TWI595874B - 多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝產物或鹽之多模式釋放調配物 - Google Patents

多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝產物或鹽之多模式釋放調配物 Download PDF

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Description

多西拉敏及吡哆醇及/或其代謝產物或鹽之多模式釋放調配物
本發明大體上係關於例如用於管理噁心及嘔吐、諸如用於預防及/或治療妊娠噁心及嘔吐(NVP)之劑型以及其用途及包裝。
妊娠噁心及嘔吐(NVP)(亦稱為「孕婦晨吐」)為非常普遍的。其使50%至80%之孕婦苦惱，且嚴重程度不同。
通常在妊娠頭4至16週內發生，約20%之婦女將持續經歷NVP達更長之時間。一些婦女可能忍受NVP直至妊娠結束。噁心及嘔吐可具有嚴重有害影響。若足够嚴重，則NVP可引起脫水，且伴有相關鹽及維生素不平衡。此等及其他影響可對婦女之健康及其寶寶之幸福有害。在NVP之最嚴重形式中，其本身可表現為妊娠劇吐(一種潜在危及生命之病狀)，其影響0.5%至2%之妊娠，其特徵為長期嘔吐、反胃、嚴重脫水及需要住烷治療之重量减輕。
在加拿大以商標名Diclectin®及在美國以商標名Diclegis®出售之丁二酸多西拉敏(doxylamine succinate)/鹽酸吡多醇(pyridoxine HCl)(各10mg)之延遲釋放組合為僅有之在加拿大及美國被批准用於治療NVP之藥物。其用於治療NVP之安全性及有效性為醫學界認可的，且其在整個妊娠中之安全性早已確定。
儘管如此，仍需要研製例如彼等具有改良之藥物動力學型態及/或穩定性之新穎藥物給藥系統及劑型，用於預防及治療諸如在NVP中之噁心及嘔吐。
本說明書提及許多文獻，其內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於以下第1項至第51項：
1.一種固體口服劑型，其包含核心，其包含約5mg至約40mg之多西拉敏或其鹽及約5mg至約40mg之吡哆醇或其鹽；腸溶衣，其包圍該核心；第一含活性成分之包衣，其包圍該腸溶衣且包含(i)約5mg至約40mg之多西拉敏或其鹽，或(ii)約5mg至約40mg之吡哆醇或其鹽；及第二含活性成分之包衣，其包圍該中間包衣且包含(i)約5mg至約40mg之多西拉敏或其鹽，或(ii)約5mg至約40mg之吡哆醇或其鹽；且其中若該第一含活性成分之包衣包含該多西拉敏或其鹽，則該第二含活性成分之包衣包含該吡哆醇或其鹽，而若該第一含活性成分之包衣包含該吡哆醇或其鹽，則該第二含活性成分之包衣包含該多西拉敏或其鹽。
2.如第1項之固體口服劑型，其中該核心包含約10mg之該多西拉敏或其鹽。
3.如第1項或第2項之固體口服劑型，其中該核心包含丁二酸多西拉敏。
4.如第1項至第3項中任一項之固體口服劑型，其中該核心包含約10mg之該吡哆醇或其鹽。
5.如第1項至第4項中任一項之固體口服劑型，其中該核心包含鹽酸吡哆醇。
6.如第1項至第5項中任一項之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之包衣包含約10mg之該多西拉敏或其鹽。
7.如第1項至第6項中任一項之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之包衣包含丁二酸多西拉敏。
8.如第1項至第7項中任一項之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之包衣包含約10mg之該吡哆醇或其鹽。
9.如第1項至第8項中任一項之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之包衣包含鹽酸吡哆醇。
10.如第1項至第9項中任一項之固體口服劑型，其中該第一及/或第二含活性成分之包衣包含薄膜包衣系統。
11.如第10項之固體口服劑型，其中該薄膜包衣系統包含聚合物及塑化劑。
12.如第1項及第11項中任一項之固體口服劑型，其中該核心以該固體口服劑型之約50%至約70%(w/w)之量存在。
13.如第12項之固體口服劑型，其中該核心以該固體口服劑型之約55%至約65%(w/w)之量存在。
14.如第1項至第13項中任一項之固體口服劑型，其中該腸溶衣以該固體口服劑型之約2%至約15%(w/w)之量存在。
15.如第14項之固體口服劑型，其中該腸溶衣以該固體口服劑型之約4%至約12%(w/w)之量存在。
16.如第1項至第15項中任一項之固體口服劑型，其中該腸溶衣包含丙烯酸聚合物或共聚物。
17.如第16項之固體口服劑型，其中該丙烯酸聚合物或共聚物係基於甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物。
18.如第1項至第17項中任一項之固體口服劑型，其中該第一含活性成分之包衣以約4%至約12%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。
19.如第18項之固體口服劑型，其中該第一含活性成分之包衣以約6%至約10%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。
20.如第1項至第19項中任一項之固體口服劑型，其進一步包含包圍該第一含活性成分之包衣的第一中間包衣。
21.如第20項之固體口服劑型，其中該第一中間包衣以約1%至約4%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。
22.如第21項之固體口服劑型，其中該第一中間包衣以約2%至約3%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。
23.如第20項至第22項中任一項之固體口服劑型，其中該第一中間包衣包含薄膜包衣系統。
24.如第23項之固體口服劑型，其中該薄膜包衣系統包含聚合物及塑 化劑。
25.如第1項至第24項中任一項之固體口服劑型，其中該第二含活性成分之包衣以該固體口服劑型之約5%至約15%(w/w)之量存在。
26.如第25項之固體口服劑型，其中該第二含活性成分之包衣以該固體口服劑型之約8%至約12%(w/w)之量存在。
27.如第1項至第26項中任一項之固體口服劑型，其進一步包含介於該核心與該腸溶衣之間的第二中間包衣。
28.如第27項之固體口服劑型，其中該第二中間包衣以該固體口服劑型之約1%至約8%(w/w)之量存在。
29.如第28項之固體口服劑型，其中該第二中間包衣以該固體口服劑型之約2%至約6%(w/w)之量存在。
30.如第24項至第26項中任一項之固體口服劑型，其中該第二中間包衣包含薄膜包衣系統，該薄膜包衣系統包含聚合物及塑化劑。
31.如第27項至第30項中任一項之固體口服劑型，其進一步包含包圍該第二含活性成分之包衣的密封包衣。
32.如第31項之固體口服劑型，其中該密封包衣以該固體口服劑型之約2%至約10%(w/w)之量存在。
33.如第32項之固體口服劑型，其中該密封包衣以該固體口服劑型之約4%至約8%(w/w)之量存在。
34.如第31項至第33項中任一項之固體口服劑型，其中該密封包衣包含薄膜包衣系統。
35.如第34項之固體口服劑型，其中該薄膜包衣系統包含聚合物及塑化劑。
36.如第31項至第35項中任一項之固體口服劑型，其進一步包含包圍該密封包衣之固體口服劑型包衣劑。
37.如第36項之固體口服劑型，其中該固體口服劑型包衣劑以該固體口服劑型之約0.005%至約0.5%(w/w)之量存在。
38.如第36項或第37項之固體口服劑型，其中該固體口服劑型包衣劑包含蠟。
39.如第1項至第38項中任一項之固體口服劑型，其中該核心進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
40.如第39項之固體口服劑型，其中該核心包含微晶纖維素、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。
41.如第40項之固體口服劑型，其中該核心包含約60%至約65%(w/w)之微晶纖維素、約0.5至約1%(w/w)之膠體二氧化矽、約16%至約20%(w/w)之三矽酸鎂、約2%至約3%(w/w)之交聯羧甲纖維素鈉及約2%至約3%(w/w)之硬脂酸鎂。
42.如第1項至第41項中任一項之固體口服劑型，其中該固體口服劑型為錠劑。
43.如第1項至第42項中任一項之固體口服劑型，其進一步包含介於該腸溶衣與該第一含活性成分之包衣之間的第三中間包衣。
44.一種固體口服劑型，其包含：(a)核心，其包含約10mg之丁二酸多西拉敏及約10mg之鹽酸吡哆醇；(b)腸溶衣，其包圍該核心；(c)第一含活性成分之包衣，其包圍該腸溶衣且包含約10mg之鹽酸吡哆醇；(d)第二含活性成分之包衣，其包圍該第一含活性成分之包衣且包含約10mg之丁二酸多西拉敏；(e)密封包衣，其包圍該第二含活性成分之包衣；(f)固體口服劑型包衣劑，其包圍該密封包衣；(g)第一中間包衣，其介於該第一含活性成分之包衣與該第二含活性成分之包衣之間；(h)第二中間包衣，其介於該核心與該腸溶衣之間；及(i)第三中間包衣，其介於該腸溶衣與該第一含活性成分之包衣之間。
45.如第1項至第44項中任一項之固體口服劑型，其係用於减輕人類妊娠噁心及嘔吐之症狀。
46.如第1項至第44項中任一項之固體口服劑型，其係用於製造用於减輕人類妊娠噁心及嘔吐之症狀的藥劑。
47.如第1項至第44項中任一項之固體口服劑型的用途，其係用於减輕人類妊娠噁心及嘔吐之症狀。
48.如第1項至第44項中任一項之固體口服劑型的用途，其係用於製造用於减輕人類妊娠噁心及嘔吐之症狀的藥劑。
49.一種用於减輕人類妊娠噁心及嘔吐之症狀的方法，該方法包含向有需要之懷孕人類女性投與如第1項至第44項中任一項之固體口服劑型。
50.一種包裝，其包含如第1項至第44項中任一項之固體口服劑型。
51.如第48項之包裝，其進一步包含該固體口服劑型用於緩解人類妊娠噁心及嘔吐之症狀之使用說明。
在閱讀以下對僅通過舉例給出之本發明特定實施例之非限制性描述後，本發明之其他目標、優點及特徵將變得更顯而易見。
發明之揭示內容
本文所描述之研究顯示在多模式釋放調配物之立即釋放組分中當丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇併入分開之包衣中時兩種成分之降解產物型態的改良情况。
因此，在第一態樣中，本發明提供一種固體口服劑型，其包含核心，其包含多西拉敏組分及吡哆醇組分；腸溶衣，其包圍該核心；第一含活性成分之包衣，其包圍該腸溶衣且包含多西拉敏組分或吡哆醇組分；及第二含活性成分之包衣，其包圍該中間包衣且包含多西拉敏組分或吡哆醇組分；其中若該第一含活性成分之包衣包含該多西拉敏組分，則該第二含活性成分之包衣包含該吡哆醇組分，而若該第一含活性成分之包衣包含該吡哆醇組分，則該第二含活性成分之包衣包含該多西拉敏組分。
在另一態樣中，本發明提供一種固體口服劑型，其包含核心，其包含約5mg至約40mg之多西拉敏或其鹽及約5mg至約40mg之吡哆醇或其鹽； 腸溶衣，其包圍該核心；第一種含活性成分之包衣，其包圍該腸溶衣且包含(i)約5mg至約40mg之多西拉敏或其鹽，或(ii)約5mg至約40mg之吡哆醇或其鹽；及第二含活性成分之包衣，其包圍該中間包衣且包含(i)約5mg至約40mg之多西拉敏或其鹽，或(ii)約5mg至約40mg之吡哆醇或其鹽；其中若該第一含活性成分之包衣包含該多西拉敏或其鹽，則該第二含活性成分之包衣包含該吡哆醇或其鹽，而若該第一含活性成分之包衣包含該吡哆醇或其鹽，則該第二含活性成分之包衣包含該多西拉敏或其鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種固體口服劑型(例如藥物錠劑)，其包含：包覆有腸溶衣的核心，該核心包含多西拉敏組分(多西拉敏或其鹽，諸如丁二酸多西拉敏)及吡哆醇組分(吡哆醇或其鹽，諸如鹽酸吡哆醇)，該核心包覆有腸溶衣，該腸溶衣進一步包覆有位於腸溶衣頂部(亦即包圍/覆蓋腸溶衣)之兩個含活性成分之包衣，該兩個含活性成分之包衣中之一者包含多西拉敏組分(多西拉敏或其鹽，諸如丁二酸多西拉敏)且實質上不含吡哆醇組分(吡哆醇或其鹽，諸如鹽酸吡哆醇)，且該兩個含活性成分之包衣中之另一者包含吡哆醇組分(吡哆醇或其鹽，諸如鹽酸吡哆醇)且實質上不含多西拉敏組分(多西拉敏或其鹽，諸如丁二酸多西拉敏)。在一個實施例中，該兩個含活性成分之包衣藉由中間包衣彼此隔開。
術語「約」在本文中用於指示一值包括用於測定該值之裝置或方法之固有誤差變化，或者涵蓋接近於所叙述之值、例如在所叙述之值的10%以內的值(或值之範圍)。
如本文所用，術語「核心」係指固體口服劑型之中心組成部分，其包含活性成分，且包覆有本文所定義的不同包衣。核心可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。另外，在多個實施例中，本文所描述之包衣中之一或多者可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
如本文所用，「賦形劑」具有其在此項技術中之普通含義且 為口服劑型中本身不為活性成分(藥物)之任何成分。賦形劑包括例如粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、填料、增稠劑、崩解劑、塑化劑、包衣、障壁層調配物、潤滑劑、穩定劑、釋放延遲劑及其他組分。如本文所用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不妨礙活性成分之生物活性之有效性且對個體無毒(亦即為一類賦形劑且/或以對個體無毒之量使用)的任何賦形劑。在懷孕人類女性個體之情况下，醫藥學上可接受之賦形劑亦對胚胎或胎兒無毒，亦即為適合用於向懷孕女性投與之藥物賦形劑。因此，在用於向懷孕個體投與之劑型中，排除具有致畸性及/或為妊娠使用禁忌之醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑為此項技術中熟知的，且本發明系統在此等態樣中不受限制。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro，編，Mack Pub.Co.(Easton,Pa.,1990)，章節88-91。在某些實施例中，劑型之一或多種調配物包括賦形劑，其包括例如但不限於一或多種粘合劑、增稠劑、表面活性劑、稀釋劑、釋放延遲劑、染色劑、調味劑、填料、崩解劑/溶解促進劑、潤滑劑、塑化劑、矽石流動調節劑、助流劑、抗結塊劑、抗粘著劑、穩定劑、抗靜電劑、膨脹劑及其任何組合。如熟習此項技術者將認可，單一賦形劑可同時實現多於兩種功能，例如可充當粘合劑與增稠劑兩者。如熟習此項技術者亦將認可，此等術語未必互相排斥。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之適用稀釋劑(例如填料)可包括例如但不限於磷酸二鈣、二磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、氯化鈉、澱粉、糖粉、膠體二氧化矽、氧化鈦、氧化鋁、滑石、膠體矽石、微晶纖維素、矽化微晶纖維素及其組合。可以最小藥物劑量增加錠劑體積以產生足够尺寸及重量之錠劑的填料包括交聯羧甲纖維素鈉NF/EP(例如Ac-Di-SoI)；無水乳糖NF/EP(例如PharmatoseTM DCL 21)；及/或聚維酮USP/EP。在一實施例中，固體口服劑型之核心包含稀釋劑或填料，較佳微晶纖維素。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之粘合劑材料可包括例如但不限於澱粉(包括玉米澱粉及預膠凝澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、聚維酮、蠟及天然及合成膠(例如***膠)、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素聚合物(例如羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、膠體二氧化矽NF/EP(例如Cab-O-SilTM M5P)、矽化微晶纖維素(SMCC)(例如矽化微晶纖維素NF/EP)(例如ProsolvTM SMCC 90)及二氧化矽、其混合物及其類似物)、維格姆(veegum)及其組合。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之適用潤滑劑可包括例如芥花油、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、氫化植物油(I型)、氧化鎂、硬脂酸鎂、礦物油、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、苯甲酸鈉/乙酸鈉(呈組合形式)、DL白胺酸、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、其混合物及其類似物。在一實施例中，固體口服劑型之核心包含潤滑劑，較佳硬脂酸鎂。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之增容劑可包括例如微晶纖維素，例如AVICEL®(FMC Corp.)或EMCOCEL®(Mendell Inc.)，其亦具有粘合劑性質；磷酸二鈣，例如EMCOMPRESS®(Mendell Inc.)；硫酸鈣，例如COMPACTROL®(Mendell Inc.)；及澱粉，例如Starch 1500；及聚乙二醇(CARBOWAX®)。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之適合的崩解劑或溶解促進劑可包括但不限於：澱粉、黏土、纖維素、海藻酸鹽、樹膠、交聯聚合物、膠體二氧化矽、酶原、其混合物及其類似物，諸如交聯的羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL®)、交聯羧甲纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉(EXPLOTAB®、PRIMO JEL®)交聯的聚乙烯聚吡咯啶酮(PLASONE-XL®)、氯化鈉、蔗糖、乳糖及甘露糖醇。在一實施例中，固體口服劑型之核心包含崩解劑，較佳交聯羧甲纖維素鈉。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之抗附著劑及助流劑可包括滑石、澱粉(例如玉米澱粉)、纖維素、二氧化矽、月桂基硫酸鈉、膠體二氧化矽及金屬硬脂酸鹽等。
矽石流動調節劑之實例包括膠體二氧化矽、矽酸鎂鋁及瓜爾膠。在一實施例中，固體口服劑型之核心包含矽石流動調節劑，較佳二氧化矽。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之適合的表面活性劑包括醫藥學上可接受之非離子型表面活性劑、離子型表面活性劑及陰離子型表面活性劑。表面活性劑之實例為月桂基硫酸鈉。若需要，則所要投與之藥物組合物亦可含有少量無毒助劑物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯等。若需要，則同樣可添加調味劑、染色劑及/或甜味劑。
可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之穩定劑之實例包括***膠、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨潤土、磷酸二鈣、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、膠體二氧化矽、環糊精、單硬脂酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、三矽酸鎂、矽酸鎂鋁、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、黃原膠、澱粉、硬脂酸鹽、硬脂酸、硬脂酸單甘油酯及硬脂醇。在一實施例中，固體口服劑型之核心包含穩定劑，較佳三矽酸鎂。
視情况，可添加增稠劑以提供具有準確定時崩解性質之劑型(例如錠劑)。該劑型視情况以一速率崩解，該速率足够慢以允許其容易地吞咽，但又足够快以在60秒內於水中得到優良懸浮液。增稠劑可為例如滑石USP/EP；天然膠，諸如瓜爾膠或***樹膠；或纖維素衍生物，諸如微晶纖維素NF/EP(例如AvicelTM PH 102)、甲基纖維素、乙基纖維素或羥乙基纖維素。適用增稠劑為羥丙基甲基纖維素，其為一種可以各種黏度等級獲得之助劑。
類似地，可用於固體口服劑型之核心及/或包衣中之適合的塑化劑包括：乙醯化單甘油酯，此等物質可用作食品添加劑；檸檬酸烷基酯，其用於食品包裝、醫療產品、化妝品及兒童玩具；檸檬酸三乙酯(TEC)；檸檬酸乙醯基三乙酯(ATEC)，其與TEC相比具有較高沸點及較低揮發性；檸檬酸三丁酯(TBC)；檸檬酸乙醯基三丁酯(ATBC)，其與PVC及氯乙烯共聚物相容；檸檬酸三辛酯(TOC)，其亦用於樹膠及控制釋放醫學；檸檬酸乙醯基三辛酯(ATOC)，其亦用於印刷油墨；檸檬酸三己酯(THC)，其與PVC相容，亦用於控制釋放醫學；檸檬酸乙醯基三己酯(ATHC)，其與PVC相容；檸檬酸丁醯基三己酯(BTHC，檸檬酸三己基鄰丁醯酯)，其與PVC相容；檸檬酸三甲酯(TMC)，與PVC相容；烷基磺酸苯酯、聚乙二醇(PEG)或其任何 組合。視情况，塑化劑可包含檸檬酸三乙酯NF/EP。
在一實施例中，核心包含一或多種填料、一或多種助流劑、一或多種崩解劑及/或一或多種潤滑劑。
在一實施例中，核心包含微晶纖維素、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂。在一實施例中，微晶纖維素以該核心之約60%至約65%(w/w)之量存在。在一實施例中，膠體二氧化矽以該核心之約0.5至約1%(w/w)之量存在。在一實施例中，三矽酸鎂以該核心之約16%至約20%(w/w)之量存在。在一實施例中，交聯羧甲纖維素鈉以該核心之約2%至約3%(w/w)之量存在。在一實施例中，硬脂酸鎂以該核心之約2%至約3%(w/w)之量存在。
在另一實施例中，核心包含約60%至約65%(w/w)之微晶纖維素、約0.5至約1%(w/w)之膠體二氧化矽、約16%至約20%(w/w)之三矽酸鎂、約2%至約3%(w/w)之交聯羧甲纖維素鈉及約2%至約3%(w/w)之硬脂酸鎂。
在一實施例中，核心包含約5mg至約35mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約30mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約25mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約20mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約15mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg之多西拉敏或其鹽。
在一實施例中，核心包含約5mg至約35mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約30mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約25mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約20mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5mg至約15mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，核心包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg之吡哆醇或其鹽。
在一實施例中，核心以固體口服劑型之約40%至約80%或約50%至約70%(w/w)之量存在於固體口服劑型中，在其他實施例中，以固 體口服劑型之約55%至約65%(w/w)(例如55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%或65%)之量存在。在一實施例中，核心之總重量為約100mg至約200mg，在其他實施例中，為約120mg至約180mg、約130mg至約170mg或約140至150mg(例如約145mg)。在一實施例中，核心包含：約80至約100mg(例如約90mg)之微晶纖維素；約5至約15mg(例如約10mg)之多西拉敏或其鹽(例如丁二酸多西拉敏)；約5至約15mg(例如約10mg)之吡哆醇或其鹽(例如鹽酸吡哆醇)；約0.5至約2mg(例如約1mg)之膠體二氧化矽；約20mg至約30mg(例如約26-27mg)之三矽酸鎂；約3mg至約4mg(例如約3.5或3.6mg)之交聯羧甲纖維素鈉；及約3.5mg至約4.5mg(例如約4mg)之硬脂酸鎂。
如本文所用，術語「包衣」係指由一或多種適合的材料製成之層或膜，其包圍/覆蓋(且較佳附著於)固體口服劑型之內部組成部分。包衣可包含適合於形成層或膜之任何試劑或試劑組合，諸如聚合材料(例如基於纖維素之聚合物、基於丙烯酸之聚合物、基於聚乙烯之聚合物。包含聚合物、塑化劑、顏料等之包衣材料/聚合物及包衣系統為此項技術中已知的。包衣聚合物及系統之實例包括OPADRY®系列薄膜包衣系統(COLORCON®)、INSTACOAT®薄膜包衣系統(IDEAL CURES® PVT LTD)、AQUARIUSTM薄膜包衣系統(ASHLAND®)、SHEFFCOATTM薄膜包衣系統(KERRY®)、SEPIFILMTM薄膜包衣系統(SEPPIC®)、來自EVONIK®、KOLLICOATTM包衣系統(BASF®)之PlasACRYLTM包衣系統(基於EUDRAGIT®聚合物)、SPECTRABLENDTM包衣系統(SENSIENT®)、VIVAPHARM® HPMC(JRS PHARMA®)。在一實施例中，包衣包含OPADRY®薄膜包衣系統。
術語「腸溶衣」用於指一包衣，其由胃部耐性材料(聚合物)製成，亦即其在胃部之酸性環境中保持實質上完整，但在腸道之提高之pH值下(及/或在特徵性地存在於腸道中之降解酶存在下)輕易地溶解。適合於形成腸溶衣之聚合物為此項技術中熟知的且包括例如纖維素聚合物(例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素、丁二酸乙酸纖維素聚合物、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖 維素(HPMCP)、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(丁二酸乙酸羥丙甲纖維素)、羧甲基纖維素鈉)；丙烯酸聚合物及共聚物，其較佳由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯形成(例如基於甲基丙烯酸酯之聚合物/共聚物(例如EUDRAGIT®聚合物，諸如EUDRAGIT® L30D-55、L100-55、L-100、EUDRAGIT® S、EUDRAGIT® NE、RL及RS)；乙烯基聚合物及共聚物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、乙酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙烯基乙酸酯巴豆酸共聚物及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(PVAP)；酶促可降解聚合物，諸如偶氮聚合物、果膠、殼聚糖、直鏈澱粉及瓜爾膠；玉米蛋白及蟲膠。進入包衣系統之實例包括OPADRY®、SURETERIC®或Acryl-EZE®腸溶系統(COLORCON®)及SHEFFCOATTM ENT系統(KERRY®)。亦可使用不同腸溶材料之組合。亦可施加使用不同聚合物之多層包衣。腸溶遞送系統之性質、製造及設計為一般熟習此項技術者熟知的。參見例如Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),Bontempo(出版商：Informa Healthcare(1997年7月25日)。
在一實施例中，腸溶衣包含丙烯酸聚合物或共聚物，在另一實施例中，包含基於甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物(例如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1，其以商標名EUDRAGIT® L 100-55商業化)。在另一實施例中，腸溶衣包含Acryl-EZE®腸溶衣系統。在另一實施例中，腸溶衣進一步包含消泡劑，例如聚甲矽康(simethicone)乳液(例如聚甲矽康乳液30% USP，KH)及塑化劑，例如聚乙二醇(PEG)8000、三乙酸甘油酯或檸檬酸三乙酯(TEC)(例如檸檬酸三乙酯NF，K)。在一實施例中，固體口服劑型中腸溶衣之重量為約10至約20mg，在其他實施例中，為約14至約18mg，例如約16mg。在另一實施例中，腸溶衣包含約0.001至約0.005mg之消泡劑(例如聚甲矽康乳液)、約1至約2mg之塑化劑(例如TEC)及約14mg至約15mg之腸溶材料/聚合物(例如Acryl-EZE®腸溶衣系統)。
本文所描述之固體口服劑型之腸溶衣允許核心中所包含之活性成分(多西拉敏及吡哆醇組分)延遲釋放。在一實施例中，腸溶衣以該固體口服劑型之約1%至約20%(w/w)之量存在。在其他實施例中，腸溶衣以 該固體口服劑型之約2%至約15%、約4%至約12%或約4%至約10%(例如約4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%)(w/w)之量存在。
第一含活性成分之包衣包圍或包封腸溶衣且包含多西拉敏組分(例如多西拉敏或其鹽)或吡哆醇組分(例如吡哆醇或其鹽)。在一實施例中，第一含活性成分之包衣包含吡哆醇組分，例如吡哆醇或其鹽，諸如鹽酸吡哆醇。
如上文所描述，第一含活性成分之包衣可進一步包含適合於形成層或膜之任何非腸溶衣材料。在一實施例中，第一含活性成分之包衣包含薄膜包衣系統，其包含聚合物及塑化劑，例如OPADRY®薄膜包衣系統。第一含活性成分之包衣中活性成分與包衣材料之比率可為約1：4至約4：1，例如約1：3至約3：1或約1：2至約2：1，在其他實施例中，為約1：1.5至約1.5：1，例如約1：1。在一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約8至12mg(例如約10mg)之吡哆醇或其鹽，諸如鹽酸吡哆醇；及約8mg至約10mg(例如約9mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)。
在一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約35mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約30mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約25mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約20mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約15mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg之多西拉敏或其鹽。
在一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約35mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約30mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約25mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約20mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5mg至約15mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第一含活性成分之包衣包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15mg之吡哆醇或其鹽。
在一實施例中，第一含活性成分之包衣以該固體口服劑型之約1%至約20%(w/w)之量存在。在其他實施例中，第一含活性成分之包衣以該固體口服劑型之約2%至約15%、約2%至約10%或約4%至約8%(例如約4%、5%、6%、7%或8%)(w/w)，之量存在。
第二含活性成分之包衣包圍或包封中間包衣(第一與第二含活性成分之包衣由中間包衣隔開)，且包含多西拉敏組分(例如多西拉敏或其鹽)或吡哆醇組分(例如吡哆醇或其鹽)，這取決於第一含活性成分之包衣多西拉敏組分(例如多西拉敏或其鹽)還是吡哆醇組分(例如吡哆醇或其鹽)。在一實施例中，第二含活性成分之包衣包含多西拉敏組分，例如多西拉敏或其鹽，諸如丁二酸多西拉敏。
如上文所描述，第二含活性成分之包衣可進一步包含適合於形成層或膜之任何非腸溶衣材料。在一實施例中，第二含活性成分之包衣包含薄膜包衣系統，其包含聚合物及塑化劑，例如OPADRY®薄膜包衣系統。第二含活性成分之包衣中活性成分與包衣材料之比率可為約1：4至約4：1，例如約1：3至約3：1或約1：2至約2：1，在其他實施例中，為約1：1至約1.5：1，例如約1.4或1.5：1。
在一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約35mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約30mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約25mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約20mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約15mg之多西拉敏或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg之多西拉敏或其鹽。
在一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約35mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約30mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約25mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分 之包衣包含約5mg至約20mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5mg至約15mg之吡哆醇或其鹽。在另一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg之吡哆醇或其鹽。
在一實施例中，第二含活性成分之包衣包含約8至12mg(例如約10mg)之多西拉敏或其鹽，諸如丁二酸多西拉敏；及約12mg至約16mg(例如約14-15mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)。
在一實施例中，第二含活性成分之包衣以該固體口服劑型之約2%至約20%(w/w)之量存在。在其他實施例中，第二含活性成分之包衣以該固體口服劑型之約5%至約15%或約8%至約12%(例如約8%、9%、10%、11%或12%)(w/w)，之量存在。
在多個實施例中，固體口服劑型包含一或多個其他包衣/層。
在一實施例中，固體口服劑型進一步包含包圍第一含活性成分之包衣(亦即介於第一與第二含活性成分之包衣之間)的第一中間包衣。中間包衣幫助在第一與第二含活性成分之包衣之間形成「密封」，從而避免第一與第二含活性成分之包衣中所包含的多西拉敏組分(例如多西拉敏或其鹽)與吡哆醇組分(例如吡哆醇或其鹽)接觸/相互作用或將其减至最低程度。如上文所描述，中間包衣可包含適合於在第一與第二含活性成分之包衣之間形成層或膜的任何非腸溶衣材料。在一實施例中，中間包衣包含薄膜包衣系統，其包含聚合物及塑化劑，例如OPADRY®薄膜包衣系統。在一實施例中，中間包衣包含約5至6mg之包衣材料(OPADRY®薄膜包衣)。在一實施例中，中間包衣以該固體口服劑型之約1%至約10%(w/w)之量存在。在其他實施例中，中間包衣以該固體口服劑型之約1%至約8%、約1%至約5%或約2%至約3%或4%(例如約2%或3%)(w/w)之量存在。
在一實施例中，固體口服劑型進一步包含包圍該第二含活性成分之包衣的密封包衣。如上文所描述，密封包衣可包含適合於形成層或膜之任何非腸溶衣材料。在一實施例中，密封包衣包含薄膜包衣系統，其包含聚合物及塑化劑，例如OPADRY®薄膜包衣系統。在一實施例中，密封包衣進一步包含染料或顏料(染色劑)。在一實施例中，密封包衣包含約11 至約15mg(例如約13mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)。在一實施例中，密封包衣以該固體口服劑型之約1%至約15%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。在其他實施例中，中間包衣以該固體口服劑型之約2%至約10%、約4%至約8%(例如約4%、5%、6%、7%或8%)(w/w)之量存在。
在一實施例中，固體口服劑型進一步包含包圍密封包衣之固體口服劑型包衣或錠劑包衣(例如外層包衣)。此類包衣可用於例如促進錠劑之吞咽。在一實施例中，固體口服劑型包衣或錠劑包衣包含蠟，例如巴西棕櫚蠟。在一實施例中，固體口服劑型包衣或錠劑包衣包含約0.01至約0.05mg(例如約0.04mg)之蠟材料(例如巴西棕櫚蠟)。
在一實施例中，固體口服劑型進一步包含介於核心與腸溶衣之間的第二中間包衣。如上文所描述，第二中間包衣可包含適合於形成層或膜之任何包衣材料。在一實施例中，第二中間包衣包含薄膜包衣系統，其包含聚合物及塑化劑，例如OPADRY®薄膜包衣系統。在一實施例中，第二中間包衣包含約8mg至約12mg(例如約9-10mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)。在一實施例中，第二中間包衣以該固體口服劑型之約1%至約10%(w/w)之量存在。在其他實施例中，第二中間包衣以該固體口服劑型之約1%至約8%、約1%至約6%、約2%至約6%(例如約2%、3%、4%、5%或6%)(w/w)之量存在。在一實施例中，第二中間包衣以該固體口服劑型之約2%(w/w)之量存在。
固體口服劑型可進一步包含一或多種其他包衣(除本文所規定之彼等包衣之外)或成分(賦形劑)。
如本文所用，術語「多西拉敏組分」(或「多西拉敏化合物」)係指多西拉敏、多西拉敏類似物、衍生物、前藥、代謝產物及/或鹽。如本文所用，術語「吡哆醇組分」(或「吡哆醇化合物」)係指吡哆醇、吡哆醇類似物、衍生物、前藥、代謝產物及/或鹽。
如本文所用，術語「類似物」或「衍生物」係指結構類似於「母體」化合物(例如多西拉敏或吡哆醇)但結構又不同於母體化合物(例如一或多個原子由不同元素之原子替代，存在或不存在特定基團等)的不同化合物。類似物/衍生物典型地展現類似於「母體」化合物之總體生物效應， 但可在一或多種物理化學及/或藥物動力學性質(效能、穩定性、溶解度、吸收、活體內半衰期、活體內分佈等)方面有所不同。
如本文所用，「前藥」係指用於投與之化合物(其例如呈非活性或顯著較小活性形式)，其呈以下形式：在投藥之後，藉由代謝過程經歷化學轉化從而轉化成用於實現所需藥理學活性之化合物(例如變成活性或更高活性藥理學藥劑)。
如本文所用，「代謝產物」係指由第一化合物在活體內藉由代謝過程/途徑之生化轉化產生之化合物。與第一化合物(其可為前藥或活性劑)相比，代謝產物在一或多種物理化學及/或藥物動力學性質(效能、穩定性、溶解度、吸收、活體內半衰期、活體內分佈等)方面可不同。若其結構為已知的，則此類代謝產物可活體外製備且直接向個體投與以發揮生物作用。給定代謝產物本身可通過代謝過程/途徑代謝，從而產生與「第一」代謝產物相比在多種或多種物理化學及/或藥物動力學性質方面可不同之一或多種其他代謝產物。
在一實施例中，吡哆醇組分為式I化合物，
其中R1為羥基(OH)或磷酸酯(PO4 2-或HPO4 -或H2PO4)基；且R2為CH2OH、CHO或CH2NH2
或者該式I化合物之醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物(活性成分)之鹽，其保留母體化合物之生物活性，且其不在生物學上或以其他方式不合需要，亦即為一類鹽且/或以對個體無毒之量使用。在懷孕人類女性個體之情况下，醫藥學上可接受之鹽呈對胚胎或胎兒無毒之濃度(亦即為對於向懷孕女性投與而言可接受之藥用鹽)且不為人類妊娠使用禁忌。因此，在用於向懷孕個體投與之劑型中，排除具有致畸性之醫藥學上可接受 之鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機及有機酸製備。代表性酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(异硫代硫酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、烟酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物之鹽。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括例如無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，例如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。在一實施例中，多西拉敏之醫藥學上可接受之鹽為丁二酸多西拉敏。在一實施例中，吡哆醇之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸吡哆醇(鹽酸吡哆醇)。
在一實施例中，核心及第一或第二含活性成分之包衣包含相同的多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝產物或其鹽(或多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝產物及/或其鹽之相同組合)。在另一實施例中，核心及第一或第二含活性成分之包衣包含不同的多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝產物或其鹽(或多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝產物及/或其鹽之不同組合)。在一實施例中，核心及/或第一或第二含活性成分之包衣僅包含以下中之一者：多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝產物或其鹽。在一實施例中，核心及/或第一或第二含活性成分之包衣包含丁二酸多西拉敏。
在一實施例中，以上所提及之核心及/或第一或第二含活性成分之包衣包含吡哆醇(PYR)及/或另一醫學成分，諸如PYR之一或多種代 謝產物，諸如磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、吡哆醛5-磷酸酯(PLP)、吡哆胺(PYM)、吡哆胺5-磷酸酯(PMP)及/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM及/或PMP之一或多種醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，核心及/或第一或第二含活性成分之包衣包含吡哆醛(除以下中之一或多者之外：(i)多西拉敏，(ii)其類似物，(iii)其衍生物，(iv)其前藥，(v)其代謝產物及(vi)(i)-(v)中之任一者的鹽)。吡哆醇類似物、衍生物、前藥、代謝產物及鹽包括例如吡哆醇之醫藥學上可接受之酯或胺、鹽酸吡哆醇、磷酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛、吡哆醛磷酸鈣、鹽酸吡哆醛、吡哆胺或二鹽酸吡哆胺。在一實施例中，吡哆醇之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸吡哆醇。在一實施例中，核心及第一或第二含活性成分之包衣包含相同的吡哆醇、其代謝產物或其鹽(或吡哆醇、其代謝產物及/或其鹽之相同組合)，而在另一實施例中，核心及第一或第二含活性成分之包衣包含吡哆醇或其鹽，較佳鹽酸吡哆醇。在另一實施例中，核心及第一或第二含活性成分之包衣包含不同的吡哆醇、前藥、其代謝產物或其鹽(或吡哆醇、其前藥及/或其代謝產物及/或其鹽之不同組合)。
在一實施例中，核心包含鹽酸吡哆醇及丁二酸多西拉敏，第二含活性成分之包衣包含丁二酸多西拉敏，而第一含活性成分之包衣包含鹽酸吡哆醇。
固體口服劑型包含延遲釋放組組分，其包含核心及腸溶衣(及視情况存在之第二中間包衣)；及立即釋放組組分，其包含第一及第二含活性成分之包衣及第一中間包衣(及視情况存在之密封包衣及固體口服劑型包衣劑)。
如本文所用，術語「立即釋放組分」或「立即釋放組合物」係指劑型中經調配以在投藥後在相對短時間內釋放實質上所有活性成分而不具有增强、延遲或延長之釋放作用之組分/組合物。在一些實施例中，相對短的時間可為例如在約0.1至約2小時(例如約10、15、20、30、40、60、90或120分鐘)以內。在一些實施例中，立即釋放組分在投藥之後此類相對短時間內自劑型內釋放大部分之活性成分，例如至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%之活性成分。舉例而言，如藉由標準溶解分析(諸 如本文所描述之彼等)所量測，在投藥之後約30或40分鐘內可釋放約80%之藥物。在一實施例中，立即釋放組合物係用於在胃內實現實質上釋放(至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%釋放)。
如本文所用，術語「延遲釋放組分」或「延遲釋放組合物」係指劑型中經調配以在向個體投藥後的時間期間具有活性成分之零或相對低釋放之組分/組合物。該時間典型地在約0.5至12小時範圍內，例如在約1或2小時至約6、7、8或9小時範圍內，諸如1、2、3、4、5、6、7、8或9小時。在多個實施例中，延遲釋放在投藥之後約2小時至約3小時或約3小時至約4小時或約4小時至約5小時或約5小時到約6小時之時間之後開始。在一實施例中，延遲釋放組合物係用於在腸道內實現實質上釋放，亦即使得在胃中不存在或實質上不存在(小於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)釋放。
在一實施例中，雖然劑型之延遲釋放組分在比立即釋放組分較晚的時間點開始溶解，但一旦釋放開始，則延遲釋放組分之釋放模式類似於上文所描述之立即釋放組分之模式。舉例而言，相對短的突發持續時間(例如小於60分鐘，例如小於約50、40、30、20、15、10或5分鐘)可為立即釋放與延遲突發釋放兩者之特徵。
立即釋放與延遲釋放組合物產生活性成分之兩次依序釋放，第一次釋放在投藥後相對快地發生且第二次釋放隨後到來。活性成分之第一次立即釋放與活性成分之後續延遲釋放之間的時間段可稱為「釋放時間間隔」。在本發明之劑型中，釋放時間間隔通常可在約0.5至12小時範圍內，例如在約1或2小時至約6、7、8或9小時範圍內，諸如約1、2、3、4、5、6、7、8或9小時。在多個實施例中，延遲釋放在約2小時至約3小時或約3小時至約4小時或約4小時至約5小時或約5小時到約6小時之時間之後開始。視情况，延遲釋放經調節在空腹及/或餐後個體之小腸中發現劑型時之時間發生。活性成分之立即釋放可例如在投藥之後約1小時內(例如在約30分鐘內或約15分鐘內)發生。在一實施例中，多西拉敏組分之釋放速率實質上類似(亦即差异小於10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)於吡哆醇組分(在立即釋放組分及延遲釋放組分中之任一者 或兩者中)。在一實施例中，多西拉敏組分之釋放速率不同於吡哆醇組分(在立即釋放組分及延遲釋放組合物中之任一者或兩者中)。
釋放時間間隔可活體外或活體內測定。雖然藥物之血漿濃度可落後於在胃腸道中釋放之實際時間，但在活體內釋放時間間隔可大致確定為由立即釋放組分達成之活性成分之Cmax(亦即最大血漿濃度)與由延遲釋放組分達成之活性成分之Cmax之間的時間間隔。或者，可通過由立即釋放之後的延遲釋放所引起之與僅由活性成分之立即釋放所達成相比活性成分之增加之血漿濃度來監測釋放時間間隔。
釋放亦可使用常用活體外溶解分析來評估釋放。一般而言，活體外溶解分析係藉由將劑型(例如錠劑)置放於具有適合的攪拌裝置之容器中的已知體積之溶解介質中來進行。在各個時間抽取介質之等分試樣並分析所溶解之活性物質以測定溶解速率。在一種方法中，將劑型(例如錠劑)放至含有37℃下之900ml溶解介質之美國藥典(United States Pharmacopeia)溶解設備II(槳)之容器中。槳速度為50、75或100RPM。對至少三個錠劑(例如6個錠劑)進行獨立量測。溶解介質可為中性溶解介質，諸如50mM磷酸鉀緩衝液，pH 7.2(「中性條件」)；或水或酸性介質，諸如50mM乙酸鉀(或鈉)緩衝液，pH 4.5。典型地，添加單位劑型至容器中且開始溶解。在規定時間，例如5、10、15、20、30、45或60分鐘時，抽取介質之等分試樣(例如2ml)並使用常規分析方法(例如HPLC)測定溶液中活性成分之量。
舉例而言，劑型之藥物的立即釋放及/或延遲釋放可使用如美國藥典中所描述之設備II(槳)來監測，其中溶解係藉由將一個劑型放至六個容器中之每一者中來進行，該六個容器中之每一者含有900ml之釋放介質，且溫度在37℃下且速度為100rpm。視情况，釋放介質0.1N鹽酸(pH 1.2或4.5)用於階段1持續2小時，而調節至pH 6.8之0.2M磷酸三鈉緩衝液在5、10、15、20、30、45、60、90及120分鐘時用於階段2(緩衝階段)且藉由HPLC分析藥物含量。另外，用於活體外溶解分析之各種介質(例如模擬胃液(SGF)、模擬腸液(SIF)(用於模擬餐後或空腹狀况(FeSSGF或FeSSIF用於餐後狀况、FaSSGF或FaSSIF用於空腹狀况)之型式)等)為此項技術中熟 知的。
在一實施例中，固體口服劑型在本質上為單片的，例如呈錠劑形式。單片單位劑型之形狀可變化，且可為例如圓形、卵形、長方形、圓筒形(例如盤形)或任何其他幾何形狀，例如為直線的。舉例而言，固體口服劑型可具有盤形或卵形或如同弄平之圓盤或魚雷之形狀。邊緣可為斜角或圓角。
活性成分可適宜地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中熟知之方法中的任一種來製備。技術及配方通常可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此類方法包括使一或多種活性成分與任何其他賦形劑締合之步驟。一般而言，劑型係如下製備，藉由使活性成分與液體載體或精細粉碎之固體載體或兩者均勻且緊密締合，且然後使產物成形。在一實施例中，固體口服劑型呈錠劑形式。錠劑之各種製備方法為一般熟習此項技術者熟知的。參見例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第三版，Larry L.Augsburger及Stephen W.Hoag(出版商：Informa Healthcare；2007年12月15日)。此等方法包括直接壓製及造粒(例如濕式或乾式或流化床)。
丸粒可藉由例如以下方法來製備：簡單造粒，諸如濕式造粒或乾式造粒，隨後篩分；擠出及球形造粒(marumerization)(滾圓)；旋轉造粒；或產生具有合理尺寸及堅固性之丸粒的任何聚結製程。對於擠出及球形造粒，藥物及其他添加劑係藉由添加粘合劑溶液來造粒。濕物質穿過裝有某尺寸篩子之擠出機，且擠出物在球形造粒機中滾圓。所得丸粒經乾燥並篩分用於進一步應用。亦可使用高剪切造粒，其中藥物及其他添加劑經乾混且然後藉由在高剪切造粒機/混合器中添加粘合劑溶液使混合物潤濕。在藉由混合與研磨之組合作用潤濕之後揉捏顆粒。所得顆粒或丸粒經乾燥並篩分用於進一步應用。或者，立即釋放小球粒或丸粒係如下製備：藉由溶液或懸浮液成層，藉此在存在或不存在粘合劑及視情况存在之抗粘著劑(諸如滑石)的情况下，將活性成分之溶液或分散體噴塗至核心上；或藉由流化床加工裝置或其他適合的設備中之起始晶種(製備或市售之產品)。核心或起始晶種可為例如由微晶纖維素製成之糖球。因此，活性成分得以包覆於 起始晶種之表面。若需要，則活性成分亦可在上文所描述之含活性成分之丸粒上成層。藥物成層之後，將所得加載活性成分之丸粒乾燥用於進一步應用。可能需要保護層或外層包衣以確保加載活性成分之丸粒在加工期間或在儲存時不聚集。可藉由習知包衣技術(諸如盤式包衣或流化床包衣)使用聚合物於水或適合的有機溶劑中之溶液或藉由使用水性聚合物分散體，在核心(含活性成分之核心或包有活性成分層之核心)外部緊接著施加防護性包衣層。諸如OPADRY®、OPADRY II®(COLORCON®)等包衣系統及COLORCON®之相應有色及無色等級可用於保護丸粒不發黏且為產品提供顏色。不同的基於酸酐之聚合物(例如癸二酸/反丁烯二酸共聚物，諸如來自SPHERICS,Inc.之SPHEROMERTM I或SPHEROMERTM II)亦可用作保護層。然後，例如根據以下實例中所描述之方法將核心(包覆或未包覆防護性包衣層)依次包覆本文所定義之層/包衣。
可通過投與預防或治療有效量之活性劑來調節劑量以提供最佳預防性/治療性反應。預防或治療有效量為活性劑(多西拉敏及/或吡哆醇組分)之任何毒性或有害作用被預防性或治療性有益作用超過之量。對於向懷孕人類女性個體投藥，活性劑之有效量為使得其對胚胎或胎兒不具毒性之量。
在一實施例中，固體口服劑型包含約40mg或小於40mg(例如約35、30、25、20、15mg或小於15mg)之多西拉敏組分，在多個實施例中，在約10、11、12、13、14、15至約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg之間。在一實施例中，口服劑型包含約20mg之多西拉敏組分(例如丁二酸多西拉敏)。
在一實施例中，核心中之多西拉敏組分(例如多西拉敏或其鹽)之量為約5至約40mg，在其他實施例中，為約5至約30mg、約5至約25mg、約5至約20mg或約5至約15mg，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg。第一或第二含活性成分之包衣中之多西拉敏組分(例如多西拉敏或其鹽)之量為約5至約40mg，在其他實施例中，為約5至約30mg、約5至約25mg、約5至約20mg或約5至約15mg，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg，較佳約10mg。
在一實施例中，固體口服劑型包含約40mg或小於40mg(例如約35、30、25、20、15mg或小於15mg)之吡哆醇組分，在多個實施例中，在約10、11、12、13、14、15至約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30mg之間。在一實施例中，口服劑型包含約20mg之吡哆醇組分(例如鹽酸吡哆醇)。
核心中之吡哆醇組分(例如吡哆醇或其鹽)之量為約5至約40mg，在其他實施例中，為約5至約30mg、約5至約25mg、約5至約20mg或約5至約15mg，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg，較佳約10mg。
第一或第二含活性成分之包衣中之吡哆醇組分(例如吡哆醇或其鹽)之量為約5至約40mg，在其他實施例中，為約5至約30mg、約5至約25mg、約5至約20mg或約5至約15mg，例如約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg，較佳約10mg。
在一實施例中，固體口服劑型之總重量為約200mg至約300mg，在其他實施例中，為約200mg至約250mg或約220mg至約240mg，例如約230mg至約235mg。
在一實施例中，固體口服劑型包含：核心，其包含：約80至約100mg(例如約90mg)之微晶纖維素；約5至約15mg(例如約10mg)之多西拉敏或其鹽(例如丁二酸多西拉敏)；約5至約15mg(例如約10mg)之吡哆醇或其鹽(例如鹽酸吡哆醇)；約0.5至約2mg(例如約1mg)之膠體二氧化矽；約20mg至約30mg(例如約26-27mg)之三矽酸鎂；約3mg至約4mg(例如約3.5或3.6mg)之交聯羧甲纖維素鈉；及約3.5mg至約4.5mg(例如約4mg)之硬脂酸鎂；腸溶衣，其包含約0.001至約0.005mg之消泡劑(例如聚甲矽康乳液)、約1至約2mg之塑化劑(例如TEC)及約14mg至約15mg之腸溶材料/聚合物(例如Acryl-EZE®腸溶衣系統)；第一含活性成分之包衣，其包含約8至12mg(例如約10mg)之吡哆醇或其鹽，諸如鹽酸吡哆醇；及約8mg至約10mg(例如約9mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)； 第一中間包衣包含約5至6mg之包衣材料(OPADRY®薄膜包衣)；第二含活性成分之包衣，其包含約8至12mg(例如約10mg)之多西拉敏或其鹽，諸如丁二酸多西拉敏；及約12mg至約16mg(例如約14-15mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)；第二中間包衣(介於核心與腸溶衣之間)，其包含約8mg至約12mg(例如約9-10mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)；密封包衣(包圍第二含活性成分之包衣)，其包含約11至約15mg(例如約13mg)之包衣材料(例如OPADRY®薄膜包衣)；及固體口服劑型包衣或錠劑包衣包含約0.01至約0.05mg(例如約0.04mg)之蠟材料(例如巴西棕櫚蠟)。
在一實施例中，固體口服劑型之穩定性較佳為如此的：˙在保持在40℃及75%相對濕度下之固體口服劑型中吡哆醇或其鹽(例如鹽酸吡哆醇)之相關物質(降解產物)之總量在1、2、3或6個月之後為約2%或小於2%；˙在保持在40℃及75%相對濕度下之固體口服劑型中多西拉敏或其鹽(例如丁二酸多西拉敏)之相關物質(降解產物)之總量在1、2、3或6個月之後為約2%或小於2%；˙在保持在25℃及60%相對濕度下之固體口服劑型中吡哆醇或其鹽(例如鹽酸吡哆醇)之相關物質(降解產物)之總量在1、2、3或6個月之後為約2%或小於2%；˙在保持在25℃及60%相對濕度下之固體口服劑型中多西拉敏或其鹽(例如丁二酸多西拉敏)之相關物質(降解產物)之總量在1、2、3或6個月之後為約2%或小於2%；˙在保持在40℃及75%相對濕度下之固體口服劑型中各未知相關物質(降解產物)之量在1、2、3或6個月之後為約0.2%或小於0.2%；及/或˙在保持在25℃及60%相對濕度下之固體口服劑型中各未知相關物質(降解產物)之量在1、2、3或6個月之後為約0.2%或小於0.2%。
在另一態樣中，本發明提供一種用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之以上所 提及之固體口服劑型。
在另一態樣中，本發明提供一種用於緩解人類妊娠噁心及嘔吐(NVP)之症狀的方法，該方法包含向有需要之懷孕人類女性投與有效量之以上所提及之固體口服劑型。
在另一態樣中，本發明提供一種以上所提及之固體口服劑型用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種以上所提及之固體口服劑型用於緩解NVP之症狀的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種以上所提及之固體口服劑型用於製備用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀的藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種以上所提及之固體口服劑型用於製備用於緩解NVP之症狀之藥劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供以上所提及之固體口服劑，其用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀。
在另一態樣中，本發明提供以上所提及之固體口服劑型，其用於製備用於緩解NVP之症狀之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供以上所提及之固體口服劑型，其用於製備用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供以上所提及之固體口服劑型，其用於緩解NVP之症狀。
在另一態樣中，本發明提供以上所提及之固體口服劑型，其用作藥劑
在另一態樣中，本發明提供一種用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀的包裝或試劑盒，包裝包含以上所提及之固體口服劑型。在一實施例中，包裝進一步包含關於固體口服劑型用於緩解哺乳動物之噁心及嘔吐之症狀的說明。包裝可進一步包含一或多個容器。
在另一態樣中，本發明提供一種用於緩解人類妊娠噁心及嘔吐(NVP)之症狀之包裝，試劑盒包含以上所提及之固體口服劑型。在一實施例中，包裝進一步包含關於固體口服劑型用於緩解NVP之症狀的說明。包 裝可進一步包含一或多個容器。
在一實施例中，包裝包含經確定要在一天中不同時間攝入之固體口服劑型。舉例而言，包裝可包含第一固體口服劑型，其包含其必須在一天中某一時間(例如在晚上，例如在約10 PM)攝入之指示物(形狀、顏色、記號等)；及第二固體口服劑型，其包含其必須在一天中另一時間(例如在早上，例如在約10 AM)攝入之指示(形狀、顏色、記號等)。
在另一實施例中，包裝包含關於根據以下時間表使用固體口服劑型之說明書：第一固體口服劑型在晚上(例如在約10 PM)且第二固體口服劑型在早上(例如在約10 AM)。第一及第二固體口服劑型可相同或不同。在一實施例中，第一及第二固體口服劑型為相同的。
在一實施例中，包裝進一步包含包裝以上所提及之固體口服劑型的容器。
在一實施例中，包裝包含固體口服劑型，其帶有妊娠友好標記以圖解證實該劑型之非致畸態樣。此類妊娠友好標記之實例描述於PCT公開案第WO/2004/004694號中。在一實施例中，標記為施加於劑型本身或容器/包裝之關於孕婦之圖解說明之形狀。
如本文所用，術語「個體」或「患者」用於意謂溫血動物，諸如哺乳動物，例如猫、犬、小鼠、豚鼠、馬、牛、羊及人類。在一實施例中，個體為哺乳動物，且更尤其為女性。在另一實施例中，以上所提及之個體為人類。在另一實施例中，個體為人類女性，且更尤其為懷孕人類女性。
藉由以下非限制性實例更詳細說明本發明。
實例1：丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇之腸溶包衣錠劑之穩定性 藥物產品調配.
表1呈現延遲腸溶包衣錠劑批號ING-028之核心組成。
表1：批號ING-028腸溶包衣核心錠劑組成
密封包衣.
表1之腸溶包衣核心錠劑批號ING-028經包衣平均重量增加2.67%，且再命名為L148-02010 SC 20mg，其使用表2中之材料。
*：在包衣及乾燥處理期間移除
立即釋放層包衣。
將由10mg丁二酸多西拉敏及10mg鹽酸吡哆醇組成之目標立即釋放(IR)施加於密封包衣錠劑批號L148-02010 SC 20mg上，其再命名為批號L148-02010A雙模式FCT IR & DR 40mg。每一個錠劑施加之兩 種活性藥物成分(API)(丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇)之實際平均量為26.2mg(包括超額的)。IR層包衣之組成呈現於表3中。
*：在包衣及乾燥處理期間移除
修飾包衣。
然後，將Diclectin FCT雙模式IR & DR 40mg批號L148-02010A上層包覆包衣，其中平均重量因OPADRY® YS-1-18027-A白色批號TS060604之5%(w/w)水性懸浮液而具有1.4%重量增加。最後，將0.1%巴西棕櫚蠟粉末批號14613之修飾層(finishing layer)施加於錠劑上。
穩定性程序。
起動針對包衣Diclectin雙模式錠劑IR & DR 40mg批號L148-02010A之R & D穩定性研究，在長期(25℃/60%相對濕度(RH))條件下持續長達12個月的時間，且在加速(40℃/75%RH))條件下持續6個月的時間，以評估新藥產品之穩定性結果。
將錠劑包裝於60cc圓形白色不透明高密度聚乙烯(HDPE)瓶(批號C00139，Drug Plastic & Glass Co.)中，且用防兒童開啟聚丙烯蓋子(批號C00137，Drug Plastic & Glass Co.)進行感應密封。然後，將瓶子置放於控制環境艙中。
使用以下方法：˙視覺觀察外觀； ˙定量分析及相關物質. 對丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇進行定量分析且使用裝有UV偵測器之高效液相層析(HPLC)來測定其降解產物(相關物質)。所用HPLC管柱為InertsilTM ODS2(150 x 4.6mm，5um)，流速1.0mL/min。其為在291nm下0-10min且261nm下10-45min之梯度下進行。典型滯留時間為鹽酸吡哆醇約6分鐘而丁二酸多西拉敏28分鐘；及˙溶解. 酸階段：100rpm槳，900mL 0.1N HCl；及緩衝階段：100rpm槳，900mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)；非USP緩衝液製劑：0.2M Na3PO4：0.1N HCl 1：3，pH 6.8)。
表4A及4B呈現在長達6個月之加速(表4A)及長期(表4B)穩定性條件下可獲得之所儲存樣品之穩定性結果。T=0時之含量均勻性值顯示可接受之可變性。ND=未檢出；NA=不適用(未測出)；RRT=相對滯留時間；%LC=標示量%；RSD=相對標準偏差且AV=可接受之值。
1非USP緩衝液製劑：0.2M Na3PO4：0.1N HCl 1：3，pH 6.8
1非USP緩衝液製劑：0.2M Na3PO4：0.1N HCl 1：3，pH 6.8
結果概述
在T=1個月時，在外觀、定量分析及溶解測試中未觀測到顯著變化。在加速條件下，丁二酸多西拉敏與鹽酸吡哆醇均量測到相關物質增加，但鹽酸吡哆醇更突出(相較於丁二酸多西拉敏之0.45%為1.16%)。
在T=2個月時，在加速條件(40℃/75%RH)下，錠劑之外觀變成米白帶褐色，但API之定量分析及溶解結果保持不變。在1個月與2個月之間，丁二酸多西拉敏之全部相關物質自0.45%加倍至0.98%，且鹽酸吡哆醇之全部相關物質自1.16%略微减少降至0.87%。
在T=2個月時，對於在長期穩定性條件(25℃/60%RH)下之樣品，鹽酸吡哆醇之全部相關物質自0.12%增加至0.36%。觀測到外觀略微變化為米白帶灰色錠劑。
在T=6個月時，在針對定量分析評估之兩種穩定性條件下均未觀測到顯著變化。然而，一方面，雖然在加速條件下鹽酸吡哆醇之全部相關物質在與T=1個月相比時持續降低(自1.16面積%降至0.59面積%)，但顯而易見的是熱量及濕度在使丁二酸多西拉敏之相關物質隨時間推移自0.45面積%增至1.88面積%中具有顯著影響。另一方面且在長期穩定性條件下，雖然鹽酸吡哆醇呈現出相關物質之溫和增加(當與T=0時之0.12面積%相比時為0.59面積%)，但丁二酸多西拉敏經證實相對穩定長達6個月，且全部相關物質為NMT 0.08面積%。
以上結果顯示與來自Diclectin®/Diclegis®的大量歷史資料相比，丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇之降解產物型態不遵循預期型態，表明用於製備此調配物之包衣方法為不可接受的。
實例2：丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇包衣溶液之分析測試
為研究實例1之意外結果，考慮在Diclectin®/Diclegis®之核心錠劑中2種API(丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇)之穩定性，假設包衣溶 液中可能存在藥物-藥物相互作用。因此，在不同pH值下製備並測試具有不同API組合之各種包衣溶液。對於各測試，在以下穩定性條件下進行定量分析及降解產物分析：在周圍溫度下24h及48h、在40℃下4天及在50℃下2小時。
測試1(包衣懸浮液A)：用於實例1之調配物的包衣溶液(丁二酸多西拉敏50mg/g+鹽酸吡哆醇50mg/g)。
測試2(包衣懸浮液B)：丁二酸多西拉敏50mg/g+鹽酸吡哆醇50mg/g，且將pH值降至2.5。
測試3(包衣懸浮液C)：丁二酸多西拉敏50mg/g+鹽酸吡哆醇50mg/g，且將pH值升至12.3。
測試4(包衣懸浮液D)：丁二酸多西拉敏64mg/g+鹽酸吡哆醇64mg/g之水溶液。
測試5(包衣懸浮液E)：僅鹽酸吡哆醇50mg/g之水溶液。
測試6(包衣懸浮液F)：僅丁二酸多西拉敏50mg/g之水溶液。
所有樣品溶液係藉由將0.5g懸浮液或溶液溶解於100ml稀釋劑(0.1%磷酸水溶液)中並過濾來製備。測試之結果展示於表5A至5F中。
此等測試之結果表明當多西拉敏與吡哆醇一起在溶液中時，存在吡哆醇及/或多西拉敏之降解產物，從而顯示所有溶液中之藥物-藥物相互作用。
實例3：分隔層/包衣中包含丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇之調配物之分析測試
為克服以上所指出之問題，製備新的原型調配物，其中活性成分(丁二酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇)以個別溶液形式添加且以中間具有保護性包衣之連續包衣之形式添加。製備原型調配物，並且逐次添加以下包覆腸溶包衣核心錠劑(批號ING-028，表1)之層：層1：密封包衣(3%)，層2：鹽酸吡哆醇37.5克/批溶液，層3：密封包衣(3%)，層4：丁二酸多西拉敏40克/批，層5：Opadry白色上層(6%)，層6：巴西棕櫚蠟(0.1%)。
在長期(25℃/60%RH)及加速(40℃/75%RH)條件下對此等原型中之第一批(批號02016A)進行穩定性測試。穩定性研究之結果展示於表6A到6D中。
RTT=相對滯留時間
LOQ=定量之限值
以上在加速及長期條件下之結果清楚地顯示，使用改良包衣方法，在6個月之後，調配物中相關物質之量保持在可接受之級別。
實例4：錠劑核心之製備
錠劑核心係以使用表7中所示之成分的形式來製備。
*批次大小：1 034 462個錠劑
1.首先，使用具有024R篩之QuadroTM Comil U10加工成分1A並收集。
2.然後，將成分2、3及4混合在一起。然後，使用ComilTM U10加工此混合物，且添加至成分1A中。
3.使用ComilTM U10加工成分1B且添加至步驟2中所獲得之混合物中。然後，混合因此產生之新的混合物。
4.將成分5與6混合在一起且然後添加至步驟3中所獲得之混合物中。然後，混合因此產生之新的混合物。
5.將成分7A添加至步驟4中所獲得之混合物中。然後，混合因此產生之新的混合物。
6.然後，用具有凹槽輥及1000微米目篩之GerteisTM迷你壓實機將步驟5中所獲得之混合物壓實。
7.然後收集壓實材料並與成分7B混合。
然後使用裝有5/16”圓形標準凹板、平面上衝頭及下衝頭之ManestyTM Diamon Unipress壓力機產生壓製錠劑。目標硬度為7kp。
實例5：錠劑包衣
如以下描述將實例4之錠劑核心包覆包衣。表8顯示各種包衣之名稱及其成分。
*批次大小：689 655個錠劑
表9顯示經製備用於包衣製程之包衣溶液及懸浮液之名稱及成分。
表10顯示於錠劑核心上施加包衣之順序、各包衣步驟之目標重量增加及使用何種包衣溶液/懸浮液來產生該包衣。包衣係使用裝有半月形4英吋遮罩及擋板之48英吋Accela CotaTM來進行。
然後，將錠劑在盤式包衣機中用第17號成分(巴西棕櫚蠟粉末)進行塗蠟。最終產品之組成呈現於表11中。
雖然上文已通過本發明之特定實施例描述了本發明，但其可經修改，而不背離如隨附申請專利範圍中所界定之本發明性質。申請專利範圍之範疇不應受實例中所闡述之較佳實施例限制，而應給出總體上符合本說明書之最廣泛解釋。在申請專利範圍中，字語「包含」用作開放性術語，其實質上等效於片語「包括但不限於」。除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一個(或一種)(a/an)」及「該」包括相應複數參考物。

Claims (31)

  1. 一種固體口服劑型，其包含(I)一延遲釋放組分，其包含：(a)一核心，其包含自約5mg至約40mg之多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽及約5mg至約40mg之吡哆醇及/或其醫藥學上可接受之鹽；(b)一腸溶衣，其包圍該核心；及(II)一立即釋放組分，其包含：(c)一第一含活性成分之立即釋放包衣，其包圍該腸溶衣且包含(i)自約5mg至約40mg之多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽，或(ii)自約5mg至約40mg之吡哆醇及/或其醫藥學上可接受之鹽；及(d)一第二含活性成分之立即釋放包衣，其包圍該第一含活性成分之包衣且包含(i)約5mg至約40mg之多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽，或(ii)自約5mg至約40mg之吡哆醇及/或其醫藥學上可接受之鹽；其中若該第一含活性成分之立即釋放包衣包含該多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽，則該第二含活性成分之立即釋放包衣包含該吡哆醇及或其醫藥學上可接受之鹽，且若該第一含活性成分之立即釋放包衣包含該吡哆醇及/或其醫藥學上可接受之鹽，則該第二含活性成分之立即釋放包衣包含該多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之固體口服劑型，其中該核心包含約10mg之該多西拉敏或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之固體口服劑型，其中該核心包含丁二酸多西拉敏。
  4. 如請求項1之固體口服劑型，其中該核心包含約10mg之該吡哆醇或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之固體口服劑型，其中該核心包含鹽酸吡哆醇。
  6. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之立即釋放包衣包含約10mg之該多西拉敏或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之立即釋 放包衣包含丁二酸多西拉敏。
  8. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之立即釋放包衣包含約10mg之該吡哆醇或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第一或第二含活性成分之立即釋放包衣包含鹽酸吡哆醇。
  10. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第一及/或第二含活性成分之立即釋放包衣包含一立即釋放薄膜包衣系統。
  11. 如請求項1之固體口服劑型，其中該核心以該固體口服劑型之約50%至約70%(w/w)之量存在。
  12. 如請求項1之固體口服劑型，其中該腸溶衣以該固體口服劑型之約2%至約15%(w/w)之量存在。
  13. 如請求項1之固體口服劑型，其中該腸溶衣包含丙烯酸聚合物或共聚物。
  14. 如請求項13之固體口服劑型，其中該丙烯酸聚合物或共聚物係基於甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯之共聚物。
  15. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第一含活性成分之立即釋放包衣以約4%至約12%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。
  16. 如請求項1之固體口服劑型，其進一步包含一包圍該第一含活性成分之立即釋放包衣的第一中間包衣。
  17. 如請求項16之固體口服劑型，其中該第一中間包衣以約1%至約4%(w/w)之量存在於該固體口服劑型中。
  18. 如請求項16之固體口服劑型，其中該第一中間包衣包含一薄膜包衣系統。
  19. 如請求項1之固體口服劑型，其中該第二含活性成分之立即釋放包衣以該固體口服劑型之約5%至約15%(w/w)之量存在。
  20. 如請求項1之固體口服劑型，其進一步包含一介於該核心與該腸溶衣之間的第二中間包衣。
  21. 如請求項1之固體口服劑型，其進一步包含一包圍該第二含活性成分之立即釋放包衣的密封包衣。
  22. 如請求項21之固體口服劑型，其中該密封包衣以該固體口服劑型之約 2%至約10%(w/w)之量存在。
  23. 如請求項21之固體口服劑型，其中該密封包衣包含一薄膜包衣系統。
  24. 如請求項21之固體口服劑型，其進一步包含一包圍該密封包衣之固體口服劑型包衣劑。
  25. 如請求項24之固體口服劑型，其中該固體口服劑型包衣劑以該固體口服劑型之約0.005%至約0.5%(w/w)之量存在。
  26. 如請求項24之固體口服劑型，其中該固體口服劑型包衣劑包含蠟。
  27. 如請求項1之固體口服劑型，其中該固體口服劑型為錠劑。
  28. 一種固體口服劑型，其包含：(I)一延遲釋放組分：其包含(a)一核心，其包含約10mg之丁二酸多西拉敏及約10mg之鹽酸吡哆醇；(b)一第二中間包衣，其包圍該核心；(c)一腸溶衣，其包圍該第二中間包衣；及(d)一第三中間包衣，其包圍該腸溶衣；以及(II)一立即釋放組分，其包含：(e)一第一含活性成分之立即釋放包衣，其包圍該第三中間包衣且包含約10mg之鹽酸吡哆醇；(f)一第一中間包衣，其包圍該第一含活性成分之立即釋放包衣；(g)一第二含活性成分之立即釋放包衣，其包圍該第一中間包衣且包含約10mg之丁二酸多西拉敏；(h)一密封包衣，其包圍該第二含活性成分之立即釋放包衣；及(i)一固體口服劑型包衣劑，其包圍該密封包衣。
  29. 如請求項1至28中任一項之固體口服劑型，其用於緩解人類妊娠噁心及嘔吐之症狀。
  30. 如請求項1至28中任一項之固體口服劑型，其係用於製造用於緩解人類妊娠噁心及嘔吐之症狀的藥劑。
  31. 一種請求項1至28中任一項之固體口服劑型於製造藥劑的用途，該藥 劑係用於緩解人類妊娠噁心及嘔吐之症狀。
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