TWI634901B - 用於降低胰臟癌治療藥物副作用之醫藥組合物、製備方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於降低胰臟癌治療藥物副作用之醫藥組合物，包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑。所述醫藥組合物具有提升自體免疫力、免於一癌症治療藥物所造成的副作用或提升該化學治療癌症藥物治療癌症之功效。

Description

用於降低胰臟癌治療藥物副作用之醫藥組合物、製備方法及其用途
本發明係關於一種降低胰臟癌治療之副作用用藥，特別是一種可合併化療治胰臟癌症藥物使用之癌症用藥。
2015年，胰臟癌在全球已造成約411,600人死亡，為英國第五大死因，為美國第四大死因。由於胰臟癌的癌細胞生長的非常快速，又不容易被早期發現，且胰臟腺癌的預後通常很差，一年存活率和五年存活率分別僅有25%和5%。因此世界各國的大藥廠或政府單位，無不費盡心思開發新型藥物，期透過新藥物以增加病患的存活率。
目前台灣以亞葉酸(leucovorin(folinic acid)，簡稱LV)與健澤(Gemcitabine，簡稱GEM)與愛斯萬膠囊(Teysuno或TS-1 capsule)搭配合併使用為第一線胰臟癌標準治療組合藥物，而美國目前是使用GEM搭配亞伯杉(Abraxane，簡稱Abrax)為第一線標準治療組合藥物，但目前全世界公認以美國最新型的FDA核准藥物「安能得ONIVYDE」，是將Irinotecan(CPT11)的化療藥經微脂化後，再併用5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，簡稱5FU)與LV，此組合藥物對病人比現行美國採用的GEM與Abrax的胰臟癌第一線組合藥物多存活3個月，達到平均約13個月的存活期。
化學治療是癌症患者重要的一個治療方法，其係透過給予患者抗癌藥物，以殺死體內的癌細胞。相較於傳統的手術治療和放射線治療，化學治療的優點是達到全身性的治療，因此為目前最主要的癌症治療方式，亦是轉移性癌症患者最重要的治療方式。
目前市售的化學治療藥物，可分為化合藥物和標靶藥物。化合藥物包括Bleomycin、Cisplatin、Fluorouracil(5-FU)、Methotrexate、Taxol等，其作用機轉係攻擊***快速的細胞，因此除癌細胞外，人體正常細胞包括白血球、紅血球、血小板、頭髮毛囊細胞、胃腸道表皮細胞、生殖細胞等等皆成為化學治療藥物的作用對象，導致患者服用後常伴隨著如噁心嘔吐、出血、腹瀉、白血球過低而導致容易感染、落髮、口腔或食道黏膜破損發炎、生育功能降低等等的副作用。
標靶藥物，包括癌思停(Bevacizumab)、愛瑞莎(Iressa)以及得舒緩(Erlotinib)等，其作用機轉是針對癌細胞上特有的抗原、蛋白等進行標靶治療，因此僅能針對原發部位的癌細胞給予治療，對於轉移性癌症患者並沒有效果，此外，標靶藥物亦會有皮膚紅疹、手足疼痛、口腔炎、腹瀉、腸胃不適、發燒、肌肉痠痛、血壓升高、肝功能受損等副作用產生。
另外，有些化學治療藥物，如Fluorouracil(5-FU)、Taxol，更會引起患者心律不整、肝腎功能下降、疼痛、器官肥大等等，因而嚴重影響癌症患者的生活品質；TS-1更會引起白血球減少、嗜中性白血球減少、貧血、血小板減少、AST/ALT上升、食慾不振、噁心、嘔吐、腹瀉、全身倦怠感、口內炎、色素沉澱、紅疹、B型肝炎再活化的副作用。
近日各國依舊致力於研究癌症的治療藥物，並且也進一步進 行實驗及其開發。但是於研究開發新藥的同時，藥物副作用也是目前化療藥物所面臨的難題，更需進一步進行研究與開發。
有鑑於此，為了治療胰臟患者以及解決癌症治療藥物的副作用，本發明提供一種用於治療胰臟癌症或降低胰臟癌症治療藥物副作用之醫藥套組，係包括一醫藥組合物與一胰臟癌症藥物組合物，該醫藥組合物包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑，且該胰臟癌症藥物組合係選自由irinotecan(CPT11)、GEM、Leucovorin(LV)、TS-1、5-FU及其組合所組成的群組；其中，該菇類係選自由桑黃24-36公克、靈芝16-24公克、巴西蘑菇16-24公克、牛樟芝4-6公克、冬蟲夏草4-6公克及其組合所組成的群組；其中，該根莖類係選自由黃精16-24公克、黃耆8-12公克、丹參8-12公克、黨参8-12公克、白花蛇舌草12-18公克、杜仲12-18公克、白术8-12公克、天花粉8-12公克、刺五加8-12公克、麥門冬8-12公克、紅景天8-12公克、去皮甘草2.4-3.6公克及其組合所組成的群組；其中，該果實種子類係選自由薏仁12-18公克、女貞子8-12公克、五味子8-12公克、發芽米9.6-14.4公克、蓮子8-12公克、黑芝麻8-12公克、玉米鬚8-12公克、羅漢果8-12公克、紅葡萄皮萃取粉1.6-2.4公克及其組合所組成的群組；其中，該葉類係選自由菠菜8-12公克、發芽青花菜8-12公克、木瓜葉8-12公克、荷葉6.4-9.6公克及其組合所組成的群組；其中，該花類係為貢菊8-12公克、黃菊8-12公克、金銀花8-12公克、洋甘菊8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該藻類係為海藻8-12公克、昆布8-12公克、海帶8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該 能量配置液包含氯化鐵4.5-5.5毫克以及蒸餾水200毫升；其中，該鹽類配置液包含深海鹽112.5-137.5公克、氯化鎂27-33公克、鹽滷18-22毫升、氯化鈣0.99-1.21公克以及氯化鉀0.495-0.605公克；其中，該補助劑包含檸檬酸18-22公克、硒酵母18-22公克、輔酶10 270-330毫克以及維生素C 2.7-3.3公克；及其中，該抗氧化劑包含幾丁質聚寡糖9-11公克、谷胱甘肽4.5-5.5公克、松樹皮0.9-1.1公克以及褐藻多醣0.9-1.1公克。
本發明之一實施例中，其中該醫藥組合物之pH值介於1.2-2之間。較佳地，該醫藥組合物之pH值為1.2-1.8。
本發明進一步提供一種用於製備治療胰臟癌症或降低胰臟癌症治療藥物副作用之醫藥組合物之應用，該醫藥組合物包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑；其中，該菇類係選自由桑黃24-36公克、靈芝16-24公克、巴西蘑菇16-24公克、牛樟芝4-6公克、冬蟲夏草4-6公克及其組合所組成的群組；其中，該根莖類係選自由黃精16-24公克、黃耆8-12公克、丹參8-12公克、黨参8-12公克、白花蛇舌草12-18公克、杜仲12-18公克、白术8-12公克、天花粉8-12公克、刺五加8-12公克、麥門冬8-12公克、紅景天8-12公克、去皮甘草2.4-3.6公克及其組合所組成的群組；其中，該果實種子類係選自由薏仁12-18公克、女貞子8-12公克、五味子8-12公克、發芽米9.6-14.4公克、蓮子8-12公克、黑芝麻8-12公克、玉米鬚8-12公克、羅漢果8-12公克、紅葡萄皮萃取粉1.6-2.4公克及其組合所組成的群組；其中，該葉類係選自由菠菜8-12公克、發芽青花菜8-12公克、木瓜葉8-12公克、荷葉6.4-9.6公克及其組合所組成的群組；其中，該花類係為貢菊8-12公克、黃菊 8-12公克、金銀花8-12公克、洋甘菊8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該藻類係為海藻8-12公克、昆布8-12公克、海帶8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該能量配置液包含氯化鐵4.5-5.5毫克以及蒸餾水200毫升；其中，該鹽類配置液包含深海鹽112.5-137.5公克、氯化鎂27-33公克、鹽滷18-22毫升、氯化鈣0.99-1.21公克以及氯化鉀0.495-0.605公克；其中，該補助劑包含檸檬酸18-22公克、硒酵母18-22公克、輔酶10 270-330毫克以及維生素C 2.7-3.3公克；及其中，該抗氧化劑包含幾丁質聚寡糖9-11公克、谷胱甘肽4.5-5.5公克、松樹皮0.9-1.1公克以及褐藻多醣0.9-1.1公克。
本發明之一實施例中，其中該醫藥組合物具有提升自體免疫力、使個體免於一癌症治療藥物所造成的副作用或提升該癌症治療藥物治療癌症之功效。
本發明之一實施例中，該醫藥組合物系搭配一胰臟癌症治療藥物的療程使用。
本發明之一實施例中，係以在進行胰臟癌症治療療程前數日，每日投與該醫藥組合物，並於該醫藥組合物停止使用之當天開始進行該胰臟癌症治療藥物的療程，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，再每日持續投與該醫藥組合物。
本發明之一實施例中，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物。
本發明之一實施例中，係以在進行胰臟癌症治療療程前數 天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物，依序循環給藥。
本發明之一實施例中，該醫藥組合物之使用方法為一日內分為3-10次使用，且每次使用時須稀釋1/1000-3/1000倍。
本發明之一實施例中，該胰臟癌症治療藥物為一抗代謝藥物或該抗代謝藥物與亞葉酸(Leucovorin)的組合劑。
本發明之一實施例中，該抗代謝藥物為5-FU、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)。
本發明進一步提供一種用於製備治療胰臟癌症和降低胰臟癌症治療藥物副作用之醫藥組合物之應用，該醫藥組合物包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑；其中，該菇類係選自由桑黃24-36公克、靈芝16-24公克、巴西蘑菇16-24公克、牛樟芝4-6公克、冬蟲夏草4-6公克及其組合所組成的群組；其中，該根莖類係選自由黃精16-24公克、黃耆8-12公克、丹參8-12公克、黨参8-12公克、白花蛇舌草12-18公克、杜仲12-18公克、白术8-12公克、天花粉8-12公克、刺五加8-12公克、麥門冬8-12公克、紅景天8-12公克、去皮甘草2.4-3.6公克及其組合所組成的群組；其中，該果實種子類係選自由薏仁12-18公克、女貞子8-12公克、五味子8-12公克、發芽米9.6-14.4公克、蓮子8-12公克、黑芝麻8-12公克、玉米鬚8-12公克、羅漢果8-12公克、紅葡萄皮萃取粉1.6-2.4公克及其組合所組成的群組；其中，該 葉類係選自由菠菜8-12公克、發芽青花菜8-12公克、木瓜葉8-12公克、荷葉6.4-9.6公克及其組合所組成的群組；其中，該花類係為貢菊8-12公克、黃菊8-12公克、金銀花8-12公克、洋甘菊8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該藻類係為海藻8-12公克、昆布8-12公克、海帶8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該能量配置液包含氯化鐵4.5-5.5毫克以及蒸餾水200毫升；其中，該鹽類配置液包含深海鹽112.5-137.5公克、氯化鎂27-33公克、鹽滷18-22毫升、氯化鈣0.99-1.21公克以及氯化鉀0.495-0.605公克；其中，該補助劑包含檸檬酸18-22公克、硒酵母18-22公克、輔酶10 270-330毫克以及維生素C 2.7-3.3公克；及其中，該抗氧化劑包含幾丁質聚寡糖9-11公克、谷胱甘肽4.5-5.5公克、松樹皮0.9-1.1公克以及褐藻多醣0.9-1.1公克。
本發明之一實施例中，該醫藥組合物系搭配一胰臟癌症治療藥物的療程使用。
本發明之一實施例中，係以在進行胰臟癌症治療療程前數日，每日投與該醫藥組合物，並於該醫藥組合物停止使用之當天開始進行該胰臟癌症治療藥物的療程，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，再每日持續投與該醫藥組合物。
本發明之一實施例中，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物。
本發明之一實施例中，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續 每日投與該醫藥組合物物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物，依序循環給藥。
本發明之一實施例中，其中該醫藥組合物之使用方法為一日內分為3-10次使用，且每次使用時須稀釋1/1000-3/1000倍。
本發明之一實施例中，該胰臟癌症治療藥物為一抗代謝藥物或一拓樸異構酶I抑制劑或該抗代謝藥物與該拓樸異構酶I抑制劑與亞葉酸(Leucovorin)的組合劑。
本發明之一實施例中，該拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康、SN-38或拓樸替康(topotecan)，該抗代謝物為5-FU、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)。
第1圖為本發明實施例第一組至第四組之藥物處理時程。
第2圖為本發明實施例第五組至第七組之藥物處理時程。
第3A-3B圖為本發明實施例各組老鼠之腫瘤體積。
第4A圖為本發明實施例各組老鼠之白血球數量；第4B圖為本發明實施例各組老鼠之血小板數量；第4C圖為本發明實施例各組老鼠之淋巴球數量；第4D圖本發明實施例各組老鼠之噬中性球數量；第4E圖本發明實施例各組老鼠之噬酸性球數量；第4F圖本發明實施例各組老鼠之單核球數量。
第5A圖為本發明實施例各組老鼠之紅血球血紅素濃度；第5B圖本發明 實施例各組血比容比較；第5C圖本發明實施例各組紅血球血紅素數量；第5D圖本發明實施例各組老鼠之紅血球數量。
本發明的實驗是委託財團法人生物技術開發中心代理進行。
實施例一、本發明醫藥組合物之製備
首先，將如表一所述的中醫原料製備成一濃縮液，該濃縮液的製備流程為：(1)取360克中醫原料，並加入6倍的水，製成約2160毫升的溶液；(2)於高溫(約70℃)環境下，將該溶液以減壓方式濃縮成1200毫升；(3)將濃縮後的溶液冷藏靜置，並於兩天後去除5%沉澱物，已取得濃縮液。
接著，取上述濃縮液200毫升(內含60公克的固體量)，依序加入一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑及一抗氧化劑，混合攪拌後於常溫(25℃)下進行發酵，發酵時間約3-7天，較佳為3天。其中，該能量配置液為含5毫克氯化鐵(FeCl3)的蒸餾水200毫升，該鹽類配製液包含125公克深海鹽、30公克氯化鎂、20毫升鹽滷、1.1公克氯化鈣(CaCl2)以及0.55公克氯化鉀(KCL)，該補助劑包含20公克檸檬酸、20公克硒酵母、300毫克(濃度10%)輔酶10(Q10)以及3公克維生素C，該抗氧化劑包含10公克(濃度70%)幾丁質聚寡糖、5公克(濃度98%)谷胱甘肽、1公克(濃度80%)松樹皮以及1公克(濃度80%)褐藻多醣。抗氧化劑形成加成作用更能增強免疫功能。
將上述發酵後的液體，加入蒸餾水使其總體積為500毫升，攪拌靜置一天後，以1500rpm離心15分鐘用以分離沉澱物，該上清液即為本發明之醫藥組合物，內含25%深海鹽、6%氯化鎂，且該醫藥組合物之pH值為1.5±0.3，以保持產品的安定。
本發明醫藥組物施予一個體，其中個體選自於一哺乳動物，該哺乳動物選自人類、牛、豬、羊、老鼠的組合。
本發明所使用的老鼠，由於我們需用人類細胞異體移植於老鼠中，所以需要用SCID鼠，SCID鼠為免疫缺陷鼠，其白血球數目界於1500-4500(cell/cu mm)，以防止人類癌症細胞移植入老鼠後，無法快速成 長。一般老鼠白血球範圍為6000-15000(cell/cu mm)。
實施例二、本發明七組實驗組別及實驗製備
細胞培養MIA PaCa-2
MIA PaCa-2(人類胰臟癌)細胞株培養於Dulbecco's Medium Eagle Medium(DMEM)(Gibco；catalog：11995-065)培養液。培養液含有10% FBS(Gibco；catalog：26140)及2.5% HBS，置於5% CO2，37℃恆溫培養箱中。待細胞生長約八成滿時，吸取老舊之細胞培養液，加入0.05% Trypsin-EDTA(Gibco；catalog：25300-062)打起細胞，再加入新鮮之細胞培養液進行細胞繼代。當進行MIA PaCa-2細胞株小鼠皮下植入前，將生長處於log phase的細胞取下進行計數，將1x108/mL細胞移置不含FBS的DMDM培養液，並加入等體積Matrigel solution(BD Falcons 354234,USA)混和，使最終細胞濃度為5x10 7/mL，即可進行MIA PaCa-2細胞小鼠皮下植入。
將8週齡大且體重24.2±1.4公克的公鼠(C.B-17 SCID mice)(SCID鼠：免疫缺陷鼠)，在第一天以皮下方式植入100μl(5x106/mouse)MIA PaCa-2人類胰臟癌細胞，使其誘發胰臟癌。由於胰臟癌惡化速度很快，所以待腫瘤體積生長到150~200mm3時，會將公鼠分為以下七組，每組4~8隻，開始不同的藥物治療療程進行2周，並再觀察老鼠兩周，於第30天對老鼠進行抽血檢查。
本發明醫藥組合物投藥於個體的方式
本發明醫藥組合物(中劑量)利用高溫高壓滅菌的水將原液稀釋1000倍，並利用口服方式給予，每隻小鼠每次給予417ul(本次小鼠的劑量為中劑量0.83ul/mice：用水稀釋1,000倍，體積為833ul；故BID(P.O.)=417ul/ 次。)，一天給予2次，一周給予6天(星期一到六)，連續給予療程為3週(17天)，但若本發明醫藥組合物(中劑量)合併臨床抗癌藥TS-1時則需給予本發明醫藥組合物(中劑量)2小時後再給予TS-1，或是本發明醫藥組合物(中劑量)若合併其他臨床抗癌藥則使用臨床抗癌藥當天不使用本發明醫藥組合物(中劑量)。另外，本次實驗使用愛斯萬膠囊(TS-1 capulse)、岱比博寧克活林注射液(leucovorin Calcium Injection)、有利癌(Fluoro-Uracil Germany)、抗癌妥靜脈注射濃縮液(CAMPTO® Conc.Solution For I.V Infusion)、健澤(Gemcitabine)等市售癌症藥物組合進行合併治療的實驗，以下內文將愛斯萬膠囊簡稱TS-1(愛斯萬膠囊又稱為TS-1 capulse，其為Tegafur、Gimeracil、Oteracil potassium三種成分的組合)，岱比博寧克活林注射液簡稱LV，有利癌簡稱5-FU，抗癌妥靜脈注射濃縮液簡稱CPT11以及健澤簡稱GEM。
(註：於星期天因應政府一例一休制，未安排人員進行注射本案之醫藥組合物，所以於星期六將施打本案醫藥組合物會較為特殊(星期六時，1.66ul/mice/次(早上.下午.各一次))，盡量將藥效延續至星期天)
老鼠七組分組如下：
第一組：未施予藥物
如第1圖(1)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，3天後開始每日施打(po針經口投藥)蒸餾水二次，共處理14天，並於第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
第二組(TS-1)：使用愛斯萬膠囊(TS-1 capulse，以下簡稱TS-1)化療藥物治療
如第1圖(2)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，3天後開始每日施打TS-1(po針經口投藥_濃度為15mpk)共二週，其中每週施打次數為5至6次，觀察老鼠之行為並記錄持續兩周，在施打後第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
第三組(TS-1+本發明醫藥組合物)：使用愛斯萬膠囊(簡稱TS-1)和本發明醫藥組合物合併治療
如第1圖(3)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，在 進化療療程前3天(day-3)開始每日投與本發明醫藥組合物持續到第14天(day14)，而於第0天投與本發明醫藥組合物後2小時後再施以TS-1化療藥物(po針經口投藥_劑量為15mpk)共二週，其中TS-1化療藥物每週施打次數為5至6次，觀察老鼠之行為並記錄持續兩周，並於第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
第四組(GEM+LV+TS-1)：使用健澤(簡稱GEM)和岱比博寧克活林注射液(簡稱LV)和愛斯萬(簡稱TS-1)抗癌藥物合併治療
如第1圖(4)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，於第0天、第8天施打LV(IP腹腔注射_劑量為90mpk)，第0天、第3天、第8天、第11天施打GEM(IP腹腔注射_劑量為100mpk)，並施以TS-1(po針經口投藥_劑量為15mpk)連續二週(GEM每週施打次數為2次，其中LV每週施打次數為1次，其中LV每週施打次數為5至6次，每種藥物施打時間為間隔1小時)，觀察老鼠之行為並記錄持續兩周，在施打後第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
第五組(GEM+LV+TS-1+本發明醫藥組合物)：使用健澤(簡稱GEM)和岱比博寧克活林注射液(簡稱LV)和愛斯萬(簡稱TS-1)和本發明醫藥組合物合併治療
如第2圖(5)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，並於前3日起(day-3)每日施打本發明醫藥組合物二次，並於第0天、第8天施打LV(IP腹腔注射_劑量為90mpk)，第0天、第3天、第8天、第11天施打GEM(IP 腹腔注射_劑量為100mpk)，施打本發明醫藥組合物的2小時後再施以TS-1(po針經口投藥_劑量為15mpk)共二週(GEM每週施打次數為2次，其中LV每週施打次數為1次，其中TS-1每週施打次數為5至6次，每種藥物施打時間為間隔1小時)，觀察老鼠之行為並記錄持續兩周，於第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
第六組(安能得)：使用「安能得」化療組合(微脂化CPT11和岱比博寧克活林注射液(簡稱LV)和有利癌(簡稱5-FU)合併治療)
如第2圖(6)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，並於第0天、第8天施打LV(IP腹腔注射_劑量為90mpk)和5-FU(iv靜脈注射_劑量為30mpk)，並於第0天、第3天、第8天、第11天施打微脂化CPT11(IP腹腔注射_劑量為25mpk)(微脂化CPT11每週施打次數為2次，其中LV每週施打次數為1次，其中5-FU每週施打次數為1次，每種藥物施打時間為間隔1小時)，再觀察老鼠之行為並記錄持續兩周，於第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
第七組(安能得+本發明醫藥組合物)：使用微脂化CPT11和岱比博寧克活林注射液(簡稱LV)和有利癌(簡稱5-FU)和本發明醫藥組合物合併治療
如第2圖(7)所示，將SCID免疫缺陷鼠施打人類的MIA-Paca2胰臟癌腫瘤細胞後，選擇腫瘤大小範圍介於150mm3至200mm3之老鼠，於前3日(day-3)起每日施打本發明醫藥組合物二次，並於第0天、第8天施打LV(IP腹腔注射_劑量為90mpk)和5-FU(iv靜脈注射_劑量為30mpk)，並於第0天、第3天、第8天、第11天施打微脂化CPT11(IP腹腔注射_劑量為25mpk) (GEM每週施打次數為2次，其中LV每週施打次數為1次，其中TS-1每週施打次數為5至6次，每種藥物施打時間為間隔1小時)，再觀察老鼠之行為並記錄持續兩周，於第30天抽血檢驗血液中各成分變化。
實施例三、本發明醫藥組合物對胰臟腫瘤生長的影響
實施例二中各組於第30天，取出腫瘤塊測量其重量。請參考第3A-3B圖，結果顯示，第二組至第七組皆對胰臟腫瘤有抑制的效果，比較第二組與第三組，第三組(TS1+本發明醫藥組合組)之老鼠的腫瘤抑制率從第二組(TS1組)的21%提升至32.3%。比較第四組與第五組，第四組(LV+GEM+TS1組)與第五組(LV+GEM+TS1+本發明醫藥組合組)的腫瘤抑制率相近，未有明顯的差異。比較第六組與第七組，第七組(安能得+本發明醫藥組合組)之老鼠的腫瘤抑制率從第六組(安能得組)的70.7%提升至82.4%，增加了17%。
實施例四、本發明醫藥組合對免疫系統的影響
已知免疫細胞、細胞激素在抑制惡性腫瘤的生長上扮演著一個重要的角色。免疫細胞即為白血球，包含淋巴細胞、單核球和顆粒性球等等，為免疫系統重要的組織，可以幫助身體抵抗傳染病以及外來的東西。細胞激素在細胞訊息傳遞中扮演信號的角色。細胞激素可由不同的細胞釋放，並傳遞出不同的信息功能，改變細胞的功能。為了瞭解本發明醫藥組合物對於免疫細胞的影響，將上述實施例二的各組老鼠，於第30天，採集各組老鼠的血液，用以分析免疫細胞的表現量，請參考第4A-4F圖。
請參考第4A圖，結果顯示，第三組(TS1+本發明醫藥組合物組)、第七組(安能得+本發明醫藥組合物組)白血球數量皆比第二組(TS1組)、 第六組(安能得組)更多，特別是第七組(安能得+本發明醫藥組合物組)，白血球數量比第六組(安能得組)多17%。請參考第4B圖，結果顯示，第三組、第五組、第七組，血小板數量皆比第二組、第四組、第六組更多，特別是第七組的血小板數量比第六組多27%。請參考第4C圖，結果顯示，第三組、第五組、第七組，淋巴球數量皆比第二組、第四組、第六組更多，特別是，第七組，淋巴球數量比第六組多50%。請參考第4D圖，結果顯示，第三組、第五組、第七組，嗜中性球數量皆比第二組、第四組、第六組更多。請參考第4E圖，結果顯示，第五組、第七組，酸性球數量皆比第四組、第六組更多。請參考第4F圖，結果顯示，第三組、第五組，酸性球數量皆比第二組、第四組更多。
綜合上述實驗結果，本發明醫藥組合物同時促使血液中白血球(white blood cell)增生(第4A圖)，使實驗組的白血球數目已接近於SCID鼠的中高標準。SCID鼠的白血球數目界於1500-4500(cell/cu mm)，而一般老鼠白血球數目的正常值6000-15000(cell/cu mm)。
實施例五、本發明醫藥組合對紅血球、血比容、紅血球血紅素數量、紅血球血紅素濃度的影響
依先前TS-1愛斯萬的臨床試驗結果，其臨床上重要的副作用為紅血球減少、白血球減少、血容積比減少、中性白血球減少、血紅素減少、食慾不振、噁心、疲倦、色素沉澱障害、腹瀉、口內炎、起疹子、ALT增加、血小板數減少等副作用。所以，以下進行本發明醫藥組合對TS-1副作用的相關實驗。
請參考第5A、5B、5C、5D圖，結果顯示，與第四組、第六 組比較，第二組的紅血球數量及血比容較少，而且平均紅血球血紅素量、平均紅血球血紅素濃度較多。第四組、第六組的紅血球數量、血比容、平均紅血球血紅素量、平均紅血球血紅素濃度與第一組相比，沒有明顯差異。與第二組相比，第三組的紅血球數量及血比容提升，且提升至與第一組相近，另外，與第二組相比，第三組的平均紅血球血紅素量與平均紅血球血紅素濃度下降，且下降至與第一組相近。然而，第五組、第七組分別與第四組、第六組相比，則沒有明顯的差異。
使用TS-1進行化療療程，會使老鼠的紅血球數量、血比容、平均紅血球血紅素量與平均紅血球血紅素濃度異常，而本案之醫藥組合物則有降低TS-1副作用的效果，使紅血球數量、血比容、平均紅血球血紅素量與平均紅血球血紅素濃度達到平衡。
實施例六、本發明醫藥組合物對於強化治療胰臟癌的效果
以上七組老鼠之腫瘤體積如第3A圖與第3B圖所示，結果顯示：比較施打TS-1(第二組)與施打TS-1+本發明醫藥組合物(第三組)的老鼠腫瘤體積，結果顯示與施打TS-1+本發明醫藥組合物(第三組)之老鼠腫瘤比施打TS-1(第二組)的老鼠腫瘤體積要小，表示本發明醫藥組合物可以強化療藥物TS-1之胰臟癌治療效果。
然而，比較施打LV+GEM+TS1(第四組)與施打LV+GEM+TS1+本發明醫藥組合物(第五組)的老鼠腫瘤體積，二者並無顯著差異，表示本發明醫藥組合物未能顯著強化療藥物LV和GEM和TS1合併治療的效果。
接著，比較施打安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化))(第六組)與安能得+本發明醫藥組合物(第七組)的老鼠腫瘤體積，結果顯示與施打安能得+本發明醫藥組合物(第七組)之老鼠腫瘤比施打比較施打安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化))(第六組)的老鼠腫瘤體積要小，表示本發明醫藥組合物可以強化療藥物安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化)之胰臟癌治療效果。
實施例七、本發明醫藥組合物對於降低化療藥物副作用的效果
透過比較前述七組老鼠之血液中淋巴球數量，了解本發明醫藥組合物對於降低化療藥物副作用的影響，其結果如第4C圖所示。
比較施打TS-1(第二組)與施打TS-1+本發明醫藥組合物(第三組)的老鼠中淋巴球數量，結果顯示與施打TS-1+本發明醫藥組合物(第三組)之老鼠體內淋巴球數量比施打TS-1(第二組)的老鼠體內淋巴球數量要多，表示本發明醫藥組合物可以降低化療藥物TS-1之副作用。
比較施打LV+GEM+TS1(第四組)與施打LV+GEM+TS1+本發明醫藥組合物(第五組)的老鼠體內淋巴球數量，結果顯示施打LV+GEM+TS1+本發明醫藥組合物(第五組)之老鼠體內淋巴球數量比施打LV+GEM+TS1(第四組)的老鼠體內淋巴球數量要多，表示本發明醫藥組合物可以降低化療藥物LV和GEM和TS1合併治療之副作用。
接著，比較施打安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化))(第六組)與安能得+本發明醫藥組合物(第七組)的老鼠體內淋巴球數量，結果顯示與施打安能得+本發明醫藥組合物(第七組)之老鼠體內淋巴球數量比施打比較 施打安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化)(第六組)的老鼠體內淋巴球數量要多，表示本發明醫藥組合物可以降低療藥物安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化)之副作用。
透過比較前述八組老鼠之血液中紅血球數量、血比容、紅血球血紅素量度、紅血球血紅素濃度，了解本發明醫藥組合物對於化療藥物TS-1干擾紅血球的副作用的影響，其結果如第5A圖、第5B圖、第5C圖、第5D圖所示。
比較施打TS-1(第二組)與施打TS-1+本發明醫藥組合物(第三組)的老鼠血液中紅血球數量、血比容、紅血球血紅素量度、紅血球血紅素濃度，結果顯示施打TS-1(第二組)的老鼠血液中紅血球異常得情況，於施打TS-1+本發明醫藥組合物(第三組)的老鼠血液中紅血球易常狀況已經恢復，表示本發明醫藥組合物可以降低化療藥物TS-1之副作用。
綜上所述，本發明醫藥組合物經由經濟部所屬的生物技術開發中心所做的動物實驗證實，對老鼠施打人類的MIA-PaCa2胰臟癌腫瘤細胞後，再施以化療2週，及觀察兩週後。發現本發明醫藥組合物搭配現行的化療藥物如愛斯萬膠囊(TS-1 capulse)、岱比博寧克活林注射液(leucovorin Calcium Injection)、有利癌(Fluoro-Uracil Germany)、抗癌妥靜脈注射濃縮液(CAMPTO® Conc.Solution For I.V Infusion)、健澤(Gemcitabine)或上述的組合後，不但能讓腫瘤比單使用化療藥物更為縮小外，更可提升白血球、血小板、淋巴球、嗜中性球的數量、嗜酸性球的數量，及平衡血比容(HCT)、平均紅血球血紅素量(MCHC)、平均紅血球血紅素濃度(MCHC)。
本發明醫藥組合物對於不同的化療藥物可具有不同的效果 (1)對於TS-1與安能得(LV+5FU+CPT11(微脂化))，同時具有降低化療藥物副作用與加強化療藥物治療胰臟癌的效果。(2)對於LV和GEM和TS1合併治療，具有降低化療藥物副作用的效果。

Claims (20)

  1. 一種用於治療胰臟癌症或降低胰臟癌症治療藥物副作用之醫藥套組，包括：一胰臟癌症藥物組合物，該胰臟癌症藥物組合係選自由拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝藥物及其組合所組成的群組；以及一醫藥組合物，該醫藥組合物包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑；其中，該菇類係選自由桑黃24-36公克、靈芝16-24公克、巴西蘑菇16-24公克、牛樟芝4-6公克、冬蟲夏草4-6公克及其組合所組成的群組；其中，該根莖類係選自由黃精16-24公克、黃耆8-12公克、丹參8-12公克、黨参8-12公克、白花蛇舌草12-18公克、杜仲12-18公克、白术8-12公克、天花粉8-12公克、刺五加8-12公克、麥門冬8-12公克、紅景天8-12公克、去皮甘草2.4-3.6公克及其組合所組成的群組；其中，該果實種子類係選自由薏仁12-18公克、女貞子8-12公克、五味子8-12公克、發芽米9.6-14.4公克、蓮子8-12公克、黑芝麻8-12公克、玉米鬚8-12公克、羅漢果8-12公克、紅 葡萄皮萃取粉1.6-2.4公克及其組合所組成的群組；其中，該葉類係選自由菠菜8-12公克、發芽青花菜8-12公克、木瓜葉8-12公克、荷葉6.4-9.6公克及其組合所組成的群組；其中，該花類係為貢菊8-12公克、黃菊8-12公克、金銀花8-12公克、洋甘菊8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該藻類係為海藻8-12公克、昆布8-12公克、海帶8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該能量配置液包含氯化鐵4.5-5.5毫克以及蒸餾水200毫升；其中，該鹽類配置液包含深海鹽112.5-137.5公克、氯化鎂27-33公克、鹽滷18-22毫升、氯化鈣0.99-1.21公克以及氯化鉀0.495-0.605公克；其中，該補助劑包含檸檬酸18-22公克、硒酵母18-22公克、輔酶10 270-330毫克以及維生素C 2.7-3.3公克；及該抗氧化劑包含幾丁質聚寡糖9-11公克、谷胱甘肽4.5-5.5公克、松樹皮0.9-1.1公克以及褐藻多醣0.9-1.1公克。
  2. 如申請專利範圍第1項所述醫藥套組，該醫藥組合物之pH值介於1.2-2之間。
  3. 如申請專利範圍第1項所述醫藥套組，該胰臟癌症藥物組合進一步包含亞葉酸(Leucovorin)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述醫藥套組，該拓樸異構酶I抑制劑為 伊立替康、SN-38或拓樸替康(topotecan)，該拓樸異構酶II抑制劑為蒽環黴素(anthracycline)、替尼泊苷(teniposide)或依託泊苷(etoposide)，且該抗代謝藥物為5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)。
  5. 一種用於製備治療胰臟癌症或降低胰臟癌症治療藥物副作用之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑；其中，該菇類係選自由桑黃24-36公克、靈芝16-24公克、巴西蘑菇16-24公克、牛樟芝4-6公克、冬蟲夏草4-6公克及其組合所組成的群組；其中，該根莖類係選自由黃精16-24公克、黃耆8-12公克、丹參8-12公克、黨参8-12公克、白花蛇舌草12-18公克、杜仲12-18公克、白术8-12公克、天花粉8-12公克、刺五加8-12公克、麥門冬8-12公克、紅景天8-12公克、去皮甘草2.4-3.6公克及其組合所組成的群組； 其中，該果實種子類係選自由薏仁12-18公克、女貞子8-12公克、五味子8-12公克、發芽米9.6-14.4公克、蓮子8-12公克、黑芝麻8-12公克、玉米鬚8-12公克、羅漢果8-12公克、紅葡萄皮萃取粉1.6-2.4公克及其組合所組成的群組；其中，該葉類係選自由菠菜8-12公克、發芽青花菜8-12公克、木瓜葉8-12公克、荷葉6.4-9.6公克及其組合所組成的群組；其中，該花類係為貢菊8-12公克、黃菊8-12公克、金銀花8-12公克、洋甘菊8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該藻類係為海藻8-12公克、昆布8-12公克、海帶8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該能量配置液包含氯化鐵4.5-5.5毫克以及蒸餾水200毫升；其中，該鹽類配置液包含深海鹽112.5-137.5公克、氯化鎂27-33公克、鹽滷18-22毫升、氯化鈣0.99-1.21公克以及氯化鉀0.495-0.605公克；其中，該補助劑包含檸檬酸18-22公克、硒酵母18-22公克、輔酶10 270-330毫克以及維生素C 2.7-3.3公克；及其中，該抗氧化劑包含幾丁質聚寡糖9-11公克、谷胱甘肽 4.5-5.5公克、松樹皮0.9-1.1公克以及褐藻多醣0.9-1.1公克。
  6. 如申請專利範圍第5項所述用途，該醫藥組合物之使用方法為一日內分為3-10次使用，且每次使用時須稀釋1/1000-3/1000倍。
  7. 如申請專利範圍第5項所述用途，該醫藥組合物系搭配一胰臟癌症治療藥物的療程使用。
  8. 如申請專利範圍第7項所述用途，係以在進行胰臟癌症治療療程前數日，每日投與該醫藥組合物，並於該醫藥組合物停止使用之當天開始進行該胰臟癌症治療藥物的療程，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，再每日持續投與該醫藥組合物。
  9. 如申請專利範圍第7項所述用途，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物。
  10. 如申請專利範圍第7項所述用途，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物，依序循環給藥。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之用途，該胰臟癌症治療藥物為一抗代謝藥物或該抗代謝藥物與亞葉酸(Leucovorin)的組合劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述用途，該抗代謝藥物為5-FU、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)。
  13. 一種用於製備治療胰臟癌症和降低胰臟癌症治療藥物副作用之醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包括一菇類、一根莖類、一果實種子類、一葉類、一花類、一藻類、一能量配置液、一鹽類配置液、一補助劑以及一抗氧化劑；其中，該菇類係選自由桑黃24-36公克、靈芝16-24公克、巴西蘑菇16-24公克、牛樟芝4-6公克、冬蟲夏草4-6公克及其組合所組成的群組；其中，該根莖類係選自由黃精16-24公克、黃耆8-12公克、丹參8-12公克、黨参8-12公克、白花蛇舌草12-18公克、杜仲12-18公克、白术8-12公克、天花粉8-12公克、刺五加8-12公克、麥門冬8-12公克、紅景天8-12公克、去皮甘草2.4-3.6公克及其組合所組成的群組； 其中該果實種子類係選自由薏仁12-18公克、女貞子8-12公克、五味子8-12公克、發芽米9.6-14.4公克、蓮子8-12公克、黑芝麻8-12公克、玉米鬚8-12公克、羅漢果8-12公克、紅葡萄皮萃取粉1.6-2.4公克及其組合所組成的群組；其中，該葉類係選自由菠菜8-12公克、發芽青花菜8-12公克、木瓜葉8-12公克、荷葉6.4-9.6公克及其組合所組成的群組；其中該花類係為貢菊8-12公克、黃菊8-12公克、金銀花8-12公克、洋甘菊8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該藻類係為海藻8-12公克、昆布8-12公克、海帶8-12公克或其組合所組成的群組；其中，該能量配置液包含氯化鐵4.5-5.5毫克以及蒸餾水200毫升；其中該鹽類配置液包含深海鹽112.5-137.5公克、氯化鎂27-33公克、鹽滷18-22毫升、氯化鈣0.99-1.21公克以及氯化鉀0.495-0.605公克；其中，該補助劑包含檸檬酸18-22公克、硒酵母18-22公克、輔酶10 270-330毫克以及維生素C 2.7-3.3公克；及其中，該抗氧化劑包含幾丁質聚寡糖9-11公克、谷胱甘肽 4.5-5.5公克、松樹皮0.9-1.1公克以及褐藻多醣0.9-1.1公克。
  14. 如申請專利範圍第13項所述用途，其中該醫藥組合物之使用方法為一日內分為3-10次使用，且每次使用時須稀釋1/1000-3/1000倍。
  15. 如申請專利範圍第13項所述用途，該醫藥組合物系搭配一胰臟癌症治療藥物的療程使用。
  16. 如申請專利範圍第15項所述用途，係以在進行胰臟癌症治療療程前數日，每日投與該醫藥組合物，並於該醫藥組合物停止使用之當天開始進行該胰臟癌症治療藥物的療程，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，再每日持續投與該醫藥組合物。
  17. 如申請專利範圍第15項所述用途，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物。
  18. 如申請專利範圍第15項所述用途，係以在進行胰臟癌症治療療程前數天，每日投與該醫藥組合物，並再進行該胰臟癌症治療藥物的療程時持續每日投與該醫藥組合物物，該胰臟癌症治療藥物的療程結束後，持續投與該醫藥組合物，依序循環給藥。
  19. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該胰臟癌症治療藥物為一抗代謝藥物或一拓樸異構酶I抑制劑或該抗代謝藥物與該拓樸異構酶I抑制劑與亞葉酸(Leucovorin)的組合劑。
  20. 如申請專利範圍第16項所述用途，該拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康、SN-38或拓樸替康(topotecan)，該抗代謝物為5-FU、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或喃氟啶(tegafur)。
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Title
中醫飲食調養在防治癌症中的特色，香港註冊中醫學會，2014.4.11 *
中醫飲食調養在防治癌症中的特色，香港註冊中醫學會，2014.4.11。

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