TWI642432B

TWI642432B - 治療乾眼病的組合物

Info

Publication number: TWI642432B
Application number: TW101137051A
Authority: TW
Inventors: 喬瑟夫Ｇ微奇; 彼德Ａ賽門
Original assignee: 美商歐樂根公司
Priority date: 2011-10-06
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2018-12-01
Also published as: US20220096523A1; BR112014008314A2; CL2014000863A1; JP6209163B2; CN108175778A; CN103974694A; US20190247419A1; CA2851398A1; RU2651046C2; NZ625799A; AU2012318556A1; RU2014122945A; US20130090308A1; US20150196582A1; EP2765987A1; US20210000859A1; CA2851398C; WO2013052760A1; IL231970A0; US20140242022A1

Abstract

本發明系有關於用於在人或其他動物中治療乾眼病、或者診斷、治癒、減輕、治療或預防乾眼綜合症的眼用組合物和方法。

Description

治療乾眼病的組合物

【相關申請案的交互參照】

本申請要求於2011年10月6日提交的美國臨時專利申請序列號61/544,151之權益，所有公開內容通過該特異引用併入本文。

乾眼病是眼淚和眼睛表面的多因數疾病，其導致不適、視力障礙和對於眼睛表面具有潛在損害的眼淚膜不穩定的症狀。正常的淚膜是相對穩定的，薄膜由表面液層和與粘液膠層混合的水性層構成，該凝膠層部分粘附至角膜和結膜表面上皮組織。天然淚膜對於眼睛的折射表面的潤滑和維持是重要的。乾眼綜合症是複雜疾病，其特徵在於淚膜的一種或多種組分的失調，從而導致失去淚膜穩定性、淚膜滲透壓平衡的高滲偏移、和/或眼睛表面上流體的量不足。這由下列表徵：淚膜的快速破裂以及大量症狀，包括灼燒感/刺激感、異物感、瘙癢和畏光。

大部分患有乾眼綜合症的患者開出人工淚液的處方或推薦使用人工淚液。此外推薦眼瞼壓迫和擦洗，並且添加必要的脂肪酸至飲食。

乾眼綜合症是源自下列中的一種的正常淚膜的常見疾患：淚液產生減少、過度眼淚蒸發、淚層中通常發現的粘液或液體的產生異常。

水性(水的)眼淚缺陷由水的眼淚的較差產生或水的淚層的過度蒸發而引起。

由淚腺較差產生眼淚可源自年齡、激素改變或各種自身免疫疾病，例如原發性乾燥綜合征、類風濕性關節炎或狼瘡。

水的淚層的蒸發損失通常源自不充分的重疊脂質層。一些藥物例如抗組織胺類、抗抑鬱藥、β-阻斷劑和口服避孕劑可降低眼淚產生。如果眨眼降低或如果眼瞼不能閉上，因為淚液蒸發眼睛可乾燥。

閱讀、觀看TV或實施要求眼睛緊密關注的任務可以減少眨眼、允許淚液的過度蒸發。

在它們滲透眼睛的表面並降低角膜神經敏感性後，LASIK和其他視覺矯正工序可引起乾眼病。此後，眼睛無法傳感潤滑的需要並且不足的淚液產生結果。

已經發現治療眼睛的新型眼用組合物和治療乾眼病的方法。

發明概要

現在已經發現治療乾眼綜合症的新型眼用組合物，其可包含緩和劑或成膜材料與張度劑的聯合。這些組合物可用於在人或其他動物中治療乾眼病、或者診斷、治癒、減輕、治療或預防乾眼綜合症。這些製劑是無菌、緩衝的油和水乳劑人工淚液產品，其被配製用於減輕眼睛表面刺激和幹眼的症狀。

這些組合物典型地是可眼用的液體。可眼用的液體包括對於局部眼用的患者難受的配製的液體。另外，可眼用的液體能夠包裝用於單一使用，或者含有防腐劑以預防污染的多次使用。

對於眼科應用，可以使用生理鹽水溶液作為主要載體來製備溶液或藥物。眼用溶液可保持為具有合適的緩衝體系的合適的pH。製劑還可以含有常規藥學上可接受的防腐劑、穩定劑和表面活性劑。

可眼用的液體可包含緩和劑或成膜材料。緩和劑之例子可包括但不限於：聚合物，例如聚乙烯醇，聚維酮，羥丙基甲基纖維素，泊洛沙姆，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，丙烯酸酯；表面活性劑，例如聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯和甘油。緩和劑的量可以改變。在一些實施例中，例如上面列出那些的任何緩和劑的量可以為約0.1% w/w至約2% w/w，或約0.3% w/w至約0.7% w/w，或約0.3% w/w至約0.5% w/w、或約0.5% w/w。

可眼用的液體可包含緩衝劑。緩衝劑可以改變，並且可包括適於維持期望pH範圍的任何弱共軛酸-堿對。例子包括但不限於乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑或其組合。根據需要，酸或堿可用於調節這些製劑的pH。使用的緩衝劑的量可以改變。在一些實施例中，緩衝劑的濃度可以為約1 nM至約100 mM。緩衝溶液的pH可以通過加入氫氧化鈉或另外的堿而增加，或者通過加入鹽酸或另外的酸而降低。在一些實施例中，組合物的pH可以為約7至約7.5，或約7.2至約7.4、或約7.3。

可眼用的液體可包含防腐劑。防腐劑可以改變，並且可包括適於在眼用液體(經歷來自相同容器的多次使用)中預防微生物污染的任何化合物或物質。本文公開的藥物組合物中可使用的防腐劑包括但不限於：陽離子防腐劑例如季銨化合物包括殺藻胺，polyquad等；胍-基防腐劑包括多鹵苯酸(PHMB)，洗必泰等；氯代丁醇；汞防腐劑例如硫柳汞，醋酸苯汞和硝酸苯汞；以及氧化防腐劑例如穩定的氧氯絡合物(例如Purite®)。Purite®是注冊商標Allergan,Inc。

在一些實施例中，液體中的防腐劑的量可以為約0.0001% w/w至約25% w/w，或約0.002% w/w至約0.05% w/w，或約0.005% w/w至約0.02% w/w、或約0.01% w/w。

可眼用的液體可包含表面活性劑。表面活性劑可以改變，並且可包括為表面活性或可形成膠束的任何化合物。表面活性劑可以用於輔助溶解賦形劑或活性劑、分散固體或液體於組合物中、增強潤濕性、修飾液滴尺寸、穩定乳劑、或多種其他目的。有用的表面活性劑包括但不限於下列類別的表面活性劑：醇類；氧化胺；嵌段聚合物；羧化的醇或烷基醇或烷基酚乙氧基化物；羧酸/脂肪酸；乙氧基化醇；乙氧基化烷基酚；乙氧基化芳基酚；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酸酯或油(動物油和植物油)；脂肪酸酯；脂肪酸甲酯乙氧基化物；甘油酯；甘醇酯；羊毛脂-基衍生物；卵磷脂和卵磷脂衍生物；木質素和木質素衍生物；甲酯；甘油單酯和衍生物；聚乙二醇；聚合物表面活性劑；丙氧基化和乙氧基化脂肪酸，醇，或烷基酚；蛋白基表面活性劑；肌氨酸衍生物；山梨聚糖衍生物；蔗糖和葡萄糖酯以及衍生物。在一些實施例中，表面活性劑可包括：聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯(CAS號70142-34-6，得為BASF的Solutol HS 15®)，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(CAS No.9003-11-6，得為BASF的Pluronic® F-68)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(POE40硬脂酸酯)，聚山梨酯80或聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯(CAS No.9005-65-6)，山梨聚糖單硬脂酸酯(CAS No.1338-41-6，得為Croda International PLC的Span^TM 60),聚氧乙烯甘油三硬脂酸酯35(CAS No.61791-12-6，得為BASF的Cremophor EL®)。表面活性劑的量可以改變。在一些實施例中，例如上面列出那些的任何表面活性劑的量可以為約0.001% w/w至約5% w/w，或約0.1% w/w至約2 w/w%，或約0.3%至約0.7%，或約0.3% w/w至約0.5% w/w，或約0.1% w/w至約1% w/w、或約0.5% w/w。

可眼用的液體可包含穩定劑。合適的穩定劑之例子包括但不限於：聚乙烯醇，聚維酮，羥丙基甲基纖維素，泊洛沙姆，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，以及丙烯酸酯例如丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物(例如Pemulen^TM RTM,Pemulen^TM TR-2)。丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物是固體，並且稱為Pemulen^TM TR-2。在一些實施例中，穩定劑的量可以為約0.01%至約1%、或約0.1% w/w至約1% w/w、或約0.1% w/w。

可眼用的液體可包含張度劑。張度劑可以改變，並且可包括用於調節眼用液體的張度的任何化合物或物質。例子包括但不限於鹽，特別是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和甘油，或任何其他合適的可眼用的張度調節劑。取決於是否期望等滲、高滲或低滲液體，張度劑的量可以改變。在一些實施例中，例如上面列出那些的張度劑的量可以至少為約0.0001% w/w至約5% w/w，或約0.2%至約5% w/w，或約0.5% w/w至約2% w/w、或約1.0% w/w。

可眼用的液體可包含抗氧化劑。抗氧化劑可以改變，並且可包括用於降低可眼用的液體中存在的任何化合物的氧化的任何化合物或物質。例子不限於：焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱氨酸、丁基羥基苯甲醚和丁基羥基甲苯。

可眼用的液體可包含螯合劑。螯合劑可以改變，並且可以包括能夠螯合金屬的任何化合物或物質。有用的螯合劑是依地酸二鈉，儘管還可以使用其他螯合劑來代替它或結合它。

組合物可以是水性溶液或乳劑或一些其他可接受的液體形式。對於乳劑，一種或多種油可用于形成乳劑。合適的油包括但不限於茴香油，蓖麻油，丁香油，桂皮油，肉桂油，杏仁油，玉米油，花生油，棉花子油，紅花油，玉米胚油，亞麻子油，菜子油，大豆油，橄欖油，莧蒿子油，迷迭香油，花生油，薄荷油，向日葵油，桉樹油，芝麻油等。在一些實施例中，例如上面列出那些的油的量可以為約0.0001% w/w至約5% w/w，或約0.005% w/w至約1 w/w%，或約0.01% w/w至約0.2 w/w%，或約0.05% w/w至約0.5% w/w，或約0.2% w/w至約5% w/w，或約0.5% w/w至約2% w/w，或約0.1至約0.2%，或約0.175% w/w、或約0.075% w/w。

其他賦形劑可包括erthyritol、肉毒堿包括L-肉毒堿(左旋肉堿)或R-肉毒堿。在一些實施例中，赤蘚醇的量可以為約0.05%至約3% w/w、或約0.1% w/w至約0.5% w/w、或約0.25% w/w。

在一些實施例中，左旋肉堿的量可以為約0.05%至約3% w/w，或約0.1% w/w至約0.5% w/w或約0.25% w/w。

表1包括可用於乾眼病組合物中之組分的列表。

本發明之一些實施例包含下列物質或由下列物質構成：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，羧甲基纖維素鈉(低粘度)，甘油，Purite®，硼酸，丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物(Pemulen^TM TR-2)，蓖麻油，橄欖油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和水。

本發明之一些實施例包含下列物質或由下列物質構成：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，羧甲基纖維素鈉(低粘度)，甘油，Purite®，硼酸，丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物(Pemulen^TM TR-2)，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和水。

本發明之一些實施例包含下列物質或由下列物質構成：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，羧甲基纖維素鈉(低粘度)，甘油，硼酸，丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物(Pemulen^TM TR-2)，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和水。

本發明之一些實施例包含下列物質或由下列物質構成：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，羧甲基纖維素鈉，甘油，硼酸，丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和水。

本發明之一些實施例包含下列物質或由下列物質構成：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，羧甲基纖維素鈉，甘油，硼酸，丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物，穩定的氧氯絡合物，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和水。

實例1

根據表2，製備製劑用作人工淚液產品：

表2的製劑施用至患有乾眼綜合症的患者，每天約 1-10次以減輕乾眼綜合症。

實例2

根據表3，製備製劑用作人工淚液產品：

表3的製劑施用至患有乾眼綜合症的患者，每天約1-10次以減輕乾眼綜合症。

本發明之一些實施例包括：

1.眼用組合物包含：聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，羧甲基纖維素鈉，甘油，硼酸，丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和水。

2.段落1之組合物，其中聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯以約0.1% w/w至約2% w/w之濃度存在。

3.段落1之組合物，其中羧甲基纖維素鈉以約0.1 w/w至約2% w/w之濃度存在。

4.段落1之組合物，其中甘油以約0.2% w/w至約5% w/w之濃度存在。

5.段落1之組合物，其中硼酸以約0.02%至約2% w/w之濃度存在。

6.段落1之組合物，其中丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物以約0.02%至約0.5% w/w之濃度存在。

7.段落1之組合物，其中蓖麻油以約0.05%至約0.5% w/w之濃度存在。

8.段落1之組合物，其中赤蘚醇以約0.05%或約3% w/w之濃度存在。

9.段落1之組合物，其中左旋肉堿以約0.05%至約3% w/w之濃度存在。

10.段落1之組合物，其中pH是約7.3。

11.段落1之組合物，包含：約0.5% w/w聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，約0.5% w/w羧甲基纖維素鈉，約1.0% w/w甘油，約0.6% w/w硼酸，約0.1% w/w丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物，約0.25% w/w蓖麻油，約0.25% w/w赤蘚醇，約0.25% w/w左旋肉堿，氫氧化鈉，pH為約7.3和水。

12.一種治療、診斷、治癒、減輕或預防乾眼綜合症之方法，包括向需要的人或其他動物之眼睛施用有效量的根據段落1之眼用組合物。

13.段落12之方法，其中眼用組合物包含：約0.5% w/w聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，約0.5% w/w羧甲基纖維素鈉，約1.0% w/w甘油，約0.6% w/w硼酸，約0.1% w/w丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物，約0.25% w/w蓖麻油，約0.25% w/w赤蘚醇，約0.25% w/w左旋肉堿，氫氧化鈉，pH為約7.3和水。

14.段落1之組合物，還包含穩定的氧氯絡合物。

15.段落14之組合物，其中穩定的氧氯絡合物以約0.002%或約0.05% w/w之濃度存在。

16.段落11之眼用組合物，還包含約0.01% w/wof穩定的氧氯絡合物。

17.一種治療、診斷、治癒、減輕或預防乾眼綜合症之方法，包括向需要的人或其他動物之眼睛施用有效量的根據段落14之眼用組合物。

18.段落17之方法，其中眼用組合物包含：約0.5% w/w聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯，約0.5% w/w羧甲基纖維素鈉，約1.0% w/w甘油，約0.01% w/w的穩定的氧氯絡合物，約0.6% w/w硼酸，約0.1% w/w丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物，約0.25% w/w蓖麻油，約0.25% w/w赤蘚醇，約0.25% w/w左旋肉堿，氫氧化鈉以獲得pH為約7.3和水。

除非另外說明，表示說明書和申請專利範圍書中使用的成分數量、性能(例如分子量、反應條件等)的所有數位理解為在所有情況下由術語“約”來修飾。因此，除非另外說明，說明書和所附申請專利範圍書中闡述的數字參數是約數，該約數取決於尋求獲得的期望性能而可以改變。至少並且並不嘗試限制等同形式的教義應用於申請專利範圍書的範圍，各數值參數應該至少考慮記錄的顯著性數位的數值並且通過應用普通的常規技術而理解。

本發明描述的上下文中(特別是所附申請專利範圍的上下文中)使用的術語“a,”“an,”“the”和類似的標記理解為涵蓋單數和複數，除非本文說明或者上下文明確表示相反。本文之所有方法可以以任何合適的順序來實施，除非本文說明或者上下文明確表示相反。任何和所有例子、或本文提供的示例性語言(例如“如”)的使用僅僅旨在更好地描述本發明，並且不限制任何申請專利範圍的範圍。說明書中的語言不應該理解為表示任何非要求的元件對於實施本發明是必要的。

本文公開的可替換元件或實施例組不應理解為限制性的。各組成員可單獨參照和要求，或和本文發現的組或其他元件的其他成員任何組合。預計，出於便利和/或專利性的原因，組的一個或多個成員可包括或刪除。當進行任何這種包括或刪除時，說明書被認為含有所修飾的組，因此滿足所附申請專利範圍書中使用的所有Markush組的書面描述。

本文描述某些實施例，包括發明人已知的實施本發明之最佳方式。當然，在閱讀上述說明後，這些所述的實施例的變化對於熟諳技藝人士是明白的。因此，申請專利範圍包括適用法律允許的申請專利範圍書中引用的主題的所有改變和等同形式。而且，涵蓋上述元件以其所有可能改變的任何組合，除非本文說明或者上下文明確表示相反。

臨床方面：

完全臨床研究的目的為評價兩種候選物的安全性、效果和可接受性：製劑A和製劑B與Allergan的現有OPTIVE^TM滴眼液在具有乾眼病的跡象和症狀的受試者中進行比較。

結果顯示，製劑A和製劑B在具有乾眼病的跡象和症狀的受試者中是臨床安全和有效的。

製劑A是多劑量(MD)製劑，含有：聚山梨酯80，羧甲基纖維素鈉，甘油，Purite®，硼酸，Pemulen^TM TR-2，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和注射用純化水，以15 ml多劑量瓶來供應。溶液在具有乾眼病的跡象和症狀的受試者中是臨床安全和有效的。

製劑B時單位劑量(UD)製劑，含有：聚山梨酯80，羧甲基纖維素鈉，甘油，硼酸，Pemulen^TM TR-2，蓖麻油，赤蘚醇，左旋肉堿，氫氧化鈉和注射用純化水，以0.4 ml單位劑量安瓶供應。溶液在具有乾眼病的跡象和症狀的受試者中是臨床安全和有效的。

該研究是多中心單盲隨機活性對照4-臂平行組研究，其設計來比較製劑A和OPTIVE^TM潤滑滴眼液多劑量(OPTIVE MD)以及製劑B和OPTIVE^TM敏感無防腐劑潤滑滴眼液單位劑量(OPTIVE UD)的安全性、效果和可接受性。

對照溶液OPTIVE^TM潤滑滴眼液多劑量(OPTIVE MD)含有：羧甲基纖維素鈉，甘油，硼酸，硼酸鈉，檸檬酸鈉，氯化鉀，左旋肉堿，赤醇，氯化鈣，氯化鎂，Purite®，純化水和氫氧化鈉以調節pH至7.3，以15 ml多劑量瓶供應。

對照溶液OPTIVE^TM敏感無防腐劑潤滑滴眼液單位劑量(OPTIVE UD)，含有：羧甲基纖維素鈉，甘油，硼酸，硼酸鈉，檸檬酸鈉，氯化鉀，左旋肉堿，赤醇，氯化鈣，氯化鎂，注射用純化水和氫氧化鈉以調節pH至7.3，以0.4 ml單位劑量安瓶供應。

研究的時間為每個受試者30天，並且由至多3個規定訪問(1天[基線]，7天和30天[離開])構成。在1天，具有乾眼病的跡象和症狀的由條件的受試者根據2：2：1：1治療分配比例來分配，以分別使用製劑A,OPTIVE MD，製劑B或OPTIVE UD。

約300名受試者登記在USA內13至14個位點，以具有288個完成的受試者，假設退出率為約5%。為了登記在研究中，各受試者不得不滿足某些納入標準，並且不滿足排除標準。

根據需要，指導受試者在各眼睛中滴注1至2滴它們分配的研究產品，但至少每天至少2次，30天。在任何時間受試者可以從研究中主動退出。另外，通過下列原因研究者可以停止使用受試者的研究：例如副作用、損失後續步驟、違反協定或缺少效果。

受試者隨機分配製劑A,OPTIVE MD，接受含有2個多劑量瓶(各瓶15 mL)的研究產品的試劑盒，並且指導使用1瓶直到其是空的，然後使用第二瓶。

受試者隨機分配製劑B和OPTIVE UD，接受含有180個單位劑量安瓶(各安瓶0.4 mL)的研究產品的試劑盒，並且對於雙眼每個劑量指導使用1個安瓶。

根據需要，在各眼中每個受試者指導滴注1至2滴研究產品，但整個研究期間至少每天2次(在隨機化後從1天至30天，之後離開研究)。

受試者和所有調查位點人員被掩蔽研究治療。為了保持產品掩蔽，製劑B和OPTIVE UD滴設置在相同0.4 mL單位劑量安瓶中，而製劑A和OPTIVE MD滴設置在相同15 mL多劑量瓶中。

主要效果測量：

在準備治療(ITT)群在30天主要效果測量是眼睛表面疾病指數©(OSDI)問卷。OSDI問卷包括12個問題，5-點評級(0=零次數；1=一些次數；2=一半次數；3=大部分次數；4=所有次數；一些問題可能是“N/A”[不適用]應答)(Schiffman et al,2000)。受試者被詢問來使用5點評級以評價各種症狀的頻率、相關視覺功能和乾眼病的環境引發劑。在研究訪問之前的最後星期，受試者被詢問來基於它們的症狀頻率來進行評價。總體而非每眼來評價該情況。

通過2-因素方差分析(ANOVA)模型，具有治療和基線OSDI分層法作為主要效果，在30天以OSDI得分進行主要效果分析從基線的變化。末次觀測值結轉(LOCF)用於歸因於遺失資料。使用2-側置信區間(CI)測試非劣性。基於ANOVA模型，計算製劑B和OPTIVE UD(製劑B減去OPTIVE UD)之間在30天以OSDI得分從基線改變的處理差異和95% CI。如果95% CI的上限小於7.3的預定邊緣，建立非劣性。

滿足主要效果端點。在30天，製劑B和OPTIVE UD組之間以OSDI得分(95%置信區間[-5.42,2.51])在ITT群中從基線平均改變中，沒有觀察到統計上顯著性差異。如通過以OSDI得分從基線改變而測量的，在降低幹眼症狀的嚴重性方面，製劑B不劣於OPTIVE UD製劑。

類似ITT群，在30天，預方案(PP)群的製劑B和OPTIVE UD組以OSDI得分(95%置信區間)從基線的平均改變中，沒有觀察到統計上顯著性差異，訪問是(-5.72,2.37)；上限低於7.3的臨床相關邊緣。

在所有4個治療組，對於ITT和PP群，在7天和30天訪問，以OSDI得分從基線的平均改變存在統計上顯著性差異(p<0.001)。

在30天，在以OSDI得分從基線的平均改變方面，製劑B組不劣於製劑A組。

總的來說，製劑B和OPTIVE UD組、製劑B和製劑A組、或製劑A和OPTIVE MD組之間沒有統計上顯著性差異。

效果：

該研究結果證實，在降低中等至嚴重乾眼病的受試者的幹眼症狀的嚴重性方面，製劑B不劣於OPTIVE UD製劑。

安全性：

製劑B在研究過程中顯示良好耐受。在整個研究中，不存在治療相關的嚴重的副作用。安全性性能一致於OPTIVE UD,OPTIVE MD和製劑A。在臨床應用中，其優於製劑B的安全性，並且證實製劑A的安全性。

次要效果測量：

包括的次要效果測量(眼淚破裂時間)TBUT、角膜染色、結膜染色和Schirmer試驗。

在2分鐘等待角膜染色期間，在各眼中測量TBUT(單位秒)3次。將供應於研究的螢光素施加至優異球結膜。該1滴的螢光素鈉用於TBUT和角膜染色。然而，如果需要，在TBUT後螢光素可以重新施加至角膜染色。進行檢查，使用10X放大倍數的裂隙燈，利用鈷藍照射和屏黃光濾色器。在各眼進行三次連續TBUT，並且所有三個測量使用提供的跑錶來計時。

在所有其他眼用試驗之後，在各眼中進行Schirmer試驗(使用麻醉)。一滴麻醉劑滴注，並且在滴注後精確地開始4分鐘試驗。在暗光室中進行試驗。儘管受試者向上看，但是下眼瞼輕柔地向下和臨時拉伸。無菌條的彎圓端鉤住各眼中下眼瞼邊緣的臨時和中間三分之一的關節上的低結膜囊。在5分鐘後，淚液前端被掩蔽，並且在各無菌條上測量。

這些測量的原始數值概括用於ITT群，其中在各規化的隨後訪問使用LOCF遺失資料歸因。計算處理比較之間的處理差異和95% CI。在30天，在製劑B和製劑A、製劑A和OPTIVE MD之間以OSDI得分從基線改變中處理差異和95% CI也作為次要效果變數分析。

在TBUT，角膜染色，結膜染色和Schirmer試驗的次要效果測量方面，製劑B組不劣於OPTIVE UD和製劑A組。

效果結論：

當前研究的目的是在具有乾眼病的跡象和症狀的受試者中評價製劑B的安全性、效果和可接受性。進行該研究以比較製劑B和現有OPTIVE UD製劑，以及比較製劑A。在該研究中滿足主要效果端點。

在30天，以OSDI得分從基線的平均改變製劑B組和對照OPTIVE UD組之間沒有差異。如由OSDI問卷測量的，在降低幹眼症狀的嚴重性方面，製劑B製劑不劣於OPTIVE UD和製劑A。儘管在主要效果測量和總體分析和子組分析(OSDI階層)中製劑B和製劑A組之間存在統計上顯著性差異，從而支持製劑B組，但是研究不設計以在兩組之間測試統計上的優異，因此關於製劑B對製劑A優異的牢固結論不能建立。因為這是4-臂研究，還進行製劑A和OPTIVE MD製劑之間的效果比較。總的來說，製劑A和OPTIVE MD製劑之間的效果沒有差異。

製劑B製劑顯示出具有可接受的安全性性能。

效果：該研究的結果證實，在具有中等至嚴重乾眼病的受試者中降低幹眼症狀的嚴重性方面，製劑B製劑不劣於OPTIVE UD製劑。

在不同研究中，顯示製劑B降低淚液蒸發，因此有助於淚膜穩定性，並且在應該發生高滲偏移的條件下保護淚膜滲透壓平衡。製劑B在具有和沒有乾眼綜合症的受試者中降低蒸發。

下列非限制性例子示出本發明之進一步某些方面：

實例3

製劑B的滴眼液施用至患者眼睛，患者為高加索人，52歲男性並患有大致乾眼病。在每眼每天兩次施用滴眼液兩天后，患者感受乾眼綜合症降低。

實例4

一滴製劑A施用至患有乾眼病的患者的各眼，一天1至3次。在兩天后，患者感受乾眼綜合症降低。

應該理解，本文公開的實施例示出申請專利範圍的原理。可以使用的其他變化在申請專利範圍的範圍內。因此，通過例子而非限制，可以依照本文教導使用可替換的實施例。因此，申請專利範圍不限於前面所示和描述的實施例。

Claims

一種眼用組合物，其係由聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯、羧甲基纖維素鈉、甘油、硼酸、丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物、蓖麻油、赤蘚醇(erythritol)、左旋肉堿(levocarnitine)、氫氧化鈉和水所組成，其中該蓖麻油以約0.05%至約0.5% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第1項之組合物，其中該聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯以約0.1% w/w至約2% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第1項之組合物，其中該羧甲基纖維素鈉以約0.1% w/w至約2% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第1項之組合物，其中該甘油以約0.2% w/w至約5% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第1項之組合物，其中該丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物以約0.02%至約0.5% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第1項之組合物，其中該赤蘚醇以約0.05%或約3% w/w之濃度存在，且其中該左旋肉堿以約0.05%或約3% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第1項之組合物，其係由約0.5% w/w聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯、約0.5% w/w羧甲基纖維素鈉、約1.0% w/w甘油、約0.6% w/w硼酸、約0.1% w/w丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物、約0.25% w/w蓖麻油、約0.25% w/w赤蘚醇、約0.25% w/w左旋肉堿、氫氧化鈉、pH為約7.3和水所組成。
一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之眼用組合物之用途，其係用於製造治療、治癒或減輕乾眼綜合症之藥物。
一種眼用組合物，其係由聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯、羧甲基纖維素鈉、甘油、硼酸、丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物、蓖麻油、赤蘚醇、左旋肉堿、氫氧化鈉、穩定的氧氯絡合物和水所組成，其中該蓖麻油以約0.05%至約0.5% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其中該穩定的氧氯絡合物以約0.002%至約0.05% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其中該聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯以約0.1% w/w至約2% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其中該羧甲基纖維素鈉以約0.1% w/w至約2% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其中該甘油以約0.2% w/w至約5% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其中該丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物以約0.02%至約0.5% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其中該赤蘚醇以約0.05%或約3% w/w之濃度存在，且其中該左旋肉堿以約0.05%或約3% w/w之濃度存在。
如申請專利範圍第9項之組合物，其係由約0.5% w/w聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯、約0.5% w/w羧甲基纖維素鈉、約1.0% w/w甘油、約0.6% w/w硼酸、約0.1% w/w丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯共聚物、約0.25% w/w蓖麻油、約0.25% w/w赤蘚醇、約0.25% w/w左旋肉堿、約0.01% w/w的穩定的氧氯絡合物、氫氧化鈉和水所組成，且其中該組合物的pH為約7.3。
一種如申請專利範圍第9至16項中任一項之眼用組合物之用途，其係用於製造治療、減輕或治癒乾眼綜合症之藥物。