TWI593547B - 三維組織列印裝置、三維組織列印方法及人工皮膚 - Google Patents

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賴豊文
林央正
劉錦龍
柯志諭
王登彥
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Description

三維組織列印裝置、三維組織列印方法及人工皮膚
本發明是有關於一種列印裝置、列印方法及人工皮膚，且特別是有關於一種三維組織列印裝置、三維組織列印方法及人工皮膚。
隨著電腦輔助製造(Computer-Aided Manufacturing,CAM)的進步，製造業發展了三維列印技術，能很迅速的將設計原始構想製造出來。立體列印技術實際上是一系列快速原型成型(Rapid Prototyping,RP)技術的統稱，其基本原理都是積層製造。
積層製造是一種快速成形的技術，製作程序是透過電腦輔助設計(CAD)建立三維模型，再將該模型從水平方向以微小間格分割成多個截面，接著利用製造設備將液體、粉末、條狀或片狀材料依照截面形狀逐層列印、固化與接合，進而堆積成實體。傳統切削加工是以「減法」將塊材不要的部分去除，而積層製造是以「加法」將需要的部分以類似列印的方式堆積成三維結構，因此也被稱為三維列印技術。
上述三維列印技術能夠克服工具機無法完成的複雜幾何圖形，又可快速地做出無形狀限制的原型，因此受到市場青睞。經過多年發 展，從過去主要製作聚合物材質的原型件，發展到製造金屬與複合材質的工業用品與工具，也可以加工製作生醫材料，生物醫學(biomedical)所需的產品，如醫療輔助器具、組織工架用支架(scaffold)等。在其中，組織再生、重建技術是醫療方案中最具挑戰性的發展方向，技術的成功對人類的效益也是最大。
組織工程技術發展已經有超過20年以上的時間，但是一直無法有很好的突破，最大的原因在於現有的技術無法製備生產出複雜而且具備功能的組織結構。三維組織列印技術讓組織工程技術有新的發展曙光，在概念上，三維組織列印技術可以在三維空間的每一個點上，呈現出組織中細胞、細胞間質與活性分子的正確位置，並依個人化需求，製作不同外型、不同細胞或活性分子密度的產品。組織列印的構想，雖然整體概念已經成形，就現存的列印組織的機台而言，列印出來的產品只是具備組織外型的高分子組織彌補物，但是如何針對細胞提供適當生長環境之組織結構仍有許多需要突破的瓶頸。
本發明提供一種三維組織列印裝置，其能提供三維組織結構完整性與機械強度，也將列印微結構精密度提高到細胞的20-200微米結構，進而還能維持列印之後的細胞功能，以避免細胞基因突變與功能變異。
本發明提供一種三維組織列印方法，藉此方式而能建立一三維組織結構，此三維組織結構能提供組織足夠的機械強度，亦將列印微結構精密度提高到細胞的20-200微米結構，進而建構適合細胞生長條件的三維 組織結構。
本發明提供一種人工皮膚，以前述三維組織列印裝置及方法所列印形成，此設備與方法能客製化列印，並且，此人工皮膚含生長因子，可促進皮膚生長。
本發明的一實施例提出一種三維組織列印裝置，三維組織列印裝置包括一三維移動平台、一滴注單元以及一承載單元。滴注單元連接於三維移動平台，滴注單元包含一大支架列印裝置與一小支架列印裝置，其中大支架列印裝置又包含一溫控調節模組及用來填充一溫度反應型材料，而小支架列印裝置包含一材料。承載單元連接於三維移動平台，且承載單元與滴注單元彼此相對，承載單元包括一加熱元件，其中，溫控調節模組用以冷卻溫度反應型材料，三維移動平台移動大支架列印裝置，大支架列印裝置將冷卻後的溫度反應型材料擠出至承載單元上，加熱元件加熱冷卻後的溫度反應型材料以形成一第一列印體，小支架列印裝置通以電壓，小支架列印裝置與承載單元間產生電壓差，使小支架列印裝置內的材料形成一細微噴注流，三維移動平台移動小支架列印裝置，使細微噴注流列印在第一列印體上而形成一第二列印體，第一列印體與第二列印體之間交連形成一組織結構。
本發明的一實施例提出一種三維組織列印方法，三維組織列印方法包括以下步驟。進行一大支架列印，以形成一第一列印體。進行一小支架列印，在第一列印體上形成一第二列印體，其中，第一列印體與第二列印體之間交連形成一組織結構。
本發明的一實施例提出一種人工皮膚，人工皮膚包括一第 一列印體、一第二列印體以及複數個人體纖維母細胞。第一列印體以一溫度反應型材料所構成，其中經由冷卻溫度反應型材料並固化而成第一列印體。第二列印體，以一材料所構成，其中經施加電壓，使材料形成一細微噴注流，細微噴注列印在第一列印體上而形成一第二列印體，且第一列印體與第二列印體之間交連形成一組織結構。複數個人體纖維母細胞位於第一列印體與第二列印體之間交連形成的組織結構。
基於上述，在本發明的三維組織列印裝置、三維組織列印方法與人工皮膚中。第一列印體以溫度反應型材料所構成，溫度反應型材料為經由冷卻而呈流動狀態，呈流動狀態的溫度反應型材料在承載板移動列印，並經加熱固化而成第一列印體，以提供具備強度的主支架。接著，經由施加電壓使材料形成細微噴注流，此細微噴注列印在第一列印體上而形成第二列印體，此第二列印體提供細胞連結，且由於小支架列印裝置的線寬比較細小，得以建構在第一列印體之間，而與第二列印體之間交連形成一組織結構，以提供足夠的強度。
100‧‧‧三維組織列印裝置
110‧‧‧滴注單元
110a‧‧‧大支架列印裝置
110b‧‧‧小支架列印裝置
110c‧‧‧細胞列印裝置
112‧‧‧驅動馬達
112a‧‧‧減速機
114‧‧‧驅動滑台
114a‧‧‧固定件
114b‧‧‧滾珠螺桿
114c‧‧‧導桿
114d‧‧‧上板
114e‧‧‧側板
114f‧‧‧底板
114g‧‧‧連接件
114h‧‧‧凹槽
114i‧‧‧滾珠螺帽
114j‧‧‧線性襯套
114k‧‧‧第一磁性元件
114m‧‧‧承靠板
116‧‧‧快拆壓板組件
116a‧‧‧壓板
116b‧‧‧附壓紋螺帽
116c‧‧‧推桿螺絲
116d‧‧‧溝槽
116e‧‧‧突出部
116f‧‧‧第二磁性元件
117‧‧‧針筒壓板
118‧‧‧溫控調節模組
118a‧‧‧冷卻水環套
118b‧‧‧容置部
118c‧‧‧導冷墊圈
118d‧‧‧冷卻內環
118e‧‧‧O型環
118f‧‧‧熱交換區
118g‧‧‧第一溫度調節管路
118h‧‧‧第二溫度調節管路
119‧‧‧注射裝置
119a‧‧‧注射推桿
119b‧‧‧注射筒身
119c‧‧‧針頭
119d‧‧‧供料區
120‧‧‧三維移動平台
122‧‧‧X軸驅動元件
122a‧‧‧X軸電纜護管
124‧‧‧Y軸驅動元件
124a‧‧‧Y軸電纜護管
124b‧‧‧Y軸線槽盒
126‧‧‧Z軸驅動元件
130‧‧‧承載單元
140‧‧‧加熱元件
150‧‧‧基座
152‧‧‧底部
154‧‧‧左支柱
156‧‧‧右支柱
158‧‧‧基座背板
20‧‧‧電場輔助系統
21‧‧‧電源供應器
22‧‧‧電壓控制器
32‧‧‧泰勒錐
34‧‧‧細微噴注流
50‧‧‧培養皿
60‧‧‧第一列印體
70‧‧‧第二列印體
80‧‧‧人體纖維母細胞
D‧‧‧針頭孔徑
L‧‧‧針頭長度
H‧‧‧距離
γ‧‧‧液體的表面張力
Vc‧‧‧臨界電壓
Z‧‧‧培養皿與針頭尖部之距離
S200‧‧‧三維組織列印方法
S210~S230‧‧‧步驟
S212~S218‧‧‧步驟
S222~S226‧‧‧步驟
第1圖為本發明的三維組織列印裝置的示意圖。
第2圖為本發明的滴注單元與Z軸驅動元件的局部示意圖。
第3圖為本發明的滴注單元的示意圖。
第4圖為第3圖的滴注單元的局部構件的示意圖。
第5圖為第3圖的快拆壓板組件與驅動滑台部分構件的示意圖。
第6圖為第3圖的溫控調節模組與針筒壓板的示意圖。
第7圖為第3圖的溫控調節模組與注射裝置的剖面示意圖。
第8圖為本發明的小支架列印裝置之注射裝置的示意圖。
第9圖為第8圖的小支架列印時的示意圖。
第10圖為本發明之三維組織列印的示意圖。
第11圖為本發明三維組織列印方法的流程圖。
第12圖為第11圖的大支架列印進一步的流程示意圖。
第13圖為第11圖的小支架列印進一步的流程示意圖。
第14A圖至第14D圖為觀察細胞位於小支架列印生長的示意圖。
第15圖為本發明細胞位於支架疊層的示意圖。
第16圖為一實際電場測試的細胞組織晶相圖。
第17圖為小支架列印裝置的模擬示意圖。
以下謹結合附圖和實施例，對本發明的具體實施方式作進一步描述。以下實施例僅用於更加清楚地說明本發明的技術方案，而不能以此限制本發明的保護範圍。
第1圖為本發明的三維組織列印裝置的示意圖。第2圖為本發明的滴注單元與Z軸驅動元件的局部示意圖。請先參閱第1圖。在本實施例中，三維組織列印裝置100包括一滴注單元110、一三維移動平台120以及一承載單元130，其中滴注單元110連接於三維移動平台120，承載單元130連接於三維移動平台120，且承載單元130與滴注單元110彼此相對。
三維移動平台120包含一基座150、一X軸驅動元件122、一Y軸驅動元件124以及一Z軸驅動元件126，其中X軸驅動元件122、Y軸驅動元件124與Z軸驅動元件126分別設於基座150。
詳細而言，基座150包含一底部152、一左支柱154、一右支柱156以及一基座背板158，其中左支柱154與右支柱156分別立設在底部152上，而基座背板158被左支柱154與右支柱156所夾固。
Y軸驅動元件124位於底部152上。Y軸驅動元件124包含一Y軸電纜護管124a以及一Y軸線槽盒124b。Y軸電纜護管124a位於Y軸驅動元件124與Y軸線槽盒124b之間。
承載單元130位於Y軸驅動元件124上，Y軸驅動元件124能驅動承載單元130沿著Y軸方向移動。承載單元130包括一加熱元件140與一培養皿50。
X軸驅動元件122及Z軸驅動元件126分別架設於左支柱154與右支柱156上，其中X軸驅動元件122包含一X軸電纜護管122a。
需說明的是，第1圖所示的Z軸驅動元件126被一板金件所覆蓋遮擋，由第2圖可看出Z軸驅動元件126的內部結構。滴注單元110設於Z軸驅動元件126，Z軸驅動元件126能驅動滴注單元110沿著Z軸方向移動。滴注單元110包含一大支架列印裝置110a、一小支架列印裝置110b以及一細胞列印裝置110c，需說明的是，第1圖中小支架列印裝置110b排列在大支架列印裝置110a與細胞列印裝置110c之間，然本實施例不以此為限，端視實際情況而可調整大支架列印裝置110a、小支架列印裝置110b及細胞列印裝置110c排列順序。
第3圖為本發明的滴注單元的示意圖。第4圖為第3圖的滴注單元的局部構件的示意圖。第5圖為第3圖的快拆壓板組件與驅動滑台部分構件的示意圖。第6圖為第3圖的溫控調節模組與針筒壓板的示意圖。請參閱第2圖至第6圖。
在本實施例中，滴注單元110包括一驅動馬達112、一驅動滑台114、一快拆壓板組件116、一針筒壓板117、一溫控調節模組118以及一注射裝置119。
驅動馬達112包含一減速機112a。驅動馬達112連接於驅動滑台114。快拆壓板組件116設於驅動滑台114。溫控調節模組118設於驅動滑台114。
如第2圖至第4圖所示，注射裝置119包括一注射推桿119a、一注射筒身119b以及一針頭119c。注射筒身119b穿設於溫控調節模組118，且針筒壓板117***至溫控調節模組118以扣住注射筒身119b。針頭119c位於注射筒身119b之一端，而注射推桿119a之一端可移動地設於注射筒身119b，而注射推桿119a之另一端藉由快拆壓板組件116而連接於驅動滑台114。
請續參閱第3圖至第5圖。在本實施例中，驅動滑台114包含一上板114d、一側板114e、一底板114f、一承靠板114m、兩導桿114c、一滾珠螺桿114b、一固定件114a、一連接件114g、兩線性襯套114j、一滾珠螺帽114i、一凹槽114h以及兩第一磁性元件114k。
如第3圖及第4圖所示，側板114e兩端分別垂直連接上板114d與底板114f，以構成一容置空間，驅動馬達112的減速機112a位於上板114d上，而承靠板114m位於上板114d下方，固定件114a、滾珠螺桿114b、兩導 桿114c、兩線性襯套114j以及一滾珠螺帽114i(見第5圖)位於此容置空間內。
詳細而言，兩導桿114c位於滾珠螺桿114b兩側，兩線性襯套114j與滾珠螺帽114i分別固定於固定件114a，兩線性襯套114j位於滾珠螺帽114i兩側。兩導桿114c對應套設於兩線性襯套114j，滾珠螺桿114b套設於滾珠螺帽114i。連接件114g連接於固定件114a。凹槽114h形成於連接件114g，而兩第一磁性元件114k位於凹槽114h內。
快拆壓板組件116包含一壓板116a、兩附壓紋螺帽116b、一推桿螺絲116c、一溝槽116d、兩突出部116e以及兩第二磁性元件116f。
兩附壓紋螺帽116b分別設於壓板116a的兩側，推桿螺絲116c穿設兩附壓紋螺帽116b與壓板116a，且推桿螺絲116c一端連接於注射推桿119a。
在本實施例中，壓板116a本身為一馬蹄形結構，壓板116a一端具有兩突出部116e，溝槽116d形成於壓板116a的兩突出部116e之間，兩第二磁性元件116f設於壓板116a且兩第二磁性元件116f位於溝槽116d兩側。據此，兩第一磁性元件114k與兩第二磁性元件116f彼此相吸，使壓板116a接合至連接件114g。
如此配置之下，驅動馬達112驅動驅動滑台114，且使滾珠螺桿114b與滾珠螺帽114i相對旋轉，因滾珠螺桿114b之兩端被樞接旋轉，使得滾珠螺帽114i被滾珠螺桿114b旋轉帶動，與固定件114a在兩導桿114c與兩線性襯套114j上作上下Z軸方向直線運動，以推動注射推桿119a沿著注射筒身119b內移動。在其他未繪示實施例中，可採用線性滑軌與滑塊之導引方式，或者可採用氣壓推動的方式來推動注射推桿在注射筒身內移動，本實施例 不以此為限。
第7圖為第3圖的溫控調節模組與注射裝置的剖面示意圖。請參閱第2圖、第3圖、第6圖及第7圖。
在本實施例中，溫控調節模組118包含一冷卻水環套118a、一容置部118b、一導冷墊圈118c、一冷卻內環118d、一O型環118e、一熱交換區118f、一第一溫度調節管路118g以及一第二溫度調節管路118h。
如第2圖所示，第一溫度調節管路118g與第二溫度調節管路118h分別連通至冷卻水環套118a內部，第一溫度調節管路118g與第二溫度調節管路118h得以對外連接一水源供應裝置(未繪示)，在本實施例中，水源供應裝置例如為一冰水主機，此冰水主機用以藉由與冷煤作熱交換而能提供冰水。
請繼續參閱第3圖、第6圖及第7圖，冷卻內環118d設於冷卻水環套118a內，且在冷卻水環套118a與冷卻內環118d之間形成熱交換區118f，而第一溫度調節管路118g與第二溫度調節管路118h分別連通至熱交換區118f內部。O型環118e位於冷卻水環套118a與冷卻內環118d兩者之間，以防止液體(如上述冰水主機所提供的冰水)由冷卻水環套118a與冷卻內環118d兩者之間交界處洩漏。導冷墊圈118c位於注射筒身119b前端與冷卻水環套118a之間，導冷墊圈118c將注射筒身119b內之低溫溫度傳導至針頭119c，使針頭119c維持注射筒身119b內之低溫溫度，而能增進注射筒身119b內溫度反應型材料的保冷效果。
注射筒身119b位於冷卻內環118d所形成的容置部118b內。注射筒身119b內具有一供料區119d。在本實施例中，此供料區119d能視不同的 列印裝置而盛裝相對應的材料。在一實施例中，如第1圖所示的大支架列印裝置110a，供料區119d內盛裝膠原蛋白之溫度反應型材料。在另一實施例中，如第1圖所示的小支架列印裝置110b，供料區119d內可盛裝具揮發特性的高分子材料、添加溶解液之流動態聚乳酸(Polylactide,PLA)或聚己內脂(polycaprolactone,PCL)等生物可分解材料。在其他實施例中，如第1圖所示的細胞列印裝置110c，供料區119d內則盛裝人體纖維母細胞。
在此配置之下，透過如一冰水主機(未繪示)將4度C的冰水由第一溫度調節管路118g進入至熱交換區118f，並經由第二溫度調節管路118h將4度C的冰水帶離出熱交換區118f，故能將4度C的冰水在熱交換區118f內作循環，使溫控調節模組118能維持在低溫。然，本實施例不以此為限，在其他實施例中，溫控調節模組可依據溫度控制需求而通以不同的流體，例如室溫以下的冰水、室溫以上的熱水、冷凍劑、燃煤油、或者各種可以進行溫度熱交換反應的流體。在另一實施例中，溫控調節模組亦可透過致冷晶片或電熱方式來進行冷卻或加熱的控制。
以上大致介紹完三維組織列印裝置的結構後，接著介紹大支架列印裝置110a、小支架列印裝置110b以及細胞列印裝置110c，並可參閱10圖，第10圖為本發明之三維組織列印的示意圖。
以大支架列印裝置110a而言，大支架列印裝置110a用來填充一溫度反應型材料，溫度反應型材料主要為一膠原蛋白。此膠原蛋白的特性為保存在4度C以下之溫度能呈現流動狀態，而經加熱至37度C後此膠原蛋白呈現擬膠狀態，而溫度在4度C及37度C之間時此膠原蛋白亦可以進行可逆反應。在其他實施例中，溫度反應型材料可為一熱熔態材料、一添加溶解 液之流動態聚乳酸(Polylactide,PLA)或聚己內脂(polycaprolactone,PCL)等生物可分解材料。
在此配置之下，溫控調節模組118用以冷卻溫度反應型材料，三維移動平台120移動大支架列印裝置110a，大支架列印裝置110a將冷卻後的溫度反應型材料擠出至承載單元130上，加熱元件140加熱冷卻後的溫度反應型材料以形成如第10圖所示一第一列印體60。
詳細而言，在大支架列印裝置110a列印第一列印體60的過程中，溫度反應型材料容置於注射筒身119b的供料區119d(如第7圖)內，在本實施例中，溫度反應型材料例如為膠原蛋白，注射筒身119b穿設於溫控調節模組118，溫控調節模組118藉由前述冷卻的方式並能維持在4度C以下之低溫溫度，使注射筒身119b內溫度反應型材料呈流動狀態，而冷卻的方式可如前述提及，在此不多加以贅述。
接著，推動注射推桿119a而使冷卻後的溫度反應型材料自針頭119c擠出至承載單元130，且藉由導冷墊圈118c使得針頭119c能維持如4度C以下之低溫溫度，而能增進注射筒身119b內溫度反應型材料的保冷效果。除此之外，藉由三維移動平台120移動而讓針頭119c與承載單元130產生相對移動，再經由加熱元件140加熱以固化冷卻後的溫度反應型材料而形成第一列印體60，而經固化後的第一列印體60能建立並提供具備強度的主支架。
以小支架列印裝置110b而言，第8圖為本發明的小支架列印裝置之注射裝置的示意圖。第9圖為第8圖的小支架列印時的示意圖。請參閱第1圖、第8圖及第9圖。三維組織列印裝置100更包含一電場輔助系統20， 電場輔助系統20耦接於注射裝置119與承載單元130。
電場輔助系統20包含一電源供應器21與一電壓控制器22。
小支架列印裝置110b用來填充一材料。所述材料例如為一具揮發特性的高分子材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸(Polylactide,PLA)或聚己內脂(polycaprolactone,PCL)等生物可分解材料。在其他實施例中，此材料亦可由一固態抽絲、粉體或顆粒狀，而經攪拌融化或熱熔處理後具流動性的材料。
在此配置之下，小支架列印裝置110b通以電壓，小支架列印裝置110b之注射裝置119與承載單元130間產生電壓差，使小支架列印裝置110b內的材料形成一細微噴注流，三維移動平台120移動小支架列印裝置110b，使細微噴注流列印在第一列印體60上而形成一第二列印體70，第一列印體60與第二列印體70之間交連形成一組織結構(如第10圖所示)。
詳細而言，在小支架裝置110b列印第二列印體70的過程中，材料容置於注射筒身119b的供料區119d(如第7圖)內，藉由三維移動平台120移動注射裝置119，使針頭119c與承載單元130在一距離H，其中距離H介於0.2mm至5mm之間。
電壓控制器22用以提供一電壓條件並經由電源供應器21輸出至針頭119c，其中該電壓條件為供應針頭119c與承載單元130之間的相對電壓差範圍介於10至30kV之間。在本實施例中，將針頭119c連接正電壓，然本實施例不以此為限，在其他實施例中，針頭可為負電壓或接地為零電位。
接著，推動注射推桿119a而使材料自針頭119c流出，由於材 料表面將受牽引產生電荷極性，並在針頭119c頂端附近聚集，這些聚集的電荷因電荷間的排斥力，使材料在針頭119c頂端形成一泰勒錐(Taylor cone)32(如第9圖所示)，並產生細微噴注流34從泰勒錐32噴出，且藉由三維移動平台120移動而讓針頭119c與承載單元130產生相對移動，使細微噴注流列印34在第一列印體60上而形成第二列印體70(如第10圖所示)，此第二列印體70能夠提供細胞連結。
相對於第一列印體60，由於小支架列印裝置110b所列印出的第二列印體70的線寬比較細小，能建構在先前第一列印體60之間。如第10圖所示，第二列印體70包含多個長條狀結構，這些長條狀結構在第一列印體60上呈垂直交叉相連的結構，而第一列印體60包覆這些長條狀，以提供足夠的強度，並且，第二列印體70的這些長條狀結構會與第一列印體60之間交連形成複數個細胞配置的空間，以提供細胞培養與增生的穩定的生長環境。
以細胞列印裝置110c而言，細胞列印裝置110c用來填充一人體纖維母細胞80，人體纖維母細胞80容置於注射筒身119b的供料區119d(如第7圖)內。如此配置之下，三維移動平台120移動細胞列印裝置110c，使人體纖維母細胞80滴注在第一列印體60與第二列印體70之間交連形成的組織結構。並且藉由三維移動平台120之Z軸驅動元件126使細胞列印裝置110c進行往復運動(如使細胞列印裝置110c作上下Z軸方向直線運動)，使人體纖維母細胞80能進行攪拌動作，以提升細胞滴注之密度均勻性。
第11圖為本發明三維組織列印方法的流程圖。請參閱第11圖。本實施例的三維組織列印方法S200包含以下步驟S210至步驟S230。
需說明的是，三維組織列印方法S200包含一前置作業流程。
首先，提供如第1圖所示的三維組織列印裝置100。
接著，列印參數設定，舉例而言，冷卻溫度設定、列印路徑設定、列印速度設定、電壓強度設定、針頭119c與承載單元130之間距離設定等參數。
而後，列印材料安裝。以大支架列印裝置110a為例。將溫度反應型材料填充於注射筒身119b的供料區119d(如第7圖)內。如此大致完成前置作業流程。
進行步驟S210，進行一大支架列印，以形成一第一列印體。
步驟S210還包括以下步驟。如第12圖所示，第12圖為第11圖的大支架列印進一步的流程示意圖。
進行步驟S212，提供一溫度反應型材料。
溫度反應型材料為一膠原蛋白。在其他實施例中，溫度反應型材料可為一熱熔態材料、一添加溶解液之流動態(Polylactide,PLA)或聚己內脂(polycaprolactone,PCL)等生物可分解材料。
接著，進行步驟S214，冷卻溫度反應型材料。
在冷卻溫度反應型材料的步驟包含使溫度反應型材料呈流動狀態。以本實施例而言，冷卻溫度反應型材料至4度C以下，並保存在4度C以下之溫度讓溫度反應型材料呈現流動狀態。
接著，進行步驟S216，擠出溫度反應型材料。
以本實施例而言，驅動馬達112驅動驅動滑台114，使滾珠螺桿114b與滾珠螺帽114i相對旋轉，因滾珠螺桿114b之兩端被固定旋轉，使得 滾珠螺帽114i被滾珠螺桿114b旋轉帶動，與固定件114a在兩導桿114c與兩線性襯套114j上作上下Z軸方向直線運動，以推動注射推桿119a沿著注射筒身119b內移動，藉以擠出注射筒身119b內的溫度反應型材料。在其他未繪示實施例中，可採用線性滑軌與滑塊之導引方式，或者可採用氣壓推動的方式來推動注射推桿119a在注射筒身119b內移動，本實施例不以此為限。
此外，上述擠出溫度反應型材料的過程中，可藉由三維移動平台120讓針頭119c移動，而移動路徑可為弓字線條、樹枝狀、網狀結構、同心圓或螺旋狀等形式，以形成所需的列印架構，然，本實施例不對此加以限制，端視實際需求而可調整列印架構。
接著，進行步驟S218，固化溫度反應型材料。
在固化溫度反應型材料的步驟包含加熱使溫度反應型材料呈擬膠狀態，如此形成第一列印體，以提供具備強度的主支架。
復參閱第11圖，進行步驟S220，進行一小支架列印，在第一列印體上形成一第二列印體，其中，第一列印體與第二列印體之間交連形成一組織結構。
需說明的是，當進行完步驟S210後，會再回到前置作業流程。此時列印參數設定中，需要重新調整列印路徑設定、列印速度設定、電壓強度設定、針頭119c與承載單元130之間距離H設定等參數，其中距離H介於0.2mm至5mm之間。
在列印材料安裝時。以小支架列印裝置110b為例，將具揮發特性的高分子材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸(Polylactide,PLA)或聚己內脂(polycaprolactone,PCL)等生物可分解材料，或者由一固態抽絲、粉體或 顆粒狀，而經攪拌融化或熱熔處理後具流動性的材料，填充於注射筒身119b的供料區119d(如第7圖)內。
步驟S220還包括以下步驟。如第13圖所示，第13圖為第11圖的小支架列印進一步的流程示意圖。
首先，進行步驟S222，施加一電壓。接著，進行步驟S224，使小支架列印的一材料產生靜電聚集。步驟S226在電荷牽引的作用下形成一微細噴注流。
以本實施例而言，小支架列印裝置110b通以電壓，小支架列印裝置110b與承載單元130間產生電壓差，使小支架列印裝置110b內的材料形成一細微噴注流，三維移動平台120移動小支架列印裝置110b，使細微噴注流列印在第一列印體60上而形成如第10圖所示一第二列印體70，此第二列印體70提供細胞連結，第一列印體60與第二列印體70之間交連形成一組織結構。
需說明的是，當進行完步驟S220後，會再回到前置作業流程。此時列印參數設定中，需要重新調整列印路徑設定、列印速度設定、電壓強度設定、針頭119c與承載單元130之間距離設定等參數。
復參閱第11圖，進行步驟S230，進行一細胞列印，於第二列印體與第一列印體之間交連形成的組織結構滴注複數個細胞。
進行細胞列印的步驟包含攪拌該複數個細胞，複數個細胞為人體纖維母細胞，如第11圖所示，人體纖維母細胞80位於第一列印體60與第二列印體70之間交連形成的組織結構。
如此重複步驟S210至步驟S230，重複列印程序而能形成一 三維組織結構。
請復參閱第10圖。在本實施例中，第一列印體60以一溫度反應型材料所構成，溫度反應型材料主要為一膠原蛋白，經由冷卻溫度反應型材料並固化而成第一列印體60。
第二列印體70以一材料所構成，所述材料例如為一具揮發特性的高分子材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸(Polylactide,PLA)或聚己內脂(polycaprolactone,PCL)等生物可分解材料。因此，經施加電壓，使材料形成一細微噴注流，細微噴注列印在第一列印體60上而形成一第二列印體70，且第一列印體60與第二列印體70之間交連形成一組織結構。
複數個人體纖維母細胞80位於第一列印體60與第二列印體70之間交連形成的組織結構。
第14A圖至第14D圖為觀察細胞位於小支架列印生長的示意圖。請復參閱第14A至第14D圖。在一實際應用例中，此三維組織結構得以應用在三維皮膚組織列印而形成一人工皮膚。以前述第10圖為例，在本實施例中，第一列印體60採用膠原蛋白，第二列印體70採用生物可分解材料，而細胞採用人體纖維母細胞。細胞培養液採用胎牛血清。
經過實際列印測試，第14A圖代表以小支架列印成方格形狀，線寬為50~95μm。如第14B圖所示，其為剛滴入纖維母細胞，此纖維母細胞呈球狀，第14C圖的纖維母細胞貼覆呈現細長狀，而如第14D圖表示纖維母細胞成功複製增生及連結。由第14B圖至第14D圖可看出，細胞可以維持列印的細胞功能並還能成功增生，足以證明此三維組織列印裝置與三維組織列印方法所製成之組織結構是能夠提供細胞培養與增生的穩定的生長 環境。當應用在三維皮膚組織列印而形成人工皮膚時，由於採用人體纖維母細胞，其含生長因子(growth factor)，藉由生長因子可促進皮膚生長，且無排他性。此外，如第15圖所示，可看出本發明細胞位於支架疊層的示意圖。
第16圖為一實際電場測試的細胞組織晶相圖。請參閱第9圖與第16圖。
如第9圖所示，假定模擬條件會受到針頭長度L、針頭孔徑D及液體的表面張力γ之影響。由泰勒錐32的尖端噴出產生細微噴注流34之電壓稱為臨界電壓Vc，該電壓除以針頭119c至承載單元130的距離H為臨界電場Ec，其計算公式如下。
如第17圖所示，第17圖為培養皿50與針頭119c尖部之距離Z，與針頭孔徑D之比值，相對於電場之關係圖。在本實施例中，固定針長L假定為3mm，探討針頭孔徑D對噴印的影響，針頭孔徑D越小經模擬可得電場越大細微噴注流34噴柱線寬越小，實驗結果有相同趨勢。考量針頭製造的難易度，選定針頭119c尺寸為針頭孔徑D=0.6mm，針頭長度L=3mm，依分析結果在接收承載單元130的區域電場約為200kV/m，由該圖知培養皿50與針頭119c尖部之距離Z，與針頭孔徑D之比值，在1到10為最佳值。針對高壓電場對於細胞影響效果，進行人體纖維母細胞滴定，此細胞在小支架列印裝置的針頭下，以200kV/m電場實際掃描10分鐘並培養48小時，經觀察其細胞仍然可以增生，不受高電壓影響，如第16圖所示的細胞組織晶相圖。 但細胞列印裝置110c在列印細胞時不須加電壓，僅在小支架列印裝置110b在列印時需通以電壓。
綜上所述，在本發明的三維組織列印裝置、三維組織列印方法與人工皮膚中。第一列印體以溫度反應型材料所構成，溫度反應型材料為經由冷卻而呈流動狀態，呈流動狀態的溫度反應型材料在承載板移動列印，並經加熱固化而成第一列印體，以提供具備強度的主支架。
接著，經由施加電壓使材料形成細微噴注流，此細微噴注列印在第一列印體上而形成第二列印體，此第二列印體提供細胞連結，且由於小支架列印裝置的線寬比較細小，得以建構在第一列印體之間，而與第二列印體之間交連形成一組織結構並形成複數個細胞配置的空間，此組織結構藉由第一列印體而提供足夠的強度，並能提供細胞培養與增生的穩定的生長環境。
再來，人體纖維母細胞滴注在第一列印體與第二列印體之間交連形成的組織結構，重複列印程序而能形成一三維組織結構，故能提供三維組織結構完整性與機械強度，也將列印微結構精密度提高到細胞的20-200微米結構，進而還能維持列印之後的細胞功能，建構適合細胞生長條件的三維組織結構，藉以避免細胞基因突變與功能變異。
再來，當應用在三維皮膚組織列印而形成人工皮膚時，以前述三維組織列印裝置及方法列印所形成的人工皮膚，由於採用人體纖維母細胞，使人工皮膚含生長因子，藉由生長因子而可促進皮膚生長，且無排他性。此外，由於本發明的三維組織列印裝置能設定三維移動平台的移動路徑，依據使用者的需求(如傷口的範圍)而形成所需的列印架構，故能達到 客製化列印皮膚組織，以完整貼附傷口，藉以降低傷口感染的風險。
以上所述，乃僅記載本發明為呈現解決問題所採用的技術手段的較佳實施方式或實施例而已，並非用來限定本發明專利實施的範圍。即凡與本發明專利申請範圍文義相符，或依本發明專利範圍所做的均等變化與修飾，皆為本發明專利範圍所涵蓋。
S200‧‧‧三維組織列印方法
S210~S230‧‧‧步驟

Claims (32)

  1. 一種三維組織列印裝置，包括：一三維移動平台；一滴注單元，連接於該三維移動平台，該滴注單元包含一大支架列印裝置與一小支架列印裝置，其中該大支架列印裝置又包含一溫控調節模組，該大支架列印裝置用來填充一溫度反應型材料，該小支架列印裝置用來填充一材料；以及一承載單元，連接於該三維移動平台，且該承載單元與該滴注單元彼此相對，該承載單元包括一加熱元件，其中，該溫控調節模組用以冷卻該大支架列印裝置內之該溫度反應型材料，該三維移動平台移動該大支架列印裝置，該大支架列印裝置將冷卻後的該溫度反應型材料擠出至該承載單元上，該加熱元件加熱該冷卻後的該溫度反應型材料以形成一第一列印體，該小支架列印裝置通以電壓，該小支架列印裝置與該承載單元間產生電壓差，使該小支架列印裝置內的該材料形成一細微噴注流，該三維移動平台移動該小支架列印裝置，使該細微噴注流列印在該第一列印體上而形成一第二列印體，該第一列印體與該第二列印體之間交連形成一組織結構。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之三維組織列印裝置，其中該滴注單元更包括一細胞列印裝置，該細胞列印裝置用來填充一人體纖維母細胞，該三維移動平台移動該細胞列印裝置，使該人體纖維母細胞滴注在該第一列印體與該第二列印體之間交連形成的該組織結構。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之三維組織列印裝置，其中藉由該三維移動平台使該細胞列印裝置進行往復運動。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之三維組織列印裝置，其中該大支架列印裝 置用來填充該溫度反應型材料，該溫度反應型材料為一膠原蛋白、一熱熔態材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸或聚己內脂。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之三維組織列印裝置，其中該小支架列印裝置用來填充該材料，該材料為一具揮發特性的高分子材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸或聚己內脂。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之三維組織列印裝置，其中該小支架列印裝置用來填充該材料，該材料係由一固態抽絲、粉體或顆粒狀，而經攪拌融化或熱熔處理後具流動性的材料。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之三維組織列印裝置，其中該滴注單元包括一驅動馬達、一驅動滑台以及一注射裝置，該驅動馬達連接於該驅動滑台，該溫控調節模組設於該驅動滑台，該注射裝置包括一針頭、一注射筒身以及一注射推桿，該注射筒身穿設於該溫控調節模組，該針頭位於該注射筒身之一端，而該注射推桿之一端可移動地設於該注射筒身，而該注射推桿之另一端連接於該驅動滑台，該驅動馬達驅動該驅動滑台，以推動該注射推桿沿著該注射筒身內移動。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之三維組織列印裝置，其中該注射裝置更包括一針筒壓板，該注射筒身穿設於該溫控調節模組時，該針筒壓板***至該溫控調節模組以扣住該注射筒身。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之三維組織列印裝置，其中在該大支架列印裝置列印該第一列印體的過程中，該溫度反應型材料容置於該注射筒身內，該注射筒身穿設於該溫控調節模組，該溫控調節模組冷卻並使該溫度反應型材料呈流動狀態，推動該注射推桿而使冷卻後的該溫度反應型材料自該針頭擠出至該承載單元，且藉由該三維移動平台移動而讓該針頭與該承載單元產生相對移動，再經由該加熱元件加熱以固化冷卻後的 該溫度反應型材料而形成該第一列印體。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之三維組織列印裝置，更包括：一電場輔助系統，耦接於該滴注單元與該承載單元，該電場輔助系統包含一電源供應器與一電壓控制器，其中在該小支架裝置列印該第二列印體的過程中，該材料容置於該注射筒身內，藉由該三維移動平台移動該注射裝置，使該針頭與該承載單元在一距離，該電壓控制器用以提供一電壓條件並經由該電源供應器輸出至該針頭，推動該注射推桿而使該材料自該針頭流出，使該針頭頂端形成一泰勒錐，並產生該細微噴注流從該泰勒錐噴出，且藉由該三維移動平台移動而讓該針頭與該承載單元產生相對移動，使該細微噴注流列印在該第一列印體上而形成該第二列印體。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之三維組織列印裝置，其中該距離介於0.2mm至5mm之間。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之三維組織列印裝置，其中該電壓條件為供應該針頭與該承載單元之間的相對電壓差範圍介於10至30kV之間。
  13. 如申請專利範圍第7項所述之三維組織列印裝置，其中該溫控調節模組包含一冷卻水環套、一冷卻內環、一熱交換區、一導冷墊圈以及一O型環，該注射筒身位於該冷卻內環內，該冷卻內環設於該冷卻水環套內，且在該冷卻水環套與該冷卻內環之間形成該熱交換區，該O型環位於該冷卻水環套與該冷卻內環之間，該導冷墊圈位於該注射筒身前端與該冷卻水環套之間。
  14. 如申請專利範圍第7項所述之三維組織列印裝置，其中該滴注單元更包括一快拆壓板組件，該快拆壓板組件設於該驅動滑台，該注射推桿藉由該快拆壓板組件而連接於該驅動滑台。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之三維組織列印裝置，其中該驅動滑台包含兩導桿、一滾珠螺桿、一固定件、兩線性襯套以及一滾珠螺帽，該兩導桿位於該滾珠螺桿兩側，該兩線性襯套與該滾珠螺帽分別固定於該固定件，該兩線性襯套位於該滾珠螺帽兩側，該兩導桿對應套設於該兩線性襯套，該滾珠螺桿套設於該滾珠螺帽，使該滾珠螺桿與該滾珠螺帽相對旋轉，因該滾珠螺桿之兩端被樞接旋轉，使得該滾珠螺帽被該滾珠螺桿旋轉帶動，與該固定件在該兩導桿與該兩線性襯套上作上下Z軸方向直線運動，以推動該注射推桿沿著該注射筒身內移動。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之三維組織列印裝置，其中該驅動滑台更包括一連接件、一凹槽以及兩第一磁性元件，該連接件連接於該固定件，該凹槽形成於該連接件，而該兩第一磁性元件位於該凹槽內，該快拆壓板組件包含一壓板、兩附壓紋螺帽、一推桿螺絲、一溝槽以及兩第二磁性元件，該兩附壓紋螺帽分別設於該壓板的兩側，該推桿螺絲穿設該兩附壓紋螺帽與該壓板，且該推桿螺絲一端連接於該注射推桿，該溝槽形成於壓板，該兩第二磁性元件設於該壓板且該兩第二磁性元件位於該溝槽兩側，該兩第一磁性元件與該兩第二磁性元件彼此相吸，使該壓板接合至該連接件。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之三維組織列印裝置，其中該三維移動平台包含一基座、一X軸驅動元件、一Y軸驅動元件以及一Z軸驅動元件，該X軸驅動元件、該Y軸驅動元件與該Z軸驅動元件分別設於該基座，該滴注單元設於該Z軸驅動元件。
  18. 一種三維組織列印方法，包括以下步驟：進行一大支架列印，以形成一第一列印體；以及進行一小支架列印，在該第一列印體上形成一第二列印體，其中， 該第一列印體與該第二列印體之間交連形成一組織結構。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之三維組織列印方法，更包括：進行一細胞列印，於該第二列印體與該第一列印體之間交連形成的該組織結構滴注複數個細胞。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之三維組織列印方法，其中該進行該細胞列印的步驟包含攪拌該複數個細胞。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之三維組織列印方法，其中該複數個細胞為人體纖維母細胞。
  22. 如申請專利範圍第18項所述之三維組織列印方法，其中該進行該大支架列印的步驟，還包括以下步驟：提供一溫度反應型材料；冷卻該溫度反應型材料；擠出該溫度反應型材料；以及固化該溫度反應型材料。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之三維組織列印方法，其中該溫度反應型材料為一膠原蛋白、一熱熔態材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸或聚己內脂。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之三維組織列印方法，其中在冷卻該溫度反應型材料的步驟包含使該溫度反應型材料呈流動狀態。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之三維組織列印方法，其中在固化該溫度反應型材料的步驟包含加熱使該溫度反應型材料呈擬膠狀態。
  26. 如申請專利範圍第18項所述之三維組織列印方法，其中在進行該小支架列印的步驟包括：施加一電壓； 使該小支架列印的一材料產生靜電聚集；以及在電荷牽引的作用下形成一微細噴注流。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之三維組織列印方法，其中該材料為一具揮發特性的高分子材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸或聚己內脂。
  28. 如申請專利範圍第26項所述之三維組織列印方法，其中該材料係由一固態抽絲、粉體或顆粒狀，而經攪拌融化或熱熔處理後具流動性的材料。
  29. 一種人工皮膚，包括：一第一列印體，以一溫度反應型材料所構成；一第二列印體，與該第二列印體之間交連形成一組織結構；以及複數個人體纖維母細胞，位於該第一列印體與該第二列印體之間交連形成的該組織結構。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之人工皮膚，其中該溫度反應型材料為一膠原蛋白、一熱熔態材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸或聚己內脂。
  31. 如申請專利範圍第29項所述之人工皮膚，其中該第二列印體之材料為一具揮發特性的高分子材料、一添加溶解液之流動態聚乳酸或聚己內脂。
  32. 如申請專利範圍第29項所述之人工皮膚，其中第二列印體之材料係由一固態抽絲、粉體或顆粒狀，而經攪拌融化或熱熔處理後具流動性的材料。
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