TWI666024B - 經由植物調配物之協同性組合來抑制三酸甘油酯合成之組成物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明係描述經由植物萃取物之協同性組合來抑制三酸甘油酯合成的組成物及方法。特定地，本發明係有關於經由涉及三酸甘油酯合成之二醯基甘油醯基轉移酶-1(DGAT-1)酶的協同性抑制作用、以及固醇調節性元素結合性蛋白質1c(SREBP-1c)及/或經過氧化酶體增生劑活化之受體γ共活化劑1-α(PGC1α)的調整而治療或防止體重增加或肥胖症、促進減重、抑制食慾等、以及控制皮膚出油的方法。

Description

經由植物調配物之協同性組合來抑制三酸甘油酯合成之組成物及方法 相關申請案

本專利文件係在35 U.S.C.§119(e)下之提交日期，主張2014年3月13日申請之臨時美國專利申請案序號第61/952,534號的權利，其全文以參照方式併入本文中。

本發明係有關於經由植物調配物之協同性組合來抑制三酸甘油酯合成之組成物及方法。

發明背景

本發明係描述經由植物萃取物之協同性組合來抑制三酸甘油酯合成的組成物及方法。特定地，本發明係有關於經由涉及三酸甘油酯合成之二醯基甘油醯基轉移酶-1(DGAT-1)酶的協同性抑制作用、以及固醇調節性元素結合性蛋白質1c(SREBP-1c)及/或經過氧化酶體增生劑活化之受體γ共活化劑1-α(PGC1α)的調整而治療或防止體重增加或肥胖症、促進減重、抑制食慾等、以及控制皮膚出油的方法。

DGAT-1為一能催化哺乳動物三酸甘油酯(脂肪)合成之最終步驟的酶。在膳食脂肪的吸收與同化作用期間、以及脂肪在脂肪組織以及其它組織(諸如皮膚內的皮脂腺)內的沉積時，DGAT-1會作用。

SREBP-1c為一屬於鹼性螺旋-環-螺旋結構/白胺酸拉鏈型結構轉錄因子族的轉錄因子，其亦包括SREBP-1α及SREBP2(Brown and Goldstein,1997,Cell 89,331-340)。在轉錄因子的該SREBP族之間，SREBP-1c可優先調節涉及三酸甘油酯及脂肪酸合成之基因，然而SREBP-2可調節與膽固醇合成有關的基因。

PGC1α為可媒介許多與能量代謝有關的生物程序之轉錄共活化劑。雖然原先描述的PRARγ之共活化劑可調節解偶聯蛋白質1(UCP1)之表現性及在褐色脂肪內之產熱作用，但是亦業經證明可控制許多細胞類型內的粒線體生合成及氧化代謝作用。PGC1α在肌肉內係藉運動而誘發且可激發運動在肌肉內的許多已知有利作用：粒線體生合成、血管生成及纖維型轉換(Handschin and Spiegelman(2008)Nature 454,463-469)。其亦提供對於肌營養不良及與去神經關聯的肌萎縮之抗性(Sandri等人(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,16260-16265)。高肌表現性之PGC1α的健康好處優於該肌組織本身。具有輕度升高的肌PGC1α的基因轉殖小鼠對於老年相關的肥胖症及糖尿病具顯著抗性，且具有延長的壽命(Wenz等人(2009)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106,20405-20410)，其表示PGC1α可刺激因子自骨 骼肌的分泌，因此會影響其它組織的健康及功用，且可以與體重管理有關。

有一些稱為膽汁酸結合樹脂的藥物種類，例如消膽胺(cholestyramine)，可用以抑制膳食脂肪的吸收，其係藉與經攝食的脂肪形成體質複合物，使該呈複合物形式的脂肪不被身體吸收。給對於血脂及代謝有膳食脂肪效應的障礙之個體開膽汁酸結合樹脂的處方。然而，在膽汁酸結合樹脂與膳食脂肪間所形成的該等體質複合物會誘發脂漏，其係為一非所欲副作用。

因此，諸如藉抑制三酸甘油酯合成或吸收而用於控制體重以及皮膚出油的改良組成物及方法為所欲。

發明概要

在一實施例中，一組成物包含一有效量之含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶(honeybush)萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的已證明有效之萃取物混合物。在該組成物內，相對於該整顆葡萄萃取物，該南非蜜樹茶萃取物及葡萄籽萃取物中之至少一者可以以協同性抑制二醯基甘油醯基轉移酶-1(DGAT-1)的數量存在。在該組成物內，該南非蜜樹茶萃取物可以以活化PGC1α啟動子活性的數量存在。在該組成物內，該葡萄籽萃取物可以以抑制SREBP1c啟動子活性的數量存在。該組成物可進一步包括一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%) 至約90wt%。或者，該組成物可包括一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之活性成份的自約0.5重量%(wt%)至約75wt%。或者，該組成物可包括一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之活性成份的約0.5重量%(wt%)至約50wt%。該組成物可以用於口服，其可經調配呈錠劑、膠囊、散劑、或顆粒。該組成物可用於局部投藥，其可經調配呈乳劑、凝劑、洗劑、噴霧溶液、墊、繃帶、及經皮貼藥。該組成物可調節一受實驗者體內之膳食脂肪吸收及同化作用。該組成物可抑制脂肪在脂肪組織內的合成。該組成物可抑制二醯基甘油醯基轉移酶-1酶。該組成物可調節皮膚出油。

另一實施例係提供包括一組成物(其包括有效量之一含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物)之食品或飲品。

又另一實施例係有關於一體重管理產物，其包括一含有效量之一含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物。該體重管理產物可經調配以用於口服。該體重管理產物可以是含該作為一活性物質之組成物的食品或飲品。該體重管理產物可以是含該作為一活性物質之組成物的藥劑。該體重管理產物可經調配以用於局部投藥。該體重管理產物可經調配以用於化妝品用途。該體重管理產物可包括一藥 學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%)至約90wt%。該體重管理產物可包括一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%)至約75wt%。該體重管理產物可包括一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑、或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%)至約50wt%。

另一實施例係有關於用於治療、預防、或控制受實驗者之體重增加的方法。該方法包括對該受實驗者投與一含有效量之一含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效治療、預防、或控制該受實驗者的體重增加。

另一實施例係有關於降低受實驗者體內之脂肪吸收、傳送、沉積、製造及分泌的方法。該方法包括對該受實驗者投與一含有效量之一含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效減低該受實驗者體內之脂肪吸收、傳送、沉積、製造及分泌。

另一實施例係有關於促進受實驗者減重的方法。該方法包括投與一含有效量之含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效促進該受實驗者減重。

另一實施例係有關於維持受實驗者之體重的方 法。該方法包括對該實驗者投與一含有效量之含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之一者的萃取物混合物之組成物以有效維持該受實驗者的體重。

另一實施例係有關於用於治療、預防或控制與受實驗者之皮膚出油有關的皮膚病症或病變的方法。該方法包括對該受實驗者投與一含有效量之含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之一者的萃取物混合物之組成物以有效治療、預防或控制與該受實驗者之皮膚出油有關的皮膚病症或病變。

另一實施例係有關於協同性抑制一受實驗者體內之DGAT-1的方法。該方法包括對該受實驗者投與一含有效量之含整顆葡萄萃取物、及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之一者的萃取物混合物之組成物以協同性抑制該受實驗者體內之DGAT-1。

圖1係描述一闡明在一無細胞分析中該整顆葡萄萃取物對DGAT-1酶抑制作用之劑量反應及EC50值的圖解。

圖2係描述一闡明該整顆葡萄萃取物對細胞的DGAT-1酶抑制作用之劑量反應及EC50值的圖解。

圖3A係描述一闡明在一安慰劑群組內進行治療前及後之三酸甘油酯反應的變化百分比之圖解。

圖3B圖係描述一闡明在一整顆葡萄萃取物群組內進行治療前及後之三酸甘油酯反應的變化百分比之圖解。

圖3C係描述一闡明進行安慰劑或整顆葡萄萃取物治療7天後之三酸甘油酯反應的改變百分比之圖解。

圖4係描述一闡明南非蜜樹茶萃取物對細胞性PGC1α生物分析之影響的長條圖。

圖5係描述一闡明葡萄籽萃取物對細胞性SREBP1c啟動子活性之影響的長條圖。

圖6A係描述一表示與對照物、僅整顆葡萄萃取物、僅葡萄籽萃取物(20微克/毫升)及一預測反應比較之回應經整顆葡萄萃取物及葡萄籽萃取物(20微克/毫升)治療之細胞性三酸甘油酯百分比之長條圖。

圖6B係描述一表示與對照物、僅整顆葡萄萃取物、僅葡萄籽萃取物(30微克/毫升)及一預測反應比較之回應經整顆葡萄萃取物及葡萄籽萃取物(30微克/毫升)治療之細胞三酸甘油酯百分比之長條圖。

圖6C係描述一表示與對照物、僅整顆葡萄萃取物、僅葡萄籽萃取物(40微克/毫升)及一預測反應比較之回應經整顆葡萄萃取物及葡萄籽萃取物(40微克/毫升)治療之細胞性三酸甘油酯百分比之長條圖。

圖7A係描述一表示與對照物、僅整顆葡萄萃取物、僅南非蜜樹茶萃取物(10微克/毫升)及一預測反應比較之回應經整顆葡萄萃取物及南非蜜樹茶萃取物(10微克/毫升)治療之細胞性三酸甘油酯百分比之長條圖。

圖7B係描述一表示與對照物、僅整顆葡萄萃取物、僅南非蜜樹茶萃取物(25微克/毫升)及一預測反應比較 之回應經整顆葡萄萃取物及南非蜜樹茶萃取物(25微克/毫升)治療之細胞性三酸甘油酯百分比之長條圖。

圖7C係描述一表示與對照物、僅整顆葡萄萃取物、僅南非蜜樹茶萃取物(50微克/毫升)及一預測反應比較之回應經整顆葡萄萃取物及南非蜜樹茶萃取物(50微克/毫升)治療之細胞性三酸甘油酯百分比之長條圖。

較佳實施例之詳細說明

目前，並沒有可經由DGAT-1及SREBP1c之抑制、以及PGC1α之活化而抑制脂肪合成且可用於體重管理以及皮膚出油管理應用的調配物及商品。

本發明係描述用於體重管理之組成物及方法，且更特定地，係描述包括整顆葡萄萃取物及南非蜜樹茶萃取物或葡萄籽萃取物、或兩者之組合的組成物、以及其，諸如經由協同性抑制該DGAT-1酶、及SREBP1c啟動子活性之抑制作用、與PGC1α啟動子活性之活化作用而用於體重管理、治療或預防體重增加或肥胖症、促進減重、抑制食慾等的使用方法。

而且，描述用於治療、預防或控制與受實驗者之皮膚出油相關之皮膚病症或病變的組成物，且更特定地，係描述包括整顆葡萄萃取物及南非蜜樹茶萃取物或葡萄籽萃取物、或兩者之組合的組成物、以及其，諸如經由協同性抑制該DGAT-1酶、及SREBP1c啟動子活性之抑制作用、與PGC1α啟動子活性之活化作用而用於治療、預防或控制與 受實驗者之皮膚出油相關之皮膚病症或病變的使用方法。

定義

該名詞“組成物”係指一可治療、改善、促進、增加、管理、控制、維持、最佳化、修飾、減少、抑制、或預防與天然狀態或生物歷程有關的特定病症之產物。該名詞“組成物”包括，但不限於：包括有效量之萃取物混合物或其組份之藥劑(亦即藥物)、化妝品、食品、食品成份或膳食補充品組成物。代表性組成物包括局部用乳劑及洗劑、膳食補充品、飲料及飲料混合物。

該名詞“藥學組成物”係指一可用以產生藥用產物(亦即藥物)，因此需要由醫師或獸醫開處方的組成物。

該名詞“化妝品組成物”係指一可用以產生用於增進人體之外觀或香味且可或可不需要醫師或獸醫開處方的保養物質之組成物。

該名詞“食品組成物”係指一可用以產生食品或飲料產物的組成物。

如文中使用之該名詞“膳食補充品”係指一可改善、促進、增加、管理、控制、維持、最佳化、修飾、減少、抑制、或預防與天然狀態或生物歷程有關的特定病症之產物，亦即其並用以診斷、治療、緩和、治癒、或預防疾病。例如就體重相關的病症而言，可使用膳食補充品以促進減重、控制體重增加、維持體重、減少熱量攝取、增加肌質量等。例如就與皮膚出油有關的病症之控制而言，可使用膳食補充品以促進皮膚出油之減少、皮膚痤瘡發生 現象之減少等。代表性膳食補充品包括以下膳食成份之一或多者：諸如維生素、礦物質、藥草或其它植物、胺基酸、或藉增加總膳食攝取而補充該膳食之任何其它物質、或濃縮物、代謝產物、組份、萃取物、或其等之任何組合。在某些實施例中，膳食補充品為食品之特殊種類且並非藥物。

該名詞“萃取物混合物”係指二或多種不同萃取物之混合物或組合。含該混合物之該等萃取物可以呈相等或不同數量或比率。

如文中使用，該名詞“萃取物”係指包括呈濃縮形式之一植物物質(諸如整顆葡萄、南非蜜樹茶或葡萄籽)之一活性成份的固態、黏性或液態物質或製劑。該名詞“萃取物”有意不僅包括一藉使用一選自水、含1至4個碳原子的低碳醇(諸如甲醇、乙醇、丁醇等)、乙烯、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1,3-丁二醇、丙二醇及其等之組合的溶劑而自整顆葡萄、南非蜜樹茶及/或葡萄籽製成之粗萃取物，而且包括一該粗萃取物在此種溶劑內之溶離份。只要確認該活性成份可萃取及保藏，可使用任何萃取方法。該等萃取方法之實例包括溶劑萃取、表面流體萃取等。該溶離份可包括藉使該粗萃取物分溶在兩具有不同極性的溶劑之間而獲得之溶離份、以及藉使用疏水溶劑、親水溶劑或其等之組合作為流動相以溶析該已裝入填矽石凝膠之柱內的粗萃取物而獲得之溶離液。此外，由於藉冷凍乾燥、真空乾燥、熱空氣乾燥、或噴霧乾燥而移除該萃取 溶劑，所以該等萃取物可以呈濃縮液相或固相。較佳，該等萃取物可以是經由使用一選自由水、乙醇及其等之組合的溶劑而自整顆葡萄、南非蜜樹茶或葡萄籽製成的粗萃取物、或該粗萃取物的溶離份。

如文中使用，一組成物、萃取物混合物、該萃取物混合物、及/或活性劑或成份之該名詞“有效量”或“治療上有效量”係指於足以獲得一所欲結果之劑量及時間下的有效量。例如該“有效量”或“治療上有效量”係指當對一受實驗者(例如哺乳動物，諸如人類)投與時，本發明之一組成物、萃取物混合物、該萃取物混合物的組份、及/或活性劑或成份的數量足以達成治療，其包括以下中之任一者或多者：(1)協同性抑制受實驗者體內之DGAT-1；(2)治療、預防或控制受實驗者之體重增加；(3)促進減重；(4)抑制受實驗者的食慾；(5)治療或預防受實驗者的肥胖症；(6)減少受實驗者體內之脂肪攝取(例如藉減少脂肪吸收、傳送、沉積、產生及/或分泌)；(7)藉抑制細胞內所進行的脂肪之合成而減少膳食脂肪的吸收、同化及沉積；(8)干擾增加的代謝作用以促進受實驗者的減重或防止體重增加；(9)維持該哺乳動物的體重；(10)治療、預防、或控制受實驗者之與皮膚出油有關的皮膚病症或病變。構成一“治療上有效量”之本揭示文之一組成物、萃取混合物、該萃取物之組份、及/或活性劑或成份的該數量雖然可取決於該活性劑或化合物、該欲經治療的病症及其嚴重性、該投藥方式、該治療持續時間、或該欲經治療之受實驗者的年齡，但是可藉一 般技術者根據其自己的知識及本揭示文而以例行方式進行測定。

一組成物、萃取物混合物、該萃取物混合物之組份、及/或活性劑或成份、或一治療劑的該“亞有效量”或“亞有效量”為一小於該組成物、萃取物混合物、該萃取物混合物之組份、及/或活性劑或成份、或治療劑的有效量之數量，但是當合併一有效或亞治療量之另一組成物、萃取物混合物、該萃取物混合物之組份、及/或活性劑或成份時，由於，例如所產生的有效效應、及/或減少的副作用之協同作用，所以可產生所欲結果。

該等名詞“協同性效應”或“協同化效應”在文中的定義為二或多組合組成物(例如一萃取物混合物)進行交互作用以產生一大於其等之各別效應的總和之合併生物效應(群)(亦即1+1<2或1+1+1<3)。該協同性效應可以是約或大於約10、20、30、50、75、100、120、150、200、250、350、或500%、或甚至大於各組成物之總和(加成)效應。該效應可以是文中所述之該等可測定效應中之任一者。

如文中使用，該名詞“載劑”係指一呈適於投藥之形式之有助於使一組成物之一或多組份(例如有效成份或活性劑)維持在可溶且均勻狀態內的組成物，且其係非毒性且不會以有害方式與其它組份相互作用。載劑包括，但不限於：本項技藝內已知的任何物質，其包括，但不限於任何粉末、液體、凝膠、溶解化劑、或黏合劑。某些代表性載劑包括，但不限於：麥芽糊精、***膠、澱粉、微晶 狀纖維素、羥丙基甲基纖維素、及其等之混合物。在某些實施例中，該載劑為麥芽糊精及/或所使用的該載劑具味覺及/或收斂性中性，亦即其對於可口性(其包括所形成產物的收斂性)並無影響。

如文中使用，該名詞“皮膚”係指含人或非人之個體之外皮的細胞層、及其結構組份，諸如毛髮、毛囊、皮脂腺、頂漿分泌(汗)腺、指甲及腳指甲。

如文中使用，該名詞“皮膚受感染的區域”係指欲經一包括該等活性成份之組成物治療之皮膚的區域。例如該受感染區域可以是與欲尋求治療或預防之個人的皮膚出油有關之皮膚病症或病變的部位。在某些病例中，該受感染區域可涵蓋一個體之全身的皮膚。或者，該受感染區域可以是欲尋求化妝品性質改善的部位，且亦可包括一個體之全身的皮膚、或該皮膚的特定區域，諸如臉、背部、或手臂。

該名詞“與皮膚出油有關的皮膚病症或病變”係指由於藉該皮膚之皮脂腺而增加或減少的皮膚出油所導致的任何皮膚病症或病變。與皮膚出油有關的皮膚病症或病變之實例包括，但不限於：痤瘡、皮脂腺囊、增生、黑頭粉刺、粗糙或凹凸不同的皮膚、擴大的及可見的汗孔、濕疹等。

如文中使用，該名詞“系統的”或“系統性”係指一經由血流或淋巴系統而投與治療劑的方式。系統治療法的實例包括，但不限於：口灌食法或攝食、靜脈內或皮下泵 輸注、及經由肌內、腹膜內或皮下(hypodermic或subdermic)注射而進行的注射。

如文中使用，該名詞“局部的”或“局部性”係指一直接施加至皮膚之一區域(其可以是該皮膚之受感染區域)的投藥方式。局部治療法的實例包括，但不限於：塗敷乳劑、洗劑、凝膠、洗髮精、調理洗劑、噴劑、墊、繃帶、尿布、濕紙巾、或皮膚貼劑；及經由皮內注射而局部投藥、或藥片或塞劑的導入。

如文中使用之該等名詞“治療”或“治療法”係指一哺乳動物的相關疾病或病症(諸如罹患相關疾病或病症的人類)之治療法，且其包括：(i)尤其，當一哺乳動物容易罹患一尚未經診斷為疾病的病症時，可防止該哺乳動物得到該疾病或病症；(ii)抑制該疾病或病症，亦即延滯其惡化；(iii)緩和該疾病或病症，亦即致使該疾病或病症消退；或(iv)緩和得自該疾病或病症的症狀(例如緩和疼痛、減少發炎、導致減重)，且不會處理該基本的疾病或病症。如文中使用，該等名詞“疾病”及“病症”可交互使用、或可不同，其原因在該特定疾病或病症可不具有已知的病原體(因此病因尚未經確定)且因此尚未被確認為一疾病，而僅被視為一非所欲的病症或症候群，其中一或多或少的特定症狀組業經臨床醫師而確認。

該名詞“投與”之定義為經由本項技藝內已知的方式(其包括，但不限於：靜脈內、動脈內、口服、非經腸、頰、局部、經皮、直腸、肌內、皮下、骨內、經黏膜、或 腹膜內投藥方式)，提供一組成物給受實驗者。在某些實施例中，口服一組成物的方式可較佳。或者，局部投藥可較佳。

如文中使用，該名詞“受實驗者”或“個體”包括一組成物可被投與的哺乳動物。哺乳動物的非限制性實例包括人類、非人類之靈長類、齧齒類(其包括基因轉殖及非基因轉殖小鼠)等。文中所述的該等方法可用於人類治療法、臨床前、營養品、化妝品及獸醫學應用。在某些實施例中，該受實驗者為哺乳動物，而在某些實施例中，該受實驗者為人類。

如文中使用，“藥劑”、“活化劑”、“生物學上活化劑”、或“活性物質”係指生物學、藥學、或化學化合物或得自一植物萃取物之其它分子團。明確地，“藥劑”、“活化劑”、“生物學上活化劑”、或“活性物質”可以是生物學、藥學、或化學化合物或可得自整顆葡萄萃取物、南非蜜樹茶萃取物及葡萄籽萃取物中之至少一者的其它分子團。非限制性實例包括簡單或複雜的有機或無機分子、胜肽、蛋白質、碳水化合物、脂肪酸或似脂質分子。

該名詞“調節劑”係指可作為該組成物之部份的活性劑或物質，其可調節受實驗者體內之一或多種細胞性蛋白質的活性或表現性。調節劑可增大或抑制一分子的活性及/或表現性位準或模式。調節劑可藉直接與一組份結合而活化一代謝途徑內之該組份。調節劑亦可藉與一或多種相關聯的組份交互作用而間接活化代謝途徑內之一組份。 可根據蛋白質之該表現性或活性位準而測定該代謝途徑的輸出量。可藉對應的mRNA或相關轉錄因子的位準、以及一蛋白質在亞細胞的位置內之位準而表示在一代謝途徑內之該蛋白質的表現性位準。例如某些蛋白質係藉在一特定亞細胞組份(其包括，但不限於：一細胞之核、粒線體、核內體、溶酶體或其它膜狀結構)內或外之易位作用而活化。該代謝途徑的輸出量亦可根據生理作用(諸如脂肪吸收及/或同化、減重、減少的皮膚出油等)而測定。

“活化劑”係指可影響一代謝途徑的調節劑，其影響方式可增加該代謝途徑輸出量。一特定目標之活化作用可以是直接性(例如藉與目標交互作用)或間接性(例如在一包括該目標之信號化代謝途徑內，藉與該目標之一蛋白質上游交互作用)。

該等名詞“抑止劑”或“抑制劑”係指可影響一代謝途徑之調節劑，其影響方式可降低代謝途徑的輸出量。一特定目標之抑制作用可以是直接性(例如藉與該目標交互作用，或間接性(例如在一包括該目標之信號化代謝途徑內，藉與該目標之一蛋白質上游交互作用)。

組成物

一有用的組成物包含至少生理上可接受數量之包括以下組份的萃取物混合物：(i)一可至少部份抑制DGAT-1活性之整顆葡萄萃取物、及(ii)以下之至少一者：(a)至少生理上可接受數量之一可至少部份活化該PGC1α啟動子活性且可協同性抑制DGAT-1活性之南非蜜樹茶萃取 物、及/或(b)至少生理上可接受數量之一可至少部份抑制SREBP1c啟動子活性且可協同性抑制DGAT-1活性之葡萄籽萃取物，因此在健康及疾病上具有重要的影響且就體重管理應用、以及皮膚出油管理應用上具有廣泛且重要用途。

明確地，該等所述組成物可藉抑制發生在腸細胞內(非發生在胃腸道之管腔內)的脂肪之合成而干擾膳食脂肪的吸收及同化。該等所述組成物亦可干擾體內之脂肪組織中的脂肪合成，其經發明並非膽汁結合樹脂之該等作用的一部份之潛在好處。此外，該等所述組成物可干擾與皮膚內之皮脂產生有關的脂肪合成，且就局部應用而言，可具有一，例如減少皮膚出油的作用。

膳食脂肪的吸收、同化及沈積之抑制作用可促進正尋求減重或維持體重的個體、及高膳食脂肪攝取為一大需求的個體之減重。就局部應用而言，在皮脂內之脂肪產生的抑制可改善或幫助控制與皮膚出油(例如過度的皮膚出油)有關的皮膚病症，諸如皮膚痤瘡。

在某些實施例中，一組成物可包括有效量之一含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物。

在某些實施例中，相對於該整顆葡萄萃取物，該南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者係以協同性抑制二醯基甘油醯基轉移酶-1(DGAT-1)的數量存在。

在某些實施例中，該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%)至約90wt%。在某些其它實施例中， 該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%)至約75wt%。在某些其它實施例中，該萃取物混合物佔該組成物之自約0.5重量%(wt%)至約50wt%。

在某些實施例中，該組成物包括至少約5%、或者至少10%、或者至少約15%、或者至少約20%、或者至少25%、或者至少30%、或者至少40%、或者至少45%、或者至少50%、或者至少55%、或者至少60%、或者至少65%、或者至少70%、或者至少75%該萃取物混合物。在某些實施例中，該萃取物混合物的存在量佔該組成物之至高約75%、或者至高約50%、或者至高約55%、或者至高約40%、或者至高約30%、或者至高約25%。

合適的整顆葡萄萃取物來源已得自Cyvex Nutrition,Irvine CA,92614。可藉以下步驟而製成該整顆葡萄萃取物：使用水及乙醇萃取果肉、果皮及種子以產生8000：1之新鮮的整顆葡萄對整顆葡萄萃取物之比率的產率。

在一實施例中，該整顆葡萄萃取物含有以下活性成份(群)：原花青素(proanthocyanidins)、寡聚性原花青素、多酚類、沒食子酸、反式白藜蘆醇、及類二苯乙烯。該整顆葡萄萃取物可進一步包括額外成份，諸如原矢車菊素(procyanidins)、兒茶素、兒茶素代謝產物、花青素、及表型兒茶素。

在該整顆葡萄萃取物內之該等多酚的數量可自，例如10%至90%不等；更佳自，例如50%至98%不等。

在該整顆葡萄萃取物內之該等類二苯乙烯的數量可自，例如0.01%至1%不等；更佳自，例如0.01%至0.1%不等。

在該整顆葡萄萃取物內之該等寡聚性原花青素的數量可自，例如10%至90%不等；更佳自，例如50%至90%不等。

較佳且有利的是，該整顆葡萄萃取物佔存在於本發明組成物內之該萃取物混合物的至少約30%、或者至少約35%、或者至少約40%、或者至少約45%、或者至少約50%、或者至少約55%、或者至少約60%、或者至少約65%、或者至少約70%、或者至少約75%、或者至少約80%、或者至少約90%、且或者約100%。

在某些實施例中，一組成物包含有效量之一含整顆葡萄萃取物及南非蜜樹茶萃取物之萃取物混合物。

已藉萃取方法而自市售南非蜜樹茶茶包獲得一合適的南非蜜樹茶萃取物。

該南非蜜樹茶萃取物包括以下活性成份：黃烷酮及酮。該南非蜜樹茶萃取物可進一步包括額外成份，諸如二氫查耳酮、黃酮、及二苯基酮。

在該南非蜜樹茶萃取物內之芒果素(magiferin)的數量可自，例如0.1%至10%不等；更佳自，例如0.5%至5%不等。

在該南非蜜樹茶萃取物內之橙皮苷的數量可自，例如0.1%至10%不等；更佳自0.5%至5.0%不等。

在該南非蜜樹茶萃取物內之木犀草素的數量可自0.01%至5.0%不等；更佳自，例如0.1%至1%不等。

較佳，該萃取物混合物包含約25%該整顆葡萄萃取物，及約75%該南非蜜樹茶萃取物；更佳，包含約50%該整顆葡萄萃取物、及約50%該南非蜜樹茶萃取物；更佳，包含約60%該整顆葡萄萃取物、及約40%該南非蜜樹茶萃取物；最佳，包含約75%該整顆葡萄萃取物、及約25%該南非蜜樹茶萃取物。

在某些實施例中，該整顆葡萄樹萃取物對南非蜜樹茶萃取物之比率為1：5，更佳為1：4、更佳為1：3、更佳為1：2、更佳為1：1、更佳為2：1、更佳為3：1、更佳為4：1。

在某些其它實施例中，一組成物包含有效量之一含整顆葡萄萃取物及葡萄籽萃取物的萃取物混合物。

合適的葡萄籽萃取物來源已得自Polyphenolic,Madera,Ca 93637。該葡萄籽萃取物係藉以下步驟而製成：使用熱水萃取葡萄籽以產生30-50：1比率之葡萄籽對葡萄籽萃取物。

該葡萄籽萃取物包括以下成份：寡聚性花青素、原花青素、多酚、及沒食子酸。該葡萄籽萃取物可進一步包括額外成份，諸如原花青素、兒茶素、兒茶素代謝產物及異構物、原兒茶酸、表型兒茶素、表型兒茶素代謝產物及異構物、與葡萄醣沒食子鞣。

在該葡萄籽萃取物內之該等多酚的數量可自，例 如10%至98%不等；更佳自，例如50%至98%不等。

在該葡萄籽萃取物內之該等沒食子酸的數量可自，例如1%至50%不等；更佳自，例如5%至20%不等。

在該葡萄籽萃取物內之該等兒茶素的數量可自，例如1%至50%不等；更佳自，例如5%至20%不等。

較佳，該萃取物混合物包含約25%該整顆葡萄萃取物；及約75%該葡萄籽萃取物；更佳包含約50%該整顆葡萄萃取物、及約50%該葡萄籽萃取物；更佳，包含約60%該整顆葡萄萃取物、及約40%該葡萄籽萃取物；最佳，包含約75%該整顆葡萄萃取物、及約25%該葡萄籽萃取物。

在某些其它實施例中，該整顆葡萄萃取物對葡萄籽萃取物的比率為1：4、更佳為1：3、更佳為1：2、更佳為1：1、更佳為2：1、更佳為3：1、更佳為4：1。

在某些其它實施例中，該萃取物混合物包括該整顆葡萄萃取物、以及該南非蜜樹茶與葡萄籽萃取物兩者，其中該整顆葡萄萃取物對南非蜜樹茶萃取物及葡萄籽萃取物的比率為1：1：1、更佳為1：1：2、更佳為1：2：2、最佳為1：1：2.5。

可調配用於系統性(例如口服)或局部投藥或塗敷的該等組成物。在某些個體內，較佳可使用少統性及局部投藥的組合。其乃由於可兼控制局部性及系統性三酸甘油酯及脂肪合成的重要性。

為了製備該等口服-或局部投藥的組成物，使有效量之該含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物或葡 萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物與一藥學上、營養品或化妝品上可接受的媒劑、佐劑、載劑及/或賦形劑(例如澱粉、麥芽糊精、糊精、微晶狀纖維素、矽石化微晶狀纖維素、纖維素)混合。藥學上，營養品上或化妝品上可接受媒劑、佐劑、載劑及/或賦形劑在本項技藝內係已為吾人所熟知，例如如在the Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，American Pharmaceutical Association,1994(其係以參照方式併入本文中)內所述。某些具體實例提供在下文。

在某些實施例中，為了更容易處理，可將該等萃取物併入一溶劑內。例如在一較佳實施例中，係將各該整顆葡萄萃取物、南非蜜樹茶萃取物或葡萄籽萃取物併入含1,3-丁二醇及水、甘油、丙二醇、卡波姆(carbomer)980、鯨蠟基及蘿基醇之混合物內。

口服組成物

該等口服組成物可以是食品或飲料組成物(例如健康輔助食品、營養補充物、或機能性飲料)、化妝品組成物或藥學組成物。

在某些實施例中，該等口服組成物可包括額外組份，諸如調味劑、甜味劑、著色劑、及防腐劑組份、以及補充組份。

a)調味劑、甜味劑、著色劑、及防腐劑組份

該等口服組成物可包括含天然及人工調味劑天然及人工著色劑及/或食品級染料之各種額外組份。此外， 亦可添加如一般技術者可知的各種防腐劑。

採用一調味劑以增強該組成物之味道或風味且其可以是天然或合成調味劑。較佳為天然調味劑。若係為天然調味劑，則除了增強風味外，亦可具有營養補充的功用。調味劑的非限制性實例包括天然或人工調味劑且包括巧克力；香草；焦糖；咖啡；水果調味劑，其包括檸檬、萊姆果、柑橘、黑莓、覆盆子、藍莓、桃子、杏子、櫻桃、葡萄；芬芳的烈酒(crème)、及其等之混合物。此等調味劑可經購得、及/或使用已知調味劑技術製成並添加。該天然調味劑可以呈液體濃縮物或固體萃取物形式。可使用合成調味劑，且其係藉酯、醇、醛及萜烯而例示。

該組成物可含有一添加物，諸如甜味劑。使用甜味劑以使該組成物得到甜味且其可以是天然或合成甜味劑。較佳為天然甜味劑。該天然甜味劑的實例包括玉米糖漿、蜂蜜、蔗糖、果糖、乳糖、麥芽糖及其它糖類。

合適的著色劑之非限制性實例包括接骨木(elderberry)、自焦糖化糖製成的焦糖著色劑、Annatto、Chlorophyllin、Cochineal、Betanin、Turmeric、Saffron、Paprika、Lycopene、Pandan、及蝶豆(Butterfly pea)。

合適的防腐劑之非限制性實例包括：苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、乳酸鈉、亞硫酸鈉、EDTA(乙二胺四乙酸)、對羥基苯甲酸甲酯、檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸、及其等之混合物。

該等組成物可包括(各別或全部)調味劑、著色 劑、及/或防腐劑組份、及其等之混合物，其等之含量佔該組成物之至少約0.001重量%。或者，該等組成物可包括(各別或全部)調味劑、著色劑、及/或防腐劑組份及其等之混合物，其各含量佔該組成物之自約0.001至約10重量%、或者自約0.001至約5重量%、或者自約0.01至約4重量%、或者自約0.1至約3重量%。

b)補充組份

雖然本發明組成物主要預計成為一含該萃取物混合物的組成物，但是其預期本發明之實施例可包括補充劑，諸如，但不限於：維生素、礦物質、藥草、植物性藥物、植物衍生的補充劑、動物衍生的補充劑、治療性化合物、及其等之混合物。

此其它組份的非限制性實例包括：鈣、鉀、維生素B、維生素A、C、D、E、及K、葉酸、其它維生素及本項技藝習知且用於補充該膳食的礦物質(例如鎂、鉻、鈷、銅、氟化物、鍺、碘、鐵、鋰、鎂、錳、鉬、磷、鈣、硒、聚矽氧、鈉、硫、釩、及鋅)；萃取物及活性植物性化學品，其包括阿魏酸(ferulic acid，得自蘋果、人蔘、銀杏(ginko biloba)、β胡蘿蔔素、辣椒素酯(capsicanoid)、花青素、生物類黃酮(bioflavinoid)、d-薴烯、異硫氰酸酯、得自大蒜的半胱胺酸、生薑、葡萄、兒茶素及得自茶的多酚類、洋葱、植物固醇、異黃酮、蕃茄紅素、薑黃素、咖啡因；葡萄胺糖、軟骨素；褪黑素、血清素(seratonin)；及其等之混合物。

該等組成物可包括一補充組份，其含量佔該組成 物之至少約0.001重量%。另擇地，該組成物可包括一補充組份，其含量佔該組成物之自約0.001重量%至約25重量%、另擇地自約0.01重量%至約10重量%，以及另擇地自約0.1重量%至約5重量%。

係以達成其等之添加的目的之盡可能最小的數量使用該等藥劑，諸如防腐劑、乳化劑等。以數值表示，以該組成物的總重計，其等之數量範圍為自約0.0005重量%至0.5重量%。

在某些實施例中，除了該成份外，該藥學組成物包含一藥學上可接受媒劑或賦形劑，且可被調配成口服劑型(錠劑、懸浮液、顆粒、乳液、膠囊、糖漿等)、非經腸的劑型(無菌注射液、水性或油性懸浮液等)。該藥學上可接受媒劑的實例提供於上文。根據該藥學組成物的調製法，可個別或一起使用該等媒劑。

一合適的賦形劑亦可用於該藥學組成物內。例如一適於將該藥學組成物調製成水性懸浮液的賦形劑可以是懸浮劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、或聚乙烯基吡咯啶酮。當該藥學組成物被調製成注射液時，可使用林格氏溶液(Ringer’s solution)、或等滲壓氯化鈉作為賦形劑。

為了投與該藥學組成物，可使用口服方式或非經腸方式，諸如局部方式。

可以使該食品或以口服方式投與的藥學組成物形成任何合適可攝取的形式。該等組成物之該形式的非限 制性實例包括：軟咀嚼物、硬咀嚼物、可咀嚼片劑、營養棒、錠劑、散劑、顆粒、串劑(cluster)、軟凝膠、半固體似太妃糖咀嚼物、口香糖、可吞嚥片劑、可吞嚥膠囊、可吞嚥囊片、個別單位劑量、使用者可自行服用的形式、及其等之混合物。例如一單位劑量可以是單一軟咀嚼物、或一可分配形式，諸如一棒狀物，該使用者可將其切割或破碎以提供單位劑量。

“軟咀嚼物”意指於室溫下係為固體，且咀嚼時軟的產物，且其在功能上具多咀嚼性，因為在口中咀嚼之過程期間，該產物具有部份塑性構造。

在某些實施例中，該組成物不含未結合或附加的水。該名詞“未結合水”係指並非呈一用於該組成物內之成份的部份之形式存在的水。反之，“結合水”係指係呈該成份之部份的形式存在之水，例如可以呈果汁濃縮物之部份的形式存在之水。

在某些實施例中，該口服組成物可以呈以下形式：糖漿、食品(諸如食品棒、餅乾、點心食品及本項技藝中已為吾人所熟知的其它標準食品形式)或飲品或飲料(drink or beverage)。飲料可含有如上述的調味劑、緩衝劑等。

3.劑量

食品或藥學組成物的每日劑量可以是，例如每日0.25至2.0克。

每天可投與單一劑量或多劑量。

可根據各種因素，其包括投藥方式、患者年齡、性及體重、及疾病的嚴重程度，而改變該藥學組成物的劑量，且因此必須決不被視對該範圍的限制。

類似地，該食品或飲料組成物的劑量(諸如數量)亦可根據各種因素，其包括患者年齡、性別與體重、及疾病的嚴重程度，而不同，且因此必須決不被視為對該範圍的限制。

較佳在攝取膳食脂肪前立即吃該食品或飲料或藥學組成物。或者，在攝取膳食脂肪前至少15分鐘、或者，至少30分鐘、或者，至少45分鐘、或者至少1小時、或者，至少1.5小時、或者，至少2小時或更久才吃該食品或飲料或藥學組成物。

在另一實施例中，係在攝取膳食脂肪後立即吃該食品或飲料或藥學組成物。或者，在攝取膳食脂肪後短於約2小時、或者，短於約1.5小時、或者，短於約1小時、或者，短於約45分鐘、或者，短於約30分鐘、或者，短於約15分鐘、或者，短於約5分鐘才吃該食品或飲料或藥學組成物。

在某些實施例中，係在該膳食脂肪攝取的同時吃該食品或飲料或藥學組成物。

吃該食品或飲料或藥學組成物，費時一合適時期以得得所欲效果，諸如體重之減少、或非所欲皮膚出油現象減少。

例如可吃該食品或飲料或藥學組成物，費時1 天、2天、5天、1週、2週、1個月或更久。亦可無限期吃該食品或飲料或藥學組成物。

局部投與的組成物

在某些實施例中，該等組成物包括一含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物或葡萄籽萃取物中之任一者的組合之萃取物混合物，其中該組成物係用於局部投藥。

該局部投藥可適於治療、預防或控制與一受實驗者之皮膚出油有關的皮膚病症或病變。

例如根據一方面，可藉將該等組成物局部塗敷至該皮膚之受感染區域(諸如臉部、背部或手臂)而抑制皮膚出油的速度。可將該組成物局部投與至其中皮膚出油現象係過度或其中較少的皮膚出油為所欲之經感染區域。

一般而言，該局部塗敷係以每日一次為基準、或者，以每日兩次為基準、更佳為每日3次或更多次。

一般而言，可塗敷該組成物，費時任何合適時期。例如可塗敷該組成物，費時幾分鐘至數分鐘或小時。該塗敷步驟可以具連續性或間歇性。

在幾天內，使用者可注意到皮膚出油的改善。該使用者亦可注意到皮膚紋理及平滑性的額外改善。

可將該等用於局部塗敷的組成物調配成溶液、凝膠、洗劑、乳劑、油膏、水包油乳液、油包水乳液、或用於局部塗敷的其它藥學上、營養品上或化妝品上可接受形式。

該等組成物亦可含有各種已知且習知化妝品學 及藥學成份，其限制條件為其等不會不利地影響所欲皮膚效果。例如該化妝品學上可接受媒劑可作為用於存在於該組成物內之其它物質的稀釋劑、分散劑或載劑以當塗敷該組成物至皮膚時可促進其等之分佈。

在某些實施例中，一局部組成物亦可包括其它化妝品學及藥學活性物質及賦形劑。

非水之媒劑可包括液體或固體軟化劑、溶劑、保濕劑、增稠劑及散劑。如文中使用，“軟化劑”係指用於乾燥的防止或減輕、以及用於皮膚的保護之物質。多種合適的軟化劑係已知且可用於文中。Sagarin,Cosmetics,Science and Technology，第2版，Vol.1，第32-43頁(1972)(其係以參照方式併入本文中)包括許多合適物質的實例。

媒劑亦可包括推進劑，諸如丙烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮；及溶劑，諸如乙醇、異丙醇、丙酮、乙二醇單甲基醚、二乙二醇單丁基醚、二乙二醇單乙基醚、或散劑，諸如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、樹膠、膠態矽石、聚丙烯酸鈉、四烷基及/或三烷基銨綠土、經化學性改質的矽酸鋁鎂、經有機性改質的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、發煙矽石、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、乙二醇單硬脂酸酯。

適用於該局部投與之組成物的合適化妝品學及藥學藥劑的實例包括，但不限於：抗真菌劑、維生素、抗發炎劑、抗微生物劑、止痛劑、一氧化氮合成酶抑制劑、昆蟲驅除劑、自曬劑、表面活化劑、濕化劑、安定劑、防 腐劑、抗菌劑、增稠劑、潤滑劑、保濕劑、螯合劑、皮膚滲透增強劑、軟化劑、芳香劑及著色劑。

該組成物可擇地包含防曬劑(諸如無機及有機防曬劑)以在該組成物之使用期間，可提供免於過度暴露於陽光下的有害影響之保護作用。

當需要時，合適的有機防曬劑之實例包括在現有的OTC Sunscreen Monograph(其在此併入本案以為參考資料)內所描述的有機防曬劑。因此，本發明該組成物可含有自0.1至10重量%、較佳自1至5重量%之有機防曬物質。

該組成物亦可擇地包含無機防曬劑，諸如具有自1至300奈米之平均粒度的二氧化鈦、氧化鋅、具有自1至300奈米之平均粒度的氧化鐵、具有自1至100奈米之平均粒度的矽石，諸如發煙矽石。應該注意的是，矽石(當作為一根據本發明之該乳液內的成份時)可提供免於紅外線輻射的保護作用。

可使用呈兩形式(亦即水可分散的二氧化鈦)及油可分散的二氧化鈦)中之任一者的超細緻二氧化鈦。水可分散的二氧化鈦為超細緻二氧化鈦，其顆粒係未經塗覆、或經一材料塗覆以使該等顆粒得到親水表面性質。此等材料之實例包括氧化鋁及矽酸鋁。油可分散的二氧化鈦為超細緻二氧化鈦，其顆粒具有疏水表面性質，且據此，其可經金屬皂類(諸如硬脂酸鋁、月桂酸鋁或硬脂酸鋅)、或有機聚矽氧化合物塗覆。

該名詞“超細緻二氧化鈦”係指具有小於100奈 米、較佳自10至40奈米且最佳自15至25奈米之平均粒度的二氧化鈦顆粒。可視需要併入該根據本發明之組成物內之二氧化鈦的總數量係佔該組成物之自1至25重量%、較佳自2至10重量%且理想上自3至7重量%。

一用於局部塗敷之產物可包含至少0.01且至高10重量%萃取物混合物。特定的濃度範圍包括自約0.01%至約3%、自約0.1%至約1%、自約0.1%至約3%、自約0.1%至約5%、自約0.3%至約1%、自約0.3%至約3%、自約0.3%至約5%、自約0.5%至約1%、自約0.5%至約3%、自約0.5%至約5%。典型上，0.01%至1%為於多個時間間隔下可施加的有效濃度範圍。在某些情況下，較佳以至高5%之濃度施加該產物以治療某些病理性病症或疾病。由於一病症或疾病的嚴重程度，亦有其中可需要至高10%之濃度的實例。

用途及產物

整顆葡萄萃取物經確認為一可催化哺乳動物之三酸甘油酯(脂肪)合成之最終步驟、二醯基甘油醯基轉移酶-1或DGAT-1之酶的有效抑制劑。明確地，在無細胞及細胞性DGAT-1分析內，整顆葡萄萃取物被確認為DGAT-1活性的有效抑制劑(見圖1及圖2)。當在一機制驗證(proof-of-mechanism)人體臨床試驗內測試該整顆葡萄萃取物時，其會得到活體內DGAT-1抑制作用之一特性反應，其包括：(1)減少的空腹三酸甘油酯、(2)對於脂肪的口服挑戰之反應減少、及(3)達最高三酸甘油酯濃度之時間延緩(見圖3)。

此外，可以與DGAT-1協同作用之兩互補機制可抑制脂質形成，且後續的脂肪組織形成經確認。這兩目標經確認為過氧化物酶體增生劑活化之受體γ輔活化劑1-α(PGC1α)及固醇調整元素-結合性蛋白質1c(SREBP1c)。南非蜜樹茶及葡萄籽之植物性萃取物經確認分別為該PGC1α啟動子活性的活化劑(圖4)、及SREBP1c啟動子活性的抑制劑(參見圖4及圖5)。

在一系列檢查合併整顆葡萄萃取物、以及該南非蜜樹茶萃取物或葡萄籽萃取物中之任一者的潛在協同性效應之協同作用實驗中，在細胞性DGAT-1活性方面，這兩種萃取物可以使該整顆葡萄萃取物得到協同作用(見圖6及圖7)。

鑑於對於該DGAT-1酶活性之本協同性效用及對於SREBP1c之進一步抑制作用、以及PGC1α的活化作用，該等組成物可用於重量管理應用、及局部用產物、皮膚控油應用。

某些實施例包括使用本發明組成物以調節該DGAT-1酶，例如抑制該DGAT-1酶。

某些實施例係有關於使用本發明組成物以調節一受實驗者體內之膳食脂肪吸收及同化。

其它實施例係有關於使用本發明組成物以抑制脂肪組織內之脂肪合成。

其它實施例係有關於使用本發明組成物以調節皮膚出油、以及使用本發明組成物以抑制皮膚出油。

某些實施例係有關於一包括含有效量之一萃取物混合物的組成物之重量管理產物，其中該萃取物混合物包括該整顆葡萄萃取物、以及該南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者。該產物可以是一包括該作為一活性物質之組成物的食品或飲品。或者，該產物可以是一包括該作為活性物質之組成物的藥劑。在又另外實施例中，該產物可經調配用於局部投藥。該產物亦可經調配用於化妝品用途。在上文有詳細描述調配物之特定實例、投藥方式、類型及劑量。

某些其它實施例係有關於用於治療、預防、或控制一受實驗者之體重增加的方法。該方法包括對該受實驗者投與一包括有效量之含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效治療、預防、或控制該受實驗者之體重增加。

另一實施例係有關於一減少受實驗者體內之脂肪吸收、傳送、沉積、製造及分泌的方法。該方法包括對該受實驗者投與一包括有效量之一含整顆葡萄萃取物，以及南非蜜樹茶與葡萄籽萃取物中之至少一者之萃取物混合物的組成物以有效減少該受實驗者體內之脂肪吸收、傳送、沉積、製造及分泌。

另一實施例係有關於一促進受實驗者之減重的方法。該方法包括對該受實驗者投與一包括有效量之含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效促進該受實驗 者的減體。

某些其它實施例係有關於一維持受實驗者之體重的方法。該方法包括對該受實驗者投與一包括有效量之含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效維持該受實驗者的體重。

另一實施例係有關於一用於治療、預防式控制與受實驗者之皮膚出油有關之皮膚病症或病變的方法。該方法包括對該受實驗者投與一包括有效量之含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以有效治療、預防或控制該受實驗者之皮膚出油有關的皮膚病症或病變。與皮膚出油有關的該皮膚病症或病變可以是一種由於皮膚過度出油所產生的病症，諸如阻塞的毛囊及毛孔、黑頭粉刺、及通常在臉上形成，但是亦可出現在背部、胸部、頸部、手臂、及肩膀上的痤瘡。

另一實施例係有關於一協同性抑制受實驗者體內之DGAT-1的方法。該方法包括對該受實驗者投與一包括有效量之含整顆葡萄萃取物、以及南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者的萃取物混合物之組成物以協同性抑制該受實驗者體內之DGAT-1。

實例：

可經由經描述以闡明，但不被視為具限制性的以下實例而更清楚地瞭解。

方法

該整顆葡萄萃取物係藉以下步驟而製成：使用水及乙醇萃取果肉、果皮及種子以產生8000：1之新鮮整顆葡萄對整顆葡萄萃取物的比率之產率。

於140℉在恆定混合下，以1：10材料對乙醇的比率，在83%乙醇/水內萃取乾南非蜜樹茶葉及梗、Numi有機茶包，費時2小時。然後冷卻該漿體並使其通過一325網目篩且使所形成濾餅經手壓。合併所收集的所有液體萃取物且藉蒸發而移除殘留乙醇。添加水以使該液體濃縮物的數量增加約一倍。

藉於30-50：1葡萄籽對溶劑的比率下以熱水萃取葡萄籽而進行該葡萄籽的萃取。

實例1：DGAT-1之有效抑制劑的鑑定

在一無細胞DGAT-1酶分析中評估超過200種植物性萃取物之抑制該DGAT-1酶活性的性質。亦在細胞性DGAT-1分析模式系統內評估該等植物性萃取物。

DGAT1酶分析實驗程序

使用得自人類的腸細胞之微粒體作為該DGAT1酶的來源。

二油醯基甘油(DG)及棕櫚醯油醯基-輔酶A(PCoA)為用於DGAT1的基質。在1.5毫升試管內混合基質(DG(300μM(微莫耳濃度))+PCoA(75μM))及植物性萃取物、媒劑或正性對照物(A922500)。添加微粒體22.5μg/mL(微克/毫升)，在一37℃水浴內渦動並培育1小 時。經1小時後，使二油醯基甘油-棕櫚醯基甘油(自DGAT1酶反應所形成的TG產物)及三油醯基甘油(內標準物)經異丙醇/二氯甲烷/甲酸萃取。先後使經萃取TG經過濾及分離，然後藉使用乙腈/異丙醇/二氯甲烷/甲酸/氫氧化銨流動相之液態層析質譜測定儀(LCMS)而鑑定。相對於內標準物而定量二油醯基-棕櫚醯基甘油。

細胞性DGAT1分析實驗程序

於細胞流動下，將293H細胞塗覆在12井培養平皿內並使其等黏附，費時一夜。隔天早晨，使培養基經僅含植物性萃取物的無血清培養基取代，且一起用於協同作用實驗或對照物(媒劑，A922500(正式對照物))，且允許培育30分鐘(預處置)。預處置後，以含[14C]-甘油(1μCi/ml)之0.3mM油酸/BSA誘發三酸甘油酯(TG)合成並允許於37℃、5% CO₂下培育5小時。經媒劑預處置的對照物細胞具有無血清的培養基+10%無脂肪酸的BSA，且添加[14C]-甘油以控制油酸誘導。經5小時後，移除培養基，且清洗細胞，強制移除並收集在小體積的PBS內。

藉經氯仿/甲醇萃取而準備用於薄層層析法(TLC)的試樣，且在使一整份最終有機相乾燥完全前，清洗有機層。以少量含TG,、1,2-及1,3-DAG、及MAG標準物之氯仿溶解脂質，且藉使用甲苯/氯仿/甲醇流動相之TLC而分離。藉碘蒸氣並與標準物比較而鑑定脂質物種。藉刮取而測定併入TG內之放射活性，並藉MicroBeta TriLux而計數。

在該等無細胞及細胞狀DGAT-1分析內確認整顆 葡萄萃取物為DGAT-1活性的有效抑制劑(見圖1及圖2)。

明確地，圖1表示在一無細胞分析內，整顆葡萄萃取物對DGAT-1酶抑制作用的劑量反應及EC50值(3.053微克/毫升)。

圖2表示該整顆葡萄萃取物對細胞性DGAT-1抑制作用的劑量反應及EC50(46.57微克/毫升)。

實例2：機制驗證人類臨床試驗

人類機制驗證(POM)臨床試驗設計：

該臨床試驗為經隨機取樣以每日接受2克整顆葡萄萃取物或安慰劑，費時7天之37位健康的過重/肥胖(25-35公斤/米²之BMI)男人及女人的2-臂平行，雙盲研究。在經整顆葡萄萃取物或安慰劑干預7天之前及後，使研究對象消耗一含標準化三酸甘油酯填充物(84%脂肪、12%碳水化合物、4%蛋白質)之膳食挑戰。在該膳食挑戰通過6小時間隔前及後立即取出血液試樣並評估血清三酸甘油酯位準，其係為DGAT-1活性之一經批准的測定方法(Pharmacological inhibition to examine the role of DGAT1 in dietary lipid absorption in rodents and humans.Benjamin S.Maciejewski等人，American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2013 Vol.304：G958-G969 DOI：10.1152/ajpgi.00384.2012)。

當在機制驗證之人類臨床試驗內測試整顆葡萄萃取物時，其會得到活體內DGAT-1抑制作用之一特性反應，其包括：(1)減少的空腹三酸甘油酯、(2)對於脂肪的口 服挑戰之反應減少、及(3)達最高三酸甘油酯濃度之時間延緩(見圖3A-C)。

明確地，如圖3A內所示，安慰劑治療7天並不會影響對口服脂肪挑戰(其係為檢查活體內之DGAT-1活性的經批准方法)的血清三酸甘油酯反應。

如圖3B內所示，經2克整顆葡萄萃取物治療，顯示與開始進行該研究前之三酸甘油酯反應比較，於該治療期(7天)結束時，三酸甘油酯反應顯著的減少百分率。

如圖3C內所示，類似地，經整顆葡萄萃取物治療7天，與該安慰劑比較，三酸甘油酯反應顯著增量減少。

實例3：該南非蜜樹茶萃取物對該PGC1α啟動子活性的影響以及葡萄籽萃取物對SREBP1e啟動子活性的影響

接著，可以與DGAT-1協同作用以抑制脂質形成及後續脂肪組織形成的兩互補機制經鑑定。

這兩種目標為微粒體增生劑活化的受體γ共活化劑1-α(PGC1α)及固醇調整元素結合性蛋白質1c(SREBP1c)。

A. PGC1α啟動子活動

在受全長人類PGC1α啟動子的控制下，使CHO細胞株經螢光素酶報告基因載體(pGL4.27)安定性轉移感染。在一96井平皿內使安定細胞成長並經萃取物處置，費時18小時。經培育18小時後，移除得自該細胞的培養基，且使該等細胞經200微升PBS(磷酸鹽緩衝鹽液)清洗一次。然後，每井添加20微升被動性溶解緩衝劑，且於室溫下培育以溶解該等細胞。其後，添加100微升螢光素酶基質緩衝劑且在一平皿讀數器內讀取發光。

一活化該PGC1α啟動子活性的植物性萃取物(南非蜜樹茶)經鑑定(圖4)。

明確地，圖4表示藉南非蜜樹茶萃取物而導致的該細胞性PGC1α啟動子活性之劑量反應活化作用。

B. SREBP1c啟動子活性

在受全長人類SREBP1c啟動子的控制下，使HEPG2細胞株經螢光素酶報告基因載體(pGL4.27)安定性轉移感染。在一96井平皿內使安定細胞成長並經萃取物處置，費時18小時。經培育18小時後，移除得自該細胞的培養基，且使該等細胞經200微升PBS(磷酸鹽緩衝鹽液)清洗一次。然後，每井添加20微升被動性溶解緩衝劑，且於室溫下培育以溶解該等細胞。其後，添加100微升螢光素酶基質緩衝劑且在一平皿讀數器內讀取發光。

一抑制SREBP1c啟動子活性的植物性萃取物(葡萄籽)經鑑定(圖5)。

明確地，圖5表示藉葡萄籽萃取物而導致的該SREBP1c啟動子活性的劑量反應抑制作用。

實例4：與該葡萄籽萃取物的協同作用

研究合併該整顆葡萄萃取物及葡萄籽萃取物的潛在協同性效用。

測試20微克/毫升劑量之葡萄萃取物、各種劑量之該葡萄籽萃取物(20微克/毫升、30微克/毫升及40微克/毫升)、及一與各種劑量之葡萄籽組合的低劑量(20微克/毫升)之該整顆葡萄萃取物，以測定對於該細胞性三酸甘油酯形成的影響(圖6A-C；數據係以未經處置的對照細胞之百分率表示)。

如圖6A-C內所示，於所有劑量之經測試葡萄籽萃取物與20微克/毫升劑量之該整顆葡萄萃取物的組合下，顯而可見顯著的協同性反應。

如圖6A內所示，與該對照物、僅該整顆葡萄萃取物、及僅該葡萄籽萃取物比較，該20微克/毫升劑量之整顆葡萄萃取物與該最低劑量(20微克/毫升)之葡萄籽萃取物的組合會導致細胞性三酸甘油酯形成的顯著減少。當該結果與該“預測”加成效應(亦即與僅該葡萄籽萃取物的效用組合之僅該整顆葡萄萃取物的效用)比較時，於該劑量下可發現最大的協同作用，亦即三酸甘油酯形成減少55%(圖6A)。

如圖6B內所示，該整顆葡萄萃取物與30微升/毫升劑量之葡萄籽萃取物的組合顯示細胞性三酸甘油酯形成之減少率比該組合的預定結果少48%。

如圖6C內所示，該整顆葡萄萃取物與40微克/毫升劑量之葡萄籽萃取物的組合顯示細胞性三酸甘油酯形成之減少率比該組合的預定結果少34%。

實例5：與該南非蜜樹茶萃取物之協同作用

研究合併該整顆葡萄萃取物與南非蜜樹茶萃取物的潛在協同性效應。

測試20微克/毫升劑量之該整顆葡萄萃取物、各種劑量之南非蜜樹茶萃取物(10微克/毫升、25微克/毫升及50微克/毫升)、及與各種劑量之該南非蜜樹茶萃取物組合的低劑量(20微量/毫升)整顆葡萄萃取物，以測定對於該細胞性三酸甘油酯形成的影響(圖7A-C；數據係以未經處置的對照細胞之百分率表示)。

如圖7A-C內所示，明顯可見，一高劑量之該經測試的南非蜜樹茶萃取物與該20微克/毫升劑量的整顆葡萄萃取物之組合具有顯著的協同性反應。

如圖7A內所示，與該對照物、僅該整顆葡萄萃取物、僅該南非蜜樹茶萃取物、及該預定結果比較，該整顆葡萄萃取物與10微克/毫升劑量之該南非蜜樹茶萃取物的組合顯示對細胞性三酸甘油酯形成並無顯著影響。

如圖7B內所示，該整顆葡萄萃取物與25微克/毫升劑量之該南非蜜樹茶萃取物的組合顯示細胞性三酸甘油酯之減少率比該預定結果少5%。

如圖7C內所示，與該對照物、僅該整顆葡萄萃取物、及僅該南非蜜樹茶萃取物比較，該20微克/毫升劑量 之整顆葡萄萃取物與該最高劑量(50微克/毫升)之南非蜜樹茶萃取物的組合顯示細胞性三酸甘油酯形成的顯著減少。當該結果與該“預定”加成效應(亦即僅整顆葡萄萃取物的效用與僅50微克/毫升劑量之該南非蜜樹茶萃取物的效用之組合)時，於該劑量下可發現最大的協同作用，亦即約減少36%(圖7C)。

上述實驗確認一包括該整顆葡萄萃取物、與南非蜜樹茶萃取物或葡萄籽萃取物之萃取物混合物可經由抑制該DGAT-1酶而對該等三酸甘油酯之細胞性形成產生協同性影響。

因此，上述詳細說明文有意被視為闡明性而非限制性，且被理解為以下申請專利範圍(其包括所有同等物)係用以界定本發明的精神及範圍。

Claims (31)

1. 一種組成物，其包含一萃取物混合物，該萃取物混合物包含：一整顆葡萄果肉的水-乙醇萃取物；以及下列的至少一者：一南非蜜樹茶之葉與梗的水-乙醇萃取物，以及一葡萄籽的熱水萃取物，其中，當該南非蜜樹茶之葉與梗的萃取物存在於該萃取物混合物中時，在該萃取物混合物中該整顆葡萄的萃取物對該南非蜜樹茶之葉與梗的萃取物的比率為1：2.5(wt/wt)，以及其中，當該葡萄籽的萃取物存在於該萃取物混合物中時，在該萃取物混合物中該整顆葡萄的萃取物對該葡萄籽的萃取物的比率為1：1、1：1.5、或1：2(wt/wt)，其中該南非蜜樹茶之葉與梗的萃取物與該葡萄籽的萃取物中之至少一者與該整顆葡萄果肉的萃取物之組合在一個需要此種組合的個體中會協同性抑制細胞性三酸甘油酯的形成。
2. 如請求項1之組成物，其中相對於該整顆葡萄萃取物，該南非蜜樹茶萃取物與葡萄籽萃取物中之至少一者係以協同性抑制二醯基甘油醯基轉移酶-1(DGAT-1)的數量存在。
3. 如請求項1之組成物，其中該南非蜜樹茶的萃取物係以活化PGC1α啟動子活性的數量存在。
4. 如請求項1之組成物，其中該葡萄籽的萃取物係以抑制SREBP1c啟動子活性的數量存在。
5. 如請求項1之組成物，其進一步包含一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自0.5重量%(wt%)至90wt%。
6. 如請求項1之組成物，其進一步包含一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之活性成份的自0.5wt%至75wt%。
7. 如請求項1之組成物，其進一步包含一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之活性成份的自0.5wt%至50wt%。
8. 如請求項1之組成物，其中該組成物係用於口服投與。
9. 如請求項8之組成物，其中該組成物被調配成錠劑、膠囊、散劑(powder)或顆粒。
10. 如請求項1之組成物，其中該組成物係用於局部投與。
11. 如請求項10之組成物，其中該組成物被調配成一乳劑(cream)、凝膠、洗劑(lotion)、噴霧溶液、墊、繃帶及一經皮貼劑。
12. 如請求項1之組成物，其中該組成物調節一受實驗者體內之膳食脂肪吸收及同化作用。
13. 如請求項1之組成物，其中該組成物抑制脂肪組織內的脂肪合成。
14. 如請求項1之組成物，其中該組成物抑制二醯基甘油醯基轉移酶-1酵素。
15. 如請求項1之組成物，其中該組成物調節皮膚出油(production of skin oil)。
16. 一種食品或飲品，其包含如請求項1之組成物。
17. 一種重量管理產物，其包含如請求項1之組成物，其中當該產物以每日0.25至2.0克的劑量而被投藥至一個需要此種產物的個體中時，該產物有效控制該個體的體重。
18. 如請求項17之重量管理產物，其中該產物被調配用於口服投與。
19. 如請求項17之重量管理產物，其中該產物為一含該組成物作為一活性物質之食品或飲品。
20. 如請求項17之重量管理產物，其中該產物為一含該組成物作為一活性物質之藥劑。
21. 如請求項17之重量管理產物，其中該產物被調配用於局部投與。
22. 如請求項17之重量管理產物，其中該產物被調配用於化妝品用途。
23. 如請求項17之重量管理產物，其進一步包含一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自0.5重量%(wt%)至90wt%。
24. 如請求項17之重量管理產物，其進一步包含一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自0.5wt%至75wt%。
25. 如請求項17之重量管理產物，其進一步包含一藥學上、營養品上或化妝品上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該萃取物混合物佔該組成物之自0.5wt%至50wt%。
26. 一種如請求項1之組成物於製造一藥物之用途，該藥物係用於治療、預防或控制一個體的體重增加。
27. 一種如請求項1之組成物於製造一藥物之用途，該藥物係用於減少一個體之脂肪吸收、傳送、沉積、製造及分泌。
28. 一種如請求項1之組成物於製造一藥物之用途，該藥物係用於促進一個體之減重。
29. 一種如請求項1之組成物於製造一藥物之用途，該藥物係用於維持一個體之體重。
30. 一種如請求項1之組成物於製造一藥物之用途，該藥物係用於治療、預防或控制與一個體之皮膚出油有關的皮膚病症或病變。
31. 一種如請求項1之組成物於製造一藥物之用途，該藥物係用於協同性抑制一個體體內之DGAT-1。