TWI653055B - 血管內皮增殖因子ｃ（ｖｅｇｆｃ）產生促進劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於根據由血管內皮增殖因子C(VEGFC)之表現促進引起之***功能之活性化之觀點，發現對於水腫、淋巴浮腫、皮膚老化、或肥胖之預防或者控制有效之新穎香料成分。
本發明提供一種水腫改善劑、***活性化劑、及VEGFC產生促進劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。

Description

血管內皮增殖因子C(VEGFC)產生促進劑
本發明係關於一種利用誘導血管內皮增殖因子C(VEGFC)表現，促進***功能之活性化的水腫、淋巴浮腫、皺紋、或者肥胖改善劑。
皮膚血管系存在於真皮中，包括血管與***。為了保持體內恆定，移動至血管外之組織液必須再次回流至靜脈。皮膚之靜脈高效地向中樞輸送血流。但是，靜脈本身缺乏取入組織液之能力。因此，可認為取入組織液之組織、即***係對於皮膚而言必須的構造。
***藉由進行存在於皮膚中之無用物或自血管中恆常地漏出之水分、蛋白質之回收，為了將細胞周圍之微環境保持為一定狀態而承擔重要作用。又，認為承擔經由輸送T淋巴球而對來自外界之感染因子或外部因子進行抵抗之作用。
作為***之功能不全之病狀，已知有水腫或淋巴浮腫等症狀(非專利文獻1：Jussila, L. & Alitalo, K. (2002) Physiol Rev 82, 673-700)。又，已知***之功能不僅對於水腫，對於紫外線所伴隨之皮膚之光老化(皺紋形成)亦承擔重要作用(非專利文獻2：Kajiya, K. & Detmar, M. (2006) J Invest Dermatol 126, 919-21)。
根據迄今為止之研究，鑑定出作為特異性地存在於***中之跨膜型受體的VEGFR-3，發現了作為其配體之VEGFC及VEGFD。VEGFC作用於***，促進***內皮細胞之增殖、趨化以及管腔 形成，而活化***之功能(非專利文獻1：Jussila, L. & Alitalo, K. (2002) Physiol Rev 82, 673-700)。又，探索了藉由對作為水腫之病態之浮腫導入VEGFC之導入而進行基因治療之可能性(非專利文獻3：Saaristo, A., Tammela, T., Timonen, J., Yla-Herttuala, S., Tukiainen, E., Asko-Seljavaara, S. & Alitalo, K. (2004) Faseb J 18, 1707-9)。
又，最近得知引發***之功能異常之基因突變小鼠成熟後會呈現肥胖。關於***之形成及功能之異常呈現為肥胖之機制，現有流動於***中之淋巴液促進前驅肥胖細胞向脂肪之分化的見解(非專利文獻4：Harvey, N.L.等人，Nat Genet 2005, 37, 1072-81)。即，報告有因***之功能異常，淋巴液向***外漏出，此會導致脂肪之分化、甚至形成肥胖。因此，VEGFC促進劑被期待為使***功能性地新生之預防肥胖之治療藥。
VEGF家族基因存在VEGF-A~E。其中，VEGFB與VEGFE被鑑定為僅作用於血管之因子。已知VEGFA係存在於皮膚中對***發揮作用，反而使***之功能惡化的因子(非專利文獻5：Nagy, J. A., Vasile, E., Feng, D., Sundberg, C., Brown, L. F., Detmar, M. J., Lawitts, J. A., Benjamin, L., Tan, X., Manseau, E. J., Dvorak, A. M. & Dvorak, H. F. (2002) J Exp Med 196, 1497-506)。
報告有皮膚中VEGFD微量存在於真皮中，但根據VEGFD基因剔除小鼠於皮膚***之形成及功能方面完全未發生異常，可認為VEGFD並非對皮膚之***形成不可欠缺之因子(非專利文獻6：Baldwin, M. E., Halford, M. M., Roufail, S., Williams, R. A., Hibbs, M. L., Grail, D., Kubo, H., Stacker, S. A. & Achen, M_ G_ (2005) Mol Cell Biol 25, 2441-9)。另一方面，皮膚中之VEGFC於表皮較強地表現。關於在表皮高度表現VEGFC之小鼠，存在於真皮中之***之數量增加(非專利文獻7：Jeltsch, M., Kaipainen, A., Joukov, V., Meng, X., Lakso, M., Rauvala, H., Swartz, M., Fukumura, D., Jain, R. K. & Alitalo, K. (1997) Science 276, 1423-5)，另一方面，獲得如下見解：於使作為VEGFC之受體之VEGFR-3之中和抗體於表皮中高度表現，而阻斷存在於表皮之VEGFC之效果時，真皮之***之數量極度減少，形成浮腫(非專利文獻8：Makinen, T., Jussila, L., Veikkola, T., Karpanen, T., Kettunen, M. I., Pulkkanen, K. J., Kauppinen, R., Jackson, D. G., Kubo, H., Nishikawa, S., Yla-Herttuala, S. & Alitalo, K. (2001) Nat Med 7, 199-205)。根據該等情況，得知存在於皮膚真皮內之***之功能係藉由表現於表皮之VEGFC而控制，因VEGFC不再發揮功能，而呈現水腫(浮腫)。
迄今為止，報告有特定之類萜及其衍生物具有VEGF產生促進作用，作為創傷治癒劑或生髮、養髮劑及具有膚色改善效果之皮膚外用劑有用(專利文獻1)，或杏仁萃取物、人參萃取物、纈草萃取物、山楂萃取物、草木犀萃取物、蕁麻花萃取物及鴦尾根萃取物之類的植物萃取物具有VEGFC產生促進作用(專利文獻2)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2004-2258號公報
[專利文獻2]日本專利特開2008-189609號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Physiol Rev 82, 673-700 (2002).
[非專利文獻2]J Invest Dermatol 126, 919-21 (2006).
[非專利文獻3]Faseb J 18, 1707-9 (2004).
[非專利文獻4]Nat Genet 37, 1072-81 (2005).
[非專利文獻5]J Exp Med 196,1497-506 (2002).
[非專利文獻6]Mol Cell Biol 25, 2441-9 (2005).
[非專利文獻7]Science 276, 1423-5 (1997).
[非專利文獻8]Nat Med 7, 199-205 (2001).
本發明之課題在於找出藉由誘導VEGFC之表現，活化***功能，而對水腫、淋巴浮腫、皺紋形成、或肥胖之預防或者控制有效之新穎成分。
本發明者為了解決上述問題而反覆努力研究，結果發現：玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油之類的香料成分會誘導VEGFC之表現。即，發現誘導VEGFC之表現之該等成分會促進***功能之活性化，對於防止或抑制水腫、淋巴浮腫、由紫外線所伴隨之皮膚之光老化引起之皺紋之形成、或肥胖極其有效。
本發明之構成如下。
[1]一種VEGFC產生促進劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。
[2]一種***新生及/或功能促進劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。
[3]一種水腫改善劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。
[4]一種淋巴浮腫改善劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。
[5]一種皺紋改善劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。
[6]一種肥胖改善劑，其特徵在於：含有選自由玫瑰醚、乙酸香 茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分。
[7]如[1]之VEGFC產生促進劑，其防止或抑制水腫。
[8]如[2]之***新生及/或功能促進劑，其防止或抑制水腫。
[9]如[1]之VEGFC產生促進劑，其防止或抑制淋巴浮腫。
[10]如[2]之***新生及/或功能促進劑，其防止或抑制淋巴浮腫。
[11]如[1]之VEGFC產生促進劑，其防止或抑制皺紋之形成。
[12]如[2]之***新生及/或功能促進劑，其防止或抑制皺紋之形成。
[13]如[1]之VEGFC產生促進劑，其防止或抑制肥胖。
[14]如[2]之***新生及/或功能促進劑，其防止或抑制肥胖。
[15]一種用以防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋之形成及/或肥胖之美容或治療方法，其包括將如[1]之VEGFC產生促進劑塗佈於需要防止或抑制該等症狀之對象皮膚上。
[16]一種用以防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋之形成及/或肥胖之美容或治療方法，其包括將如[2]之***新生及/或功能促進劑塗佈於需要防止或抑制該等症狀之對象皮膚上。
[19]一種如[1]之VEGFC產生促進劑之用途，其用以防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋之形成及/或肥胖。
[20]一種如[2]之***新生及/或功能促進劑之用途，其用以防止或抑制水腫、淋巴浮腫、皺紋之形成及/或肥胖。
藉由將選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分應用於活體，會誘導活體內之血管內皮增殖因子C(VEGFC)之表現，而促進***功能之活性化。藉由此種作用，變得可預防改善水腫、淋巴浮腫、皺紋、或肥胖。
圖1係表示玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油之VEGFC誘導活性的圖。
定義：
本說明書中之用語中，所謂「水腫」，與「浮腫」以相同含義使用，係組織液或淋巴液因某些原因而瀦留於細胞內、細胞間隙、或體腔內之狀態，於皮下組織中可見。進而，本說明書中之用語中，所謂「淋巴浮腫」，意指組織液因***之阻塞而瀦留於末梢部分之狀態。
誘導作為***活性化因子之VEGFC之藥劑之篩選係如下述實施例中詳細記載般，將各種候補香料作用於作為源自人類表皮之培養細胞的HaCat細胞株，進行VEGFC之定量，以該VEGFC之量作為VEGFC誘導活性，選定具有VEGFC誘導活性之香料作為有效成分。
結果發現玫瑰醚、乙酸香茅酯、及綠花白千層油會誘導VEGFC。
‧玫瑰醚(Rose oxide)
玫瑰醚係具有 [化1]
之化學結構，於分子內具有2個不對稱碳之有機化合物。具有如甜味薔薇般之香氣，作為吡喃系、單萜系香料而用於化妝品或肥皂。於天然中可自薔薇或玫瑰油、杏、胡椒薄荷獲得，存在複數種幾何、光學異構物。於工業上，利用亞硫酸鈉將藉由香茅醇之光氧化反應所獲得之烯丙基過氧化氫還原，製成二醇，其後利用硫酸進行閉環，藉此分別獲得等量之順式型及反式型。關於香料之市售品，順式-外消旋體為中心。
‧乙酸香茅酯(Ctronellyl acetate)
乙酸香茅酯係以 C12H22O2=198.31
表示，係於常溫下以無色透明之液體之形式存在之有機化合物。由於具有與薔薇或薰衣草相似之特有香氣，故而用作食品或化妝品之香料。於天然中含有於香茅油或天竺葵油等精油中，於工業上由香茅醇合成。
‧綠花白千層油(Niaouli oil)
綠花白千層油係藉由水蒸氣蒸餾，自以印尼、澳大利亞、紐西蘭等太平洋地區或印度洋之馬達加斯加島為原產地之作為桃金娘科植物之綠花白千層(學名Melaleuca viridiflora)之葉或枝採集之精油。具有殺菌作用，用於化妝品、肥皂、沐浴劑等。
本發明之上述香料成分對促進***之形成及功能極其有效。作為***之功能不全所伴隨之症狀，不僅有水腫或淋巴浮腫等，亦可見紫外線所伴隨之皮膚之光老化(皺紋形成等)、及肥胖。本發明之藥劑對水腫或淋巴浮腫，以及紫外線所伴隨之皮膚之光老化、及肥胖之防止、抑制有效。進而，可考慮上述香料成分對先天性淋巴浮腫之治療亦有效。
所謂皮膚之光老化，一般係指作為反覆被日光照射之結果而可見之皮膚之外觀及功能之變化。作為日光之構成要素之紫外線(UV)，尤其是中間UV(稱為UVB，波長290~320nm)主要引起光老化。引起光老化所需之UVB之照射量目前尚未知。然而，引起紅斑或日曬性皮炎之等級之反覆之UVB照射通常會導致光老化。臨床上，光老化可特定為皮膚皸裂、皺紋之形成、斑之著色、褐色化、鬆弛之形成、毛細管擴張症之發病、痣之產生、紫瘢病之發病、變得易受傷、萎縮、纖維化色素除去區域之產生、前惡性腫瘤及惡性腫瘤之發病等。光老化通常發生於臉、耳、頭、頸及手之類的習慣暴露於日光下之皮膚。
本發明之VEGFC產生促進劑、***新生及/或功能促進劑、水腫改善劑、淋巴浮腫改善劑、皺紋改善劑或肥胖改善劑(以下亦稱為 「本劑」)可配合其使用目的而適當決定用量、投予形態、劑型。例如本劑中之香料成分於藥劑總量中，較典型為調配0.0001~0.1%，較佳為調配0.001~0.01%，最佳為調配0.005~0.01%。本劑之投予形態並無特別限制，可為經口、非經口、外用、吸入等，就可於吸入及經皮雙方發揮作用之觀點而言，較佳為皮膚外用劑。作為劑型，例如可為一般用於香水、古龍水、洗髮精、潤絲精類、護膚品、沐浴露、潤膚露、香體粉類、芳香劑、除臭劑、浴劑、乳液、乳霜、肥皂、牙膏、氣溶膠製品等化妝料、其他香料之任意形態。進而，亦可用於吸入藥等醫藥品。
又，本劑中，除上述必須成分以外，亦可視需要適當調配通常用於化妝品或醫藥品等皮膚外用劑之成分，例如：美白劑、保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、界面活性劑、增黏劑、醇類、粉末成分、色料、水性成分、水、各種皮膚營養劑等。
另外，亦可適當調配：乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸等金屬封阻劑、咖啡因、鞣質、維拉帕米、傅明酸及其衍生物、甘草萃取物、光甘草啶、木瓜之果實之熱水萃取物、各種生藥、維生素E乙酸酯、甘草酸及其衍生物或其鹽等藥劑、維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、麴酸等美白劑、葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖等糖類、視黃酸、視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等維生素A類等。
[實施例]
將作為源自人類表皮之培養細胞之HaCaT細胞(德國癌症研究中心，海德堡，德國(German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany))於含有10%FBS(標準胎牛血清(Standard fetal bovine serum)，Hyclone)之DMEM培養基(Gibco低葡萄糖DMEM，Life technologiesTM)中進行培養，於24孔盤中以每孔之細胞數為15×104個之方式進行接種。自接種24小時後，將培養基更換為無血清之DMEM，進行24小時培養。其後，添加溶解於乙醇中之各種香料(香料之最終濃度為0.001~0.01%)。將乙醇用作對照。進行48小時培養後，回收培養基上清液，依據ELISA(Enzyme Linked Immunosolvent Assay，酵素結合免疫吸附法)試劑盒(QuantikineR Human VEGF-C Immunoassay(R & D系統，明尼亞波利斯，明尼蘇達州)之操作說明，定量培養上清液中之VEGFC量。又，對回收培養上清液後之細胞添加阿拉莫耳藍(alamar blue)(TREK診斷系統(TREK Diagnostic Systems)，克利夫蘭，美國)，測定螢光強度(Ex 544nm，Em 590nm)作為細胞量。將上清液中之VEGFC量除以螢光強度，將對照(乙醇)設為100之每個細胞之相對VEGFC誘導活性示於圖1。作為合成香料之玫瑰醚、乙酸香茅酯及天然香料綠花白千層油(購買地：Biolandes)於各濃度下無細胞毒性而顯示出如圖1之VEGFC誘導活性。
調配例
以下，揭示本發明之VEGFC產生促進劑之調配例，但本發明之實施並不限定於以下。
化妝水
化妝水
乳液
乳液
乳液
(20)純水 剩餘量
乳霜
乳霜
凝膠劑
氣溶膠
氣溶膠
香氛
沐浴劑
按摩用凝膠劑
按摩乳霜

Claims (6)

  1. 一種選自由玫瑰醚、乙酸香茅酯及綠花白千層油所組成之群中之1種或複數種成分於製造血管內皮增殖因子C(VEGFC)產生促進劑之用途。
  2. 如請求項1之用途，其中上述VEGFC產生促進劑係作為***新生及/或功能促進劑。
  3. 如請求項1之用途，其中上述VEGFC產生促進劑係作為水腫改善劑。
  4. 如請求項1之用途，其中上述VEGFC產生促進劑係作為淋巴浮腫改善劑。
  5. 一種選自由玫瑰醚及乙酸香茅酯所組成之群中之1種或複數種成分於製造VEGFC產生促進劑之用途，其中上述VEGFC產生促進劑係作為皺紋改善劑。
  6. 如請求項1之用途，其中上述VEGFC產生促進劑係作為肥胖改善劑。
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