TWI636051B - 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之醫藥組合物及其投藥方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種醫藥組合物，其包含化合物1：(3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸)及至少一種選自以下之賦形劑：填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑，該組合物適用於經口投與有需要之患者，用以治療CFTR介導之疾病，例如囊性纖維化。治療有需要之患者之方法包括向該患者投與化合物1之口服醫藥調配物。

Description

3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之醫藥組合物及其投藥方法

本發明係關於包含3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)之醫藥組合物、製造此等組合物之方法及投與包含其之醫藥組合物之方法。

CFTR係在多種細胞類型(包括吸收性及分泌性上皮細胞)中表現之cAMP/ATP調介之陰離子通道，其中其調節陰離子跨膜流動以及其他離子通道及蛋白之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常功能對維持全身各處(包括呼吸及消化組織)之電解質運輸具有關鍵作用。CFTR係由大約1480個胺基酸組成，該等胺基酸編碼由串聯重複之跨膜結構域(每個結構域含有六個跨膜螺旋)及一個核苷酸結合結構域構成之蛋白。兩個跨膜結構域藉由較大之極性調節(R)-結構域連接，其具有多個可調節通道活性及細胞輸送之磷酸化位點。

已確定編碼CFTR之基因並對其實施測序(參見Gregory,R. J.等人(1990) Nature 347:382-386；Rich,D. P.等人(1990) Nature 347:358-362),(Riordan,J. R.等人(1989) Science 245:1066-1073)。此基因中之缺陷可引發CFTR之突變，從而導致囊性纖維化(「CF」)，其為人類中最常見之致死遺傳病。在美國，每2,500個嬰兒中即有大約一個患有囊性纖維化。在一般美國群體內，高達一千萬人攜帶有缺陷型基因之單拷貝而無明顯疾病效應。與之相比，具有CF相關基因雙拷貝之個體經受CF之虛弱及致死效應，包括慢性肺病。

在患有囊性纖維化之患者中，呼吸上皮中內源表現之CFTR突變會導致頂膜陰離子分泌減少，從而導致離子及流體運輸失調。所致陰離子運輸之降低促使肺中黏液積累增強且伴隨有微生物感染，從而最終導致CF患者死亡。除呼吸疾病外，CF患者通常發生胃腸道問題及胰腺功能不全，若不予以治療，則可導致死亡。另外，大多數患有囊性纖維化之雄性不育且患有囊性纖維化之雌性之生育力降低。與CF相關基因之雙拷貝之嚴重效應相反，具有CF相關基因單拷貝之個體表現對霍亂及腹瀉所致脫水的抗性增強-也許此可解釋CF基因在群體中之相對高頻率。

CF染色體中CFTR基因之序列分析已揭示多種致病突變(Cutting,G. R.等人(1990) Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990) Cell 61:863:870；及Kerem,B-S.等人(1989) Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，在CF基因中已確定1000種以上之致病突變，如藉由科學及醫學文獻所報導。最常見突變係CFTR胺基酸序列中508位之***酸缺失，且通常稱作ΔF508-CFTR。此突變發生在大約70%之囊性纖維化病例中且與嚴重疾病有關。其他突變包括R117H及G551D。

ΔF508-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺疊。此導致突變蛋白不能離開ER並輸送至質膜。因此，存於膜中之通道數遠小於在表現野生型CFTR之細胞中所觀察到者。除輸送受損外，突變亦導致通道門控缺陷。膜中通道數減少與門控缺陷共同導致跨越上皮之陰離子運輸降低，從而導致離子及流體運輸缺陷。(Quinton,P. M.(1990),FASEB J. 4: 2709-2727)。然而，研究已顯示，膜中減少數量之ΔF508-CFTR仍具有一定功能，儘管其小於野生型CFTR。(Dalemans等人(1991),Nature Lond. 354: 526-528；Denning等人，參見上文；Pasyk及Foskett(1995),J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除ΔF508-CFTR外，可上調或下調CFTR中其他導致輸送、合成及/或通道門控缺陷之致病突變以改變陰離子分泌並調節疾病進展及/或嚴重度。

儘管CFTR運輸除陰離子外之多種分子，但顯而易見，此作用(運輸陰離子)代表跨越上皮運輸離子及水之重要機制中的一個要素。其他要素包括負責將氯離子吸收至細胞中之上皮Na⁺通道ENaC、Na⁺/2Cl^-/K⁺共同轉運蛋白、Na⁺-K⁺-ATP酶幫浦及基底外側膜K⁺通道。

該等要素經由其在細胞內之選擇性表現及定位一起發揮作用以達成跨越上皮之定向運輸。藉由協調存於頂膜上之ENaC及CFTR活性與在細胞基底外側表面上表現之Na⁺-K⁺-ATP酶幫浦及Cl^-通道之活性來吸收氯離子。自腔側繼發性主動運輸氯離子導致細胞內氯離子積累，該氯離子隨後可經由Cl^-通道被動離開細胞，從而導致向量運輸。位於基底外側表面上之Na⁺/2Cl^-/K⁺共同轉運蛋白、Na⁺-K⁺-ATP酶幫浦及基底外側膜K⁺通道與腔側上之CFTR之排列可協調經由腔側上之CFTR分泌氯離子。由於水可能從不主動自身運輸，故其跨越上皮之流動取決於由鈉離子及氯離子之整體流動生成之微小跨上皮滲透梯度。

如上所述，人們相信ΔF508-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺疊，導致此突變蛋白不能離開ER並輸送至質膜。因此，質膜處所存在之成熟蛋白量不足且上皮組織內之氯離子運輸顯著降低。事實上，已顯示，此藉由ER機構對ATP-結合盒(ABC)轉運蛋白實施內質網(ER)處理出現缺陷之細胞現象不僅係CF疾病之潛在基礎，且亦係眾多種其他孤立疾病及遺傳病之潛在基礎。ER機構可能出現障礙之兩種方式係不再與蛋白之ER輸出相偶合而導致降解，或該等缺陷型/錯誤摺疊蛋白之ER積累[Aridor M等人，Nature Med.,5(7)，第745-751頁(1999)；Shastry,B.S.等人，Neurochem. International,43，第1-7頁(2003)；Rutishauser,J.等人，Swiss Med Wkly,132，第211-222頁(2002)；Morello,JP等人，TIPS,21，第466-469頁(2000)；Bross P.等人，Human Mut,14，第186-198頁(1999)]。

呈鹽形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸作為CFTR活性之調節劑揭示於國際PCT公開案WO 2007056341中，且因此可作為CFTR介導之疾病(例如囊性纖維化)之有用治療劑。3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之形式I係實質上結晶且不含鹽之形式(稱作化合物1形式I)，其揭示於2008年12月4日申請之美國專利申請案12/327,902中。3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之形式II及HCl鹽形式A(分別為化合物1形式II及化合物1 HCl鹽形式A)揭示於2010年4月7日年申請之美國臨時專利申請案61/321,729中。所有申請案之全文均以引用方式併入本文中。然而，業內仍需要包含化合物1形式I、形式II或HCl鹽形式A之醫藥組合物，其易於製備且適用作治療劑。

本發明係關於醫藥組合物、醫藥製劑及固體劑型，其包含具有以下結構之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)：

在一態樣中，本發明提供包括以下之醫藥組合物：a.　化合物1；b.　填充劑；c.　崩解劑；d.　表面活性劑；e.　稀釋劑；f.　潤滑劑；及g.　助流劑及黏合劑中之至少一者。

在其他實施例中，化合物1呈其實質上一種結晶固體形式。在一個實施例中，化合物1呈實質上結晶形式I(化合物1形式I)。在一個實施例中，化合物1呈實質上結晶形式II(化合物1形式II)。在一個實施例中，化合物1呈實質上結晶HCl鹽形式(化合物1 HCl鹽形式A)。應瞭解，本發明通篇中所用術語「化合物1」尤其包括(包括非結晶形式)以下固態形式：化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A。

在一些實施例中，醫藥組合物包含25 mg至400 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含25 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含50 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含125 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含150 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含200 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含250 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含400 mg化合物1。

在一個態樣中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一態樣中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一實施例中，本發明提供包含以下組份之醫藥組合物：

在另一態樣中，本發明提供呈錠劑形式之醫藥組合物，該錠劑包含化合物1及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑及其任一組合，其中錠劑在約30分鐘內之溶解率為至少約50%。在另一實施例中，溶解速率係在約30分鐘內至少約75%。在另一實施例中，溶解速率係在約30分鐘內至少約90%。

在另一態樣中，本發明提供由錠劑組成之醫藥組合物，該錠劑包含粉末摻合物或顆粒，其包含化合物1；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑，其中錠劑之硬度為至少約5 kP(kP=公斤力；1 kP=約9.8 N)。在另一實施例中，錠劑之目標脆碎度係在400轉後小於1.0%。在另一態樣中，本發明提供由錠劑組成之醫藥組合物，該錠劑包含粉末摻合物或顆粒，其包含化合物1形式II、化合物1；及一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑，其中錠劑之硬度為至少約5 kP(kP=公斤力；1 kP=約9.8 N)。在另一實施例中，錠劑之目標脆碎度係在400轉後小於1.0%。

在另一態樣中，本發明提供進一步包含額外治療劑之本文所述醫藥組合物。在另一實施例中，額外治療劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。

在另一態樣中，本發明提供治療哺乳動物之CFTR介導之疾病的方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之本文所述醫藥組合物。在一些實施例中，CFTR介導之疾病係囊性纖維化、肺氣腫、COPD或骨質疏鬆症。在其他實施例中，CFTR介導之疾病係囊性纖維化。此方法可進一步包含投與額外治療劑，其中在一些實施例中，該額外治療劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。

在另一態樣中，本發明提供藉由輥壓實製程製備本文所述醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：篩選並稱量化合物1及賦形劑；將化合物1與賦形劑摻和適宜時間長度；將摻合物輥壓成帶並將帶研磨成顆粒；將顆粒與顆粒外賦形劑摻和適宜時間長度；將摻合物壓製成錠劑；對錠劑實施包覆；及視情況，在一或兩個錠劑面上印刷交織文字。

在另一態樣中，本發明提供藉由高剪切粒化製程製備本文所述醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：篩選並稱量化合物1及賦形劑；以適宜混合速度將化合物1與賦形劑混合適宜時間長度，同時添加包含表面活性劑及黏合劑之粒化流體，且將混合物切成顆粒；將顆粒乾燥；將顆粒與顆粒外賦形劑摻和適宜時間長度；將摻合物壓製成錠劑；對錠劑實施包覆；及視情況，在一或兩個錠劑面上印刷交織文字。

定義

本文所用術語「活性醫藥成份」或「API」係指生物活性化合物。例示性API包括3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)。

術語「固體形式(solid form,solid forms)」及相關術語當在本文中提及3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)時，係指包含主要不呈液態或氣態之化合物1的固體形式，例如晶體及諸如此類。

本文所用術語「實質上非晶形」係指在分子位置中幾乎沒有長程有序之固體材料。舉例而言，實質上非晶形材料具有小於約15%之結晶度(例如，小於約10%之結晶度或小於約5%之結晶度)。亦應注意，術語「實質上非晶形」包括描述詞「非晶形」，其係指不具有結晶度(0%)之材料。

本文所用術語「實質上結晶」(如在片語實質上結晶之化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1 HCl鹽形式A中)係指在分子位置中具有主要長程有序之固體材料。舉例而言，實質上結晶材料具有大於約85%之結晶度(例如，大於約90%之結晶度或大於約95%之結晶度)。亦應注意，術語「實質上結晶」包括描述詞「結晶」，其係指具有100%結晶度之材料。

本文所用術語「結晶」及相關術語當用於描述物質、組份、產物或形式時，意指物質、組份或產物係實質上結晶的，如藉由X射線繞射所測定。(例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,Md.(2003)；美國藥典(The United States Pharmacopeia)，第23版，1843-1844(1995))。

本文所用術語「組合物」通常係指兩種或更多種組份之組合物，一般為一或多種藥物(例如，一種藥物(例如，化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1 HCl鹽形式A))及一或多種醫藥賦形劑。

本文所用術語「固體劑型」通常係指醫藥組合物，當以經口投與模式使用時，其包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物係與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑混合。

本文所用「賦形劑」包括醫藥組合物中之功能及非功能成份。

本文所用「崩解劑」係使醫藥組合物水合且有助於錠劑分散之賦形劑。本文所用「稀釋劑」或「填充劑」係增加醫藥組合物膨松性之賦形劑。

本文所用「表面活性劑」係增強醫藥組合物之溶解性及/或可濕性之賦形劑。

本文所用「黏合劑」係增強醫藥組合物之內聚力或拉伸強度(例如，硬度)之賦形劑。

本文所用「助流劑」係增強醫藥組合物之流動性之賦形劑。

本文所用「著色劑」係賦予醫藥組合物期望顏色之賦形劑。著色劑之實例包括市售顏料，例如FD&C藍1號鋁色澱、FD&C藍2號、其他FD&C藍顏料、二氧化鈦、氧化鐵及/或其組合。在一個實施例中，本發明所提供醫藥組合物為紫色。

本文所用「潤滑劑」係添加至壓製成錠劑之醫藥組合物中之賦形劑。潤滑劑有助於自模壓機將顆粒壓製成錠劑並頂出醫藥組合物錠劑。

本文所用「立方公分」與「cc」可互換使用以表示體積單位。應注意，1 cc=1 mL。

本文所用「公斤力」與「kP」可互換使用且係指1 kP=大約9.8牛頓之力之量度。

本文所用「脆碎度」係指儘管存在外部壓力，但錠劑仍保持完整且保留其形式之性質。脆碎度可使用等式1中所呈現之數學表達來量化：

其中W₀係錠劑之初始重量且W_f係在使錠劑經受脆碎度測定儀後之最終重量。脆碎度係使用標準USP測試裝置來量測，該裝置將實驗錠劑翻轉100或400轉。本發明之一些錠劑之脆碎度小於5.0%。在另一實施例中，脆碎度小於2.0%。在另一實施例中，在400轉後，目標脆碎度小於1.0%。

本文所用「平均粒子直徑」係如使用諸如雷射光散射、影像分析或篩析等技術所量測之平均粒子直徑。在一個實施例中，用於製備本文所提供醫藥組合物之顆粒的平均粒子直徑小於1.0 mm。

本文所用「堆積密度」係材料粒子之質量除以粒子所佔總體積。總體積包括粒子體積、粒子間空隙體積及內部孔隙體積。堆積密度並非材料之固有性質；其可隨材料處理方式而變化。在一個實施例中，用於製備本發明所提供醫藥組合物之顆粒的堆積密度為約0.5-0.7 g/cc。

有效量或「治療有效量」之本發明藥物化合物可根據諸如個體之疾病狀態、年齡及重量、及本發明化合物引發個體之期望反應之能力等因素而改變。可對劑量反應圖進行調整以獲得最佳治療反應。有效量亦係本發明化合物之治療有益效應勝過其任何有毒或有害效應(例如，副效應)之量。

如本文所用且除非另有說明，否則術語化合物之「治療有效量」及「有效量」意指足以在疾病或病症之治療或管控中提供治療益處、延遲與該疾病或病症有關之一或多種症狀或使其最少化的量。化合物之「治療有效量」及「有效量」意指治療劑在疾病或病症之治療或管控中提供治療益處之量，該治療劑單獨存在或與一或多種其他藥劑組合。術語「治療有效量」及「有效量」可涵蓋改善總體療法、減少或避免疾病或病症之症狀或病因或增強額外治療劑之治療功效的量。

如片語「實質上純淨之化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1 HCl鹽形式A」中所用「實質上純淨」意指純度大於約90%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於約95%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於約98%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於約99%。

關於化合物1(例如，化合物1形式I、化合物1形式II、化合物1 HCl鹽形式A)，術語「約」及「大約」當結合組合物或劑型之成份之劑量、量或重量%使用時，意指熟習此項技術者所識別擬提供等效於自所指定劑量、量或重量%所獲得者之藥理學效應的劑量、量或重量%。具體而言，術語「約」或「大約」意指熟習此項技術者所測定之特定值的可接受誤差，其部分取決於該值之測量或測定方式。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍之30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%以內。

醫藥組合物

本發明提供包含化合物1之醫藥組合物、醫藥調配物及固體劑型，該化合物1可呈實質上結晶形式。在一些實施例中，化合物1呈結晶形式I(化合物1形式I)。在一些實施例中，化合物1呈結晶形式II(化合物1形式II)。在一些實施例中，化合物1呈結晶HCl鹽形式(化合物1 HCl鹽形式A)。在此態樣之一些實施例中，醫藥組合物中所存在化合物1之量係25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、200 mg、250 mg或400 mg。在此態樣之一些實施例中，醫藥組合物中所存在化合物1之重量/重量相對%係10%至75%。在該等及其他實施例中，3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸係以實質上純淨之化合物1形式存在。「實質上純淨」意指純度大於90%、較佳大於95%、更佳大於99.5%(即，不與化合物1之其他結晶形式混合)。

因此，在一態樣中，本發明提供包含以下之醫藥組合物：a.　化合物1；b.　填充劑；c.　崩解劑；d.　表面活性劑；e.稀釋劑；f.潤滑劑；及g.及助流劑及黏合劑中之至少一者。

在此態樣之一個實施例中，醫藥組合物包含25 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含50 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含125 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含150 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含200 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含250 mg化合物1。在此態樣之另一實施例中，醫藥組合物包含400 mg化合物1。

在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1，其中化合物1係以組合物之重量計至少15 wt%(例如，至少20 wt%、至少30 wt%、至少40 wt%、至少50 wt%或至少60 wt%)之量存在。

在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1、填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。在此實施例中，組合物包含以組合物之重量計約20 wt%至約50 wt%(例如，約25-35 wt%)之化合物1，且更通常地，以組合物之重量計25 wt%至約45 wt%(例如，約28-32 wt%)之化合物1。

在一些實施例中，醫藥組合物包含化合物1、填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。在此實施例中，組合物包含以組合物之重量計約30 wt%至約60 wt%(例如，約40-55 wt%)之化合物1，且更通常地，以組合物之重量計35 wt%至約70 wt%(例如，約45-55 wt%)之化合物1。

化合物1在組合物中之濃度取決於若干因素，例如提供化合物1之期望量及醫藥組合物之期望溶解曲線所需醫藥組合物之量。

在另一實施例中，醫藥組合物包含化合物1，其中呈其固體形式之化合物1之平均粒子直徑為0.1微米至10微米，如藉由光散射所量測(例如，使用購自Malvern Instruments(England)之Malvern Mastersizer)。在另一實施例中，化合物1之粒徑係1微米至5微米。在另一實施例中，化合物1之粒徑D50為2.0微米。

如所指示，除化合物1以外，在本發明之一些實施例中，為口服調配物之醫藥組合物亦包含一或多種賦形劑，例如填充劑、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、著色劑或芳香劑及其任一組合。

適於本發明之填充劑可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之溶解性、硬度、化學穩定性、物理穩定性或生物活性。例示性填充劑包括：纖維素、經改質纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素)、乙酸纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉)、糖(例如，山梨醇、乳糖、蔗糖或諸如此類)或其任一組合。

因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含至少一種以組合物之重量計至少5 wt%(例如，至少約20 wt%、至少約30 wt%或至少約40 wt%)之量的填充劑。舉例而言，醫藥組合物包含以組合物之重量計約10 wt%至約60 wt%(例如，約20 wt%至約55 wt%、約25 wt%至約50 wt%或約27 wt%至約45 wt%)之填充劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計至少約20 wt%(例如，至少30 wt%或至少40 wt%)之微晶纖維素(例如MCC Avicel PH102)。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約10 wt%至約60 wt%(例如，約20 wt%至約55 wt%或約25 wt%至約45 wt%)之微晶纖維素。

適於本發明之崩解劑可增強醫藥組合物之分散性且可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。例示性崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或其組合。

因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約10 wt%或更小(例如，約7 wt%或更小、約6 wt%或更小或約5 wt%或更小)之量的崩解劑。舉例而言，醫藥組合物包含以組合物之重量計約1 wt%至約10 wt%(例如，約1.5 wt%至約7.5 wt%或約2.5 wt%至約6 wt%)之崩解劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約10 wt%或更小(例如，7 wt%或更小、6 wt%或更小，或5 wt%或更小)之交聯羧甲基纖維素鈉。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約1 wt%至約10 wt%(例如，約1.5 wt%至約7.5 wt%或約2.5 wt%至約6 wt%)之交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約0.1%至約10 wt%(例如，約0.5 wt%至約7.5 wt%或約1.5 wt%至約6 wt%)之崩解劑。在又一些實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約0.5%至約10 wt%(例如，約1.5 wt%至約7.5 wt%或約2.5 wt%至約6 wt%之崩解劑。

適於本發明之表面活性劑可增強醫藥組合物之可濕性且可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。例示性表面活性劑包括月桂基硫酸鈉(SLS)、硬脂基富馬酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯(例如，Tween^TM)、其任一組合或諸如此類。

因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約10 wt%或更小(例如，約5 wt%或更小、約2 wt%或更小、約1 wt%或更小、約0.8 wt%或更小或約0.6 wt%或更小)之量的表面活性劑。舉例而言，醫藥組合物包括以組合物之重量計約10 wt%至約0.1 wt%(例如，約5 wt%至約0.2 wt%或約2 wt%至約0.3 wt%)之表面活性劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計10 wt%或更小(例如，約5 wt%或更小、約2 wt%或更小、約1 wt%或更小、約0.8 wt%或更小或約0.6 wt%或更小)之月桂基硫酸鈉。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約10 wt%至約0.1 wt%(例如，約5 wt%至約0.2 wt%或約2 wt%至約0.3 wt%)之月桂基硫酸鈉。

適於本發明之黏合劑可增強醫藥組合物之錠劑強度且可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之化學穩定性、物理穩定性或生物活性。例示性黏合劑包括聚乙烯基吡咯啶酮、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米澱粉、經改質纖維素(例如，羥甲基纖維素)或其任一組合。

因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計至少約0.1 wt%(例如，至少約1 wt%、至少約3 wt%、至少約4 wt%,或至少約5 wt%)之量的黏合劑。舉例而言，醫藥組合物包含以組合物之重量計約0.1 wt%至約10 wt%(例如，約1 wt%至約10 wt%或約2 wt%至約7 wt%)之黏合劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計至少約0.1 wt%(例如，至少約1 wt%、至少約2 wt%、至少約3 wt%或至少約4 wt%)之聚乙烯基吡咯啶酮。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計在約0.1 wt%至約10 wt%之範圍內(例如，約1 wt%至約8 wt%或約2 wt%至約5 wt%)之聚乙烯基吡咯啶酮之量的助流劑。

適於本發明之稀釋劑可增加調配物之必要體積以製備期望大小之錠劑，且通常可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之溶解性、硬度、化學穩定性、物理穩定性或生物活性。例示性稀釋劑包括：糖(例如，糖粉(confectioner's sugar)、可壓製糖)、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、及經改質纖維素(例如，纖維素粉末)、滑石粉、磷酸鈣、澱粉或其任一組合。

因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計40 wt%或更小(例如，35 wt%或更小、30 wt%或更小、或25 wt%或更小、或20 wt%或更小、或15 wt%或更小、或10 wt%或更小)之量的稀釋劑。舉例而言，醫藥組合物包含以組合物之重量計約40 wt%至約1 wt%(例如，約35 wt%至約5 wt%或約30 wt%至約7 wt%、約25 wt%至約10 wt%、約20 wt%至約15 wt%)之稀釋劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計40 wt%或更小(例如，35 wt%或更小、25 wt%或更小、或15 wt%或更小)之甘露醇。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約35 wt%至約1 wt%(例如，約30 wt%至約5 wt%或約25 wt%至約10 wt%)之甘露醇。

適於本發明之助流劑可增強醫藥組合物之流動性且可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之溶解性、硬度、化學穩定性、物理穩定性或生物活性。例示性助流劑包括膠態二氧化矽、滑石粉或其組合。因此，在一個實施例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計2 wt%或更小(例如，1.75 wt%、1.25 wt%或更小、或1.00 wt%或更小)之量的助流劑。舉例而言，醫藥組合物包含以組合物之重量計約2 wt%至約0.05 wt%(例如，約1.5 wt%至約0.07 wt%或約1.0 wt%至約0.09 wt%)之助流劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計2 wt%或更小(例如，1.75 wt%、1.25 wt%或更小、或1.00 wt%或更小)之膠態二氧化矽。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約2 wt%至約0.05 wt%(例如，約1.5 wt%至約0.07 wt%或約1.0 wt%至約0.09 wt%)之膠態二氧化矽。

在一些實施例中，醫藥組合物可包括口服固體醫藥劑型，其可包含可防止顆粒-珠粒混合物附著至表面(例如，混合缽、壓模及/或衝壓器之表面)之潤滑劑。潤滑劑亦可降低顆粒內之粒子間摩擦力並改良經壓製醫藥組合物自模壓機之壓製及頂出。潤滑劑亦可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之溶解性、硬度或生物活性。例示性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、白胺酸、山萮酸甘油酯、氫化植物油或其任一組合。在一個實施例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計5 wt%或更小(例如，4.75 wt%、4.0 wt%或更小、或3.00 wt%或更小、或2.0 wt%或更小)之量的潤滑劑，舉例而言，醫藥組合物包含以組合物之重量計約5 wt%至約0.10 wt%(例如，約4.5 wt%至約0.5 wt%或約3 wt%至約1 wt%)之潤滑劑。在另一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計5wt%或更小(例如，4.0 wt%或更小、3.0 wt%或更小、或2.0 wt%或更小、或1.0 wt%或更小)之硬脂酸鎂。在再一實例中，醫藥組合物包含以組合物之重量計約5 wt%至約0.10 wt%(例如，約4.5 wt%至約0.15 wt%或約3.0 wt%至約0.50 wt%)之硬脂酸鎂。

本發明醫藥組合物可視情況包含一或多種著色劑、矯味劑及/或芳香劑以增強組合物之視覺吸引力、味道及/或氣味。適宜著色劑、矯味劑或芳香劑可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之溶解性、化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。在一個實施例中，醫藥組合物包含著色劑、甜味劑及/或芳香劑。在一個實施例中，本發明所提供醫藥組合物為紫色。

在一些實施例中，醫藥組合物包括或可製成錠劑且錠劑可經著色劑包覆並視情況使用適宜墨水標記標誌、其他圖像及/或文字。在又一些實施例中，醫藥組合物包括或可製成錠劑且錠劑可經著色劑包覆，上蠟並視情況使用適宜墨水標記標誌、其他圖像及/或文字。適宜著色劑及墨水可與醫藥組合物之成份相容，即，其不會實質上降低醫藥組合物之溶解性、化學穩定性、物理穩定性、硬度或生物活性。適宜著色劑及墨水可係任一顏色且以水為主或以溶劑為主。在一個實施例中，自醫藥組合物製得之錠劑經過著色劑包覆，隨後使用適宜墨水標記標誌、其他圖像及/或文字。舉例而言，包含本文所述醫藥組合物之錠劑可包覆約3 wt%(例如，小於約6 wt%或小於約4 wt%)之包含著色劑之膜包衣。經著色之錠劑可使用適宜墨水標記標誌及文字，以指示錠劑中活性成份之強度。在另一實例中，包含本文所述醫藥組合物之錠劑可包覆約3 wt%(例如，小於約6 wt%或小於約4 wt%)之包含著色劑之膜包衣。

在另一實施例中，自醫藥組合物製得之錠劑經著色劑包覆，上蠟且隨後使用適宜墨水標記標誌、其他圖像及/或文字。舉例而言，包含本文所述醫藥組合物之錠劑可包覆約3 wt%(例如，小於約6 wt%或小於約4 wt%)之包含著色劑之膜包衣。經著色之錠劑可使用重量占起始錠劑核心重量約0.01% w/w之巴西棕櫚蠟粉末(Carnauba wax powder)上蠟。經上蠟之錠劑可使用適宜墨水標記標誌及文字，以指示錠劑中活性成份之強度。在另一實例中，包含本文所述醫藥組合物之錠劑可包覆約3 wt%(例如，小於約6 wt%或小於約4 wt%)之包含著色劑之膜包衣。經著色之錠劑可使用重量占起始錠劑核心重量約0.01% w/w之巴西棕櫚蠟粉末上蠟。經上蠟之錠劑可使用醫藥級墨水(例如黑墨水(例如，Opacode S-1-17823，一種以溶劑為主之墨水，購自Colorcon公司，West Point,PA))標記標誌及文字，以指示錠劑中活性成份之強度。

一種例示性醫藥組合物包含以組合物之重量計約15 wt%至約70 wt%(例如，約15 wt%至約60 wt%、約15 wt%至約50 wt%、或約15 wt%至約40 wt%、或約20 wt%至約70 wt%、或約30 wt%至約70 wt%、或約40 wt%至約70 wt%、或約50 wt%至約70 wt%)之化合物1。上述組合物亦可包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如，約20 wt%至約50 wt%之填充劑；約1 wt%至約5 wt%之崩解劑；約2 wt%至約0.3 wt%之表面活性劑；約0.1 wt%至約5 wt%之黏合劑；約1 wt%至約30 wt%之稀釋劑；約2 wt%至約0.05 wt%之助流劑；及約5 wt%至約0.1 wt%之潤滑劑。或者，醫藥組合物包含組合物，其含有以組合物之重量計約15 wt%至約70 wt%(例如，約20 wt%至約40 wt%、約25 wt%至約60 wt%、或約30 wt%至約55 wt%)之化合物1；及一或多種賦形劑，例如，約20 wt%至約50 wt%之填充劑；約1 wt%至約5 wt%之崩解劑；約2 wt%至約0.3 wt%之表面活性劑；約0.1 wt%至約5 wt%之黏合劑；約1 wt%至約30 wt%之稀釋劑；約2 wt%至約0.05 wt%之助流劑；及約5 wt%至約0.1 wt%之潤滑劑。

另一例示性醫藥組合物包含以組合物之重量計約15 wt%至約70 wt%(例如，約15 wt%至約60 wt%、約15 wt%至約50 wt%、或約15 wt%至約40 wt%或約20 wt%至約70 wt%、或約30 wt%至約70 wt%、或約40 wt%至約70 wt%、或約50 wt%至約70 wt%)之化合物1、及一或多種賦形劑，例如，約20 wt%至約50 wt%之填充劑；約1 wt%至約5 wt%之崩解劑；約2 wt%至約0.3 wt%之表面活性劑；約0.1 wt%至約5 wt%之黏合劑；約1 wt%至約30 wt%之稀釋劑；約2 wt%至約0.05 wt%之助流劑；及約2 wt%至約0.1 wt%之潤滑劑。

另一例示性醫藥組合物包含以組合物之重量計約15 wt%至約70 wt%(例如，約15 wt%至約60 wt%、約15 wt%至約50 wt%、或約15 wt%至約40 wt%或約20 wt%至約70 wt%、或約30 wt%至約70 wt%、或約40 wt%至約70 wt%、或約50 wt%至約70 wt%)之化合物1、及一或多種賦形劑，例如，約20 wt%至約50 wt%之填充劑；約1 wt%至約5wt%之崩解劑；約2 wt%至約0.3 wt%之表面活性劑；約0.1 wt%至約5 wt%之黏合劑；約1 wt%至約30 wt%之稀釋劑；約2 wt%至約0.05 wt%之助流劑；及約2 wt%至約0.1 wt%之潤滑劑。

另一例示性醫藥組合物包含約15 wt%至約70 wt%(例如，約15 wt%至約60 wt%、約15 wt%至約50 wt%、或約15 wt%至約40 wt%或約20 wt%至約70 wt%、或約30 wt%至約70 wt%、或約40 wt%至約70 wt%、或約50 wt%至約70 wt%)之化合物1及一或多種賦形劑，例如，約20 wt%至約50 wt%之填充劑；約1 wt%至約5 wt%之崩解劑；約2 wt%至約0.3 wt%之表面活性劑；約0.1 wt%至約5 wt%之黏合劑；約1 wt%至約30 wt%之稀釋劑；約2 wt%至約0.05 wt%之助流劑；及約2 wt%至約0.1 wt%之潤滑劑。

在一個實施例中，本發明係顆粒醫藥組合物，其包含：a.以組合物之重量計約30 wt%之化合物1；b.以組合物之重量計約42 wt%之微晶纖維素；c.以組合物之重量計約21 wt%之甘露醇；d.以組合物之重量計約3 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；e.以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；f.以組合物之重量計約2 wt%之硬脂酸鎂；及g.以組合物之重量計約0.5 wt%之膠態二氧化矽。

調配成本發明口服調配物之另一顆粒組合物包含：a.約50 wt%之化合物1；b.以組合物之重量計約30 wt%之微晶纖維素；c.　以組合物之重量計約13 wt%之甘露醇；d.　以組合物之重量計約2 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；e.　以組合物之重量計約4 wt%之聚乙烯基吡咯啶酮；及f.　以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉。

在一個實施例中，本發明醫藥口服調配物包含：a.　以組合物之重量計約30 wt%之化合物1；b.　以組合物之重量計約42 wt%之微晶纖維素；c.　以組合物之重量計約21 wt%之甘露醇；d.　以組合物之重量計約3 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；e.　以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；f.　以組合物之重量計約2.5 wt%之硬脂酸鎂；及g.　以組合物之重量計約0.5 wt%之膠態二氧化矽。

另一本發明醫藥口服調配物包含：a.　以組合物之重量計約50 wt%之化合物1；b.　以組合物之重量計約30 wt%之微晶纖維素；c.　以組合物之重量計約13 wt%之甘露醇；d.　以組合物之重量計約4 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；e.　以組合物之重量計約4 wt%之聚乙烯基吡咯啶酮；f.　以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；及g.　以組合物之重量計約0.5 wt%之硬脂酸鎂。

另一本發明醫藥口服調配物包含：a.　以組合物之重量計約60 wt%之化合物1；b.　以組合物之重量計約20 wt%之微晶纖維素；c.　以組合物之重量計約13 wt%之甘露醇；d.以組合物之重量計約4 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉c.以組合物之重量計約4 wt%之聚乙烯基口比咯口啶酮；f.以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；及g.以組合物之重量計約0.5 wt%之硬脂酸鎂。

另一本發明醫藥口服調配物包含：a.約150 mg至250 mg之化合物1；b.約40 mg至50 mg之甘露醇；c.約120 mg至130 mg之微晶纖維素；d.約10 mg至20 mg之交聯羧甲基纖維素鈉；e.約10 mg至20 mg之聚乙烯基吡咯啶酮；f.約1 mg至5 mg之月桂基硫酸鈉；及g.約1 mg至5 mg之硬脂酸鎂。

另一本發明醫藥口服調配物包含：a.約200 mg化合物1；b.約43 mg甘露醇；c.約123 mg微晶纖維素；d.約15 mg交聯羧甲基纖維素鈉；e.約13 mg聚乙烯基吡咯啶酮；f.約3 mg月桂基硫酸鈉；及g.約4 mg硬脂酸鎂。

另一本發明醫藥口服調配物包含：a.約200 mg化合物1；b.約45 mg甘露醇；c.約123 mg微晶纖維素；d.　約15 mg交聯羧甲基纖維素鈉；e.　約10.4 mg聚乙烯基吡咯啶酮；f.　約2.6 mg月桂基硫酸鈉；及g.　約4 mg硬脂酸鎂。

另一本發明醫藥口服調配物包含：a.　以組合物之重量計約70 wt%之化合物1；b.　以組合物之重量計約12 wt%之微晶纖維素；c.　以組合物之重量計約11 wt%之甘露醇；d.　以組合物之重量計約4 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；c.　以組合物之重量計約4 wt%之聚乙烯基吡咯啶酮；f.　以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；及g.　以組合物之重量計約0.5 wt%之硬脂酸鎂。

本發明醫藥組合物可處理成適於經口投與之錠劑形式、膠囊形式、袋形式、菱形錠劑形式或其他固體形式。因此，在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式。

在又一本發明醫藥口服調配物中，初始硬度為5-21 kP±20%之成形醫藥錠劑組合物包含：以組合物之重量計約30 wt%之化合物1；約42 wt%之微晶纖維素；以組合物之重量計約21 wt%之甘露醇；以組合物之重量計約3 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；以組合物之重量計約2.5 wt%之硬脂酸鎂；及以組合物之重量計約0.5 wt%之膠態二氧化矽。其中化合物1在成形醫藥錠劑中之量在每錠劑約25 mg至約250 mg化合物1之範圍內，例如，50 mg化合物1、或75 mg化合物1、或100 mg化合物1、或150 mg化合物1、200 mg化合物1、或250 mg化合物1。

在又一本發明醫藥口服調配物中，初始硬度為5-21 kP±20%之成形醫藥錠劑組合物包含：約49 wt%之化合物1；以組合物之重量計約29 wt%之微晶纖維素；以組合物之重量計約12.6 wt%之甘露醇；以組合物之重量計約4 wt%之交聯羧甲基纖維素鈉；以組合物之重量計約4 wt%之聚乙烯基吡咯啶酮；以組合物之重量計約1 wt%之月桂基硫酸鈉；及以組合物之重量計約0.5 wt%之硬脂酸鎂。化合物1在成形醫藥錠劑中之量在每錠劑約25 mg至約250 mg化合物1之範圍內，例如，50 mg化合物1、或75 mg化合物1、或100 mg化合物1、或150 mg化合物1、200 mg化合物1、或250 mg化合物1。

在某些實施例中，成形醫藥錠劑含有約100 mg化合物1。在某些實施例中，成形醫藥錠劑含有約200 mg化合物1。

本發明之另一態樣提供由錠劑或膠囊組成之醫藥調配物，該錠劑或膠囊包括化合物1及其他賦形劑(例如，填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑、著色劑、潤滑劑或其任一組合)，其每一者闡述於上文及下文實例中，其中錠劑在約30分鐘內之溶解率為至少約50%(例如，至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或至少約99%)。在一個實施例中，醫藥組合物由錠劑組成，該錠劑包括在25 mg至250 mg之範圍內(例如，25 mg、或50 mg、或75 mg、或100 mg、或150 mg、200 mg、或250 mg)之量的化合物1及一或多種賦形劑(例如，填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑、著色劑、潤滑劑或其任一組合)，其每一者闡述於上文及下文實例中，其中錠劑在約30分鐘內之溶解率為約50%至約100%(例如，約55%至約95%或約60%至約90%)。在另一實例中，醫藥組合物由錠劑組成，該錠劑包含組合物，其包含化合物1；及一或多種來自以下之賦形劑：填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑，其中錠劑在約30分鐘內之溶解率為至少約50%(例如，至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約99%)。

在一個實施例中，錠劑包含組合物，其包含至少約25 mg(例如，至少約30 mg、至少約40 mg或至少約50 mg)之化合物1；及一或多種來自以下之賦形劑：填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑。在另一實施例中，錠劑包含組合物，其包含至少約25 mg(例如，至少約30 mg、至少約40 mg、至少約50 mg、至少約100 mg或至少150 mg)之化合物1及一或多種來自以下之賦形劑：填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、助流劑及潤滑劑。

溶解率可利用標準USP II型裝置在約37℃之溫度下以約50-75 rpm攪拌來量測，該裝置採用0.1% CTAB溶於900 mL去離子水中溶解介質(用50 mM磷酸二氫鉀以pH 6.8緩衝)，在裝置之每一測試器皿中測試單一實驗錠劑。溶解率亦可利用標準USP II型裝置在約37℃之溫度下以約65rpm攪拌來量測，該裝置採用0.7%月桂基硫酸鈉溶於900 mL 50 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)中之溶解介質。在裝置之每一測試器皿中測試單一實驗錠劑。溶解率亦可利用標準USP II型裝置在約37℃之溫度下以約65 rpm攪拌來量測，該裝置採用0.5%月桂基硫酸鈉溶於900 mL 50 mM磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)中之溶解介質。在裝置之每一測試器皿中測試單一實驗錠劑。

製備化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II、化合物1 HCl鹽形式A之方法化合物1使用化合物1作為其他固態形式之起點且可根據反應圖1至4藉由使醯氯部分與胺部分偶合來製備。

反應圖1.醯氯部分之合成。

反應圖1繪示1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰醯氯之製備，其用於反應圖3中以產生化合物1之醯胺連接。

起始材料2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸購自Saltigo(Lanxess公司之分部)。使2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸中之羧酸部分還原為一級醇，之後使用亞硫醯氯(SOCl₂)將其轉化為相應氯化物，提供5-(氯甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯，隨後使用氰化鈉將其轉化為2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈。用鹼及1-溴-2-氯乙烷處理2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈，提供1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲腈。使用鹼將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲腈中之腈部分轉化為羧酸，獲得1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸，使用亞硫醯氯將其轉化為期望之醯氯。

反應圖2.　醯氯部分之替代合成。

反應圖2繪示所需醯氯之替代合成。在鈀觸媒存在下使5-溴甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯與氰基乙酸乙酯偶合以形成相應α氰基乙基酯。將酯部分皂化為羧酸，獲得氰基乙基化合物。在鹼存在下用1-溴-2-氯乙烷將氰基乙基化合物烷基化，獲得氰基環丙基化合物。用鹼處理氰基環丙基化合物，獲得羧酸鹽，藉由用酸處理將其轉化為羧酸。然後使用氯化劑(例如亞硫醯氯或諸如此類)將羧酸轉化為醯氯。反應圖3.　胺部分之合成。

反應圖3繪示所需3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備，其在反應圖4中與1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰醯氯偶合，獲得化合物1。在鈀催化下使2-溴-3-甲基吡啶與3-(第三丁氧基羰基)苯基硼酸偶合，獲得3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯，隨後將其轉化為期望化合物。反應圖4. 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之酸式鹽之形成。

反應圖4繪示使用三乙胺及4-二甲基胺基吡啶使1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰醯氯與3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯偶合，以初步提供化合物1之第三丁基酯。

化合物1形式I

化合物1形式I係藉由將化合物1之鹽形式(例如HCl鹽)於合適溶劑中分散或溶解有效時間長度來製備。用諸如HCl等酸處理第三丁基酯，獲得化合物1之HCL鹽，其通常為結晶固體。化合物1形式I亦可藉由用合適酸(例如甲酸)處理自第三丁基酯前體直接製備。

可使用3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之HCl鹽，藉由將3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之HCl鹽於合適溶劑中分散或溶解有效時間長度來製備形式I。可使用3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之其他鹽，例如，自其他礦物或有機酸衍生之鹽。可自第三丁基酯部分之酸調介之水解獲得其他鹽。衍生自其他酸之鹽可包括(例如)硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽及丙二酸鹽。端視所用溶劑而定，3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之該等鹽形式可溶或不可溶，但缺少溶解性並不阻礙形式I之形成。舉例而言，在一個實施例中，合適溶劑可係水或醇/水混合物，例如50%甲醇/水混合物，即使3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之HCl鹽形式僅微溶於水中。在一實施例中，合適溶劑為水。

自3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之鹽形成形式I的有效時間長度可係介於2至24小時或更長之間之任一時間。應瞭解，所需時間長度與溫度成反比。亦即，溫度愈高，達成酸解離以形成呈形式I之化合物1所需時間愈短。在溶劑為水時，將分散液在室溫下攪拌大約24小時可以大約98%之產率提供形式I。若出於處理目的需要3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸鹽之溶液，則可使用升高溫度。在升高溫度下將溶液攪拌有效時間長度，之後使其冷卻並重結晶從而提供實質上純淨之形式I。在一個實施例中，實質上純淨係指純度大於約90%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於約95%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於約98%。在另一實施例中，實質上純淨係指純度大於約99%。所選溫度部分取決於所用溶劑，且熟習此項技術者能夠選擇。在一個實施例中，溫度介於室溫與約80℃之間。在另一實施例中，溫度介於室溫與約40℃之間。在另一實施例中，溫度介於約40℃與約60℃之間。在另一實施例中，溫度介於約60℃與約80℃之間。

亦可自3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(參照反應圖3)(其係化合物1之鹽之前體)直接形成化合物1形式I。因此，使3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯經受在合適反應條件下與合適酸(例如，甲酸)之反應，獲得化合物1形式I。

可藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化化合物1形式I。有機溶劑之實例包括(但不限於)甲苯、異丙基苯、苯甲醚、1-丁醇、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲基第三丁基醚、甲基異丁酮及1-丙醇-水混合物。溫度可如上所述。舉例而言，在75℃下將形式I溶於1-丁醇中直至其完全溶解。以0.2℃/min之速率將溶液冷卻至10℃，從而生成形式I之晶體，其可藉由過濾加以分離。

在一個實施例中，化合物1形式I之特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在15.2至15.6度、16.1至16.5度及14.3至14.7度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵在於在15.4、16.3及14.5度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在14.6至15.0度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在14.8度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在17.6至18.0度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在17.8度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在16.4至16.8度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在16.4至16.8度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在16.6度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在7.6至8.0度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在7.8度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在25.8至26.2度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在26.0度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在21.4至21.8度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在21.6度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在23.1至23.5度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式I之特徵另外在於在23.3度處具有峰。在一些實施例中，化合物1形式I之特徵在於實質上類似於圖1之繞射圖案。在一些實施例中，化合物1形式I之特徵在於實質上類似於圖2之繞射圖案。

在一些實施例中，化合物1形式I之D90之粒徑分佈為約82 μm或更小。在一些實施例中，化合物1形式I之D50之粒徑分佈為約30 μm或更小。

化合物1形式II

藉由將化合物1形式I在足夠濃度之合適溶劑中漿化足夠時間來製備化合物1形式II。然後將漿液以離心方式或在真空下過濾，且在環境條件下乾燥足夠時間，以生成化合物1形式II。

在一些實施例中，在約400 μL至600 μL之合適溶劑中漿化約20 mg至40 mg之化合物1形式I。在另一實施例中，在約450 μL至550 μL之合適溶劑中漿化約25 mg至35 mg之化合物1形式I。在另一實施例中，在約500 μL合適溶劑中漿化約30 mg化合物1形式I。

在一些實施例中，用溶劑漿化化合物1形式I之時間係1小時至4天。更特定而言，用溶劑漿化化合物1形式I之時間係1至3天。更特定而言，時間係2天。

在一些實施例中，合適溶劑選自具有足夠大小以配合化合物1形式II之晶格中之空隙的有機溶劑。在其他實施例中，溶劑合物具有足夠大小以配合經量測為約100 ³之空隙。

在其他實施例中，溶劑選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。

在其他實施例中，可使用該等溶劑中之兩者或更多者之混合物來獲得化合物1形式II。另一選擇為，可自包含該等溶劑中之一或多者與水之混合物獲得化合物1形式II。在一些實施例中，乾燥化合物1形式II之有效時間長度係1至24小時。更特定而言，時間係6至18小時。更特定而言，時間係約12小時。在另一實施例中，藉由將化合物1之鹽形式(例如化合物1之HCl鹽)於合適溶劑中分散或溶解有效時間長度來製備化合物1形式II。

本文所揭示化合物1形式II包含化合物1之晶格，其中晶格中之空隙係空的，或被適宜溶劑之一或多個分子佔據，或被其部分佔據。適宜溶劑包括(但不限於)甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。所述特定溶劑分子不會實質上影響化合物1同構溶劑合物形式之某些物理特性，例如X射線粉末繞射、熔點及DSC。

在一個實施例中，化合物1形式II之特徵在於在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.50至21.90度、8.80至9.20度及10.80至11.20度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵在於在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.50至21.90度、8.80至9.20度、10.80至11.20度、18.00至18.40度及22.90至23.30度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵在於在21.70、8.98及11.04度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵在於在21.70、8.98、11.04、18.16及23.06度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵在於在21.50至21.90度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在21.70度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在8.80至9.20度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在8.98度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在10.80至11.20度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在11.04度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在18.00至18.40度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在18.16度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在22.90至23.30度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在23.06度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在20.40至20.80度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在20.63度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在22.00至22.40度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在22.22度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在18.40至18.80度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在18.57度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在16.50至16.90度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在16.66度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在19.70至20.10度處具有峰。在另一實施例中，化合物1形式II之特徵另外在於在19.86度處具有峰。

在一些實施例中，化合物1形式II之特徵在於實質上類似於圖3之繞射圖案。在一些實施例中，化合物1形式II之特徵在於實質上類似於彼等圖4中所提供之繞射圖案。在另一實施例中，形成化合物1形式II之溶劑合物選自由以下組成群：甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及2-甲基四氫呋喃。提供以下化合物1形式II之繞射圖案：甲醇(圖5)、乙醇(圖6)、丙酮(圖7)、2-丙醇(圖8)、乙腈(圖9)、四氫呋喃(圖10)、乙酸甲酯(圖11)、2-丁酮(圖12)、甲酸乙酯(圖13)及2-甲基四氫呋喃(圖14)。

在另一實施例中，本發明提供表現兩個或更多個相變之化合物1形式II，如藉由熟習此項技術已知之DSC或類似分析方法所測定。在一些實施例中，化合物1形式II之DSC實質上類似於圖15中繪示之DSC跡線。在此態樣之另一實施例中，DSC產生兩個相變。在另一實施例中，DSC給出三個相變。在另一實施例中，一個相變在200℃與207℃之間發生。在另一實施例中，一個相變在204℃與206℃之間發生。在另一實施例中，一個相變在183℃與190℃之間發生。在另一實施例中，一個相變在185℃與187℃之間發生。在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之熔點介於183℃至190℃之間。在另一實施例中，化合物1溶劑合物形式A之熔點介於185℃至187℃之間。

在另一實施例中，化合物1形式II包含1至10重量%(wt.%)溶劑合物，如藉由TGA所測定。在一些實施例中，化合物1形式II之TGA實質上類似於圖16中繪示之TGA跡線。在另一實施例中，化合物1形式II包含2至5 wt.%溶劑合物，如藉由熟習此項技術者已知之TGA或類似分析方法所測定。

在另一實施例中，化合物1形式II丙酮溶劑合物之構象實質上類似於圖17中所繪示者，其係基於單一X射線分析。

在另一實施例中，化合物1形式II之丙酮溶劑合物具有P2₁/n空間群、及以下晶胞尺寸：

a=16.5235(10) 　α=90°

b=12.7425(8) 　β=103.736(4)°

c=20.5512(13) 　γ=90°。

化合物1 HCl鹽形式A

可藉由將化合物1之HCl鹽溶於最低量之溶劑中並藉由緩慢蒸發去除溶劑自化合物1之HCl鹽製備化合物1 HCl鹽之形式A。在另一實施例中，溶劑係醇。在另一實施例中，溶劑係乙醇。通常藉由阻止溶劑蒸發來實施緩慢蒸發。舉例而言，在一個實施例中，緩慢蒸發涉及將化合物1之HCl鹽溶於小瓶中並用石蠟膜覆蓋小瓶，該石蠟膜含有在其中刺破之孔。

在一個實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.80至9.20度、17.30至17.70度及18.20至18.60度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.80至9.20度、17.30至17.70度、18.20至18.60度、10.10至10.50及15.80至16.20度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.96、17.51及18.45度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.96、17.51、18.45、10.33及16.01度處具有一或多個峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.80至9.20度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在8.96度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在17.30至17.70度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於在17.51度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在18.20至18.60度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在18.45度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在10.10至10.50度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在10.33度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在15.80至16.20度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在16.01度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在11.70至12.10度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在11.94度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在7.90至8.30度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在8.14度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在9.90至10.30度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在10.10度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在16.40至16.80度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在16.55度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在9.30至9.70度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在9.54度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在16.40至16.80度處具有峰。在另一實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵另外在於在16.55度處具有峰。在一些實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵為如圖18中所繪示之二聚體。

在一些實施例中，化合物1 HCl鹽形式A之特徵在於實質上類似於圖19之繞射圖案。

在另一實施例中，本發明之特徵為結晶化合物1 HCl鹽形式A，其具有P^-1空間群、及以下晶胞尺寸：

a=10.2702(2) 　α=67.0270(10)°

b=10.8782(2) 　β=66.1810(10)°

c=12.4821(3) 　γ=72.4760(10)°。

製備醫藥組合物之方法

可藉由在壓力下壓實或壓製混合物或組合物(例如，粉末或顆粒)以形成穩定三維形狀(例如，錠劑)來產生本發明之劑量單位形式。本文所用「錠劑」包括所有形態及大小之經壓製醫藥劑量單位形式，無論包覆與否。

本文所用表達「劑量單位形式」係指適於擬治療病患之藥劑之物理離散單位。一般而言，經壓實混合物之密度大於該混合物在壓實前之密度。本發明之劑量單位形式幾乎可具有任何形狀，包括凹面及/或凸面、圓角或有角角及約為直線之形狀。在一些實施例中，本發明之經壓製劑型包含具有扁平面之圓形錠劑。可藉由熟習形成經壓製固體醫藥劑型之技術者已知之任一壓實及壓製方法製備本發明之固體醫藥劑型。在特定實施例中，可使用彼等熟習醫藥調配物領域者已知之習用方法來製備本文所提供調配物，如(例如)相關教科書中所述。例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,Md.(2003)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & Wilkins,(1999)；The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人編輯，American Pharmaceuticals Association(2003)；Gibson,Pharmaceutical Preformulation And Formulation，CRC Press(2001)，該等參考文獻之全文以引用方式併入本文中。

粒化及壓製

在一些實施例中，包含活性藥劑化合物1及所包括醫藥上可接受之賦形劑(例如填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑、黏合劑、潤滑劑或其任一組合)之固體形式(包括粉末)可經受乾式粒化製程。乾式粒化製程使粉末聚結成大小適於進一步處理之較大粒子。乾式粒化可改善混合物之流動性，以便能夠產生符合對質量差異或含量均勻性之要求的錠劑。

可使用一或多個混合及乾式粒化步驟來產生本文所述調配物。混合及粒化步驟之順序及數量似乎並不重要。然而，賦形劑及化合物1中之至少一者可經受乾式粒化或濕式高剪切粒化，隨後壓製成錠劑。令人驚奇的是，在錠劑壓製前對化合物1與賦形劑一同實施乾式粒化似乎為使本發明組合物及調配物之成份之間緊密物理接觸的簡單、廉價且有效之方式，且由此產生具有良好穩定性之錠劑調配物。可藉由機械製程來實施乾式粒化，與本文亦涵蓋之濕式粒化製程相反，乾式粒化將能量轉移至混合物中，而不使用任何液體物質(不呈水溶液、以有機溶質為主之溶液或其混合物之形式)。通常，機械製程需要壓實，例如藉由輥壓所提供者。乾式粒化之替代方法之一實例係擊壓。

在一些實施例中，輥壓係包含對一或多種物質進行高強度機械壓實之粒化製程。在一些實施例中，在2個反轉輥之間對包含粉末混合物之醫藥組合物實施壓製，亦即輥壓，以產生固體片，隨後將其在篩中粉碎以形成微粒物質。在此微粒物質中，可獲得成份之間的緊密機械接觸。輥壓設備之一實例係Minipactor，即來自Gerteis Maschinen+ Processengineering AG之Gerteis 3W-Polygran。

在一些實施例中，可不使用任何液體物質(不呈水溶液、以有機溶質為主之溶液或其混合物之形式)來實施本發明之錠劑壓製，即，乾式粒化製程。在典型實施例中，所得核心或錠劑之壓製強度在1至15 kP之範圍內；例如1.5至12.5 kP，較佳在2至10 kP之範圍內。

簡單製造程序

在一些實施例中，根據本文所述配方稱量各成份。接下來，對所有顆粒內成份實施篩分並將其充分混合。可用適宜潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)潤滑成份。下一步驟可包含壓實/擊壓粉末混合物及定大小之成份。接下來，將經壓實或擊壓摻合物研磨成顆粒並篩分以獲得期望大小。接下來，可用(例如)硬脂酸鎂進一步潤滑顆粒。接下來，可在適宜衝壓器上將本發明顆粒組合物壓製成本發明之各種醫藥調配物。視情況，錠劑可經膜、著色劑或其他包衣包覆。

本發明之另一態樣提供產生醫藥組合物之方法，其包含提供組合物之混合物，該組合物包含化合物1及一或多種選自以下之賦形劑：填充劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑，及將該組合物壓製成在約30分鐘內之溶解率為至少約50%之錠劑。

在另一實施例中，對粉末及液體成份之混合物實施濕式粒化製程以生成本發明醫藥調配物。舉例而言，根據本文所述配方稱量醫藥組合物，其包含組合物之混合物，該組合物包含化合物1及一或多種選自以下之賦形劑：填充劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑。接下來，在高剪切或低剪切粒化機中使用水或具有表面活性劑之水或具有黏合劑之水或具有表面活性劑及黏合劑之水對所有顆粒內成份實施篩分並混合，以粒化粉末摻合物。非水流體亦可與表面活性劑及/或黏合劑一起使用或不與其一起使用，以粒化粉末摻合物。接下來，可視情況使用適宜研磨機研磨濕顆粒。隨後，可視情況藉由以任一適宜方式乾燥成份自混合物去除水。接下來，可視情況將乾燥顆粒研磨成所需大小。隨後，可藉由摻和添加顆粒外賦形劑(例如填充劑、稀釋劑及崩解劑)。接下來，可用硬脂酸鎂及崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)進一步潤滑大小確定之顆粒。隨後，可將本發明之顆粒組合物篩分足夠時間以獲得正確大小，且然後在適宜衝壓器上壓製成本發明之各種醫藥調配物。視情況，錠劑可經膜、著色劑或其他包衣包覆。

此例示性混合物之每一成份闡述於上文及下文實例中。此外，混合物可包含可選添加劑，例如一或多種著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種芳香劑，如上文及下文實例中所述。在一些實施例中，該等成份(及任何可選添加劑)中之每一者在混合物中之相對濃度(例如，wt%)亦呈現於上文及下文實例中。構成混合物之成份可依序或以添加之任一組合提供；且成份或成份之組合可以任一順序提供。在一個實施例中，潤滑劑係添加至混合物中之最後組份。

在另一實施例中，混合物包含化合物1、及任一或多種以下賦形劑之組合物：黏合劑、助流劑、表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑，其中該等成份中之每一者係以粉末形式提供(例如，以平均(mean或average)直徑(藉由光散射量測)為250 μm或更小(例如，150 μm或更小、100 μm或更小、50 μm或更小、45 μm或更小、40 μm或更小或35 μm或更小)之粒子提供)。舉例而言，混合物包含化合物1、稀釋劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑之組合物，其中該等成份中之每一者係以粉末形式提供(例如，以平均直徑(藉由光散射量測)為250 μm或更小(例如，150 μm或更小、100 μm或更小、50 μm或更小、45 μm或更小、40 μm或更小或35 μm或更小)之粒子提供)。在另一實例中，混合物包含化合物1、稀釋劑、黏合劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑之組合物，其中該等成份中之每一者係以粉末形式提供(例如，以平均直徑(藉由光散射量測)為250 μm或更小(例如，150 μm或更小、100 μm或更小、50 μm或更小、45 μm或更小、40 μm或更小或35 μm或更小)之粒子提供)。

在另一實施例中，混合物包含化合物1及以下中之任一組合之組合物：黏合劑、助流劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑，其中該等成份中之每一者實質上不含水。該等成份中之每一者包含以成份重量計小於5 wt%(例如，小於2 wt%、小於1 wt%、小於0.75 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%)之水。舉例而言，混合物包含化合物1、稀釋劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑之組合物，其中該等成份中之每一者實質上不含水。在一些實施例中，該等成份中之每一者包含以成份重量計小於5 wt%(例如，小於2 wt%、小於1 wt%、小於0.75 wt%、小於0.5 wt%或小於0.25 wt%)之水。

在另一實施例中，將混合物壓製成錠劑係藉由用混合物填充模板(例如，模具)並對混合物施加壓力來達成。此可使用模壓機或其他類似裝置來達成。在一些實施例中，首先可將化合物1與賦形劑之混合物處理成顆粒形式。然後可根據醫藥技術內已知之方法將顆粒定大小並壓製成錠劑或經調配用於囊封。亦應注意，將壓力施加至模板中之混合物可在每一壓製期間使用相同壓力或在壓製期間使用不同壓力重複進行。在另一實例中，可使用施加足夠壓力之模壓機來壓製粉末成份或顆粒之混合物，以形成溶解率在約30分鐘下為約50%或更大(例如，在約30分鐘下為約55%或更大或在約30分鐘下為約60%或更大)之錠劑。舉例而言，使用模壓機壓製混合物以產生硬度為至少約5 kP(至少約5.5 kP、至少約6 kP、至少約7 kP、至少約10 kP或至少15 kP)之錠劑。在一些情形下，壓製混合物以產生硬度介於約5與20 kP之間之錠劑。

在一些實施例中，包含本文所述醫藥組合物之錠劑可經以錠劑重量計約3.0 wt%包含著色劑之膜包衣包覆。在某些情形下，用於包覆錠劑之著色劑懸浮液或溶液包含以著色劑懸浮液或溶液之重量計約20% w/w固體。在其他情形下，經包覆錠劑可標記有標誌、其他圖像或文字。

在另一實施例中，產生醫藥組合物之方法包含提供固體形式之混合物，例如粉末及/或液體成份之混合物，該混合物包含化合物1及一或多種選自以下之賦形劑：黏合劑、助流劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑；將該混合物混合至混合物實質上均勻，及將混合物壓製或壓實成顆粒形式。然後可將包含化合物1之顆粒組合物壓製成錠劑或調配成膠囊，如上文或下文實例中所述。另一選擇為，產生醫藥組合物之方法包含提供化合物1及一或多種賦形劑(例如黏合劑、助流劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑及填充劑)之混合物；將該混合物混合至混合物實質上均勻，及使用如下文實例中所述乾式粒化組合物使用輥壓機將混合物壓製/壓實成顆粒形式，或另一選擇為，使用如下文實例中所述高剪切濕式顆粒壓實製程將其壓製/壓實成顆粒。可使用納入化合物1以及所選本文所述賦形劑製備之顆粒來製備醫藥調配物(例如本文所述錠劑)。

在一些實施例中，可藉由使用手動混合、混合器、摻和器、其任一組合或諸如此類實施攪拌、摻和、振盪或諸如此類來對混合物實施混合。當依序添加成份或成份之組合時，混合可在連續添加之間進行，在整個成份添加期間持續進行，在添加所有成份或成份之組合後進行，或其任一組合。對混合物實施混合直至其具有實質上均勻之組成。

在各實施例中，第二治療劑可與化合物1一起調配以形成單位或單一劑型，例如，錠劑或膠囊。

可根據Test 711「Dissolution」，美國藥典29,United States Pharmacopeial Convention公司，Rockville,Md.,2005(「USP」)對上文所製備之劑型實施活體外溶解評估，以測定活性物質自劑型釋放之速率。藉由諸如高效液相層析(HPLC)等技術來方便地量測活性物質之含量及雜質濃度。

在一些實施例中，本發明包括包裝材料之應用，例如高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)及或聚丙烯之容器及封閉物及/或玻璃、玻璃紙箔、鋁袋、及由鋁或高密度聚氯乙烯(PVC)構成之泡罩或條帶，其視情況包括乾燥劑、聚乙烯(PE)、聚二氯亞乙烯(PVDC)、PVC/PE/PVDC、及諸如此類。在使用醫藥技術中常用之化學或物理滅菌技術對包裝及其內含物進行適當滅菌後，該等包裝材料可用於以無菌方式儲存各種醫藥組合物及調配物。

投與醫藥組合物之方法

在一個態樣中，可每天或約每24小時一次將本發明醫藥組合物投與患者。另一選擇為，可每天或約每12小時兩次將本發明醫藥組合物投與患者。該等醫藥組合物係以口服調配物形式投與，其含有約25 mg、50 mg、100 mg、125 mg、150 mg、200 mg、250 mg或400 mg化合物1。在此態樣中，除化合物1以外，醫藥組合物亦包含填充劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、至少一種黏合劑及助流劑、及潤滑劑。舉例而言，400 mg化合物1之劑量可包含兩個本發明錠劑(每一錠劑含有200 mg化合物1)或4個本發明錠劑(每一錠劑含有100 mg化合物1)。

亦應瞭解，本發明之化合物及醫藥上可接受之組合物及調配物可用於組合治療；即，化合物1及其醫藥上可接受之組合物可與一種或多種其他期望治療劑或醫療程序同時、在其之前或在其之後投與。在組合反應圖中使用的特定療法(治療劑或程序)組合將考慮期望治療劑及/或程序之相容性及欲達成之期望治療效果。亦應瞭解，所用療法可對相同病症達成期望效應(例如，本發明化合物可與用於治療相同病症之另一藥劑同時投與)，或其可達成不同效應(例如，控制任何不良效應)。本文所用通常投與以治療或預防特定疾病(CFTR介導之疾病)或病況之額外治療劑稱為「適於所治療疾病或病況」。

在一個實施例中，額外治療劑選自溶黏蛋白劑、枝氣管擴張藥、抗生素、抗感染藥、消炎藥、除本發明化合物1外之CFTR調節劑或營養劑。

在一個實施例中，額外藥劑係(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺。在另一實施例中，額外藥劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。在另一實施例中，額外藥劑選自表1：

在另一實施例中，額外藥劑係上述藥劑之任一組合。舉例而言，組合物可包含化合物1((R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺)及N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。在另一實例中，組合物可包含化合物1(N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺)及來自表1之化合物之任一者(即，表1之化合物1至14)或其任一組合。

在一個實施例中，額外治療劑係抗生素。本文所用實例性抗生素包括妥布黴素(tobramycin)(包括妥布黴素吸入性粉劑(TIP))、阿奇黴素(azithromycin)、胺曲南(aztreonam)(包括胺曲南之氣溶膠化形式)、阿米卡星(amikacin)(包括其脂質體調配物)、環丙沙星(ciprofloxacin)(包括其適於藉由吸入投與之調配物)、左氧氟沙星(levoflaxacin)(包括其氣溶膠化調配物)、及兩種抗生素之組合(例如，磷黴素(fosfomycin)與妥布黴素)。

在另一實施例中，額外藥劑係溶黏蛋白劑。本文所用實例性溶黏蛋白劑包括Pulmozyme。

在另一實施例中，額外藥劑係枝氣管擴張藥。實例性支氣管擴張藥包括沙丁胺醇(albuterol)、硫酸異丙喘寧(metaprotenerol sulfate)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、沙美特羅(salmeterol)或硫酸特他布林(tetrabuline sulfate)。

在另一實施例中，額外藥劑可有效用於恢復肺氣道表面液體。此等藥劑可改善細胞內外鹽之移動，從而提高肺氣道中之黏液之水合程度並由此更易於清除。此等實例性藥劑包括高滲生理鹽水、德努伏索四鈉(denufosol tetrasodium)(([[(3S,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基嘧啶-1-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基-羥基磷醯基][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基]甲氧基-羥基磷醯基]氧基-羥基磷醯基]磷酸氫酯)或布若尼妥(bronchitol)(甘露醇之吸入調配物)。

在另一實施例中，額外藥劑係消炎藥，即，可減小肺中炎症之藥劑。本文所用此等實例性藥劑包括布洛芬(ibuprofen)、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非(sildenafil)、吸入式麩胱甘肽、吡格列酮(pioglitazone)、羥氯喹或斯伐他汀(simavastatin)。

在另一實施例中，額外藥劑係除化合物1以外之CFTR調節劑，即，具有調節CFTR活性之效應之藥劑。此等實例性藥劑包括阿塔魯仁(ataluren)(「PTC124」；3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽(sinapultide)、蘭考韋泰(lancovutide)、地來司他(depelestat)(人類重組中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑)及考柔斯同(cobiprostone)(7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羥基-6-側氧基八氫環戊[b]吡喃-5-基}庚酸)。

在另一實施例中，額外藥劑係營養劑。實例性營養劑包括胰脂肪酶(代替胰腺酶)，包括Pancrease、Pancreacarb、Ultrase、或Creon、Liprotomase(先前之Trizytek)、Aquadeks、或吸入式麩胱甘肽。在一個實施例中，額外營養劑係胰脂肪酶。

在另一實施例中，額外藥劑係選自以下之化合物：慶大黴素(gentamicin)、薑黃素(curcumin)、環磷醯胺、4-苯基丁酸酯、麥格司他(miglustat)、非洛地平(felodipine)、尼莫地平(nimodipine)、根皮紅B(Philoxin B)、染料木黃酮(geniestein)、芹菜素(Apigenin)、cAMP/cGMP調節劑(例如咯利普蘭(rolipram)、西地那非、米力農(milrinone)、他達拉非(tadalafil)、胺力農(amrinone)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇及沙美特羅)、去氧精胍菌素(deoxyspergualin)、HSP 90抑制劑、HSP 70抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如環氧甲酮四肽蛋白酶體抑制劑(epoxomicin)、乳胞素(lactacystin))等。

在其他實施例中，額外藥劑係以下文獻中所揭示之化合物：WO 2004028480、WO 2004110352、WO 2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740。在另一實施例中，額外藥劑係表現CFTR調節活性之苯并[c]喹嗪鎓衍生物或展示CFTR調節活性之苯并吡喃衍生物。在另一實施例中，額外藥劑係以下文獻中所揭示之化合物：美國專利第7,202,262號、美國專利第6,992,096號、US 20060148864、US 20060148863、US 20060035943、US 20050164973、WO 2006110483、WO 2006044456、WO 2006044682、WO 2006044505、WO 2006044503、WO2006044502或WO 2004091502。在另一實施例中，額外藥劑係以下文獻中所揭示之化合物：WO 2004080972、WO 2004111014、WO 2005035514、WO 2005049018、WO 2006099256、WO 2006127588或WO 2007044560。在另一實施例中，額外藥劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。

在一個實施例中，可將400 mg化合物1投與有需要之個體，隨後共投與150 mg N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺(化合物2)。在另一實施例中，可將400 mg化合物1投與有需要之個體，隨後共投與250 mg化合物2。在該等實施例中，可藉由投與一或多個本發明錠劑來達成劑量量。舉例而言，可藉由投與兩個錠劑(各含有200 mg化合物1)或4個錠劑(各含有100 mg化合物1)來投與400 mg化合物1。可以包含化合物2及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與化合物2。投與之持續時間可持續至疾病改善或至個體之醫師建議停止，例如投與之持續時間可為小於1週、1週、2週、3週或1個月或更長。共投與時間可在僅單獨投與化合物1之時間之後。舉例而言，可經2週投與400 mg化合物1，之後再經1週共投與150 mg或250 mg化合物2。

在一個實施例中，可每天一次將400 mg化合物1投與有需要之個體，之後每天一次共投與150 mg化合物2。在另一實施例中，可每天一次將400 mg化合物1投與有需要之個體，之後每天一次共投與250 mg化合物2。在該等實施例中，可藉由投與一或多個本發明錠劑來達成劑量量。舉例而言，可藉由投與兩個錠劑(各含有200 mg化合物1)或4個錠劑(各含有100 mg化合物1)來投與400 mg化合物1。可以包含化合物2及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與化合物2。投與之持續時間可持續至疾病改善或至個體之醫師建議停止，例如投與之持續時間可為小於1週、1週、2週、3週或1個月或更長。共投與時間可在僅單獨投與化合物1之時間之後。舉例而言，可經2週投與400 mg化合物1，之後再經1週共投與150 mg或250 mg化合物2。

在一個實施例中，可每天一次將400 mg化合物1投與有需要之個體，之後每12小時共投與150 mg化合物2。在另一實施例中，可每天一次將400 mg化合物1投與有需要之個體，之後每12小時共投與250 mg化合物2。在該等實施例中，可藉由投與一或多個本發明錠劑來達成劑量量。舉例而言，可藉由投與兩個錠劑(各含有200 mg化合物1)或4個錠劑(各含有100 mg化合物1)來投與400 mg化合物1。可以包含化合物2及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與化合物2。投與之持續時間可持續至疾病改善或至個體之醫師建議停止，例如投與之持續時間可為小於1週、1週、2週、3週或1個月或更長。共投與時間可在僅單獨投與化合物1之時間之後。舉例而言，可經2週投與400 mg化合物1，之後再經1週共投與150 mg或250 mg化合物2。

該等組合可用於治療本文所述疾病，包括囊性纖維化。該等組合亦可用於本文所述套組。

存在於本發明組合物中之額外治療藥劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性藥劑之組合物中正常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中額外治療藥劑之量將在包含該藥劑作為唯一治療活性藥劑之組合物中所正常存在量的約50%至100%之範圍內。

組合物之治療用途

在某些實施例中，包含化合物1及視情況額外藥劑之醫藥上可接受之組合物可用於治療在呼吸及非呼吸上皮之頂膜中表現殘留CFTR活性之患者的囊性纖維化或減輕其嚴重度。可使用業內已知之方法容易地檢測殘餘CFTR活性在上皮表面之存在，例如標準電生理技術、生物化學技術或組織化學技術。此等方法使用活體內或離體電生理技術、對汗液或唾液Cl^-濃度之量測、或監測細胞表面密度之離體生物化學或組織化學技術來確定CFTR活性。可使用此等方法在各種不同突變之雜合或純合患者中容易地檢測殘餘CFTR活性，包括最常見突變ΔF508、以及其他突變(例如G551D突變或R117H突變)之純合或雜合患者。

在一個實施例中，本文所述化合物1或其醫藥上可接受之組合物可用於治療具有某些表現殘留CFTR活性之基因型(例如，III類突變(調節或門控受損)、IV類突變(傳導性改變)或V類突變(合成性降低))之患者的囊性纖維化或減輕其嚴重度(Lee R. Choo-Kang,Pamela L.,Zeitlin,Type I,II,III,IV,and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy;Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521-529,2000)。其他表現殘餘CFTR活性之患者基因型包括該等種類中一者之純合患者或與任何其他突變種類(包含I類突變、II類突變或尚未分類之突變)雜合之患者。

在一個實施例中，本文所述化合物1或其醫藥上可接受之組合物可用於治療具有某些臨床表型(例如，通常與上皮頂膜中之殘留CFTR活性量相關之中度至輕度臨床表型)之患者的囊性纖維化或減輕其嚴重度。此等表型包括表現胰腺功能不全之患者或經診斷患有特發性胰腺炎及輸精管先天性雙側缺失或輕度肺疾病之患者。

端視個體物種、年齡及一般狀況、感染嚴重度、特定藥劑、其投與模式及諸如此類，所需確切量可隨個體而變化。本發明化合物較佳係調配成劑量單位形式，以便於投與及統一劑量。本文所用表達「劑量單位形式」係指適於擬治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之總日用量可由主治醫生在合理的醫學判斷範圍內決定。任一特定患者或生物體之具體有效劑量量可取決於多種因素，包括所治療病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物之活性；所用具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用具體化合物之投與時間、投與途徑及***速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用之藥物；及醫療技術中熟知之類似因素。本文所用術語「患者」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。

倘若在本申請案中有任一處化合物之名稱不能正確描述該化合物之結構，則應用結構代替名稱且以結構為準。

實例XRPD(X射線粉末繞射)用具有HI-STAR二維檢測器及平板石墨單色器之Bruker D8 DISCOVER粉末繞射計來收集化合物1之X射線繞射(XRD)數據。以40 kV，35 mA使用具有Kα輻射之Cu密封管。在25℃下將試樣置於零背景矽晶圓上。對於每一試樣而言，每120秒以2個不同θ₂角度(8°及26°)收集兩個數據訊框。用GADDS軟體整合數據並用DIFFRACT^plusEVA軟體進行歸併。所報告峰位置之不確定度為±0.2度。

差示掃描量熱法(DSC)使用DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments,New Castle,DE)來收集化合物1形式I之差示掃描量熱法(DSC)數據。用銦校準溫度且用藍寶石校準熱容。將3-6 mg試樣稱量至鋁盤中，使用具有1個針孔之扣蓋(crimp)鋁盤。以1.0℃/min之加熱速率及50 ml/min之氮氣吹掃下，自25℃至350℃掃描試樣。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM 2.2.0.248版軟體收集數據且藉由Universal Analysis軟體4.1D版(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析。所報告數字代表單一分析。

化合物1形式I單晶結構測定用配備有密封管Cu K-α源及Apex II CCD檢測器之Bruker Apex II繞射計獲得繞射數據。使用SHELX程式對該結構實施解析及精修(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst,(2008) A64,112-122)。根據系統消光及強度統計學，對P2₁/n空間群之結構進行解析及精修。Vitride(雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉[或NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂]，存於甲苯中之65 wgt%溶液)購自Aldrich Chemicals。2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸購自Saltigo(Lanxess公司之分部)。

(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇之製備。

在甲苯(10體積)中漿化市售2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸(1.0當量)。以可將溫度維持在15-25℃之速率經由加料漏斗添加Vitride(2當量)。在添加結束時使溫度升高至40℃並保持2 h，然後經由加料漏斗小心地添加10%(w/w) NaOH水溶液(4.0當量)並將溫度維持在40-50℃。在另外攪拌30分鐘(min)後，在40℃下使各層分離。使有機相冷卻至20℃然後用水(2×1.5體積)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並濃縮以提供粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇，將其直接用於下一步驟中。5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯之製備。

使(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-甲醇(1.0當量)溶於MTBE(5體積)中。添加催化量之4-(N,N-二甲基)胺基吡啶DMAP(1 mol%)且經由加料漏斗添加SOCl₂(1.2當量)。以將反應器中之溫度維持在15-25℃之速率添加SOCl₂。使溫度升高至30℃並保持1 h，然後使其冷卻至20℃。經由加料漏斗添加水(4體積)，同時將溫度維持在30℃以下。在另外攪拌30分鐘後，使各層分離。攪拌有機層且添加10%(w/v) NaOH水溶液(4.4體積)。在攪拌15至20 min後，使各層分離。然後乾燥(Na₂SO₄)有機相，過濾並濃縮以提供粗5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯，將其直接用於下一步驟中。(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈之製備。

將5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(1當量)存於DMSO(1.25體積)中之溶液添加至NaCN(1.4當量)存於DMSO(3體積)中之漿液中，同時將溫度維持在30-40℃之間。將混合物攪拌1 h，且然後依次添加水(6體積)與甲基第三丁基醚(MTBE)(4體積)。在攪拌30 min後，分離各層。用MTBE(1.8體積)萃取水層。用水(1.8體積)洗滌經合併有機層，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並濃縮以提供粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(95%)，將其直接用於下一步驟中。(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-乙酸乙酯-乙腈之合成。

用氮吹掃反應器且用900 mL甲苯裝填。經由氮通入將溶劑脫氣不短於16 h。隨後向反應器中依次裝填Na₃PO₄(155.7 g,949.5 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(7.28 g,12.66 mmol)。在23℃下經10 min自經氮吹掃加料漏斗裝填存於己烷中之第三丁基膦(51.23 g,25.32 mmol) 10% w/w溶液。將混合物攪拌50 min，此時經1 min添加5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯(75 g,316.5 mmol)。在另外攪拌50 min後，經5 min向混合物裝填氰基乙酸乙酯(71.6 g,633.0 mmol)，隨後一次性裝填水(4.5 mL)。經40 min將混合物加熱至70℃且每1-2 h藉由HPLC分析反應物向產物之轉化百分比。在觀察到完全轉化(通常在5-8 h後100%轉化)後，使混合物冷卻至20-25℃並藉助矽藻土墊過濾。用甲苯(2×450 mL)沖洗矽藻土墊且在真空下在60-65℃下將經合併有機物濃縮至300 mL。向濃縮物裝填225 mL DMSO且在真空下在70-80℃下將其濃縮，直至有效的溶劑蒸餾結束為止。使溶液冷卻至20-25℃且用DMSO稀釋至900 mL以準備用於步驟2。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃) δ 7.16-7.10(m,2H),7.03(d,J=8.2 Hz,1H),4.63(s,1H),4.19(m,2H),1.23(t,J=7.1 Hz,3H)。(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈之合成。

經20 min向來自上文之(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-乙基乙酸酯-乙腈之DMSO溶液裝填3 N HCl(617.3 mL,1.85 mol)，同時將內部溫度維持在<40℃。然後經1 h將混合物加熱至75℃且每1-2 h藉由HPLC分析轉化%。當觀察到轉化>99%(通常在5-6 h後)後，使反應物冷卻至20-25℃並用MTBE(2×525 mL)萃取，在萃取期間進行足夠時間以使相完全分離。用5% NaCl(2×375 mL)洗滌經合併有機萃取物。然後將溶液轉移至適於1.5-2.5托真空蒸餾之設備，其配備有經冷卻接收燒瓶。在<60℃下在真空下將溶液濃縮以去除溶劑。隨後在125-130℃(烘箱溫度)及1.5-2.0托下自所得油狀物蒸餾出(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈。自5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯分離產率為66%之透明油狀物(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(2個步驟)，且HPLC純度為91.5%AUC(對應於95%之w/w分析)。¹H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.44(br s,1H),7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),4.07(s,2H)。(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈之製備。

將(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-乙腈(1.0當量)、50 wt% KOH水溶液(5.0當量)、1-溴-2-氯乙烷(1.5當量)與Oct₄NBr(0.02當量)之混合物在70℃下加熱1 h。冷卻反應混合物，隨後用MTBE及水處理。用水及鹽水洗滌有機相。去除溶劑以提供(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈。1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸之製備。

在80℃下使用存於乙醇(5體積)中之6 M NaOH(8當量)過夜水解(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲腈。使混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發乙醇。用水及MTBE吸收殘餘物，添加1 M HCl且分離各層。然後用二環己胺(DCHA)(0.97當量)處理MTBE層。使漿液冷卻至0℃，過濾並用庚烷洗滌以獲得對應DCHA鹽。用MTBE及10%檸檬酸吸收該鹽且將其攪拌至所有固體皆溶解。分離各層且用水及鹽水洗滌MTBE層。將溶劑改為庚烷，隨後過濾，且在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜後獲得1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸。1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷羰醯氯之製備。

在甲苯(2.5體積)中漿化1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-環丙烷甲酸(1.2當量)且將混合物加熱至60℃。經由加料漏斗添加SOCl₂(1.4當量)。在30分鐘後自反應混合物蒸餾出甲苯及SOCl₂。另外添加甲苯(2.5體積)且將所得混合物再次蒸餾，剩下呈油狀物之醯氯產物，其不進一步純化即使用。3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備。

使2-溴-3-甲基吡啶(1.0當量)溶於甲苯(12體積)中。依次添加K₂CO₃(4.8當量)及水(3.5體積)。在N₂氣流下將所得混合物加熱至65℃並保持1小時。然後添加3-(第三丁氧基羰基)苯基硼酸(1.05當量)及Pd(dppf)Cl₂‧CH₂Cl₂(0.015當量)且將混合物加熱至80℃。在2小時後，關閉加熱器，添加水(3.5體積)且使各層分離。然後用水(3.5體積)洗滌有機相並用10%甲磺酸水溶液(2當量MsOH，7.7體積)萃取。用50% NaOH水溶液(2當量)使水相呈鹼性並用EtOAc(8體積)萃取。濃縮有機層以提供粗3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(82%)，將其直接用於下一步驟中。2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物之製備。

使3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)溶於EtOAc(6體積)中。依次添加水(0.3體積)及過氧化氫脲(3當量)。然後以一定速率將鄰苯二甲酸酐(3當量)逐份添加至呈固體形式之混合物中以將反應器中之溫度維持在45℃以下。在鄰苯二甲酸酐添加完成後，將混合物加熱至45℃。另外攪拌4小時後，關閉加熱器。經由加料漏斗添加10%w/w Na₂SO₃水溶液(1.5當量)。在Na₂SO₃添加完成後，將混合物另外攪拌30 min並分離各層。攪拌有機層並添加10%wt/wt Na₂CO₃水溶液(2當量)。在攪拌30分鐘後，使各層分離。用13% w/v NaCl水溶液洗滌有機相。然後過濾並濃縮有機相以提供粗2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(95%)，將其直接用於下一步驟中。3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備。

將2-(3-(第三丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(1當量)及吡啶(4當量)存於MeCN(8體積)中之溶液加熱至70℃。經50 min經由加料漏斗添加甲磺酸酐(1.5當量)存於MeCN(2體積)中之溶液，同時將溫度維持在75℃以下。在添加完成後將混合物另外攪拌0.5小時。然後使混合物冷卻至環境溫度。經由加料漏斗添加乙醇胺(10當量)。在攪拌2小時後，添加水(6體積)並使混合物冷卻至10℃。在攪拌3小時後，藉由過濾收集固體並用水(3體積)、2:1乙腈/水(3體積)及乙腈(2×1.5體積)洗滌。在真空烘箱中於50℃及輕微N₂吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)以提供呈紅-黃色固體形式之3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(產率53%)。3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之製備。

使上文所述粗醯氯溶於甲苯(以醯氯計，2.5體積)中且經由加料漏斗將其添加至3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯(1當量)、DMAP(0.02當量)與三乙胺(3.0當量)存於甲苯(以3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯計，4體積)之混合物中。在2小時後，將水(以3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯計，4體積)添加至反應混合物中。在攪拌30分鐘後，分離各層。然後過濾並濃縮有機相以提供3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之濃稠油狀物(定量粗產率)。添加乙腈(以粗產物計，3體積)且蒸餾至發生結晶。添加水(以粗產物計，2體積)且將混合物攪拌2 h。藉由過濾收集固體，用1:1(體積比)乙腈/水(以粗產物計，2×1體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空烘箱中於60℃及輕微N₂吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)以提供呈棕色固體形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯。3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCL鹽之製備。

向3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)存於MeCN(3.0體積)中之漿液中依次添加水(0.83體積)及濃HCl水溶液(0.83體積)。將混合物加熱至45±5℃。在攪拌24 h至48 h後，反應完成，且使混合物冷卻至環境溫度。添加水(1.33體積)並攪拌混合物。藉由過濾收集固體，用水(2×0.3體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空烘箱中於60℃及輕微N₂吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)以提供呈灰白色固體形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl。化合物1之¹HNMR圖譜展示於圖20中且圖21繪示呈HCl鹽形式之化合物1之¹HNMR圖譜。下表2列述化合物I之¹HNMR數據。

化合物1形式I之製備，方法A。

在環境溫度下攪拌3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸‧HCl(1當量)存於水(10體積)中之漿液。在攪拌24小時後取樣。過濾試樣且用水(2次)洗滌固體。對固體試樣實施DSC分析。當DSC分析指示完全轉化為形式I時，藉由過濾收集固體，用水(2×1.0體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空烘箱中於60℃及輕微N₂吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)以提供呈灰白色固體形式之化合物1形式I(產率98%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 9.14(s,1H),7.99-7.93(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.41-7.33(m,2H),2.24(s,3H),1.53-1.51(m,2H),1.19-1.17(m,2H)。

化合物1形式I之製備，方法B。

在攪拌的同時將3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯(1.0當量)存於甲酸(3.0體積)中之溶液加熱至70±10℃並保持8 h。當藉由層析方法確定3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯保持不超過1.0% AUC時，認為反應完成。使混合物冷卻至環境溫度。將溶液添加至水(6體積)中，在50℃下加熱，並攪拌混合物。然後將混合物加熱至70±10℃直至3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸第三丁基酯之量不超過0.8%(AUC)。藉由過濾收集固體，用水(2×3體積)洗滌，且在真空下於過濾器上部分乾燥。然後在真空烘箱中於60℃及輕微N₂吹掃下將固體乾燥至恒重(差異<1%)以提供呈灰白色固體形式之化合物1形式I。化合物1形式I之DSC跡線展示於圖22中。化合物1形式I在約204℃下發生熔化。

自化合物1形式I之單晶結構計算X射線繞射圖案且展示於圖1中。表3列示圖1中之計算峰。

化合物1形式I之實際X射線粉末繞射圖案展示於圖2中。表4列示圖2中之實際峰。

藉由以0.2℃/min之速率使濃1-丁醇溶液自75℃冷卻至10℃來獲得化合物1形式I之無色晶體。選擇尺寸為0.50×0.08×0.03 mm之晶體，用礦物油清潔，將其安放於MicroMount上且位於Bruker APEX II系統中央。獲得3批於倒易空間中分離之40個訊框以提供定向矩陣及初始晶胞參數。獲得最終晶胞參數並根據全數據集合進行精修。對於每一訊框以0.82 之解析度使用0.5°步且使用30 s暴露獲得倒易空間之繞射數據集合。在100(2) K下收集數據。使用APEXII軟體達成強度之積分及晶胞參數之精修。在數據收集後，觀察到晶體未顯示分解跡象。化合物1形式I基於單晶X射線分析之構象圖片展示於圖23中。化合物1形式I係單斜晶，P₂1/n，其中晶胞尺寸為：a=4.9626(7) ，b=12.299(2) ，c=33.075(4) ，β=93.938(9)°，V=2014.0 ，Z=4。在100 K下自結構數據計算之化合物1形式I之密度係1.492 g/cm³。

自化合物1形式I製備化合物1形式II.在500 μL合適溶劑(例如，甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯及-甲基四氫呋喃)中將化合物1形式I(大約30 mg)漿化兩天。然後將漿液以離心方式或在真空下過濾且在環境溫度下乾燥過夜，以生成化合物1形式II。

化合物1形式II丙酮溶劑合物之DSC跡線展示於圖15中，且顯示兩個相變。化合物1形式II丙酮溶劑合物之熔點在約188℃及205℃下出現。化合物1形式II之實際X射線粉末繞射圖案展示於圖3中。表5以相對強度遞減之順序列示圖3中之實際峰。

化合物1形式II丙酮溶劑合物基於單晶X射線分析之構象繪示展示於圖24中。化合物1形式II與丙酮之間的化學計量為大約4.4:1(自¹H NMR計算，4.48:1；自X射線，4.38:1)。晶體結構揭示分子之堆積，其中存在2個空隙或穴/晶胞，或1個空隙/主體分子。在丙酮溶劑合物中，丙酮分子佔據大約92%空隙。化合物1形式II係單斜晶P2₁/n空間群，其中晶胞尺寸為：a=16.5235(10) ，b=12.7425(8) ，c=20.5512(13) ，α=90°，β=103.736(4)°，γ=90°，V=4203.3(5) ³,=4。在100 K下自結構數據計算之化合物1在化合物1形式II中之密度係1.430/cm³。

化合物1形式II丙酮溶劑合物之固態¹³C NMR圖譜展示於圖25中。表6提供相關峰之化學位移。

化合物1形式II丙酮溶劑合物之固態¹⁹F NMR圖譜展示於圖26中。帶有星號之峰表示旋轉邊帶。表7提供相關峰之化學位移。

化合物1 HCl鹽形式A之製備。藉由緩慢蒸發自化合物1之HCl鹽存於乙醇中之濃溶液獲得化合物1 HCl鹽形式A之無色晶體。選擇尺寸為0.30×1/5x 0.15 mm之晶體，使用礦物油清潔，將其安放於MicroMount上且位於Bruker APEXII繞射計中央。獲得3批於倒易空間中分離之40個訊框以提供定向矩陣及初始晶胞參數。獲得最終晶胞參數並根據全數據集合進行精修。圖27提供呈二聚體形式之化合物1 HCl鹽形式A基於單晶分析之構象圖片。自晶體結構計算之化合物1 HCl鹽形式A之X射線繞射圖案展示於圖28中。表8以相對強度遞減之順序含有圖28中之計算峰。

包含化合物1之例示性口服醫藥調配物利用表9中針對包含100 mg API(即化合物1形式I)之例示性錠劑1A所列示之組份及量製備錠劑。使用乾式輥壓器件調配方法來製備例示性錠劑1A(調配至具有100 mg化合物1)。在表9中，等級/商標為微晶纖維素：Avicel PH102；甘露醇：Pearlitol SD 100；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；及膠態二氧化矽：Cabosil。

利用表10中針對包含100 mg API(即化合物1形式I)之例示性錠劑1B所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1B(調配至具有100 mg化合物1形式I)。在表10中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在錠劑組合物中-交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol。

利用表11中針對包含100 mg API(即結晶化合物1形式I)之例示性錠劑1C所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1C(調配至具有100 mg結晶化合物1形式I)。在表11中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在錠劑組合物中-交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol。

利用表12中針對包含200 mg API(即結晶化合物1形式I)之例示性錠劑1D所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1D(調配至具有200 mg結晶化合物1形式I)。在表12中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在錠劑組合物中-微晶纖維素：Avicel PH200；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；及硬脂酸鎂：5712。

利用表13中針對包含200 mg API(即結晶化合物1形式I)之例示性錠劑1E所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1E(調配至具有200 mg結晶化合物1形式I)。在表13中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在核心錠劑組合物中-微晶纖維素：Avicel PH200；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；及硬脂酸鎂：5712；且在膜衣中-膜衣：OpadryII；蠟：Carnauba。

利用表14中針對包含200 mg API(即結晶化合物1形式I)之例示性錠劑1F所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1F(調配至具有200 mg結晶化合物1形式I)。在表14中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在核心錠劑組合物中-微晶纖維素：Avicel PH200；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；及硬脂酸鎂：5712；且在膜衣中-膜衣：OpadryII；蠟：Carnauba。

利用表15中針對包含100 mg API(即結晶化合物1形式I)之例示性錠劑1G所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1G(調配至具有100 mg結晶化合物1形式I)。在表15中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在錠劑組合物中-交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol。

利用表16中針對包含100 mg API(即結晶化合物1之形式I或形式II)之例示性錠劑1H所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1H(調配至具有100 mg結晶化合物1之形式I或形式II)。在表16中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在核心錠劑組合物中-微晶纖維素：Avicel PH200；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；及硬脂酸鎂：5712。

利用表17中針對包含100 mg API(即結晶化合物1之形式I或形式II)之例示性錠劑1I所列示之組份及量製備錠劑。使用濕式高剪切顆粒調配方法來製備例示性錠劑1I(調配至具有100 mg結晶化合物1之形式I或形式II)。在表17中，等級/商標如下。高剪切顆粒摻合物-微晶纖維素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；聚乙烯基吡咯啶酮：Kollidon PVP K30；且在核心錠劑組合物中-微晶纖維素：Avicel PH200；交聯羧甲基纖維素鈉：Acdisol；及硬脂酸鎂：5712。

自輥壓顆粒組合物形成錠劑設備/製程

設備 輥壓機：Alexanderwerk WP 120、Vector TF-Mini或Vector TF-Labo。

篩選/稱置 可在稱量之前或之後篩選化合物1及賦形劑。合適網篩大小係20目、40目或60目。化合物1可與一或多種賦形劑預摻和以簡化篩選。

滲和 可以不同順序將化合物1及賦形劑添加至摻和器中。可在Turbula摻和器或v-殼摻和器中實施摻和。可不使用潤滑劑將組份摻和10分鐘，隨後使用潤滑劑摻和3分鐘。

輥壓

可使用Alexanderwerk WP 120將摻合物輥壓成帶並研磨成顆粒。所用輥可係25 mm輥，其使用18至50巴之壓實壓力、3至12 RPM之輥速度及20至80 RPM之螺杆進料器速度。整合研磨機之網篩大小可為2 mm(頂部網篩)及0.8 mm(底部網篩)。

滲和

可使用V-殼摻和器摻和輥壓顆粒與顆粒外賦形劑(例如填充劑及潤滑劑)。摻和時間可係5分鐘、3分鐘或1分鐘。

壓製

使用具有10 mm工具之單台Riva MiniPress將經壓製摻合物壓製成錠劑。100 mg劑量錠劑之重量可為約200 mg、250 mg或300 mg。

膜包覆

可使用盤式包衣機(例如O'Hara Labcoat)對錠劑實施膜包覆。

印刷

可利用(例如)Hartnett Delta印刷機在膜衣錠之一或兩個錠劑面上印刷交織文字。

自高剪切顆粒組合物調配錠劑

設備/製程

設備

粒化機：具有250 ml或1 L粒化缽之Procept MiPro。

篩選/稱量

可在稱量之前或之後篩選化合物1及賦形劑。可能的網篩大小係20目、40目或60目。化合物1可與一或多種賦形劑預摻和以簡化篩選。

粒化作業

粒化流體-將SLS及黏合劑添加至純化水中並混合至溶解。適宜比率係存於水中之2.5% w/w SLS及10.0% w/w PVP K30。

粒化-將賦形劑及化合物1添加至粒化缽中。添加順序可係化合物1、崩解劑、稀釋劑及填充劑。可將組份在250 ml缽中以1000 RPM之葉輪速度及1000 RPM之切割器速度混合1分鐘。可以2000 RPM之葉輪速度及4000 RPM之切割器速度實施粒化，同時利用注射幫浦以1.5至4.5 g/min添加粒化流體。流體添加時間可係4至12分鐘。在添加所需黏合劑流體後，可經約10秒至約1分鐘使顆粒成為濕團塊。本發明高剪切粒化製程之一個顯著優勢係使用包含表面活性劑與黏合劑二者之粒化流體，從而可藉助增加之可濕性而更好地粒化。在一個實施例中，表面活性劑係SLS。

乾燥

可使用真空烘箱、盤式乾燥器、雙錐形乾燥器或流體床乾燥器使顆粒乾燥。已使用具有氮吹掃之真空烘箱使顆粒乾燥。

摻和

可摻和顆粒與顆粒外賦形劑。已摻和顆粒與顆粒外崩解劑、稀釋劑、填充劑及潤滑劑。已使用Turbula摻和器將顆粒與預潤滑劑摻和3分鐘及與潤滑劑摻和1分鐘。可使用較大規模之摻和器，例如4-夸脫V-殼摻和器。

壓製

使用具有8 mm或10 mm工具之單台Riva MiniPress將壓製摻合物壓製成錠劑。100 mg劑量錠劑之重量可為約160 mg、200 mg或250 mg。

膜包覆

可使用盤式包衣機(例如O'Hara Labcoat)對錠劑實施膜包覆。

印刷

可利用(例如)Hartnett Delta印刷機在膜衣錠之一或兩個錠劑面上印刷交織文字。

劑量投與時間表

在另一態樣中，本發明係關於治療個體之CFTR介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本發明所提供之醫藥組合物。在另一實施例中，每兩週一次向個體投與醫藥組合物。在另一實施例中，每週一次向個體投與醫藥組合物。在另一實施例中，每三天一次向個體投與醫藥組合物。在另一實施例中，每天一次向個體投與醫藥組合物。在一個實施例中，當醫藥組合物係表9、10、11、12、13、14、15、16或17之錠劑時，每天一次給藥。

分析

檢測及量測化合物之ΔF508-CFTR修正性質之分析

分析化合物之ΔF508-CFTR調節特性之膜電勢光學方法。

光學膜電勢分析採用Gonzalez及Tsien闡述之電壓敏感性FRET感測器(參見Gonzalez,J.E.及R.Y.Tsien(1995)，「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」，Biophys J 69(4):1272-80，及Gonzalez,J.E.及R.Y.Tsien(1997)，「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」，Chem Biol4(4):269-77)以及量測螢光變化之儀錶，例如電壓/離子探針讀取器(VIPR)(參見Gonzalez,J.E.,K.Oades等人(1999)，「Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets」，Drug Discov Today 4(9):431-439)。

該等電壓敏感性分析係基於膜溶性電壓敏感性染料DiSBAC₂(3)與螢光磷脂CC2-DMPE(其附著至質膜外葉且用作FRET供體)之間螢光共振能量轉移(FRET)中之變化。膜電勢(V_m)之變化導致帶負電之DiSBAC₂(3)在質膜兩側重新分配，且導致來自CC2-DMPE之能量轉移量發生相應變化。使用VIPR^TMII來監測螢光發射變化，該儀器整合了液體處理器及螢光檢測器，其設計為在96-或384孔微量滴定板中進行以細胞為主之篩選法。

1.修正化合物之鑑別

為鑑別可修正與ΔF508-CFTR有關之輸送缺陷之小分子，發展一種單次添加之HTS分析模式。於37℃下，在存在或不存在(陰性對照)測試化合物之無血清培養基中培養細胞16 hr。作為陽性對照之細胞塗佈於384孔板中，在27℃下培養細胞16 hr，進行「溫度修正」ΔF508-CFTR。隨後用克萊伯林格氏溶液(Krebs Ringers solution)將細胞清洗3X並裝載電壓敏感性染料。為活化ΔF508-CFTR，將10 μM毛喉素(forskolin)及CFTR增效劑染料木黃酮(genistein)(20 μM)以及無Cl^-培養基添加至各孔中。添加無Cl^-培養基可促進Cl^-因應ΔF508-CFTR活化而向外流，且使用基於FRET之電壓感測器染料，以光學方式監測所得膜之去極化。

2 .增效劑化合物之鑑別

為鑑別ΔF508-CFTR之增效劑，實施雙次添加之HTS分析模式。在第一次加樣期間，將含有或不含有測試化合物之無Cl^-培養基添加至各孔中。在22秒後，添加含有2-10 μM毛喉素之無Cl^-培養基之第二次添加物以活化ΔF508-CFTR。在兩次添加後細胞外Cl^-濃度為28 mM，此可促進Cl^-因應ΔF508-CFTR活化而向外流，且使用基於FRET之電壓感測器染料，以光學方式監測所得膜之去極化。

3.溶液

浴液1號：(以mM計)NaCl 160，KCl 4.5，CaCl₂ 2，MgCl₂ 1，HEPES 10，用NaOH調節至pH 7.4。

無氯離子浴液：用葡萄糖酸鹽取代浴液1號中之鹽酸鹽。

CC2-DMPE：製備為存於DMSO中之10 mM原液並儲存在-20℃下。

DiSBAC₂(3)：製備為存於DMSO中之10 mM原液並儲存在-20℃下。

4.細胞培養

使用穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3小鼠成纖維細胞來對膜電勢實施光學量測。在存於175 cm²培養瓶中之補加有2 mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1 X青-鏈黴素(pen/strep)及25 mM HEPES之達爾伯克改良伊戈爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)中，將細胞維持在37℃及5% CO₂及90%濕度下。對於所有光學分析而言，在384孔基質膠塗覆板中以30,000/孔接種細胞且在37℃下將其培養2 hr，之後在27℃下培養24 hr以實施增效劑分析。對於修正分析而言，在27℃或37℃及存在或不存在化合物之情況下將細胞培養16-24小時。

分析化合物之ΔF508-CFTR調節性質之電生理分析

1.尤斯室分析(Ussing Chamber Assay)

對表現ΔF508-CFTR之極化上皮細胞實施尤斯室實驗以進一步表徵在光學分析中鑑別之ΔF508-CFTR調節劑。將在Costar Snapwell細胞培養插件上生長之FRT^ΔF508-CFTR上皮細胞安放在尤斯室(Physiologic Instruments公司，San Diego,CA)中，且使用電壓箝製系統(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA及Physiologic Instruments公司，San Diego,CA)來使單層持續短路。藉由施加2-mV脈衝來量測跨上皮電阻。在該等條件下，FRT上皮顯示4 KΩ/cm²或更大之電阻。將溶液維持在27℃且用空氣鼓泡。使用無細胞插件來修正電極偏移電勢及流體電阻。在該等條件下，電流反映Cl^-經由在頂膜中表現之ΔF508-CFTR之流動。使用MP100A-CE介面及AcqKnowledge軟體(3.2.6版；BIOPAC Systems，Santa Barbara,CA)以數位方式獲得I_SC。

2.修正化合物之鑑別

典型反應圖利用基底外側至頂膜之Cl^-濃度梯度。為設定此梯度，在基底外側膜上使用正常林格氏溶液，而用等莫耳葡萄糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)來替代頂膜NaCl，以獲得較大跨上皮Cl^-濃度梯度。所有實驗皆係用完整單層來實施。為完全活化ΔF508-CFTR，施加毛喉素(10 μM)及PDE抑制劑IBMX(100 μM)，之後添加CFTR增效劑染料木黃酮(50 μM)。

如在其他細胞類型中所觀察到者，在低溫下培育穩定表現ΔF508-CFTR之FRT細胞可提高CFTR在質膜中之功能性密度。為確定修正化合物之活性，在37℃下將細胞與10 μM測試化合物一起培養24小時且隨後將其洗滌3X，之後記錄。相對於27℃及37℃對照標準化經化合物處理之細胞中之cAMP-及染料木黃酮調介之I_SC且將其表示為活性百分比。將細胞與修正化合物一起預培育可相對於37℃對照顯著提高cAMP-及染料木黃酮調介之I_SC。

3.增效劑化合物之鑑別

典型反應圖利用基底外側至頂膜之Cl^-濃度梯度。為設定此梯度，在基底外側膜上使用正常林格氏溶液且用製黴菌素(nystatin)(360 μg/ml)對其實施可滲透化處理，而用等莫耳葡萄糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)來替代頂膜NaCl以獲得較大跨上皮Cl^-濃度梯度。所有實驗皆係在製黴菌素可滲透化處理30 min後實施。將毛喉素(10 μM)及所有測試化合物添加至細胞培養插件兩側。比較假定ΔF508-CFTR增效劑與已知增效劑染料木黃酮之功效。

4 . 溶液

基底外側溶液(以mM計)：NaCl(135)，CaCl₂(1.2)，MgCl₂(1.2)，K₂HPO₄(2.4)，KHPO₄(0.6)，N-2-羥乙基六氫吡嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)(10)，及右旋糖(10)。用NaOH將溶液滴定至pH 7.4。

頂膜溶液(以mM計)：與基底外側溶液相同，但用葡萄糖酸Na(135)來替代NaCl。

5 . 細胞培養

使用表現ΔF508-CFTR之Fisher大鼠上皮(FRT)細胞(FRT^ΔF508-CFTR)針對自吾人之光學分析鑑別之假定ΔF508-CFTR調節劑來實施尤斯室實驗。在Costar Snapwell細胞培養插件上培養細胞且在37℃及5% CO₂下於補加有5%胎牛血清、100 U/ml青黴素及100 μg/ml鏈黴素之庫恩改良漢姆氏F-12培養基(Coon's modified Ham's F-12 medium)中培養5天。在用於表徵化合物之增效劑活性之前，在27℃下將細胞培育16-48 hr以修正ΔF508-CFTR。為確定修正化合物之活性，在27℃或37℃及存在或不存在化合物之情況下將細胞培育24小時。

6.全細胞記錄

在穩定表現ΔF508-CFTR之溫度-及測試化合物-修正NIH3T3細胞中使用穿孔膜片全細胞記錄來監測巨觀ΔF508-CFTR電流(I_ΔF508)。簡言之，在室溫下使用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments公司，Foster City,CA)實施I_ΔF508之電壓箝記錄。所有記錄皆係以10 kHz之採樣頻率來獲得且以1 kHz實施低通濾波。在填充有細胞內溶液時吸管具有5-6 MΩ之電阻。在該等記錄條件下，在室溫下Cl^-之計算逆轉電勢(E_Cl)為-28 mV。所有記錄皆具有>20 GΩ之密封電阻及<15 MΩ之串聯電阻。使用配備有Digidata 1320 A/D介面以及Clampex 8(Axon Instruments公司)之PC來實施脈衝發生、數據採集及分析。浴含有<250 μl之鹽水且使用重力驅動灌注系統以2 ml/min之速率持續灌注。

7.修正化合物之鑑別

為確定修正化合物提高ΔF508-CFTR在質膜中之功能性密度之活性，在用修正化合物處理24 hr後使用上述穿孔膜片記錄技術來量測電流密度。為完全活化ΔF508-CFTR，將10 μM毛喉素及20 μM染料木黃酮添加至細胞中。在吾人之記錄條件下，在27℃下培育24 hr後之電流密度高於在37℃下培育24 hr後所觀察到者。該等結果與低溫培育對ΔF508-CFTR在質膜中之密度之已知效應一致。為確定修正化合物對CFTR電流密度之效應，在37℃下將細胞與10 μM測試化合物一起培育24小時，且將該電流密度與27℃及37℃對照進行比較(活性%)。在記錄前，用細胞外記錄培養基將細胞洗滌3X以去除任何殘餘測試化合物。與10 μM修正化合物一起預培育可相對於37℃對照顯著提高cAMP-及染料木黃酮依賴性電流。

8.增效劑化合物之鑑別

亦使用穿孔膜片記錄技術來研究ΔF508-CFTR增效劑在穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3細胞中增大巨觀ΔF508-CFTR Cl^-電流(I_ΔF508)之能力。自光學分析鑑別之增效劑可引起I_ΔF508之劑量依賴性增大，且潛力及效能與在光學分析中所觀察到者類似。在所有所檢驗細胞中，在施加增效劑之前及期間之逆轉電勢為-30 mV左右，其為計算之E_Cl(-28 mV)。

9.溶液

細胞內溶液(以mM計)：天冬胺酸Cs(90)，CsCl(50)，MgCl₂(1)，HEPES(10)，及240 μg/ml兩性黴素B(amphotericin-B)(用CsOH將pH調節至7.35)。

細胞外溶液(以mM計)：N-甲基-D-葡萄糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl₂(2)，CaCl₂(2)，HEPES(10)(用HCl將pH調節至7.35)。

10.細胞培養

使用穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3小鼠成纖維細胞來實施全細胞記錄。在存於175 cm²培養瓶中之補加有2 mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1 X青-鏈黴素、及25 mM HEPES之達爾伯克改良伊戈爾培養基中，將細胞維持在37℃及5% CO₂及90%濕度下。對於全細胞記錄而言，將2,500-5,000個細胞接種於塗覆有聚L-離胺酸之玻璃蓋玻片上且在27℃下培養24-48 hr，然後使用其來測試增效劑活性；且在37℃及存在或不存在校正化合物之情形下培育以量測校正劑之活性。

11.單通道記錄

使用所切除內側外翻膜膜片來觀察在NIH3T3細胞中穩定表現之溫度修正ΔF508-CFTR之單通道活性及增效劑化合物之活性。簡言之，在室溫下用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments公司)來實施單通道活性之電壓箝記錄。所有記錄皆係以10 kHz之採樣頻率來獲得且以400 Hz實施低通濾波。膜片吸管製自Corning Kovar Sealing 7052號玻璃(World Precision Instruments公司，Sarasota,FL)且在填充有細胞外溶液時具有5-8 MΩ之電阻。在切除後通過添加1 mM Mg-ATP及75 nM cAMP依賴性蛋白激酶催化亞單位(PKA；Promega公司，Madison,WI)來活化ΔF508-CFTR。在通道活性穩定後，使用重力驅動微灌注系統對膜片實施灌注。流入物經放置毗鄰膜片，從而在1-2秒內完成溶液交換。為在快速灌注期間維持ΔF508-CFTR活性，將非特異性磷酸酶抑制劑F^-(10 mM NaF)添加至浴液中。在該等記錄條件下，在整個膜片記錄過程(最長60 min)期間通道活性保持恆定。正電荷自細胞內溶液移動至細胞外溶液(陰離子以相反方向移動)所產生之電流顯示為正電流。使吸管電勢(V_p)維持在80 mV。

自含有2個活性通道之膜片分析通道活性。在實驗過程期間同時開啟之最大數量決定了活性通道數。為確定單通道電流幅值，以100 Hz「離線」過濾根據120秒之ΔF508-CFTR活性記錄之數據，且然後使用其來構建所有點之幅值直方圖，使用Bio-Patch分析軟體(Bio-Logic公司，France)將該等圖與複高斯函數擬合。根據120秒之通道活性測定總微觀電流及開放概率(P_o)。使用Bio-Patch軟體或根據方程P_o=I/i(N)來測定P_o，其中I=平均電流，i=單通道電流幅值，且N=膜片中之活性通道數。

12.溶液

細胞外溶液(以mM計)：NMDG(150)，天冬胺酸(150)，CaCl₂(5)，MgCl₂(2)，及HEPES(10)(用Tris鹼將pH調節至7.35)。

細胞內溶液(以mM計)：NMDG-Cl(150)，MgCl₂(2)，EGTA(5)，TES(10)，及Tris鹼(14)(用HCl將pH調節至7.35)。

13.細胞培養

使用穩定表現ΔF508-CFTR之NIH3T3小鼠成纖維細胞來實施切除膜膜片箝記錄。在存於175 cm²培養瓶中之補加有2 mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1×NEAA、β-ME、1 X青-鏈黴素及25 mM HEPES之達爾伯克改良伊戈爾培養基中，將細胞維持在37℃及5% CO₂及90%濕度下。對於單通道記錄而言，在塗覆有聚L-離胺酸之玻璃蓋玻片上接種2,500-5,000個細胞且在使用前於27℃下培育24-48 hr。

已使用上述程序量測化合物1之活性(即EC50)且展示於表18中。

其他實施例

本發明中所提及之所有出版物及專利皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及單獨地指出將每一個別出版物或專利申請案皆以引文方式併入一般。倘若以引用方式所併入任一專利或出版物中術語之含義與本發明中所用術語衝突，則意欲以本發明中術語之含義為准。此外，上文論述僅揭示並闡述本發明之例示性實施例。熟習此項技術者根據此論述且根據附圖及申請專利範圍將易於瞭解，可對其作出各種改變、修改及變化，此並不背離本發明之精神及範圍，如下文申請專利範圍中所定義。

圖1係自化合物1形式I之單晶結構計算之X射線繞射圖案。

圖2係化合物1形式I之實際X射線粉末繞射圖案。

圖3係化合物1形式II之X射線粉末繞射圖案。

圖4提供選自以下之化合物1形式II之X射線繞射圖案：

1)化合物1形式II甲醇溶劑合物；

2)化合物1形式II乙醇溶劑合物；

3)化合物1形式II丙酮溶劑合物；

4)化合物1形式II 2-丙醇溶劑合物；

5)化合物1形式II乙腈溶劑合物；

6)化合物1形式II四氫呋喃溶劑合物；

7)化合物1形式II乙酸甲酯溶劑合物；

8)化合物1形式II 2-丁酮溶劑合物；

9)化合物1形式II甲酸乙酯溶劑合物；及

10)化合物1形式II 2-甲基四氫呋喃溶劑合物。

圖5提供化合物1形式II甲醇溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖6提供化合物1形式II乙醇溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖7提供化合物1形式II丙酮溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖8提供化合物1形式II 2-丙醇溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖9提供化合物1形式II乙腈溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖10提供化合物1形式II四氫呋喃溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖11提供化合物1形式II乙酸甲酯溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖12提供化合物1形式II 2-丁酮溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖13提供化合物1形式II甲酸乙酯溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖14提供化合物1形式II 2-甲基四氫呋喃溶劑合物之X射線繞射圖案。

圖15係化合物1形式II丙酮溶劑合物之差示掃描量熱法(DSC)跡線。

圖16係化合物1形式II丙酮溶劑合物之熱重分析(TGA)曲線。

圖17係化合物1形式II丙酮溶劑合物基於單晶X射線分析之構象圖片。

圖18係化合物1 HCl鹽形式A之二聚體之構象圖片。

圖19係自晶體結構計算之化合物1 HCl鹽形式A之X射線繞射圖案。

圖20係化合物1之¹HNMR圖譜。

圖21係化合物1 HCl鹽之¹HNMR圖譜。

圖22係化合物1形式I之差示掃描量熱法(DSC)跡線。

圖23係化合物1形式I基於單晶X射線分析之構象圖片。

圖24係化合物1形式II丙酮溶劑合物基於單晶X射線分析之構象圖片。

圖25係化合物1形式II丙酮溶劑合物之固態¹³C NMR圖譜(15.0 kHz旋轉)。

圖26係化合物1形式II丙酮溶劑合物之固態¹⁹F NMR圖譜(12.5 kHz旋轉)。

圖27係化合物1 HCl鹽形式A之二聚體之構象圖片。

圖28係自晶體結構計算之化合物1 HCl鹽形式A之X射線繞射圖案。

Claims (24)

1. 一種錠劑，其包含：a)3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)，其中該化合物1為化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A，含量為約25mg至約250mg之範圍；b)填充劑；c)稀釋劑；d)崩解劑；e)表面活性劑；f)潤滑劑；及g)黏合劑及助流劑中之至少一者；其中該錠劑包含黏合劑，其為聚乙烯基吡咯啶酮；其中化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A以約至少30wt%之量存在。
2. 如請求項1之錠劑，其中化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A以30wt%至70wt%之量存在。
3. 如請求項2之錠劑，其中化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A以30wt%至60wt%之量存在。
4. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
5. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中該表面活性劑為月桂基硫酸鈉，且其中該月桂基硫酸鈉以0.6wt%至2wt%之量存在。
6. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中該錠劑進一步包含額外治療劑。
7. 如請求項6之錠劑，其中該額外治療劑係囊性纖維化跨膜調節子(CFTR)調節劑。
8. 如請求項7之錠劑，其中該額外治療劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。
9. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A具有0.1微米至50微米、0.1微米至20微米、0.1微米至10微米或0.1微米至5微米之粒徑。
10. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A具有2.0微米之平均粒徑。
11. 如請求項1至3中任一項之錠劑，其中化合物1為化合物1形式I。
12. 如請求項11之錠劑，其中化合物1形式I之特徵為在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在15.4±0.2度、16.3±0.2度及14.5±0.2度處具有一或多個峰。
13. 如請求項1之錠劑，其中化合物1形式II之特徵為在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.50至21.90度、8.80至9.20度及10.80至11.20度處具有一或多個峰。
14. 如請求項1之錠劑，其中化合物1 HCl鹽形式A之特徵為在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.80至9.20度、17.30至17.70度及18.20至18.60度處具有一或多個峰。
15. 一種製造醫藥組合物之方法，其包含以下步驟：a)將治療有效量之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A與至少一種選自由以下組成之群之粒化賦形劑組合：黏合劑、助流劑、表面活性劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑及其組合，以形成混合物；b)混合及濕式粒化該混合物；及c)壓實該混合物，以自粉末及液體材料之混合物形成該醫藥組合物；其中化合物1形式I、化合物1形式II及/或化合物1 HCl鹽形式A以至少30wt%之量存在於該醫藥組合物中。
16. 如請求項15之方法，其中化合物1形式I之特徵為在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在15.4±0.2度、16.3±0.2度及14.5±0.2度處具有一或多個峰。
17. 如請求項15之方法，其中化合物1形式II之特徵為在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在21.50至21.90度、8.80至9.20度及10.80至11.20度處具有一或多個峰。
18. 如請求項15之方法，其中化合物1 HCl鹽形式A之特徵為在使用Cu K α輻射獲得之X射線粉末繞射中，在8.80至 9.20度、17.30至17.70度及18.20至18.60度處具有一或多個峰。
19. 一種如請求項1至14中任一項之錠劑的用途，其係用於製備治療或減輕患者之囊性纖維化的嚴重度之藥物。
20. 如請求項19之用途，其中該患者之囊性纖維化跨膜調節子(CFTR)具有△F508突變，R117H突變或G551D突變。
21. 如請求項19或20之用途，其中該藥物係與額外治療劑投與。
22. 如請求項21之用途，其中該額外治療劑係囊性纖維化跨膜調節子(CFTR)調節劑。
23. 如請求項22之用途，其中該額外治療劑係N-(5-羥基-2,4-二第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺。
24. 一種套組，其包含如請求項1至14中任一項之錠劑及其使用說明書。