，D型(藍線)，A型(綠色)，E型 (紅色)；G ，XRPD繞射圖之部分區間(18.5至26°2θ)，D型 (藍線)，A型 (綠色)，E型(紅色)。圖2：D型之DSC溫度記錄圖及TGA分析。D型之DSC (藍線，熱流(W/g)，下部徑跡及插圖)及TGA (綠色，重量(%)標度，上部徑跡)結果之重疊。圖3：F型之DSC溫度記錄圖及TGA分析。F型之DSC (藍線，熱流(W/g)，下部徑跡及插圖)及TGA (綠色，重量(%)標度，上部徑跡)結果之重疊。圖4A至B：A，D型之HPLC徑跡顯示99.93%之化學純度；B，F型之HPLC徑跡顯示99.95%之化學純度。圖5：溶解之化合物I之D型或F型之溶液狀態¹ H-NMR光譜。圖6：D型之DVS等溫線圖，其顯示3個週期之吸附/解吸，所有係可重疊。圖7：F型之DVS等溫線圖，其顯示3個週期之吸附/解吸，週期1吸附及解吸線係最高(紅色及藍色)及基本上可重疊；週期2解吸線為第二高線(粉紅)吸附線(綠色)自0至70% RH繪製；週期3吸附(青綠色)自0至40% RH繪製。

Claims

一種2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽之二水合物(D型)，其特徵在於X-射線繞射圖實質上類似於圖1A中所示之X-射線繞射圖。
如請求項1之二水合物，其中該X-射線繞射圖包含使用Cu-K_α輻射在約18.7、26.5、27.0、27.5及27.8度2θ之峰。
如請求項2之二水合物，其中該X-射線繞射包含使用Cu-Kα輻射在一或多個選自由下列組成之群的附加峰：8.5、9.7、11.9、13.8、14.0、15.4、15.5、15.8、17.0、17.3、17.7、18.0、18.9、19.3、19.8、20.0、20.8、21.4、21.6、21.9、22.4、22.7、23.0、24.1、24.3、24.7、25.6、25.9、26.1、26.4、28.4、29.1、29.6、29.8及31.9度2θ。
如請求項1至3中任一項之二水合物，其另外特徵在於示差掃描熱量法(DSC)溫度記錄圖具有在約X℃之單一最大值，在53.1℃開始之寬吸熱(-158.2J/g)，在92.1℃開始之寬放熱(24.9J/g)及在197.9℃開始之銳吸熱(sharp endotherm)(-119.0J/g)。
如請求項1之二水合物，其另外特徵在於在100克耳文(Kelvin)下具有約a=25.08Å，b=10.08Å，c=20.84Å，α=90°，β=123.71及γ角=90°之晶胞參數。
如請求項1之二水合物，其係藉由一種包括非晶型化合物I之濕式造粒之方法製備。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之二水合物及醫藥上可接受之載劑。
如請求項7之醫藥組合物，其中該二水合物係實質上無雜質。
如請求項8之醫藥組合物，其中該二水合物具有如HPLC所測定之大於98.0%之化學純度。
一種如請求項1之二水合物之用途，其用於製造用於治療有需要哺乳動物之偏頭痛的藥劑。
如請求項10之用途，其中該哺乳動物為人類。
一種2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-六氫吡啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺之半琥珀酸鹽之三水合物(F型)，其特徵在於X-射線繞射圖實質上類似於圖1B中所示之X-射線繞射圖。
如請求項12之三水合物，其中該X-射線繞射圖包含使用Cu-K_α輻射在約8.6、10.3、12.3、12.7、14.2、14.3、15.2、16.0、17.1、19.2、19.5、20.0、20.3、20.6、21.4、21.5、22.1、23.3、23.5、24.2、25.1、25.5、25.6、26.3、26.9、27.5、28.5、29.3、30.1、31.7及32.1度2θ之峰。
如請求項12或請求項13之三水合物，其另外特徵在於DSC溫度記錄圖具有在71.2℃開始之寬吸熱(-198.4J/g)、在95.7℃開始之淺吸熱(2個峰)(-6.4J/g)、在103.4℃之淺放熱(2個峰)(26.9J/g)及在197.8℃開始之銳吸熱(-114.4J/g)。
如請求項12之三水合物，其另外特徵在於熱重曲線顯示自25至150℃之11.4重量%損失，反映3.1莫耳當量水，與約200℃開始之降解。
如請求項12之三水合物，其係藉由一種包括使非晶型化合物I或化合物I之A型單獨於水中在5℃漿化，或使非晶型化合物I自第三丁醇/水(50/50，v/v)混合物凍乾之方法製備。
一種醫藥組合物，其包含如請求項12之三水合物及醫藥上可接受之載劑。
如請求項17之醫藥組合物，其中該三水合物係實質上無雜質。
如請求項18之醫藥組合物，其中該三水合物具有如HPLC所測定之大於98.0%之化學純度。
一種如請求項12之三水合物之用途，其用於製造用於治療有需要哺乳動物之偏頭痛的藥劑。
如請求項20之用途，其中該哺乳動物為人類。
一種醫藥組合物，其包含選自A型與D型之混合物、A型與E型之混合物、D型與E型之混合物以及A型、D型及E型之混合物組成之群的化合物I之多形體形式的混合物，其中A型之X-射線繞射圖包含使用Cu-Kα輻射在約15.32、16.39、19.33、22.14、23.56及25.91±0.10度2θ之峰，D型之X-射線繞射圖包含使用Cu-Kα輻射在約18.7、26.5、27.0、27.5及27.8度2θ之峰，且E型之X-射線繞射圖包含使用Cu-Kα輻射在約9.2及10.5度2θ之峰。