TWI629062B - 含有局部麻醉劑之局部用抗病毒組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供新穎醫藥組合物及其製備方法。該組合物包含有效量之抗病毒劑及局部麻醉劑。該抗病毒藥物可為索立夫定(sorivudine)。該局部麻醉劑可為利多卡因(lidocaine)或其醫藥上可接受之鹽。

Description

含有局部麻醉劑之局部用抗病毒組合物及其製備方法 相關申請案交叉參考
本申請案主張2013年3月13日提出申請之美國臨時專利申請案第61/780,041號優先權之權益，該案之內容係以引用方式併入本文中。
本發明係關於醫藥組合物及其製備方法。更具體而言，本發明係關於含有抗病毒劑及局部麻醉劑之局部組合物。
人類之皰疹病毒感染可由不同的人類皰疹病毒造成，最常見的係單純皰疹病毒類型1及2(HSV1及HSV2)及水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)。
在原發性感染單純皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒後，病毒在患者剩餘生命中在感覺神經細胞中建立潛伏且隨後可反覆再活化。在神經細胞中再活化後，病毒經由神經輸送至皮膚且隨後產生病灶。皰疹病毒感染之一個特徵係發炎，其在病毒複製爆發後立即出現。發炎促成與皰疹病毒復發相關之所有症狀，包括發紅、腫脹、搔癢及疼痛以及病灶。
口面病灶通常稱為面皰疹或感冒瘡，其係由HSV1造成。該等病灶最常出現在唇上，但可出現在面部上、口腔之黏膜內層中、眼及鼻 中，且偶爾出現在手部主幹上。口之感染、唇皰疹稱為感冒瘡(面皰疹)。面部之其他部分亦可被侵襲且其感染稱作面部單純皰疹。感染本身亦可在身體之其他部分上顯現。
生殖器HSV感染最通常由HSV-2且在原發性感染後造成，病毒將潛伏地感染感覺或自主神經節。再活化將在生殖器上或附近產生局部復發病灶，該等病灶係皰疹感染之特徵。
水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)造成水痘(通常稱為雞痘)及帶狀皰疹(herpes zoster)(通常稱為帶狀皰疹(shingles))。帶狀皰疹侵襲皮膚及神經且特徵為沿某些神經節段出現成群的小水泡或病灶。該等病灶最常見於背上且可能在此之前在受侵襲位點處有鈍痛。疼痛通常在皮疹發作前大約1至3天出現，但可先於其一週或一週以上。在特徵性單側皮區皮疹出現後，該診斷幾乎係確定無疑的。此皮疹以紅斑及丘疹開始，該等首先進展為囊泡(在12-24小時內)，然後為膿皰(在3-4天內)，且最後為痂(在7-10天內)。
在個體已感染皰疹病毒後，該等病毒將自此以後潛伏地留於體內。在潛伏階段，病毒位於神經節之神經細胞體內。由於具體刺激，例如流行性感冒感染、其他呼吸病症、胃腸感染、應力、疲勞、月經、妊娠、過敏、日光或發熱，潛伏病毒可經活化且自神經節沿明確界定之神經路徑行進至皮膚表面且在此處繁殖並造成症狀。
存在大量抵抗皰疹病毒有活性之抗病毒劑。大多數可利用之治療僅可幫助加速病灶及相關症狀之痊癒。
當前，阿昔洛韋(acyclovir)、皰疹淨(idoxuridine)、法昔洛韋(famciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、膦甲酸鈉(foscarnet)、伐昔洛韋(valacyclovir)及干擾素α皆已顯示在治療VZV感染中有效。阿昔洛韋(即，9-(2-羥基乙氧基甲基)，Zovirax.RTM.軟膏(Glaxo Wellcome))係靶向病毒編碼之DNA聚合酶之嘌呤核苷類似物。自市面購得用於治療 皰疹病毒感染之其他嘌呤核苷類似物包括更昔洛韋(ganciclovir)(Roche)、噴昔洛韋(penciclovir)(Novartis)及膦甲酸鈉(Astra)。儘管該等嘌呤核苷類似物有效，但其在水中之溶解性較差且展示低生物利用度。該等伴隨需要相對長的恢復時間(即，對於患者恢復通常花費2週以上)。
在疼痛及不適之管控中，廣泛使用局部麻醉劑。局部麻醉劑沿神經及主要利用鈉通道之其他興奮性膜可逆地阻斷脈衝傳導。臨床上，此作用阻斷來自身體特定區域之疼痛感覺。
在局部麻醉劑中，利多卡因、2-(二乙基胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-乙醯胺具體而言因其作為靜脈內注射溶液治療心室性心搏過速(心臟節律不整)而眾所周知。(例如參見美國專利第3,968,205號)。利多卡因亦以局部施加或氣溶膠(例如鼻用氣溶膠以減輕鼻塞)廣泛用作血管收縮劑以減少區域性血流量。(例如參見美國專利第5,534,242號)。另外，利多卡因因其在減輕來自帶狀皰疹(帶狀皰疹及皰疹後神經痛)之皰疹後神經痛(PHN)神經損傷疼痛及類似神經病變中之治療效應而眾所周知。例如，美國專利第RE37,727號揭示採用利多卡因皮內投與藉由使用貼片及敷料將利多卡因自皮膚表面輸送至皮膚中之方法。
業內急需治療復發皰疹感染之有效藥物及方法。本發明滿足此需要。
本發明提供含有抗病毒劑及局部麻醉劑之醫藥組合物。該組合物包含有效量之抗病毒藥物及局部麻醉劑。
抗病毒物質可選自包含以下之群：作用於病毒DNA聚合酶之化合物，例如磷酸化為其三磷酸形式後之核苷類似物；膦醯甲酸及膦醯乙酸及其類似物；及具有不同作用機制之其他抗病毒化合物。可提及以下作為可以本發明之組合使用之抗病毒物質之實例：阿昔洛韋 (ACV)、ACV-膦酸酯、溴夫定(brivudine)(溴乙烯基去氧尿苷，BVDU)、碳環BVDU、布昔洛韋(buciclovir)、CDG(碳環2'-去氧鳥苷)、西多福韋(cidofovir)(HPMPC,GS504)、環狀HPMPC、地昔洛韋(desciclovir)、依度尿苷(edoxudine)、法昔洛韋、更昔洛韋(GCV)、GCV-膦酸酯、格尼韋(genivir)(DIP-253)、H2G(9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁基]鳥嘌呤)、HPMPA、洛布卡韋(lobucavir)(雙羥基甲基環丁基鳥嘌呤，BHCG)、奈替夫定(netivudine)(左那韋(zonavir),BW882C87)、噴昔洛韋、PMEA(9-(2-膦醯基甲氧基-乙基)腺嘌呤)、PMEDAP、索立夫定(布羅伐韋(brovavir),BV-araU)、伐昔洛韋、2242(2-胺基-7-(1,3-二羥基-2-丙氧基甲基)嘌呤)、HOE 602、HOE 961；BPFA(鯊魚肝油基-PFA)、PAA(膦醯基乙酸酯)、PFA(膦醯基甲酸酯)；阿立酮(arildone)、金剛烷胺(amantadine)、BILD 1263、昔伐胺(civamide)(辣椒素)、CRT、ISIS2922、肽T、曲金剛胺(tromantadine)、維蘭德(virend)、1-二十二醇(力達克(lidakol))及348U87(2-乙醯基吡啶-5-[2-氯-苯胺基-硫羰基]-硫碳醯腙)。
抗病毒物質之其他實例包括彼等具有特異抗病毒活性者，例如在病毒感染之細胞中優先磷酸化且具有至細胞DNA中之極低或不存在納入之皰疹特異性核苷類似物，以及具有特異抗病毒活性之其他化合物。例如，阿昔洛韋抵抗活體外HSV-1之抑制活性之選擇性比率為約2000。該等物質尤其可提及溴夫定、西多福韋、地昔洛韋、法昔洛韋、更昔洛韋、HOE 961、洛布卡韋、奈替夫定、噴昔洛韋、PMEA、索立夫定、伐昔洛韋、2242、BPFA、PFA、PAA。
抗病毒藥物可為阿昔洛韋、噴昔洛韋、更昔洛韋、其前藥或其混合物。適於本發明目的之抗病毒物質係局部可接受之抗病毒化合物，其除為皰疹病毒繁殖之特異抑制劑外亦在局部投與後有活性且另外在醫藥上可接受的用於局部投與。此意味著抗病毒之毒性必須低至 足以允許與人類身體且具體而言與皮膚及黏膜連續接觸。
較佳抗病毒藥物可為索立夫定。索立夫定係經調查可用於治療VZV感染之核苷類似物。存在支持索立夫定用於中止新囊泡形成之趨勢，且其中總病灶結痂時間有所縮短。然而，若與5-氟尿嘧啶(5-FU)(罹患皰疹病毒感染之許多患者服用之藥物)同時投與索立夫定，則出現主要毒性(骨髓抑制)。索立夫定之代謝物抑制為5-氟尿嘧啶之代謝所需要之酶(二氫嘧啶去氫酶)，從而致使毒性水準積聚。
亦可納入(若期望)以減輕疼痛之局部麻醉劑包括(但不限於)丁氧普魯卡因(benoxinate)、苯佐卡因(benzocaine)、布比卡因(bupivocaine)、布坦本(butamben)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、古柯鹼(***e)、二胺卡因(diamocaine)、二丁卡因(dibucaine)、達克羅寧(dyclonine)、氯乙烷、依替卡因(etidocaine)、尤普羅辛(euprocin)、異布坦本(isobutamben)、利多卡因、美匹卡因(mepevicaine)、奧塞他嗪(oxethazine)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、吡羅卡因(pyrocaine)、利索卡因(risocaine)、羅多卡因(rodocaine)、四卡因(tetracaine)及其混合物；較佳地苯佐卡因、利多卡因、四卡因及其混合物。較佳局部麻醉劑可為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供治療患者具有與由皰疹病毒或腸病毒引起之病灶/水泡相關之疼痛及/或發炎之皮膚之方法。該方法包含向患者皮膚局部施加局部組合物以減少以下中之至少一者之步驟：皮膚上之病灶數、皮膚上之總病灶面積及病毒滴度，其中該局部組合物包含有效量之抗病毒藥物及局部麻醉劑，其中該抗病毒藥物可為索立夫定且該局部麻醉劑可為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，上述一般闡述及以下詳細闡述兩者皆具有實例性，且意欲提供對所主張之本發明之進一步解釋。
本發明提供包含有效量之抗病毒劑及局部麻醉劑之新穎醫藥組合物。
另外，本發明提供用於局部投與且由抗病毒藥物及局部麻醉劑組成之醫藥組合物。
在利用索立夫定治療皰疹中，眾所周知抗病毒劑生效花費5至7天。因此，大多數患者將不耐受皮膚感染位點中由皰疹感染引起之嚴重疼痛及搔癢。因此，僅使用抗病毒劑(例如索立夫定)之單一療法不能成功地治療患者。
在本發明中，研發藉由施加索立夫定及利多卡因二者由此成功治療皰疹患者之改良組合療法，其中利多卡因將在利用索立夫定有效治療之5至7天延遲期間有效緩解由皰疹感染引起之疼痛/搔癢。
本發明允許在服用5-FU之皰疹患者中局部施加包含抗病毒劑索立夫定及局部麻醉劑利多卡因或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。由於該組合物係以局部方式(例如，貼片或乳霜)施加，故可避免藥物與藥物相互作用之不利反應，因此，避免潛在死因。
此外，本發明提供包含抗病毒劑索立夫定及局部麻醉劑利多卡因或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之最佳調配pH範圍。
根據本發明之實施例，提供用於局部投與之包含抗病毒藥物及局部麻醉劑之醫藥組合物，其中該抗病毒藥物可為索立夫定且該局部麻醉劑可為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明醫藥組合物之另一實施例中，該組合物之pH可為約2.0至約9.5或約2.0至約7.0，或該組合物之pH為約3.0至約6.0，或另一選擇為，該組合物之之pH為約4.0至約5.0。
在本發明醫藥組合物中，抗病毒藥物索立夫定之範圍為約1%至 約5%或約2%至約4%，或另一選擇為，抗病毒藥物可為3%索立夫定。
在另一實施例中，本發明醫藥組合物之局部麻醉劑利多卡因或其醫藥上可接受之鹽之範圍為約1%至約6%，或約2%至約5%，或另一選擇為約4%至約6%，或甚至約2%至約4%。
在較佳實施例中，局部麻醉劑為2%利多卡因或其醫藥上可接受之鹽。在另一較佳實施例中，局部麻醉劑為4%利多卡因或其醫藥上可接受之鹽。在另一較佳實施例中，局部麻醉劑為5%利多卡因或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明醫藥組合物中，抗病毒藥物及局部麻醉劑之量之比率以重量計為約1：5至約5：1。
在本發明之較佳實施例中，提供醫藥組合物，其中抗病毒藥物為5%索立夫定且局部麻醉劑為5%利多卡因。
在本發明之另一較佳實施例中，提供醫藥組合物，其中抗病毒藥物為3%索立夫定且局部麻醉劑為5%利多卡因。
在尤佳實施例中，提供醫藥組合物，其中抗病毒藥物為3%索立夫定且局部麻醉劑為2%利多卡因。
在另一尤佳實施例中，提供醫藥組合物，其中抗病毒藥物為3%索立夫定且局部麻醉劑為5%利多卡因。
本發明亦提供用於局部投與之包含抗病毒藥物及局部麻醉劑之醫藥組合物，其中抗病毒藥物可為索立夫定且局部麻醉劑可為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽，且其進一步包含賦形劑。
賦形劑尤其可選自抗氧化劑、表面活性劑、保濕劑、增溶劑、溶劑、基礎聚合物、乳化劑、稀釋劑及pH調節劑。
表面活性劑可選自陰離子型、陽離子型、非離子型、兩性表面活性劑及表面活性劑之混合物，且其亦尤其選自飽和及不飽和較高脂 族酸鹽(例如，月桂酸鈉、硬脂酸鈉、油酸鈉、次亞麻油酸鈉等)、長鏈烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸(例如，己基苯磺酸、辛基苯磺酸、十二烷基苯磺酸等)及其鹽、聚氧化烯烷基醚硫酸鹽、聚氧化烯烯基醚硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸酯之鹽、磺基琥珀酸之烷基酯之鹽、聚氧化烯磺基琥珀酸鹽、聚氧化烯磺基琥珀酸之烷基酯之鹽、磺基琥珀酸之聚氧化烯改質之二甲基聚矽氧烷酯之鹼金屬鹽、聚氧化烯烷基苯基醚硫酸鹽、長鏈烷烴磺酸鹽、長鏈烷基磺酸鹽、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸鹽、聚氧化烯烷基醚乙酸鹽、長鏈烷基磷酸鹽、聚氧化烯烷基醚磷酸鹽、醯基麩胺酸鹽、α-醯基磺酸鹽、長鏈烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、長鏈α-烯烴磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、長鏈烷烴磺酸鹽、長鏈烷基或烯基硫酸鹽、長鏈烷基醯胺硫酸鹽、長鏈烷基或烯基磷酸鹽、烷基醯胺磷酸鹽、烷醯基烷基牛磺酸鹽、N-醯基胺基酸鹽、磺基琥珀酸鹽、烷基烷基醚羧酸鹽、醯胺醚羧酸鹽、α-磺基脂肪酸之酯之鹽、丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物及精胺酸衍生物；鹽可例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、烷醇胺鹽(例如三乙醇胺鹽)、及銨鹽、鈉鹽；烷基三甲基氯化銨、硬脂基三甲基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、鯨蠟基三甲基氯化銨、牛油烷基三甲基氯化銨、山萮基三甲基氯化銨、辛基三甲基氫氧化銨、十二烷基三甲基氫氧化銨、硬脂基三甲基溴化銨、山萮基三甲基溴化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、二椰油醯基二甲基氯化銨、二辛基二甲基氯化銨、二(POE)油基甲基氯化銨(2EO)、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、烷基苯紮氯銨、烷基二甲基苯紮氯銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、硬脂基二甲基苄基氯化銨、羊毛脂衍生之四級銨鹽、硬脂酸之二乙基胺基乙基醯胺、硬脂酸之二甲基胺基丙基醯胺、山崳醯胺基丙基二甲基羥丙基氯化銨、硬脂醯基膽胺基甲醯基甲基氯化吡啶鎓、鯨蠟基氯化吡啶鎓、松油烷基苄基羥基乙基氯化咪唑啉鎓及苄基銨鹽；磷脂，例如卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂 酸、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、鞘磷脂及心磷脂，及前述各項之氫化物。尤佳者係如藉由氫化以下產生之氫化天然卵磷脂：例如，大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、玉米卵磷脂、棉籽油卵磷脂、菜籽卵磷脂；聚氧化烯醚、聚氧化烯烷基醚、聚氧化烯脂肪酸酯、聚氧化烯脂肪酸二酯、聚氧化烯樹脂酸酯、聚氧化烯(硬化)蓖麻油、聚氧化烯烷基酚、聚氧化烯烷基苯基醚、聚氧化烯苯基苯基醚、聚氧化烯烷基酯、聚氧化烯烷基酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧化烯山梨醇酐烷基酯、聚氧化烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化烯甘油脂肪酸酯、聚甘油烷基醚、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸烷醇醯胺、烷基葡萄糖苷、聚氧化烯脂肪酸雙苯基醚、聚丙二醇、聚醚改質之聚矽氧(例如，聚氧化烯改質之二有機聚矽氧烷、聚甘油改質之聚矽氧、甘油改質之聚矽氧、糖改質之聚矽氧)、全氟聚醚型表面活性劑、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物及烷基聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物醚。
保濕劑尤其可選自山梨糖醇、礦物油、植物油及甘油；甜菜鹼、胍、尿素、乙醇酸、乙醇酸鹽、乙醇酸銨、四級烷基乙醇酸銨、乳酸、乳酸鹽、乳酸銨、四級烷基乳酸銨、蘆薈、蘆薈凝膠、尿囊素、脲唑、烷氧基化葡萄糖、玻尿酸、乳醯胺單乙醇胺、乙醯胺單乙醇胺及其衍生物、酯、鹽及混合物；膠原、明膠、蘆薈、玻尿酸或揮發性水溶性溶劑，例如乙醇或丙二醇。
增溶劑尤其可選自檸檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸鈉、琥珀酸、尿素、環糊精、聚乙烯吡咯啶酮、二乙基原苯甲酸銨，及成微胞增溶劑，例如TWEEN.RTM.及司盤(span)，例如，TWEEN 80.RTM；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯n-烷基醚、n-烷基胺n-氧化物、泊洛沙姆(poloxamer)，有機溶劑，例如丙酮、磷脂、環糊精、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、 多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200至600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇單***(transcutol)、丙二醇及異山梨醇二甲醚、米格列醇(miglyol)、甘油(glycerin及glycerol)。
溶劑尤其可選自二氯甲烷(methylene chloride)、β環糊精、二氯甲烷(dichloromethane)；油性賦形劑或溶劑係植物油或動物油，例如葵花籽油或鱈魚肝油；水性或醇性溶液係水、乙醇、糖溶液或其混合物；生理鹽水溶液或醇(例如乙醇、丙醇、甘油)，另外亦為糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液或其混合物；異丙醇；芳香族烴溶劑，例如甲苯及二甲苯；醚溶劑，例如二噁烷及THF；脂族烴溶劑；酯溶劑；酮溶劑；氯化烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙基醚、第三丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、二甲苯、N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、氯苯、二甲基亞碸、二甲氧基乙烷、水、甲醇、乙醇、異丙醇、吡啶、硝基甲烷、其混合物。
基礎聚合物尤其可選自基於多糖之聚合物，例如瓜爾膠(guar)、黃原膠及/或其衍生物；疏水性基礎聚合物(例如SIS(苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯)-三嵌段共聚物、SBS(苯乙烯/丁二烯/苯乙烯)-三嵌段共聚物、SBR(苯乙烯及丁二烯之共聚物)、合成及/或天然聚異戊二烯、聚醯胺、聚酯、共聚酯、聚胺基甲酸酯及/或其混合物)亦可作為其他基質；水溶性聚合物、植物基礎聚合物，例如***膠(gum arabic)、黃耆膠、半乳聚糖(galactan)、瓜爾膠、刺槐膠、刺梧桐膠、角叉菜膠(carrageenan)、果膠、瓊脂、榅桲籽(quince seed)(榅桲(Marumero))、藻類膠體(海藻提取物)、澱粉(稻米、玉米、馬鈴薯、 小麥)、甘草酸；微生物基礎聚合物，例如黃原膠、右旋糖酐、琥珀醯葡聚糖(succinoglucan)、普魯蘭多糖(pullulan)；動物基礎聚合物，例如膠原、酪蛋白、白蛋白、明膠；澱粉基礎聚合物，例如羧甲基澱粉、甲基羥丙基澱粉；纖維素基礎聚合物，例如甲基纖維素硝基纖維素、乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、結晶纖維素、纖維素粉末；海藻酸鹽基礎聚合物，例如海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯；乙烯基基礎聚合物，例如聚乙烯基醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯啶酮羧基乙烯基聚合物(卡波普(Carbopol))、烷基改質之羧基乙烯基聚合物、聚氧乙烯基礎聚合物(例如聚乙二醇2000、4000、6000)；丙烯醯基基礎聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚丙烯酸酯之鹽、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物基礎聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯丙烯酸酯、聚丙烯醯基醯胺、聚乙烯亞胺、陽離子聚合物等。
乳化劑尤其可選自乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯，及其混合物；卡波姆(carbomer)、羥丙基纖維素、月桂基硫酸鈉；甘油脂肪酸酯(單甘油酯，MG)；單甘油酯及二甘油酯(MG及DG)(例如Grindsted HV 40.TM.、Poem J-2021.TM.)；經蒸餾單甘油酯；MG之檸檬酸酯(CMG)；單甘油酯及二甘油酯之二乙醯基酒石酸酯(DATEM)(例如Panodan AL 10.TM.)；脂肪酸之聚甘油酯(PGE)；聚甘油聚蓖麻油酸酯(PGPR)；脂肪酸之山梨醇酐酯(例如Palsgaard 7463.TM.)；脂肪酸之蔗糖酯；硬脂醯基乳醯乳酸鈣；硬脂醯基乳醯乳酸鈉；卵磷脂(包括酶消化之卵磷脂)；及酪蛋白鹽(例如酪蛋白鈉，包括Alanate 191.TM.)；單甘油酯及二甘油酯之二乙醯基酒石酸酯(DATEM)。
稀釋劑尤其可選自水、鹽水、林格氏溶液(linger's solution)、右旋糖溶液；碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉明膠、***膠、微晶纖維素或聚乙烯吡咯啶酮；磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉及粉末狀糖。
pH調節劑可使用有機或無機酸/鹼例如稀HCl及稀磷酸、檸檬酸或稀NaOH及三乙醇胺(TEA)製得。熟習此項技術者應瞭解，縮寫q.s.通常用於指示將液體添加至給定最終體積。例如，可利用純化水將pH調節至q.s.(適量或足量)。
在較佳實施例中，提供用於局部投與之包含抗病毒藥物及局部麻醉劑之醫藥組合物，其中抗病毒藥物為索立夫定且局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽，且其進一步包含賦形劑，其中賦形劑為抗氧化劑。
抗氧化劑尤其可選自亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯。
在另一較佳實施例中，提供醫藥組合物，其中抗氧化劑係BHT或亞硫酸氫鈉。
本發明提供用於局部投與之包含抗病毒藥物及局部麻醉劑之乳霜，其中，組合物之pH為約2.0至約9.5；抗病毒藥物為索立夫定且具有約1%至約5%之範圍；局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽且具有約1%至約6%之範圍；且 抗病毒藥物及局部麻醉劑之量之比率以重量%計為約3：2至約3：5。
本發明亦提供包含抗病毒藥物及局部麻醉劑之貼片，其中，組合物之pH為約4.0至約7.0；抗病毒藥物為索立夫定且具有約1%至約5%之範圍；局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽且具有約1%至約6%之範圍；且抗病毒藥物及局部麻醉劑之量之比率以重量%計為約3：2至約3：5。
在某一實施例中，在本發明貼片中，局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽且具有約2%至約5%之範圍。
在另一實施例中，在本發明貼片中，局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽且具有約4%至約6%之範圍。
在另一實施例中，在本發明貼片中，局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽且為約5%。
本發明進一步提供包含抗病毒藥物及局部麻醉劑之軟膏，其中，組合物之pH為約4.0至約7.0；抗病毒藥物為索立夫定且具有約1%至約5%之範圍；局部麻醉劑為利多卡因或其醫藥上可接受之鹽且具有約2%至約4%之範圍；且抗病毒藥物及局部麻醉劑之量之比率以重量%計為約3：2至約3：5。
本發明亦提供治療皮膚皰疹病毒感染及與其相關之疼痛之方法，其包含局部施加上文所闡述醫藥組合物中之任一者。
本發明亦提供含有上文所闡述醫藥組合物中之任一者之乳霜、 洗劑、凝膠或軟膏、溶液、擦劑、懸浮液、搽劑或噴霧劑。
上文所闡述醫藥組合物中之任一者可含於局部貼片、經皮貼片、水凝膠貼片、基質貼片、儲藥式貼片、電泳貼片及微型針頭貼片中。
下文揭示上文所闡述之醫藥上可接受之組合物之一些製備實例(凝膠、乳霜、軟膏或貼片調配物)。該等實例具有闡釋性，而非限制本發明之範圍。可在本文作出合理變化形式(例如熟習此項技術者所能想到之合理變化形式)而不背離本發明之範圍。
實例 實例1至7
含有索立夫定及利多卡因之貼片調配物係如下來製備：
實例1
基礎混合物：將存於純化水中之聚丙烯酸酯與聚山梨醇酯80、明膠、D-山梨糖醇混合，以獲得混合物1。將利多卡因及索立夫定存於丙二醇及二乙二醇單乙基醚中之溶液添加至混合物1中並攪拌直至所有活性成份皆溶解，以獲得混合物2。然後，向混合物2中添加聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、二氧化鈦、二羥基胺基乙酸鋁、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯於甘油中之分散液，充分攪動直至獲得均勻混合物。
塗層薄板：將基礎混合物施加至釋放襯裡上並在其上鋪展並用非織造織物背襯膜層壓。將塗層薄板切割成期望大小，以得到用於皮膚之局部製備物，其具有6至8之pH值且含有2mg/cm2利多卡因及3mg/cm2索立夫定。
實例2
基礎混合物：將存於純化水中之聚丙烯酸酯與聚山梨醇酯80、明膠、D-山梨糖醇混合，以獲得混合物1。將利多卡因及索立夫定存 於丙二醇及二乙二醇單乙基醚中之溶液添加至混合物1中並攪拌直至所有活性成份皆溶解，以獲得混合物2。然後，向混合物2中添加羧甲基纖維素鈉、二氧化鈦、二羥基胺基乙酸鋁、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯於甘油中之分散液，且充分攪動直至獲得均勻混合物。
塗層薄板：將基礎混合物施加至釋放襯裡上並在其上鋪展並用非織造織物背襯膜層壓。將塗層薄板切割成期望大小，以得到用於皮膚之局部製備物，其具有6至8之pH值且含有2mg/cm2利多卡因及3mg/cm2索立夫定。
實例3至7：
基礎混合物：將存於純化水中之聚丙烯酸酯與高嶺土、尿素、D-山梨糖醇混合，以獲得混合物1。將利多卡因及索立夫定存於丙二醇中之溶液添加至混合物1中並攪拌直至所有活性成份皆溶解，以獲得混合物2。然後，向混合物2中添加聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、二羥基胺基乙酸鋁、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯於甘油中之分散液，且充分攪動直至獲得均勻混合物。
塗層薄板：將基礎混合物施加至釋放襯裡上並在其上鋪展並用非織造織物背襯膜層壓。將塗層薄板切割成期望大小，以得到用於皮膚之局部製備物，其具有6至8之pH值且含有2mg/cm2利多卡因及3mg/cm2索立夫定。
實例8至17：
含有索立夫定及利多卡因之實例8至17之乳霜調配物係如下來製備：
實例8及15：
溶液A：稱重鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯、單硬脂酸甘油酯及二甲聚矽氧烷並混合以獲得混合物。在70-80℃下加熱混合物直至所有組份皆溶解。
溶液B：將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60-70℃下溶解於乙醇中。將利多卡因HCl溶解於純化水中且然後添加至溶液B中，從而得到溶液C。
在60-80℃下混合溶液A及溶液C並乳化5-15分鐘，從而得到乳 霜。然後，將索立夫定緩慢分散至乳霜中並乳化10-15分鐘。
實例9及14：
溶液A：稱重鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯、單硬脂酸甘油酯及二甲聚矽氧烷及BHT並混合以獲得混合物。在70-80℃下加熱混合物直至所有組份皆溶解。
溶液B：將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60-70℃下溶解於乙醇中。將利多卡因HCl溶解於純化水中且然後添加至溶液B中，從而得到溶液C。
在60-80℃下混合溶液A及溶液C並乳化5-15分鐘，從而得到乳霜。然後，將索立夫定緩慢分散至乳霜中並乳化10-15分鐘。
實例10、11及12：
溶液A：稱重鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯、單硬脂酸甘油酯及二甲聚矽氧烷並混合以獲得混合物。在70-80℃下加熱混合物直至所有組份皆溶解。
溶液B：將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60-70℃下溶解於乙醇中。將利多卡因HCl及五水合硫代硫酸鈉溶解於純化水中且然後添加至溶液B中，從而得到溶液C。
溶液D：將索立夫定溶解於丙二醇及PEG400中，然後緩慢乳化。
在60-80℃下混合溶液A及溶液C並乳化5-15分鐘，以獲得乳霜。然後，緩慢添加溶液D並經10-15分鐘乳化為乳霜。調節pH並用純化水補足至適量且然後再次乳化5-10分鐘。
實例13：
溶液A：稱重鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯、單硬脂酸甘油酯及二甲聚矽氧烷並混合以獲得混合物。在70-80℃下加熱混合物直至所有組份皆溶解。
溶液B：將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60-70℃下溶解於乙醇中。將利多卡因HCl溶解於純化水中且然後添加至溶液B中，從而得到溶液C。
在60-80℃下混合溶液A及溶液C並乳化5-15分鐘，以獲得乳霜。然後，緩慢分散索立夫定並經10-15分鐘乳化為乳霜。調節pH並用純化水補足至適量且然後再次乳化5-10分鐘。
實例16：
溶液A：稱重鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯、單硬脂酸甘油酯及二甲聚矽氧烷並混合以獲得混合物。在70-80℃下加熱混合物直至所有組份皆溶解。
溶液B：將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60-70℃下溶解於乙醇中。將利多卡因溶解至溶液B中，從而得到溶液C。
溶液D：將索立夫定溶解於丙二醇及PEG400中。
在60-80℃下混合溶液A及溶液C並乳化5-15分鐘，以獲得乳霜。然後，緩慢添加溶液D並經10-15分鐘乳化為乳霜。
然後，調節pH並用純化水補足至適量，且然後再次乳化5-10分鐘。
實例17：
溶液A：稱重鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯、單硬脂酸甘油酯二甲聚矽氧烷及BHT並混合以獲得混合物。在70-80℃下加熱混合物直至所有組份皆溶解。
溶液B：將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60-70℃下溶解於乙醇中。將利多卡因溶解至溶液B中，從而得到溶液C。
在60-80℃下混合溶液A及溶液C並乳化5-15分鐘，以獲得乳霜。將索立夫定緩慢分散至乳霜中並乳化10-15分鐘。然後，調節pH並用純化水補足至適量，且然後再次乳化5-10分鐘。
實例8至17之組成列示於表2中。一些實例之穩定性結果提供於表3至5中。
在上表3中，兩種調配物(即實例8及實例9)(含有BHT)之六(6)個月之加速穩定性分析數據係穩定的。
實例10、11及12提供有溶解於丙二醇及PEG400中之索立夫定。表4顯示利多卡因HCl在所有不同的pH環境中(即，實例10-酸性(pH5.4)，實例11-中性(pH7.3)或實例12-鹼性(pH9.1))皆穩定。然而，索立夫定在所有三種不同的pH環境中皆不穩定。例如，在實例10組合物之酸性環境中，6個月加速結果顯示索立夫定之量降至86%。
另外，索立夫定在溶解系統中不穩定。當比較如下文在表5中提供之實例14(分散系統)與實例12(溶解系統)時，發現索立夫定在分散系統中比在溶解系統中更穩定。此乃因在實例12之溶解系統中，索立夫定主要溶解於PEG400及丙二醇中，且因此暴露於降解。
如上表3中所提供，實例8及9二者中之索立夫定主要充分分散於乳霜系統中，即索立夫定不溶解且僅分散於該系統中，藉此顯示較好穩定性。
此外，實例10、11及12顯示pH愈高索立夫定愈不穩定。鹼性pH環境影響索立夫定之穩定性。
表5顯示利多卡因HCl在酸性(pH 4.29-實例14)及中性環境(pH 7.1-實例13)二者中係穩定的。具有4.29之pH之實例14之索立夫定乳霜顯示索立夫定與具有7.1之pH之實例13調配物中之索立夫定相比係穩定的。此顯示索立夫定在酸性環境(pH4.29)中比在中性環境(pH7.1)中更穩定。
在中性環境中，在此加速測試之6個月時，索立夫定之分析僅為66%而利多卡因HCl幾乎無改變。在酸性環境中，索立夫定及利多卡因HCl皆顯示無改變。
實例18至22
實例18至22之乳霜調配物係如下來製備：
實例18：
將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60℃下溶解於乙醇中，以獲得溶液1。將利多卡因HCl溶解於純化水中且然後添加至溶液1中，從而得到溶液2。在80℃下熔化鯨蠟醇、十八醇、辛酸/癸酸三甘油酯(CCT)、單硬脂酸甘油酯(GM)及二甲聚矽氧烷，以獲得油相1。混合溶液2並用油相1乳化，以獲得乳霜。緩慢分散索立夫定並乳化為乳霜。
實例19：
將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60℃下溶解於乙醇中，以獲得溶液1。將利多卡因HCl溶解於純化水中且然後添加至溶液1中，從而得到溶液2。在80℃下熔化鯨蠟醇、十八醇、CCT、GM、BHT及二甲聚矽氧烷，以獲得油相2。混合溶液2並用油相2乳化，以獲得乳霜。緩慢分散索立夫定並乳化為乳霜。
實例20：
將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60℃下溶解於乙醇中，以獲得溶液1。將利多卡因HCl溶解於卡波姆980溶液中，以獲得溶液3。將索立夫定溶解於PG及PEG400中並與溶液1及溶液3混合，以獲得水溶液4。在80℃下熔化鯨蠟醇、十八醇、CCT、GM、亞硫酸鈉及二甲聚矽氧烷，以獲得油相3。混合水溶液4並用油相3乳化，以獲得乳霜。將薄荷油緩慢添加至乳霜中，並乳化乳霜。
實例21至22
將D1811、Tween80、司盤80、甘油在60℃下溶解於乙醇中，以獲得溶液1。將利多卡因HCl溶解於純化水中且然後添加至溶液1中，從而得到溶液2。在80℃下熔化鯨蠟醇、十八醇、CCT、GM、BHT及二甲聚矽氧烷，以獲得油相2。混合溶液2並用油相2乳化，以獲得乳霜。緩慢分散索立夫定並乳化為乳霜。
實例18至22之組成列示於表6中。
熟悉此項技術者將明瞭，可對本發明之結構作出各種修改形式及變化形式而不背離本發明之範圍或精神。鑒於上述內容，本發明意欲涵蓋本發明之修改形式及變化形式，只要該等修改形式及變化形式屬以下申請專利範圍之範圍內即可。

Claims (25)

  1. 一種用於局部投與之醫藥組合物，其包含：抗病毒藥物，其係索立夫定(sorivudine)；及局部麻醉劑，其係選自由利多卡因(lidocaine)及其醫藥上可接受之鹽組成之群，其中該抗病毒藥物索立夫定之範圍為約1%至約5% wt/wt，其中該局部麻醉劑利多卡因及其醫藥上可接受之鹽之範圍為約1%至約6% wt/wt，及其中該組合物之pH為約2.0至約9.5。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物之pH為約4.0至約5.0。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該抗病毒藥物索立夫定之範圍為約2%至約4% wt/wt。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該局部麻醉劑利多卡因及其醫藥上可接受之鹽之範圍為約2%至約5% wt/wt。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該抗病毒藥物及該局部麻醉劑之量之比率以重量計為約1：5至約5：1。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該抗病毒藥物為5%索立夫定且該局部麻醉劑為5%利多卡因；該抗病毒藥物為3%索立夫定且該局部麻醉劑為5%利多卡因；或該抗病毒藥物為3%索立夫定且該局部麻醉劑為2%利多卡因。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含賦形劑。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該賦形劑係選自由以下組成之群：抗氧化劑、表面活性劑、保濕劑、增溶劑、溶劑、基礎聚合物、乳化劑、稀釋劑及pH調節劑。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群：陰離子型、陽離子型、非離子型、兩性、飽和及不飽和脂族酸鹽、長鏈烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸及其鹽、聚氧化烯烷基醚硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸酯之鹽、磺基琥珀酸之烷基酯之鹽、聚氧化烯磺基琥珀酸鹽、聚氧化烯磺基琥珀酸之烷基酯之鹽、磺基琥珀酸之聚氧化烯改質之二甲基聚矽氧烷酯之鹼金屬鹽、聚氧化烯烷基苯基醚硫酸鹽、長鏈烷烴磺酸鹽、長鏈烷基磺酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸鹽、聚氧化烯烷基醚乙酸鹽、長鏈烷基磷酸鹽、聚氧化烯烷基醚磷酸鹽、醯基麩胺酸鹽、α-醯基磺酸鹽、長鏈烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、長鏈α-烯烴磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、長鏈烷烴磺酸鹽、長鏈烷基或烯基硫酸鹽、長鏈烷基醯胺硫酸鹽、長鏈烷基或烯基磷酸鹽、烷基醯胺磷酸鹽、烷醯基烷基牛磺酸鹽、N-醯基胺基酸鹽、磺基琥珀酸鹽、烷基烷基醚羧酸鹽、醯胺醚羧酸鹽、α-磺基脂肪酸之酯之鹽、丙胺酸、甘胺酸及精胺酸、鹼金屬鹽、烷醇胺鹽、磷脂、聚氧化烯醚、聚氧化烯烷基醚、聚氧化烯脂肪酸酯、聚氧化烯脂肪酸二酯、聚氧化烯樹脂酸酯、聚氧化烯(硬化)蓖麻油、聚氧化烯烷基酚、聚氧化烯烷基苯基醚、聚氧化烯苯基苯基醚、聚氧化烯烷基酯、聚氧化烯烷基酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧化烯山梨醇酐烷基酯、聚氧化烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化烯甘油脂肪酸酯、聚甘油烷基醚、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸烷醇醯胺、烷基葡萄糖苷、聚氧化烯脂肪酸雙苯基醚、聚丙二醇、聚醚改質之聚矽氧、全氟聚醚型表面活性劑、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、烷基聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物醚及其混合物。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群：月桂酸鈉、硬脂酸鈉、油酸鈉、次亞麻油酸鈉；己基苯磺酸、辛基苯磺酸、十二烷基苯磺酸；鈉鹽、鉀鹽、三乙醇胺鹽、銨鹽；烷基三甲基氯化銨、硬脂基三甲基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、鯨蠟基三甲基氯化銨、牛油烷基三甲基氯化銨、山萮基三甲基氯化銨、辛基三甲基氫氧化銨、十二烷基三甲基氫氧化銨、硬脂基三甲基溴化銨、山萮基三甲基溴化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、二椰油醯基二甲基氯化銨、二辛基二甲基氯化銨、二(POE)油基甲基氯化銨(2EO)、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、烷基苯紮氯銨、烷基二甲基苯紮氯銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、硬脂基二甲基苄基氯化銨、羊毛脂衍生之四級銨鹽、硬脂酸之二乙基胺基乙基醯胺、硬脂酸之二甲基胺基丙基醯胺、山崳醯胺基丙基二甲基羥丙基氯化銨、硬脂醯基膽胺基甲醯基甲基氯化吡啶鎓、鯨蠟基氯化吡啶鎓、松油烷基苄基羥乙基氯化咪唑啉鎓及苄基銨鹽；卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂酸、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、鞘磷脂、心磷脂及氫化物天然卵磷脂；及聚氧化烯改質之二有機聚矽氧烷、聚甘油改質之聚矽氧、甘油改質之聚矽氧、糖改質之聚矽氧。
  11. 如請求項8之醫藥組合物，其中該保濕劑係選自由以下組成之群：山梨糖醇、礦物油、植物油、甘油；甜菜鹼、胍、尿素、乙醇酸、乙醇酸鹽、乙醇酸銨、四級烷基乙醇酸銨、乳酸、乳酸鹽、乳酸銨、四級烷基乳酸銨、蘆薈、蘆薈凝膠、尿囊素、脲唑、烷氧基化葡萄糖、玻尿酸、乳醯胺單乙醇胺、乙醯胺單乙醇胺；膠原、明膠、蘆薈、玻尿酸或揮發性水溶性溶劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該保濕劑為乙醇或丙二醇。
  13. 如請求項8之醫藥組合物，其中該增溶劑係選自由以下組成之群：檸檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸鈉、琥珀酸、尿素、環糊精、聚乙烯吡咯啶酮、二乙基原苯甲酸銨，及成微胞增溶劑；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯n-烷基醚、n-烷基胺n-氧化物、泊洛沙姆(poloxamer)、有機溶劑、磷脂、環糊精、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200至600、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇單***(transcutol)、丙二醇及異山梨醇二甲醚、米格列醇(miglyol)及甘油(glycerin及glycerol)。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該增溶劑為丙酮、乙醇、正丁醇或異丙醇。
  15. 如請求項8之醫藥組合物，其中該溶劑係選自由以下組成之群：二氯甲烷、β-環糊精、二氯甲烷；油性賦形劑或溶劑；水、乙醇、糖溶液或其混合物；生理鹽水溶液或醇；糖溶液或其混合物；異丙醇；芳香族烴溶劑；醚溶劑；脂族烴溶劑；酯溶劑；酮溶劑；氯化烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二乙基醚、第三丁基甲基醚、乙腈、乙酸乙酯、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、二甲苯、N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶、氯苯、二甲基亞碸、二甲氧基乙烷、水、甲醇、乙醇、異丙醇、吡啶、硝基甲烷、其混合物。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該溶劑係選自由以下組成之群：葵花籽油、鱈魚肝油；乙醇、丙醇、甘油；葡萄糖或甘露糖醇溶液；甲苯、二甲苯；二噁烷及THF。
  17. 如請求項8之醫藥組合物，其中該基礎聚合物係選自由以下組成之群：基於多糖之聚合物；疏水性基礎聚合物；水溶性聚合物、植物基礎聚合物；微生物基礎聚合物；動物基礎聚合物；澱粉基礎聚合物；纖維素基礎聚合物；海藻酸鹽基礎聚合物；乙烯基基礎聚合物；聚氧乙烯基礎聚合物及丙烯醯基基礎聚合物。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該基礎聚合物係選自由以下組成之群：瓜爾(guar)、黃原膠；SIS(苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯)-三嵌段共聚物、SBS(苯乙烯/丁二烯/苯乙烯)-三嵌段共聚物、SBR(苯乙烯及丁二烯之共聚物)、合成及/或天然聚異戊二烯、聚醯胺、聚酯、共聚酯、聚胺基甲酸酯；***膠(gum arabic)、黃耆膠、半乳聚糖(galactan)、瓜爾膠(guar gum)、刺槐膠、刺梧桐膠、角叉菜膠(carrageenan)、果膠、瓊脂、海藻提取物、稻米、玉米、馬鈴薯、小麥、甘草酸；黃原膠、右旋糖酐、琥珀醯葡聚糖(succinoglucan)、普魯蘭多糖(pullulan)；膠原、酪蛋白、白蛋白、明膠；羧甲基澱粉、甲基羥丙基澱粉；甲基纖維素、硝基纖維素、乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、纖維素粉末；海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯；聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯啶酮羧基乙烯基聚合物(Carbopol)、烷基改質之羧基乙烯基聚合物；聚乙二醇2000、4000、6000；聚丙烯酸酯或其鹽、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物基礎聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯丙烯酸酯、聚丙烯醯基醯胺、聚乙烯亞胺及陽離子聚合物。
  19. 如請求項8之醫藥組合物，其中該乳化劑係選自由以下組成之群：乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物；卡波姆(carbomer)、羥丙基纖維素、月桂基硫酸鈉；甘油脂肪酸酯；單甘油酯及二甘油酯；經蒸餾單甘油酯；MG之檸檬酸酯；單甘油酯及二甘油酯之二乙醯基酒石酸酯；脂肪酸之聚甘油酯；聚甘油聚蓖麻油酸酯；脂肪酸之山梨醇酐酯；脂肪酸之蔗糖酯；硬脂醯基乳醯乳酸鈣；硬脂醯基乳醯乳酸鈉；卵磷脂；酪蛋白鹽；及單甘油酯及二甘油酯之二乙醯基酒石酸酯。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該乳化劑係選自由以下組成之群：棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油；酶消化之卵磷脂；及酪蛋白鈉。
  21. 如請求項8之醫藥組合物，其中該稀釋劑係選自由以下組成之群：水、鹽水、林格氏溶液(ringer's solution)、右旋糖溶液；碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑；黏合劑；磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉及粉末狀糖。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該稀釋劑係選自由以下組成之群：玉米澱粉、海藻酸；澱粉明膠、***膠、微晶纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
  23. 如請求項8之醫藥組合物，其中該抗氧化劑係選自由以下組成之群：亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫代二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯。
  24. 一種如請求項1至23中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療皰疹之藥劑。
  25. 一種乳霜、洗劑、凝膠或軟膏、溶液、擦劑、懸浮液、搽劑、噴霧劑、局部貼片、經皮貼片、水凝膠貼片、基質貼片、儲藥式貼片、電泳貼片或微型針頭貼片，其含有如請求項1至23中任一項之醫藥組合物。
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