TWI655003B - Medicine composition for release regulation and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
一種使用於釋放調控之醫藥組合物，其包含：藥物層、包覆層與聚氧化乙烯；該包覆層包裹於該藥物層之外，含藥物層之包覆層與聚氧化乙烯混合後製成該醫藥組合物；其中該聚氧化乙烯的特徵為平均分子量大於200萬Da；該包覆層包含至少一親水性聚合物、一疏水性聚合物或一親水性聚合物與疏水性聚合物之組合物；本發明之包覆層可以形成良好包覆之粉粒體，即可提供安定之控制釋放之醫藥組成物。
Description
本發明關於一種使用於釋放調控之醫藥組成物、以及含有該包覆層所成的使用於釋放調控之醫藥組成物之製造方法。
聚氧化乙烯為常見藥物添加劑，用於黏合、增稠、薄膜等用途。台灣發明專利(公開號200509991，證書號I307632)揭露一種使用於控制釋放之醫藥組合物，其特徵為含有藥物、黏度平均分子量200萬以上之聚氧化乙烯、以及包含聚氧化乙烯之整粒劑，其中，整粒劑為經均勻分散所成的整粒物者。
聚氧化乙烯與藥物接觸可能引起藥物不安定性，坦索羅辛(Tamsulosin)能選擇性地阻斷α1受體，可用于治療***增生所致的排尿異常，坦索羅辛與聚氧化乙烯直接接觸會不安定，於安定性試驗條件下反應為不純物質，影響藥物的效果與安全。
藥物設計時，通常可以藉由增加包覆層厚度，而提高藥物安定性，但聚合物用量過高也會導致藥物釋出困難，因此，如何改變包覆層組成，設計出一種可以控制釋放之調控醫藥組台物，具有安定性，但不影響藥物釋放，即成為本發明在此欲解決的一重要課題。
本發明的目的即在於提供一種使用於釋放調控之醫藥組合物，其包含：藥物層、包覆層與聚氧化乙烯；該包覆層包裹於該藥物層之外，含藥物層之包覆層與聚氧化乙烯混合後製成該醫藥組合物；其中該聚氧化乙烯的特徵為平均分子量大於200萬Da。
為達前述發明目的，其中該藥物層包含藥物及載體。
為達前述發明目的，其中該藥物包含坦索羅辛(Tamsulosin)及其藥學上可接受之鹽類。
為達前述發明目的，其中該載體可為磷酸鈣(calcium phosphate)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose)或蔗糖(Sucrose)。
為達前述發明目的，其中該藥物層之重量為該醫藥組合物重量之50%以下。
為達前述發明目的，其中該藥物層之重量為該醫藥組合物重量之20%以下。
為達前述發明目的，其中該包覆層包含至少一親水性聚合物、疏水性聚合物或親水性聚合物與疏水性聚合物之組合物；該包覆層可進一步加入增塑劑、抗黏劑或其他賦型劑。
為達前述發明目的，如其中該親水性聚合物包含包含羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)及其衍生物之聚合物或其他醫學上可接受之賦
型劑。
為達前述發明目的，其中該疏水性聚合物包含乙基纖維素(ethyl Cellulose,EC)、醋酸纖維素(Cellulose acetate,CA)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(Cross-linked Polyvinylpyrrolidone,PVPP)、聚乳酸(Polylactic acid,PLA)、甲殼素(Chitin)及其衍生物、丙烯酸(acrylates)及其衍生物之聚合物或其他醫學上可接受之賦型劑。
為達前述發明目的，其中該抗黏劑包含滑石粉(Talc)、硬脂酸(Stearic acid)、硬脂酸鹽、硬脂福馬酸鈉(Sodium stearyl fumarate)及膠體二氧化矽(Colloidal silicon dioxide)。
為達前述發明目的，其中該增塑劑包含檸檬酸三乙酯(Triethyl citrate，TEC)、檸檬酸三丁酯(Tributyl citrate，TBC)、聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)及丙三醇(Glycerol)。
為達前述發明目的，其中該包覆層之重量為該醫藥組合物重量之0.5%~60%。
為達前述發明目的，其中該包覆層之重量為該醫藥組合物重量之10%~50%。
本發明的另一目的即在於提供一種使用於釋放調控之醫藥組合物之製備方法；步驟1，將該活性成分之溶液包覆於載體：係藉由一濕式造粒煉合機或一流動床造粒機在入風溫度為37℃至50℃之條件下包覆，形成藥物層；步驟2，將該包覆基質之溶液包覆於該藥物層：係藉由一流動床造粒機
在入風溫度為37℃至50℃之條件下，噴霧包覆而達成，形成以包覆藥物層之包覆層；步驟3，完成之包覆層及聚氧化乙烯，於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品，其中該聚氧化乙烯的特徵為平均分子量大於200萬Da。
第1圖係為本發明實施例藥物與市售藥物的溶離曲線比較。
本說明書中所述之所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為該所屬領域具有通常技藝者可共同瞭解的意義。
術語“藥學上可接受”意謂物質或組合物必須與調配物之其他成份相容，且對患者無害。
本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。
本發明之釋放調控醫藥組合物包含一藥物層、一包覆該藥物層之外的包覆層、以及聚氧化乙烯(poly ethylene oxide)。以下針對各層進行說明。
藥物層
藥物層包含一藥物及載體。
藥物係為坦索羅辛，其中以鹽酸鹽較為廣泛使用，但是不限於此類。
載體一般是以不具藥物活性且不與坦索羅辛發生反應之賦
形劑製備而成的顆粒，其中載體可為磷酸鈣(Calcium phosphate)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose，MCC)或蔗糖(Sucrose)。載體顆粒大小須視整體所需包覆之藥物層、包覆層而調整，載體顆粒越小之顆粒越不易包覆，於包覆過程中易相互沾黏。
藥物層載於載體，其中可包含活性成分及一種或一種以上之親水性聚合物，若有需要時可添加增塑劑、抗黏劑或其他賦型劑。其中親水性聚合物包含羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)或其他醫學上可接受之賦型劑。其中增塑劑包含檸檬酸三乙酯(Triethyl citrate，TEC)、檸檬酸三丁酯(Tributyl citrate，TBC)、聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)及丙三醇(Glycerol)。其中抗黏劑包含滑石粉(Talc)、硬脂酸(Stearic acid)、硬脂酸鹽、硬脂福馬酸鈉(Sodium stearyl fumarate)及膠體二氧化矽(Colloidal silicon dioxide)。
包覆層
包覆層包覆於藥物層外側，具有保護及阻隔的作用。此隔離層至少包含一親水性聚合物、疏水聚合物或親水性聚合物及疏水性聚合物之組合物。若有需要時可添加增塑劑、抗黏劑或其他賦型劑。其中親水性聚合物包含羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)或其他醫學上可接受之賦型劑。其中疏水性聚合物包含乙基纖維素(ethyl Cellulose,EC)、醋酸纖維素(Cellulose acetate,CA)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(Cross-linked Polyvinylpyrrolidone,PVPP)、聚乳酸(Polylactic acid,PLA)、甲殼素(Chitin)及其衍生物、丙烯酸(acrylates)及其
衍生物之聚合物或其他醫學上可接受之賦型劑。其中增塑劑包含檸檬酸三乙酯(Triethyl citrate，TEC)、檸檬酸三丁酯(Tributyl citrate，TBC)、聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)及丙三醇(Glycerol)。其中抗黏劑包含滑石粉(Talc)、硬脂酸(Stearic acid)、硬脂酸鹽、硬脂福馬酸鈉(Sodium stearyl fumarate)及膠體二氧化矽(Colloidal silicon dioxide)。亦可藉由包覆層包覆量調整控制，提高包覆層之厚度，增加藥物層與聚氧化乙烯之間的距離，避免坦索羅辛與聚氧化乙烯於安定性試驗條件下反應形成不純物。一般而言，當聚合物用量提高時可能會造成藥物釋出的困難，於本發明中則無此疑慮。由於坦索羅辛於與聚氧化乙烯直接接觸下於安定性條件下較不安定，易分解形成不純物質，因此需將藥物調配成具有包覆層的形式。此外於包覆層調配時加入抗黏劑，可避免顆粒於包覆時相互沾黏。
聚氧化乙烯
本發明所使用的聚氧化乙烯(以下簡稱PEO)而言，包含POLYOX WSR-303_粘度平均分子量：700萬、粘度：7500至10000mPa．s、POLYOX WSR Coagulant(凝膠結劑(粘度平均分子量：500萬、粘度：5500至7500mPa．s)、POLYOX WSR-301_粘度平均分子量：400萬、粘度：1650至5500mPa．s、POLYOX WSR N-60K_粘度平均分子量：200萬、粘度：2000至4000mPa．s。
實施例之製備方式
實施例1
實施例1之配方如表1所示。
藥物層之製備流程簡述如下：將坦索羅辛溶解於溶劑，均勻地攪拌使其溶解於其中，將均勻利用造粒機載於微晶纖維素上。
完成之藥物層，與聚氧化乙烯(Polyox WSR 303)於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品，執行安定性試驗及溶離試驗。
實施例2
實施例2之配方如表2所示，
藥物層之製備簡述如下：將坦索羅辛、聚乙烯吡咯烷酮溶解於溶劑，均勻地攪拌使其溶解於其中，再加入滑石粉均勻分散其中，用流動層包覆機載於微晶纖維素上。
包覆層之製備簡述如下：將聚乙烯吡咯烷酮溶解於水中，再
加入滑石粉，均勻地攪拌使其分散於溶液中。於流動層包覆機中，放入上一製程已載好藥物的粉體，進行包覆。
完成之包覆層，與聚氧化乙烯，於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品，執行安定性試驗及溶離試驗。
實施例3
實施例3之配方如表3所示，
藥物層之製備簡述如下：將坦索羅辛、聚乙烯吡咯烷酮溶解於溶劑，均勻地攪拌使其溶解於其中，再加入滑石粉均勻分散其中，用流動層包覆機載於微晶纖維素上。
包覆層之製備簡述如下：將聚乙烯吡咯烷酮溶解於水中，再加入乙基纖維素及滑石粉，均勻地攪拌使其分散於溶液中。於流動層包覆機中，放入上一製程已載好藥物的粉體，進行包覆。
完成之包覆層，與聚氧化乙烯，於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品，執行安定性試驗及溶離試驗。
實施例4
實施例4之配方如表4所示，
藥物層之製備：將坦索羅辛溶解於溶劑，均勻地攪拌使其溶解於其中，用煉合機載於磷酸鈣上。
包覆層之製備：將聚乙烯吡咯烷酮溶解於水中，再加入滑石粉，均勻地攪拌使其分散於溶液中。於流動床造粒機中，放入上一製程已載好藥物的粉體，進行包覆。
完成之包覆層，與聚氧化乙烯，於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品，執行安定性試驗及溶離試驗。
實施例5
實施例5之配方如表5所示，
藥物層之製備：將坦索羅辛溶解於溶劑，均勻地攪拌使其溶解於其中，用煉合機載於磷酸鈣上。
包覆層之製備：將聚乙烯吡咯烷酮溶解於水中，再加入乙基纖維素及滑石粉，均勻地攪拌使其分散於溶液中。於流動床造粒機中，放入上一製程已載好藥物的粉體，進行包覆。
完成之包覆層，與聚氧化乙烯，於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品，執行安定性試驗及溶離試驗。
上述實施例1~5的藥物層、包覆層、聚氧化乙烯配方，列於表6。
溶離試驗
以本發明實施例1製成藥錠與市售之原開發廠進行溶離試驗結果比較，藥品之劑型、劑量皆相同。溶離液為pH6.8磷酸鹽緩衝液，依據所設定之時間抽取樣品檢測其溶出濃度。一般而言，當包覆層包覆量增加、組成改變時或是聚氧化乙烯含量不同，可能會造成藥物釋出的困難，但根據第1圖的溶離結果顯示，本發明實施例於pH 6.8磷酸鹽緩衝液，坦索洛辛鹽酸鹽釋出能力，與市售原廠藥品相同。
安定性試驗
安定性試驗條件為溫度40℃、濕度75%RH，包裝材質形式
為Al-Al blister。以本發明實施例1~5製成藥錠於安定性試驗，不純質檢驗結果比較，結果如表7所示。
於溫度40℃、濕度75%RH的安定性存放條件下，安定性結果顯示，無包覆層(實施例1方式製成藥錠)經過2週(0.5M)後即產生不純質，且超出英國藥典(British Pharmacopoeia，BP)規格，根據BP規定，單一不純物(single impurity)的比例不能大於0.2%，所有不純物總和(total impurity)之比例不能大於1.5%，隨著包覆層組成變化或包覆層厚度的增加(實施例2~5)，有效降低不純質生成。當具有良好設計時(實施例5)，更可完全阻隔不純質生成，於1個月(1M)的存放後仍沒有不純質生成，與原廠藥物於1個月存放後產生0.25%不純物相比，本案實施例安定性較佳。
結合上述的說明，本發明之醫藥組合物藉由良好設計的包覆層，不影響溶離釋放，亦可有效降低不純質生成進而改善安定性。本發明之包覆層可以形成的具有良好包覆之粉粒體，即可提供安定之控制釋放之醫藥組成物。
上列詳細說明係針對本發明之可行實施例之具體說明，惟該實施例並非用以限制本發明之專利範圍，凡未脫離本發明技藝精神所為之
等效實施或變更，均應包含於本案之專利範圍中。
上述多項功效，實屬充分符合新穎性及進步性之法定專利要件，爰依法提出申請，懇請 貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。
Claims (7)
- 一種使用於釋放調控之醫藥組合物，其包含：藥物層、包覆層與聚氧化乙烯；該包覆層包裹於該藥物層之外，該包覆層與該聚氧化乙烯混合；其中該聚氧化乙烯的平均分子量大於200萬Da；該藥物層包含藥物及載體，該藥物包覆於該載體，該載體為磷酸鈣(calcium phosphate)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、或蔗糖(sucrose)；該包覆層包含親水性聚合物、疏水性聚合物、或親水性聚合物與疏水性聚合物之組合物，該親水性聚合物包含羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、或聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)，該疏水性聚合物包含乙基纖維素(Ethyl cellulose，EC)、醋酸纖維素(Cellulose acetate，CA)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(Cross-linked polyvinylpyrrolidone，PVPP)、聚乳酸(Polylactic acid，PLA)、甲殼素(Chitin)、或丙烯酸(Acrylate)。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該藥物包含坦索羅辛(Tamsulosin)及其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該藥物層之重量為該醫藥組合物重量之20%以下。
- 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該包覆層進一步加入增塑劑、抗黏劑或其他賦型劑。
- 如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該抗黏劑包含滑石粉(Talc)、 硬脂酸(Stearic acid)、硬脂酸鹽、硬脂福馬酸鈉(Sodium stearyl fumarate)或膠體二氧化矽(Colloidal silicon dioxide)。
- 如申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該增塑劑包含檸檬酸三乙酯(Triethyl citrate，TEC)、檸檬酸三丁酯(Tributyl citrate，TBC)、聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)或丙三醇(Glycerol)。
- 一種使用於釋放調控之醫藥組合物之製備方法，其包含：步驟1，將活性成分之溶液包覆於載體：係藉由一濕式造粒煉合機或一流動床造粒機在入風溫度為37℃至50℃之條件下包覆，形成藥物層；步驟2，將包覆基質之溶液包覆於該藥物層：係藉由一流動床造粒機在入風溫度為37℃至50℃之條件下，噴霧包覆而達成，形成以包覆藥物層之包覆層；步驟3，完成之包覆層及聚氧化乙烯，於混合機混合均勻，將完成之顆粒進行打錠、膜衣及包裝作為成品；其中該聚氧化乙烯的特徵為平均分子量大於200萬Da；該載體為磷酸鈣(calcium phosphate)、微晶纖維素(Microcrystalline cellulose)、或蔗糖(Sucrose)；該包覆基質包含親水性聚合物、疏水性聚合物、或親水性聚合物與疏水性聚合物之組合物，該親水性聚合物包含羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、或聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)，該疏水性聚合 物包含乙基纖維素(ethyl Cellulose,EC)、醋酸纖維素(Cellulose acetate,CA)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(Cross-linked Polyvinylpyrrolidone,PVPP)、聚乳酸(Polylactic acid,PLA)、甲殼素(Chitin)、或丙烯酸(acrylates)。
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